JPH035456A - 2―置換アルキル―1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法 - Google Patents
2―置換アルキル―1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、新規な1.4−ジヒドロピリジン誘導体およ
びその製法に関するものである。更に詳しくは、本発明
は、有用な薬理学的性質を有する新規な2−置換アルキ
ルー1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
ジエステル誘導体およびその製法に関するものである。
びその製法に関するものである。更に詳しくは、本発明
は、有用な薬理学的性質を有する新規な2−置換アルキ
ルー1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
ジエステル誘導体およびその製法に関するものである。
(従来の技術)
従来、種々な4−フェニル−2−アルキルまたは2−置
換アルキルー1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体が知られている(例えば、米
国特許第3.485,847号、特開昭52−5777
号および特開昭60−92265号を参照されたい)。
換アルキルー1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体が知られている(例えば、米
国特許第3.485,847号、特開昭52−5777
号および特開昭60−92265号を参照されたい)。
(発明が解決しようとする課題)
前述した既知の4−フェニル−2−アルキルまたは2−
置換アルキルー1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体は、血管拡張作用および血
圧降下作用を有する医薬として有用な化合物であること
が知られている。しかしながら、これらの薬理学的作用
を有すると同時に毒性の弱い化合物の出現が望まれてい
る。
置換アルキルー1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体は、血管拡張作用および血
圧降下作用を有する医薬として有用な化合物であること
が知られている。しかしながら、これらの薬理学的作用
を有すると同時に毒性の弱い化合物の出現が望まれてい
る。
(課題を解決するための手段)
本発明者らは、鋭意研究の結果、4位にモノニトロ置換
フェニル基を有しそして2位に特定の置換分によって置
換された低級アルキル基を有する4−(モノニトロ置換
フェニル)−2−置換アルキルー1.4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジエステル誘導体が、上述
した要望を満足する性質を有するということを見出した
。
フェニル基を有しそして2位に特定の置換分によって置
換された低級アルキル基を有する4−(モノニトロ置換
フェニル)−2−置換アルキルー1.4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジエステル誘導体が、上述
した要望を満足する性質を有するということを見出した
。
従って、一つの見地においては、本発明は、−数式
を有する2−置換アルキルー1.4−ジヒドロピノジン
−3,5−ジカルボン酸ジエステル誘導体またはその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ
る。
−3,5−ジカルボン酸ジエステル誘導体またはその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ
る。
R2およびR3は、同一または異なりそして低級アルキ
ルを示し、R4は低級アルキルを示し、R8は、低級ア
ルキルを示しそして R6は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイ
ルを示しそして Aは、低級アルキレンを示゛す。
ルを示し、R4は低級アルキルを示し、R8は、低級ア
ルキルを示しそして R6は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイ
ルを示しそして Aは、低級アルキレンを示゛す。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して使用さ
れる゛ハロゲン原子”なる語は、塩素、臭素、沃素およ
び弗素好適には塩素を意味する。
れる゛ハロゲン原子”なる語は、塩素、臭素、沃素およ
び弗素好適には塩素を意味する。
゛低級アルキル”なる語は、1〜4個の炭素原子を含有
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブ
チルなどを意味するものである。°゛低級アルカノイル
゛°なる語は、1〜4個の炭素原子を含有するアルカノ
イル基例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはインブチリルなどを意味するものである。゛
低級アルキレン”なる語は、1〜3個の炭素原子を含有
するアルキレン例^ばメチレンまたはエチレンを意味す
る。
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブ
チルなどを意味するものである。°゛低級アルカノイル
゛°なる語は、1〜4個の炭素原子を含有するアルカノ
イル基例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはインブチリルなどを意味するものである。゛
低級アルキレン”なる語は、1〜3個の炭素原子を含有
するアルキレン例^ばメチレンまたはエチレンを意味す
る。
R1が基PO(ORI′) 2を示す代表的なR1の
例は、ジメトキシホスホリルおよびジェトキシホスホリ
ルである。
例は、ジメトキシホスホリルおよびジェトキシホスホリ
ルである。
囲器系疾病の治療剤として期待される。
他の見地においては2本発明は、−数式の例は、4−メ
チルまたは4−エチル−2,3−ジオキソピペラジニル
である。
チルまたは4−エチル−2,3−ジオキソピペラジニル
である。
例は、4−エチル、4−ホルミルまたは4−アセチルピ
ペラジニルである。
ペラジニルである。
R1が−SR’を示す代表的なR1の例は、メチルチオ
またはエチルチオでありそしてR’がはエチルスルフィ
ニルである。
またはエチルチオでありそしてR’がはエチルスルフィ
ニルである。
上記−数式(I)を有する本発明の化合物は、血管拡張
作用および血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が
強(且つ毒性が弱いので、高血圧症、心機能不全、狭心
症および心筋硬塞などの循(式中、R2、R3、R4お
よびAは前述した通りありそしてHaρはハロゲン原子
を示す)を有する化合物を亜燐酸トリ低級アルキル、4
−低級アルキルー2.3−ジオキソピペラジン、ピペラ
ジン、4−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペラ
ジン、イミダゾールおよびアルカンチオールからなる群
から選択された求核試薬と反応させそしてもし必要なら
ば、得られた生成物の2位の置換分が低級アルキルチオ
アルキルである場合は、この生成物を更に酸化しそして
もし必要ならばこのようにして得られた化合物をその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に変換させること
からなる一般式(1)の化合物またはその非毒性の生理
学的に許容し得る酸付加塩の製法に関するものである。
作用および血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が
強(且つ毒性が弱いので、高血圧症、心機能不全、狭心
症および心筋硬塞などの循(式中、R2、R3、R4お
よびAは前述した通りありそしてHaρはハロゲン原子
を示す)を有する化合物を亜燐酸トリ低級アルキル、4
−低級アルキルー2.3−ジオキソピペラジン、ピペラ
ジン、4−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペラ
ジン、イミダゾールおよびアルカンチオールからなる群
から選択された求核試薬と反応させそしてもし必要なら
ば、得られた生成物の2位の置換分が低級アルキルチオ
アルキルである場合は、この生成物を更に酸化しそして
もし必要ならばこのようにして得られた化合物をその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に変換させること
からなる一般式(1)の化合物またはその非毒性の生理
学的に許容し得る酸付加塩の製法に関するものである。
使用される求核試薬の代表的な例としては、亜燐酸トリ
メチル、亜燐酸トリエチル、4−メチル−2,3−ジオ
キソピペラジン、4−エチル−2,3−ジオキソピペラ
ジン、4−エチルピペラジン、4−ホルミルピペラジン
、ピペラジン、4−アセチルピペラジン、イミダゾール
1.メタンチオールおよびエタンチオールなどをあげる
ことができる。求核試薬は、好適17は、出発物質1モ
ルに対して約1〜1.1モルの割合で使用されるが、該
求核試薬を脱酸剤と兼ねて使用する場合は、約2〜3モ
ルを使用することができる。
メチル、亜燐酸トリエチル、4−メチル−2,3−ジオ
キソピペラジン、4−エチル−2,3−ジオキソピペラ
ジン、4−エチルピペラジン、4−ホルミルピペラジン
、ピペラジン、4−アセチルピペラジン、イミダゾール
1.メタンチオールおよびエタンチオールなどをあげる
ことができる。求核試薬は、好適17は、出発物質1モ
ルに対して約1〜1.1モルの割合で使用されるが、該
求核試薬を脱酸剤と兼ねて使用する場合は、約2〜3モ
ルを使用することができる。
脱酸剤は、使用される求核試薬または反応条件によって
必ずしも使用することは必要ではないが、脱酸剤を使用
することによって反応を円滑に効率よ〈実施することが
できる。
必ずしも使用することは必要ではないが、脱酸剤を使用
することによって反応を円滑に効率よ〈実施することが
できる。
脱酸剤としては1例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物2例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素ア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第3級−ブトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、例久ばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、N、N−ジイソプロピルエチルアミン、N、N
−ジメチルアニリンなどの第3級脂肪族アミン、例えば
ピリジン、ピコリン、キノリンなどの芳香族アミンなど
があげられる。脱酸剤の使用量は出発物質1モルに対し
て1〜2モルが好ましい。
ウムなどのアルカリ金属水素化物2例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素ア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第3級−ブトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、例久ばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、N、N−ジイソプロピルエチルアミン、N、N
−ジメチルアニリンなどの第3級脂肪族アミン、例えば
ピリジン、ピコリン、キノリンなどの芳香族アミンなど
があげられる。脱酸剤の使用量は出発物質1モルに対し
て1〜2モルが好ましい。
反応は約水冷下乃至は150℃の範囲の温度で0.5〜
40時間実施される。
40時間実施される。
反応溶剤としては、反応に不活性な溶剤、例えばアセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン
、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、酢酸エチル、N、N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水、ギ酸、酢酸などがあ
げられる、これらの溶剤の混合物もまた使用することが
できる。
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン
、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、酢酸エチル、N、N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水、ギ酸、酢酸などがあ
げられる、これらの溶剤の混合物もまた使用することが
できる。
反応終了後、反応生成物は、通常の方法例えば溶剤抽圧
、再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィーなどの手
段によって単離精製することができる。
、再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィーなどの手
段によって単離精製することができる。
反応生成物がR1がアルキルチオ基を示す一般式(I)
を有する化合物である場合の酸化は、在来の方法によっ
て例えば酸化剤として過酸化水素を使用することによっ
て実施することができる。
を有する化合物である場合の酸化は、在来の方法によっ
て例えば酸化剤として過酸化水素を使用することによっ
て実施することができる。
非毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩は当業者によく
知られている方法によって製造することができそして例
えば塩酸、硝酸、硫酸またはリン酸等の無機酸との塩、
例えばクエン酸または酒石酸などの有機酸との塩1例え
ばメタンスルホン酸またはP−トルエンスルホン酸など
の有機スルホン酸との塩または例えばアスパラギン酸、
グルタミン酸またはリジンなどのアミノ酸との塩などが
あげられる。
知られている方法によって製造することができそして例
えば塩酸、硝酸、硫酸またはリン酸等の無機酸との塩、
例えばクエン酸または酒石酸などの有機酸との塩1例え
ばメタンスルホン酸またはP−トルエンスルホン酸など
の有機スルホン酸との塩または例えばアスパラギン酸、
グルタミン酸またはリジンなどのアミノ酸との塩などが
あげられる。
本発明の化合物を製造するための一般式(II)を有す
る化合物は、既知化合物であるかまたは当該技術におい
て知られている方法によって既知化合物から合成するこ
とができる[例えば5ynthe−tic Commu
nication l 6 (5) 、 529〜53
4頁(1986)を参照されたい]。
る化合物は、既知化合物であるかまたは当該技術におい
て知られている方法によって既知化合物から合成するこ
とができる[例えば5ynthe−tic Commu
nication l 6 (5) 、 529〜53
4頁(1986)を参照されたい]。
本発明の一般式(I)の化合物は、当分野で公知の固体
または液体の賦形剤の担体と混合し、経口または非経口
投与に適した医薬品製剤として使用することができる6
医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液
剤ならびに錠剤、カプセル剤、粒剤、舌下剤などの固形
剤などがあげられる。また、これらの製剤には必要に応
じて、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、
界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてもよい
、添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、ゲルコ
ール、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ油、
エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどがあげられる。
または液体の賦形剤の担体と混合し、経口または非経口
投与に適した医薬品製剤として使用することができる6
医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液
剤ならびに錠剤、カプセル剤、粒剤、舌下剤などの固形
剤などがあげられる。また、これらの製剤には必要に応
じて、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、
界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてもよい
、添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、ゲルコ
ール、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ油、
エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどがあげられる。
本発明の一般式(I)の化合物を有効成分とする医薬製
剤は、高血圧症、心機能不全、狭心症および心筋梗塞な
どの循環器系の治療剤として、使用される。投与量は、
例えば患者の年令、性別、症状、投与方法によって異な
るが、通常、1日当り約0.001ないし20 mg/
kgを1ないし数回に分けて、特に経口投与の場合は
0.Olないし20 mg/ kg、非経口投与の場合
は0.001ないし2mg/kgの範囲で投与するのが
好ましい。
剤は、高血圧症、心機能不全、狭心症および心筋梗塞な
どの循環器系の治療剤として、使用される。投与量は、
例えば患者の年令、性別、症状、投与方法によって異な
るが、通常、1日当り約0.001ないし20 mg/
kgを1ないし数回に分けて、特に経口投与の場合は
0.Olないし20 mg/ kg、非経口投与の場合
は0.001ないし2mg/kgの範囲で投与するのが
好ましい。
(発明の効果)
次に、本発明の一般式(r)の化合物の有用性を示すた
めに、以下の薬効薬理試験を行った。
めに、以下の薬効薬理試験を行った。
某ff1区胆
1)試験方法
冠血管拡張作用
ウサギ摘出心臓を用いて、ランゲンドルフ[0,Lan
gendoruff; Pflugers arch
、 ges。
gendoruff; Pflugers arch
、 ges。
phisiol、、 61.291−322 (189
5]] 法により冠動脈拡張作用を調べた。冠血管拡
張作用の強さは冠動脈血流量を50%増加させるサンプ
ル投与量即ちPl、。により評価した。
5]] 法により冠動脈拡張作用を調べた。冠血管拡
張作用の強さは冠動脈血流量を50%増加させるサンプ
ル投与量即ちPl、。により評価した。
2)試験結果
ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血管拡張作用
およびマウスに対する急性毒性は次の表に示す通りであ
った。
およびマウスに対する急性毒性は次の表に示す通りであ
った。
−長 言■發
実施例1
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
0
6
9
2
0
3
6
上記表のデータから明らかであるように、本発明の化合
物は、冠血管に作用して強力な冠状動脈を拡張する効果
を示す。
物は、冠血管に作用して強力な冠状動脈を拡張する効果
を示す。
以下に本発明の実施例を示す、しかしながら、これらの
実施例は本発明を説明するために示すものであって、本
発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものでないこ
とは理解されるべきである。
実施例は本発明を説明するために示すものであって、本
発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものでないこ
とは理解されるべきである。
参考例1
ジエチル 2−ヒドロキシメチル−6−メチル−4−(
3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3
,5−ジカルボキシラード(390mg、1ミリモル)
を塩化メチレン(10ml)に溶かす、この溶液に五塩
化リン(229mg、 1. 1ミリモル)を−5〜
0℃で加える0反応液を同温度で30分間撹拌した後、
氷水(10ml)に注ぎ、塩化メチレン(10mlX2
)で抽出する。有機層を乾燥(NazSO−)L、減圧
下で濃縮する。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ワコーゲルC−300,Log;ベンゼン−
酢酸エチル(9:1)にて溶離)に付す、目的化合物を
含む画分な減圧下で濃縮し、標記化合物の結晶(215
mg、収率52.5%)を得る。
3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3
,5−ジカルボキシラード(390mg、1ミリモル)
を塩化メチレン(10ml)に溶かす、この溶液に五塩
化リン(229mg、 1. 1ミリモル)を−5〜
0℃で加える0反応液を同温度で30分間撹拌した後、
氷水(10ml)に注ぎ、塩化メチレン(10mlX2
)で抽出する。有機層を乾燥(NazSO−)L、減圧
下で濃縮する。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ワコーゲルC−300,Log;ベンゼン−
酢酸エチル(9:1)にて溶離)に付す、目的化合物を
含む画分な減圧下で濃縮し、標記化合物の結晶(215
mg、収率52.5%)を得る。
IR(KBr)amリ 1700,1655゜1630
.1530.1485.13551280.11l1 00N (90MH! 、DMSO−d、) δl
、18 (6H,t、J=7H,)、2.35(3H
,s)、4.05 (4H,m)、4.79(2H,s
)、5.06 (1)1.s)、7.66(2H,m)
、8.05 (2H,m)、9.43(IH,br
s) 実施例1 1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラー
ド: ジエチル 2−クロロメチル−6−メチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシラード(204mg、 0. 5ミリ
モル)と亜リン酸トリエチル(0,086m1.0.5
ミリモル)の混合物を110℃で2時間加温する1反応
液を室温まで放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ワコーゲルC−300.5g:ベンゼンー酢酸エ
チル(3:l→1:l)にて溶離)に付す、目的化合物
を含む画分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイソプロピ
ルエーテル−〇−ヘキサンより再結晶して標記化合物の
結晶(105,5mg、収率41.3%)を得る。
.1530.1485.13551280.11l1 00N (90MH! 、DMSO−d、) δl
、18 (6H,t、J=7H,)、2.35(3H
,s)、4.05 (4H,m)、4.79(2H,s
)、5.06 (1)1.s)、7.66(2H,m)
、8.05 (2H,m)、9.43(IH,br
s) 実施例1 1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラー
ド: ジエチル 2−クロロメチル−6−メチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシラード(204mg、 0. 5ミリ
モル)と亜リン酸トリエチル(0,086m1.0.5
ミリモル)の混合物を110℃で2時間加温する1反応
液を室温まで放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ワコーゲルC−300.5g:ベンゼンー酢酸エ
チル(3:l→1:l)にて溶離)に付す、目的化合物
を含む画分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイソプロピ
ルエーテル−〇−ヘキサンより再結晶して標記化合物の
結晶(105,5mg、収率41.3%)を得る。
IR(KBr)cm−’ 1695,1640゜15
30.1510.1350,1280.1.235.1
205 NMR(90MF(2,DMSO−d、)δ1.11
(12H,t、J=7H,)、2.28(3H,s)、
4.00 (IOH,m)5.02 (IH,s)、
7.16 (2H,m)。
30.1510.1350,1280.1.235.1
205 NMR(90MF(2,DMSO−d、)δ1.11
(12H,t、J=7H,)、2.28(3H,s)、
4.00 (IOH,m)5.02 (IH,s)、
7.16 (2H,m)。
8、 03 (2H,m)、 8. 92 (1
)1゜br s) 実施例2 3−エチル 5−メチル 2−クロロメチル−6−メチ
ル−4−(3−ニトロフェニル)−1゜4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシラード(2,1g、5.
12ミリモル)と亜リン酸トリエチル(0,877m1
,5.12ミルモル)から実施例1と同様の反応を行い
、油状の標記化合物(840mg、収率33%)を得る
。
)1゜br s) 実施例2 3−エチル 5−メチル 2−クロロメチル−6−メチ
ル−4−(3−ニトロフェニル)−1゜4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシラード(2,1g、5.
12ミリモル)と亜リン酸トリエチル(0,877m1
,5.12ミルモル)から実施例1と同様の反応を行い
、油状の標記化合物(840mg、収率33%)を得る
。
IR(KBr)am”’ 1695.1530゜13
50.1220,1100.10104ON (90M
H−、DMSO−da ) δ1、O〜1.4 (9H
,m)、、2.34 (3H。
50.1220,1100.10104ON (90M
H−、DMSO−da ) δ1、O〜1.4 (9H
,m)、、2.34 (3H。
S)、3.60 (3H,s )、 3. 8〜4
. 3(88,m)、5.06 (LH,s)、7.
6〜7. 8 (2H,m )、 7. 95〜
8. 20(2)(、m)、9.0 (IH,br
si実施例3 4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン(71mg、
0.5ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド(2
ml)に溶かす、この溶液に水冷下で50%油性水素化
ナトリウム(24mg0.5ミルモル)を加え、反応混
液を10分間撹拌する。水冷下で更にジエチル 2−ク
ロロメチル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラ
ード(204mg、0.5ミルモル)を加える1反応混
液を2時間撹拌した後、氷水(10ml)に注ぎ、酢酸
エチル(20mlX2)で抽圧する。有機層を乾燥(N
a2SO=)し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−300.5
g:ベンゼンー酢酸エチル(3:1−0:1)にて溶離
)に付す。目的物を含む画分を濃縮して標記化合物のプ
リズム品(201mg、収率78.1%)を得る。
. 3(88,m)、5.06 (LH,s)、7.
6〜7. 8 (2H,m )、 7. 95〜
8. 20(2)(、m)、9.0 (IH,br
si実施例3 4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン(71mg、
0.5ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド(2
ml)に溶かす、この溶液に水冷下で50%油性水素化
ナトリウム(24mg0.5ミルモル)を加え、反応混
液を10分間撹拌する。水冷下で更にジエチル 2−ク
ロロメチル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラ
ード(204mg、0.5ミルモル)を加える1反応混
液を2時間撹拌した後、氷水(10ml)に注ぎ、酢酸
エチル(20mlX2)で抽圧する。有機層を乾燥(N
a2SO=)し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−300.5
g:ベンゼンー酢酸エチル(3:1−0:1)にて溶離
)に付す。目的物を含む画分を濃縮して標記化合物のプ
リズム品(201mg、収率78.1%)を得る。
IR(KEr)cm−’ 1680.1530149
5、.1350.1275.121ONMR(90MH
,、DMSO−d、) δ1.16 (9H,m)、
2.36 (3H,s)。
5、.1350.1275.121ONMR(90MH
,、DMSO−d、) δ1.16 (9H,m)、
2.36 (3H,s)。
3.30〜3.65 (6H,tn )、4.06(
4H,q 、 J=7H=t )、4.62 (IF
(d、J=15H2)、4.82 (IH,d、J=1
5Hz )、5.05 (LH,s )、7.66(2
H,m)、8.03 (2H,m)、8.71(LH,
br s) 実施例4 ジエチル 2−1−イミダゾリル メチル−6−メチル
−4−3−ニトロフェニル −1ラード: ジエチル 2−クロロメチル−6−メチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシラード(204mg、 0. 5ミリ
モル)とイミダゾール(102mg、1.5ミリモル)
をN、N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かし、
この混液な室温で36時間撹拌する0反応液を冷水(5
0ml)に注ぎ、塩化メチレン(25mlX2)で抽出
する。有機層を水洗(20ml)L、乾燥(Na2SO
=)L、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ワコーゲルC−300.5g:ベン
ゼンー酢酸エチル(3:1−〇:1)にて溶離)に付す
、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物(160mg
、収率77゜6%)を得る。
4H,q 、 J=7H=t )、4.62 (IF
(d、J=15H2)、4.82 (IH,d、J=1
5Hz )、5.05 (LH,s )、7.66(2
H,m)、8.03 (2H,m)、8.71(LH,
br s) 実施例4 ジエチル 2−1−イミダゾリル メチル−6−メチル
−4−3−ニトロフェニル −1ラード: ジエチル 2−クロロメチル−6−メチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシラード(204mg、 0. 5ミリ
モル)とイミダゾール(102mg、1.5ミリモル)
をN、N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かし、
この混液な室温で36時間撹拌する0反応液を冷水(5
0ml)に注ぎ、塩化メチレン(25mlX2)で抽出
する。有機層を水洗(20ml)L、乾燥(Na2SO
=)L、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ワコーゲルC−300.5g:ベン
ゼンー酢酸エチル(3:1−〇:1)にて溶離)に付す
、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物(160mg
、収率77゜6%)を得る。
IR(K’Br)cm−’ 1700. 1645
゜1 5 1 0゜ 210 (90MH。
゜1 5 1 0゜ 210 (90MH。
(3)1. t。
s)、4. 07
s)、5. 23
s)、7. 20
m)、7.70
m)、9.40
1535゜
1240゜
MR
1、14
(3H9
(LH
(IHl
(2H1
(2H9
1355
1280゜
、 DMSO−da
J=7Hz)、2
(4H,m)、5゜
(2H,s)、6゜
(IH,s)、7゜
(1)(、s)、8−
(IH,br s)
) δ
3
6
2
7
1
実施例5
ジエチル 2−クロロメチル−6−メチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシラ−1−(204mg、 0.5ミリモ
ル)と4−ホルミルピペラジン(0,106m1.1ミ
リモル)をN、N−ジメチルホルムアミド(2ml)に
溶かし、この混液を室温で、15時間撹拌する。反応液
を冷水(30ml)に注ぎ、酢酸エチル(20mlX2
)で抽出する。有機層を水洗(20ml)シ、乾燥(N
a2SO4)し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−300,5
g;ベンゼン−酢酸エチル(3:1→に〇)にて溶離)
に付す、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣
をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶して
標記化合物(183mg、収率81%)を得る。
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシラ−1−(204mg、 0.5ミリモ
ル)と4−ホルミルピペラジン(0,106m1.1ミ
リモル)をN、N−ジメチルホルムアミド(2ml)に
溶かし、この混液を室温で、15時間撹拌する。反応液
を冷水(30ml)に注ぎ、酢酸エチル(20mlX2
)で抽出する。有機層を水洗(20ml)シ、乾燥(N
a2SO4)し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−300,5
g;ベンゼン−酢酸エチル(3:1→に〇)にて溶離)
に付す、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣
をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶して
標記化合物(183mg、収率81%)を得る。
IR(KBr)cm−’ 1695.1535゜14
80.1360.1280.1210゜tii。
80.1360.1280.1210゜tii。
NMR(90MHz 、DMSO−da ) δ1.
17 (6H1m)、2.39 (2H,s)。
17 (6H1m)、2.39 (2H,s)。
2.48 (4H,m)、3.46 (4H,m )3
.63 (IH,d、J=15)1z)、3.85(l
)1.d、J=15H2)、4.06 (48゜q、J
=7Hz )、5.05 (LH,s )。
.63 (IH,d、J=15)1z)、3.85(l
)1.d、J=15H2)、4.06 (48゜q、J
=7Hz )、5.05 (LH,s )。
7、 45〜7.80 (2H,m )、8. 0
3(3H,m)、8.74 (IH,br s)実
施例6 、ジエチル 2−クロロメチル−6−メチル−4−(3
−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボキシラード(760mg、1.86ミリモ
ル)をエタノール(10ml)に溶かす。この溶液に水
冷下で1.4Mナトリウム メタンチオラート(1,3
95m1.1.95ミリモル)を滴加する1反応液を室
温で30分間撹拌した後、溶剤を減圧下で留去する。残
渣に氷水(10ml)及び酢酸エチル(20ml)を加
え、有機層を乾燥(N、a−SO2)L、減圧下で濃縮
する。結晶残渣をエタノールから再結晶して黄色針状晶
の標記化合物(380mg、収率45,2%)を得る。
3(3H,m)、8.74 (IH,br s)実
施例6 、ジエチル 2−クロロメチル−6−メチル−4−(3
−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボキシラード(760mg、1.86ミリモ
ル)をエタノール(10ml)に溶かす。この溶液に水
冷下で1.4Mナトリウム メタンチオラート(1,3
95m1.1.95ミリモル)を滴加する1反応液を室
温で30分間撹拌した後、溶剤を減圧下で留去する。残
渣に氷水(10ml)及び酢酸エチル(20ml)を加
え、有機層を乾燥(N、a−SO2)L、減圧下で濃縮
する。結晶残渣をエタノールから再結晶して黄色針状晶
の標記化合物(380mg、収率45,2%)を得る。
MP、117〜9℃
IR(KBr)cm−’ 1680. 153515
00、 1355. 1290. 1215゜ 105 NMR(90MH2、DMSO−d、) δ1、 2
7 (6F(、t、 J=7. 58.)2.07
(3H,s)、2.35 (3H,s)。
00、 1355. 1290. 1215゜ 105 NMR(90MH2、DMSO−d、) δ1、 2
7 (6F(、t、 J=7. 58.)2.07
(3H,s)、2.35 (3H,s)。
3.6〜4.2 (6H,m)、5,06 (IH
s )、 7. 46〜7. 80 (2H,m
)8.08 (2H,m)、9. 11 (1
8,brS) UV λMeOHnm (c’ )240ax (27,200)、358 (6,680)実施例7 シラート: ジエチル 6−メチル−2−メチルチオメチル−4−(
3−二トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3
,5−ジカルボキシラード(4,55mg、1.08ミ
リモル)を酢酸(5ml)に溶かす、この溶液に室温下
で30%過酸化水素(0,135m1)を加える0反応
液を室温で3時間撹拌した後、10°C以下で溶剤を留
去する。残渣に水(20ml)及び酢酸エチル(40m
l)を加える。有機層をIN炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、乾燥(Na2SO4)L、減圧下で濃縮する。油状
残渣をエタノール(5ml)で処理して標記化合物の結
晶(170mg、収率36%)を得る。
s )、 7. 46〜7. 80 (2H,m
)8.08 (2H,m)、9. 11 (1
8,brS) UV λMeOHnm (c’ )240ax (27,200)、358 (6,680)実施例7 シラート: ジエチル 6−メチル−2−メチルチオメチル−4−(
3−二トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3
,5−ジカルボキシラード(4,55mg、1.08ミ
リモル)を酢酸(5ml)に溶かす、この溶液に室温下
で30%過酸化水素(0,135m1)を加える0反応
液を室温で3時間撹拌した後、10°C以下で溶剤を留
去する。残渣に水(20ml)及び酢酸エチル(40m
l)を加える。有機層をIN炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、乾燥(Na2SO4)L、減圧下で濃縮する。油状
残渣をエタノール(5ml)で処理して標記化合物の結
晶(170mg、収率36%)を得る。
IR(KBr)cm−’ 1795.1535151
0.1355,1280.1220゜1100.103
5 N M R(90M Hz 、 D M S O−d
a ) δ1.15 (6F(、t、J=7.5
8Z )1.33 (3H,s)、1.62 (3H,
s)。
0.1355,1280.1220゜1100.103
5 N M R(90M Hz 、 D M S O−d
a ) δ1.15 (6F(、t、J=7.5
8Z )1.33 (3H,s)、1.62 (3H,
s)。
3.9〜4.5 (6H,m)、5.O6(IHs )
、7.4〜7.8 (2H,m)、7. 9〜8゜ 2 (2F( m) 9゜ 6 (IF5 r ) uv、tMeOH M a x ( ) (25 000) 62 (6゜ 480)
、7.4〜7.8 (2H,m)、7. 9〜8゜ 2 (2F( m) 9゜ 6 (IF5 r ) uv、tMeOH M a x ( ) (25 000) 62 (6゜ 480)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) を有する化合物またはその非毒性の生理学的に許容し得
る酸付加塩。 上記式において、 R^1は、基PO(OR^5)_2、▲数式、化学式、
表等があります▼1−イミダゾリル、▲数式、化学式、
表等があります▼、−SR^5または▲数式、化学式、
表等があります▼を示し、 R^2およびR^3は、同一または異なりそして低級ア
ルキルを示し、R^4は低級アルキルを示し、R^5は
、低級アルキルを示し、そして R^6は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノ
イルを示しそして Aは、低級アルキレンを示す。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^2、R^3、R^4およびAは請求項1に
おいて定義した通りでありそしてHalはハロゲン原子
を示す)を有する化合物を亜燐酸トリ低級アルキル、4
−低級アルキル−2,3−ジオキソピペラジン、ピペラ
ジン、4−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペラ
ジン、イミダゾールおよびアルカンチオールからなる群
から選択された求核試薬と反応させそしてもし必要なら
ば、得られた生成物の2位の置換分がアルキルチオアル
キルである場合は、この生成物を更に酸化しそしてもし
必要ならば、このようにして得られた化合物をその非毒
性の生理学的に許容し得る酸付加塩に変換することを特
徴とする請求項1記載の一般式( I )を有する化合物
またはその非毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩の製
法。 3、活性成分として請求項1記載の一般式( I )を有
する化合物またはその非毒性の生理学的に許容し得る酸
付加塩の治療的に有効な量を含有する循環器系疾病の治
療用薬学的組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13753489A JPH035456A (ja) | 1989-06-01 | 1989-06-01 | 2―置換アルキル―1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP13753489A JPH035456A (ja) | 1989-06-01 | 1989-06-01 | 2―置換アルキル―1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JPH035456A true JPH035456A (ja) | 1991-01-11 |
Family
ID=15200933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP13753489A Pending JPH035456A (ja) | 1989-06-01 | 1989-06-01 | 2―置換アルキル―1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPH035456A (ja) |
-
1989
- 1989-06-01 JP JP13753489A patent/JPH035456A/ja active Pending
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