PL209628B1

PL209628B1 - Nowe estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL209628B1
Application number: PL379013A
Authority: PL
Inventors: Józef Oleksyszyn; Marcin Sieńczyk; Maciej Kliszczak
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2006-02-20
Filing date: 2006-02-20
Publication date: 2011-09-30
Also published as: PL379013A1

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych, które są kluczowymi substratami w reakcjach wielokomponentowych. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania estrów difenylowych kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych.

W literaturze przedmiotu, np. w Isonitrile Chemistry, Academic Press Inc., New York, 1971;

Chem. Rev., 2006, 106, 17, opisane są izocyjanki, które ze względu na dużą zdolność do ulegania α-addycji zarówno z czynnikami elektrodowymi jaki i nukleofilowymi, znalazły zastosowanie w wielu ważnych transformacjach syntetycznych. Przykładowo są kluczowymi reagentami w reakcjach wielokomponentowych takich jak reakcja Ugi'ego (Angew. Chem. Int. Ed, Engl, 1962, 1, 8; Angew. Chem. Int. Ed, Engl, 2000, 39, 3168) czy reakcja Passerini'ego (Gazz. Chim. Ital. 1921, 126, 181). Na szczególną uwagę, ze względu na szeroki wachlarz możliwości wykorzystania ich jako substratów w reakcjach kondensacji, a także możliwości uzyskania związków biologicznie aktywnych, zasługują izocyjanki będące pochodnymi aminokwasów i peptydów (Chem. Rev., 2006, 106, 17).

Doniesienia literatury naukowej przedstawiają kilka metod otrzymywania izocyjanków. Jedną z nich jest reakcja chloroformu z pierwszorzędową aminą w środowisku zasadowym opisana w Org. Prep. Proced. Int., 1979, 11, 293, jednakże wydajność z jaką uzyskuje się oczekiwane produkty najczęściej jest niska. Inną metodą otrzymywania izocyjanków jest reakcja epoksydów z cyjankiem trójmetylokrzemowym w obecności jodku cynku znana z Tetrahedron Lett., 1985, 26, 4971. Przydatność tej metody jest jednak ograniczona, ponieważ następujące w kolejnym kroku usunięcie z otrzymanej pochodnej ugrupowania krzemowego prowadzi do utraty funkcji izocyjankowej. Najskuteczniejszymi, a zarazem najbardziej użytecznymi są metody polegające na dehydratacji pochodnych N-formylowych. Jako odczynniki odwadniające stosuje się przykładowo: chlorek tosylu/chinolina, (CH3)2N=CHCl+ Cl^-, bezwodnik trójfluorooctowy/zasada Hiiniga czy Ph₃P/CCl₄/trójetyloamina co zostało opisane w Synthesis, 1985, 400; J. Org. Chem. 1972, 37, 181; Synlett, 1991, 603; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1971, 10, 132.

Jednakże w celu eliminacji cząsteczki wody z N-formylowych pochodnych aminokwasów i peptydów najskuteczniejszą metodą jest zastosowanie fosgenu w obecności trzeciorzędowej aminy, znane z Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1965, 4, 472; Newer Methods Prep. Org. Chem., 1968, 4, 37. Ze względu na wysoką toksyczność fosgenu i niewygodność posługiwania się nim, szczególnie przy pracy na większą skalę, jako czynnika odwadniającego w otrzymywaniu izocyjanków peptydowych i aminokwasowych używa się tlenochlorku fosforu (POCI3) w obecności trzeciorzędowej aminy, opisane w Synlett, 2003, 1153. Metoda ta pozwala na wygodne i wydajne uzyskiwanie oczekiwanych produktów.

Nowe estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych nie zostały dotychczas opisane w literaturze naukowej i patentowej.

Wynalazek dotyczy nowych estrów difenylowych kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym W1 oznacza wodór albo podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego aminokwasów, a n wynosi 0, 1, 2 lub 3, natomiast R1, R2 i R3 oznaczają wodór albo podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów albo rodnik alkilowy o C1 do C20, niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej hydroksyl, tiol, acyl, karboksyl, karboksyloester, amino, guanidyno, alkoksy, tioalkoksy, karbamoilo, tiokarbamoilo, aminokarbonyl, reszty cukrowe, polihydroksyalkil, aminodialkil, halogen, aromatyczny pierścień, podstawiony mono, di i tri aromatyczny pierścień, heterocykliczny pierścień, różnie podstawiony pierścień heterocykliczny.

Zgodnie z wynalazkiem rodnik alkilowy oznacza podstawnik mający od 1 do 20 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, szczególnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, sec-butyl, heksyl, 2-etylheksyl, ortyl, dodecyl, haksdecyl i oktadecyl. Podstawnik acylowy określa podstawnik mający od 1 do 20 atomów węgla o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, kończącym się grupą CO. Grupa alkoksy odnosi się do podstawnika mającego od 1 do 20 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Reszty cukrowe odnoszą się do podstawnika, który jest pochodną glukozy, galaktozy albo mannozy albo kwasu glikuronowego. Podstawnik hydroksylowy odnosi się do podstawnika mającego od 1 do 6 atomów węgla, szczególnie grup hydroksymetylowej, 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej, 3-hydroksypropylowej, 4-hydroksybutylowej, 5-hydroksypentylowej albo 6-hydroksyheksylowej.

Alkil z więcej niż jedną grupą hydroksylową oznacza podstawnik mający od 3 do 6 atomów węgla i od 2 do 5 grup hydroksylowych, szczególnie grupę 2,3-dihydroksypropylową, 2,3,4-trihydroksypropylową, 2,3,4,5-tetrahydroksypentylową albo pentaetrolową. Podstawnik aminowy odnosi się do

PL 209 628 B1 podstawnika mającego od 1 do 6 atomów węgla, szczególnie grup aminometylowej, 2-aminoetylowej, 3-aminopropylowej, 4-aminobutylowej, 5-aminopentylowej albo 6-aminoheksylowej. Podstawnik guanidyno wy odnosi się do podstawnika mającego od 1 do 6 atomów węgla a w szczególności do guanidynometylowej, 2-guanidynoetylowej, 3-guanidynopropylowej, 4-guanidynobutylowej, 5-guanidynopentylowej, 6-guanidynoheksylowej.

Z literatury nie jest znany sposób otrzymywania estrów difenylowych kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych, w Synthesis, 1979, 709 opisana jest tylko metoda otrzymywania pochodnych formylowych estrów difenylowych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych. Metoda ta polega na kilkuetapowym procesie, w którym najpierw przekształca się bromowodorek pochodnej estru difenylowego kwasu 1-aminoalkilofosfonowego w jego chlorowodorek, następnie poddaje się go reakcji formylowania w temperaturze 0°C przez 8 godzin, a potem w temperaturze pokojowej przez 22 godziny stosują c jako odczynnik formylujący roztwór kwasu mrówkowego w dichlorometanie z dodatkiem chlorku etylenu i N-metylomorfoliny uzyskując produkty z wydajnością około 60%.

Estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych o wzorze ogólnym 1, wytwarza się sposobem według wynalazku, który polega na tym, że estry difenylowe pochodne kwasów 1-aminoalkilofosfonowych oraz ich peptydowe analogi, w pierwszym etapie poddaje się standardowej reakcji odblokowania, stosując 30% roztwór kwasu bromowodorowego w kwasie octowym w ilości 3-5 równoważników molowych w stosunku do odblokowywanego związku. Reakcję prowadzi się przez 2-4 godziny w temperaturze pokojowej. W kolejnym etapie bromowodorek estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego lub jego peptydowej pochodnej poddaje się reakcji formylowania stosując jako odczynnik formylujący świeżo sporządzony bezwodnik mrówkowo-octowy w ilości 1-3 równoważników molowych w stosunku do formylowanego związku w obecności trójetyloaminy. Uzyskane w poprzednim etapie pochodne formylowe poddaje się nastę pnie reakcji dehydratacji w bezwodnym chlorku metylenu w obecności trójetyloaminy stosując jako odczynnik odwadniający POCI3 w ilości 2,5-8 równoważników molowych w stosunku do odwadnianego związku. Reakcję prowadzi się w temperaturze -15 - -25°C w atmosferze gazu obojętnego. W rezultacie otrzymuje się izocyjanki o wzorze 1, w którym W1 oznacza wodór albo podstawnik analogiczny do ł a ń cucha bocznego aminokwasów, a n wynosi 0, 1, 2 lub 3, natomiast R1, R2 i R3 oznaczają wodór albo podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów albo rodnik alkilowy o C1 do C20 niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej hydroksyl, tiol, acyl, karboksyl, karboksyloester, amino, guanidyno, alkoksy, tioalkoksy, karbamoilo, tiokarbamoilo, aminokarbonyl, reszty cukrowe, polihydroksyalkil, aminodialkil, halogen, aromatyczny pierścień, podstawiony mono, di i tri aromatyczny pierścień, heterocykliczny pierścień, różnie podstawiony pierścień heterocykliczny.

Zaletą sposobu według wynalazku a zwłaszcza zawartego w nim sposobu formylowania jest jego prostota: skrócenie czasu reakcji do < 45 minut oraz jej wysoka wydajność. Ponadto brak konieczności chłodzenia układu reakcyjnego znacznie obniża koszty wytwarzania pochodnych formylowych w jednym etapie.

Zasadnicze korzyści wynikające z wynalazku polegają na wytwarzaniu z wysoką wydajnością estrów difenylowych kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych i ich peptydowych pochodnych, które mogą służyć jako kluczowe substraty w reakcjach wielokomponentowych.

Zastosowanie bezwodnika mrówkowo-octowego ma tą zaletę, iż w przeciwieństwie do innych metod formylowania, pozwala na znaczne skrócenie czasu i obniżenie kosztów prowadzenia reakcji przy jednoczesnym zachowaniu bardzo wysokiej wydajności procesu.

Sposób według wynalazku przedstawiony jest na schematach reakcji i w przykładach wytwarzania, które w żadnej mierze nie ograniczają jego zakresu. Przy czym schemat I przedstawia reakcję syntezy związków o wzorach 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, a schemat II związku o wzorze 6.

P r z y k ł a d I

Sposób wytwarzania estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-[(2-metylo)propylo]metano-fosfonowego o wzorze 2, rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego.

W tym celu do kolby okrągłodennej odważa się 4,31 g (0,05 mola) aldehydu izowalerianowego, 7,68 g (0,05 mola) karbaminianu benzylu oraz 13 cm³ (0,05 mola) fosforynu trójfenylowego. Całość zalewa się 30 cm³ kwasu octowego i ogrzewa przy intensywnym mieszaniu w zakresie temperatur 80-85°C przez 2-4 godziny. Następnie z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej uzyskując klarowny pomarańczowy olej, który rozpuszcza się w 200-250 cm³ alkoholu metylowego i całość umieszcza się na 12 godzin w temperaturze -20°C.

PL 209 628 B1

Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej wagi uzyskując 16,8 g (74%-wagowo) surowego produktu, który w celu krystalizacji rozpuszcza się w 15-30 cm³ wrzącego chloroformu i zalewa 150 cm³ metanolu. Całość umieszcza się na 12-18 godzin w temperaturze 20°C. Po krystalizacji uzyskuje się 15,9 g (70,1%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego.

Wzór sumaryczny C25H28NO5P. Masa cząsteczkowa: 453,47 g/mol. Temperatura topnienia 111-113°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 19,87 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,98 (d, J=5,7, 6H), 1,73-1,83 (m, 3H), 4,52 -4,65 (m, 1H), 5,07 (d, J=10,4, 1H, NH), 5,13 (dd, J= 12,2/21,7, 2H), 7,09-7,34 (m, 15H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCl3 przy δ=77,09 (t, J=31,9 Hz)): 21,17, 23,35, 24,47 (d, J=14,1), 38,62, 46,93 (d, J=158,3), 67,35, 120,44 (d, J=4,1), 120,69 (d, J=3,8), 125,32 (d, J=12,8), 128,23 (d, J=8,7), 128,58, 129,78 (d, J=8,8), 136,19, 150,28 (dd, J=10,0/18,8), 155,90 (d, J=5,4).

W następnym etapie do kolby okrąg łodennej odważa się 4,53 g (0,01 mola) estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego i zalewa się 10 cm³ 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 20 cm³ alkoholu metylowego i wkrapla eter dietylowy do pierwszego zmętnienia. Całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 12 godzin. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej masy otrzymując 3,6 g (90%-wagowo) czystego bromowodorku estru difenylowego kwasu amino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C17H22NO3P*HBr. Masa cząsteczkowa: 400,25. Temperatura topnienia 172-174°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,96 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 0,93 (dd, J=6,4/11,2, 6H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,91-2,00 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 7,19-7,43 (m, 10H, aromat.), 8,82 (s, 3H, NH).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz] (sygnał DMSO-d6 przy δ=39,99 (sept, J=21,0 Hz)): 22,06, 22,96, 24,31 (d, J=10,0), 37,18, 45,37 (d, J=156,2), 120,99 (d, J=4,1), 121,11 (d, J=4,1), 126,33, 130,56 (d, J=3,1), 149,84 (dd, J=4,4/9,5).

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się 2,0 g (0,005 mola) bromowodorku estru difenylowego kwasu amino[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego i całość zalewa się 100 cm³ dichlorometanu. Całość miesza się intensywnie i dodaje 2,1 cm³ (0,015 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu bromowodorku do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji 0,88 g (0,01 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej a pozostały olej rozpuszcza się w 50 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad bromowodorku trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,63 g (93,6%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu N-formyloamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci oleju, który krystalizuje w temperaturze pokojowej w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C18H22NO4P. Masa cząsteczkowa 347,45 g/mol. Temperatura topnienia 69-71°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 19,23 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,90 (dd, J=3,6/5,8, 6H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 4,93-5,02 (m, 1H), 6,16 (d, J=9,96, 1H, NH), 7,01-7,29 (m, 10H, aromat.,), 8,14 (s, 1H, formyl).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,06 (t, J=31,9 Hz)): 21,08, 23,28, 24,49 (d, J=14,2), 38,32, 43,13 (d, J=159,2), 120,53 (dd, J=4,1/12,8), 125,48 (d, J=10,0), 129,83 (d, J=9,7), 150,22 (d, J=13,0), 160,63 (d, J=5,1).

Widmo IR (KBr): 3240, 3030, 2955, 1680, 1590, 1535, 1490, 1390, 1295, 1240, 1210, 1160, 945.

Widmo MS (ESI): 348,0 [MH⁺], 370,4 [M+Na⁺].

Następnie do kolby okrągłodennej dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz odważa się otrzymany w poprzednim etapie ester difenylowy kwasu N-formyloamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w ilości 1,56 g (0,0045 mola) i zalewa 50 cm³ suchego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 3,20 cm³ (0,0225 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze

PL 209 628 B1 gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 1,05 cm³ (0,01125 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 50 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną, natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 50 cm³ dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 50 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,47 g (99,2%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci oleistej, klarownej cieczy. Wzór sumaryczny C18H20NO3P. Masa cząsteczkowa 329,33 g/mol.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 11,35 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,97 (d, J=6,5, 3H), 1,05 (d, J=6,5, 3H), 1,76-1,80 (m, 1H), 1,96-2,17 (m, 2H), 4,11-4,22 (m, 1H, NH), 7,20-7,37 (m, 10H, aromat).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,06 (t, J=31,9 Hz)): 21,08, 23,32, 24,49 (d, J=14,0), 38,38, 43,12 (d, J=159,0), 120,55 (dd, J=3,9/14,0), 125,50 (d, J=9,4), 125,93 (d, J=6,9), 160,56 (d, J=4,8).

Widmo IR (w filmie): 3070, 2960, 2140, 1590, 1490, 1285, 1210, 1185, 1025, 1005, 950, 765.

Widmo MS (ESI): 348,0 [M+H2O], 369,9 [M+K⁺].

P r z y k ł a d II

Sposób wytwarzania estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego o wzorze 3 rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego.

W tym celu do kolby okrą g ł odennej odważ a się 11,6 g (0,05 mola) aldehydu 5-N -ftalimido-n-pentylowego, 13,2 cm³ (0,05 mola) fosforynu trójfenylowego oraz 7,6 g (0,05 mola) karbaminianu benzylu. Całość zalewa się 50 cm³ lodowatego kwasu octowego i ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 5 godzin przy ciągłym mieszaniu. Następnie usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Otrzymany klarowny pomarańczowy olej rozpuszcza się w 100 cm³metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C na 12-24 godziny. Powstały biały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do uzyskania stałej wagi uzyskując 19,6 g (66%wagowo) surowego produktu, który w celu krystalizacji rozpuszcza się w 15-30 cm³ wrzącego chloroformu i zalewa 100 cm³ metanolu. Całość umieszcza się na 12-24 godziny w temperaturze -20°C. Po krystalizacji uzyskuje się 18,9 g (63%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu 1-amino-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego. Wzór sumaryczny C33H31N2O7P. Masa cząsteczkowa 598,59 g/mol. Temperatura topnienia 99-100°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 19,05 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,53-2,10 (m, 6H), 3,70 (t, J=13,7, 2H), 4,39-4,52 (m, 1H), 5,06 (dd, J=12,2/22,9, 2H), 5,19 (d, J=10,4, 1H, NH), 7,09-7,33 (m, 15H, aromat.), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,07 (t, J=31,9 Hz)): 22,76 (d, J=14,0), 27,93, 29,31, 48,32 (d, J=158,5), 67,36, 120,56 (dd, J=3,9/15,7), 123,26, 125,36 (d, J=11,0), 128,22 (d, J=8,0), 128,57, 129,80 (d, J=8,6), 130,23, 132,13, 133,93, 136,14, 150,13 (t, J=18,4), 156,00 (d, J=6,1), 168,46.

Następnie otrzymany w poprzednim etapie ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego odważa się do kolby okrągłodennej w ilości 6,0 g (0,01 mola) i zalewa się 10 cm³ 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 20 cm³ alkoholu metylowego i wkrapla eter dietylowy do pierwszego zmętnienia. Całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 24-48 godzin. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej masy otrzymując 4,7 g (86%-wagowo) czystego bromowodorku estru difenylowego kwasu amino-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C25H25N2O5P*HBr. Masa cząsteczkowa 545,37 g/mol Temperatura topnienia 156157°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,81 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 1,49-1,63 (m, 4H), 1,89-2,12 (m, 2H),

3,59 (t, J=12,9, 2H), 4,11-4,20 (m, 1H), 7,16-7,42 (m, 10H, aromat.), 7,80-7,87 (m, 4H), 8,80 (s, 3H, NH).

PL 209 628 B1

Widmo ¹³C NMR (roztwór w DMSO-d6 δ [ppm], J [Hz] (sygnał DMSO-d6 przy δ=40,00 (sept,

J=21,0 Hz)): 22,85 (d, J=9,0), 27,99, 28,20, 37,56, 46,75 (d, J=156,2), 120,99, 121,06 (d, J=3,24),

126,33, 130,54, 134,91, 149,75 (d, J=9,6), 168,46.

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się bromowodorek estru difenylowego kwasu amino[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego w ilości 2,73 g (0,005 mola) i całość zalewa się 100 cm³dichlorometanu. Całość miesza się intensywnie i dodaje 2,1 cm³ (0,015 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu bromowodorku do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji 0,88 g (0,01 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej a pozostały olej rozpuszcza się w 50 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad bromowodorku trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 2,26 g (91,8%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu N-formyloamino-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C26H25N2O6P. Masa cząsteczkowa 492,47 g/mol. Temperatura topnienia 89-91°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,50 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,40-1,60 (m, 2H), 1,62-1,84 (m, 4H), 3,61 (t, J=13,7, 2H), 4,74-4,86 (m, 1H), 6,42 (d, J=9,9, 1H, NH), 7,02-7,27 (m, 10H, aromat.), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 8,12 (s, 1H, formyl).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,25 (t, J=31,9 Hz)): 22,70, 22,88, 27,88, 28,88, 37,23, 44,53 (d, J=159,5), 120,53 (dd, J=4,2/9,2), 123,24, 125,50 (d, J=8,4), 129,84 (d, J=9,9), 150,15 (q, J=11,3), 160,87 (d, J=4,8), 168,45.

Widmo IR (KBr): 3465, 3340, 2940, 1705, 1660, 1590, 1490, 1400, 1220, 1195, 1035, 945, 770, 720, 690, 585, 490.

Widmo MS (ESI): 493,4 [MH⁺], 514,8 [M+Na⁺].

Następnie do kolby okrągłodennej dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz odważa się otrzymany w poprzednim etapie ester difenylowy kwasu N-formyloamino-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego w ilości 2,46 g (0,005 mola) i zalewa 50 cm³ suchego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 3,50 cm³ (0,025 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 1,05 cm³ (0,0125 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 1,5 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 50 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 50 cm³ dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 50 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 2,37 g (99,9%wagowo) czystego estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-[(4-N-ftalimido)butylo]metanofosfonowego w postaci oleistej, klarownej, lekko ż ó łtej cieczy. Wzór sumaryczny C26H23N2O5P. Masa czą steczkowa 474,45 g/mol

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 10,48 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,53-1,57 (m, 4H), 2,00-2,09 (m, 2H), 3,65 (t, J=13,5, 2H), 4,00-4,08 (m, 1H), 7,11-7,30 (m, 10H, aromat.), 7,62-7-65 (m, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,39 (t, J=31,8 Hz)): 22,66 (d, J=13,9), 27,80, 28,86, 37,07, 44,49 (d, J=159,2), 120,49 (dd, J=4,5/11,1), 123,25 (d, J=7,6), 125,45 (d, J=6,7), 125,93, 129,80 (d, J=7,4), 132,02, 133,94, 160,63 (d, J=5,6), 168,43, 172,65.

Widmo IR (w filmie): 3070, 2940, 2138, 1770, 1710, 1590, 1490, 1400, 1290, 1200, 1185, 1165, 1040, 950, 765, 720, 690.

Widmo MS (ESI):475,0 [M⁺], 493,0 [M+H2O], 515,0 [M+K⁺].

P r z y k ł a d III

Sposób wytwarzania estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego o wzorze 4 rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego.

PL 209 628 B1

W tym celu do kolby okr ągłodennej odważa się 6,01 g (0,05 mola) aldehydu fenylooctowego, 13,2 cm³ (0,05 mola) fosforynu trójfenylowego oraz 7,6 g (0,05 mola) karbaminianu benzylu. Całość zalewa się 50 cm³ lodowatego kwasu octowego i ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 5 godzin przy ciągłym mieszaniu. Następnie usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Otrzymany klarowny pomarańczowy olej rozpuszcza się w 100 cm³ metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C na 72-96 godzin. Powstały biały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do uzyskania stałej wagi uzyskując 11,7 g (48%-wagowo) surowego produktu, który w celu rekrystalizacji rozpuszcza się w 15-30 cm³ wrzącego chloroformu i zalewa 100 cm³ metanolu. Całość umieszcza się na 48-72 godziny w temperaturze -20°C. Po krystalizacji uzyskuje się 10,9 g (45%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego. Wzór sumaryczny C28H26NO5P. Masa cząsteczkowa 487,49 g/mol. Temperatura topnienia 119-120°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,49 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 2,95-3,04 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 1H), 4,74 -4,81 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 5,07 (d, J=8,9, 1H), 7,06-7,29 (m, 20H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,04 (t, J=31,9 Hz)): 36,16, 49,37 (d, J=158,3), 67,21, 120,41 (d, J=4,2), 120,65 (d, J=3,8), 125,42 (d, J=12,7), 127,08, 127,98, 128,17, 128,56 (d, J=7,5), 129,37, 129,81 (d, J=10,2), 135,76, 136,15, 150,00, 155,65.

W następnym etapie do kolby okrąg łodennej odważa się 4,87 g (0,01 mola) estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego i zalewa się 10 cm³ 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 20 cm³ alkoholu metylowego i wkrapla eter dietylowy do pierwszego zmętnienia. Całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 12 godzin. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej masy otrzymując 3,7 g (85%-wagowo) czystego bromowodorku estru difenylowego kwasu amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C20H20NO3P*HBr. Masa cząsteczkowa: 434,27. Temperatura topnienia 165-168°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 15,01 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 3,26-3,37 (m, 2H), 4,43-4,54 (m, 1H), 6,95-7,42 (m, 15H, aromat.), 8,84 (s, 3H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w DMSO-d6 δ [ppm], J [Hz] (sygnał DMSO-d6 przy δ=39,94 (sept., J=21,0 Hz)): 34,46, 48,09 (d, J=155,7), 120,91 (d, J=4,1), 121,05 (d, J=4,0), 126,20 (d, J=3,2), 128,08, 128,99, 130,34, 130,40, 137,56, 149,63 (dd, J=6,2/9,7), 156,31 (d, 5,0).

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się bromowodorek estru difenylowego kwasu amino[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w ilości 2,18 g (0,005 mola) i całość zalewa się 100 cm³ dichlorometanu. Całość miesza się intensywnie i dodaje 2,1 cm³ (0,015 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu bromowodorku do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji 0,88 g (0,01 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej a pozostały olej rozpuszcza się w 50 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad bromowodorku trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,89 g (99%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu N-formyloamino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci białego osadu. Wzór sumaryczny C21H20NO4P. Masa cząsteczkowa 381,37 g/mol. Temperatura topnienia 81-84°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,13 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 2,99-3,12 (m, 1H), 3,35-3,47 (m, 1H), 5,15 -5,29 (m, 1H), 6,82 (d, J=2,5, 1H), 7,14-7,38 (m, 15H, aromat.), 7,94 (s, 1H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,03 (t, J=31,9 Hz)): 35,57 (d, J=3,2), 45,45 (d, J=159,1), 120,43 (d, J=4,1), 120,62 (d, J=4,2), 125,58 (d, J=11,9), 127,21, 128,65, 129,45, 130,02 (d, J=10,4), 135,58 (d, J=13,7), 150,00, 160,40 (d, J=5,2).

Widmo MS (ESI): 381,8 [M⁺], 403,4 [M+Na⁺], 419,5 [M+K⁺].

W kolejnym etapie do kolby okrągłodennej dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz odważa się otrzymany w poprzednim etapie ester difenylowy kwasu N-formyloamino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego

PL 209 628 B1 w iloś ci 1,91 g (0,005 mola) i zalewa 50 cm³ bezwodnego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 3,50 cm³ (0,025 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 1,05 cm³ (0,0125 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 1,5 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 50 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną, natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 50 cm³ dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 50 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,78 g (98%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci oleistej, klarownej, żółtej cieczy. Wzór sumaryczny C21H18NO3P. Masa cząsteczkowa 363,35 g/mol.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 10,03 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 3,09-3,17 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 1H), 4,17 -4,27 (m, 1H), 7,17-7,33 (m, 15H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,08 (t, J=31,9 Hz)): 36,05, 52,71 (d, J=156,2), 120,42 (d, J=4,4), 120,51, 126,03 (d, J=7,2), 127,09, 128,98, 129,23, 130,09 (d, J=5,3), 134,99 (d, J-7,6), 149,67 (d, J=8,7), 162,53.

Widmo MS (ESI): 382,4 [M+H2O], 404,3 [M+K⁺], 404,3 [M+H2O+K⁺].

P r z y k ł a d IV

Sposób wytwarzania estru difenylowego kwasu izocyjano-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego o wzorze 5 rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego.

W tym celu do kolby okrągłodennej odważa się 3,61 g (0,05 mola) aldehydu izomasłowego, 13,2 cm³ (0,05 mola) fosforynu trójfenylowego oraz 7,6 g (0,05 mola) karbaminianu benzylu. Całość zalewa się 50 cm³ lodowatego kwasu octowego i ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 5 godzin przy ciągłym mieszaniu. Następnie usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Otrzymany klarowny pomarańczowy olej rozpuszcza się w 100 cm metanolu i umieszcza w temperaturze -20°C na 12-24 godziny. Powstały biały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do uzyskania stałej wagi uzyskując 11,7 g (87%-wagowo) surowego produktu, który w celu rekrystalizacji rozpuszcza się w 15-30 cm³ wrzącego chloroformu i zalewa 100 cm³ metanolu. Całość umieszcza się na 12-24 godziny w temperaturze -20°C. Po krystalizacji uzyskuje się 11,1 g (82%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego. Wzór sumaryczny C24H26NO5P. Masa cząsteczkowa 439,45 g/mol. Temperatura topnienia 123-125°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 17,10 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,14 (d, J=7,2, 6H), 2,42-2,49 (m, 1H), 4,47 (ddd, J=4,2/10,8, 1H), 5,16 (dd, J=12,0/23,7, 1H), 5,25 (d, J=10,2, 1H), 7,12-7,39 (m, 15H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,05 (t, J=31,9 Hz)): 17,72 (d, J=3,0), 20,38 (d, J=13,6), 53,39 (d, J=154,0), 67,47, 120,46 (d, J=4,5), 120,71 (d, J=3,0), 125,24, 125,41, 128,21, 128,34, 128,61, 129,70, 129,84, 136,10, 150,05 (d, J=10,6), 156,23 (d, J=7,5).

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się 4,39 g (0,01 mola) estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego i zalewa się 10 cm³ 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 20 cm³ alkoholu metylowego i wkrapla eter dietylowy do pierwszego zmętnienia. Całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 12 godzin. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej masy otrzymując 3,7 g (85%-wagowo) czystego bromowodorku estru difenylowego kwasu amino-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C16H20NO3P*HBr. Masa cząsteczkowa: 386,22 g/mol. Temperatura topnienia 181-184°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 15,23 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 1,14 (dd, J=6,9/11,3, 6H), 2,30-2,45 (m, 1H), 4,09 (dd, J=4,7/15,4, 1H), 7,09-7,25 (m, 6H, aromat.), 7,34-7,41 (m, 4H, aromat.), 8,71 (s, 3H).

PL 209 628 B1

Widmo ¹³C NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz] (sygnał DMSO-d6 przy δ=39,94 (sept.,

J=21,0 Hz)): 18,74 (d, J=4,8). 19,78 (d, J=9,4), 52,12 (d, J=153,1), 120,99, 126,25, 130,49 (d, J=1,4),

149,66 (dd, J=9,8/13,7).

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się bromowodorek estru difenylowego kwasu amino-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego w ilości 1,93 g (0,005 mola) i całość zalewa się 100 cm³ dichlorometanu. Całość miesza się intensywnie i dodaje 2,1 cm³ (0,015 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu bromowodorku do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji 0,88 g (0,01 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej a pozostały olej rozpuszcza się w 50 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad bromowodorku trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,56 g (94%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu N-formyloamino-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego w postaci białego osadu. Wzór sumaryczny C17H20NO4P. Masa cząsteczkowa 333,32 g/mol. Temperatura topnienia 100°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 18,24 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,07-1,12 (m, 6H), 2,36-2,51 (m, 1H), 4,81 -4,92 (m, 1H), 6,65 (d, J=9,8), 7,06-7,35 (m, 10H, aromat.), 8,23 (s, 1H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,07 (t, J=31,8 Hz)): 17,80 (d, J=4,2), 20,38 (d, J=13,9), 49,50 (d, J=155,7), 120,58 (dd, J=4,2/7,2), 125,49 (d, J=10,4), 129,83 (d, J=13,0), 150,13 (q, J=9,8), 161,28 (d, J=6,1).

Widmo IR (KBr): 3305, 3055, 2895, 2875, 1687, 1590, 1520, 1490, 1225, 975, 950, 765, 585, 500.

Widmo MS (ESI): 334,0 [M⁺], 355,6 [M+Na⁺].

W kolejnym etapie do kolby okrą g ł odennej dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz odważ a się otrzymany w poprzednim etapie ester difenylowy kwasu N-formyloamino-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego w ilości 1,67 g (0,005 mola) i zalewa 50 cm³ bezwodnego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 3,50 cm³ (0,025 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 1,05 cm³ (0,0125 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 1,5 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 50 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną, natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 50 cm³ dichlo₃ rometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 50 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,57 g (99%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-[(1-metylo)etylo]metanofosfonowego w postaci oleistej, klarownej, lekko żółtej cieczy. Wzór sumaryczny C17H18NO3P. Masa cząsteczkowa 315,31 g/mol.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 10,35 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,20-1,27 (m, 6H), 2,48-2,56 (m, 1H), 4,04 (dd, J=4,0/18,0, 1H), 7,21-7,34 (m, 10H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,10 (t, J=31,9 Hz)): 17,81 (d, J=3,8), 20,81 (d, J=12,8), 57,09 (d, J= 157,3), 120,43 (t, J=4,4), 125,85 (d, 10,4), 130,01 (d, J=9,1), 149,83 (t, J=9,5), 162,22.

Widmo IR (w filmie): 3070, 2970, 2930, 2138, 1590, 1490, 1280, 1210, 1185, 1025, 945, 765, 690, 590, 515.

Widmo MS (ESI): 315,8 [M⁺], 333,3 [M+H2O], 356,1 [M+H2O+Na⁺].

P r z y k ł a d V

Sposób wytwarzania estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego o wzorze 6 rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci bromowodorku estru difenylowego kwasu amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego, którego sposób otrzymywania został opisany w przykładzie III w dwóch pierwszych etapach.

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się bromowodorek estru difenylowego kwasu amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w ilości 2,17 g (0,005 mola) oraz 0,95 g (0,005 mola) N-t-Boc-alaniny. Całość zalewa się 15 cm³ acetonitrylu i do mieszaniny dodaje się 1,53 cm³ (0,011 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu wszystkich składników dodaje się 2,0 g (0,00525 mola) HBTU jako

PL 209 628 B1 odczynnika sprzęgającego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 1-2 godziny. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza, zalewa 50 cm³ solanki i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu w ilości po 50 cm³. Połączone frakcje organiczne przemywa się następnie dwukrotnie 5% wodnym roztworem KHSO4 (po 50 cm³), dwukrotnie IM wodnym roztworem NaOH (po 25 cm³) oraz dwukrotnie solanką (po 50 cm³) i suszy bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego i usunię ciu lotnych sk ł adników na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymuje się ester difenylowy kwasu N-t-butyloksy-alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju w ilości 2,57 g (98%-wagowo). Wzór sumaryczny C28H33N2O6P. Masa cząsteczkowa 524,55 g/mol. Rf=0,75 (CDCI3:metanol/9:1).

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 17,16 (47,9%), 17,35 (52,1%).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,92 (d, J=7,0, 3H), 1,05 (d, J=5,1, 1H), 1,37 (d, J=4,1, 9H), 2,93-3,00 (m, 1H), 3,32-3,41 (m, 1H), 4,05-4,10 (m, 1H), 4,92 (d, J=7,8, 1H), 5,05-5,13 (m, 1H), 7,06-7,33 (m, 15H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,05 (t, J=31,9 Hz)): 18,39, 28,34, 35,43 (d, J=3,0), 35,55 (d, J=4,5), 38,63, 46,98 (d,J=161,6), 47,12 (d, J=160,1), 49,91 (d, J=36,2), 79,66, 79,91, 120,50 (d, J=3,0), 120,58 (d, J=3,0), 120,63, 120,74, 125,33 (d, J=4,5), 125,50, 125,59, 126,91, 126,97, 127,12, 128,44 (d, J=3,0), 128,75, 129,28, 129,46, 129,75 (d, J=6,0), 129,80, 129,88, 129,93, 135,85, 135,96, 136,00, 136,10, 150,02 (dd, J=3,0/10,6), 150,34 (dd, J=9,1/15,1), 155,21, 155,32, 165,76, 173,52, 172,79.

W kolejnym etapie do kolby okrą g ł odennej odważ a się otrzymany poprzednio ester difenylowy kwasu N-t-butyloksy-alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w ilości 1,58 g (0,003 moli) i rozpuszcza w 25 cm³ dichlorometanu. Po rozpuszczeniu dodaje się w jednej porcji 5 cm³ mieszaniny składającej się z 2,5 cm³ dichlorometanu i 2,5 cm³ kwasu trójfluorooctowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 2-3 godziny. Nastę pnie usuwa się dichlorometan na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany brązowy olej przemywa się trzykrotnie eterem dietylowym celem usunięcia zanieczyszczeń po czym rozpuszcza w 2 cm³ metanolu i zalewa się 50 cm³eteru dietylowego. Kolbę w celu krystalizacji produktu umieszcza się w lodówce na 12-24 godziny. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do stałej wagi uzyskując 1,20 g (74%-wagowo) trójfluorooctanu estru difenylowego kwasu alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci jasno-żółtego osadu. Wzór sumaryczny C23H25N2O4P*CF3CO2H. Masa cząsteczkowa 538,46 g/mol. Temperatura topnienia 55-57°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 17,50 (52,4%), 17,69 (47,6%).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,92 (dd, J=6,8/93,3, 3H), 2,99-3,28 (m, 1H), 3,29-3,41 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 4,90-5,01 (m, 1H), 7,01-7,27 (m, 15H, aromat.), 7,88 (s, 3H), 8,62 (dd, J=8,9/110,7, 1H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,05 (t, J=31,9 Hz)): 16,88, 34,76, 35,06, 48,06 (d, J=160,2), 48,27 (d, J=158,6), 49,22 (d, J=46,8), 115,36, 117,28, 120,32, 120,35, 120,44, 125,52, 125,71, 127,08 (d, J=6,0), 128,53 (d, J=10,6), 129,05, 129,21, 129,83 (d, J=4,5), 129,95, 135,94, 135,03, 149,78 (d, J=10,6), 149,98 (d, J=10,6), 161,52, 161,76, 170,10, 170,67.

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się 1,1 g (0,002 mola) trójfluorooctanu estru difenylowego kwasu alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego i całość zalewa się 50 cm³ dichlorometanu. Całość miesza się intensywnie i dodaje 0,84 cm³ (0,006 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu frójfluorooctanu do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji 0,35 g (0,004 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej a pozostały olej rozpuszcza się w 50 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad trójfluorooctanu trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 0,6 g (65%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu N-formyloamino-alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci lekko żółtego oleju. Wzór sumaryczny C24H25N2O5P. Masa cząsteczkowa 452,44 g/mol. Rf=0,10 (heksan:octan etylu/1:1).

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 17,96 (49,9%), 18,10 (50,1%).

PL 209 628 B1

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,03 (dd, J=7,0/73,0, 3H), 2,95-3,11 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 1H), 4,37-4,54 (m, 1H), 5,04-5,17 (m, 1H), 6,31 (dd, J=7,2/60,6, 1H), 7,08-7,67 (m, 15H, aromat.), 7,61 (d, J=8,7, 1H), 7,95 (d, J=20,7, 1H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,07 (t, J=31,8 Hz)): 18,18, 18,53, 35,29, 35,43, 38,65, 47,30 (d, J=3,0), 47,33 (d, J=160,l), 47,41 (d, J=161,6), 120,63 (dd, J=3,0/8,3), 125,50 (d, J=9,1), 125,65, 127,00, 127,09, 128,48 (d, J=6,0), 129,30 (d, J=3,0), 129,83, 129,98, 130,03, 135,71, 135,82, 135,93, 149,97 (d, J=10,6), 150,30 (d, J=6,0), 160,44, 160,60, 171,78 (d, J=4,5).

W kolejnym kroku do dwuszyjnej kolby okrągłodennej odważa się ester difenylowy kwasu N -formyloamino-alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w ilości 0,45 g (0,001 mola) i zalewa 25 cm³ bezwodnego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 0,70 cm³ (0,005 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 0,25 cm³ (0,0025 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 1,5-2 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 20 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną, natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 20 cm³ dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 25 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 0,39 g (90%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu 1-izocyjano-alanylo-amino-[(fenylo)metylo]metanofosfonowego w postaci oleistej, klarownej, żółtej cieczy. Wzór sumaryczny C24H23N2O4P. Masa cząsteczkowa 434,43 g/mol. Rf=0,43 (heksan:octan etylu/9:1).

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 15,47 (46,7%), 15,79 (53,3%).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,24 (dd, J=7,2/23,7, 3H), 3,08-3,12 (m, 1H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,87-4,04 (m, 1H), 5,06-5,19 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,4, 1H), 7,19-7,40 (m, 15H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,10 (t, J=31,9 Hz)): 19,44 (d, J=12,1), 35,46 (dd, J=3,0/14,4), 47,46 (d, J=160,1), 47,48 (d, J=158,6), 52,98 (d, J=36,2), 120,29 (d, J=4,5), 120,62 (d, J=4,5), 125,62, 125,77 (d, 3,0), 125,86, 127,30, 128,66, 129,32 (d, J=7,6), 129,94 (d, J=6,0), 130,00 (d, J=4,5), 135,29, 135,38, 149,82 (d, J=7,6), 149,89 (d, J=6,0), 150,22 (dd, J=6,0/9,1), 160,38, 161,36, 165,80 (d, J=6,0), 166,11 (d, J=4,5).

P r z y k ł a d VI

Sposób wytwarzania estru di-(4-S-metylo)-fenylowego kwasu 1-izocyjano-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego o wzorze 7 rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci fosforynu trój-(4-S-metylo)fenylowego.

W tym celu do kolby okrą g ł odennej odważ a się 4,2 g (0,03 mola) 4-S -metylo fenolu i rozpuszcza w 20 cm³ acetonitrylu. Następnie do uzyskanego roztworu dodaje się 0,87 cm³ (0.01 mola) trójchlorku fosforu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 3-5 godzin. Następnie usuwa się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej wagi uzyskując 4,40 g (98%-wagowo) fosforynu trój-(4-S-metylo)fenylowego w postaci klarownego, lekko żółtego oleju, który od razu używa się w następnym etapie.

Następnie do kolby zawierającej otrzymany poprzednio fosforyn trój-(4-S-metylo)fenylowy w ilości 4.48 g (0,01 mola) dodaje się 1,51 g (0,01 mola) karbaminianu benzylu oraz 1,1 cm³ aldehydu izowalerianowego. Całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 80-90°C przez 3-5 godzin. Następnie usuwa się lotne składniki na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 100 cm³ metanolu i całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 24-48 godzin. Otrzymany biały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do stałej wagi uzyskując 3,27 g (71%-wagowo) surowego produktu, który w celu rekrystalizacji rozpuszcza się w 5-10 cm³ wrzącego chloroformu i zalewa 100 cm³ metanolu. Całość umieszcza się na 48-72 godziny w temperaturze -20°C. Po krystalizacji uzyskuje się 3,0 g (67%-wagowo) czystego estru di(4-S-metylo)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego. Wzór sumaryczny C27H32NO5PS2. Masa cząsteczkowa 545,65 g/mol. Temperatura topnienia 110°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 20,37 (s).

PL 209 628 B1

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,97 (d, J=5,8, 6H), 1,65-1,86 (m, 3H), 2,44 (d, J=5,8, 6H), 4,47-4,61 (m, 1H), 4,98 (d, J=10,4, 1H), 5,08 (d, J=12,2, 1H), 5,16 (d, J=12,2, 1H),

6,99-7,34 (m, 13H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,04 (t, J=31,9 Hz)): 16,59, 21,16, 23,32, 24,47 (d, J=14,2), 38,66, 46,88 (d, J=157,8), 67,44, 121,05 (dd, J=4,1/20,2), 128, 42 (dd, J=10,0/18,8), 135,33, 136,08, 147,76, 155,85.

W kolejnym kroku do kolby okrągłodennej odważa się ester di-(4-S-metylo)fenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w ilości 2,73 g (0,005 mola) i zalewa się 8 cm³ 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się przez 1-2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 5 cm³ alkoholu metylowego i wkrapla eter dietylowy do pierwszego zmętnienia. Całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 12-24 godziny. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej masy otrzymując 1,8 g (73%-wagowo) czystego bromowodorku estru di(4-S-metylo)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C19H26NO3PS2 *HBr. Masa cząsteczkowa: 492,42 g/mol. Temperatura topnienia 136°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 17,43 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 0,92 (dd, J=6,4/10,6, 6H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 1H), 2,47-2,51 (m, 6H), 4,07-4,17 (m, 1H), 7,09-7,30 (m, 8H, aromat.), 8,75 (s, 3H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz] (sygnał DMSO-d6 przy δ=39,94 (sept., J=21,0 Hz)): 15,64, 22,03, 22,96, 24,29 (d, J=10,6), 37,13, 45,27 (d, J=155,6), 121,58 (d, J=4,5), 121,70 (d, J=3,0), 128,03 (d, J=4,5), 130,28, 135,96 (d, J=3,0), 147,26.

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się bromowodorek estru di(4-S-metylo)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w ilości 1,23 g (0,0025 mola) i cał o ść zalewa się 50 cm³ dichlorometanu. Cał o ść miesza się intensywnie i dodaje 1,04 cm³ (0,0075 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu bromowodorku do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji 0,44 g (0,005 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej, a pozostały olej rozpuszcza się w 30 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad bromowodorku trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,06 g (96%-wagowo) czystego estru di(4-S-metylo)fenylowego kwasu N-formyloamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci bezbarwnego oleju. Wzór sumaryczny C20H26NO4PS2. Masa cząsteczkowa 439,52 g/mol. Rf=0,30 (heksan:octan etylu/1:1).

Widmo ³1P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 19,77 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,91-0,99 (m, 6H), 1,67-1,82 (m, 3H), 2,44 (d, J=4,8, 6H), 4,89-5,02 (m, 1H), 6,57 (d, J=10,1, 1H), 7,00-7,22 (m, 8H, aromat.), 8,21 (s, 1H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,07 (t, J=31,8 Hz)): 16,46, 21,03, 23,28, 24,42 (d, J=13,6), 38,03, 42,97 (d, J=158,6), 120,99 (dd, J=4,5/13,2), 128,22, 128,35, 135,54 (d, J=15,1), 147,82 (d, J=10,6/27,9), 160,93 (d, J=4,5).

W kolejnym etapie do dwuszyjnej kolby okrą g ł odennej odwa ż a się ester di(4-S -metylo)fenylowy kwasu N-formyloamino-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w ilości 1,1 g (0,0025 mola) i zalewa 25 cm³ bezwodnego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 1,74 cm³ (0,0125 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 0,47 cm³ (0,005 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 1,5-2 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 25 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną, natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie, porcjami po 25 cm³ dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 20 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 0,95 g (90%-wagowo) czystego estru di(4-S-metylo)PL 209 628 B1 fenylowego kwasu 1-izocyjano-[(2-metylo)propylo]metanofosfonowego w postaci oleistej, klarownej, żółtej cieczy. Wzór sumaryczny C20H24NO3PS2. Masa cząsteczkowa 421,51 g/mol.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 10,24 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0,99 (d, J=6,6, 3H), 1,07 (d, J=6,6, 3H), 4,14-4,20 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 8H, aromat).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,10 (t, J=31,9 Hz)): 16,40 (d, J=6,0), 20,39, 22,92, 24,94 (d, J=13,6), 37,78 (d, J=3,0), 49,06 (d, J=158,6), 120,91 (dd, J=3,0/12,1), 128,34 (d, J=4,5), 136,05, 136,21, 147,27 (d, J=9,1), 147,56 (d, J=10,6), 161,61 (d, J=4,5).

P r z y k ł a d VII

Sposób wytwarzania estru di(4-t-butylo)fenylowego kwasu 1-izocyjano-(fenylo)metanofosfonowego o wzorze 8 rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci fosforynu trój-(4-tert-butylo)fenylowego.

W tym celu do kolby okrą g ł odennej odważ a się 22,6 g (0,15 mola) 4-tert-butylo fenolu i rozpuszcza w 30 cm³ acetonitrylu. Następnie do uzyskanego roztworu dodaje się 4,37 cm³ (0.05 mola) trójchlorku fosforu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 2-3 godzin. Następnie usuwa się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej wagi uzyskując 23,5 g (98%-wagowo) fosforynu trój-(4-t-butylo)fenylowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju, który w takiej postaci od razu uż ywa się w nastę pnym etapie.

Następnie do kolby zawierającej otrzymany w poprzednim kroku fosforyn trój-(4-t-butylo)fenylowy w ilości 23,5 g (0,05 mola) dodaje się 7,56 g (0,05 mola) karbaminianu benzylu oraz 5,1 cm³(0,05 mola) aldehydu benzoesowego. Całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 8090°C przez 2-3 godziny. Następnie usuwa się lotne składniki na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 200 cm³ metanolu i po umieszcza w temperaturze -20°C na 1-2 godziny. Otrzymany biał y osad s ą czy się pod zmniejszonym ci ś nieniem i suszy na powietrzu do stałej wagi uzyskując 18,5 g (63%-wagowo) czystego estru di(4-t-butylo)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-(fenylo)metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego. Wzór sumaryczny C35H40NO5P. Masa cząsteczkowa 585,68 g/mol. Temperatura topnienia 135-137°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 15,67 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,26 (d, J=7,6, 18H), 5,12 (dd, J=12,1/27,6, 2H), 5,56 (dd, J=9,7/22,0, 1H), 5,91 (d, J=4,9, 1H), 6,71-7,50 (m, 18H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,04 (t, J=31,9 Hz)): 31,38 (d, J=4,5), 34,39 (d, J=6,0), 52,79 (d, J=157,1), 67,55, 119,82 (dd, J=4,5/18,9), 126,56 (d, J=12,1), 128,24, 128,59, 128,86, 134,36, 135,98, 147,69 (d, J=9,1), 148,21 (d, J=10,6), 155,53.

W kolejnym kroku do kolby okrą g łodennej odważa się ester di-(4-tert-butylo)fenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-(fenylo)metanofosfonowego w ilości 2,93 g (0,005 mola) i zalewa się 15 cm³33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się przez 1-2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 5 cm³ alkoholu metylowego i wkrapla eter dietylowy do pierwszego zmętnienia. Całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 12-24 godziny. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej masy otrzymując 2,6 g (98%-wagowo) czystego bromowodorku estru di(4-tert-butylo)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino(fenylo)metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C27H34NO3P*HBr. Masa cząsteczkowa: 532,45 g/mol. Temperatura topnienia 169-170°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 13,32 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 1,22 (d, J=8,3, 18H), 5,58 (d, J=18,3, 1H), 6,77-7,68 (m, 13H, aromat.), 9,39 (s, 3H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz] (sygnał DMSO-d6 przy δ=39,94 (sept., J=21,0 Hz)): 31,57 (d, J=4,5), 34,65 (d, J=7,6), 50,87 (d, J=155,6), 120,14 (d, J=4,5), 120,34 (d,J=4,5), 127,03, 127,17, 129,40, 129,47, 129,50, 130,06, 130,70, 130,74, 147,65 (d, J=7,6), 148,58, 148,70.

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się bromowodorek estru di(4-tert-butylo)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-(fenylo)metanofosfonowego w ilości 1,60 g (0,003 mola) i całość zalewa się 60 cm³ dichlorometanu. Całość miesza się intensywnie i dodaje 1,25 cm³ (0,009 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu bromowodorku do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji

PL 209 628 B1

0,53 g (0,006 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 15-30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej a pozostały olej rozpuszcza się w 50 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad bromowodorku trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 1,37 g (95%-wagowo) czystego estru di(4-tert-butylo)fenylowego kwasu N-formyloamino-(fenylo)metanofosfonowego w postaci białego osadu. Rf=0,56 (CDCI3:metanol/4:1). Wzór sumaryczny C28H34NO4P. Masa cząsteczkowa 479,55 g/mol. Temperatura topnienia 135-137°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 13,95 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,27-1,32 (m, 18H), 6,03 (dd, J=9,6/21,3),

7,09-7,56 (m, 13H, aromat.), 8,05 (d, J=6,6, 1H), 8,16 (s, 1H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,07 (t, J=31,8 Hz)):

31,37 (d, J=7,6), 34,40 (d, J=13,6), 49,05 (d, J=160,1), 119,60 (d, J=3,0), 119,97 (d, J=4,5), 126,45, 126,70, 128,58 (d, J=3,0), 128,64, 133,81, 147,75 (d, J=7,6), 147,92 (d, J=10,6), 148,23, 148,51, 160,59 (d, J=7,6).

W kolejnym kroku do dwuszyjnej kolby okrągłodennej odważa się ester di(4-tert-butylo)fenylowy kwasu N-formyloamino-(fenylo)metanofosfonowego w ilości 0,48 g (0,001 mola) i zalewa 15 cm³ bezwodnego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 0,70 cm³ (0,005 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 0,19 cm³ (0,002 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 1,5-2 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 15 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną, natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 20 cm³ dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 15 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 0,46 g (99%-wagowo) czystego estru di(4-tert-butylo)fenylowego kwasu 1-izocyjano-(fenylo)metanofosfonowego w postaci oleistej żółtej cieczy. Wzór sumaryczny C28H32NO3P. Masa cząsteczkowa 461,54 g/mol.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 5,78 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 1,31 (d, J=18,6, 18H), 5,38 (d, J=10,5, 1H),

6,89-7,35 (m, 13H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ=77,10 (t, J=31,9 Hz)): 31,37 (d, J=3,0), 34,45 (d, J=9,1), 55,16 (d, J=154,1), 119,71 (dd, J=4,5/31,7), 126,65, 126,85, 127,72 (d, J=6,0), 129,04 (d, J=3,0), 129,43 (d, J=3,0), 147,56 (dd, J=9,1/27,2), 148,60, 148,85, 162,61 (d, J=3,0).

P r z y k ł a d VIII

Sposób wytwarzania estru di(3-chloro)fenylowego kwasu 1-izocyjano-(fenylo)metanofosfonowego o wzorze 9 rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci fosforynu trój-(3-chloro)fenylowego.

W tym celu do kolby okrągłodennej odważa się 9,64 g (0,075 mola) 3-chlorofenolu i rozpuszcza w 30 cm³ acetonitrylu. Następnie do uzyskanego roztworu dodaje się 2,20 cm³ (0.025 mola) trójchlorku fosforu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 3-5 godzin. Następnie usuwa się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej wagi uzyskując 10,0 g (96%-wagowo) fosforynu trój-(4-chloro)fenylowego w postaci klarownego, brązowego oleju, który w takiej postaci od razu używa się w następnym etapie.

Następnie do kolby zawierającej otrzymany w poprzednim kroku fosforyn trój-(3-chloro)fenylowy w ilości 10,0 g (0,024 mola) dodaje się 3,78 g (0,025 mola) karbaminianu benzylu oraz 2,55 cm³(0,025 mola) aldehydu benzoesowego. Całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 80-90°C przez 2-3 godziny. Następnie usuwa się lotne składniki na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 200 cm³ metanolu i po umieszcza w temperaturze -20°C na 1-2 godziny. Otrzymany biały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do stałej wagi uzyskując 8,95 g (66%-wagowo) czystego estru di(3-chloro)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-(fenylo)metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego. Wzór sumaryczny C27H22CI2NO5P. Masa cząsteczkowa 542,35 g/mol. Temperatura topnienia 110-111°C.

PL 209 628 B1

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 14,23 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 5,11 (d, J=12,0, 1H), 5,49 (d, J=12,0, 1H),

5,64 (dd, J=10,2/21,9, 1H), 6,06 (d, J=7,8, 1H), 6,48-7,38 (m, 13H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ =77,04 (t, J=31,9 Hz)): 52,99 (d, J=160,1), 67,74, 118,59 (d, J=3,0), 118,76 (d, J=4,5), 121,01 (dd, J=4,5/24,2), 125,83, 125,94, 128,24, 128,39, 128,60, 129,08, 130,35, 130,51, 133,47, 134,91, 135,05, 135,79, 150,26, 150,33, 150,55, 155,51.

W kolejnym kroku do kolby okrą g ł odennej odważ a się ester di(3-chloro)fenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-(fenylo)metanofosfonowego w ilości 5,42 g (0,01 mola) i zalewa się 20 cm³ 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się przez 1-2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu lotnych składników pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej otrzymany pomarańczowy olej rozpuszcza się w 10 cm³ alkoholu metylowego i wkrapla eter dietylowy do pierwszego zmętnienia. Całość umieszcza się w temperaturze -20°C na 12 godzin. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej masy otrzymując 2,79 g (57%-wagowo) czystego bromowodorku estru di(3-chloro)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-(fenylo)metanofosfonowego w postaci białych kryształów. Wzór sumaryczny C19H16Cl2NO3P*HBr. Masa cząsteczkowa: 489,13 g/mol. Temperatura topnienia 171-172°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 12,09 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 5,77 (d, J=18,1), 6,81-7,55 (m, 13H, aromat.), 9,52 (s, 3H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz] (sygnał DMSO-d6 przy δ =39,94 (sept., J=21,0 Hz)): 50,78 (d, J=155,4), 114,68, 115,70, 119,57, 119,70, 119,72, 126,53, 126,67, 129,47 (d, J=6,0), 131,90, 132,10, 134,12, 134,27, 150,13, 150,21.

Następnie do kolby okrągłodennej odważa się bromowodorek estru di(3-chloro)fenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-(fenylo)metanofosfonowego w ilości 1,23 g (0,0025 mola) i całość zalewa się 20 cm³ dichlorometanu. Całość miesza się intensywnie i dodaje 1,05 cm³ (0,0075 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu bromowodorku do klarownego roztworu dodaje się w jednej porcji 0,44 g (0,005 mola) bezwodnika mrówkowo-octowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej a pozostały olej rozpuszcza się w 50 cm³ octanu etylu. Powstający biały osad bromowodorku trójetyloaminy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany przesącz przenosi do rozdzielacza i przemywa jednokrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 0,71 g (65%-wagowo) czystego estru di(3-chloro)fenylowego kwasu N-formyloamino-(fenylo)metanofosfonowego w postaci białego osadu. Wzór sumaryczny C20H16C12NO4P. Masa cząsteczkowa 436,23 g/mol. Temperatura topnienia 132-134°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 14,10 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 6,06 (d, J=9,6/21,3), 6,68-7,53 (nakładające się sygnały, m, 13H, aromat., NH, 1H), 8,24 (s, 1H).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ =77,07 (t, J=31,8 Hz)): 49,19 (d, J=158,6), 118,62 (dd, J=4,5/25,7), 120,99 (dd, J=4,5/26,4), 125,93, 126,20, 128,48 (d, J=7,6), 129,20 (d, J=10,6), 130,34, 130,66, 132,82, 134,93, 135,22, 150,23 (d, J=10,6), 150,37 (d, J=10,6), 160,28 (d, J=7,6).

W kolejnym kroku do dwuszyjnej kolby okrą g ł odennej odważ a się ester di(3-chloro)fenylowy kwasu N-formyloamino-(fenylo)metanofosfonowego w ilości 0,44 g (0,001 mola) i zalewa 10 cm³ bezwodnego dichlorometanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodaje się 0,70 cm³ (0,005 mola) trójetyloaminy i całość schładza się w atmosferze gazu obojętnego do temperatury -20°C przy ciągłym mieszaniu. Po schłodzeniu do układu reakcyjnego wkrapla się 0,19 cm³ (0,002 mola) POCI3 i reakcję prowadzi się przez 1,5-2 godziny w temperaturze -20°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wlewa się około 15 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Całość przenosi się do rozdzielacza, oddziela warstwę organiczną, natomiast warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 20 cm³ dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemywa się dwukrotnie solanką w ilości po 15 cm³ i suszy się bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 0,19 g (44%-wagowo) czystego estru di(3-chloro)fenylowego kwasu 1-izocyjano16

PL 209 628 B1

-(fenylo)metanofosfonowego w postaci żółtego ciała stałego. Wzór sumaryczny C20H14NO3P. Masa cząsteczkowa 418,21 g/mol. Temperatura topnienia 57-58°C.

Widmo ³¹P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 5,78 (s).

Widmo ¹H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 5,42 (d, J=10,2, 1H), 7,09-7,59 (m, 13H, aromat.).

Widmo ¹³C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy δ =77,10 (t, J=31,9 Hz)): 55,19 (d, J=158,6), 118,40 (d, J=4,5), 118,63 (d, J=4,5), 120,76 (d, J=4,5), 120,97 (d, J=4,5), 126,17, 126,28, 127,63 (d, J=4,5), 129,25, 129,26, 129,89 (d, J=3,0), 132,91, 135,14, 135,38, 149,97 (d, J=9,1), 150,16 (d, J=10,6), 160,16 (d, J=9,1), 163,48 (d, J=4,5).

Claims

1. Nowe estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym W1 oznacza wodór albo podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego aminokwasów, a n wynosi 0, 1, 2 lub 3, natomiast R1, R2 i R3 oznaczają wodór albo podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów albo rodnik alkilowy o C1 do C20, niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej hydroksyl, tiol, acyl, karboksyl, karboksyloester, amino, guanidyno, alkoksy, tioalkoksy, karbamoilo, tiokarbamoilo, aminokarbonyl, reszty cukrowe, polihydroksyalkil, aminodialkil, halogen, aromatyczny pierścień, podstawiony mono, di i tri aromatyczny pierścień, heterocykliczny pierścień, różnie podstawiony pierścień heterocykliczny, rodnik alkilowy oznacza podstawnik mający od 1 do 20 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, szczególnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, sec-butyl, heksyl, 2-etylheksyl, ortyl, dodecyl, haksdecyl i oktadecyl, podstawnik acylowy określa podstawnik mający od 1 do 20 atomów węgla o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, kończącym się grupą CO, grupa alkoksy oznacza podstawnik mający od 1 do 20 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, reszty cukrowe oznaczają podstawnik, który jest pochodną glukozy, galaktozy albo mannozy albo kwasu glikuronowego, podstawnik hydroksylowy oznacza podstawnik mający od 1 do 6 atomów węgla, szczególnie grup hydroksymetylowej, 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej, 3-hydroksypropylowej, 4-hydroksybutylowej, 5-hydroksypentylowej albo 6-hydroksyheksylowej, ponadto alkil z więcej niż jedną grupą hydroksylową oznacza podstawnik mający od 3 do 6 atomów węgla i od 2 do 5 grup hydroksylowych, szczególnie grupę 2,3-dihydroksypropylową 2,3,4-trihydroksypropylową 2,3,4,5-tetrahydroksy-pentylową albo pentaetrolową podstawnik aminowy zaś oznacza podstawnik mający od 1 do 6 atomów węgla, szczególnie grup aminometylowej, 2-aminoetylowej, 3-aminopropylowej, 4-aminobutylowej, 5-aminopentylowej albo 6-aminoheksylowej, a podstawnik guanidynowy oznacza podstawnik mający od 1 do 6 atomów węgla, a w szczególności grupę guanidynometylową, 2-guanidynoetylową , 3-guanidynopropylową, 4-guanidynobutylową, 5-guanidynopentylową 6-guanidynoheksylową.

2. Sposób wytwarzania estrów difenylowych kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym W1 oznacza wodór albo podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego aminokwasów, a n wynosi 0, 1, 2 lub 3, natomiast R1, R2 i R3 oznacza wodór albo podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów albo rodnik alkilowy o C1 do C20 niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej hydroksyl, tiol, acyl, karboksyl, karboksyloester, amino, guanidyno, alkoksy, tioalkoksy, karbamoilo, tiokarbamoilo, aminokarbonyl, reszty cukrowe, polihydroksyalkil, aminodialkil, halogen, aromatyczny pierścień, podstawiony mono, di i tri aromatyczny pierścień, heterocykliczny pierścień, różnie podstawiony pierścień heterocykliczny, znamienny tym, że estry difenylowe pochodne kwasów 1-aminoalkilofosfonowych oraz ich peptydowe analogi, w pierwszym etapie poddaje się standardowej reakcji odblokowania, w kolejnym etapie bromowodorek estru difenylowego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego lub jego peptydowej pochodnej poddaje się reakcji formylowania stosując jako odczynnik formylujący świeżo sporządzony bezwodnik mrówkowo-octowy w ilości 1-3 równoważników molowych w stosunku do formylowanego związku w obecności trójetyloaminy, a uzyskane w poprzednim etapie pochodne formylowe poddaje się następnie reakcji dehydratacji w bezwodnym chlorku metylenu w obecności trójetyloaminy stosując jako odczynnik odwadniający POCI3 w ilości 2,5-8 równoważników molowych w stosunku do odwadnianego związku, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze -15 - -25°C w atmosferze gazu obojętnego.

PL 209 628 B1

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję odblokowania prowadzi się z użyciem

5-30% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, w ilości 3-5 równoważników molowych w stosunku do odblokowywanego związku.