CS225001B1

CS225001B1 - -Substituční deriváty kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, jejicn estery a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CS225001B1
Application number: CS843380A
Authority: CS
Inventors: Jan Ing Csc Benes; Vladimir Rndr Csc Pouzar; Rudolf Rndr Csc Kotva; Jiri Ing Csc Krepelka
Original assignee: Benes Jan; Pouzar Vladimir; Kotva Rudolf; Krepelka Jiri
Priority date: 1980-12-03
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1984-02-13

Abstract

Vynález se týká nových 2-substitučních derivátů kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4- -dihydropyrimidin-5-yl)pentanovéla jejich esterů, tj. 2-substitučních derivavu preparátu Damvar. Struktura nových látek je vyjádřena obecným vzorcem I H_JZ ch2 ch2 ch2 ch2 coor1 OH ve kterém R1 značí atom vodíku nebo alkylskupinu s jedním až třemi atomy uhlíku v přímém řetězci a R‘ značí zbytek primárního nebo sekundárního aminu. Vynález se týká rovněž způsobu výroby uvedených látek spočívajícím v kondensaci přísluěně substituovaných guanidinů s triethylesterem kyseliny 1,1,7-heptantriové. Látky vykázaly podobné biologické účinky jako Damvar; antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory á potenciační účinek na 5-fluoruracil.

Description

(54) 2-Substituční deriváty kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, jejicn estery a způsob jejich výroby

Vynález se týká nových 2-substitučních derivátů kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanovéla jejich esterů, tj. 2-substitučních derivavu preparátu Damvar. Struktura nových látek je vyjádřena obecným vzorcem I ^H _JZ ch₂ ch₂ ch₂ ch₂ coor¹

OH ve kterém R¹ značí atom vodíku nebo alkylskupinu s jedním až třemi atomy uhlíku v přímém řetězci a R‘ značí zbytek primárního nebo sekundárního aminu.

Vynález se týká rovněž způsobu výroby uvedených látek spočívajícím v kondensaci přísluěně substituovaných guanidinů s triethylesterem kyseliny 1,1,7-heptantriové.

Látky vykázaly podobné biologické účinky jako Damvar; antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory á potenciační účinek na 5-fluoruracil.

Vynález se týká 2-substitučních derivátů kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, a jejich esterů obecného vzorce I

H / ^N \

R —(\ ch₂ch₂ch₂ ch₂coor¹ u>»

OH nebo alkyskupinu s 1 až třemi atomy uhlíku s řetězcem pří2 nebo R značí seskupeni obecného vzorce II ve kterém i? značí atom vodíku 2 mým, R značí zbytek morfolinu

R³-NH (II), a R³ značí alkylskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v přímém řetězci, benzylovou, nitrilovou, karboxymethylovou nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu. Vynález se rovněž týká způsobu výroby uvedených látek,

2

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R a R jsou substitučními deriváty kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4~oxo-3,4-dihydropyriniidin-5-yl)pentanové kyseliny, tj. lát1 2 ky obecného vzoroe I, .ve kterém R značí hydroxyskupinu a R značí aminoskupinu, která pod pracovním označením Damvar byla pro svoje mimořádně biologické účinky vybrána pro klinický vývoj (čs. autorské osvědčení č. 176 667). Tato látka vykazuje jednak antineoplastitoký účinek u zvířat s experimentálními nádory a jednak potencuje účinnost druhých cytostatik 1 2 podaných s ní v kombinaci. Látky obecného vzorce I, o výěe uvedeném významu R a R , které jsou předmětem tohoto vynálezu, vykazují obdobné biologické efekty. Tyto látky například vykázaly terapeutický účinek u zvířat s experimentálními transplantovatelnými nádory a to u myěí s ascitickou formou nádoru S 37 nebo Kr 2 a se solidním nádorem S 180 (Crockerův sarkom) a u krys s Yoshidovým nádorem.

Při těchto pokusech byly látky aplikovány jednou denně v dávoe 50’nebo 100 mg/kg subkutánně a to u myší s ascitickými nádory 8x ve dnech 1 až 5 a 7 až 9 po transplantaci nádorů a u myěí se solidním nádorem rovněž 8x v podobném schématu, avšak počínaje 5. nebo 7. dnem po transplantaci. V případě Yoshidova nádoru byly látky aplikovány 5x, 1. až 5. den po transplantaci. Velikost nádoru byla stanovena den po skončení aplikace a porovnána s hodnotami u neléčených kontrol. Testované látky vykázaly prakticky stejný účinek na inhibici růstu nádoru jako Damvar, pohybující se v rozmezí 10 až 60 % snížení velikosti nádoru. Navíc některé z nich vykázaly prodloužení přežití u krys s Yoshidovým nádorem pohybující se v rozmezí 20 až 35 %. Tak například kyselina 5-(2-n-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidinyl)pentanová prodloužila v dávce 100 mg/kg s. c. přežití pokusných zvířat o 35 Ϊ a snížila velikost nádoru Kr 2 o 1 5 %. V dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 14 Kyselina 5-(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3₎4»-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová v dávce 100 mg/kg s. c. zmenšila velikost nádoru S 37 o 24 % a Kr 2 o 62 % v dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru Kr 2 o 26 % při totálním ascitokritu 75

Ethylester zmíněné kyseliny snížil velikost nádoru S37aKR2o15%a nádoru S 180 ό 33 % v dávce 100 mg/kg s. c. Kyselina 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová v dávce 100 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 60 % a totální ascitokrit na 44 %, u nádoru Kr 2 snížila velikost o 33 % a nádoru S 180 o 12 Si. V dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 41 Si a Kr 2 o 24 Sí. n-Propylester této kyse-4 liny snížil velikost nádoru S 37 o 27 % při totálním ascitokritu 76 %, Kr 2 o 14 % a 5 180 o 20 %. V dávce 50 mg/kg s. c. snížil velikost nádoru S 37 o 33 %. Kyselina 5-(2-ethylamino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová snížila velikost nádoru S 180 o 13 ϊ v dávce 100 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru Kr 2 o 12 %. U Yoshidova nádoru prodloužila přežití zvířat v dávce 100 mg/kg s. e. o 17 %.

2

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R a R byly rovněž hodnoceny na posilující vliv na účinek 5-fluoruracilu, za užití modelu leukemie La. Leukemie byla inokulo3 vána myším kmene C^Black (samci) v množství 20.10⁶ buněk. V den 3 po transplantaci byly zvířatům podény jednotlivé látky s. c. a 90 min poté 75 mg/kg s. c. 5-fluoruraciiu. Měřítkem potenoiačního účinku testovaných látek byly změny mediánu přežití (%ILS) ve skupinách léčených kombinací, ve srovnání s mediánem přežití skupiny léčené samotným 5-fluoruracilem, který byl považován za 100 %.

Testované látky zvyšovaly %ILS nad medián samotného 5-fluoruracilu a to v širSím nebo užším dávkovém rozmezí o 10 až 25 %. Kejvýraznější účinek na potenoiaci 5-fluoruracilu vykázala kyselina 5-(2-kyanamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová, která v dávkách 150 a 300 mg/kg s. c. zvyšovala účinek samotného 5-fluoruracilu.

Látky obecného vzorce I, ve kterém B vují kondensací látek obecného vzorce III b<<^NH značí atom vodíku a Br se podle vynálezu připra(XXI), ve kterém R‘ mé výše uvedený význam, nebo jejich adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, s triesterem trikarboxylové kyseliny (IV) vzorce IV

1/ (c ₂h₅oco)₂ch-ch₂ch₂ch₂ch₂cooc₂h₅ (IV) v prostředí nižšího alkoholu, výhodně methanolu nebo ethanolu působením alkoholátu sodného, výhodně methylátu sodného, při teplotě od 20 °C až do bodu varu reakční směsi, načež se látka v roztoku uvolní minerální kyselinou a přečistí se krystalisací nebo přesrážením z roztoku alkalické soli minerální kyselinou.

o

Látky obecného vzorce XII, o výše uvedeném významu B , jsou vesměs látky známé, a lze je připravit stejnou metodou popsanou např. Safírem a spol.: J. Org. Chem. 13. 924 (1948), tj. kondensací S-methylisothiomočoviny, ve formě edičního produktu s minerální kyselinou, s látkami obecného vzorce V

R²-KH₂ ve kterém R má výše uvedený význam.

(V)

Látka vzorce IV, tj. triethylestěrkyseliny 1, 1, 7-heptantriové, je látka známá a snadno získatelné např. podle Karrer P. a spol.: Helv. Chin. Acta 27. 237 (1944).

1

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R , ve kterém R značí alkylskupinu s 1 až ³ atomy uhlíku v přímém řetězci, se podle vynálezu připravují z látek obecného vzorce VI ch₂ ch₂ ch₂ ch₂cooh (VI)

OH ve kterém R má výše uvedený význam, reakci s reaktivním aduktem, připraveným reakcí látek obecného vzorce VII r’-OH (VII), ve kterém r' má výše uvedený význam, s thionylchloridem, minimálně s 1 molekvivalentem, výhodně s jeho 10% až 20% přebytkem, v rozmezí teplot od -70 °C do -10 °C, přičemž se látky obecného vzorce VII, použijí jako reakční prostředí, načež se vlastní reakce aduktu s látkou vzorce VI provede v rozmezí teplot od -70° až do bodu varu reakční směsi, yýhodně v rozmezí teplot od -10° do 80 °C. Reakční směsi se po výše uvedených reakcích zpracovávají í

obvyklými postupy, např. po oddestilovánl tekavých podílů va vakuu vodní pumpy se vzniklé odparky rozmíchají ve vodé, zalkalisují a vyloučené suspense se odsají a po promytí vodou a vysušení se překryštelují z vhodných rozpouštědel nebo jejich sm6si·

Bližší podrobnosti o přípravě látek obecného vzorce 1, o. výše uvedeném významu R¹ a

R vyplynou z následujících příkladů provedeni, které vžak rozsah vynálezu nikterak neomezují. Teploty látek se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla a nejsou korigovány.

Přikladl

Kyselina 5-(2-benzylemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová

K roztoku methylétu sodného připraveného rozpouštěním 7,5 g (0,33 mol) sodíku ve 164 ml methanolu se přidá benzylguenidln sulfát (21,66 g, 0,109 mol), míchá se při 40 °C po dobu 30 minut, načež se přidá 31,14 g (0,107 mol) triethylesteru kyseliny 1,1,7-heptantriové a reakční směs se míchá 6 hodin. Po odpaření reakční smšsi ve vakuové odparce se odparek rozpustí ve 160 ml 0,5 N-hydroxidu sodného a hydrolysuje se 2,5 hodiny při teplotě místnosti Po okyselení roztoku kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2 se vyloučená látka odsaje, promyje vodou a vysuší. Předsrážením roztoku vzniklého rozpouštěním surového produktu v 500 ml 0,5 N-hydroxidu sodného, působením kyseliny chlorovodíkové (1:1} se získá po odsáti a promytí vodou a methanolem, látka o t. t. 234 až 236 °C.

Analogickým postupem se získají:

Kyselina 5-(2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 262 °C (přesréženo)

Kyselina 5-(2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4Tdihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 276 až 278 °C (přesráženo)

Kyselina 5-(2-propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová, t. t. 256 až 258 °C (dimethylsulfoxid-chloroform)

Kyselina 5-(2-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 254 až 256 °C (přesráženo)

Kyselina 5-(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 255 až 261 °C (80 % ethanol)

Kyselina 5-(2-morfolinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl(pentanová, t. t. 268 až 269 °C (přesrážena)

Kyselina 2-(2-karboxymethylamino-4roxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyriraidin-5zyl)pentanové, t. t. 225 až 227 °C (ethanol)

Kyselina 5-(2-kyanamino-4-oxo-6 hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová, t. t. nad 350 °C (voda)

P ří k 1 a d 2 n-Propylester kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové

K 480 ml propanolu, vychlazenému na -10 °C je přikape 20,2 g (0,17 mol) thionylchloriču a ihned poté se přikape 4,75 g (0,15 mol) kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové a reakční směs se míchá při téže teplotě, načež se ponechá samovolně ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá 2 hodiny na teplotu 40 °C.

Po zahuštění reakční směsi ve vakuové odparce se vzniklý odparek rozmíché ve vodě, zalkalisuje se kyselým uhličitanem sodným a sraženina: se odsaje. Pro promytí vodou se látka překrystalisuje ze směsi propanolu a dimethylformamidu (2:1) a získá se látka o t. t. 241 až 242 °C.

Analogickým postupem se připraví:

Ethylester kyseliny 5-(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyřimidin-5-yl)pentanové,

t. t. 238 °C (ethanol) methylester kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové,

t. t. 256 až 257 °C (methanol) methylester- kyseliny 5-(2-morfolinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 245 až 246 °C (methanol) ethylester kyseliny 5-(2-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 255 až 257 °C (ethanol) ethylester kyseliny 5-(2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 246 až 248 °C (ethenol) ethylester kyseliny 5-(2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4~dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 223 až 224 °C (ethanol) ethylester kyseliny 5-(2-propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 252 až 254 °C (ethanol)

Přiklad 3

Ethylester kyseliny 5(2-ethoxykarbonylmethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové

Ke 140 ml ethanolu, vychlazenému na -10 °C, bylo přikapáno 6,4 g (0,054 mol) thionylchloridu, mícháno 5 minut a přidáno 7,0 g (0,0245 mol) kyseliny 5-(2-karboxymethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimídin-5-yl)pentanové a reakční směs i její zpracování se provede jako v příkladu 2. Získá se látka o t. t. 212 až 215 °C (ethanol).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. 2-Substitučni deriváty kyseliny 5-(4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové a jejich estery obecného vzorce I ch₂ ch₂ ch₂ ch₂coor¹ (I),

OH ve kterém fi' značí atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až třemi atomy uhlíku v přímém řetězci, značí zbytek morfolinu nebo seskupení obecného vzorce II

R³-NH (II), ve kterém R³ značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém řetězci, benzylovou, nitrilovou, karboxymethylovou nebo ethoxykarbonylmethanovou skupinu.
2. Kyselina
3. Kyselina
4. Kyselina
5. Kyselina
6. Kyselina

5-.(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihy dropyrimi din-5-yl)pentanové.

5-(2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová.

5-(2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.

5-(2-propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihyďropyrimidin-5-yl)pentanové.

5-(2-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová.
7. Kyselina 5-(2-allylemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová
8. Kyselina 5-(2-morfolinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pantanová.
9. Kyselina 5-(2-karbomethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrlmldin-5-yl)pentanové.
10. Kyselina 5-(2-kyanemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.
11. n-Propylester kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropýrimidin-5-yl)pentanové.
12. Ethylester kyseliny 5-(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)penjtanové.
13. Methylester kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.
14. Methylester kyseliny 5-(2-mořfolinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyriinidin-5-yl)pentanové.
15. Ethylester kyseliny 5-(2-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.
16. Ethylester kyseliny 5-(2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.
17. Ethylester kyseliny 5-(2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.
18. Ethylester kyseliny 5-(2-propylemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.
19. Ethylester kyseliny 5-(2-ethoxykarbonylmethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové.
20. Způsob výroby látek obecného vzorce 1, podle bodu 1, ve kterém R¹ značí atom vodíku a Rmá výSe uvedený význam, vyznačující se tím, že se kondensují látky obecného vzorce III.

R² ^NH '%h₂ ve kterém R má výše uvedený význam, s triesterem trikarboxylové kyseliny vzorce IV.

(c₂h₅oco)₂ch-ch₂ch₂ch₂ch₂cooc₂h_{5 (IV} j, v prostředí nižšího alkoholu, působením alkoholátu sodného, při teplotě od 20 °C až do bodu varu reakční směsi.
21. Způsob výroby látek obecného vzorce ť, podle bodu 1, ve kterém R² má výše uvedený význam a R značí alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v přímém řetězci, spočívající v reakci látek obecného vzorce VI.

CHjch₂ ch₂ ch₂cooh (VI)

OH β reaktivním aduktem, připraveným reakcí látek obecného vzorce Vil r'-oh (VII), ve kterém R¹ má výše uvedený význam, s thionylchloridem, minimálně s 1 molekvivalentem, výhodně s Jeho 10 až 20% přebytkem, v rozmezí teplot od -70 °C do -10 °C, přičemž látky obecného vzorce VII se použijí jako reakční prostředí, načež se vlastní reakce aduktu s látkou vzorce VI provede v rozmezí teplot od -10 ^eC do 80 °C.