JPH05178869A - ビスホスホン酸誘導体およびその医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 骨吸収抑制作用、抗炎症作用、抗リウマチ作
用等を有する新規ビスホスホン酸誘導体またはその塩、
その製造方法、およびそれを含有する骨吸収抑制剤の提
供。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ¹は水
素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
よびＲ⁵は同一または異なって水素原子または低級アル
キル基を、ｎは２から１０の整数を示す］で表されるビ
スホスホン酸誘導体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用のほか、
抗炎症作用、抗リウマチ作用等を有する医薬として有用
な（含酸素アルキル）アミノメチレンビスホスホン酸、
その低級アルキルエステルまたはその薬理学的に許容し
うる塩、およびそれを有効成分として含有してなる医薬
に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、骨吸収抑制作用を有するアミノメチレンビスホスホ
ン酸誘導体として、特開平１−２５８６９５号、特開平
１−３０８２９０号、特開平２−１８４号、特開平２−
１８５号、ＥＰ−Ａ−０３３７７０６号に開示されてお
り、除草、殺菌作用を有するアルコキシアルキルアミノ
メチレンビスホスホン酸誘導体として、特開昭５４−３
７８２９号に開示されている。しかしながら、本発明の
ように環状基と結合したエーテル基を有するアルキルア
ミノメチレンビスホスホン酸誘導体は従来全く合成され
ていなかった。本発明の主たる目的は、優れた骨吸収抑
制作用を有する新規化合物およびそれを有効成分とする
骨吸収抑制剤を提供することにある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨吸収抑
制剤として、より有用なビスホスホン酸誘導体の開発を
目的として鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で
表されるビスホスホン酸誘導体が骨に直接作用してすぐ
れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだし、本発明を完
成した。

【０００４】すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）

【化６】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ¹は水
素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
よびＲ⁵は同一または異なって水素原子または低級アル
キル基を、nは２から１０の整数を示す］で表されるビ
スホスホン酸誘導体またはその塩、（２）一般式（II）

【化７】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、ｎは２か
ら１０の整数を示す］で表されるアミン誘導体を一般式
（III）

【化８】 ［式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す］で表されるオル
トギ酸エステル誘導体および一般式（IV）

【化９】 ［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なっ
て低級アルキル基を示す］で表される亜リン酸エステル
誘導体と反応させ、さらに所望によりアシル化反応およ
び／または加水分解反応に付すことを特徴とする一般式
（I）の製造方法、および（３）一般式（Ｉ）の化合物
またはその塩を含有してなる骨吸収抑制剤に関する。前
記一般式（Ｉ）中、Ａで示される置換されていてもよい
環状基としては、芳香族、非芳香族の同素および複素環
が挙げられ、芳香族環基としては、フェニル、ナフチ
ル、アントリル等、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素残
基が挙げられる。置換されていてもよい芳香族複素環基
としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子および／ま
たは硫黄原子を１〜４個有する５〜６員環芳香族複素環
基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、
トリアゾリル等）および縮合芳香族複素環基（例、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリニル、キノキサリニル、s−トリアゾロ［１,
２−a］ピリジル、イミダゾ［１,２−b］ピラジニル、
イミダゾ［１,２−a］ピリジル等）が挙げられる。置換
されていてもよい複素環基としては、好ましくは窒素原
子、酸素原子および／または硫黄原子を１〜４個有する
５〜６員環複素環基（例、２−チアゾリン−２−イル、
オキサゾリン−２−イル、２−イミダゾリン−２−イル
等）が挙げられる。置換されていてもよい非芳香族環基
としては、炭素数３〜７のシクロアルキル、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

【０００５】これらの環状基の置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいア
ルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されてい
てもよいチオール基が挙げられる。これらの置換基は、
同一または異なって１ないし４個、好ましくは１ないし
２個、Ａ環上に置換していてもよい。ここにおいて、ハ
ロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素等
が用いられる。置換されていてもよいアルキル基におけ
るアルキルとしては、好ましくは炭素数１〜７の直鎖状
もしくは分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル等、および炭素数３
〜７の環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどが用いられ、これらは、例えばハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素
数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等）などで１〜３
個置換されていてもよい。

【０００６】置換されたアルキル基の具体例としては、
例えば、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロ
エチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、２−メトキシエチルなどが挙げられ
る。置換された水酸基としては、水酸基に適宜の置換
基、特に水酸基の保護基として用いられるものを有し
た、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキ
ルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシが
あげられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝状のアルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、
イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ等）
及び炭素数４〜６の環状のアルコキシ基（例、シクロブ
トキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ等）
が用いられ、アルケニルオキシとしては、好ましくは炭
素数２〜６のアルケニルオキシ基、例えば、アリル（al
lyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキ
シ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメト
キシなどが用いられる。アラルキルオキシ基としては、
好ましくは炭素数６〜１９のアラルキルオキシ基、さら
に好ましくは、炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜
４のアルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチ
ルオキシ等）が用いられ、アシルオキシ基としては、好
ましくは、アルカノイルオキシ基、例えば炭素数２〜７
のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、n−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキ
シ、ヘキサノイルオキシ等）が用いられ、アリールオキ
シ基としては、好ましくは炭素数６〜１４のアリールオ
キシ基（例、フェノキシ、ビフェニルオキシ等）が用い
られ、これらはさらに、例えば、前記したハロゲン原
子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基などで１〜３
個置換されていてもよい。置換された水酸基の具体例と
しては、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメ
トキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２−メトキ
シエトキシ、４−クロロベンジルオキシ、２−（３,４
−ジメトキシフェニル）エトキシなどが挙げられる。

【０００７】置換されたチオール基としては、チオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有した、例えば、アルキルチオ、アラルキ
ルチオ、アシルチオなどがあげられる。アルキルチオ基
としては、好ましくは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分
枝状のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペン
チルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキ
シルチオ等）、および炭素数４〜７の環状のアルキルチ
オ基（例、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シ
クロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ等）が用いら
れ、アラルキルチオとしては、好ましくは炭素数７〜１
９のアラルキルチオ基、さらに好ましくは炭素数６〜１
４のアリール−炭素数１〜４のアルキルチオ基、例えば
ベンジルチオまたはフェネチルチオなどが用いられ、ア
シルチオ基としては、好ましくはアルカノイルチオ基、
例えば、炭素数２〜７のアルカノイルチオ（例、アセチ
ルチオ、プロピオニルチオ、n−ブチリルチオ、iso−ブ
チリルチオ、ヘキシルチオ等）が用いられ、これらはさ
らに、例えば、前記したハロゲン原子、水酸基、炭素数
１〜６のアルコキシ基などで１〜３個置換されていても
よい。置換されたチオール基の具体例としては、例え
ば、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、
２,２,２−トリフルオロエチルチオ、２−メトキシエチ
ルチオ、４−クロロベンジルチオ、３,４−ジクロロベ
ンジルチオ、４−フルオロベンジルチオ、２−（３,４
−ジメトキシフェニル）エチルチオなどが挙げられる。

【０００８】置換された芳香環基の具体例としては、４
−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ニトロ
フェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル、４−メトキシフェニル、３,４−メチレンジオキシ
フェニル、４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル、４−アセトキシフェニル、３−メチルチオフェニ
ル、２−アセタミドフェニル、６−メトキシ−２−ナフ
チルなどが挙げられる。置換された複素芳香環基の具体
例としては、２−クロロピリジル、５−ニトロ−２−ピ
リジル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、６−メトキシ
−２−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、４−メチ
ル−２−ピリミジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル−
２−ピリミジニル、５−トリフルオロメチル−２−ベン
ゾチアゾリルなどが挙げられる。

【０００９】置換された複素環基の具体例としては、５
−フェニル−２−チアゾリン−２−イル、５−メチル−
２−オキサゾリン−２−イル、などが挙げられる。Ｒ¹
および後記するＲ¹'で示される低級アルカノイル基とし
ては、好ましくは、例えば、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロ
イル基、ヘキサノイル基等、炭素数１〜６のアルキル−
カルボニル基または、炭素数１〜６の炭化水素基（例、
メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、フェニル等）を
有するスルホン酸アシル基等が用いられる。Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される低
級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分
枝状のもの、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル等が挙げ
られる。

【００１０】一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ａは好まし
くは無置換もしくはハロゲン原子、アルキル基、アルコ
キシ基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環
またはピリミジン環である。化合物（Ｉ）の好適な塩と
しては常用の無毒性塩類であり、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩またはア
ンモニウム塩のような無機塩基類；例えば、メチルアミ
ン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、イソプロピ
ルアミン塩、ブチルアミン塩、第３級ブチルアミン塩、
ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば、ギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩、グルタミン酸塩等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。

【００１１】化合物（Ｉ）またはその塩は自体公知の方
法によって製造できる。例えば、下記の方法にしたがっ
て製造できる。下記の化合物の塩は化合物（Ｉ）と同様
なものが用いられる。Ａ法

【化１０】 ［式中の記号は前記と同意義を有する。］Ｂ法

【化１１】 ［式中、Ｒ¹'は低級アルカノイル基を、他の記号は前記
と同意義を有する。］Ｃ−１法

【化１２】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］Ｃ−２法 ビスホスホン酸ジエステルの製造Ｃ−３法 ビスホスホン酸モノ−またはトリエステルの製造

【００１２】以下、各製造法について詳述する。Ａ法 本法は、アミン誘導体（II）をオルトギ酸エステル誘導
体（III）および亜リン酸エステル誘導体（IV）の反応
対応量を反応させビスホスホン酸エステル誘導体（Ｉ−
１）を製造する。反応溶媒は特に必要としない。反応は
通常８０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１７０℃
で１０分〜１５時間行う。

【００１３】Ｂ法 本法では、Ａ法で製造した化合物（Ｉ−１）をアシル化
することにより化合物（Ｉ−２）を製造する。本アシル
化反応は、化合物（Ｉ−１）を１〜２当量のアシル化剤
（酸無水物、酸ハライド等）を溶媒中あるいは溶媒なし
で反応させることにより行われる。溶媒としてはベンゼ
ン、キシレン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン等が使
用され、０℃〜１００℃で３０分〜１０時間で行われ
る。

【００１４】Ｃ−１法 本法ではＡおよびＢ法で製造されたビスホスホン酸エス
テル（Ｉ−１）および（Ｉ−２）を加水分解反応に付す
ことにより対応するビスホスホン酸（Ｉ−３）を製造す
る。本反応は塩酸、臭化水素酸等の無機酸類または、ハ
ロゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応により悪
影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩酸または臭化水
素酸等の無機酸類を用いる場合溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、２−メトキシエタノール、エチレング
リコール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
類、酢酸、水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられ
る。酸の使用量は通常大過剰であり、反応温度は、０℃
〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃、反応時間は
１〜５０時間である。クロロトリメチルケイ素、ブロモ
トリメチルケイ素、ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲ
ン化アルキルケイ素類を用いる場合、溶媒としては四塩
化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハ
ロゲン化炭素類、アセトニトリルあるいはこれらの混合
溶媒等が用いられる。ハロゲン化アルキルケイ素類のう
ち使用量は化合物（Ｉ−１)、（Ｉ−２)に対して１〜１
０当量好ましくは４〜８当量である。反応温度は−３０
℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃、反応時間
反応３０分〜１００時間である。このようにして得られ
るビスホスホン酸を塩に導くには、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニアや
有機アミン等の塩基を用いて常法により処理する。

【００１５】Ｃ−２法 本法ではＡ法で製造されたビスホスホン酸テトラエステ
ル(Ｉ−１)を塩基による加水分解反応に付すことにより
ビスホスホン酸ジエステルを製造する。塩基（水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）の使用量は、化合物(Ｉ
−１)に対して２〜２.２モル等量であり、含水溶媒中で
常法に従って行われる。

【００１６】Ｃ−３法 本法ではＡ法、Ｂ法で製造されたビスホスホン酸テトラ
エステル(Ｉ−１)および (Ｉ−２)をハロゲン化アルキ
ルケイ素による部分加水分解反応に付すことによりビス
ホスホン酸モノ−またはトリエステルを製造する。ハロ
ゲン化アルキルケイ素（クロロトリメチルケイ素、ブロ
モトリメチルケイ素、ヨウ化トリメチルケイ素等）の使
用量は、化合物 (Ｉ−１) および (Ｉ−２) に対してト
リエステル製造の場合は１〜１.２モル等量、モノエス
テル製造の場合は３〜３.３モル等量であり、Ｃ−１法
に従って行われる。このようにして得られるビスホスホ
ン酸誘導体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィ−などにより単離精製することができる。

【００１７】本発明の原料化合物（II)は例えば次のよ
うな方法で製造することができる。 Ｄ法

【化１３】 ［式中、Ａおよびnは前記と同意義を有し、Ｘは脱離基
をあらわす。］本法では（V)を塩基の存在下（VI)と反
応させて（VII)を製造する。Ｘで示される脱離基として
は、例えば、ハロゲン、好ましくは、塩素、臭素または
ヨウ素やエステル化することにより活性化されたヒドロ
キシル基、例えば、有機スルホン酸の残基（例、p−ト
ルエンスルホニルオキシ基)、炭素数１〜４のアルキル
スルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基)
や有機リン酸の残基であるジフェニルフォスフォリルオ
キシ基、ジベンジルフォスフォリルオキシ基、ジメチル
フォスフォリルオキシ基などがあげられる。（V)と（V
I)の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニ
トリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、
１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエ
タン、アセトン、２−ブタノンおよびこれらの混合溶媒
があげられる。（V)と（VI)の反応は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミ
ン類などの適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の
使用量は化合物（V)に対し１〜５モル程度が好ましい。
本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜
１３０℃で、１〜１０時間かけて行われる。

【００１８】Ｅ法 第１段階の反応

【化１４】 ［式中、Ａおよびnは前記と同意義を有する。］本法で
は、まず（V)を塩基の存在下、ほぼ等モル量の（VIII)
と反応させて（IX)を製造する。（V)と（VIII)の反応は
Ｄ法と同様に行われる。第２段階の反応

【化１５】 本法ではＥ法第１段階の反応で得た（IX)を、ほぼ等モ
ル量のフタルイミドカリウムと反応させ、（VII)を製造
する。（IX)とフタルイミドカリウムの反応は適宜の溶
媒中で行われる。該溶媒としては例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロ
エタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、アセト
ン、２−ブタノンおよびこれらの混合溶媒があげられ
る。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約３
０℃〜１３０℃で、１〜１０時間かけて行われる。

【００１９】Ｆ法

【化１６】 本法ではＤ法、Ｅ法で製造した化合物（VII）とヒドラ
ジン水和物を反応させ一般式（II)で表される化合物を
製造する。（VII)とヒドラジン水和物の反応は適宜の溶
媒中で行われる。該溶媒としては例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム、ジククロメタン、１,２−
ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンお
よびこれらの混合溶媒があげられる。ヒドラジン水和物
の使用量は化合物（VII)に対して１〜１０モル当量、好
ましくは１.２〜５モル当量である。本反応は通常−２
０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃で、１〜
１０時間かけて行われる。このようにして得られるアミ
ン誘導体（II）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００２０】本発明によって提供される化合物（Ｉ)お
よびその塩は、骨吸収抑制効果を有し、骨吸収の亢進に
起因する骨量の減少を抑制する。また、本発明の化合物
（I）は毒性、副作用が低い。したがって、本発明の化
合物（Ｉ)は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサ
ギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等)の骨粗鬆症の予防また
は治療に用いることができる。本発明の化合物を人に投
与する場合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルー
トによってもよい。経口投与のための組成物としては、
固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤（ソフトカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自体公知
の方法によって製造され製剤分野において通常用いられ
る担体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、
錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、庶糖、
ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。

【００２１】非経口投与のための組成物としては、例え
ば、注射剤、坐剤などが挙げられ、注射剤は皮下注射
剤、皮内注射剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。か
かる注射剤は自体公知の方法、すなわち化合物（Ｉ)を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸
濁または乳化することによって調製される。注射用の水
性液としては生理食塩水、等張液などがあげられ、必要
により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、非イオン性界面活性剤などと併用し
てもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげら
れ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルア
ルコールなどを併用してもよい。調製された注射液は通
常適当なアンプルに充填される。本発明の化合物（Ｉ)
またはその塩を骨粗鬆症予防治療剤として使用する場
合、成人１日当たりの投与量は、経口投与の場合１〜５
００mg、好ましくは１０〜２００mgであり、この範囲で
は何ら毒性は見られない。

【００２２】

【実施例】つぎに参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明する。 参考例１ フェノール（３.０g)、Ｎ−（４−ブロモブチル)フタル
イミド（９.０g)、炭酸カリウム（４.４g)およびＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)（５０ml)の混合物を
１００℃で４時間かきまぜた。反応混合物は水に注い
で、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（４−フ
ェノキシブチル)フタルイミド（８.１g、８７％)を得
た。アセトンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融
点:１０２〜１０３℃。

【００２３】参考例２および３ 参考例１と同様にして表１の化合物を得た。

【表１】

【００２４】参考例４ ２−ヒドロキシピリジン（６.０g)、Ｎ−（４−ブロモ
ブチル)フタルイミド（１７.８g)、炭酸カリウム（８.
７g)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)（８
０ml)の混合物を１００℃で３時間かきまぜた。反応混
合物は水に注いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留する油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（４:１v／v)で
溶出する部分よりＮ−［４−（２−ピリジルオキシ)ブ
チル］フタルイミド（４.４g、２３％)を得た。エーテ
ルから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点:７７〜
７８℃。

【００２５】参考例５ Ｎ−（４−フェノキシブチル)フタルイミド（７.８g)、
ヒドラジン・１水和物（７ml)およびエタノール（１５
０ml)の混合物を還流下に１時間かきまぜた。析出結晶
をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、４−フェノキシブチ
ルアミン（４.２g、９５％)を油状物として得た。 NMR(CDCl₃中、δ ppm): 1.53-1.90(4H,m),2.77(2H,t,J=7
Hz),3.98(2H,t,J=7Hz),6.85-6.99(3H,m),7.22-7.34(2H,
m)．

【００２６】参考例６〜８ 参考例５と同様にして表２の化合物を得た。

【表２】

【００２７】参考例９〜２１ 参考例１と同様にして表３の化合物を得た。

【表３】

【００２８】参考例２２〜３４ 参考例５と同様にして表４〜７の化合物を得た。

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【００２９】実施例１ ４−フェノキシブチルアミン（４.１５g)、オルトギ酸
エチル（５.６g)およびジエチルホスファイト［ＨＰ
（Ｏ)（ＯＣ₂Ｈ₅)₂］（１３.９g)の混合物を１５０℃で
２時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留
する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−酢酸エチル−メタノール（２０:
２０:１,v／v)で溶出する部分より４−フェノキシブチ
ルアミノメチレンビスホスホン酸テトラエチルエステル
（３.６g、３２％)を油状物として得た。 NMR(CDCl₃中、δ ppm): 1.35(12H,t,J=7Hz),1.50-2.10(4
H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),3.27(1H,t,J=22Hz),3.97(2H,t,
J=7Hz),4.10-4.35(8H,m),6.85-6.99(3H,m),7.22-7.35(2
H,m).

【００３０】実施例２〜４ 実施例１と同様にして表８の化合物を得た。

【表８】

【００３１】実施例５ ４−フェノキシブチルアミノメチレンビスホスホン酸テ
トラエチルエステル（１.３７g)および濃塩酸（２０ml)
の混合物を２時間還流下に加熱した。反応混合物は減圧
下に濃縮、残留物を水で処理し、４−フェノキシブチル
アミノメチレンビスホスホン酸（０.５４９g、５３％)
を得た。融点:２０６〜２０８℃。 NMR(d₆-DMSO中、δ ppm): 1.60-1.95(4H,m),3.23(2H,t,J
=7Hz),3.42(1H,t,J=18Hz),3.94(2H,t,J=7Hz),6.86-6.97
(3H,m),7.20-7.33(2H,m). 元素分析 C₁₁H₁₉NO₇P₂として 計算値: C,38.95; H,5.65; N,4.13 分析値: C,39.24; H,5.84; N,3.99

【００３２】実施例６ 実施例５と同様にして３−フェノキシプロピルアミノメ
チレンビスホスホン酸０.５水和物を得た。融点:２２６
〜２２７℃。 NMR(d₆-DMSO中、δ ppm): 2.07-2.27(2H,m),3.38(2H,t,J
=7Hz),3.51(1H,t,J=18Hz),4.02(2H,t,J=7Hz),6.88-6.99
(3H,m),7,22-7.33(2H,m)． 元素分析 C₁₀H₁₇NO₇P₂・1/2H₂Oとして 計算値: C,35.94; H,5.43; N,4.19 分析値: C,35.80; H,5.68; N,4.02

【００３３】実施例７ ４−（２−ピリジルオキシ)ブチルアミノメチレンビス
ホスホン酸テトラエチルエステル（０.８５g)および濃
塩酸（１０ml)の混合物を２時間還流下に加熱した。反
応混合物は減圧下に濃縮した。残留物をメタノールで処
理して得た固体を水−メタノールから再結晶し、４−
（２−ピリジルオキシ)ブチルアミノメチレンビスホス
ホン酸塩酸塩０.５水和物（０.４７１g、６５％)を得
た。融点:１５５〜１５７℃。 NMR(D₂O中、δ ppm): 1.93-2.12(4H,m),3.52(2H,t,J=7H
z),3.57(1H,t,J=18Hz),4.54(2H,t,J=7Hz),7.44-7.55(2
H,m),8.28(1H,d,J=6Hz),8.45(1H,t,J=9Hz). 元素分析 C₁₀H₁₈N₂O₇P₂・HCl・1/2H₂Oとして 計算値: C,31.14; H,5.23; N,7.26 分析値: C,31.05; H,5.70; N,7.16

【００３４】実施例８ ４−フェノキシブチルアミノメチレンビスホスホン酸
（０.５４g)をメタノール（２０ml)に懸濁し、ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液（２８％、０.７８２g)
を加え、室温で３時間かきまぜた。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残留物をアセトンで処理して得た固体を水−
メタノールから再結晶し、４−フェノキシブチルアミノ
メチレンビスホスホン酸ジナトリウム塩１.５水和物
（０.５６g、８５％)を得た。融点:３００℃以上。 NMR(D₂O中、δ ppm): 1.86-1.99(4H,m),3.05(1H,t,J=16H
z),3.44(2H,t,J=7Hz),4.15(2H,t,J=7Hz),7.01-7.11(3H,
m),7.33-7.45(2H,m). 元素分析 C₁₁H₁₇NO₇P₂Na₂・1.5H₂Oとして 計算値: C,32.21; H,4.91; N,3.41 分析値: C,32.02; H,4.90; N,3.26

【００３５】実施例９ 実施例８と同様にして３−フェノキシプロピルアミノメ
チレンビスホスホン酸ジナトリウム塩１.５水和物を得
た。融点:３００℃以上。 NMR(D₂O中、δ ppm): 2.26(2H,m),3.13(1H,t,J=16Hz),3.
60(2H,t,J=7Hz),4.24(2H,t,J=7Hz),7.02-7.14(3H,m),7.
34-7.45(2H,m)。 元素分析 C₁₀H₁₅NO₇P₂Na₂・1.5H₂Oとして 計算値: C,30.32; H,4.58; N,3.54 分析値: C,30.05; H,4.66; N,3.43

【００３６】実施例１０ ４−（４−クロロフェノキシ)ブチルアミノメチレンビ
スホスホン酸テトラエチルエステル（５.９g)のアセト
ニトリル（９０ml)溶液にブロモトリメチルシラン（１
１.２g)を加え室温で１５時間かきまぜた。反応混合物
に水（３ml)を加え、減圧下に濃縮した。残留する油状
物をメタノール（５０ml)に溶かし、ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液（２８％、１４.２ml)を加え、エ
ーテル（１５０ml)で処理して柝出する固体をろ取し
た。水−メタノールから再結晶して４−（４−クロロフ
ェノキシ)ブチルアミノメチレンビスホスホン酸テトラ
ナトリウム塩（２.５６g、４２％)を得た。融点:３００
℃以上。 NMR(D₂O中、δ ppm): 1.90(4H,m),3.01(1H,t,J=16Hz),3.
40(2H,s),4.11(2H,s),6.99(2H,d,J=9Hz),7.35(2H,d,J=9
Hz). 元素分析 C₁₁H₁₄NO₇P₂ClNa₄・1/2H₂O・CH₃OHとして 計算値: C,28.67; H,3.81; N,2.79 分析値: C,28.92; H,4.09; N,3.03

【００３７】実施例１１〜２３ 実施例１と同様にして表９〜１２の化合物を得た。

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【００３８】実施例２４ 実施例１０と同様にして、５−フェノキシペンチルアミ
ノメチレンビスホスホン酸ジナトリウム塩３水和物を得
た。水−メタノ−ルから再結晶した。融点 ３００℃以
上。 元素分析 C₁₂H₁₉NO₇P₂Na₂・3H₂O として 計算値： Ｃ，３１．９４； Ｈ，５．５８； Ｎ，
３．１０ 分析値： Ｃ，３２．０４； Ｈ，５．３９； Ｎ，
２．９６

【００３９】実施例２５ ５−フェノキシペンチルアミノメチレンビスホスホン酸
ジナトリウム塩３水和物（１.０ｇ）を水（５ｍｌ）に
溶かし、アンバ−ライト ＣＧ−５０（Ｈ⁺型，３２ｍ
ｌ）のカラムで処理した。水で溶出する酸性部分より得
られる固体を水−メタノ−ルから再結晶し、５−フェノ
キシペンチルアミノメチレンビスホスホン酸モノナトリ
ウム塩０.５水和物（０.５８ｇ、６８％）を無色プリズ
ム晶として得た。融点 ３００℃以上。 元素分析 C₁₂H₂₀NO₇P₂Na・1/2H₂O として 計算値： C,37.51; H,5.51; N,3.65 分析値： C,37.62; H,5.53; N,3.55

【００４０】実施例２６〜３０ 実施例５と同様にして表１３の化合物を得た。

【表１３】

【００４１】実施例３１〜３３ 実施例８と同様にして表１４の化合物を得た。

【表１４】

【００４２】実施例３４ 実施例１０と同様にして、４−（３,４−メチレンジオ
キシフェノキシ）ブチルアミノメチレンビスホスホン酸
トリナトリウム塩１水和物を得た。水−メタノ−ルから
再結晶した。融点 ３００℃以上。 元素分析 C₁₂H₁₆NO₉P₂Na₃・H₂O として 計算値： C,30.85; H,3.88; N,3.00 分析値： C,31.07; H,4.02; N,2.99

【００４３】実施例３５〜３６ 実施例７と同様にして表１５の化合物を得た。

【表１５】

【００４４】実施例３７ ４−（２−ピリミジニルオキシ）ブチルアミノメチレン
ビスホスホン酸テトラエチルエステル（５.０ｇ）のア
セトニトリル（９０ｍｌ）溶液にブロモトリメチルシラ
ン（１０.１ｇ）を加え、室温で１６時間かきまぜた。
反応混合物に水（２ｍｌ）を加え室温で１時間かきまぜ
た後、減圧下に濃縮した。残留する固体を水（５ｍｌ）
に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（１規定、１１.７
ｍｌ）を加えた。反応液にエタノ−ルを加えて析出結晶
をろ取し、水−アセトンから再結晶し、４−（２−ピリ
ミジニルオキシ）ブチルアミノメチレンビスホスホン酸
モノナトリウム塩２水和物（１.４ｇ、３１％）を無色
結晶として得た。融点３００℃以上。 元素分析 C₉H₁₆N₃O₇P₂Na・2H₂O として 計算値： C,27.08; H,5.05; N,10.53 分析値： C,27.31; H,5.02; N,10.60

【００４５】実施例３８ 実施例３７と同様にして、３−（２−ピリミジニルオキ
シ）プロピルアミノメチレンビスホスホン酸ジナトリウ
ム塩２水和物を得た。水−エタノ−ルから再結晶した。
融点 ３００℃以上。 元素分析 C₈H₁₃N₃O₇P₂Na₂・2H₂O として 計算値： C,23.60; H,4.21; N,10.32 分析値： C,23.70; H,4.35; N,10.05

【００４６】実施例３９ 実施例３７と同様にして、４−（２−ピラジニルオキ
シ）ブチルアミノメチレンビスホスホン酸モノナトリウ
ム塩２.５水和物を得た。水−アセトンから再結晶し
た。融点 ３００℃以上。 元素分析 C₉H₁₆N₃O₇P₂Na・2.5H₂O として 計算値： Ｃ，２６．４８； Ｈ，５．１９； Ｎ，１
０．２９ 分析値： Ｃ，２６．４５； Ｈ，４．８８； Ｎ，１
０．２９

【００４７】実施例４０ 実施例３７と同様にして、４−（２−キノキサリニルオ
キシ）ブチルアミノメチレンビスホスホン酸モノナトリ
ウム塩３水和物を得た。水−エタノ−ルから再結晶し
た。融点 ３００℃以上。 元素分析 C₁₃H₁₈N₃O₇P₂Na・3H₂O として 計算値： C,33.41; H,5.18; N,8.99 分析値： C,33.23; H,5.28; N,8.90

【００４８】実施例４１ ４−（２−ピリジルオキシ）ブチルアミノメチレンビス
ホスホン酸テトラエチルエステル（５.５ｇ）及び無水
酢酸（１２.３ｇ）の混合物を室温で５２時間かきまぜ
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付した。酢酸エチル−エタ
ノ−ル（５０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分よりＮ−ア
セチル−４−（２−ピリジルオキシ）ブチルアミノメチ
レンビスホスホン酸テトラエチルエステル（２.９ｇ、
４９％）を油状物として得た。 NMR(CDCl₃中、δ ppm): 1.33(12H,t,J=7 Hz),1.70-2.05
(4H,m),2.19(3H,s),3.62-3.75(2H,m),4.10-4.30(8H,m),
4.27(2H,t,J=6 Hz),5.92(1H,t,J=25.5 Hz),6.72(1H,dd
d,J=8, 1 and 1 Hz),6.85(1H,ddd,J=7, 5 and 1 Hz),7.
57(1H,ddd,J=8, 7 and 2 Hz), 8.17(1H,ddd,J=5, 2 and
1 Hz).

【００４９】実施例４２ Ｎ−アセチル−４−（２−ピリジルオキシ）ブチルアミ
ノメチレンビスホスホン酸テトラエチルエステル（２.
８ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にブロモトリ
メチルシラン（５.２ｇ）を加え、室温で１５時間かき
まぜた。反応混合物に水（１.２ｍｌ）を加え室温で１
時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留物をメタノ
−ル（１０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシドのメ
タノ−ル溶液（２８％、２.２ｇ）を加えた。反応液を
減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し、メタノ−ル−アセト
ンから再結晶し、Ｎ−アセチル−４−（２−ピリジルオ
キシ）ブチルアミノメチレンビスホスホン酸ジナトリウ
ム塩３水和物（２.０ｇ、７１％）を無色結晶として得
た。融点 １３３〜１３５℃。 元素分析 C₁₂H₁₈N₂O₈P₂Na₂・3H₂O として 計算値： C,30.01; H,5.04; N,5.83 分析値： C,29.91; H,5.20; N,6.02

【００５０】実施例４３ ４−（２−ピリジルオキシ）ブチルアミノメチレンビス
ホスホン酸塩酸塩（１.１ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解
し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、３ｍｌ）を加え
た。メタノ−ルをくわえ析出した固体をろ取し、水−メ
タノ−ルから再結晶し、４−（２−ピリジルオキシ）ブ
チルアミノメチレンビスホスホン酸３水和物（０.６
ｇ、５１％）を無色結晶として得た。融点 １８６〜１
８７℃。 元素分析 C₁₀H₁₈N₂O₇P₂・3H₂O として 計算値：C,30.47; H,6.14; N,7.11 分析値：C,30.40; H,5.98; N,6.93

【００５１】実施例４４ ４−（２−ピリジルオキシ）ブチルアミノメチレンビス
ホスホン酸塩酸塩（２.０ｇ）を水（５０ｍｌ）に溶解
し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１５.９ｍｌ）を
加えた。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍｌ）
に溶かしメタノ−ルをくわえ析出した固体をろ取し、メ
タノ−ルで洗浄、４−（２−ピリジルオキシ）ブチルア
ミノメチレンビスホスホン酸ジナトリウム塩１水和物
（１.３ｇ，６２％）を無色結晶として得た。融点 ３
００℃以上。 元素分析 C₁₀H₁₆N₂O₇P₂Na₂・H₂O として 計算値：C,29.86; H,4.51; N,6.97 分析値：C,29.70; H,4.74; N,6.73

【００５２】つぎに化合物（Ｉ)の骨吸収抑制作用およ
び骨粗鬆症治療効果の測定法および結果を示す。 ［骨粗鬆症予防治療効果］６週令のスプラーク ドウリ
ー（Ｓpraque Ｄawley)系ラットに検体化合物を２日間
腹腔内投与した。最終投与の翌日（３日目)にラット右
坐骨神経切断を行い、１７日目に左右の脛骨を取り出し
た。脛骨は長軸に直角に近位部２分の１部分を切断した
後、１１０℃で６時間乾燥して乾燥重量を秤量した。各
群６匹の測定値から得られた値の平均値±標準誤差を求
め、表１６に示した。

【表１６】 表１６に示すごとく、本発明の化合物（Ｉ）は優れた骨
吸収抑制作用および骨粗鬆症治療効果を示す。

【００５３】

【発明の効果】本発明によって提供される化合物（Ｉ）
およびその塩は、骨吸収抑制効果を有し、骨吸収の亢進
に起因する骨量の減少を抑制する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ¹は水
   素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
   よびＲ⁵は同一または異なって水素原子または低級アル
   キル基を、nは２から１０の整数を示す］で表されるビ
   スホスホン酸誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、ｎは２か
   ら１０の整数を示す］で表されるアミン誘導体を一般式
   （III） 【化３】 ［式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す］で表されるオル
   トギ酸エステル誘導体および一般式（IV） 【化４】 ［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なっ
   て低級アルキル基を示す］で表される亜リン酸エステル
   誘導体と反応させ、さらに所望によりアシル化反応およ
   び／または加水分解反応に付すことを特徴とする一般式
   （I） 【化５】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ¹は水
   素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お
   よびＲ⁵は同一または異なって水素原子または低級アル
   キル基を、ｎは２から１０の整数を示す］で表されるビ
   スホスホン酸誘導体またはその塩の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１の化合物またはその塩を含有し
   てなる骨吸収抑制剤。