CZ300780B6 - Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje - Google Patents

Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ300780B6
CZ300780B6 CZ20010144A CZ2001144A CZ300780B6 CZ 300780 B6 CZ300780 B6 CZ 300780B6 CZ 20010144 A CZ20010144 A CZ 20010144A CZ 2001144 A CZ2001144 A CZ 2001144A CZ 300780 B6 CZ300780 B6 CZ 300780B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ20010144A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001144A3 (en
Inventor
Schudok@Manfred
Schwab@Wilfried
Zoller@Gerhard
Bartnik@Eckart
Büttner@Frank
Weithmann@Klaus-Ulrich
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19831980A external-priority patent/DE19831980A1/de
Priority claimed from DE19921680A external-priority patent/DE19921680A1/de
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ2001144A3 publication Critical patent/CZ2001144A3/cs
Publication of CZ300780B6 publication Critical patent/CZ300780B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny vzorce I vhodné pro výrobu léciv pro profylaxi a lécbu nemocí, na jejichž prubehu se podílí zvýšená aktivita matricových degradacních enzymu.

Description

Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů sulfonylaminofosfinových a sulfonylaminofosfonových kyselin, způsobu jejich přípravy ajejich použití jako léčiv.
io Dosavadní stav techniky
V patentových přihláškách EP 0 606 046, WO 95/35276 a WO 96/27583 jsou popsány kyseliny arylsulfbnaminohydroxamové ajejich účinek na inhibitory matricové metaloproteinasy. Speciální arylsulfonaminokarboxylové kyseliny slouží jako meziprodukty pro přípravu inhibitorů trombinu (EP 0 468 231) a inhibitorů aldosové reduktasy (EP 0 305 947). V patentové přihlášce EP 0 757 037 je též popsáno působení derivátů sulfonylaminokarboxylové kyseliny jako inhibitorů metaloproteinasy. Aiylsulfonylová skupina se rovněž osvědčila jako účinná chránící skupina pro aminovou skupinu v α-aminokyselinách (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988)2 367-2 371).
Při hledání účinných sloučenin pro léčbu nemocí vaziva bylo nyní nalezeno, že deriváty sulfonylaminofosfinových a sulfonylaminofosfonových kyselin jsou silné inhibitory metaloproteinas. Zvláštní důraz byl přitom kladen na inhibicí stromelysinu (matricové metaloproteinasy 3), kolagenasy z neutrofilů (MMP-8) a agrekanasy, protože tyto enzymy se rozhodující měrou podílejí na odbourávání proteoglykanů, které jsou důležité složky chrupavkové tkáně (A.J. Fosang a spol., J. Clin. Invest. 98 (1996), 2 292-2 299).
Patologická ztráta agrekanu, hlavního chrupavkového proteoglykanů, zahrnuje proteolytická štěpení v jeho interglobulámí doméně.
Jak ukázaly aminokyselinové sekvenční analýzy proteoglykanových metabolitů, izolovaných ze synoviální tekutiny pacientů trpících poškozením kloubů, osteoartrosou nebo zánětlivým onemocněním kloubů, dochází k proteolytickému štěpení přednostně mezi aminokyselinami Glu373 a Ala374 v interglubulámí doméně lidského agrekanu (Lohmander a spol., Arthritis Rheum. 36 (1993), 1214-1222). Proteolytickou aktivitu, odpovědnou za toto štěpení, nebylo dosud možno identifikovat. Byla nazvána „agrekanasa“ a může se přiřadit do rodiny metaloproteinas.
První důkaz exprese MT1-MMP v lidské chrupavkové tkáni (Buttner a spol., Arthritis Rheum. 40, 1997, 704-709), spojený s důkazem, že katalytická doména tohoto enzymu štěpí na štěpícím místě „agrekanasy“ v rekombinantním agrekanovém fuzním proteinu rAgglmW (Bflttner a spol. Biochem, J. 333, 1998, 159-165), vedl k testování zde popsaných silných inhibitorů matricové metaloproteinasy co se týče jejich účinku na „agrekanasovou“ aktivitu. Přitom bylo možno pomocí různých testovacích systémů ukázat, že deriváty sulfonylaminofosfinových a sulfonylaminofosfonových kyselin jsou rovněž silné inhibitory „agrekanasové“ aktivity.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny vzorce I
CZ 300780 Bó a/nebo stereoizomemí formy sloučeniny vzorce 1 a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, kde
R1 je 1. fenylová skupina,
2. fenylová skupina, která je jednou nebo dvakrát substituována
2.1. (C|-C6)-alkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
2.2. hydroxylovou skupinou, io 2.3. skupinou (C|-C6>-alkyl-C(0)-0-,
2.4. skupinou (C|—C6)—alky 1—0—,
2.5. skupinou (Ci-C6)-aIkyl-O-(Cl-C4)-alkyl-O-,
2.6. atomem halogenu,
2.7. skupinou -CF3,
2.8. skupinou-CN,
2.9. skupinou -NO2,
2.10. skupinou HO-C(O)-,
2.11. skupinou (C|-C6)-alkyl-O-C(O)-,
2.12. methylendioxo-skupinou,
2.13. skupinou R4-(R5)N-C(O)-,
2.14. skupinou R4-(R5)N-, nebo
2.15. heteroaromatickými substituenty, uvedenými v bodech 3.1. až 3.16,
3. heteroaromatická skupina z níže uvedené řady heteroaromátů 3.1. až 3.16, která je nesubstituovaná neboje substituována jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.15.,
3.1. pyrrol,
3.2. pyrazol,
3.3. imidazol,
3.4. triazol,
3.5. thiofen,
3.6. thiazol,
3.7. oxazol,
3.8. isoxazol,
3.9. pyridin,
3.10. pyrímidin,
3.11. pyrrolidin,
3.12. indol,
3.13. benzothiofen,
3.14. benzimidazol,
3.15. benzoxazol, nebo
3.16. benzothiazol, nebo
4. skupina -O-(Ci-C6)-alkyl,
R2, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou cz juu/bu bo
1. atom vodíku,
2. (Ci-C6)-alkylová skupina,
3. skupina HO-C(O)-(Ci-C6)-alkyl-,
4. skupina fenyl-(CH2)n- kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována, jak je uvedeno v bodech 2.1 až 2.15, nebo je substituována i o skupinou -NH-C(O)-(Ci-C3)-alkyl, přičemž n je celé Číslo a je rovno nule, 1 nebo 2, nebo
5. pikolylová skupina, nebo
6. R4 a R5 společně s aminovou skupinou v kruhu tvoří 4- až 7-členný kruh, přičemž popřípadě jeden z atomů uhlíku je nahrazen atomem -0-, atomem -S- nebo skupinou -NH-, nebo dva sousední atomy uhlíku 4- až 7-členného kruhu jsou částí benzylové skupiny,
R a R3 jsou stejné nebo různé a jsou
1. atom vodíku,
2. (Ci-Cio)-alkylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo ve které je jeden atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
3. (Cr-C i o)-alkeny lová skupina, která j e pří má nebo, rozvětvená,
4. skupina R2_O-(Ci-C6)-alkyl30
5. skupina R2-S(O)n-(C1-C6)-alkyl-, kde n má výše uvedený význam,
6. skupina R2-S(O) (=NHHCi-C6>-alkyl-,
7. skupina vzorce Ho /—-N
WnX)s— -Alkyl— <IIo> ' kde n je celé číslo rovné nule, I nebo 2, a W je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
8. skupina fenvl-(CH2)ro- kde m je celé číslo rovné nule, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a/nebo ve které je atom vodíku v řetězci -(CHj)^- nahrazen skupinou -OH, a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována
8.1. jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
8.2. skupinou -O-(CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2,3,4, 5 nebo 6,
8.3. skupinou -C(O)-(CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je definována jako v bodu
8.2,
-3CZ 300780 B6
9. skupina heteroaryl-(CH2)m- kde heteroaryiová skupina je definována jako v bodech
3.i až3.16, m je definováno jako nahoře a/nebo jeden z atomů vodíku v řetězci -/CH2)m- je nahrazen skupinou -OH a heteroaryiová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována jednou nebo dvakrát
9.1. jakje popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
9.2. skupinou-CH(O),
9.3. skupinou -SO2-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo jak je definována v bodu 8,2,
9.4. skupinou -O-fCHOm-fenyl,
10. skupina -/CH2)ni-P(O) (OH)-(Ci-C3)-alkyl, kde m je definováno jako nahoře,
11. charakteristický zbytek aminokyseliny, nebo
12. skupina R6-C(O)-(C(r-C6)-alkyl, kde R6 je
1. atom vodíku,
2. (Ci-Csj-alkylová skupina, kteráje přímá, rozvětvená nebo cyklická,
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je definováno v bodech 2.1 až 2.15,
4. heteroaryiová skupina, definovaná v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo kteráje substituována podle bodů 2.1 až 2.15, nebo která je substituována skupinou -(C1-C4)alkyl-COOH,
5. skupina -OH,
6. skupina -OR2, kde R2 má výše uvedený význam,
7. skupina -NR4-(R5), kde R4 a R5 jsou definovány výše,
8. skupina heteroaryl -(CH2)ra-NH-, kde heteroaryiová skupina je definována v bodech3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15,a m je definováno výše,
9. skupina R4-(R5)N-NH-, kde R4 a Rs jsou definovány výše,
10. skupina HO-C(O)-CH(R3}-NH-, kde R3 je definováno výše,
13. skupina-(CH2)P-N(R9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1, 2, 3 nebo 4, a kde
R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a jsou
1. atom vodíku,
2. skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3,
3. skupina RX-C(O)-, kde R' je
3.1 (Ci-C6)-alkylová skupina,
3.2 (Cr-CoPalkenylová skupina,
3.3 skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
3.4 skupina heteroaryl-(CH2)ni- kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2,15, a m je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3,
4. skupina R*-O-C(O)-, kde R* je definováno výše,
5. skupina Rx-CH(NHi)-C(O)-, kde Rx je definováno výše,
6. skupina R3-N(R7)-C(O)-, kde R3 je
6.1 atom vodíku
6.2 (Ci-Céj-alkylová skupina,
6.3 skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2,15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
6.4 skupina heteroaryl-{CH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je celé Číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, a kde
R7 je atom vodíku nebo (Ci-Ceý-alkylová skupina, nebo kde R7 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 7-Členný kruh, který je nesubstituovaný nebo je v něm jeden atom uhlíku nahrazen atomem -0-, atomem -S- nebo skupinou -NH-,
7. skupina RMiť^-, kde Rx je definováno výše,
8. skupina RX-NH-C(=NR7)-, kde R* a R7 jsou definovány výše, nebo jsou
8.1 skupina (C i-C6}-alkyl-C(O>-,
8.2 skupina -NO2, nebo
8.3 skupina -SO2-(CH2)q-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná neboje jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3,
- 5 .
9. skupina -SO2-(CH2)q~fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
10. skupina vzorce lip
(Hp) kde m je celé Číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3 a W je atom dusíku, nebo
R9 a R10 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh dílčího vzorce Ha až Hn
kde r je celé číslo rovné 1 nebo 2, R1' je skupina, popsaná pod body 2.1 až 2.15, a R7 a m mají výše popsaný význam,
14. skupina-OH,
15. skupina =O, nebo
16. (C]-C6)-alkylová skupina, nebo ío namísto skupiny -C(R) (R3)- je skupina -NH- nebo skupina -NR2-, kde R2 je definováno výše, a t je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4, nebo
R2 a R3 společně tvoří kruh s exocyklíckým fosfinovým zbytkem nebo s exocyklickým zbytkem fosfonové kyseliny dílčího vzorce II,
(II) kde r je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3, a/nebo jeden z atomů uhlíku v kruhu je nahrazen atomem -O-, atomem -S- nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 je 1. atom vodíku,
2. (Ci-C6)-alkylová skupina,
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
4. benzylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, nebo
5. skupina R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše uvedený význam, a/nebo atomy uhlíku v kruhu v dílčím vzorci II jsou substituovány jednou nebo vícekrát (C-Cíj-alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2)m- nebo skupi35 nou HO-,
U je skupina -SO2- nebo skupina -CO-,
Y1 a Y2 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě jsou
a) atom vodíku,
b) skupina -OH,
c) -(C|-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
d) skupina -(Cfyju-fenyl, kde u je rovno nule nebo 1,
e) skupina -O-(C 1—C4)—alkyl, která je přímá nebo rozvětvená, nebo
f) skupina -O-(CH2)s-fenyl, kde s je rovno nule nebo 1,
-7.
A je a) kovalentní vazba,
b) atom -0-,
c) skupina-CH=CH-, nebo
d) skupina-C-C5
B je a) skupina -(CH2)0-, kde o je celé číslo rovné nule, 1,2, 3 nebo 4,
b) skupina -O-(CH2)p-, kde p je celé číslo rovné 1 až 5, nebo
c) skupina -CH=CH- a ίο X je skupina -CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry.
Preferována je sloučenina vzorce I, kde
R1je 1. fenylová skupina, nebo 15
2. fenylová skupina, která je jednou substituována
2.1. (Ci-C6)-aIkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
2.2. hydroxylovou skupinou,
2.3. skupinou -C(0)-OH,
2.4. skupinou-O-íC|-C6)-alkyl,
2.5. pyrrolidínem,
2.6. atomem halogenu, nebo
2.7. skupinou -CF3, nebo
3. skupina-O-fCi-Cíj-alkyl,
R , R a R jsou stejné nebo rozdílné a jsou atom vodíku nebo (Ci-Cft)-alkylová skupina,
R je atom vodíku,
R je 1. (Ci-Ců)-alkylová skupina, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická, a/nebo ve které je atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
2. skupina R2-S(O)„-(Ci-C6)-alkyl-, kde R2 je (Ci-C6)-alkylová skupina nebo skupina fenyl-(CH2)n-, a n je celé číslo rovné nule nebo 1,
3. skupina -{CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a/nebo jeden atom vodíku v řetězci -(CH2)m- je nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1,2, 3,4 nebo 5,
4. skupina -(CH2)m-heteroaryl, kde heteroarylová skupina má význam uvedený v bodech
3.3, 3.5, 3.6, 3.9 nebo 3.11, a/nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až
2.15, a/nebo jeden atom vodíku v řetězci nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1, 2, 3 nebo 4,
5. charakteristický zbytek aminokyseliny,
CZ 30U78U Bó
6. skupina -(CH2)p-N(R9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, a kde R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina -SCMCH^-fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
7. skupina R6-C(O)-, kde R6 je
7.1 skupina -OH,
7.2 skupina R2O-, kde R2 je definováno výše, nebo ío 7.3 skupina R.4-(RS)N-, kde R4 a R5 jsou definovány výše,
8. atom vodíku,
9. skupina -OH,
10. skupina =O, nebo
11. (Ci-Cóý-alkylová skupina, nebo namísto skupiny -C(R) (R3)— je skupina -NH- nebo skupina -NR2-,kde R2 je definováno výše, a t je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4,
U je skupina -SO2-,
Y1 je skupina-OH,
Y2 je a) skupina -O-fCi-Cíj-alkyl, kde alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená,
b) skupina -OH, nebo
c) (C]-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
A je kovalentní vazba nebo atom -O-,
B je kovalentní vazba nebo {Ci-Cij-alkylová skupina, a
X je skupina -CH=CH-.
Zvláště preferována je sloučenina vzorce I, kde 40
R1 jel. fenylová skupina, která je jednou substituována atomem halogenu,
R2 je atom vodíku,
R je atom vodíku,
R3 je 1. (Ci-Ců)-alkylová skupina,
2. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována skupinou -CF3 nebo skupinou -COOH,
3. atom vodíku,
4. skupina -ΌΗ, nebo
-9CZ 300780 B6
5, skupina -NH-SO?-fenyl-fenyI, ve které fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována atomem halogenu, t je celé číslo rovné 1,2, 3 nebo 4,
U je skupina -SOr·,
Y1 a Y2 je skupina -OH nebo skupina' -O-CHj,
A je kovalentní vazba,
B je kovalentní vazba nebo skupina -(CH2)0-, kde oje 1,2, nebo 3, a
X je skupina -CH=CH-,
Obzvláště preferované sloučeniny jsou kyselina (R)-[l-(4'-ch!orbifenyM-sulfonylainino)-2methylpropylj-fosfonová, dimethylester kyseliny [3-{4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-lhydroxy-3-(4-trifluormethyl-fenyl)propyl]-fbsfonové nebo kyselina [l-(4'-chlorbifenyl~420 suifonytamino)-3-methyl-butyl]-fosfonová.
Pod pojmem „R4 a R5 společně s aminovou skupinou v kruhu tvoří 4- až 7-členný kruh, a/nebo jeden z atomů uhlíku je nahrazen atomem -O-, atomem -S- nebo skupinou -NH-“ se rozumí skupiny, odvozené například od azetidinu, pyrrolu, pvrrolinu, pyridinu, azepinu, piperidinu, oxa25 zolu, isoxazolu, imidazolu, indolinu, pyrazolu, thiazolu, isothiazolu, diazepinu, thiomorfolinu, pyrimidinu nebo pyrazin. Pod pojmem „atom, halogenu“ se rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Pod pojmem „alkylová skupina“ nebo „alkenylová skupina“ se rozumí uhlovodíkové skupiny, jejichž řetězec je přímý nebo rozvětvený. Cyklické alkylové skupiny jsou například 3-členné až 6-členné monocyklické skupiny jako cyklopropylová skupina, cyklobuty30 lová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Alkenylové skupiny mohou rovněž obsahovat více dvojných vazeb.
Obecný strukturní vzorec pro α-aminokyseliny je následující:
Rxh
C—COOH /
HjN α-Aminokyseliny se mezi sebou liší zbytkem R, který je v rámci této přihlášky označován jako „charakteristický zbytek“ aminokyseliny.
Výchozí sloučeniny pro chemické reakce jsou známy a je možno je snadno připravit metodami, známými v literatuře. Aminofosfinové a aminofosfonové kyseliny, použité jako výchozí látky pro syntézu sloučenin podle vynálezu, je možno syntetizovat známými metodami (R.S. Rogers, M.K. Stem, Synlett 1992, 708; P.P. Giannousis, P.A. Bartlett, J. Med. Chem. 30, 1 603 (1987); J.P. Genet, M. Uziel, A.M. Touzin, S. Roland, S. Thorimbert, S. Tanier, Tetrahedron Lett. 33, 77 (1992); E.K. Baylis, C.D. Campbell, J.G. Dingwall, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2845), pokud nejsou v jednotlivých případech komerčně dostupné.
Předložený vynález se dále týká přípravy sloučeniny vzorce I a/nebo stereoizomemí formy sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, která se vyznačuje tím, že
Λ
CZ 30078« Bť>
a) aminofosfinová kyselina nebo aminofosfonová kyselina vzorce III
Ra R3 Y1
1
N- 3— γζ
H
R
t
(III) kde R2, Y1, Y\ R a R3 jsou definovány jako ve vzorci I, se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo s karbonylderivátem vzorce IV
R1—A
B-U—Z (IV) kde R1, A, X, U a B jsou definovány jako ve vzorci I a Z je atom halogenu, imidazolylová skupina nebo skupina -OR8, ve které R* je atom vodíku, (Ci-Gj-alkýlová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, popřípadě substituovaná, za přítomnosti báze nebo popřípadě dehydratačního činidla, čímž se získá sloučenina vzorce I, nebo
b) ester aminofosfinové nebo aminofosfonové kyseliny vzorce V is
Ra
NH
R3
Υ» »-O—R’
R L Jt (V) kde R2, R3, t, Y2 a R8 mají výše uvedený význam, se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo karbonylderivátem vzorce IV za vzniku slouče-
ni) a sloučenina vzorce VI se převede na sloučeninu vzorce I odštěpením substituentu R8, s výhodou v přítomnosti báze nebo kyseliny, nebo
c) sloučenina vzorce VII kde n je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2,
(VII)
- 11 CZ 300780 B6 (VIII) se převede za použití chránící skupiny E na sloučeninu vzorce Vílí E
a sloučenina vzorce VIII se převede působením sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce IX
(IX) načež se sloučenina vzorce IX převede na sloučeninu vzorce I odštěpením chránící skupiny E a substituentu R8 za použití vhodných štěpících činidel, nebo
d) sloučenina vzorce I, připravená postupy a), b) nebo c), která díky své chemické struktuře existuje v enantiomemích formách, se rozštěpí na čisté enantiomery pomocí solí s enantiomemě čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografií na chirálních stacionárních fázích, nebo derivatizací chirálními enantiomemě čistými sloučeninami jako jsou aminokyseliny, oddělením získaných diastereoizomerů a následným odštěpením chirálních pomocných skupin, nebo
e) sloučenina vzorce I, připravená postupy a), b), c) nebo d), se izoluje buď ve volné nebo v případě, že obsahuje kyselé nebo bazické skupiny, se převede na fyziologicky přijatelné soli.
Jako vhodné chránící skupiny E se použiji s výhodou N-chránicí skupiny, používané v chemii peptidů, například chránící skupiny urethanového typu jako benzyloxykarbonylová skupina (Z), terc-butyloxykarbonylová skupina (Boc), 9-fluorenylkarbonylová skupina (Fmoc), allyloxykarbonylová skupina (Aloe), nebo skupiny amidového typu jako formylová skupina, acetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina, nebo také skupiny alkylového typu jako například benzy25 lová skupina.
Jako sloučeniny vzorce III, ve kterých R2 je atom vodíku a R3 je charakteristický zbytek aminokyseliny, se s výhodou použijí charakteristické zbytky následujících přírodních a-aminokyselin: glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, šeřin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová a kyselina asparagová. Jako sloučeniny vzorce III, ve kterých R2 je atom vodíku a R3 je charakteristický zbytek aminokyseliny, se s výhodou použijí charakteristické zbytky například následujících nepřirozených aminokyselin: kyselina 2-aminoadipová, kyselina 2-aminomáselná, kyselina 2,4-diaminomáselná, kyselina 2-aminoisomáselná, kyselina 2,3-diaminopropionová, kyselina 1,2,3,435 tetrahydroisochinolin-l-karboxylová, kyselina l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxy!ová, kyselina 2-aminopimetová, fenylglycin, 3-(2-thienyl)alanin, 3-(3-thienyl)alanin, 2-(2-thienyI)glycin, kyselina 2-aminoheptanová, kyselina pipekolinová, hydroxylysin, sarkosin, N-methylisoleucin, 6-N-methyllysin, N-methylvalin, norvalin, norleucin, omithin, allo-isoleucin, allo— threonin, 4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, allo-hydroxylysin, 3—(2—naftyl) alanin, 3-0CZ 300780 B6 naftyl) alanin, homofenylalanin, homocystein, kyselina hotnocysteinová, homotryptofan, kyselina cysteinová, 3-(2-pyridyl)alanin, 3-(3-pyridyl)alanÍn, 3-(4-pyridyl)aIanin, citrullin, fosfinothricin, 4-fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 2-fluorfenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-nitrofenylalanin, 4-aminofenylalanin, cyklohexylalanin, 5-fluortrjptofan, 5-methoxytryptofan, methionin5 sulfon, methionin-sulfoxid, nebo NH2-NH-CONH2, které jsou popřípadě substituované. U přirozených, ale i u nepřirozených aminokyselin, které v postranním řetězci R3 obsahují funkční skupinu, jako je aminová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina, může být tato skupina chráněna.
V případě přítomnosti imidazolové skupiny v R3 slouží například sulfonylderivát vzorce IV, použitý pro tvorbu sulfonamidu, jako chránící skupina imidazolového dusíkového atomu, která se pak dá opět odštěpit, zvláště v přítomnosti bází jako je hydroxid sodný.
s K přípravě sloučenin vzorce I, ve kterých R2 a R3 společně tvoří kruh dílčí struktury II, se použijí jako výchozí sloučeniny vzorce lil například kyselina 2-methylpropylfosfonová, kyselina piperidin-2-fosfonová, kyselina piperazin-2-fosfonová nebo kyselina hexahydropyrídazin-3-fosfonová, přičemž zvláště atom dusíku v poloze 4 kyseliny piperazin-2-fosfonové může být substituován chránící skupinou Z, například benzyloxykarbonylovou skupinou nebo terc-butyloxy20 karbonylovou skupinou, nebo substituentem R7, jak je popsáno ve variantě přípravy c).
Jako výchozí sloučeniny pro přípravu sulfonylderivátů vzorce IV mohou s výhodou sloužit sulfonové kyseliny nebo jejich soli vzorce X, jako například
kde R9 je skupina popsaná v bodech 2,1 až 2.15.
K přípravě arylsulfonových kyselin vzorce Xa a Xb je možno s výhodou použít sulfonačních postupů, popsaných v literatuře (Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie“, sv. 9, str. 450-546), používajících koncentrovanou kyselinu sírovou, popřípadě v přítomnosti kataly30 zátoru, kysličníku sírového a jeho adičních sloučenin, nebo halogensírových kyselin jako je kyselina chlorsulfonová. Zvláště v případě difenyletheru vzorce Xb se osvědčilo použití koncentrované kyseliny sírové a anhydridu kyseliny octové jako rozpouštědla (viz C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1 114) nebo reakce s přebytkem kyseliny chlorsulfonové (J.P. Bassin, R. Cremlyn a F, Swinboume, Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157). Sulfonové kyseliny vzorců Xc,
Xd nebo Xe se dají připravit postupy, které jsou samy o sobě známé, a to reakcí odpovídajícího arylhalogenidu se siřiěítany, jako je siřičítan sodný nebo siříčitan amonný, ve vodném nebo vodné alkoholickém roztoku, přičemž se tato reakce může urychlit v přítomnosti tetraorganoamonných solí jako je tetrabutylamoniumchlorid.
Jako sulfonylderiváty podle vzorce IV jsou vhodné zvláště chloridy sulfonových kyselin. Připravují se známými způsoby zodpovídajících sulfonových kyselin i z jejich solí, jako jsou sodné soli, amonné soli nebo pyridiniové soli, a to reakcí s chloridem fosforečným nebo thionylchloridem v rozpouštědle, jako je oxychlorid fosforečný, nebo v inertním rozpouštědle, jako je methyl5 enchlorid, cyklohexan nebo chloroform, nebo bez rozpouštědla, při teplotě od 20 °C až k teplotě varu použitého reakčního prostředí.
Reakce sulfonylderivátů vzorce IV s aminofosfonovými kyselinami vzorců lil, v nebo VH podle variant a), b) nebo c) probíhá s výhodou za podmínek Schottenovy-Baumannovy reakce. Jako io báze se hodí zvláště alkalické hydroxidy jako hydroxid sodný, ale také alkalické acetáty, alkalické hydrogenkarbonáty, alkalické karbonáty, a aminy. Reakce se provádí ve vodě a/nebo v rozpouštědle, mísitelném nebo i nemísitelném s vodou, jako je tetrahydrofuran (THF), aceton, dioxan nebo acetonitril, přičemž reakční teplota se udržuje obvykle od -10 °C do 50 °C. Když se reakce provádí v bezvodém prostředí, použije se především tetrahydrofuran, methylenchlorid, !5 acetonitril nebo dioxan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolín, N-ethylnebo diisopropylethylamin, popřípadě za přítomnosti N,N-dimethy lam inopyridinu jako katalyzátoru.
V jiné variantě se mohou aminokarboxylové kyseliny vzorce III, IV nebo Vil napřed převést na silylovanou formu reakcí se silylačním činidlem, jako je bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA), a pak reakcí se sulfonylderiváty připravit sloučeniny vzorce I.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I, schopných tvorby solí, včetně solí jejich stereoizomemích forem, je možno připravit obvyklým způsobem. S bazickými činidly, jako jsou hydroxidy, karbonáty, hydrogenkarbonáty, alkoholáty, ale i amoniak nebo organické báze, jako například trimethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo také bazické aminokyseliny, jako například lysin, omithin nebo arginin, tvoří fosfonové a fosfínové kyseliny stabilní alkalické soli, soli alkalických zemin nebo amoniové soli popřípadě substituované. Pokud sloučeniny vzorce 1 obsahují bazické skupiny, je možno také připravit jejich adiční soli se silný30 mi kyselinami. Jako vhodné kyseliny připadají v úvahu anorganické i organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález se rovněž týká léčebného prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I a/nebo případné stereoizomemí formy sloučeniny vzorce I, spolu s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přísadou a/nebo jinými účinnými látkami a pomocnými lát40 kam i.
Pro své farmakologické vlastnosti se sloučeniny podle vynálezu hodí k profylaxi a léčbě všech onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zvýšená aktivita matricových degradačních enzymů, jako jsou metaloproteinasy nebo agrekanasa. K takovým nemocem náleží degenerativní onemoc45 nění kloubů, jako je osteoartrosa, spondylosa, úbytek chrupavky zaviněný poraněním kloubu nebo delší nehybností kloubu po poranění menisku nebo čéšky nebo po roztržení vaziva. Dále sem patří rovněž onemocnění vazebné tkáně jako jsou kollagenosy, periodontáiní onemocnění, poruchy při hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické artritidy, artropatie, myalgte a poruchy kostního metabolizmu. Dále jsou sloučeniny vzorce I vhodné k léčbě ufcerace, aterosklerosy a stenos. Sloučeniny vzorce I se rovněž hodí k léčbě zánětů, rakovinných onemocnění, tvorby metastáz, kachexie, anorexie aseptického šoku.
Léčebné prostředky podle vynálezu se obvykle aplikují orálně nebo-parenterálně, je však možná i rektální nebo transdermální aplikace.
.4
Vynález se týká rovněž způsobu přípravy léčebného prostředku, který se vyznačuje tím, že v aplikační formě obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I, spolu s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami s a pomocnými látkami.
Vhodné pevné nebo galenické aplikační formy jsou například granuláty, prášek, dražé, tablety, (mikro)tobolky, čípky, sirupy, Šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, právě tak jako preparáty s prodlouženým uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklá pomocná činidla jako jsou nosiče, zvlhčovadla, pojivá, potahové látky, bobtnadla, kluzné prostředky nebo lubrikanly, ochucovadla, sladidla a solubilizátory. Mezi často používané pomocné látky patří uhličitan hořečnatý, titandioxid, laktosa, mannit a jiné cukry, talek, mléčná bílkovina, želatina, škrob, celulosa a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako je rybí tuk, slunečnicový olej, podzemnicový olej nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako napří15 klad sterilní voda a jednomocné nebo vícemocné alkoholy, jako je glycerin.
Farmaceutické preparáty se s výhodou připraví a podávají v dávkových jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny vzorce I podle vynálezu. U pevných dávkových jednotek, jako jsou tablety, tobolky, dražé nebo čípky, může být tato dáv20 ka až přibližně 1000 mg, s výhodou však přibližně 50 až 300 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí až přibližně 300 mg, s výhodou však přibližně 10 až 100 mg.
Pro léčbu dospělého pacienta o hmotnosti přibližně 70 kg jsou podle účinnosti sloučeniny vzorce I indikovány denní dávky přibližně od 20 mg do 1000 mg účinné látky, zvláště přibližně od
100 mg do 500 mg. Podle okolností se mohou aplikovat i vyšší nebo nižší denní dávky. Denní dávka se může podávat buď jednorázově ve formě jediné dávkové jednotky anebo několika menších dávkových jednotek, nebo také ve formě několika rozdělených ,dávek v určených časových intervalech.
Příklady provedení vynálezu ’Η-NMR spektra byla měřena na 400-MHz přístroji Bruker nebo na 200-MHz přístroji Varian, zpravidla s použitím tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu, při teplotě místnosti.
Použitá rozpouštědla jsou uvedena pro jednotlivé případy. U konečných produktů byla zpravidla změřena hmotnostní spektra (FAB-MS, ESI-MS), udán je vždy hlavní pík. Teplota je udávána ve stupních Celsia. Teplotou místnosti se rozumí teplota 22 °C až 26 °C. Použité zkratky jsou buď vysvětleny nebo se jedná o běžnou konvenci.
Příklad 1
Kyselina (R)- (l-(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-2-methylpropyl]-fosfonová
2 50 mg (1,6 mmol) kyseliny (R)-(l-aniino-2-methylpropyl)fosfonové se rozpustí v 6 ml 1 M
NaOH a 6 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá 560 mg (1,96 mmol) 4-chlorbifenyl-4'-sulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě 22 °C přes noc. Reakční směs se zahustí, okyselí se 2 M HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Kyselina 4-chlorbifenyl-4'-sulfonová, která se tvoří jako vedlejší produkt, vypadne a oddělí se. Po vysušení ethylacetátového extraktu a zahuštění se získá tuhá látka, výtěžek 136 mg (21 %). Molekulová hmotnost 403,83.
’Η-NMR spektrum (DMSO-ds): 10,8 (br s, 2H); 7,91; 7,82; 7,76; 7,63; 7,56 (5 d, 9H); 3,06 (m, IH); 1,98 (m, IH); 0,87; 0,80 (dd, ÓH). MS (ESI; M + Na+): 425,9.
Příklad 2
Monoethylester kyseliny (R,S)-[l-(4'-chlorbÍfenyl-4-sulfonylamino)-l-fenylmethyl]-fosfonové
830 mg (3,85 mmol) monoethylesteru kyseliny (R,S)-(aminofenylmethyl)-fosfonové se rozpustí v 6 ml 2 M NaOH a v 10 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá 1,44 g (5,01 mmol) 4-chlorbifenyl4'-sulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě 22 °C přes noc. Vypadlá látka se oddělí a rozmíchá se v horké směsi vody a ethylacetátu. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až io 2 se ethylacetátová vrstva oddělí a zahustí a získá se tuhý produkt.
Výtěžek 610 mg (34 %). Molekulová hmotnost 465.
'H-NMR spektrum (DMSO-dJ. 8,66 (br s, IH); 7,57 (m, 9H); 7,16 (m, 2H); 7,01 (m, 3H); 4,58 15 (dd, 1H); 3,85 (m, 2H); 1,11 (m, 3H). MS (FAB; M+, M + Na+): 466,0, 488,0.
Příklad 3
Kyselina (R,S)-[(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonyl-amino)-fenylmethyl]fosfonová
320 mg (0,69 mmol) monoethylesteru z příkladu 2 se rozpustí v 6 ml dichlormethanu a k roztoku se při teplotě 0 °C přidá 0,36 ml (2,75 mmol) trímethylsilylbromidu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří na rotační odparce dosucha a odparek se rozmíchá s vodou.
Pevné podíly se oddělí a vodná fáze se podrobí lyofilizaci.
Výtěžek 257 mg (80 %). Molekulová hmotnost 436,8 g/mol.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 7,6 (m, 8H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 4,2 (m, IH). MS (ESI ): 30 43 6,0.
Příklad 4
Kyselina (R,S)-[ l-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino}-2-( 1 H-indol-3-yI)-ethyl]-fosfonová
150 mg (0,274 mmol) odpovídajícího diethylesteru se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a k roztoku se při teplotě místnosti přidá 0,11 ml (0,82 mmol) trimethylsilylbromidu. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří k suchu na rotační odparce. Odparek se smíchá s diisopropyletherem a tuhá látka se odfiltruje.
Výtěžek 42 mg (33 %), molekulová hmotnost 490,92.
'H-NMR spektrum (DMSO-d6): 10,4 (s, 2H); 7,9; 7,68; 7,55 (3 d, 5H); 7,3; 6,9 (2 m, 8H); 3,7 45 (m, IH); 3,2-2,6 (2 m,4H).
MS(ESI+): 491,0.
Příklad 5
Ky sel ina (R, S)-[ 1 -{4 '-ch lorbi feny 1—4-sul fony lam ino)-ethy 1] fosfono vá
Ke 178 mg (1,4 mmol) kyseliny (R,S)-l-amino-ethyl-fosfonové ve 30 ml acetonitrilu se pod 55 dusíkem přidá 733 mg (2,8 mmol) Ν,Ο-bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 15 °C se přidá 490 mg (1,7 mmol) 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu v 15 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zahustí se, přidá se methanol a směs se znovu zahustí. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě methylenchlorid-methanol (75:25), která obsahuje 1 % kyseliny octové.
Výtěžek 60 mg (11 %). Molekulová hmotnost 375,77.
1 H-NMR spektrum (DMSO-ck): 1,0-1,2 (m, 3H); 3,35-3,55 (m, IH); 7,5 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); io 7,8 (d, 2H); 8,0 (d, 2H).
MS (ESI ): 374,1.
Přikládá
Kyselina (R,S)-[ 1 -(4 '-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutyl]-fosfonová
516 mg (2 mmol) Ν,Ο-bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu se pod dusíkem přidá ke 222 mg 20 (1 mmol) hydrochloridu kyseliny (R,S)-l-amino-3-methylbutylfosfonové ve 30 ml acetonitrilu a směs se zahřívá po dobu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 15 °C se přidá 345 mg (1,2 mmol) 4'-chlorbifenyl-4-sulfonylchloridu v 15 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti, zahustí se, k odparku se přidá methanol a směs se znovu zahustí. Odparek se podrobí chromatografií na fázi RP18 v systému acetonitril-voda (který obsahuje 0,1 % kyseliny trifluoroctové), za použití gradientu 10 % až 100 % acetonitrilu.
Výtěžek 75 mg (18 %). Molekulová hmotnost 417,85.
MS (ESI-): 416,1.
V níže uvedené Tabulce 1 jsou uvedeny sloučeniny, které se připraví analogickými postupy, jak jsou popsány v příkladech 1 až 6.
Tabulka 1
Pffkl. Struktura 1 H-NMR M* nebM'
t ^.CH, Chřal viz text viz text
v 1 ,°h
ιΓΎ 11 O
CIX
2 r 'V/ I OH viz text viz text
ft O Či -CH,
11
_n.
Příkl. Struktura ’Η-NMR M*nefcM'
3 0 „OH N n~0H viz text viz text
4 9- =u° (l N |,~OM viz text viz text
5 p H£ p \--,'-ΟΗ ,-1 ,-i 1 OH C1 rcrv^ \==/ \=/ 0' o viz text viz text
6 ^x^CH, V« -W viz text viz text
7 Cl ChitíU O P °w o CH> 09-1,15 (m, 6H), 3,65-4.1 (m, 2H), 7,5-8.0 (m, WH) 447.1 (+)
8 (ll 0 OH pU. ‘Uy/>iz 1,85-2.1 (m, 2H), 2.8-3,0 (m, 1H), 4,45-4,75 (m, 1H), 6,587,18 (m, 5H). 7,5-7,75 (m, 8H ),8,35(m, 1H) 480.1 (-)
Přiki- Struktura 'H-NMR M* neb M‘
9 íl | o oh 1,8-2,0 (m. 2H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3.4-3,7 (2xd, 3H), 4,554,75 (m, 1H), 7,0-7,15 (m, 5H), 7,4-7,65 (m, 8H) 494,1(-)
10 1,8-2,1 (m, 2H), 3,05-3,25 (m. 1H), 3,5-3,7 (6H),4,454,65 {m, 1H), 5,5-6,1 (b, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,35-7,7 (m, 10H), 8,4-8,7 (b, 1H) 578,1 (+)
11 °h \-—Z \«=/ q^O 1,07-1,32 (3H), 1.8-2,15 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 1H), 4,54.78 (m, 1H), 5,25-5,6 (b, 1H), 7,2 (m, 2H). 7,42-7,72 (m, 10H), 8,5 (t. 1H) 522,1 (-)
12 OH “C_/ 1,55-1,75 (m, 1H). 1,8-2,05 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.78- 7,85 (m, 4H), 8,0-8,2 (b,1H) 418.1 (-)
13 o '__ t_, I | OH 1,6-1,8 (m. 2H), 2,85-3,05 (m, 2H), 7,6 <cf, 2H), 7,65-8,0 (m, 7H) 374,1 (-)
14 OH J 0. OH o=vx 1,4-2,1 (m,4H), 3,95 (t, IH), 7,5 (d, 2H), 7,69 (d,2H), 7.83 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 433,9 (+)
15 -ΟΟχ' 0,7-1,5 {m, 3H). 1,8-2,05 (m, 2H), 3,7-3,95 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 6,9-7.2 (m,4H), 7,45-7,78 (m. 9H), 8,4 (d, 1H) 510,0 (+)
-19CZ 300780 B6
Příkl. Struktura 'H-NMR M’ neb-M*
16 ,OH °//P V O-OO-h 1.55-2,1 (m. 6H), 2,8-3,05 (m. 2H). 3,2-3,4 (m, 4H), 6,65 (d. 2H), 7,5-7,9 (m, 6H) 411,1 (+)
17 OH °=P-CH Q OW 1,6-2,2 (m, 6H), 3,15-3,4 (m, 4H). 3,8-4,1 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,62 <d, 2H), 7,75 (S.4H), 7,9-8,1 {b, 1H) 455,1 (+)
18 O4j Q Chirsl «^Υ'Ρ'-'ΟΗ •W 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,85- 2,1 (m, IH). 3,3-3,5 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7.6-7,7 (m, 1H). 7,8 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,9 (d, 2H) 404,1 {+)
19 CHj Q OmI &W v X F 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,85- 2,1 (m, 5H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,36-3,5 (m, 1H). 6,62 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d. 2H), 7,82 (d, 2H) 437,2 (-)
20 0 V\ Pf V'5, OH 0 0 1.28 (d, 1,5H), 1,35 (d, 1,5H), 2,9-3,6 (m, 6H), 7,25- 402,1 (-)
21 OH O-P-OH *-o-oK^7 710,9 0
Příkl. Struktura ^-NMR M*neb W
22 0 0. OH C<w.’ 0,88 (d. 1.5H), 0,95 (d, 1,5η), 1,9-2,1 (m. 4H). 3,33,4 (m. 5H), 6,63 (d, 2H), 7,55-7,9 (m, 7H) 409,2 (-)
23 HjC xCHi Chirel HO' 0,95,1,05 (d, 6H), 2,07-2,32 (m, 1H), 4,07-4,3 (m. 1H), 7,35-7,59 (m, 3H), 7,67-7,82 (m, 4H), 8.0 (d. 2H) 332,1 (-)
24 U’ x) υ OH 364,2 (-}
25 Cl Chiral \ Z °w° 1 \=z \y/ I OH \ / OH 11 O 0,98 (d, 3H), 2,0-2,15 (m, 1H). 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1- 3.2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 3H), 7,2 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dk 2H), 7,6 (d, 2H), 77 (d, 2H), 432,1 (+)
Farmakologické příklady
Příprava a určování enzymatické aktivity katalytické domény lidského stromelysinu a kolagenasy 5 z neutrofilů
Oba enzymy - stromelysin (MMP-3) a kolagenasa z neutrofilů (MMP-8)-se připraví, jak popsal Ye a spolupracovníci (Biochemistry 31 (1992), str. 11 231-11 235). Pro měření enzymové aktivity nebo inhibiční aktivity se inkubuje po dobu 15 minut 70 μΐ roztoku pufru a 10 μΐ roztoku io enzymu s 10μ1 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který popřípadě obsahuje inhibitor enzymu. Po přidání 10 μΐ 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, obsahujícího 1 mmol/1 substrátu, se enzymová reakce sleduje fluorescenční spektroskopií (328 nm(ex)/393 nm(em)).
Enzymatická aktivita se vyjádří jako přírůstek extinkce za minutu. Hodnoty IC50, uvedené v Tabulce 2, udávají koncentrace inhibitoru, které způsobují 50% inhibici enzymu.
Roztok pufru obsahuje 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Německo), 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2 a 0,1 mol/l piperazin-N,N'-bis[kyseliny 2-ethansulfonové] (pH=6,5).
-91 CZ 300780 Bó
Enzymový preparát obsahuje 5 pg/ml enzymových domén, připravených podle Ye a spol. Roztok substrátu obsahuje I mmol/1 fluorogenního substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)acetyl-Pro-LeuGly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Německo).
Tabulka 2
Příklad Č. Strometysin ICso (M) neutr, kolagenasa 1Č5O (M)
1 6*10‘3 1*10'9
2 5*10- 2*10'7
3 1*10'f 7*10'9
4 5*10'' g*1Q-4
5 Π0'' 5*10'9
6 3Ί04 3*10'3
18 10*10- 1*10-
19 5Ί0'9 2*10'9
20 8*10's 2*10'9
22 2*10* 2’1CP
24 4*Ϊ0*' 3-ϊσ3
25 3*10'9 2*10‘9
Příprava a určení katalytické aktivity enzymové domény agrekanasy na buňkách chondrosarkomu potkana
Ke generování ještě neidentifikované „agrekanasové“ aktivity se použijí buňky chondrosarkomu potkana (RCS) (Lark a spol.: J. Biol: Chem. 270 (1995), 2 550-2 556). Tyto buňky se vysejí na 96 jamkové kultivační destičky, pokryté poly-L-lysinem (80 000 buněk/jamka). Po stimulaci.
RCS-buněk kyselinou retinovou (0,67 μΜ) a po inkubaci 47 hodin při 37 °C v 5 % CO2 buňky generují „agrekanasovou“ aktivitu. Testovaná sloučenina I se předběžně inkubuje 1 hodinu v buněčné kultuře, obsahující „agrekanasu“, dřív než se k důkazu tytické „agrekanasové“ aktivity přidá do kultury RCS-buněk 5 pg eukaryotniho rAgglmut (Buttner a spol., Biochem. J. 333 (1998), 159-165; Hughes a spol., J. Biol. Chem. 272 (1997), 20 269-20 274). Po 4 hodinové inkubaci se buněčná kultura odebere a štěpné produkty fúzních proteinů rAgglmut, vzniklé působením „agrekanasy“, se rozdělí pomocí gelové elektroforézy v SDS na polyakrylamidu a následně detegují westernovým blotováním za použití monoklonální protilátky BC-3 (Hughes a spol., Biochem. J. 305, 799-804, (1995). Účinek sloučeniny l se projeví snížením množství štěpných produktů, reaktivních vůči BC-3. Čím méně rozštěpeného rAgglmu) je detegováno, tím je testovaná sloučenina vzorce I účinnější. Hodnoty IC5o v Tabulce 3, byly stanoveny jako koncentrace inhibitoru, které vedou k 50%ní inhibicí enzymu agrekanasy.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY a/nebo stereoizomemí forma sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I, kde 15 R1 je 1. fenylová skupina,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
2. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována
45 skupinou -CF3 nebo skupinou -COOH,
2.15, a/nebo jeden atom vodíku v řetězci -(CH2)m-je nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4,
2.7. skupinou-CF3, nebo
2.6. atomem halogenu, nebo
2.5. pyrrolidinem,
2.4. skupinou ~O—(Ci—C<í)—alkyl,
2.2. hydroxylovou skupinou, is 2.3. skupinou-C(O)-OH,
2.1. (C]-C6)-alkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
2. fenylová skupina, která je jednou substituována
2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I, kde Rl je 1. fenylová skupina, nebo
2. (Ci-Cej-alkylová skupina,
2. skupina fenyl-ýCHjJn,-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3,
2. (C]-C6)-alkylová skupina, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická,
2. (C|_Cjo)-alkylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo ve které je jeden atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
2. (C]-C6}-alkylová skupina,
40 3. skupina HO-C(O)-(C|-C6)-alkyl4. skupina fenyl-(CH2)n-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována, jak je uvedeno v bodech 2.1 až 2.15, nebo je substituována skupinou -NH-C(O)-(Ci-C3)-aIkyl, přičemž n je celé číslo a je rovno nule, 1 nebo 2,
45 nebo
2.14. skupinou R4-fR5)N- nebo ío 2.15. heteroaromatickými substituenty, uvedenými v bodech 3.1. až 3.16,
2.13. skupinou R4-(R5)N-C(O)-,
2.12. methylendioxo-skupinou,
2.11. skupinou (Ct-C6)-alkyl-O-C(O)-,
2.9. skupinou-NO2,
2.8. skupinou-CN,
2.7. skupinou-CF3,
2.6. atomem halogenu,
2.5. skupinou (Ci-C6)-alkyl-0-(Cl-C4)-alkyl-O-,
-73 CZ 300780 B6
2.4. skupinou (Ci-Cófyalkyl-O-,
2.3. skupinou (Ci-C6)-alkyl-C(0)-O-,
2.1. (C|-C6)-alkylovou skupinou, která je přímá, cyklická nebo rozvětvená,
20 2.2. hydroxylovou skupinou,
2. fenylová skupina, která je jednou nebo dvakrát substituována
3-Y2 (III), kde R2, Y1, Y2, R a R3 jsou definovány jako ve vzorci I, se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo s karbonylderivátem vzorce IV
R^A-^O-B-U-2 (IV), kde R1, A, X, U a B jsou definovány jako ve vzorci I a Zje atom halogenu, imidazolylová skupina nebo skupina -OR8, ve které R8 je atom vodíku, (C|—C’6)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzyiová skupina, popřípadě substituovaná, za přítomnosti báze nebo popřípadě dehydratačního činidla, čímž se získá sloučenina vzorce I, nebo (V),
b) ester aminofosfinové nebo aminofosfonové kyseliny vzorce V
R2
R3
Y’ >~O—R8
Jt kde R2, R3, t, Y2 a R8 mají výše uvedený význam,
3. atom vodíku,
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vzorce I, kde
R1 jel. fenylová skupina, která je jednou substituována atomem halogenu,
R2 je atom vodíku,
40 R je atom vodíku,
R3 je 1. (C i-C4)-alkylová skupina,
3. skupina -(CřF^-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a/nebo jeden atom vodíku
35 v řetězci -(CH2)m- je nahrazen skupinou -OH, a m je celé číslo rovné 1,2,3,4 nebo 5,
3 ·
R je I. (Ci-Cůj-alkylová skupina, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická, a/nebo ve které je atom vodíku nahrazen skupinou -OH,
30 2. skupina R2-S(O)n-(C|-C6)~alkyl-, kde R2 * je (C|-Cs)-alkylová skupina nebo skupina fenyl-(CH2)„~, a n je celé číslo rovné nule nebo 1,
3. skupina-O-fCi-C^j-alkyl,
R2, R3 4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou atom vodíku nebo (C|~C6)-alkylová skupina,
25 R je atom vodíku,
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
3.4 skupina heteroaryl-(CH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, l, 2 nebo 3,
3.3 skupina fenyl-ÍCHz)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
3.2 (C2-C6)-aIkenylová skupina,
3.1 (C[-C6)-alkylová skupina,
3. skupina R*-C(O}-, kde R* je
3. fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituována jak je definováno v bodech 2.1 až 2.15,
3.1 až 3.16, m je definováno jako nahoře a/nebo jeden z atomů vodíku v řetězci -(CHí),»- je nahrazen skupinou -OH a heteroarylová skupina je nesubstituovaná neboje substituována jednou nebo dvakrát
3. (Cr-Cio)-alkenylová skupina, která je přímá nebo, rozvětvená,
3.15. benzoxazol, nebo
30 3.16. benzothiazol, nebo
3.14. benzimidazol,
3.13. benzothiofen,
3.12. indol,
3.10. pyrimidin,
25 3.11. pyrrolídin,
3.9. pyridin,
3.8. isoxazol,
3.7. oxazol,
3.5. thiofen,
20 3.6. thíazol,
3.4. triazol,
3.3. imidazol,
3.2. pyrazol,
3. heteroaromatícká skupina z níže uvedené řady heteroaromátů 3.1. až 3.16, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1, až 2.15.,
15 3.1. pyrrol,
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (RHH4'-chiorbifenyl-4-sulfonilamino)-2methylpropylj-fosfonová, dimethylester kyseliny [3-(4'-chk>rbifenyt-4-sulfonylamino)-lhydroxy-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-propyI]-fosfonové, kyselina [1-(4'~chlorbifenyl-4sulfonylamino)-3-methyl-butyl]-fosfonová nebo monoethylester kyseliny (R,S)—[1—(4'—chlor15 bifenyM-sulfonylaminoj-l-fenyl-methylj-fosfonové,
4. skupina -OH, nebo 50
4. skupina -(CH2)m-heteroaryl, kde heteroarylová skupina má význam uvedený v bodech 40 3.3, 3.5 , 3.6, 3.9 nebo 3.11, a/nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až
4. benzylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, nebo
4. skupina R*-O-C(O)~, kde R* je definováno výše,
4. heteroarylová skupina, definovaná v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo která je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, nebo která je substituována skupinou -(Ci-C4)alkyl-COOH,
4. skupina R2-O-(Ci-C6)-alkyl-,
4. skupina-O-fCi-Céý-alkyl,
R2, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou
5 nebo derivatizací chirálními enantiomemě čistými sloučeninami jako jsou aminokyseliny, oddělením získaných diastereoizomerů a následným odštěpením chirálních pomocných skupin, nebo
e) sloučenina vzorce l, připravená postupy a), b), c) nebo d), se izoluje buď ve volné formě
10 nebo v případě, že obsahuje kyselé nebo bazické skupiny, se převede na fyziologicky přijatelné soli.
5 se podrobí reakci se sulfonylderivátem nebo karbonylderivátem vzorce IV za vzniku slouče- a sloučenina vzorce VI se převede na sloučeninu vzorce I odštěpením substituentu R8, s výhodou v přítomnosti báze nebo kyseliny, nebo
c) sloučenina vzorce VII (VID, kde n je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, se převede za použití chránící skupiny E na sloučeninu vzorce VIII E {VIII) a sloučenina vzorce VIII se převede působením sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce IX (IX), načež se sloučenina vzorce IX převede na sloučeninu vzorce 1 odštěpením chránící skupiny E a substituentu R8 za použití vhodných štěpících činidel, nebo
d) sloučenina vzorce I, připravená postupy a), b) nebo c), která díky své chemické struktuře existuje v enantiomemích formách, se rozštěpí na čisté enantíomery pomocí solí s enantiomemě čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografií na chirálních stacionárních fázích,
5. Sloučenina vzorce VI (VI) a/nebo stereoizomemí forma sloučeniny vzorce VI a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny 20 vzorce VI, kde R!, A, X, B, U, Y2, t, R2 a R3 mají stejný význam jako ve sloučenině vzorce I podle nároku 1 a R* ve sloučenině vzorce IV má stejný význam jako v nároku 6.
5 A je kovalentní vazba,
B je kovalentní vazba nebo skupina -(CH2)0- kde o je 1,2. nebo 3, a
X je skupina-CH=CH10
5. skupina -NH-SCk-fenyl-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována atomem halogenu, t je celé číslo rovné i, 2,3 nebo 4, . 31 .
U je skupina -SO2Y* a Y2 je skupina -OH nebo skupina' -O-CH3,
5 7.3 skupina R4-(R5)N- kde R4 a R5 jsou definovány výše,
5. charakteristický zbytek aminokyseliny,
5 X je skupina -CH=CH~, atom kyslíku nebo atom síry.
5. skupina R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše uvedený význam, a/nebo atomy uhlíku v kruhu v dílčím vzorci II jsou substituovány jednou nebo vícekrát (CC6>-alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2)n]- nebo skupinou HO-,
U je skupina -SOr- nebo skupina -CO-,
Y1 a Y2 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě jsou
a) atom vodíku,
b) skupina -OH,
35 c) -(Ci-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
d) skupina -(CHA-fenyl, kde u je rovno nule nebo 1,
e) skupina -O-(C|-C4)-alky 1, která je přímá nebo rozvětvená, nebo
f) skupina -O-(CH2)s-fenyl, kde s je rovno nule nebo 1,
40 A je a) kovalentní vazba,
b) atom -0-,
c) skupina -€H=CH-, nebo
d) skupina -C=CCZ 300780 B6
B je a) skupina-(CHjjo- kde oje celé číslo rovné nule, 1,2, 3 nebo 4,
b) skupina -O-(CH2)p-, kde p je celé číslo rovné 1 až 5, nebo
c) skupina -CH=CH-, a
5. skupina R^H/NtEj-C/O)-, kde R* je definováno výše,
5. skupina-OH,
5. skupina R2-S(O)„-(Ci-C6)-alkyl- kde n má výše uvedený význam,
5 skupiny,
R a R3 jsou stejné nebo různé a jsou
5. pikolylová skupina, nebo
5 2.10. skupinou HO-C(O)-,
6. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že
a) aminofosfinová kyselina nebo aminofosfonová kyselina vzorce III
R3
N
H
R3 Y Π F
6. skupina -(CH2)p-N(R9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, a kde R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku nebo skupina -SO2-(CH2)q~fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
6.4 skupina heteroaryHCH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, a kde
R7 je atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkylová skupina, nebo kde R7 a R8 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 7-ělenný kruh, který je nesubstituovaný nebo je v něm jeden atom uhlíku nahrazen atomem -O-, atomem -S- nebo skupinou -NH-,
6.3 skupina fenyl-(CH2)m-, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3, nebo
6.2 (Ci-Cíj-alkylová skupina,
6.1 atom vodíku
6. skupina R*-N(R7)-C(O)-, kde R* je
6. skupina -OR2, kde R2 má výše uvedený význam,
6. skupina R2-S(O) (=NH)-(C,-C6)-alkyl7. skupina vzorce IIo kde n je celé číslo rovné nule, 1 nebo 2, a W je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
6. R4 a Rs společně s aminovou skupinou v kruhu tvoří 4- až 7-členný kruh, přičemž popřípadě jeden z atomů uhlíku je nahrazen atomem -0-, atomem -S- nebo skupinou -NH-, nebo dva sousední atomy uhlíku 4- až 7-členného kruhu jsou částí benzylové
7. Léčebný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, spolu s farmaceuticky
15 vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přísadou a/nebo jinými účinnými a pomocnými látkami.
7.2 skupina R2O-, kde R2 je definováno výše, nebo
7.1 skupina-OH,
7. skupina R6-C(O)-, kde R6 je
7. skupina R*-SOr-, kde Rx je definováno výše,
7. skupina -NR4-(R5), kde R4 a R5 jsou definovány výše,
8. Použití přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 při přípravě léčebných prostředků pro profylaxi a léčbu onemocnění, na kterých se podílí zvýšená
2o aktivita matricových degradačních metaloproteinas.
8. atom vodíku,
8.3 skupina -SOr-(CH2)q-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná neboje jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé Číslo rovné nule, 1,2 nebo 3,
8.2 skupina-NOí, nebo
8.1 skupina (Ci-Ců)-alkyl-C(O)-,
8. skupina R*-NH-C(=NR7)-, kde R* a R7 jsou definovány výše, nebo jsou
8. skupina heteroaryl -(C^jm-NH-, kde heteroarylová skupina je definována v bodech 3.1 až 3.16, a/nebo je substituována podle bodů 2.1 až 2.15, a m je definováno výše,
8.3. skupinou -C(O)~(CH2)ni-fenyl, kde fenylová skupina je definována jako v bodu 8.2,
8.2. skupinou -O-(CH2)m-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a m je celé číslo rovné nule, 1,2,3,4,5 nebo 6,
8.1. jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
8. skupina fenyHCH2)m- kde m je celé číslo rovné nule, l, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a/nebo ve které je atom vodíku v řetězci nahrazen skupinou -OH, a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována
9. Použití podle nároku 8 při přípravě léčebných prostředků k léčbě degenerativních onemocnění kloubů, jako je osteoartrosa, spondylosa, úbytek chrupavky zaviněný poraněním kloubu nebo delší nehybností kloubu po poranění menisku nebo čéšky nebo po roztržení vaziva, one25 mocnění vazebné tkáně, jako jsou kollagenosy, periodontální onemocnění, poruchy při hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické artritidy, artropatie, myalgie a poruchy kostního metabolizmu, ulcerace, aterosklerosy a stenosy, zánětů, rakovinných onemocnění, tvorby metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
9. skupina -OH, io
10. skupina =0, nebo
11. (Ci-C<s)-alkylová skupina, nebo
15 namísto skupiny -C(R) (R3)-je skupina -NH- nebo skupina -NR2-, kde R2 je definováno výše, a t je celé čisto rovné 1,2,3 nebo 4,
20 U je skupina -SO2-,
Y! je skupina -OH,
Y2 je a) skupina -O-fCt-C4)-alkyl, kde alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená,
25 b) skupina -OH, nebo
c) (C]-C4)-alkylová skupina, která je přímá nebo rozvětvená,
A je kovalentní vazba nebo atom -O-,
30 B je kovalentní vazba nebo (Ci-C4)-alkylová skupina, a X je skupina -CH=CH-.
9. skupina -SO^CHjjq-fenyl-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je jednou nebo dvakrát substituována jak popsáno v bodech 2.1 až 2.15, a q je celé Číslo rovné nule, l, 2 nebo 3, nebo
10. skupina vzorce lip (lip)
50 kde m je celé číslo rovné nule, 1,2 nebo 3-a W je atom dusíku, nebo
- 77 .
R9 a R10 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh dílčího vzorce Ila až lín (Ile) (HO (Hg) (lití) r je celé číslo rovné 1 nebo 2, R1’ je skupina, popsaná pod body 2.1 až 2.15, a R7 a m mají výše popsaný význam, io
14. skupina-OH,
15. skupina =0, nebo
16. (Ci-C6)-alkylová skupina, nebo namísto skupiny -C(R) (R3)- je skupina -NH- nebo skupina -NR2-, kde R2 je definováno výše, a t je celé číslo rovné 1,2,3 nebo 4, nebo
R2 a R3 společně tvoří kruh s exocyklickým fosfinovým zbytkem nebo s exocyklickým zbytkem fosfonové kyseliny dílčího vzorce II, kde r je celé číslo rovné nule, 1, 2 nebo 3, a/nebo jeden z atomů uhlíku v kruhu je nahrazen atomem -0-, atomem -S~ nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 je 1. atom vodíku,
9. skupina R4-(R5)N-NH- kde R4 a R5 jsou definovány výše,
10. skupina HO-C(O)-CH(R3)-NH-, kde R3 je definováno výše,
13. skupina -(Cfyjp-NfR9) (R10), kde p je celé číslo rovné nule, 1,2,3 nebo 4, a kde
R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a jsou
9.4. skupinou -O-(CH2)m-fenyl,
10. skupina -(CH^-PÍO) (OH)-(C i-Cj)-alkyl, kde m je definováno jako nahoře,
11. charakteristický zbytek aminokyseliny, nebo
12. skupina R6-C(O)-(Ctr-C6)-alkyl, kde R6 je
9.3. skupinou -SOj-fenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo jak je definována v bodu 8.2,
9.2. skupinou _CH(O),
-25CZ 300780 B6
9.1. jak je popsáno v bodech 2.1 až 2.15,
9. skupina heteroaiyl-{CH2)m-, kde heteroarylová skupina je definována jako v bodech
10. Způsob přípravy léčebného prostředku, vyznačující se tím, že se přinejmenším jedna sloučenina vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 smísí s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími účinnými látkami, přísadami a pomocnými látkami, čímž vznikne vhodná aplikační forma.
CZ20010144A 1998-07-16 1999-07-07 Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje CZ300780B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19831980A DE19831980A1 (de) 1998-07-16 1998-07-16 Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate
DE19921680A DE19921680A1 (de) 1999-05-12 1999-05-12 Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001144A3 CZ2001144A3 (en) 2001-05-16
CZ300780B6 true CZ300780B6 (cs) 2009-08-12

Family

ID=26047473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010144A CZ300780B6 (cs) 1998-07-16 1999-07-07 Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6235727B1 (cs)
EP (1) EP1097159B1 (cs)
JP (1) JP4567886B2 (cs)
KR (1) KR100615345B1 (cs)
CN (1) CN1194978C (cs)
AR (1) AR019390A1 (cs)
AT (1) ATE227295T1 (cs)
AU (1) AU754050B2 (cs)
BR (1) BR9912085A (cs)
CA (1) CA2337828C (cs)
CZ (1) CZ300780B6 (cs)
DE (1) DE59903329D1 (cs)
DK (1) DK1097159T3 (cs)
ES (1) ES2187171T3 (cs)
HK (1) HK1038363A1 (cs)
HU (1) HUP0102837A3 (cs)
ID (1) ID27133A (cs)
PL (1) PL199234B1 (cs)
PT (1) PT1097159E (cs)
RU (1) RU2224762C2 (cs)
TR (1) TR200100084T2 (cs)
WO (1) WO2000004030A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100686988B1 (ko) * 1999-07-06 2007-02-27 메틸진, 인크. β-락타마제의 술폰아미도메틸 포스포네이트 저해제
EP1546137A1 (en) * 2002-08-08 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Benzimidazol-1-yl-thiophene compounds for the treatment of cancer
JP4450192B2 (ja) 2004-07-01 2010-04-14 信越化学工業株式会社 珪素複合体及びその製造方法並びに非水電解質二次電池用負極材
ES2543842T3 (es) * 2006-05-22 2015-08-24 Methylgene Inc. Nuevos inhibidores de la beta-lactamasa
AU2007268081A1 (en) * 2006-05-22 2007-12-06 Methylgene Inc. Novel sulfonamidomethylphosphonate inhibitors of beta-lactamase
JP5399219B2 (ja) * 2009-11-24 2014-01-29 株式会社ケイティーバイオ 関節リウマチに対するヒト型抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置
CN108676031A (zh) * 2018-05-29 2018-10-19 重庆威鹏药业有限公司 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243173A2 (en) * 1986-04-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0757037A2 (en) * 1995-07-28 1997-02-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
WO1997044315A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Warner-Lambert Company Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
CZ143898A3 (cs) * 1997-05-09 1998-11-11 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996040A (en) * 1974-06-28 1976-12-07 Monsanto Company Increasing sucrose content of sugar cane employing N-phenylsulfonamido-N-phosphonomethyl glycine and certain derivatives thereof
JPS6137800A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含リンペプチド
DE3435156A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
JPS62148493A (ja) * 1985-12-24 1987-07-02 Teijin Ltd 新規ホスホン酸誘導体および除草剤
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (cs) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
JP2525977B2 (ja) * 1991-10-17 1996-08-21 昭和電工株式会社 Ｎ−アシルアミノメチルホスホン酸の製造法
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ATE182581T1 (de) 1994-06-22 1999-08-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase-inhibitoren
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP2001509795A (ja) * 1997-01-27 2001-07-24 ニィコメド・オーストリア・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 血液調節作用を有する新規化合物
PT877019E (pt) 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243173A2 (en) * 1986-04-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0757037A2 (en) * 1995-07-28 1997-02-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
WO1997044315A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Warner-Lambert Company Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
CZ143898A3 (cs) * 1997-05-09 1998-11-11 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
PL199234B1 (pl) 2008-08-29
CA2337828C (en) 2010-08-17
US6235727B1 (en) 2001-05-22
AU4908299A (en) 2000-02-07
ATE227295T1 (de) 2002-11-15
CA2337828A1 (en) 2000-01-27
US20020082246A1 (en) 2002-06-27
BR9912085A (pt) 2001-04-10
HUP0102837A2 (hu) 2001-12-28
TR200100084T2 (tr) 2001-07-23
CN1309660A (zh) 2001-08-22
CZ2001144A3 (en) 2001-05-16
KR20010071940A (ko) 2001-07-31
US6500811B2 (en) 2002-12-31
EP1097159B1 (de) 2002-11-06
AU754050B2 (en) 2002-10-31
PL345653A1 (en) 2002-01-02
JP2002520418A (ja) 2002-07-09
RU2224762C2 (ru) 2004-02-27
AR019390A1 (es) 2002-02-20
JP4567886B2 (ja) 2010-10-20
DE59903329D1 (en) 2002-12-12
EP1097159A1 (de) 2001-05-09
ES2187171T3 (es) 2003-05-16
PT1097159E (pt) 2003-03-31
KR100615345B1 (ko) 2006-08-25
HUP0102837A3 (en) 2002-04-29
ID27133A (id) 2001-03-01
DK1097159T3 (da) 2003-03-10
CN1194978C (zh) 2005-03-30
HK1038363A1 (en) 2002-03-15
WO2000004030A1 (de) 2000-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4177483B2 (ja) スルホニルアミノカルボン酸
CZ145398A3 (cs) Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití
AU2009225747A1 (en) S1P3 receptor inhibitors for treating inflammation
EP1694638A1 (en) N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
HUT74730A (en) Matrix metalloprotease inhibitors, pharmaceutical compns. comprising them and the use of the compds.
KR100655632B1 (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
CZ300780B6 (cs) Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje
KR100788510B1 (ko) 포스파타제 저해제로서의 티로신 유도체
MXPA01000400A (en) Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments
CZ291926B6 (cs) Fosfonylaminový derivát, způsob výroby a farmaceutický prostředek
DE19921680A1 (de) Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate
MXPA98003660A (en) Acidos diaminocarboxilicos sustitui
MXPA01004394A (en) N-arylsulfonyl amino acid omega amides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110707