JPH05178871A - ビスホスホン酸誘導体およびその医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】骨吸収抑制作用、抗炎症作用、抗リウマチ作用
等を有する新規ビスホスホン酸誘導体またはその塩、そ
の製造方法およびそれを含有する骨吸収抑制剤を提供す
る。 【構成】一般式 【化１】 [式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²
は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵
およびＲ⁶は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
硫黄原子を、n′は４から１０の整数を示す]で表される
ビスホスホン酸誘導体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用のほか抗
炎症作用、抗リウマチ作用等を有する医薬として有用な
アルキルアミノメチレンビスホスホン酸、その低級アル
キルエステルまたはその薬理学的に許容しうる塩、およ
びそれを有効成分として含有してなる医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】置換アミノメチレンビスホスホン酸誘導
体において、置換基が３−メトキシプロピル基、２−エ
トキシエチル基および２−エチルチオエチル基である化
合物が特開昭５４−３７８２９号公報に記載されてい
る。しかし、同公報には、これらの化合物がそれぞれ除
草・殺菌剤として利用できることが説明されているが、
医薬としての利用可能性は全く示唆されていない。一
方、本発明で使用される化合物とは化学構造が異なる化
合物が骨吸収抑制剤として製造されている（特開平１−
２５８６９５号、特開平１−３０８２９０号、特開平２
−１８４号、特開平２−１８５号、ＥＰ−Ａ−０３３７
７０６号）が、活性及び副作用の点でまだ充分なものと
はいえない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、（１）優れ
た骨吸収抑制作用を有する新規ビスホスホン酸誘導体な
らびに（２）かかる新規化合物または公知化合物である
が本発明者らによって初めて骨吸収抑制作用が見いださ
れたビスホスホン酸誘導体を含有する骨吸収抑制医薬組
成物を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨吸収抑
制剤として、より有用なビスホスホン酸誘導体の開発を
目的として鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で
表されるビスホスホン酸誘導体が骨に直接作用してすぐ
れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだし本発明を完成
した。本発明の化合物は、アルキルアミノ基のアルキル
鎖上にアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフ
ィニル基またアルキルスルホニル基を有する点に化学構
造上の特徴があり、骨吸収抑制剤として利用できる化合
物である。すなわち本発明は、(１)一般式(Ｉ)

【化６】 [式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²
は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵
およびＲ⁶は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
硫黄原子を、nは２から１０の整数を示す]で表されるビ
スホスホン酸誘導体またはその塩を含有してなる骨吸収
抑制剤、(２)一般式(ＩＩ)

【化７】 [式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²
は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵
およびＲ⁶は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
硫黄原子を、ｎ′は４から１０の整数を示す]で表され
るビスホスホン酸誘導体またはその塩および(３)一般式
(III’)

【化８】 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｘ
は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、
ｎ'は４から１０の整数を示す］で表されるアミン誘導
体を一般式 (IV) ＣＨ(ＯＲ⁷)₃ (IV) ［式中、Ｒ⁷は低級アルキル基を示す］で表されるオル
トギ酸エステル誘導体および一般式 (V)

【化９】 ［式中、Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は低級アルキル基を示
す］で表される亜リン酸エステル誘導体と反応させ、さ
らに所望によりアシル化反応または／および加水分解反
応に付すことを特徴とする一般式(II) の製造方法に関
する。

【０００５】上記一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ¹で
示される置換されていてもよいアルキル基におけるアル
キルとしては、好ましくは炭素数１〜７の直鎖状もしく
は分枝状アルキル基、例えばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，
tert-ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ
ル，ヘキシルまたはヘプチル等が用いられ、これらは例
えばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
等）、水酸基、置換されていてもよいフェニル、ナフチ
ル、アントリル等Ｃ_6-14芳香族炭化水素基、ヘテロ原子
として好ましくは窒素原子、酸素原子または／及び硫黄
原子を１〜４個有する置換されていてもよい５〜６員環
芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、
ピラジニル、トリアゾリル等）、置換されていてもよい
縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾイミダゾリル等）、炭素数１〜６の
アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
ブトキシ，ヘキシルオキシ等）、エステル化されていて
もよいカルボキシル基などで１〜３個置換されていても
よい。これらのＣ_6-14芳香族炭化水素基、５〜６員環芳
香族複素環基および縮合芳香族複素環基の置換基として
は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換
されていてもよいチオール基が挙げられる。これらの置
換基は、同一または異なって１ないし４個、好ましくは
１ないし２個置換していてもよい。ここにおいて、ハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素等が
用いられる。置換されていてもよいアルキル基における
アルキルとしては、好ましくは炭素数１〜７の直鎖状も
しくは分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシルまたはヘプチル等、および炭素数３〜
７の環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルなどが用いられ、これらは、例えばハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素
数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等）などで１〜３
個置換されていてもよい。置換されたアルキル基の具体
例としては、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルな
どが挙げられる。

【０００６】置換された水酸基としては、水酸基に適宜
の置換基、特に水酸基の保護基として用いられるものを
有した、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アラ
ルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキ
シがあげられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ
等）及び炭素数４〜６の環状のアルコキシ基（例、シク
ロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ
等）が用いられ、アルケニルオキシとしては、好ましく
は炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、例えば、アリル
（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオ
キシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメ
トキシなどが用いられる。アラルキルオキシ基として
は、好ましくは炭素数６〜１９のアラルキルオキシ基、
さらに好ましくは、炭素数６〜１４のアリール−炭素数
１〜４のアルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ等）が用いられ、アシルオキシ基として
は、好ましくは、アルカノイルオキシ基、例えば炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−ブチ
リルオキシ、ヘキサ ノイルオキシ等）が用いられ、ア
リールオキシ基としては、好ましくは炭素数６〜１４の
アリールオキシ基（例、フェノキシ、ビフェニルオキシ
等）が用いられ、これらはさらに、例えば、前記したハ
ロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基など
で１〜３個置換されていてもよい。置換された水酸基の
具体例としては、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフ
ルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
２−メトキシエトキシ、４−クロロベンジルオキシ、２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシなどが挙げ
られる。

【０００７】置換されたチオール基としては、チオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有した、例えば、アルキルチオ、アラルキ
ルチオ、アシルチオなどがあげられる。アルキルチオ基
としては、好ましくは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分
枝状のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペン
チルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキ
シルチオ等）、および炭素数４〜７の環状のアルキルチ
オ基（例、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シ
クロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ等）が用いら
れ、アラルキルチオとしては、好ましくは炭素数７〜１
９のアラルキルチオ基、さらに好ましくは炭素数６〜１
４のアリール−炭素数１〜４のアルキルチオ基、例えば
ベンジルチオまたはフェネチルチオなどが用いられ、ア
シルチオ基としては、好ましくはアルカノイルチオ基、
例えば、炭素数２〜７のアルカノイルチオ（例、アセチ
ルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、iso−
ブチリルチオ、ヘキシルチオ等）が用いられ、これらは
さらに、例えば、前記したハロゲン原子、水酸基、炭素
数１〜６のアルコキシ基などで１〜３個置換されていて
もよい。置換されたチオール基の具体例としては、例え
ば、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、
２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２−メトキシエ
チルチオ、４−クロロベンジルチオ、３，４−ジクロロ
ベンジルチオ、４−フルオロベンジルチオ、２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルチオなどが挙げられ
る。エステル化されたカルボキシル基としては、例えば
式−ＣＯＯＲ（Ｒはエステル残基を示す）で表わされる
基が挙げられる。Ｒで示されるエステル残基としては、
炭素数１〜７の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、炭素
数３〜７のシクロアルキル基、炭素数７〜１０のアラル
キル基（例、フェニル−Ｃ_1-4アルキル基）、炭素数２
〜１０のアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基
（例、フェニル、ナフチル、アントリン、フェナントリ
ル）等が挙げられる。Ｒ¹ は特に好ましくは炭素数３〜
７の直鎖状もしくは分枝状アルキル基およびフェニル基
で置換されたアルキル基である。Ｒ¹で示される置換さ
れたアルキル基の具体例としては、例えばトリフルオロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロ
メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、４
−（２−メトキシエチル）ベンジル、４−クロロベンジ
ル、２−フェニルエチル、２−ピリジルメチル、２−メ
チル−４−チアゾリルメチルなどが挙げられる。

【０００８】Ｒ²で示される低級アルカノイル基として
は、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等炭素数１〜６のアルキル−カルボ
ニル基または、炭素数１〜６の炭化水素基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，ヘキシル，フェニル等）を有す
るスルホン酸アシル基等が用いられる。Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵,Ｒ
⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹,Ｒ¹⁰およびＲ¹¹で示される低級アルキル
基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のも
の、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
プロピル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
Ｘで示される酸化されていてもよい硫黄原子は、Ｒ¹と
(ＣＨ₂)_nまたは

【化１０】 を結合するチオエーテル基、 スルフィニル基またはスル
ホニル基を形成する。ｎは２から１０の整数を示し、
ｎ’は４から１０の整数を示すが、好ましくはｎは３，
４または５、ｎ’は４または５で、さらに好ましくはｎ
およびｎ’は４である。

【０００９】化合物（Ｉ）またはその塩は特開昭５４−
３７８２９号に記載の方法、または自体公知の方法によ
って製造できる。例えば下記の方法にしたがって製造で
きる。下記の化合物の塩は化合物（Ｉ）と同様なものが
用いられる。

【化１１】 ［式中、Ｒ⁷は低級アルキル基を、Ｙは酸素原子または
硫黄原子を、他の記号は前記と同意義を有する。］

【化１２】 ［式中、Ｒ²’は低級アルカノイル基を、他の記号は前
記と同意義を有する。］

【化１３】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］Ｅ−１法 ビスホスホン酸ジエステルの製造。Ｅ−２法 ビスホスホン酸モノ−またはトリエステルの製造。
Ｒ²’で示される低級アルカノイル基としてはＲ²で例示
したものと同様のものが挙げられる。

【００１０】以下、各製造法について詳述する。Ａ法 本法は、アミン誘導体（III）をオルトギ酸エステル誘
導体（IV）および亜リン酸エステル誘導体（V）の反応
対応量を反応させビスホスホン酸エステル誘導体（Ｉ−
１）を製造する。反応溶媒は特に必要としない。反応は
通常８０℃〜２０℃、好ましくは１００℃〜１７０℃で
１０分〜１５時間行う。Ｂ法 本法では、Ａ法で製造した化合物（Ｉ−１）をアシル化
することにより化合物（Ｉ−２）を製造する。本アシル
化反応は、化合物（Ｉ−１）を１〜２当量のアシル化剤
（酸無水物、酸ハライド等）を溶媒中あるいは溶媒なし
で反応させることにより行われる。溶媒としてはベンゼ
ン、キシレン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン等が使
用され、０℃〜１０℃で３０分〜１０時間で行われる。

【００１１】Ｃ法 本酸化反応は常法に従い、酸化剤で酸化することにより
行われる。このような酸化剤としては、化合物（Ｉ−
３）の骨格に実質的に作用しない温和な酸化剤、好まし
くは、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過エステル
(peresters)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が用いられ
る。本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行
われる。溶媒としては、例えばハロゲン化された炭化水
素(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等),または炭化水素(例、ベンゼン、トルエン等)、アル
コール類(メタノール、エタノール、プロパノール等)、
あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。酸化剤は化
合物(Ｉ−３)に対して当モル量、もしくは、当モル量以
下に用いた場合、式（Ｉ−４）のうちｋが１の化合物が
優先して生成する。式(Ｉ−４)のうちｋが２の化合物
は、酸化剤を当モル量より過剰に用いた場合に式(Ｉ−
４)のうちｋが１の化合物がさらに酸化されて生成す
る。本反応は室温(２０℃〜３０℃)以下の温度で進行す
る。好ましくは約−５０℃〜２０℃の温度である。反応
時間は３０分〜１０時間程度である。

【００１２】Ｄ法 本法ではＡ法、Ｂ法およびＣ法で製造されたビスホスホ
ン酸エステル(Ｉ−１)、(Ｉ−２)および(Ｉ−４)を加水
分解反応に付すことにより対応するビスホスホン酸(Ｉ
−５)を製造する。本反応は塩酸、臭化水素酸等の無機酸
類または、ハロゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、
反応により悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩酸
または臭化水素酸等の無機酸類を用いる場合溶媒として
はメタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、
エチレングリコール、プロパノール、ブタノール等のア
ルコール類、酢酸、水、あるいはこれらの混合溶媒が用
いられる。酸のうち使用量は通常大過剰であり、反応温
度は、０℃〜 １５０℃，好ましくは３０℃〜１００
℃、反応時間は１〜５０時間である。クロロトリメチル
ケイ素、ブロモトリメチルケイ素、ヨウ化トリメチルケ
イ素等のハロゲン化アルキルケイ素類を用いる場合、溶
媒としては四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロ
ロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリルあるい
はこれらの混合溶媒等が用いられる。ハロゲン化アルキ
ルケイ素類のうち使用量は化合物（Ｉ−１），（Ｉ−
２）または（Ｉ−４）に対して４〜１０当量好ましくは
４〜８当量である。反応温度は−３０℃〜１００℃、好
ましくは−１０℃〜５０℃、反応時間は３０分〜１００
時間である。

【００１３】Ｅ−１法 本法ではＡ法で製造されたビスホスホン酸テトラエステ
ル(I-1) を塩基による加水分解反応に付すことによりビ
スホスホン酸ジエステルを製造する。塩基（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等）の使用量は、化合物(I-1)
に対して２〜２．２モル等量であり、含水溶媒中で常法
に従って行われる。Ｅ−２法 本法ではＡ法、Ｂ法およびＣ法で製造されたビスホスホ
ン酸テトラエステル(I-1)および (I-2) をハロゲン化ア
ルキルケイ素による部分加水分解反応に付すことにより
ビスホスホン酸モノ−またはトリエステルを製造する。
ハロゲン化アルキルケイ素（クロロトリメチルケイ素、
ブロモトリメチルケイ素、ヨウ化トリメチルケイ素等）
の使用量は、化合物 (I-1) および (I-2) に対してトリ
エステル製造の場合は１〜１．２モル等量、モノエステ
ル製造の場合は３〜３．３モル等量であり、Ｄ法に従っ
て行われる。このようにして得られるビスホスホン酸誘
導体（Ｉ）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
−などにより単離精製することができる。このようにし
て得られるビスホスホン酸を塩に導くには、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アン
モニアや有機アミン等の塩基を用いて常法により処理す
る。本発明の原料化合物（III）は例えば次のような方
法で製造することができる。

【００１４】Ｆ法

【化１４】 ［式中、Ｚは脱離基を表わし、他の記号は前記と同意義
を有する。］本法では（VI）を塩基の存在下（VII）と
反応させて（VIII）を製造する。Ｚで示される脱離基と
しては、例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素または
ヨウ素やエステル化することにより活性化されたヒドロ
キシル基、例えば有機スルホン酸の残基（例、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ基）、炭素数１〜４のアルキルス
ルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基）や
有機リン酸の残基であるジフェニルフォスフォリルオキ
シ基、ジベンジルフォスフォリルオキシ基、ジメチルフ
ォスフォリルオキシ基などがあげられる。（VI）と（VI
I）の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては
例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロ
パノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニト
リル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロ
ロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶
媒があげられる。（VI）と（VII）の反応は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類などの適
宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合
物（VI）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通
常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１３０℃
で、１〜１０時間かけて行われる。

【００１５】Ｇ法 第１段階の反応

【化１５】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］本法では、
まず（VI）を塩基の存在下、ほぼ等モル量の（IX）と反
応させて（Ｘ）を製造する。（VI）と（IX）の反応はＦ
法と同様に行われる。第２段階の反応

【化１６】 本法ではＧ法第１段階の反応で得た（Ｘ）を、ほぼ等モ
ル量のフタルイミドカリウムと反応させ、（VIII）を製
造する。（Ｘ）とフタルイミドカリウムの反応は適宜の
溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセト
ン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。
本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約３０℃
〜１３０℃で、１〜１０時間かけて行われる。

【００１６】Ｈ法

【化１７】 本法ではＦ法、Ｇ法で製造した化合物（VIII）とヒドラ
ジン水和物を反応させ一般式（III）で表される化合物
を製造する。（VIII）とヒドラジン水和物の反応は適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン及びこれらの混合溶媒があげられる。ヒドラジン水
和物の使用量は化合物（VIII）に対して１〜１０モル当
量、好ましくは１．２〜５モル当量である。本反応は通
常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃
で、１〜１０時間かけて行われる。このようにして得ら
れる化合物(III)は公知の分離精製手段例えば、濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。

【００１７】化合物（Ｉ）の好適な塩は常用の無毒性塩
類であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩のような無機塩
基類；例えばメチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピ
ルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ブチルアミン塩、
第３級ブチルアミン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルア
ミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付
加塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。

【００１８】

【発明の効果】本発明によって提供される化合物(Ｉ)お
よびその塩は、骨吸収抑制効果を有し、骨吸収の亢進に
起因する骨量の減少を抑制する。また、本発明の化合物
(Ｉ)は毒性、副作用が低い。したがって、本発明の化合
物(Ｉ)は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ウサギ、
犬、ネコ、牛、豚、ヒト等)の骨粗鬆症の予防または治
療に用いることができる。本化合物を人に投与する場
合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルートによっ
てもよい。経口投与のための組成物としては、固体また
は液体の剤形、具体的には錠剤(糖衣錠、フィルムコー
テイング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
(ソフトカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤
などがあげられる。かかる組成物は自体公知の方法によ
って製造され製剤分野において通常用いられる担体もし
くは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担
体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、庶糖、ステアリン
酸マグネシウムなどがあげられる。非経口投与のための
組成物としては、たとえば注射剤、坐剤などがあげら
れ、注射剤は皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤など
の剤形を包含する。かかる注射剤は自体公知の方法、す
なわち化合物(Ｉ)を通常注射剤に用いられる無菌の水性
もしくは油性液に懸濁または乳化することによって調製
される。注射用の水性液としては生理食塩水、等張液な
どがあげられ、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面
活性剤などと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、
大豆油などがあげられ、溶解補助剤としては安息香酸ベ
ンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。調
製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。本
化合物（Ｉ）またはその塩を骨粗鬆症予防治療剤として
使用する場合、成人１日当たりの投与量は、経口投与の
場合１−５００mg、好ましくは１０〜２００mgであると
推定される。

【００１９】つぎに化合物(Ｉ)の骨吸収抑制作用および
骨粗鬆症治療効果の測定法および結果を示す。 [骨粗鬆症予防治療効果]６週令のスプラーク ドウリー
（Sprague- Dawley）系ラットに検体化合物を２日間腹
腔内投与した。最終投与の翌日（３日目）にラット右座
骨神経切断を行い、１７日目に左右の脛骨を取り出し
た。脛骨は長軸に直角に近位部２分の１部分を切断した
後、１１０℃で６時間乾燥して乾燥重量を秤量した。各
群６匹の測定値から得られた値の平均値±標準誤差を求
め、〔表１〕に示した。

【表１】 ──────────────────────────────── 乾燥重量（mg） ───────────────── 群 投与日量 右脛骨 左脛骨 (mg／kg) ──────────────────────────────── 偽手術 ０ 112.5±2.9** 113.3±3.1 対照群 手 術 ０ 86.2±4.1 107.3±5.2 対照群 化合物(実施例２) １ 131.9±5.8** 151.8±5.5** 投与群 ──────────────────────────────── 手術対照群に対する有意差 **＜p ０.０１

【００２０】実施例１ ３−メチルチオプロピルアミン(５.４７g),オルトギ酸
エチル(１９.２７g)およびジエチルホスファイト(３５.
９１g)の混合物を３時間、還流下に加熱した。反応混合
物は減圧下に濃縮し、残留油状物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム
−メタノール(５：５：１,v／v)で溶出する部分より、
３−メチルチオプロピルアミノメチレンビスホスホン酸
テトラエチルエステルの油状物（８.９１ｇ，４４
％）を得た。 ＮＭＲ（δ ppm ＣＤＣl₃中)： 1.36(12H,t,J＝7Hz),
1.75(1H,s), 1.76(2H,quintet,J=7Hz),2.10(3H,s), 2.5
7(2H,t,J＝7Hz), 2.95(2H,t,J＝7Hz), 3.25(1H,t,J=22H
z),4.14−4.30(8H,m).

【００２１】実施例２ ３−メチルチオプロピルアミノメチレンビスホスホン酸
テトラエチルエステル(５.２８g)のアセトニトリル
（１００ｍｌ）溶液にブロモトリメチルシラン（１２．
３９ｇ）を加え、室温で１５時間かきまぜた。反応混合
物に水（３．２ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮した。残留
する固体をろ取し、水−メタノールから再結晶、３−メ
チルチオプロピルアミノメチレンビスホスホン酸 ０.
５水和物（１．８４ｇ，４７％）を得た。無色プリズム
晶。融点：１２０−１２２℃。 元素分析値 Ｃ₅Ｈ₁₅ＮＯ₆Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ,20.84; Ｈ,5.60; Ｎ,4.86 実測値： Ｃ,20.86; Ｈ,5.91; Ｎ,4.79

【００２２】実施例３〜１３ 実施例１と同様にして〔表２〕および〔表３〕の化合物
を得た。

【表２】

【表３】

【００２３】実施例１４〜１８ 実施例２と同様にして〔表４〕の化合物を得た。

【表４】

【００２４】実施例１９ ２−（２−フェニルエチルチオ）エチルアミノメチレン
ビスホスホン酸テトラエチルエステル（４．４ｇ）のア
セトニトリル（９０ｍｌ）溶液にブロモトリメチルシラ
ン（８．６ｇ）を加え、室温で１６時間かきまぜた。反
応混合物に水（２ｍｌ）を加え室温で１時間かきまぜた
後、減圧下に濃縮した。残留する固体をメタノ−ル（５
０ｍｌ）に懸濁し、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル
溶液（２８％、３．２ｇ）を加えた。反応液にエ−テル
を加えて析出結晶をろ取し、水−メタノ−ルから再結晶
し、２−（２−フェニルエチルチオ）エチルアミノメチ
レンビスホスホン酸ジナトリウム塩１．５水和物（２．
０ｇ，４９％）を無色結晶として得た。融点 ３００℃
以上。 元素分析 C₁₁H₁₇NO₆P₂SNa₂・1.5H₂O として 計算値：Ｃ，３０．９９； Ｈ，４．７３； Ｎ，３．
２９ 分析値：Ｃ，３０．８０； Ｈ，４．６７； Ｎ，３．
１６

【００２５】実施例２０ 実施例１９と同様にして４−tert.ブチルチオブチルア
ミノメチレンビスホスホン酸ジナトリウム塩を得た。水
−メタノ−ルから再結晶した。融点 ３００℃以上。 元素分析 C₉H₂₁NO₆P₂SNa₂・2.5H₂O として 計算値：C,25.48; H,6.18; N,3.30 分析値：C,25.59; H,6.32; N,3.23

【００２６】実施例２１ 実施例１９と同様にして３−メトキシプロピルアミノメ
チレンビスホスホン酸トリナトリウム塩を得た。水−メ
タノ−ルから再結晶した。融点 ３００℃以上。 元素分析 C₅H₁₂NO₇P₂Na₃・3H₂O として 計算値：C,15.68; H,4.74; N,3.66 分析値：C,15.57; H,4.58; N,3.51

【００２７】実施例２２ ３−メトキシプロピルアミノメチレンビスホスホン酸ト
リナトリウム塩３水和物（１．０ｇ）を水（５ｍｌ）に
溶かし、アンバ−ライト ＣＧ−５０（Ｈ⁺型，７５ｍ
ｌ）のカラムで処理した。水で溶出する酸性部分より３
−メトキシプロピルアミノメチレンビスホスホン酸モノ
ナトリウム塩０．５水和物（０．６７ｇ，８７％）を無
色プリズム晶として得た。融点 ２７７−２７９℃。 元素分析 C₅H₁₄NO₇P₂Na・1/2H₂O として 計算値：C,20.42; H,5.14; N,4.76 分析値：C,20.64; H,5.40; N,4.80

【００２８】実施例２３ ３−エトキシプロピルアミノメチレンビスホスホン酸テ
トラエチルエステル（８．３ｇ）のアセトニトリル（１
００ｍｌ）溶液にブロモトリメチルシラン（１９．６
ｇ）を加え、室温で１６時間かきまぜた。反応混合物に
水（１０ｍｌ）を加え室温で１時間かきまぜた後、減圧
下に濃縮した。残留物をメタノ−ル（２０ｍｌ）に溶か
し、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液（２８％、
３０ｇ）を加えた。反応液にエ−テルを加えて析出する
固体をろ取、水（１０ｍｌ）に溶かし、アンバ−ライト
ＣＧ−５０（Ｈ⁺型，２００ｍｌ）のカラムで処理し
た。水で溶出する酸性部分より３−エトキシプロピルア
ミノメチレンビスホスホン酸モノナトリウム塩（３．８
ｇ，５８％）を得た。水−メタノ−ルから再結晶した。
融点 ３００℃以上。 元素分析 C₆H₁₆NO₇P₂Na・1/2H₂O として 計算値：C,23.39; H,5.56; N,4.55 分析値：Ｃ，２３．３２； Ｈ，５．５９； Ｎ，４．
２９

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 [式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²
   は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵
   およびＲ⁶は同一または異なって水素原子または低級ア
   ルキル基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
   硫黄原子を、nは２から１０の整数を示す]で表されるビ
   スホスホン酸誘導体またはその塩を含有してなる骨吸収
   抑制剤。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 [式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²
   は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵
   およびＲ⁶は同一または異なって水素原子または低級ア
   ルキル基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
   硫黄原子を、n′は４から１０の整数を示す]で表される
   ビスホスホン酸誘導体またはその塩。
3. 【請求項３】一般式 【化３】 [式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｘは
   酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ｎ'
   は４から１０の整数を示す］で表されるアミン誘導体を
   一般式 CH(ＯＲ⁷)₃ ［式中、Ｒ⁷は低級アルキル基を示す］で表されるオル
   トギ酸エステル誘導体および一般式 【化４】 ［式中、Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は低級アルキル基を示
   す］で表される亜リン酸エステル誘導体と反応させ、さ
   らに所望によりアシル化反応または／および加水分解反
   応に付すことを特徴とする一般式 【化５】 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²
   は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ
   ⁵およびＲ⁶は同一または異なって水素原子または低級ア
   ルキル基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
   硫黄原子を、ｎ’は４から１０の整数を示す］で表され
   るビスホスホン酸誘導体またはその塩の製造方法。