CZ300780B6 - Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje - Google Patents
Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300780B6 CZ300780B6 CZ20010144A CZ2001144A CZ300780B6 CZ 300780 B6 CZ300780 B6 CZ 300780B6 CZ 20010144 A CZ20010144 A CZ 20010144A CZ 2001144 A CZ2001144 A CZ 2001144A CZ 300780 B6 CZ300780 B6 CZ 300780B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- -1 which is straight Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 2
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical compound NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001811 joint immobility Effects 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- IYAITALWHDVINW-UHFFFAOYSA-N [1-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(CC(C)C)P(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IYAITALWHDVINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 5
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWYUSJMIHFIMTA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 NWYUSJMIHFIMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKXMSRXTJDRXDT-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)phosphane Chemical compound S(=O)(=O)=NP QKXMSRXTJDRXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAEFDCDBPXCRKX-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N=S(=O)=O FAEFDCDBPXCRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 3
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 2
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUKCBCDGRPOFJP-MRXNPFEDSA-N [(1r)-1-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)P(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BUKCBCDGRPOFJP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGFDBUYNZJGBSO-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1CNCCN1 FGFDBUYNZJGBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NAMMTAFKUFJMSD-KLXURFKVSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-4-ylpropanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 NAMMTAFKUFJMSD-KLXURFKVSA-N 0.000 description 1
- ADJZXDVMJPTFKT-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 ADJZXDVMJPTFKT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BAXJVFSJQOWTCF-NSHDSACASA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(methoxyamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NOC)C(O)=O)=CNC2=C1 BAXJVFSJQOWTCF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CS1 XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEFDDOAYBQRGK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)CP(O)(O)=O HAEFDDOAYBQRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CPYFXXWHNKSBRR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CPYFXXWHNKSBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000999998 Homo sapiens Aggrecan core protein Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019428 Ligament disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N Phosphinothricin Natural products CP(O)(=O)CCC(N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSLPJDIFKVSIB-SCSAIBSYSA-N [(1r)-1-amino-2-methylpropyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)P(O)(O)=O DGSLPJDIFKVSIB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N glufosinate-P Chemical compound CP(O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 102000043967 human ACAN Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEJHSTQMBAEWEX-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1CCCCN1 LEJHSTQMBAEWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny vzorce I vhodné pro výrobu léciv pro profylaxi a lécbu nemocí, na jejichž prubehu se podílí zvýšená aktivita matricových degradacních enzymu.
Description
Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů sulfonylaminofosfinových a sulfonylaminofosfonových kyselin, způsobu jejich přípravy ajejich použití jako léčiv.
io Dosavadní stav techniky
V patentových přihláškách EP 0 606 046, WO 95/35276 a WO 96/27583 jsou popsány kyseliny arylsulfbnaminohydroxamové ajejich účinek na inhibitory matricové metaloproteinasy. Speciální arylsulfonaminokarboxylové kyseliny slouží jako meziprodukty pro přípravu inhibitorů trombinu (EP 0 468 231) a inhibitorů aldosové reduktasy (EP 0 305 947). V patentové přihlášce EP 0 757 037 je též popsáno působení derivátů sulfonylaminokarboxylové kyseliny jako inhibitorů metaloproteinasy. Aiylsulfonylová skupina se rovněž osvědčila jako účinná chránící skupina pro aminovou skupinu v α-aminokyselinách (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988)2 367-2 371).
Při hledání účinných sloučenin pro léčbu nemocí vaziva bylo nyní nalezeno, že deriváty sulfonylaminofosfinových a sulfonylaminofosfonových kyselin jsou silné inhibitory metaloproteinas. Zvláštní důraz byl přitom kladen na inhibicí stromelysinu (matricové metaloproteinasy 3), kolagenasy z neutrofilů (MMP-8) a agrekanasy, protože tyto enzymy se rozhodující měrou podílejí na odbourávání proteoglykanů, které jsou důležité složky chrupavkové tkáně (A.J. Fosang a spol., J. Clin. Invest. 98 (1996), 2 292-2 299).
Patologická ztráta agrekanu, hlavního chrupavkového proteoglykanů, zahrnuje proteolytická štěpení v jeho interglobulámí doméně.
Jak ukázaly aminokyselinové sekvenční analýzy proteoglykanových metabolitů, izolovaných ze synoviální tekutiny pacientů trpících poškozením kloubů, osteoartrosou nebo zánětlivým onemocněním kloubů, dochází k proteolytickému štěpení přednostně mezi aminokyselinami Glu373 a Ala374 v interglubulámí doméně lidského agrekanu (Lohmander a spol., Arthritis Rheum. 36 (1993), 1214-1222). Proteolytickou aktivitu, odpovědnou za toto štěpení, nebylo dosud možno identifikovat. Byla nazvána „agrekanasa“ a může se přiřadit do rodiny metaloproteinas.
První důkaz exprese MT1-MMP v lidské chrupavkové tkáni (Buttner a spol., Arthritis Rheum. 40, 1997, 704-709), spojený s důkazem, že katalytická doména tohoto enzymu štěpí na štěpícím místě „agrekanasy“ v rekombinantním agrekanovém fuzním proteinu rAgglmW (Bflttner a spol. Biochem, J. 333, 1998, 159-165), vedl k testování zde popsaných silných inhibitorů matricové metaloproteinasy co se týče jejich účinku na „agrekanasovou“ aktivitu. Přitom bylo možno pomocí různých testovacích systémů ukázat, že deriváty sulfonylaminofosfinových a sulfonylaminofosfonových kyselin jsou rovněž silné inhibitory „agrekanasové“ aktivity.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny vzorce I
CZ 300780 Bó a/nebo stereoizomemí formy sloučeniny vzorce 1 a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, kde
R1 je 1. fenylová skupina,
2. fenylová skupina, která je jednou nebo dvakrát substituována
2.1. (C|-C6)-alkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
2.2. hydroxylovou skupinou, io 2.3. skupinou (C|-C6>-alkyl-C(0)-0-,
2.4. skupinou (C|—C6)—alky 1—0—,
2.5. skupinou (Ci-C6)-aIkyl-O-(Cl-C4)-alkyl-O-,
2.6. atomem halogenu,
2.7. skupinou -CF3,
2.8. skupinou-CN,
2.9. skupinou -NO2,
2.10. skupinou HO-C(O)-,
2.11. skupinou (C|-C6)-alkyl-O-C(O)-,
2.12. methylendioxo-skupinou,
2.13. skupinou R4-(R5)N-C(O)-,
2.14. skupinou R4-(R5)N-, nebo
2.15. heteroaromatickými substituenty, uvedenými v bodech 3.1. až 3.16,
3. heteroaromatická skupina z níže uvedené řady heteroaromátů 3.1. až 3.16, která je nesubstituovaná neboje substituována jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.15.,
3.1. pyrrol,
3.2. pyrazol,
3.3. imidazol,
3.4. triazol,
3.5. thiofen,
3.6. thiazol,
3.7. oxazol,
3.8. isoxazol,
3.9. pyridin,
3.10. pyrímidin,
3.11. pyrrolidin,
3.12. indol,
3.13. benzothiofen,
3.14. benzimidazol,
3.15. benzoxazol, nebo
3.16. benzothiazol, nebo
4. skupina -O-(Ci-C6)-alkyl,
R2, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou cz juu/bu bo
1. atom vodíku,
2. (Ci-C6)-alkylová skupina,
3. skupina HO-C(O)-(Ci-C6)-alkyl-,
4. skupina fenyl-(CH2)n- kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována, jak je uvedeno v bodech 2.1 až 2.15, nebo je substituována i o skupinou -NH-C(O)-(Ci-C3)-alkyl, přičemž n je celé Číslo a je rovno nule, 1 nebo 2, nebo
5. pikolylová skupina, nebo
6. R4 a R5 společně s aminovou skupinou v kruhu tvoří 4- až 7-členný kruh, přičemž popřípadě jeden z atomů uhlíku je nahrazen atomem -0-, atomem -S- nebo skupinou -NH-, nebo dva sousední atomy uhlíku 4- až 7-členného kruhu jsou částí benzylové skupiny,
R a R3 jsou stejné nebo různé a jsou
1. atom vodíku,
2. (Ci-Cio)-alkylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo ve které je jeden atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
3. (Cr-C i o)-alkeny lová skupina, která j e pří má nebo, rozvětvená,
4. skupina R2_O-(Ci-C6)-alkyl30
5. skupina R2-S(O)n-(C1-C6)-alkyl-, kde n má výše uvedený význam,
6. skupina R2-S(O) (=NHHCi-C6>-alkyl-,
7. skupina vzorce Ho /—-N
WnX)s— -Alkyl— <IIo> ' kde n je celé číslo rovné nule, I nebo 2, a W je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
8. skupina fenvl-(CH2)ro- kde m je celé číslo rovné nule, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a/nebo ve které je atom vodíku v řetězci -(CHj)^- nahrazen skupinou -OH, a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována
8.1. jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
8.2. skupinou -O-(CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2,3,4, 5 nebo 6,
8.3. skupinou -C(O)-(CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je definována jako v bodu
8.2,
-3CZ 300780 B6
9. skupina heteroaryl-(CH2)m- kde heteroaryiová skupina je definována jako v bodech
3.i až3.16, m je definováno jako nahoře a/nebo jeden z atomů vodíku v řetězci -/CH2)m- je nahrazen skupinou -OH a heteroaryiová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována jednou nebo dvakrát
9.1. jakje popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
9.2. skupinou-CH(O),
9.3. skupinou -SO2-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo jak je definována v bodu 8,2,
9.4. skupinou -O-fCHOm-fenyl,
10. skupina -/CH2)ni-P(O) (OH)-(Ci-C3)-alkyl, kde m je definováno jako nahoře,
11. charakteristický zbytek aminokyseliny, nebo
12. skupina R6-C(O)-(C(r-C6)-alkyl, kde R6 je
1. atom vodíku,
2. (Ci-Csj-alkylová skupina, kteráje přímá, rozvětvená nebo cyklická,
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je definováno v bodech 2.1 až 2.15,
4. heteroaryiová skupina, definovaná v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo kteráje substituována podle bodů 2.1 až 2.15, nebo která je substituována skupinou -(C1-C4)alkyl-COOH,
5. skupina -OH,
6. skupina -OR2, kde R2 má výše uvedený význam,
7. skupina -NR4-(R5), kde R4 a R5 jsou definovány výše,
8. skupina heteroaryl -(CH2)ra-NH-, kde heteroaryiová skupina je definována v bodech3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15,a m je definováno výše,
9. skupina R4-(R5)N-NH-, kde R4 a Rs jsou definovány výše,
10. skupina HO-C(O)-CH(R3}-NH-, kde R3 je definováno výše,
13. skupina-(CH2)P-N(R9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1, 2, 3 nebo 4, a kde
R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a jsou
1. atom vodíku,
2. skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3,
3. skupina RX-C(O)-, kde R' je
3.1 (Ci-C6)-alkylová skupina,
3.2 (Cr-CoPalkenylová skupina,
3.3 skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
3.4 skupina heteroaryl-(CH2)ni- kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2,15, a m je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3,
4. skupina R*-O-C(O)-, kde R* je definováno výše,
5. skupina Rx-CH(NHi)-C(O)-, kde Rx je definováno výše,
6. skupina R3-N(R7)-C(O)-, kde R3 je
6.1 atom vodíku
6.2 (Ci-Céj-alkylová skupina,
6.3 skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2,15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
6.4 skupina heteroaryl-{CH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je celé Číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, a kde
R7 je atom vodíku nebo (Ci-Ceý-alkylová skupina, nebo kde R7 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 7-Členný kruh, který je nesubstituovaný nebo je v něm jeden atom uhlíku nahrazen atomem -0-, atomem -S- nebo skupinou -NH-,
7. skupina RMiť^-, kde Rx je definováno výše,
8. skupina RX-NH-C(=NR7)-, kde R* a R7 jsou definovány výše, nebo jsou
8.1 skupina (C i-C6}-alkyl-C(O>-,
8.2 skupina -NO2, nebo
8.3 skupina -SO2-(CH2)q-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná neboje jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3,
- 5 .
9. skupina -SO2-(CH2)q~fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
10. skupina vzorce lip
(Hp) kde m je celé Číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3 a W je atom dusíku, nebo
R9 a R10 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh dílčího vzorce Ha až Hn
kde r je celé číslo rovné 1 nebo 2, R1' je skupina, popsaná pod body 2.1 až 2.15, a R7 a m mají výše popsaný význam,
14. skupina-OH,
15. skupina =O, nebo
16. (C]-C6)-alkylová skupina, nebo ío namísto skupiny -C(R) (R3)- je skupina -NH- nebo skupina -NR2-, kde R2 je definováno výše, a t je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4, nebo
R2 a R3 společně tvoří kruh s exocyklíckým fosfinovým zbytkem nebo s exocyklickým zbytkem fosfonové kyseliny dílčího vzorce II,
(II) kde r je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3, a/nebo jeden z atomů uhlíku v kruhu je nahrazen atomem -O-, atomem -S- nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 je 1. atom vodíku,
2. (Ci-C6)-alkylová skupina,
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
4. benzylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, nebo
5. skupina R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše uvedený význam, a/nebo atomy uhlíku v kruhu v dílčím vzorci II jsou substituovány jednou nebo vícekrát (C-Cíj-alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2)m- nebo skupi35 nou HO-,
U je skupina -SO2- nebo skupina -CO-,
Y1 a Y2 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě jsou
a) atom vodíku,
b) skupina -OH,
c) -(C|-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
d) skupina -(Cfyju-fenyl, kde u je rovno nule nebo 1,
e) skupina -O-(C 1—C4)—alkyl, která je přímá nebo rozvětvená, nebo
f) skupina -O-(CH2)s-fenyl, kde s je rovno nule nebo 1,
-7.
A je a) kovalentní vazba,
b) atom -0-,
c) skupina-CH=CH-, nebo
d) skupina-C-C5
B je a) skupina -(CH2)0-, kde o je celé číslo rovné nule, 1,2, 3 nebo 4,
b) skupina -O-(CH2)p-, kde p je celé číslo rovné 1 až 5, nebo
c) skupina -CH=CH- a ίο X je skupina -CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry.
Preferována je sloučenina vzorce I, kde
R1je 1. fenylová skupina, nebo 15
2. fenylová skupina, která je jednou substituována
2.1. (Ci-C6)-aIkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
2.2. hydroxylovou skupinou,
2.3. skupinou -C(0)-OH,
2.4. skupinou-O-íC|-C6)-alkyl,
2.5. pyrrolidínem,
2.6. atomem halogenu, nebo
2.7. skupinou -CF3, nebo
3. skupina-O-fCi-Cíj-alkyl,
R , R a R jsou stejné nebo rozdílné a jsou atom vodíku nebo (Ci-Cft)-alkylová skupina,
R je atom vodíku,
R je 1. (Ci-Ců)-alkylová skupina, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická, a/nebo ve které je atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
2. skupina R2-S(O)„-(Ci-C6)-alkyl-, kde R2 je (Ci-C6)-alkylová skupina nebo skupina fenyl-(CH2)n-, a n je celé číslo rovné nule nebo 1,
3. skupina -{CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a/nebo jeden atom vodíku v řetězci -(CH2)m- je nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1,2, 3,4 nebo 5,
4. skupina -(CH2)m-heteroaryl, kde heteroarylová skupina má význam uvedený v bodech
3.3, 3.5, 3.6, 3.9 nebo 3.11, a/nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až
2.15, a/nebo jeden atom vodíku v řetězci nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1, 2, 3 nebo 4,
5. charakteristický zbytek aminokyseliny,
CZ 30U78U Bó
6. skupina -(CH2)p-N(R9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, a kde R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina -SCMCH^-fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
7. skupina R6-C(O)-, kde R6 je
7.1 skupina -OH,
7.2 skupina R2O-, kde R2 je definováno výše, nebo ío 7.3 skupina R.4-(RS)N-, kde R4 a R5 jsou definovány výše,
8. atom vodíku,
9. skupina -OH,
10. skupina =O, nebo
11. (Ci-Cóý-alkylová skupina, nebo namísto skupiny -C(R) (R3)— je skupina -NH- nebo skupina -NR2-,kde R2 je definováno výše, a t je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4,
U je skupina -SO2-,
Y1 je skupina-OH,
Y2 je a) skupina -O-fCi-Cíj-alkyl, kde alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená,
b) skupina -OH, nebo
c) (C]-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
A je kovalentní vazba nebo atom -O-,
B je kovalentní vazba nebo {Ci-Cij-alkylová skupina, a
X je skupina -CH=CH-.
Zvláště preferována je sloučenina vzorce I, kde 40
R1 jel. fenylová skupina, která je jednou substituována atomem halogenu,
R2 je atom vodíku,
R je atom vodíku,
R3 je 1. (Ci-Ců)-alkylová skupina,
2. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována skupinou -CF3 nebo skupinou -COOH,
3. atom vodíku,
4. skupina -ΌΗ, nebo
-9CZ 300780 B6
5, skupina -NH-SO?-fenyl-fenyI, ve které fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována atomem halogenu, t je celé číslo rovné 1,2, 3 nebo 4,
U je skupina -SOr·,
Y1 a Y2 je skupina -OH nebo skupina' -O-CHj,
A je kovalentní vazba,
B je kovalentní vazba nebo skupina -(CH2)0-, kde oje 1,2, nebo 3, a
X je skupina -CH=CH-,
Obzvláště preferované sloučeniny jsou kyselina (R)-[l-(4'-ch!orbifenyM-sulfonylainino)-2methylpropylj-fosfonová, dimethylester kyseliny [3-{4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-lhydroxy-3-(4-trifluormethyl-fenyl)propyl]-fbsfonové nebo kyselina [l-(4'-chlorbifenyl~420 suifonytamino)-3-methyl-butyl]-fosfonová.
Pod pojmem „R4 a R5 společně s aminovou skupinou v kruhu tvoří 4- až 7-členný kruh, a/nebo jeden z atomů uhlíku je nahrazen atomem -O-, atomem -S- nebo skupinou -NH-“ se rozumí skupiny, odvozené například od azetidinu, pyrrolu, pvrrolinu, pyridinu, azepinu, piperidinu, oxa25 zolu, isoxazolu, imidazolu, indolinu, pyrazolu, thiazolu, isothiazolu, diazepinu, thiomorfolinu, pyrimidinu nebo pyrazin. Pod pojmem „atom, halogenu“ se rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Pod pojmem „alkylová skupina“ nebo „alkenylová skupina“ se rozumí uhlovodíkové skupiny, jejichž řetězec je přímý nebo rozvětvený. Cyklické alkylové skupiny jsou například 3-členné až 6-členné monocyklické skupiny jako cyklopropylová skupina, cyklobuty30 lová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Alkenylové skupiny mohou rovněž obsahovat více dvojných vazeb.
Obecný strukturní vzorec pro α-aminokyseliny je následující:
Rxh
C—COOH /
HjN α-Aminokyseliny se mezi sebou liší zbytkem R, který je v rámci této přihlášky označován jako „charakteristický zbytek“ aminokyseliny.
Výchozí sloučeniny pro chemické reakce jsou známy a je možno je snadno připravit metodami, známými v literatuře. Aminofosfinové a aminofosfonové kyseliny, použité jako výchozí látky pro syntézu sloučenin podle vynálezu, je možno syntetizovat známými metodami (R.S. Rogers, M.K. Stem, Synlett 1992, 708; P.P. Giannousis, P.A. Bartlett, J. Med. Chem. 30, 1 603 (1987); J.P. Genet, M. Uziel, A.M. Touzin, S. Roland, S. Thorimbert, S. Tanier, Tetrahedron Lett. 33, 77 (1992); E.K. Baylis, C.D. Campbell, J.G. Dingwall, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2845), pokud nejsou v jednotlivých případech komerčně dostupné.
Předložený vynález se dále týká přípravy sloučeniny vzorce I a/nebo stereoizomemí formy sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, která se vyznačuje tím, že
Λ
CZ 30078« Bť>
a) aminofosfinová kyselina nebo aminofosfonová kyselina vzorce III
Ra | R3 | Y1 |
1 | ||
N- | 3— γζ | |
H | ||
R | ||
t |
(III) kde R2, Y1, Y\ R a R3 jsou definovány jako ve vzorci I, se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo s karbonylderivátem vzorce IV
R1—A
B-U—Z (IV) kde R1, A, X, U a B jsou definovány jako ve vzorci I a Z je atom halogenu, imidazolylová skupina nebo skupina -OR8, ve které R* je atom vodíku, (Ci-Gj-alkýlová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, popřípadě substituovaná, za přítomnosti báze nebo popřípadě dehydratačního činidla, čímž se získá sloučenina vzorce I, nebo
b) ester aminofosfinové nebo aminofosfonové kyseliny vzorce V is
Ra
NH
R3
Υ» »-O—R’
R L Jt (V) kde R2, R3, t, Y2 a R8 mají výše uvedený význam, se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo karbonylderivátem vzorce IV za vzniku slouče-
ni) a sloučenina vzorce VI se převede na sloučeninu vzorce I odštěpením substituentu R8, s výhodou v přítomnosti báze nebo kyseliny, nebo
c) sloučenina vzorce VII kde n je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2,
(VII)
- 11 CZ 300780 B6 (VIII) se převede za použití chránící skupiny E na sloučeninu vzorce Vílí E
a sloučenina vzorce VIII se převede působením sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce IX
(IX) načež se sloučenina vzorce IX převede na sloučeninu vzorce I odštěpením chránící skupiny E a substituentu R8 za použití vhodných štěpících činidel, nebo
d) sloučenina vzorce I, připravená postupy a), b) nebo c), která díky své chemické struktuře existuje v enantiomemích formách, se rozštěpí na čisté enantiomery pomocí solí s enantiomemě čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografií na chirálních stacionárních fázích, nebo derivatizací chirálními enantiomemě čistými sloučeninami jako jsou aminokyseliny, oddělením získaných diastereoizomerů a následným odštěpením chirálních pomocných skupin, nebo
e) sloučenina vzorce I, připravená postupy a), b), c) nebo d), se izoluje buď ve volné nebo v případě, že obsahuje kyselé nebo bazické skupiny, se převede na fyziologicky přijatelné soli.
Jako vhodné chránící skupiny E se použiji s výhodou N-chránicí skupiny, používané v chemii peptidů, například chránící skupiny urethanového typu jako benzyloxykarbonylová skupina (Z), terc-butyloxykarbonylová skupina (Boc), 9-fluorenylkarbonylová skupina (Fmoc), allyloxykarbonylová skupina (Aloe), nebo skupiny amidového typu jako formylová skupina, acetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina, nebo také skupiny alkylového typu jako například benzy25 lová skupina.
Jako sloučeniny vzorce III, ve kterých R2 je atom vodíku a R3 je charakteristický zbytek aminokyseliny, se s výhodou použijí charakteristické zbytky následujících přírodních a-aminokyselin: glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, šeřin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová a kyselina asparagová. Jako sloučeniny vzorce III, ve kterých R2 je atom vodíku a R3 je charakteristický zbytek aminokyseliny, se s výhodou použijí charakteristické zbytky například následujících nepřirozených aminokyselin: kyselina 2-aminoadipová, kyselina 2-aminomáselná, kyselina 2,4-diaminomáselná, kyselina 2-aminoisomáselná, kyselina 2,3-diaminopropionová, kyselina 1,2,3,435 tetrahydroisochinolin-l-karboxylová, kyselina l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxy!ová, kyselina 2-aminopimetová, fenylglycin, 3-(2-thienyl)alanin, 3-(3-thienyl)alanin, 2-(2-thienyI)glycin, kyselina 2-aminoheptanová, kyselina pipekolinová, hydroxylysin, sarkosin, N-methylisoleucin, 6-N-methyllysin, N-methylvalin, norvalin, norleucin, omithin, allo-isoleucin, allo— threonin, 4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, allo-hydroxylysin, 3—(2—naftyl) alanin, 3-0CZ 300780 B6 naftyl) alanin, homofenylalanin, homocystein, kyselina hotnocysteinová, homotryptofan, kyselina cysteinová, 3-(2-pyridyl)alanin, 3-(3-pyridyl)alanÍn, 3-(4-pyridyl)aIanin, citrullin, fosfinothricin, 4-fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 2-fluorfenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-nitrofenylalanin, 4-aminofenylalanin, cyklohexylalanin, 5-fluortrjptofan, 5-methoxytryptofan, methionin5 sulfon, methionin-sulfoxid, nebo NH2-NH-CONH2, které jsou popřípadě substituované. U přirozených, ale i u nepřirozených aminokyselin, které v postranním řetězci R3 obsahují funkční skupinu, jako je aminová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina, může být tato skupina chráněna.
V případě přítomnosti imidazolové skupiny v R3 slouží například sulfonylderivát vzorce IV, použitý pro tvorbu sulfonamidu, jako chránící skupina imidazolového dusíkového atomu, která se pak dá opět odštěpit, zvláště v přítomnosti bází jako je hydroxid sodný.
s K přípravě sloučenin vzorce I, ve kterých R2 a R3 společně tvoří kruh dílčí struktury II, se použijí jako výchozí sloučeniny vzorce lil například kyselina 2-methylpropylfosfonová, kyselina piperidin-2-fosfonová, kyselina piperazin-2-fosfonová nebo kyselina hexahydropyrídazin-3-fosfonová, přičemž zvláště atom dusíku v poloze 4 kyseliny piperazin-2-fosfonové může být substituován chránící skupinou Z, například benzyloxykarbonylovou skupinou nebo terc-butyloxy20 karbonylovou skupinou, nebo substituentem R7, jak je popsáno ve variantě přípravy c).
Jako výchozí sloučeniny pro přípravu sulfonylderivátů vzorce IV mohou s výhodou sloužit sulfonové kyseliny nebo jejich soli vzorce X, jako například
kde R9 je skupina popsaná v bodech 2,1 až 2.15.
K přípravě arylsulfonových kyselin vzorce Xa a Xb je možno s výhodou použít sulfonačních postupů, popsaných v literatuře (Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie“, sv. 9, str. 450-546), používajících koncentrovanou kyselinu sírovou, popřípadě v přítomnosti kataly30 zátoru, kysličníku sírového a jeho adičních sloučenin, nebo halogensírových kyselin jako je kyselina chlorsulfonová. Zvláště v případě difenyletheru vzorce Xb se osvědčilo použití koncentrované kyseliny sírové a anhydridu kyseliny octové jako rozpouštědla (viz C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1 114) nebo reakce s přebytkem kyseliny chlorsulfonové (J.P. Bassin, R. Cremlyn a F, Swinboume, Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157). Sulfonové kyseliny vzorců Xc,
Xd nebo Xe se dají připravit postupy, které jsou samy o sobě známé, a to reakcí odpovídajícího arylhalogenidu se siřiěítany, jako je siřičítan sodný nebo siříčitan amonný, ve vodném nebo vodné alkoholickém roztoku, přičemž se tato reakce může urychlit v přítomnosti tetraorganoamonných solí jako je tetrabutylamoniumchlorid.
Jako sulfonylderiváty podle vzorce IV jsou vhodné zvláště chloridy sulfonových kyselin. Připravují se známými způsoby zodpovídajících sulfonových kyselin i z jejich solí, jako jsou sodné soli, amonné soli nebo pyridiniové soli, a to reakcí s chloridem fosforečným nebo thionylchloridem v rozpouštědle, jako je oxychlorid fosforečný, nebo v inertním rozpouštědle, jako je methyl5 enchlorid, cyklohexan nebo chloroform, nebo bez rozpouštědla, při teplotě od 20 °C až k teplotě varu použitého reakčního prostředí.
Reakce sulfonylderivátů vzorce IV s aminofosfonovými kyselinami vzorců lil, v nebo VH podle variant a), b) nebo c) probíhá s výhodou za podmínek Schottenovy-Baumannovy reakce. Jako io báze se hodí zvláště alkalické hydroxidy jako hydroxid sodný, ale také alkalické acetáty, alkalické hydrogenkarbonáty, alkalické karbonáty, a aminy. Reakce se provádí ve vodě a/nebo v rozpouštědle, mísitelném nebo i nemísitelném s vodou, jako je tetrahydrofuran (THF), aceton, dioxan nebo acetonitril, přičemž reakční teplota se udržuje obvykle od -10 °C do 50 °C. Když se reakce provádí v bezvodém prostředí, použije se především tetrahydrofuran, methylenchlorid, !5 acetonitril nebo dioxan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolín, N-ethylnebo diisopropylethylamin, popřípadě za přítomnosti N,N-dimethy lam inopyridinu jako katalyzátoru.
V jiné variantě se mohou aminokarboxylové kyseliny vzorce III, IV nebo Vil napřed převést na silylovanou formu reakcí se silylačním činidlem, jako je bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA), a pak reakcí se sulfonylderiváty připravit sloučeniny vzorce I.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I, schopných tvorby solí, včetně solí jejich stereoizomemích forem, je možno připravit obvyklým způsobem. S bazickými činidly, jako jsou hydroxidy, karbonáty, hydrogenkarbonáty, alkoholáty, ale i amoniak nebo organické báze, jako například trimethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo také bazické aminokyseliny, jako například lysin, omithin nebo arginin, tvoří fosfonové a fosfínové kyseliny stabilní alkalické soli, soli alkalických zemin nebo amoniové soli popřípadě substituované. Pokud sloučeniny vzorce 1 obsahují bazické skupiny, je možno také připravit jejich adiční soli se silný30 mi kyselinami. Jako vhodné kyseliny připadají v úvahu anorganické i organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález se rovněž týká léčebného prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I a/nebo případné stereoizomemí formy sloučeniny vzorce I, spolu s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přísadou a/nebo jinými účinnými látkami a pomocnými lát40 kam i.
Pro své farmakologické vlastnosti se sloučeniny podle vynálezu hodí k profylaxi a léčbě všech onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zvýšená aktivita matricových degradačních enzymů, jako jsou metaloproteinasy nebo agrekanasa. K takovým nemocem náleží degenerativní onemoc45 nění kloubů, jako je osteoartrosa, spondylosa, úbytek chrupavky zaviněný poraněním kloubu nebo delší nehybností kloubu po poranění menisku nebo čéšky nebo po roztržení vaziva. Dále sem patří rovněž onemocnění vazebné tkáně jako jsou kollagenosy, periodontáiní onemocnění, poruchy při hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické artritidy, artropatie, myalgte a poruchy kostního metabolizmu. Dále jsou sloučeniny vzorce I vhodné k léčbě ufcerace, aterosklerosy a stenos. Sloučeniny vzorce I se rovněž hodí k léčbě zánětů, rakovinných onemocnění, tvorby metastáz, kachexie, anorexie aseptického šoku.
Léčebné prostředky podle vynálezu se obvykle aplikují orálně nebo-parenterálně, je však možná i rektální nebo transdermální aplikace.
.4
Vynález se týká rovněž způsobu přípravy léčebného prostředku, který se vyznačuje tím, že v aplikační formě obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I, spolu s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami s a pomocnými látkami.
Vhodné pevné nebo galenické aplikační formy jsou například granuláty, prášek, dražé, tablety, (mikro)tobolky, čípky, sirupy, Šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, právě tak jako preparáty s prodlouženým uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklá pomocná činidla jako jsou nosiče, zvlhčovadla, pojivá, potahové látky, bobtnadla, kluzné prostředky nebo lubrikanly, ochucovadla, sladidla a solubilizátory. Mezi často používané pomocné látky patří uhličitan hořečnatý, titandioxid, laktosa, mannit a jiné cukry, talek, mléčná bílkovina, želatina, škrob, celulosa a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako je rybí tuk, slunečnicový olej, podzemnicový olej nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako napří15 klad sterilní voda a jednomocné nebo vícemocné alkoholy, jako je glycerin.
Farmaceutické preparáty se s výhodou připraví a podávají v dávkových jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny vzorce I podle vynálezu. U pevných dávkových jednotek, jako jsou tablety, tobolky, dražé nebo čípky, může být tato dáv20 ka až přibližně 1000 mg, s výhodou však přibližně 50 až 300 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí až přibližně 300 mg, s výhodou však přibližně 10 až 100 mg.
Pro léčbu dospělého pacienta o hmotnosti přibližně 70 kg jsou podle účinnosti sloučeniny vzorce I indikovány denní dávky přibližně od 20 mg do 1000 mg účinné látky, zvláště přibližně od
100 mg do 500 mg. Podle okolností se mohou aplikovat i vyšší nebo nižší denní dávky. Denní dávka se může podávat buď jednorázově ve formě jediné dávkové jednotky anebo několika menších dávkových jednotek, nebo také ve formě několika rozdělených ,dávek v určených časových intervalech.
Příklady provedení vynálezu ’Η-NMR spektra byla měřena na 400-MHz přístroji Bruker nebo na 200-MHz přístroji Varian, zpravidla s použitím tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu, při teplotě místnosti.
Použitá rozpouštědla jsou uvedena pro jednotlivé případy. U konečných produktů byla zpravidla změřena hmotnostní spektra (FAB-MS, ESI-MS), udán je vždy hlavní pík. Teplota je udávána ve stupních Celsia. Teplotou místnosti se rozumí teplota 22 °C až 26 °C. Použité zkratky jsou buď vysvětleny nebo se jedná o běžnou konvenci.
Příklad 1
Kyselina (R)- (l-(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-2-methylpropyl]-fosfonová
2 50 mg (1,6 mmol) kyseliny (R)-(l-aniino-2-methylpropyl)fosfonové se rozpustí v 6 ml 1 M
NaOH a 6 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá 560 mg (1,96 mmol) 4-chlorbifenyl-4'-sulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě 22 °C přes noc. Reakční směs se zahustí, okyselí se 2 M HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Kyselina 4-chlorbifenyl-4'-sulfonová, která se tvoří jako vedlejší produkt, vypadne a oddělí se. Po vysušení ethylacetátového extraktu a zahuštění se získá tuhá látka, výtěžek 136 mg (21 %). Molekulová hmotnost 403,83.
’Η-NMR spektrum (DMSO-ds): 10,8 (br s, 2H); 7,91; 7,82; 7,76; 7,63; 7,56 (5 d, 9H); 3,06 (m, IH); 1,98 (m, IH); 0,87; 0,80 (dd, ÓH). MS (ESI; M + Na+): 425,9.
Příklad 2
Monoethylester kyseliny (R,S)-[l-(4'-chlorbÍfenyl-4-sulfonylamino)-l-fenylmethyl]-fosfonové
830 mg (3,85 mmol) monoethylesteru kyseliny (R,S)-(aminofenylmethyl)-fosfonové se rozpustí v 6 ml 2 M NaOH a v 10 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá 1,44 g (5,01 mmol) 4-chlorbifenyl4'-sulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě 22 °C přes noc. Vypadlá látka se oddělí a rozmíchá se v horké směsi vody a ethylacetátu. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až io 2 se ethylacetátová vrstva oddělí a zahustí a získá se tuhý produkt.
Výtěžek 610 mg (34 %). Molekulová hmotnost 465.
'H-NMR spektrum (DMSO-dJ. 8,66 (br s, IH); 7,57 (m, 9H); 7,16 (m, 2H); 7,01 (m, 3H); 4,58 15 (dd, 1H); 3,85 (m, 2H); 1,11 (m, 3H). MS (FAB; M+, M + Na+): 466,0, 488,0.
Příklad 3
Kyselina (R,S)-[(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonyl-amino)-fenylmethyl]fosfonová
320 mg (0,69 mmol) monoethylesteru z příkladu 2 se rozpustí v 6 ml dichlormethanu a k roztoku se při teplotě 0 °C přidá 0,36 ml (2,75 mmol) trímethylsilylbromidu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří na rotační odparce dosucha a odparek se rozmíchá s vodou.
Pevné podíly se oddělí a vodná fáze se podrobí lyofilizaci.
Výtěžek 257 mg (80 %). Molekulová hmotnost 436,8 g/mol.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 7,6 (m, 8H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 4,2 (m, IH). MS (ESI ): 30 43 6,0.
Příklad 4
Kyselina (R,S)-[ l-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino}-2-( 1 H-indol-3-yI)-ethyl]-fosfonová
150 mg (0,274 mmol) odpovídajícího diethylesteru se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a k roztoku se při teplotě místnosti přidá 0,11 ml (0,82 mmol) trimethylsilylbromidu. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří k suchu na rotační odparce. Odparek se smíchá s diisopropyletherem a tuhá látka se odfiltruje.
Výtěžek 42 mg (33 %), molekulová hmotnost 490,92.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 10,4 (s, 2H); 7,9; 7,68; 7,55 (3 d, 5H); 7,3; 6,9 (2 m, 8H); 3,7 45 (m, IH); 3,2-2,6 (2 m,4H).
MS(ESI+): 491,0.
Příklad 5
Ky sel ina (R, S)-[ 1 -{4 '-ch lorbi feny 1—4-sul fony lam ino)-ethy 1] fosfono vá
Ke 178 mg (1,4 mmol) kyseliny (R,S)-l-amino-ethyl-fosfonové ve 30 ml acetonitrilu se pod 55 dusíkem přidá 733 mg (2,8 mmol) Ν,Ο-bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 15 °C se přidá 490 mg (1,7 mmol) 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu v 15 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zahustí se, přidá se methanol a směs se znovu zahustí. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě methylenchlorid-methanol (75:25), která obsahuje 1 % kyseliny octové.
Výtěžek 60 mg (11 %). Molekulová hmotnost 375,77.
1 H-NMR spektrum (DMSO-ck): 1,0-1,2 (m, 3H); 3,35-3,55 (m, IH); 7,5 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); io 7,8 (d, 2H); 8,0 (d, 2H).
MS (ESI ): 374,1.
Přikládá
Kyselina (R,S)-[ 1 -(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutyl]-fosfonová
516 mg (2 mmol) Ν,Ο-bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu se pod dusíkem přidá ke 222 mg 20 (1 mmol) hydrochloridu kyseliny (R,S)-l-amino-3-methylbutylfosfonové ve 30 ml acetonitrilu a směs se zahřívá po dobu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 15 °C se přidá 345 mg (1,2 mmol) 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu v 15 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti, zahustí se, k odparku se přidá methanol a směs se znovu zahustí. Odparek se podrobí chromatografií na fázi RP18 v systému acetonitril-voda (který obsahuje 0,1 % kyseliny trifluoroctové), za použití gradientu 10 % až 100 % acetonitrilu.
Výtěžek 75 mg (18 %). Molekulová hmotnost 417,85.
MS (ESI-): 416,1.
V níže uvedené Tabulce 1 jsou uvedeny sloučeniny, které se připraví analogickými postupy, jak jsou popsány v příkladech 1 až 6.
Tabulka 1
Pffkl. | Struktura | 1 H-NMR | M* nebM' | |||
t | ^.CH, Chřal | viz text | viz text | |||
v | 1 ,°h | |||||
ιΓΎ | 11 O | |||||
CIX | ||||||
2 | r 'V/ | I OH | viz text | viz text | ||
ft | O Či -CH, | |||||
11 |
_n.
Příkl. | Struktura | ’Η-NMR | M*nefcM' |
3 | 0 „OH N n~0H | viz text | viz text |
4 | 9- =u° (l N |,~OM | viz text | viz text |
5 | p H£ p \--,'-ΟΗ ,-1 ,-i 1 OH C1 rcrv^ \==/ \=/ 0' o | viz text | viz text |
6 | ^x^CH, V« -W | viz text | viz text |
7 | Cl ChitíU O P °w o CH> | 09-1,15 (m, 6H), 3,65-4.1 (m, 2H), 7,5-8.0 (m, WH) | 447.1 (+) |
8 | (ll 0 OH pU. ‘Uy/>iz | 1,85-2.1 (m, 2H), 2.8-3,0 (m, 1H), 4,45-4,75 (m, 1H), 6,587,18 (m, 5H). 7,5-7,75 (m, 8H ),8,35(m, 1H) | 480.1 (-) |
Přiki- | Struktura | 'H-NMR | M* neb M‘ |
9 | íl | o oh | 1,8-2,0 (m. 2H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3.4-3,7 (2xd, 3H), 4,554,75 (m, 1H), 7,0-7,15 (m, 5H), 7,4-7,65 (m, 8H) | 494,1(-) |
10 | 1,8-2,1 (m, 2H), 3,05-3,25 (m. 1H), 3,5-3,7 (6H),4,454,65 {m, 1H), 5,5-6,1 (b, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,35-7,7 (m, 10H), 8,4-8,7 (b, 1H) | 578,1 (+) | |
11 | °h \-—Z \«=/ q^O | 1,07-1,32 (3H), 1.8-2,15 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 1H), 4,54.78 (m, 1H), 5,25-5,6 (b, 1H), 7,2 (m, 2H). 7,42-7,72 (m, 10H), 8,5 (t. 1H) | 522,1 (-) |
12 | OH “C_/ | 1,55-1,75 (m, 1H). 1,8-2,05 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.78- 7,85 (m, 4H), 8,0-8,2 (b,1H) | 418.1 (-) |
13 | o '__ t_, I | OH | 1,6-1,8 (m. 2H), 2,85-3,05 (m, 2H), 7,6 <cf, 2H), 7,65-8,0 (m, 7H) | 374,1 (-) |
14 | OH J 0. OH o=vx | 1,4-2,1 (m,4H), 3,95 (t, IH), 7,5 (d, 2H), 7,69 (d,2H), 7.83 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), | 433,9 (+) |
15 | -ΟΟχ' | 0,7-1,5 {m, 3H). 1,8-2,05 (m, 2H), 3,7-3,95 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 6,9-7.2 (m,4H), 7,45-7,78 (m. 9H), 8,4 (d, 1H) | 510,0 (+) |
-19CZ 300780 B6
Příkl. | Struktura | 'H-NMR | M’ neb-M* |
16 | ,OH °//P V O-OO-h | 1.55-2,1 (m. 6H), 2,8-3,05 (m. 2H). 3,2-3,4 (m, 4H), 6,65 (d. 2H), 7,5-7,9 (m, 6H) | 411,1 (+) |
17 | OH °=P-CH Q OW | 1,6-2,2 (m, 6H), 3,15-3,4 (m, 4H). 3,8-4,1 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,62 <d, 2H), 7,75 (S.4H), 7,9-8,1 {b, 1H) | 455,1 (+) |
18 | O4j Q Chirsl «^Υ'Ρ'-'ΟΗ •W | 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,85- 2,1 (m, IH). 3,3-3,5 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7.6-7,7 (m, 1H). 7,8 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,9 (d, 2H) | 404,1 {+) |
19 | CHj Q OmI &W v X F | 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,85- 2,1 (m, 5H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,36-3,5 (m, 1H). 6,62 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d. 2H), 7,82 (d, 2H) | 437,2 (-) |
20 | 0 V\ Pf V'5, OH 0 0 | 1.28 (d, 1,5H), 1,35 (d, 1,5H), 2,9-3,6 (m, 6H), 7,25- | 402,1 (-) |
21 | OH O-P-OH *-o-oK^7 | 710,9 0 |
Příkl. | Struktura | ^-NMR | M*neb W |
22 | 0 0. OH C<w.’ | 0,88 (d. 1.5H), 0,95 (d, 1,5η), 1,9-2,1 (m. 4H). 3,33,4 (m. 5H), 6,63 (d, 2H), 7,55-7,9 (m, 7H) | 409,2 (-) |
23 | HjC xCHi Chirel HO' | 0,95,1,05 (d, 6H), 2,07-2,32 (m, 1H), 4,07-4,3 (m. 1H), 7,35-7,59 (m, 3H), 7,67-7,82 (m, 4H), 8.0 (d. 2H) | 332,1 (-) |
24 | U’ x) υ OH | 364,2 (-} | |
25 | Cl Chiral \ Z °w° 1 \=z \y/ I OH \ / OH 11 O | 0,98 (d, 3H), 2,0-2,15 (m, 1H). 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1- 3.2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 3H), 7,2 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dk 2H), 7,6 (d, 2H), 77 (d, 2H), | 432,1 (+) |
Farmakologické příklady
Příprava a určování enzymatické aktivity katalytické domény lidského stromelysinu a kolagenasy 5 z neutrofilů
Oba enzymy - stromelysin (MMP-3) a kolagenasa z neutrofilů (MMP-8)-se připraví, jak popsal Ye a spolupracovníci (Biochemistry 31 (1992), str. 11 231-11 235). Pro měření enzymové aktivity nebo inhibiční aktivity se inkubuje po dobu 15 minut 70 μΐ roztoku pufru a 10 μΐ roztoku io enzymu s 10μ1 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který popřípadě obsahuje inhibitor enzymu. Po přidání 10 μΐ 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, obsahujícího 1 mmol/1 substrátu, se enzymová reakce sleduje fluorescenční spektroskopií (328 nm(ex)/393 nm(em)).
Enzymatická aktivita se vyjádří jako přírůstek extinkce za minutu. Hodnoty IC50, uvedené v Tabulce 2, udávají koncentrace inhibitoru, které způsobují 50% inhibici enzymu.
Roztok pufru obsahuje 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Německo), 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2 a 0,1 mol/l piperazin-N,N'-bis[kyseliny 2-ethansulfonové] (pH=6,5).
-91 CZ 300780 Bó
Enzymový preparát obsahuje 5 pg/ml enzymových domén, připravených podle Ye a spol. Roztok substrátu obsahuje I mmol/1 fluorogenního substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)acetyl-Pro-LeuGly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Německo).
Tabulka 2
Příklad Č. | Strometysin ICso (M) | neutr, kolagenasa 1Č5O (M) |
1 | 6*10‘3 | 1*10'9 |
2 | 5*10- | 2*10'7 |
3 | 1*10'f | 7*10'9 |
4 | 5*10'' | g*1Q-4 |
5 | Π0'' | 5*10'9 |
6 | 3Ί04 | 3*10'3 |
18 | 10*10- | 1*10- |
19 | 5Ί0'9 | 2*10'9 |
20 | 8*10's | 2*10'9 |
22 | 2*10* | 2’1CP |
24 | 4*Ϊ0*' | 3-ϊσ3 |
25 | 3*10'9 | 2*10‘9 |
Příprava a určení katalytické aktivity enzymové domény agrekanasy na buňkách chondrosarkomu potkana
Ke generování ještě neidentifikované „agrekanasové“ aktivity se použijí buňky chondrosarkomu potkana (RCS) (Lark a spol.: J. Biol: Chem. 270 (1995), 2 550-2 556). Tyto buňky se vysejí na 96 jamkové kultivační destičky, pokryté poly-L-lysinem (80 000 buněk/jamka). Po stimulaci.
RCS-buněk kyselinou retinovou (0,67 μΜ) a po inkubaci 47 hodin při 37 °C v 5 % CO2 buňky generují „agrekanasovou“ aktivitu. Testovaná sloučenina I se předběžně inkubuje 1 hodinu v buněčné kultuře, obsahující „agrekanasu“, dřív než se k důkazu tytické „agrekanasové“ aktivity přidá do kultury RCS-buněk 5 pg eukaryotniho rAgglmut (Buttner a spol., Biochem. J. 333 (1998), 159-165; Hughes a spol., J. Biol. Chem. 272 (1997), 20 269-20 274). Po 4 hodinové inkubaci se buněčná kultura odebere a štěpné produkty fúzních proteinů rAgglmut, vzniklé působením „agrekanasy“, se rozdělí pomocí gelové elektroforézy v SDS na polyakrylamidu a následně detegují westernovým blotováním za použití monoklonální protilátky BC-3 (Hughes a spol., Biochem. J. 305, 799-804, (1995). Účinek sloučeniny l se projeví snížením množství štěpných produktů, reaktivních vůči BC-3. Čím méně rozštěpeného rAgglmu) je detegováno, tím je testovaná sloučenina vzorce I účinnější. Hodnoty IC5o v Tabulce 3, byly stanoveny jako koncentrace inhibitoru, které vedou k 50%ní inhibicí enzymu agrekanasy.
Claims (10)
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
2. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována
45 skupinou -CF3 nebo skupinou -COOH,
2.15, a/nebo jeden atom vodíku v řetězci -(CH2)m-je nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4,
2.7. skupinou-CF3, nebo
2.6. atomem halogenu, nebo
2.5. pyrrolidinem,
2.4. skupinou ~O—(Ci—C<í)—alkyl,
2.2. hydroxylovou skupinou, is 2.3. skupinou-C(O)-OH,
2.1. (C]-C6)-alkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
2. fenylová skupina, která je jednou substituována
2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, kde Rl je 1. fenylová skupina, nebo
2. (Ci-Cej-alkylová skupina,
2. skupina fenyl-ýCHjJn,-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3,
2. (C]-C6)-alkylová skupina, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická,
2. (C|_Cjo)-alkylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo ve které je jeden atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
2. (C]-C6}-alkylová skupina,
40 3. skupina HO-C(O)-(C|-C6)-alkyl4. skupina fenyl-(CH2)n-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována, jak je uvedeno v bodech 2.1 až 2.15, nebo je substituována skupinou -NH-C(O)-(Ci-C3)-aIkyl, přičemž n je celé číslo a je rovno nule, 1 nebo 2,
45 nebo
2.14. skupinou R4-fR5)N- nebo ío 2.15. heteroaromatickými substituenty, uvedenými v bodech 3.1. až 3.16,
2.13. skupinou R4-(R5)N-C(O)-,
2.12. methylendioxo-skupinou,
2.11. skupinou (Ct-C6)-alkyl-O-C(O)-,
2.9. skupinou-NO2,
2.8. skupinou-CN,
2.7. skupinou-CF3,
2.6. atomem halogenu,
2.5. skupinou (Ci-C6)-alkyl-0-(Cl-C4)-alkyl-O-,
-73 CZ 300780 B6
2.4. skupinou (Ci-Cófyalkyl-O-,
2.3. skupinou (Ci-C6)-alkyl-C(0)-O-,
2.1. (C|-C6)-alkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
20 2.2. hydroxylovou skupinou,
2. fenylová skupina, která je jednou nebo dvakrát substituována
3-Y2 (III), kde R2, Y1, Y2, R a R3 jsou definovány jako ve vzorci I, se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo s karbonylderivátem vzorce IV
R^A-^O-B-U-2 (IV), kde R1, A, X, U a B jsou definovány jako ve vzorci I a Zje atom halogenu, imidazolylová skupina nebo skupina -OR8, ve které R8 je atom vodíku, (C|—C’6)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzyiová skupina, popřípadě substituovaná, za přítomnosti báze nebo popřípadě dehydratačního činidla, čímž se získá sloučenina vzorce I, nebo (V),
b) ester aminofosfinové nebo aminofosfonové kyseliny vzorce V
R2
R3
Y’ >~O—R8
Jt kde R2, R3, t, Y2 a R8 mají výše uvedený význam,
3. atom vodíku,
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vzorce I, kde
R1 jel. fenylová skupina, která je jednou substituována atomem halogenu,
R2 je atom vodíku,
40 R je atom vodíku,
R3 je 1. (C i-C4)-alkylová skupina,
3. skupina -(CřF^-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a/nebo jeden atom vodíku
35 v řetězci -(CH2)m- je nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1,2,3,4 nebo 5,
3 ·
R je I. (Ci-Cůj-alkylová skupina, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická, a/nebo ve které je atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
30 2. skupina R2-S(O)n-(C|-C6)~alkyl-, kde R2 * je (C|-Cs)-alkylová skupina nebo skupina fenyl-(CH2)„~, a n je celé číslo rovné nule nebo 1,
3. skupina-O-fCi-C^j-alkyl,
R2, R3 4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou atom vodíku nebo (C|~C6)-alkylová skupina,
25 R je atom vodíku,
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
3.4 skupina heteroaryl-(CH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, l, 2 nebo 3,
3.3 skupina fenyl-ÍCHz)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
3.2 (C2-C6)-aIkenylová skupina,
3.1 (C[-C6)-alkylová skupina,
3. skupina R*-C(O}-, kde R* je
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituována jak je definováno v bodech 2.1 až 2.15,
3.1 až 3.16, m je definováno jako nahoře a/nebo jeden z atomů vodíku v řetězci -(CHí),»- je nahrazen skupinou -OH a heteroarylová skupina je nesubstituovaná neboje substituována jednou nebo dvakrát
3. (Cr-Cio)-alkenylová skupina, která je přímá nebo, rozvětvená,
3.15. benzoxazol, nebo
30 3.16. benzothiazol, nebo
3.14. benzimidazol,
3.13. benzothiofen,
3.12. indol,
3.10. pyrimidin,
25 3.11. pyrrolídin,
3.9. pyridin,
3.8. isoxazol,
3.7. oxazol,
3.5. thiofen,
20 3.6. thíazol,
3.4. triazol,
3.3. imidazol,
3.2. pyrazol,
3. heteroaromatícká skupina z níže uvedené řady heteroaromátů 3.1. až 3.16, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1, až 2.15.,
15 3.1. pyrrol,
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (RHH4'-chiorbifenyl-4-sulfonilamino)-2methylpropylj-fosfonová, dimethylester kyseliny [3-(4'-chk>rbifenyt-4-sulfonylamino)-lhydroxy-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-propyI]-fosfonové, kyselina [1-(4'~chlorbifenyl-4sulfonylamino)-3-methyl-butyl]-fosfonová nebo monoethylester kyseliny (R,S)—[1—(4'—chlor15 bifenyM-sulfonylaminoj-l-fenyl-methylj-fosfonové,
4. skupina -OH, nebo 50
4. skupina -(CH2)m-heteroaryl, kde heteroarylová skupina má význam uvedený v bodech 40 3.3, 3.5 , 3.6, 3.9 nebo 3.11, a/nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až
4. benzylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, nebo
4. skupina R*-O-C(O)~, kde R* je definováno výše,
4. heteroarylová skupina, definovaná v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo která je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, nebo která je substituována skupinou -(Ci-C4)alkyl-COOH,
4. skupina R2-O-(Ci-C6)-alkyl-,
4. skupina-O-fCi-Céý-alkyl,
R2, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou
5 nebo derivatizací chirálními enantiomemě čistými sloučeninami jako jsou aminokyseliny, oddělením získaných diastereoizomerů a následným odštěpením chirálních pomocných skupin, nebo
e) sloučenina vzorce l, připravená postupy a), b), c) nebo d), se izoluje buď ve volné formě
10 nebo v případě, že obsahuje kyselé nebo bazické skupiny, se převede na fyziologicky přijatelné soli.
5 se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo karbonylderivátem vzorce IV za vzniku slouče- a sloučenina vzorce VI se převede na sloučeninu vzorce I odštěpením substituentu R8, s výhodou v přítomnosti báze nebo kyseliny, nebo
c) sloučenina vzorce VII (VID, kde n je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, se převede za použití chránící skupiny E na sloučeninu vzorce VIII E {VIII) a sloučenina vzorce VIII se převede působením sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce IX (IX), načež se sloučenina vzorce IX převede na sloučeninu vzorce 1 odštěpením chránící skupiny E a substituentu R8 za použití vhodných štěpících činidel, nebo
d) sloučenina vzorce I, připravená postupy a), b) nebo c), která díky své chemické struktuře existuje v enantiomemích formách, se rozštěpí na čisté enantíomery pomocí solí s enantiomemě čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografií na chirálních stacionárních fázích,
5. Sloučenina vzorce VI (VI) a/nebo stereoizomemí forma sloučeniny vzorce VI a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny 20 vzorce VI, kde R!, A, X, B, U, Y2, t, R2 a R3 mají stejný význam jako ve sloučenině vzorce I podle nároku 1 a R* ve sloučenině vzorce IV má stejný význam jako v nároku 6.
5 A je kovalentní vazba,
B je kovalentní vazba nebo skupina -(CH2)0- kde o je 1,2. nebo 3, a
X je skupina-CH=CH10
5. skupina -NH-SCk-fenyl-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována atomem halogenu, t je celé číslo rovné i, 2,3 nebo 4, . 31 .
U je skupina -SO2Y* a Y2 je skupina -OH nebo skupina' -O-CH3,
5 7.3 skupina R4-(R5)N- kde R4 a R5 jsou definovány výše,
5. charakteristický zbytek aminokyseliny,
5 X je skupina -CH=CH~, atom kyslíku nebo atom síry.
5. skupina R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše uvedený význam, a/nebo atomy uhlíku v kruhu v dílčím vzorci II jsou substituovány jednou nebo vícekrát (CC6>-alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2)n]- nebo skupinou HO-,
U je skupina -SOr- nebo skupina -CO-,
Y1 a Y2 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě jsou
a) atom vodíku,
b) skupina -OH,
35 c) -(Ci-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
d) skupina -(CHA-fenyl, kde u je rovno nule nebo 1,
e) skupina -O-(C|-C4)-alky 1, která je přímá nebo rozvětvená, nebo
f) skupina -O-(CH2)s-fenyl, kde s je rovno nule nebo 1,
40 A je a) kovalentní vazba,
b) atom -0-,
c) skupina -€H=CH-, nebo
d) skupina -C=CCZ 300780 B6
B je a) skupina-(CHjjo- kde oje celé číslo rovné nule, 1,2, 3 nebo 4,
b) skupina -O-(CH2)p-, kde p je celé číslo rovné 1 až 5, nebo
c) skupina -CH=CH-, a
5. skupina R^H/NtEj-C/O)-, kde R* je definováno výše,
5. skupina-OH,
5. skupina R2-S(O)„-(Ci-C6)-alkyl- kde n má výše uvedený význam,
5 skupiny,
R a R3 jsou stejné nebo různé a jsou
5. pikolylová skupina, nebo
5 2.10. skupinou HO-C(O)-,
6. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že
a) aminofosfinová kyselina nebo aminofosfonová kyselina vzorce III
R3
N
H
6. skupina -(CH2)p-N(R9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, a kde R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina -SO2-(CH2)q~fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
6.4 skupina heteroaryHCH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, a kde
R7 je atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkylová skupina, nebo kde R7 a R8 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 7-ělenný kruh, který je nesubstituovaný nebo je v něm jeden atom uhlíku nahrazen atomem -O-, atomem -S- nebo skupinou -NH-,
6.3 skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
6.2 (Ci-Cíj-alkylová skupina,
6.1 atom vodíku
6. skupina R*-N(R7)-C(O)-, kde R* je
6. skupina -OR2, kde R2 má výše uvedený význam,
6. skupina R2-S(O) (=NH)-(C,-C6)-alkyl7. skupina vzorce IIo kde n je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, a W je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
6. R4 a Rs společně s aminovou skupinou v kruhu tvoří 4- až 7-členný kruh, přičemž popřípadě jeden z atomů uhlíku je nahrazen atomem -0-, atomem -S- nebo skupinou -NH-, nebo dva sousední atomy uhlíku 4- až 7-členného kruhu jsou částí benzylové
7. Léčebný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, spolu s farmaceuticky
15 vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přísadou a/nebo jinými účinnými a pomocnými látkami.
7.2 skupina R2O-, kde R2 je definováno výše, nebo
7.1 skupina-OH,
7. skupina R6-C(O)-, kde R6 je
7. skupina R*-SOr-, kde Rx je definováno výše,
7. skupina -NR4-(R5), kde R4 a R5 jsou definovány výše,
8. Použití přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 při přípravě léčebných prostředků pro profylaxi a léčbu onemocnění, na kterých se podílí zvýšená
2o aktivita matricových degradačních metaloproteinas.
8. atom vodíku,
8.3 skupina -SOr-(CH2)q-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná neboje jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé Číslo rovné nule, 1,2 nebo 3,
8.2 skupina-NOí, nebo
8.1 skupina (Ci-Ců)-alkyl-C(O)-,
8. skupina R*-NH-C(=NR7)-, kde R* a R7 jsou definovány výše, nebo jsou
8. skupina heteroaryl -(C^jm-NH-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je definováno výše,
8.3. skupinou -C(O)~(CH2)ni-fenyl, kde fenylová skupina je definována jako v bodu 8.2,
8.2. skupinou -O-(CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2,3,4,5 nebo 6,
8.1. jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
8. skupina fenyHCH2)m- kde m je celé číslo rovné nule, l, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a/nebo ve které je atom vodíku v řetězci nahrazen skupinou -OH, a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována
9. Použití podle nároku 8 při přípravě léčebných prostředků k léčbě degenerativních onemocnění kloubů, jako je osteoartrosa, spondylosa, úbytek chrupavky zaviněný poraněním kloubu nebo delší nehybností kloubu po poranění menisku nebo čéšky nebo po roztržení vaziva, one25 mocnění vazebné tkáně, jako jsou kollagenosy, periodontální onemocnění, poruchy při hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické artritidy, artropatie, myalgie a poruchy kostního metabolizmu, ulcerace, aterosklerosy a stenosy, zánětů, rakovinných onemocnění, tvorby metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
9. skupina -OH, io
10. skupina =0, nebo
11. (Ci-C<s)-alkylová skupina, nebo
15 namísto skupiny -C(R) (R3)-je skupina -NH- nebo skupina -NR2-, kde R2 je definováno výše, a t je celé čisto rovné 1,2,3 nebo 4,
20 U je skupina -SO2-,
Y! je skupina -OH,
Y2 je a) skupina -O-fCt-C4)-alkyl, kde alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená,
25 b) skupina -OH, nebo
c) (C]-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
A je kovalentní vazba nebo atom -O-,
30 B je kovalentní vazba nebo (Ci-C4)-alkylová skupina, a X je skupina -CH=CH-.
9. skupina -SO^CHjjq-fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé Číslo rovné nule, l, 2 nebo 3, nebo
10. skupina vzorce lip (lip)
50 kde m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3-a W je atom dusíku, nebo
- 77 .
R9 a R10 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh dílčího vzorce Ila až lín (Ile) (HO (Hg) (lití) r je celé číslo rovné 1 nebo 2, R1’ je skupina, popsaná pod body 2.1 až 2.15, a R7 a m mají výše popsaný význam, io
14. skupina-OH,
15. skupina =0, nebo
16. (Ci-C6)-alkylová skupina, nebo namísto skupiny -C(R) (R3)- je skupina -NH- nebo skupina -NR2-, kde R2 je definováno výše, a t je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4, nebo
R2 a R3 společně tvoří kruh s exocyklickým fosfinovým zbytkem nebo s exocyklickým zbytkem fosfonové kyseliny dílčího vzorce II, kde r je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3, a/nebo jeden z atomů uhlíku v kruhu je nahrazen atomem -0-, atomem -S~ nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 je 1. atom vodíku,
9. skupina R4-(R5)N-NH- kde R4 a R5 jsou definovány výše,
10. skupina HO-C(O)-CH(R3)-NH-, kde R3 je definováno výše,
13. skupina -(Cfyjp-NfR9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1,2,3 nebo 4, a kde
R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a jsou
9.4. skupinou -O-(CH2)m-fenyl,
10. skupina -(CH^-PÍO) (OH)-(C i-Cj)-alkyl, kde m je definováno jako nahoře,
11. charakteristický zbytek aminokyseliny, nebo
12. skupina R6-C(O)-(Ctr-C6)-alkyl, kde R6 je
9.3. skupinou -SOj-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo jak je definována v bodu 8.2,
9.2. skupinou _CH(O),
-25CZ 300780 B6
9.1. jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
9. skupina heteroaiyl-{CH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována jako v bodech
10. Způsob přípravy léčebného prostředku, vyznačující se tím, že se přinejmenším jedna sloučenina vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 smísí s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími účinnými látkami, přísadami a pomocnými látkami, čímž vznikne vhodná aplikační forma.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19831980A DE19831980A1 (de) | 1998-07-16 | 1998-07-16 | Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate |
DE19921680A DE19921680A1 (de) | 1999-05-12 | 1999-05-12 | Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001144A3 CZ2001144A3 (en) | 2001-05-16 |
CZ300780B6 true CZ300780B6 (cs) | 2009-08-12 |
Family
ID=26047473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010144A CZ300780B6 (cs) | 1998-07-16 | 1999-07-07 | Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6235727B1 (cs) |
EP (1) | EP1097159B1 (cs) |
JP (1) | JP4567886B2 (cs) |
KR (1) | KR100615345B1 (cs) |
CN (1) | CN1194978C (cs) |
AR (1) | AR019390A1 (cs) |
AT (1) | ATE227295T1 (cs) |
AU (1) | AU754050B2 (cs) |
BR (1) | BR9912085A (cs) |
CA (1) | CA2337828C (cs) |
CZ (1) | CZ300780B6 (cs) |
DE (1) | DE59903329D1 (cs) |
DK (1) | DK1097159T3 (cs) |
ES (1) | ES2187171T3 (cs) |
HK (1) | HK1038363A1 (cs) |
HU (1) | HUP0102837A3 (cs) |
ID (1) | ID27133A (cs) |
PL (1) | PL199234B1 (cs) |
PT (1) | PT1097159E (cs) |
RU (1) | RU2224762C2 (cs) |
TR (1) | TR200100084T2 (cs) |
WO (1) | WO2000004030A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100686988B1 (ko) | 1999-07-06 | 2007-02-27 | 메틸진, 인크. | β-락타마제의 술폰아미도메틸 포스포네이트 저해제 |
KR20050071471A (ko) * | 2002-08-08 | 2005-07-07 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 티오펜 화합물 |
JP4450192B2 (ja) * | 2004-07-01 | 2010-04-14 | 信越化学工業株式会社 | 珪素複合体及びその製造方法並びに非水電解質二次電池用負極材 |
AU2007268081A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Methylgene Inc. | Novel sulfonamidomethylphosphonate inhibitors of beta-lactamase |
ES2543842T3 (es) * | 2006-05-22 | 2015-08-24 | Methylgene Inc. | Nuevos inhibidores de la beta-lactamasa |
JP5399219B2 (ja) * | 2009-11-24 | 2014-01-29 | 株式会社ケイティーバイオ | 関節リウマチに対するヒト型抗TNFα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 |
CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0243173A2 (en) * | 1986-04-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
EP0757037A2 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
WO1997044315A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Warner-Lambert Company | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors |
CZ143898A3 (cs) * | 1997-05-09 | 1998-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996040A (en) * | 1974-06-28 | 1976-12-07 | Monsanto Company | Increasing sucrose content of sugar cane employing N-phenylsulfonamido-N-phosphonomethyl glycine and certain derivatives thereof |
JPS6137800A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含リンペプチド |
DE3435156A1 (de) * | 1984-09-25 | 1986-04-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren |
JPS62148493A (ja) * | 1985-12-24 | 1987-07-02 | Teijin Ltd | 新規ホスホン酸誘導体および除草剤 |
JP2764262B2 (ja) | 1987-08-28 | 1998-06-11 | 持田製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
TW201303B (cs) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
JP2525977B2 (ja) * | 1991-10-17 | 1996-08-21 | 昭和電工株式会社 | N−アシルアミノメチルホスホン酸の製造法 |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
GB2303850B (en) | 1994-06-22 | 1998-06-10 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
EP0958283A1 (de) * | 1997-01-27 | 1999-11-24 | Nycomed Austria GmbH | Neue verbindungen mit hämoregulatorischer wirkung |
AU7294098A (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-27 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
DK0877019T3 (da) * | 1997-05-09 | 2002-04-08 | Hoechst Ag | Substituerede diaminocarboxylsyrer |
-
1999
- 1999-07-07 TR TR2001/00084T patent/TR200100084T2/xx unknown
- 1999-07-07 HU HU0102837A patent/HUP0102837A3/hu unknown
- 1999-07-07 KR KR1020017000698A patent/KR100615345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 RU RU2001104433/04A patent/RU2224762C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 CN CNB998086681A patent/CN1194978C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-07 EP EP99932841A patent/EP1097159B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 AU AU49082/99A patent/AU754050B2/en not_active Ceased
- 1999-07-07 CZ CZ20010144A patent/CZ300780B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 PT PT99932841T patent/PT1097159E/pt unknown
- 1999-07-07 BR BR9912085-2A patent/BR9912085A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-07 DK DK99932841T patent/DK1097159T3/da active
- 1999-07-07 ID IDW20010108A patent/ID27133A/id unknown
- 1999-07-07 JP JP2000560136A patent/JP4567886B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-07 CA CA2337828A patent/CA2337828C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-07 PL PL345653A patent/PL199234B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 ES ES99932841T patent/ES2187171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 DE DE59903329T patent/DE59903329D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 AT AT99932841T patent/ATE227295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 WO PCT/EP1999/004740 patent/WO2000004030A1/de active IP Right Grant
- 1999-07-14 AR ARP990103449A patent/AR019390A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-15 US US09/353,086 patent/US6235727B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-20 US US09/811,698 patent/US6500811B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 HK HK01109113A patent/HK1038363A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0243173A2 (en) * | 1986-04-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
EP0757037A2 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
WO1997044315A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Warner-Lambert Company | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors |
CZ143898A3 (cs) * | 1997-05-09 | 1998-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2224762C2 (ru) | 2004-02-27 |
EP1097159A1 (de) | 2001-05-09 |
HUP0102837A2 (hu) | 2001-12-28 |
KR20010071940A (ko) | 2001-07-31 |
ES2187171T3 (es) | 2003-05-16 |
PL345653A1 (en) | 2002-01-02 |
PT1097159E (pt) | 2003-03-31 |
CA2337828A1 (en) | 2000-01-27 |
DK1097159T3 (da) | 2003-03-10 |
AR019390A1 (es) | 2002-02-20 |
ID27133A (id) | 2001-03-01 |
JP2002520418A (ja) | 2002-07-09 |
CN1309660A (zh) | 2001-08-22 |
AU754050B2 (en) | 2002-10-31 |
PL199234B1 (pl) | 2008-08-29 |
AU4908299A (en) | 2000-02-07 |
CA2337828C (en) | 2010-08-17 |
BR9912085A (pt) | 2001-04-10 |
DE59903329D1 (en) | 2002-12-12 |
CZ2001144A3 (en) | 2001-05-16 |
US6235727B1 (en) | 2001-05-22 |
EP1097159B1 (de) | 2002-11-06 |
TR200100084T2 (tr) | 2001-07-23 |
HUP0102837A3 (en) | 2002-04-29 |
HK1038363A1 (en) | 2002-03-15 |
US20020082246A1 (en) | 2002-06-27 |
WO2000004030A1 (de) | 2000-01-27 |
US6500811B2 (en) | 2002-12-31 |
JP4567886B2 (ja) | 2010-10-20 |
KR100615345B1 (ko) | 2006-08-25 |
CN1194978C (zh) | 2005-03-30 |
ATE227295T1 (de) | 2002-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2237099C (en) | Sulfonylaminocarboxylic acids | |
CZ145398A3 (cs) | Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití | |
CA2718705A1 (en) | S1p3 receptor inhibitors for treating inflammation | |
WO2005058808A1 (en) | N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof | |
KR100655632B1 (ko) | N-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드 | |
JP4384277B2 (ja) | 置換された6−および7−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸 | |
CZ300780B6 (cs) | Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje | |
AU2001278188B2 (en) | Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors | |
MXPA01000400A (en) | Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments | |
MXPA98003661A (en) | Acids sulfonilaminocarboxili | |
CZ291926B6 (cs) | Fosfonylaminový derivát, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
DE19921680A1 (de) | Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110707 |