JPH035456A

JPH035456A - ２―置換アルキル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法

Info

Publication number: JPH035456A
Application number: JP13753489A
Authority: JP
Inventors: Ryosuke Ushijima; 牛嶋　良輔; Kunio Suzuki; 國夫鈴木; Susumu Nakagawa; 晋中川
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1989-06-01
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1991-01-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体およ
びその製法に関するものである。更に詳しくは、本発明
は、有用な薬理学的性質を有する新規な２−置換アルキ
ルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエステル誘導体およびその製法に関するものである。

（従来の技術）従来、種々な４−フェニル−２−アルキルまたは２−置
換アルキルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体が知られている（例えば、米
国特許第３．４８５，８４７号、特開昭５２−５７７７
号および特開昭６０−９２２６５号を参照されたい）。

（発明が解決しようとする課題）前述した既知の４−フェニル−２−アルキルまたは２−
置換アルキルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体は、血管拡張作用および血
圧降下作用を有する医薬として有用な化合物であること
が知られている。しかしながら、これらの薬理学的作用
を有すると同時に毒性の弱い化合物の出現が望まれてい
る。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、鋭意研究の結果、４位にモノニトロ置換
フェニル基を有しそして２位に特定の置換分によって置
換された低級アルキル基を有する４−（モノニトロ置換
フェニル）−２−置換アルキルー１．４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体が、上述
した要望を満足する性質を有するということを見出した
。

従って、一つの見地においては、本発明は、−数式を有する２−置換アルキルー１．４−ジヒドロピノジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体またはその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ
る。

Ｒ２およびＲ３は、同一または異なりそして低級アルキ
ルを示し、Ｒ４は低級アルキルを示し、Ｒ８は、低級ア
ルキルを示しそしてＲ６は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイ
ルを示しそしてＡは、低級アルキレンを示゛す。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して使用さ
れる゛ハロゲン原子”なる語は、塩素、臭素、沃素およ
び弗素好適には塩素を意味する。

゛低級アルキル”なる語は、１〜４個の炭素原子を含有
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブ
チルなどを意味するものである。°゛低級アルカノイル
゛°なる語は、１〜４個の炭素原子を含有するアルカノ
イル基例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはインブチリルなどを意味するものである。゛
低級アルキレン”なる語は、１〜３個の炭素原子を含有
するアルキレン例＾ばメチレンまたはエチレンを意味す
る。

Ｒ１が基ＰＯ（ＯＲＩ′）　　２を示す代表的なＲ１の
例は、ジメトキシホスホリルおよびジェトキシホスホリ
ルである。

囲器系疾病の治療剤として期待される。

他の見地においては２本発明は、−数式の例は、４−メ
チルまたは４−エチル−２，３−ジオキソピペラジニル
である。

例は、４−エチル、４−ホルミルまたは４−アセチルピ
ペラジニルである。

Ｒ１が−ＳＲ’を示す代表的なＲ１の例は、メチルチオ
またはエチルチオでありそしてＲ’がはエチルスルフィ
ニルである。

上記−数式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、血管拡張
作用および血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が
強（且つ毒性が弱いので、高血圧症、心機能不全、狭心
症および心筋硬塞などの循（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お
よびＡは前述した通りありそしてＨａρはハロゲン原子
を示す）を有する化合物を亜燐酸トリ低級アルキル、４
−低級アルキルー２．３−ジオキソピペラジン、ピペラ
ジン、４−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペラ
ジン、イミダゾールおよびアルカンチオールからなる群
から選択された求核試薬と反応させそしてもし必要なら
ば、得られた生成物の２位の置換分が低級アルキルチオ
アルキルである場合は、この生成物を更に酸化しそして
もし必要ならばこのようにして得られた化合物をその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に変換させること
からなる一般式（１）の化合物またはその非毒性の生理
学的に許容し得る酸付加塩の製法に関するものである。

使用される求核試薬の代表的な例としては、亜燐酸トリ
メチル、亜燐酸トリエチル、４−メチル−２，３−ジオ
キソピペラジン、４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン、４−エチルピペラジン、４−ホルミルピペラジン
、ピペラジン、４−アセチルピペラジン、イミダゾール
１．メタンチオールおよびエタンチオールなどをあげる
ことができる。求核試薬は、好適１７は、出発物質１モ
ルに対して約１〜１．１モルの割合で使用されるが、該
求核試薬を脱酸剤と兼ねて使用する場合は、約２〜３モ
ルを使用することができる。

脱酸剤は、使用される求核試薬または反応条件によって
必ずしも使用することは必要ではないが、脱酸剤を使用
することによって反応を円滑に効率よ〈実施することが
できる。

脱酸剤としては１例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物２例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素ア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第３級−ブトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、例久ばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリンなどの第３級脂肪族アミン、例えば
ピリジン、ピコリン、キノリンなどの芳香族アミンなど
があげられる。脱酸剤の使用量は出発物質１モルに対し
て１〜２モルが好ましい。

反応は約水冷下乃至は１５０℃の範囲の温度で０．５〜
４０時間実施される。

反応溶剤としては、反応に不活性な溶剤、例えばアセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン
、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水、ギ酸、酢酸などがあ
げられる、これらの溶剤の混合物もまた使用することが
できる。

反応終了後、反応生成物は、通常の方法例えば溶剤抽圧
、再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィーなどの手
段によって単離精製することができる。

反応生成物がＲ１がアルキルチオ基を示す一般式（Ｉ）
を有する化合物である場合の酸化は、在来の方法によっ
て例えば酸化剤として過酸化水素を使用することによっ
て実施することができる。

非毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩は当業者によく
知られている方法によって製造することができそして例
えば塩酸、硝酸、硫酸またはリン酸等の無機酸との塩、
例えばクエン酸または酒石酸などの有機酸との塩１例え
ばメタンスルホン酸またはＰ−トルエンスルホン酸など
の有機スルホン酸との塩または例えばアスパラギン酸、
グルタミン酸またはリジンなどのアミノ酸との塩などが
あげられる。

本発明の化合物を製造するための一般式（ＩＩ）を有す
る化合物は、既知化合物であるかまたは当該技術におい
て知られている方法によって既知化合物から合成するこ
とができる［例えば５ｙｎｔｈｅ−ｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ　ｌ　６　（５）　、　５２９〜５３
４頁（１９８６）を参照されたい］。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当分野で公知の固体
または液体の賦形剤の担体と混合し、経口または非経口
投与に適した医薬品製剤として使用することができる６
医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液
剤ならびに錠剤、カプセル剤、粒剤、舌下剤などの固形
剤などがあげられる。また、これらの製剤には必要に応
じて、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、
界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてもよい
、添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、ゲルコ
ール、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ油、
エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどがあげられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とする医薬製
剤は、高血圧症、心機能不全、狭心症および心筋梗塞な
どの循環器系の治療剤として、使用される。投与量は、
例えば患者の年令、性別、症状、投与方法によって異な
るが、通常、１日当り約０．００１ないし２０　ｍｇ／
　ｋｇを１ないし数回に分けて、特に経口投与の場合は
０．Ｏｌないし２０　ｍｇ／　ｋｇ、非経口投与の場合
は０．００１ないし２ｍｇ／ｋｇの範囲で投与するのが
好ましい。

（発明の効果）次に、本発明の一般式（ｒ）の化合物の有用性を示すた
めに、以下の薬効薬理試験を行った。

某ｆｆ１区胆１）試験方法冠血管拡張作用ウサギ摘出心臓を用いて、ランゲンドルフ［０，Ｌａｎ
ｇｅｎｄｏｒｕｆｆ；　　Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　ａｒｃｈ
、　　ｇｅｓ。

ｐｈｉｓｉｏｌ、、　６１．２９１−３２２　（１８９
５］］　　法により冠動脈拡張作用を調べた。冠血管拡
張作用の強さは冠動脈血流量を５０％増加させるサンプ
ル投与量即ちＰｌ、。により評価した。

２）試験結果ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血管拡張作用
およびマウスに対する急性毒性は次の表に示す通りであ
った。

−長　　　　　言■發実施例１実施例２実施例３実施例４実施例５実施例６実施例７０６９２０３６上記表のデータから明らかであるように、本発明の化合
物は、冠血管に作用して強力な冠状動脈を拡張する効果
を示す。

以下に本発明の実施例を示す、しかしながら、これらの
実施例は本発明を説明するために示すものであって、本
発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものでないこ
とは理解されるべきである。

参考例１ジエチル　２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシラード（３９０ｍｇ、１ミリモル）
を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かす、この溶液に五塩
化リン（２２９ｍｇ、　　１．　１ミリモル）を−５〜
０℃で加える０反応液を同温度で３０分間撹拌した後、
氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（１０ｍｌＸ２
）で抽出する。有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ−）Ｌ、減圧
下で濃縮する。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−３００，Ｌｏｇ；ベンゼン−
酢酸エチル（９：１）にて溶離）に付す、目的化合物を
含む画分な減圧下で濃縮し、標記化合物の結晶（２１５
ｍｇ、収率５２．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍリ　１７００，１６５５゜１６３０
．１５３０．１４８５．１３５５１２８０．１１ｌ１００Ｎ　　（９０ＭＨ！　、ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δｌ
、１８　　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ，）、２．３５（３Ｈ
，ｓ）、４．０５　（４Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ
）、５．０６　（１）１．ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｍ）
、８．０５　（２Ｈ，ｍ）、９．４３（ＩＨ，ｂｒ　　
ｓ）実施例１１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラー
ド：ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシラード（２０４ｍｇ、　　０．　５ミリ
モル）と亜リン酸トリエチル（０，０８６ｍ１．０．５
ミリモル）の混合物を１１０℃で２時間加温する１反応
液を室温まで放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−３００．５ｇ：ベンゼンー酢酸エ
チル（３：ｌ→１：ｌ）にて溶離）に付す、目的化合物
を含む画分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイソプロピ
ルエーテル−〇−ヘキサンより再結晶して標記化合物の
結晶（１０５，５ｍｇ、収率４１．３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１６９５，１６４０゜１５
３０．１５１０．１３５０，１２８０．１．２３５．１
２０５ＮＭＲ（９０ＭＦ（２，ＤＭＳＯ−ｄ、）δ１．１１　
（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ，）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、
４．００　（ＩＯＨ，ｍ）５．０２　　（ＩＨ，ｓ）、
７．１６　　（２Ｈ，ｍ）。

８、　０３　　（２Ｈ，ｍ）、　　８．　９２　　（１
）１゜ｂｒ　　ｓ）実施例２３−エチル　５−メチル　２−クロロメチル−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシラード（２，１ｇ、５．
１２ミリモル）と亜リン酸トリエチル（０，８７７ｍ１
，５．１２ミルモル）から実施例１と同様の反応を行い
、油状の標記化合物（８４０ｍｇ、収率３３％）を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ”’　　１６９５．１５３０゜１３
５０．１２２０，１１００．１０１０４ＯＮ　（９０Ｍ
Ｈ−、ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ１、Ｏ〜１．４　（９Ｈ
，ｍ）、、２．３４　（３Ｈ。

Ｓ）、３．６０　（３Ｈ，ｓ　　）、　　３．　８〜４
．　３（８８，ｍ）、５．０６　　（ＬＨ，ｓ）、７．
６〜７．　８　　（２Ｈ，ｍ　　）、　　７．　９５〜
８．　２０（２）（、ｍ）、９．０　　（ＩＨ，ｂｒ　
　ｓｉ実施例３４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン（７１ｍｇ、
０．５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
ｍｌ）に溶かす、この溶液に水冷下で５０％油性水素化
ナトリウム（２４ｍｇ０．５ミルモル）を加え、反応混
液を１０分間撹拌する。水冷下で更にジエチル　２−ク
ロロメチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラ
ード（２０４ｍｇ、０．５ミルモル）を加える１反応混
液を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチル（２０ｍｌＸ２）で抽圧する。有機層を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ＝）し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００．５
ｇ：ベンゼンー酢酸エチル（３：１−０：１）にて溶離
）に付す。目的物を含む画分を濃縮して標記化合物のプ
リズム品（２０１ｍｇ、収率７８．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＥｒ）ｃｍ−’　　１６８０．１５３０１４９
５、．１３５０．１２７５．１２１ＯＮＭＲ（９０ＭＨ
，、ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ１．１６　（９Ｈ，ｍ）、
２．３６　（３Ｈ，ｓ）。

３．３０〜３．６５　　（６Ｈ，ｔｎ　）、４．０６（
４Ｈ，ｑ　、　　Ｊ＝７Ｈ＝ｔ　）、４．６２　（ＩＦ
（ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２）、４．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
５Ｈｚ　）、５．０５　（ＬＨ，ｓ　）、７．６６（２
Ｈ，ｍ）、８．０３　（２Ｈ，ｍ）、８．７１（ＬＨ，
ｂｒ　　ｓ）実施例４ジエチル　２−１−イミダゾリル　メチル−６−メチル
−４−３−ニトロフェニル　−１ラード：ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシラード（２０４ｍｇ、　　０．　５ミリ
モル）とイミダゾール（１０２ｍｇ、１．５ミリモル）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、
この混液な室温で３６時間撹拌する０反応液を冷水（５
０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（２５ｍｌＸ２）で抽出
する。有機層を水洗（２０ｍｌ）Ｌ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
＝）Ｌ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００．５ｇ：ベン
ゼンー酢酸エチル（３：１−〇：１）にて溶離）に付す
、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物（１６０ｍｇ
、収率７７゜６％）を得る。

ＩＲ（Ｋ’Ｂｒ）ｃｍ−’　　　１７００．　１６４５
゜１　５　１　０゜　２１０（９０ＭＨ。

（３）１．　　ｔ。

ｓ）、４．　０７ｓ）、５．　２３ｓ）、７．　２０ｍ）、７．７０ｍ）、９．４０１５３５゜１２４０゜ＭＲ１、１４（３Ｈ９（ＬＨ（ＩＨｌ（２Ｈ１（２Ｈ９１３５５１２８０゜、　　ＤＭＳＯ−ｄａＪ＝７Ｈｚ）、２（４Ｈ，ｍ）、５゜（２Ｈ，ｓ）、６゜（ＩＨ，ｓ）、７゜（１）（、ｓ）、８− （ＩＨ，ｂｒ　　ｓ））　δ ３６２７１実施例５ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシラ−１−（２０４ｍｇ、　０．５ミリモ
ル）と４−ホルミルピペラジン（０，１０６ｍ１．１ミ
リモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に
溶かし、この混液を室温で、１５時間撹拌する。反応液
を冷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌＸ２
）で抽出する。有機層を水洗（２０ｍｌ）シ、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００，５
ｇ；ベンゼン−酢酸エチル（３：１→に〇）にて溶離）
に付す、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣
をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶して
標記化合物（１８３ｍｇ、収率８１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１６９５．１５３５゜１４
８０．１３６０．１２８０．１２１０゜ｔｉｉ。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ１．
１７　（６Ｈ１ｍ）、２．３９　（２Ｈ，ｓ）。

２．４８　（４Ｈ，ｍ）、３．４６　（４Ｈ，ｍ　）３
．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５）１ｚ）、３．８５（ｌ
）１．ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２）、４．０６　（４８゜ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ　）、５．０５　（ＬＨ，ｓ　）。

７、　４５〜７．８０　　（２Ｈ，ｍ　　）、８．　０
３（３Ｈ，ｍ）、８．７４　　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）実
施例６、ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシラード（７６０ｍｇ、１．８６ミリモ
ル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かす。この溶液に水
冷下で１．４Ｍナトリウム　メタンチオラート（１，３
９５ｍ１．１．９５ミリモル）を滴加する１反応液を室
温で３０分間撹拌した後、溶剤を減圧下で留去する。残
渣に氷水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加
え、有機層を乾燥（Ｎ、ａ−ＳＯ２）Ｌ、減圧下で濃縮
する。結晶残渣をエタノールから再結晶して黄色針状晶
の標記化合物（３８０ｍｇ、収率４５，２％）を得る。

ＭＰ、１１７〜９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１６８０．　１５３５１５
００、　１３５５．　１２９０．　１２１５゜　１０５ＮＭＲ（９０ＭＨ２、ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ１、　２
７　　（６Ｆ（、ｔ、　　Ｊ＝７．　５８．）２．０７
　　（３Ｈ，ｓ）、２．３５　　（３Ｈ，ｓ）。

３．６〜４．２　　（６Ｈ，ｍ）、５，０６　　（ＩＨ
ｓ　　）、　　７．　４６〜７．　８０　　（２Ｈ，ｍ
　　）８．０８　　（２Ｈ，ｍ）、９．　１１　　（１
８，ｂｒＳ）ＵＶ　λＭｅＯＨｎｍ　　（ｃ’　　）２４０ａｘ（２７，２００）、３５８　　（６，６８０）実施例７シラート：ジエチル　６−メチル−２−メチルチオメチル−４−（
３−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシラード（４，５５ｍｇ、１．０８ミ
リモル）を酢酸（５ｍｌ）に溶かす、この溶液に室温下
で３０％過酸化水素（０，１３５ｍ１）を加える０反応
液を室温で３時間撹拌した後、１０°Ｃ以下で溶剤を留
去する。残渣に水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）を加える。有機層をＩＮ炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、減圧下で濃縮する。油状
残渣をエタノール（５ｍｌ）で処理して標記化合物の結
晶（１７０ｍｇ、収率３６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１７９５．１５３５１５１
０．１３５５，１２８０．１２２０゜１１００．１０３
５Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ
　ａ　）　　δ１．１５　　（６Ｆ（、ｔ、Ｊ＝７．５
８Ｚ　）１．３３　（３Ｈ，ｓ）、１．６２　（３Ｈ，
ｓ）。

３．９〜４．５　（６Ｈ，ｍ）、５．Ｏ６（ＩＨｓ　）
、７．４〜７．８　（２Ｈ，ｍ）、７．　９〜８゜２（２Ｆ（ｍ）９゜６（ＩＦ５ｒ）ｕｖ、ｔＭｅＯＨＭ　　ａ　　ｘ（）（２５０００）６２（６゜４８０）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を有する化合物またはその非毒性の生理学的に許容し得
る酸付加塩。上記式において、Ｒ＾１は、基ＰＯ（ＯＲ＾５）＿２、▲数式、化学式、
表等があります▼１−イミダゾリル、▲数式、化学式、
表等があります▼、−ＳＲ＾５または▲数式、化学式、
表等があります▼を示し、Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なりそして低級ア
ルキルを示し、Ｒ＾４は低級アルキルを示し、Ｒ＾５は
、低級アルキルを示し、そしてＲ＾６は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノ
イルを示しそしてＡは、低級アルキレンを示す。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡは請求項１に
おいて定義した通りでありそしてＨａｌはハロゲン原子
を示す）を有する化合物を亜燐酸トリ低級アルキル、４
−低級アルキル−２，３−ジオキソピペラジン、ピペラ
ジン、４−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペラ
ジン、イミダゾールおよびアルカンチオールからなる群
から選択された求核試薬と反応させそしてもし必要なら
ば、得られた生成物の２位の置換分がアルキルチオアル
キルである場合は、この生成物を更に酸化しそしてもし
必要ならば、このようにして得られた化合物をその非毒
性の生理学的に許容し得る酸付加塩に変換することを特
徴とする請求項１記載の一般式（ I ）を有する化合物
またはその非毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩の製
法。３、活性成分として請求項１記載の一般式（ I ）を有
する化合物またはその非毒性の生理学的に許容し得る酸
付加塩の治療的に有効な量を含有する循環器系疾病の治
療用薬学的組成物。