JPH045672B2 - - Google Patents
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Description
産業上の利用分野
本発明は医薬として有用な新規1,5−ベンゾ
オキサチエピン誘導体の製造に有用な化合物に関
する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 本発明者らは特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用を有する化合物を創製すべく鋭意研究した結
果、優れたセロトニンS2受容体遮断作用のみなら
ず、カルシウム拮抗作用、脳血管攣縮緩解作用、
腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用をも
有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾
患、血栓や高血圧、脳血管攣縮や一過性脳虚血発
作などの脳循環障害の予防または治療剤として有
用な新規1,5−ベンゾオキサチエピン誘導体の
製造に成功し、本発明を完成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式 [式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示し、R3およびR4はそれぞれ水
素または置換されていてもよい低級アルキル、シ
クロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、ま
たは隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Xは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
−低級アルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基、または () カルボキシル基(ただし、(vi),(vii)のフ
エニル基はさらにハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
ていてもよい) を示し、 Yは>C=Oまたは>CH−OR5 (式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) (a′) 低級アルキル基、 (b′) フエニル基または (c′) フエニル−低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基(ただし、(iii),(iv)
(b′),(c)のフエニル基はさらにハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオ
キシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロキシ
基で置換されていてもよい)を示す)を示し、 mは0〜2の整数を、nは1〜6の整数を示す]
で表わされる新規化合物およびその塩の製造に有
用な、式 [式中、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−O
−(式中、R′は低級(C1-4)アルキル、フエニル
またはp−トリルを示す)で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義]で表わされる化合
物およびその塩を提供するものである。 上記式()および()に関し、R1または
R2で示されるハロゲンとしてはたとえばフツ素、
塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。 R1またはR2で示される低級アルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数
1〜4程度のアルキル基があげられ、R1または
R2で示される低級アルコキシ基としてはたとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシなどの炭素数1〜4程度のアルコ
キシ基があげられる。R1およびR2としては、そ
の一方が水素であり、他方が低級アルコキシであ
る場合がより好ましく、該低級アルコキシ基がベ
ンゾオキサチエピン骨格の7位に結合している場
合がさらに好ましい。 R3またはR4で示される低級アルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
などの炭素数1〜4程度のアルキル基があげら
れ、当該アルキル基はたとえばC3-8シクロアルキ
ル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル)、ハロゲン(例、フツ素、塩素、
臭素)、ヒドロキシ、低級(C1-4)アルコキシ
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ)、低級(C1-5)アルカノイルオキシ(例、ア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシ)、モノまたはジ低級
(C1-4)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、メチルエチルアミノ)、C3-8シク
ロアルキルアミノ(例、シクロペンチルアミノ、
シクロヘキシルアミノ)、低級(C1-5)アルカノ
イルアミノ(例、アセトアミド、プロピオンアミ
ド)、ベンズアミド、低級(C1-4)アルキルチオ
(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ)、カルバモイル、N−低級(C1-4)
アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル)、N,N−ジ低級
(C1-4)アルキルカルバモイル(例、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエチ
ルカルバモイル)などで置換されていてもよい。 R3またはR4で示されるシクロアルキル基とし
てはたとえば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどの炭素数3〜8程度のシ
クロアルキル基があげられ、該シクロアルキル基
はたとえば低級(C1-4)アルキル基(例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、
低級(C1-5)アルカノイルアミノ基(例、アセト
アミド)、ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。 R3またはR4で示されるアラルキシ基としては
たとえばベンジル、フエネチル、3−フエニルプ
ロピル、α−メチルベンジル、α−エチルベンジ
ル、α−メチルフエネチル、β−メチルフエネチ
ル、β−エチルフエネチルなどのフエニル−低級
(C1-4)アルキル基があげられ、該フエニル−低
級アルキル基におけるフエニル基は1ないし3個
のたとえばハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素など)、低級(C1-4)アルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、
メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒド
ロキシ基などによつて置換されていてもよい。か
かる置換フエニル−低級アルキル基の例としては
たとえば、2−(4−クロロフエニル)エチル、
2−(4−ヒドロキシフエニル)エチル、2−(4
−メトキシフエニル)エチル、2−(3,4−ジ
メトキシフエニル)エチル、2−(3,4,5−
トリメトキシフエニル)エチル、2−(3,4−
メチレンジオキシフエニル)エチル、2−(p−
トリル)エチル、3,4−ジメトキシベンジル、
3,4−メチレンジオキシベンジル、3,4,5
−トリメトキシベンジル、4−エチルベンジル、
4−クロロベンジルなどがあげられる。 R3およびR4が隣接する窒素原子とともに形成
する環としては該窒素原子の他に窒素、酸素、硫
黄などのヘテロ原子を有していてもよい環状アミ
ノ基があげられ、たとえばピロリジニル、モリホ
リノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニルなどの5ないし7員環の環状アミノ基が含ま
れる。該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基
を有していてもよく、かかる置換基としてはたと
えば低級(C1-4)アルキル(例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル)、アリール、アラルキル、
アシル、ヘテロ環などがあげられる。置換基とし
てのアリール基としてはたとえばフエニル基があ
げられ、該フエニル基は1ないし3個のたとえば
ハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
低級(C1-4)アルキル基(例、メチル、エチル、
プロピル、ブチル)、低級(C1-4)アルコキシ基
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ)、メチレンジオキシ基、ア
ミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによつて置
換されていてもよい。また、置換基としてのアラ
ルキルはたとえば、ベンジル、フエネチルなどの
フエニル−低級(C1-4)アルキル、ベンヅヒドリ
ルなどのジフエニル−低級(C1-4)アルキルおよ
びトリフエニル−低級(C1-4)アルキルなどがあ
げられる。置換基としてのアシルとしてはたとえ
ば、低級(C1-4)アルカノイル(例、アセチル、
プロピオニル、ブチリル)などの低級(C1-4)脂
肪酸残基、ベンゾイル、フエニル−低級(C1-4)
アルカノイル、フエニル−低級(C1-4)アルケノ
イル(例、シンナモイル)などの芳香族有機酸残
基などがあげられる。該アラルキル基および芳香
族有機酸残基におけるフエニル基は1ないし3個
のたとえばハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素)、低級(C1-4)アルキル基(例、メチル、
エチル、プロピル、ブチル)、低級(C1-4)アル
コキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ)、メチレンジオ
キシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基など
によつて置換されていてもよい。置換基としての
ヘテロ環としてはたとえばピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル、アゼピニルなどの窒
素原子を1ないし3個含む5ないし7員環があげ
られる。 R3およびR4としては、R3およびR4が隣接する
窒素原子とともにアリールで置換された環を形成
する場合がより好ましく、アリールで置換された
ピペラジニルである場合がさらに好ましい。 Xで示される低級アルキル基としてはたとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルな
どの炭素数1〜4程度のアルキル基があげられ
る。低級(C1-4)アルカノイル基としてはたとえ
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあ
げられる。ヒドロキシ低級アルキル基としてはた
とえば、ヒドロキシメチルなどの基があげられ
る。低級アルカノイルオキシ低級アルキル基の低
級(C1-5)アルカノイル基としてはたとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられ、
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセチルオキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチルなどがあげ
られる。フエニル−低級(C1-4)アルキル基とし
てはたとえばベンジルなどがあげられ、該フエニ
ル基は1ないし3個のたとえばハロゲン(例、フ
ツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級(C1-4)アル
キル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ)、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 Xで示されるフエニル基は1ないし3個のたと
えばハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素)、低級(C1-4)アルキル基(例、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、)、低級(C1-4)アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ)、メチレンジオキシ
基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによ
つて置換されていてもよい。 Xで示される低級(C1-4)アルコキシカルボニ
ル基としては、たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルなどがあげられ
る。Xで示されるフエニル−(C1-4)低級アルコ
キシカルボニル基としてはたとえばベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられる。 Xはカルバモイル基であつてもよく、該カルバ
モイル基のアミノ基は1または2個の低級
(C1-4)アルキル、フエニル、フエニル−低級
(C1-4)アルキルなどで置換されていてもよい。
Xとしては低級アルコキシカルボニル基またはフ
エニル−低級アルコキシカルボニル基が好まし
く、低級アルコキシカルボニル基である場合がさ
らに好ましい。 R5で示される低級アルカノイル基としてはた
とえ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル、ピバロイルなどの炭素数1〜6程度の低級
アルカノイル基があげられる。R5で示されるフ
エニル−低級(C1-6)アルカノイル基としてはベ
ンゾイル、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニルなどの芳香族カルボン酸に由来するものがあ
げられ、該フエニル−低級アルカノイル基のフエ
ニル基は1ないし3個のたとえばハロゲン(例、
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級(C1-4)ア
ルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ)、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 R5はカルバモイル基であつてもよく、該カル
バモイル基のアミノ基は低級(C1-4)アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、フエ
ニル、フエニル−低級(C1-4)アルキル(例、ベ
ンジル、フエネチル)などで置換されていてもよ
い。該フエニル基およびフエニル−低級アルキル
基のフエニル基は1ないし3個のたとえばハロゲ
ン(例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級
(C1-4)アルキル基(例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ)、メチレンジオキシ基、アミノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。Yとしてはヒドロキシメチレンであ
る場合が好ましい。式()中の硫黄原子はmの
値により、たとえばスルフイド、スルホキシド、
スルホンを形成する。なかでもmが0である場合
が好ましい。 式()中の基−(CH2)n−はnの値により、
たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
を形成する。なかでもトリメチレンが好ましい。
化合物()の塩としてはたとえば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機
酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩な
どの薬理学的に許容されうる塩があげられる。化
合物()の中でも、式 [式中、R6は1ないし3個のハロゲン、低級
(C1-4)アルキル基、低級(C1-4)アルコキシ基、
メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基もしく
はヒドロキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を、R2′は低級(C1-4)アルコキシ基を、X′は
低級(C1-4)アルコキシカルボニル基を示す]で
表される化合物およびその薬理学的に許容されう
る塩が好ましい。 化合物()はたとえば式 [式中、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−O
−(式中、R′は低級(C1-4)アルキル、フエニル
またはp−トリルを示す)で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義]で示される化合物
と式 [式中、R3,R4は前記と同意義]で示される
アミン類とを反応させることにより得ることがで
きる。化合物()とアミン類()との反応は
適当な有機溶媒(例、メタノール、エタノール、
ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、メチレンク
ロリド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの任
意の混合溶媒)中で行うことができる。反応温度
は0℃〜+150℃程度が好ましく、反応速度を高
めるためにはたとえば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩
基、たとえ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基を触媒として用い
てもよい。 反応後、式()中、Yが>C=Oである化合
物を還元方法または還元反応に続くアシル化ある
いはカルバモイル化反応に付すことによつて、式
()中、Yが>CH−OR5である化合物に導くこ
とができる。 式()中、Yが>C=Oである化合物()
を還元する手段としては、たとえば水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
tert−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金
属水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウムなどとアルコール類による還元、白
金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメ
チルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類
との複合体による還元などの反応条件をあげるこ
とができる。上記反応は通常水または有機溶媒
(例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド)の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によつて異なるが一般に
は−20℃〜+100℃程度が好ましい。さらに縮合
還元後のアシル化あるいはカルバモイル化反応と
しては、通常のアルコール誘導体のアシル化ある
いはカルバモイル化反応の手段を用いて行なうこ
とができる。かかるアシル化反応の手段としては
たとえば、R5に対応する有機酸の反応性誘導体
(酸無水物、酸ハロゲン化物など)をピリジン、
トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンな
どの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の存在下反応
させて得ることができる。上記反応は通常有機溶
媒(例、メタノール、エタノール、エチルエーテ
ル、ジオキサン、メチレンクロリド、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン)中で行なわ
れ、反応温度は一般には−20℃〜+100℃程度が
好ましい。また、カルバモイル化反応は、たとえ
ば還元反応で得られたアルコール誘導体に、R5
に対応するイソシアネート類(例、メチルイソシ
アネート、エチルイソシアネート、フエニルイソ
シアネート、p−クロロフエニルイソシアネー
ト)を反応させて得ることができる。上記反応は
通常、適当な有機溶媒(例、メタノール、エタノ
ール、アセトニトリル、ジオキサンテトラヒドロ
フラン、メチレンクロリド、クロロホルム、トル
エン、N,N−ジメチルホルムアミド)中で行な
われ、反応温度は一般には−20℃〜+150℃程度
が好ましい。 式()においてmが1あるいは2であるスル
ホキシド、スルホンである化合物は、対応するス
ルフイルド化合物を酸化することによつても製造
することができる。該酸化反応はたとえば有機過
酸(例、メタクロロ過安息香酸、過酢酸)、無機
酸化剤(例、過酸化水素、過ヨード酸)を作用さ
せることにより行なわれる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒(例、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、ジクロロメタン)の存在下に行なわ
れ、通常−20℃〜+100℃の温度範囲で行なわれ
る。 かくして得られる化合物()は反応混合物か
ら通常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中
和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイーなどの手段を用いること
によつて単離することができる。式()中、た
とえばYが>CH−OR5である場合、少なくとも
2個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異
性体およびこれら混合物のいずれも当然化合物
()の範囲に包含されるものであり、所望によ
りこれらの異性体を個別に製造することもでき
る。たとえば原料化合物()のそれぞれ単一の
異性体を用いて上記の反応を行なうことにより、
化合物()の単一の光学異性体を得ることがで
きるし、また生成物が二種類以上の異性体混合物
の場合にはこれを通常の分離方法、たとえば光学
活性酸(例、カンフアースルホン酸、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、りんご酸など)との塩を生成
させる方法や、各種のクロマトグラフイー、分別
再結晶などの分離手段によつて、それぞれの異性
体に分離することもできる。 原料化合物()はたとえば次の反応式に示さ
れる方法によつて製造することができる。 (a) Xが置換されていてもよいフエニル基、低級
アルコキシカルボニル基、フエニル−低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシル基または低
級アルキル基、フエニル基またはフエニル−低
級アルキル基で置換されていてもよいカルバモ
イル基の場合 (b) Xが低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基またはフエニル−低級ア
ルキル基の場合 (c) Xが水素の場合 上記反応式中、Halはハロゲン(例、臭素、塩
素)を示し、他の記号は前記と同意義である。 式()中、Xがフエニル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フエニル−低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基または低級アルキル
基、フエニル基またはフエニル−低級アルキル基
で置換されていてもよいカルバモイル基である化
合物を製造する場合は、まず化合物()を原料
化合物として適当な有機溶媒(例、アセトン、ア
セトニトリル、ベンゼン、トルエン、メチレンク
ロリド、N,N−ジメチルホルムアミド)中、化
合物()と反応させた後、化合物(XI)と反応
させることによつて化合物(XII)を得ることがで
きる。該反応は通常、たとえば炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの塩基を反応速度促進のた
めに共存させることが好ましく、反応速度は通
常、0℃〜+120℃程度が好ましい。 式()においてmが1または2である化合
物は化合物(XII)を酸化することによつて製造す
ることができる。該酸化反応はたとえば有機過酸
(例、メタクロロ過安息香酸、過酢酸)、無機酸化
剤(例、過酸化水素、過ヨード酸)を作用させる
ことにより行なわれる。上記反応は通常水または
有機溶媒(例、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、ジクロロメタン)の存在下に行なわれ、通
常−20℃〜+100℃程度の温度範囲で行なわれる。
また、式()中、mが0である化合物は該酸
化反応に付すことなく次の反応に使用することが
できる。 化合物()から化合物()を得るため
の閉環反応は通常、有機溶媒(例、N,N−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、メタノー
ル、ジメチルスルホキシド)中で行なわれ、塩基
(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム三級ブトキシド、水素化ナトリウ
ム)の存在下に好都合に進行する。反応温度は通
常、−20℃〜+100℃程度が好ましい。上記反応に
おいて化合物()がアルカリ金属塩として得
られる場合には、たとえば酢酸、塩酸、硫酸など
で中和した後、通常の方法で化合物()を単
離することができる。 式()中、Xが低級アルキル基、低級アル
カノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基またはフエニル
−低級アルキル基の場合、化合物()を化合物
(XI)と反応させて化合物()を得た後、必
要に応じて化合物()を化合物()に導
き、閉環反応に付し、Xを導入後、エステル基の
除去反応に付すことにより化合物()を得る
ことができる。 化合物()と(XI)との反応は化合物()
と()の反応と同様にして行うことができる。
化合物()を化合物()に導く場合は化
合物(XII)を化合物()に導く方法と同様に
して行うことができる。また、()→()
の閉環反応は()→()の反応と同様に
して行うことができる。 化合物()と()の反応は適当な有機
溶媒(例、アセトン、2−ブタノン、アセトニト
リル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン)中で、塩基(例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミ
ン、ピリジン)を共存させて行うことができる。
この際、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ素化合物を触媒として添加するこ
とによつて反応を円滑に進めることもできる。反
応は通常−20℃〜+150℃程度が好ましい。 ()→()の反応は通常のエステル基
の除去反応に従い、化合物()を適当な有機
溶媒(例、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド)中で、塩(例、塩化ナトリウム、塩化リチウ
ム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム)を共存さ
せ、+50℃〜+160℃程度で熱することにより進行
する。 式()中、Xが水素の場合、化合物(
)を()→()の反応と同様な反応に
付すことにより化合物(XI)を得ることができ
る。 また化合物()は化合物()を原料化合
物として化合物(XII)と反応させた後、必要に
応じて硫黄原子を酸化させ、化合物()を
得、前出と同様な閉環反応に付し、さらに、得ら
れる化合物()を通常の加水分解反応に付
すことによつても製造することができる。 化合物()と()の反応は化合物
()と()の反応と同様にして行うこと
ができる。化合物()は化合物()
を還元反応に付すことによつて得ることができ
る。該還元反応においては、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シア
ノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
tert−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属
水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属マ
グネシウムなどとアルコール類による還元、白
金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメ
チルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類
との複合体による還元などの反応条件をあげるこ
とができる。上記反応は通常水または有機溶媒
(例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド)の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によつて異なるが一般に
は−20℃〜+100℃程度が好ましい。 ()→()の反応は通常のアルコ
ール誘導体のアシル化あるいはカルバモイル化反
応の手段を用いて行なうことができる。該アシル
化反応の手段としてはたとえば、R5に対応する
有機酸の反応性誘導体(例、酸無水物、酸ハロゲ
ン化物)を有機塩基(例、ピリジン、トリエチル
アミン、N,N−ジメチルアニリン)または無機
塩基(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム)の存在下に化合物()と
反応させて得ることができる。 上記反応は通常有機溶媒(例、メタノール、エ
タノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチレ
ンクロリド、トルエン、ジメチルホルムアミド、
ピリジン)中で行なわれ、反応温度は一般には−
20℃〜+100℃程度が好ましい。また、カルバモ
イル化反応は、たとえば還元反応で得られたアル
コール誘導体()に、R5に対応するイソ
シアネート類(例、メチルイソシアネート、エチ
ルイソシアネート、フエニルイソシアネート、p
−クロロフエニルイソシアネート)を反応させて
得ることができる。上記反応は通常、適当な有機
溶媒(例、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、トルエン、N,N−
ジメチルホルムアミド)中で行なわれ、反応温度
は一般には−20℃〜+150℃程度が好ましい。 上記の化合物()およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 式()で示される1,5−ベンゾオキサチエ
ピン誘導体は、動物とりわけ哺乳動物(例、ヒ
ト、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツト、ラ
ツト)に対して特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用、カルシウム拮抗作用、脳血管攣縮緩解作
用、腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用
を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心
疾患、血栓や高血圧症、脳血管攣縮や一過性脳虚
血発作などの脳循環障害の予防または治療剤とし
て有用である。本発明化合物は低毒性で経口投与
でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、
上記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注
射剤などの医薬組成物として経口的または非経口
的に安全に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与ルートによつても異なるが、た
とえば虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目
的で成人患者に投与する場合、経口投与では通常
1回量約0.1〜10mg/Kgとりわけ0.3〜3mg/Kg程
度が好ましく、静注投与では1回量約0.003〜0.1
mg/Kg、とりわけ0.01〜0.1mg/Kg程度が好まし
く、これらの服用量を症状に応じて1日約1〜3
回程度投与するのが望ましい。 また、化合物()を脳循環障害の治療の目的
で成人患者に投与する場合、経口投与では通常1
回量約0.1〜50mg/Kgとりわけ0.3〜30mg/Kg程度
が好ましく、静注投与では1回量約0.003〜10
mg/Kgとりわけ0.01〜1mg/Kg程度が好ましく、
これらの服用量を症状に応じて1日約1〜3回程
度投与するのが望ましい。 本発明化合物()は化合物()の製造に有
用である。 実施例 以下に参考例および実施例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 1 2−メルカプト−4−メトキシフエノール44.7
g、メチルブロモアセテート88gをアセトン350
mlに溶解し、無水炭酸カリウム88gを加え、室温
で5時間、つつづいて5時間加熱還流する。冷後
無機物をろ去し、ろ液を減圧下に留去する。残留
物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチ
ル 4−メトキシ−2−メトキシカルボニルメチ
ルチオフエノキシアセテートの無色結晶65gを得
る。融点78℃ 元素分析値 C13H16O6Sとして 計算値:C51.99;H5.37 実測値:C52.18;H5.37 参考例 2 メチル 4−メトキシ−2−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテート94.4gをN,
N−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、氷冷
下、かき混ぜながら28%ナトリウムメトキシド67
gを滴下する。1時間かき混ぜた後希塩酸を含む
氷水中に投入し、析出物をろ取、水洗、乾燥後酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチル 7
−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートの無色結晶、58.7gを得る。融点79
−81℃ 元素分析値 C12H12O6Sとして 計算値:C53.72;H4.51 実測値:C53.72;H4.40 参考例 3 2−メルカプト−4−メトキシフエノール60
g、クロルアセトニトリル67gをアセトン600ml
に溶解し、室温で窒素気流中かき混ぜながら無水
炭酸カリウム125gを加える。3時間室温で、つ
いで5時間加熱還流下にかき混ぜる。冷後無機物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をエタノー
ルから再結晶すると、2−シアノメチルチオ−4
−メトキシフエノオキシアセトニトリルの無色プ
リズム晶を得る。 収量65g。融点53−54℃ 元素分析値 C11H10N2O2Sとして 計算値:C56.39;H4.30;N11.96 実測値:C56.57;H4.32;N11.78 参考例 4 2−シアノメチルチオ−4−メトキシフエノオ
キシアセトニトリル30gをN,N−ジメチルホル
ムアミド120mlに溶解し、氷冷下、窒素気流中か
き混ぜながら28%ナトリウムメトキシド30gを滴
下する。2時間かき混ぜた後酢酸12gを含む氷水
中に投入し、析出物をろ取、水洗後クロロホルム
から再結晶すると、3−アミノ−7−メトキシ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボニトリルの無色プリズム晶を得る。 収量19.5g。融点203−205℃ 参考例 5 3−アミノ−7−メトキシ−2H−1,5−ベ
ンゾオキサチエピン−4−カルボニトリル6.0g
をエタノール60mlに懸濁し濃塩酸18mlを加え80〜
90℃で30分間かき混ぜる。冷後析出する塩化アン
モニウムをろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると7−メト
キシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボニトリル
の無色プリズム晶を得る。 収量5.1g。融点132−133℃ 元素分析値 C11H9NO3Sとして 計算値:C56.16;H3.86;N5.95 実測値:C56.08;H3.79;N5.85 参考例 6 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボニトリル15gをメタノール200mlに溶解し、
乾燥塩化水素を飽和させ4日間室温で放置する。
反応液に水10mlを加え一夜放置し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー(溶出液:クロロホルム)で精製し、原料
6.0gを回収するとともに実施例1で得たメチル
7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボキシレート6.0gを得る。 参考例 7 メチル 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレート2.0g、1−クロロアセ
チル 4−フエニルピペラジン1.96g、ヨウ化カ
リウム0.6g、無水炭酸カリウム1.24gおよびメ
チルエチルケトン30mlの混合物をかき混ぜながら
30分間加熱還流する。無機物をろ去し、ろ液を減
圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗、乾燥後減圧下に溶媒を濃縮する。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ー(溶出液:ヘキサン:酢酸エチル=2:1→
1:1)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し、メチル 7−メトキシ−3−オキソ−4
−[2−オキソ−2−(4−フエニルピペラジン−
1−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色結晶2.1gを得る。融点146−148℃ IRスペクトル(KBr)cm-1:1740,1640 NMRスペクトル(CDCl3)δ:4.78ppm(2H,
double doublet,C4CH2CO−) 元素分析値 C24H26N2O6Sとして 計算値:C61.26;H5.57;N5.95 実測値:C61.40;H5.60;N5.90 参考例8および実施例1〜4 参考例7と同様の方法によつて、メチル 3−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレート類とハ
ロゲン化物とを縮合すると表1に示す化合物が得
られる。
オキサチエピン誘導体の製造に有用な化合物に関
する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 本発明者らは特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用を有する化合物を創製すべく鋭意研究した結
果、優れたセロトニンS2受容体遮断作用のみなら
ず、カルシウム拮抗作用、脳血管攣縮緩解作用、
腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用をも
有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾
患、血栓や高血圧、脳血管攣縮や一過性脳虚血発
作などの脳循環障害の予防または治療剤として有
用な新規1,5−ベンゾオキサチエピン誘導体の
製造に成功し、本発明を完成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式 [式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示し、R3およびR4はそれぞれ水
素または置換されていてもよい低級アルキル、シ
クロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、ま
たは隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Xは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
−低級アルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基、または () カルボキシル基(ただし、(vi),(vii)のフ
エニル基はさらにハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
ていてもよい) を示し、 Yは>C=Oまたは>CH−OR5 (式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) (a′) 低級アルキル基、 (b′) フエニル基または (c′) フエニル−低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基(ただし、(iii),(iv)
(b′),(c)のフエニル基はさらにハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオ
キシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロキシ
基で置換されていてもよい)を示す)を示し、 mは0〜2の整数を、nは1〜6の整数を示す]
で表わされる新規化合物およびその塩の製造に有
用な、式 [式中、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−O
−(式中、R′は低級(C1-4)アルキル、フエニル
またはp−トリルを示す)で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義]で表わされる化合
物およびその塩を提供するものである。 上記式()および()に関し、R1または
R2で示されるハロゲンとしてはたとえばフツ素、
塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。 R1またはR2で示される低級アルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数
1〜4程度のアルキル基があげられ、R1または
R2で示される低級アルコキシ基としてはたとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシなどの炭素数1〜4程度のアルコ
キシ基があげられる。R1およびR2としては、そ
の一方が水素であり、他方が低級アルコキシであ
る場合がより好ましく、該低級アルコキシ基がベ
ンゾオキサチエピン骨格の7位に結合している場
合がさらに好ましい。 R3またはR4で示される低級アルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
などの炭素数1〜4程度のアルキル基があげら
れ、当該アルキル基はたとえばC3-8シクロアルキ
ル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル)、ハロゲン(例、フツ素、塩素、
臭素)、ヒドロキシ、低級(C1-4)アルコキシ
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ)、低級(C1-5)アルカノイルオキシ(例、ア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシ)、モノまたはジ低級
(C1-4)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、メチルエチルアミノ)、C3-8シク
ロアルキルアミノ(例、シクロペンチルアミノ、
シクロヘキシルアミノ)、低級(C1-5)アルカノ
イルアミノ(例、アセトアミド、プロピオンアミ
ド)、ベンズアミド、低級(C1-4)アルキルチオ
(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ)、カルバモイル、N−低級(C1-4)
アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル)、N,N−ジ低級
(C1-4)アルキルカルバモイル(例、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエチ
ルカルバモイル)などで置換されていてもよい。 R3またはR4で示されるシクロアルキル基とし
てはたとえば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどの炭素数3〜8程度のシ
クロアルキル基があげられ、該シクロアルキル基
はたとえば低級(C1-4)アルキル基(例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、
低級(C1-5)アルカノイルアミノ基(例、アセト
アミド)、ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。 R3またはR4で示されるアラルキシ基としては
たとえばベンジル、フエネチル、3−フエニルプ
ロピル、α−メチルベンジル、α−エチルベンジ
ル、α−メチルフエネチル、β−メチルフエネチ
ル、β−エチルフエネチルなどのフエニル−低級
(C1-4)アルキル基があげられ、該フエニル−低
級アルキル基におけるフエニル基は1ないし3個
のたとえばハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素など)、低級(C1-4)アルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、
メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒド
ロキシ基などによつて置換されていてもよい。か
かる置換フエニル−低級アルキル基の例としては
たとえば、2−(4−クロロフエニル)エチル、
2−(4−ヒドロキシフエニル)エチル、2−(4
−メトキシフエニル)エチル、2−(3,4−ジ
メトキシフエニル)エチル、2−(3,4,5−
トリメトキシフエニル)エチル、2−(3,4−
メチレンジオキシフエニル)エチル、2−(p−
トリル)エチル、3,4−ジメトキシベンジル、
3,4−メチレンジオキシベンジル、3,4,5
−トリメトキシベンジル、4−エチルベンジル、
4−クロロベンジルなどがあげられる。 R3およびR4が隣接する窒素原子とともに形成
する環としては該窒素原子の他に窒素、酸素、硫
黄などのヘテロ原子を有していてもよい環状アミ
ノ基があげられ、たとえばピロリジニル、モリホ
リノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニルなどの5ないし7員環の環状アミノ基が含ま
れる。該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基
を有していてもよく、かかる置換基としてはたと
えば低級(C1-4)アルキル(例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル)、アリール、アラルキル、
アシル、ヘテロ環などがあげられる。置換基とし
てのアリール基としてはたとえばフエニル基があ
げられ、該フエニル基は1ないし3個のたとえば
ハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
低級(C1-4)アルキル基(例、メチル、エチル、
プロピル、ブチル)、低級(C1-4)アルコキシ基
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ)、メチレンジオキシ基、ア
ミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによつて置
換されていてもよい。また、置換基としてのアラ
ルキルはたとえば、ベンジル、フエネチルなどの
フエニル−低級(C1-4)アルキル、ベンヅヒドリ
ルなどのジフエニル−低級(C1-4)アルキルおよ
びトリフエニル−低級(C1-4)アルキルなどがあ
げられる。置換基としてのアシルとしてはたとえ
ば、低級(C1-4)アルカノイル(例、アセチル、
プロピオニル、ブチリル)などの低級(C1-4)脂
肪酸残基、ベンゾイル、フエニル−低級(C1-4)
アルカノイル、フエニル−低級(C1-4)アルケノ
イル(例、シンナモイル)などの芳香族有機酸残
基などがあげられる。該アラルキル基および芳香
族有機酸残基におけるフエニル基は1ないし3個
のたとえばハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素)、低級(C1-4)アルキル基(例、メチル、
エチル、プロピル、ブチル)、低級(C1-4)アル
コキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ)、メチレンジオ
キシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基など
によつて置換されていてもよい。置換基としての
ヘテロ環としてはたとえばピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル、アゼピニルなどの窒
素原子を1ないし3個含む5ないし7員環があげ
られる。 R3およびR4としては、R3およびR4が隣接する
窒素原子とともにアリールで置換された環を形成
する場合がより好ましく、アリールで置換された
ピペラジニルである場合がさらに好ましい。 Xで示される低級アルキル基としてはたとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルな
どの炭素数1〜4程度のアルキル基があげられ
る。低級(C1-4)アルカノイル基としてはたとえ
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあ
げられる。ヒドロキシ低級アルキル基としてはた
とえば、ヒドロキシメチルなどの基があげられ
る。低級アルカノイルオキシ低級アルキル基の低
級(C1-5)アルカノイル基としてはたとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられ、
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセチルオキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチルなどがあげ
られる。フエニル−低級(C1-4)アルキル基とし
てはたとえばベンジルなどがあげられ、該フエニ
ル基は1ないし3個のたとえばハロゲン(例、フ
ツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級(C1-4)アル
キル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ)、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 Xで示されるフエニル基は1ないし3個のたと
えばハロゲン(例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素)、低級(C1-4)アルキル基(例、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、)、低級(C1-4)アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ)、メチレンジオキシ
基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによ
つて置換されていてもよい。 Xで示される低級(C1-4)アルコキシカルボニ
ル基としては、たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルなどがあげられ
る。Xで示されるフエニル−(C1-4)低級アルコ
キシカルボニル基としてはたとえばベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられる。 Xはカルバモイル基であつてもよく、該カルバ
モイル基のアミノ基は1または2個の低級
(C1-4)アルキル、フエニル、フエニル−低級
(C1-4)アルキルなどで置換されていてもよい。
Xとしては低級アルコキシカルボニル基またはフ
エニル−低級アルコキシカルボニル基が好まし
く、低級アルコキシカルボニル基である場合がさ
らに好ましい。 R5で示される低級アルカノイル基としてはた
とえ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル、ピバロイルなどの炭素数1〜6程度の低級
アルカノイル基があげられる。R5で示されるフ
エニル−低級(C1-6)アルカノイル基としてはベ
ンゾイル、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニルなどの芳香族カルボン酸に由来するものがあ
げられ、該フエニル−低級アルカノイル基のフエ
ニル基は1ないし3個のたとえばハロゲン(例、
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級(C1-4)ア
ルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ)、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 R5はカルバモイル基であつてもよく、該カル
バモイル基のアミノ基は低級(C1-4)アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、フエ
ニル、フエニル−低級(C1-4)アルキル(例、ベ
ンジル、フエネチル)などで置換されていてもよ
い。該フエニル基およびフエニル−低級アルキル
基のフエニル基は1ないし3個のたとえばハロゲ
ン(例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級
(C1-4)アルキル基(例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ)、メチレンジオキシ基、アミノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。Yとしてはヒドロキシメチレンであ
る場合が好ましい。式()中の硫黄原子はmの
値により、たとえばスルフイド、スルホキシド、
スルホンを形成する。なかでもmが0である場合
が好ましい。 式()中の基−(CH2)n−はnの値により、
たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
を形成する。なかでもトリメチレンが好ましい。
化合物()の塩としてはたとえば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機
酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩な
どの薬理学的に許容されうる塩があげられる。化
合物()の中でも、式 [式中、R6は1ないし3個のハロゲン、低級
(C1-4)アルキル基、低級(C1-4)アルコキシ基、
メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基もしく
はヒドロキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を、R2′は低級(C1-4)アルコキシ基を、X′は
低級(C1-4)アルコキシカルボニル基を示す]で
表される化合物およびその薬理学的に許容されう
る塩が好ましい。 化合物()はたとえば式 [式中、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−O
−(式中、R′は低級(C1-4)アルキル、フエニル
またはp−トリルを示す)で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義]で示される化合物
と式 [式中、R3,R4は前記と同意義]で示される
アミン類とを反応させることにより得ることがで
きる。化合物()とアミン類()との反応は
適当な有機溶媒(例、メタノール、エタノール、
ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、メチレンク
ロリド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの任
意の混合溶媒)中で行うことができる。反応温度
は0℃〜+150℃程度が好ましく、反応速度を高
めるためにはたとえば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩
基、たとえ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基を触媒として用い
てもよい。 反応後、式()中、Yが>C=Oである化合
物を還元方法または還元反応に続くアシル化ある
いはカルバモイル化反応に付すことによつて、式
()中、Yが>CH−OR5である化合物に導くこ
とができる。 式()中、Yが>C=Oである化合物()
を還元する手段としては、たとえば水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
tert−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金
属水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウムなどとアルコール類による還元、白
金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメ
チルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類
との複合体による還元などの反応条件をあげるこ
とができる。上記反応は通常水または有機溶媒
(例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド)の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によつて異なるが一般に
は−20℃〜+100℃程度が好ましい。さらに縮合
還元後のアシル化あるいはカルバモイル化反応と
しては、通常のアルコール誘導体のアシル化ある
いはカルバモイル化反応の手段を用いて行なうこ
とができる。かかるアシル化反応の手段としては
たとえば、R5に対応する有機酸の反応性誘導体
(酸無水物、酸ハロゲン化物など)をピリジン、
トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンな
どの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の存在下反応
させて得ることができる。上記反応は通常有機溶
媒(例、メタノール、エタノール、エチルエーテ
ル、ジオキサン、メチレンクロリド、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン)中で行なわ
れ、反応温度は一般には−20℃〜+100℃程度が
好ましい。また、カルバモイル化反応は、たとえ
ば還元反応で得られたアルコール誘導体に、R5
に対応するイソシアネート類(例、メチルイソシ
アネート、エチルイソシアネート、フエニルイソ
シアネート、p−クロロフエニルイソシアネー
ト)を反応させて得ることができる。上記反応は
通常、適当な有機溶媒(例、メタノール、エタノ
ール、アセトニトリル、ジオキサンテトラヒドロ
フラン、メチレンクロリド、クロロホルム、トル
エン、N,N−ジメチルホルムアミド)中で行な
われ、反応温度は一般には−20℃〜+150℃程度
が好ましい。 式()においてmが1あるいは2であるスル
ホキシド、スルホンである化合物は、対応するス
ルフイルド化合物を酸化することによつても製造
することができる。該酸化反応はたとえば有機過
酸(例、メタクロロ過安息香酸、過酢酸)、無機
酸化剤(例、過酸化水素、過ヨード酸)を作用さ
せることにより行なわれる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒(例、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、ジクロロメタン)の存在下に行なわ
れ、通常−20℃〜+100℃の温度範囲で行なわれ
る。 かくして得られる化合物()は反応混合物か
ら通常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中
和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイーなどの手段を用いること
によつて単離することができる。式()中、た
とえばYが>CH−OR5である場合、少なくとも
2個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異
性体およびこれら混合物のいずれも当然化合物
()の範囲に包含されるものであり、所望によ
りこれらの異性体を個別に製造することもでき
る。たとえば原料化合物()のそれぞれ単一の
異性体を用いて上記の反応を行なうことにより、
化合物()の単一の光学異性体を得ることがで
きるし、また生成物が二種類以上の異性体混合物
の場合にはこれを通常の分離方法、たとえば光学
活性酸(例、カンフアースルホン酸、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、りんご酸など)との塩を生成
させる方法や、各種のクロマトグラフイー、分別
再結晶などの分離手段によつて、それぞれの異性
体に分離することもできる。 原料化合物()はたとえば次の反応式に示さ
れる方法によつて製造することができる。 (a) Xが置換されていてもよいフエニル基、低級
アルコキシカルボニル基、フエニル−低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシル基または低
級アルキル基、フエニル基またはフエニル−低
級アルキル基で置換されていてもよいカルバモ
イル基の場合 (b) Xが低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基またはフエニル−低級ア
ルキル基の場合 (c) Xが水素の場合 上記反応式中、Halはハロゲン(例、臭素、塩
素)を示し、他の記号は前記と同意義である。 式()中、Xがフエニル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フエニル−低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基または低級アルキル
基、フエニル基またはフエニル−低級アルキル基
で置換されていてもよいカルバモイル基である化
合物を製造する場合は、まず化合物()を原料
化合物として適当な有機溶媒(例、アセトン、ア
セトニトリル、ベンゼン、トルエン、メチレンク
ロリド、N,N−ジメチルホルムアミド)中、化
合物()と反応させた後、化合物(XI)と反応
させることによつて化合物(XII)を得ることがで
きる。該反応は通常、たとえば炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの塩基を反応速度促進のた
めに共存させることが好ましく、反応速度は通
常、0℃〜+120℃程度が好ましい。 式()においてmが1または2である化合
物は化合物(XII)を酸化することによつて製造す
ることができる。該酸化反応はたとえば有機過酸
(例、メタクロロ過安息香酸、過酢酸)、無機酸化
剤(例、過酸化水素、過ヨード酸)を作用させる
ことにより行なわれる。上記反応は通常水または
有機溶媒(例、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、ジクロロメタン)の存在下に行なわれ、通
常−20℃〜+100℃程度の温度範囲で行なわれる。
また、式()中、mが0である化合物は該酸
化反応に付すことなく次の反応に使用することが
できる。 化合物()から化合物()を得るため
の閉環反応は通常、有機溶媒(例、N,N−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、メタノー
ル、ジメチルスルホキシド)中で行なわれ、塩基
(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム三級ブトキシド、水素化ナトリウ
ム)の存在下に好都合に進行する。反応温度は通
常、−20℃〜+100℃程度が好ましい。上記反応に
おいて化合物()がアルカリ金属塩として得
られる場合には、たとえば酢酸、塩酸、硫酸など
で中和した後、通常の方法で化合物()を単
離することができる。 式()中、Xが低級アルキル基、低級アル
カノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基またはフエニル
−低級アルキル基の場合、化合物()を化合物
(XI)と反応させて化合物()を得た後、必
要に応じて化合物()を化合物()に導
き、閉環反応に付し、Xを導入後、エステル基の
除去反応に付すことにより化合物()を得る
ことができる。 化合物()と(XI)との反応は化合物()
と()の反応と同様にして行うことができる。
化合物()を化合物()に導く場合は化
合物(XII)を化合物()に導く方法と同様に
して行うことができる。また、()→()
の閉環反応は()→()の反応と同様に
して行うことができる。 化合物()と()の反応は適当な有機
溶媒(例、アセトン、2−ブタノン、アセトニト
リル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン)中で、塩基(例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミ
ン、ピリジン)を共存させて行うことができる。
この際、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ素化合物を触媒として添加するこ
とによつて反応を円滑に進めることもできる。反
応は通常−20℃〜+150℃程度が好ましい。 ()→()の反応は通常のエステル基
の除去反応に従い、化合物()を適当な有機
溶媒(例、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド)中で、塩(例、塩化ナトリウム、塩化リチウ
ム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム)を共存さ
せ、+50℃〜+160℃程度で熱することにより進行
する。 式()中、Xが水素の場合、化合物(
)を()→()の反応と同様な反応に
付すことにより化合物(XI)を得ることができ
る。 また化合物()は化合物()を原料化合
物として化合物(XII)と反応させた後、必要に
応じて硫黄原子を酸化させ、化合物()を
得、前出と同様な閉環反応に付し、さらに、得ら
れる化合物()を通常の加水分解反応に付
すことによつても製造することができる。 化合物()と()の反応は化合物
()と()の反応と同様にして行うこと
ができる。化合物()は化合物()
を還元反応に付すことによつて得ることができ
る。該還元反応においては、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シア
ノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
tert−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属
水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属マ
グネシウムなどとアルコール類による還元、白
金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメ
チルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類
との複合体による還元などの反応条件をあげるこ
とができる。上記反応は通常水または有機溶媒
(例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド)の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によつて異なるが一般に
は−20℃〜+100℃程度が好ましい。 ()→()の反応は通常のアルコ
ール誘導体のアシル化あるいはカルバモイル化反
応の手段を用いて行なうことができる。該アシル
化反応の手段としてはたとえば、R5に対応する
有機酸の反応性誘導体(例、酸無水物、酸ハロゲ
ン化物)を有機塩基(例、ピリジン、トリエチル
アミン、N,N−ジメチルアニリン)または無機
塩基(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム)の存在下に化合物()と
反応させて得ることができる。 上記反応は通常有機溶媒(例、メタノール、エ
タノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチレ
ンクロリド、トルエン、ジメチルホルムアミド、
ピリジン)中で行なわれ、反応温度は一般には−
20℃〜+100℃程度が好ましい。また、カルバモ
イル化反応は、たとえば還元反応で得られたアル
コール誘導体()に、R5に対応するイソ
シアネート類(例、メチルイソシアネート、エチ
ルイソシアネート、フエニルイソシアネート、p
−クロロフエニルイソシアネート)を反応させて
得ることができる。上記反応は通常、適当な有機
溶媒(例、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、トルエン、N,N−
ジメチルホルムアミド)中で行なわれ、反応温度
は一般には−20℃〜+150℃程度が好ましい。 上記の化合物()およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 式()で示される1,5−ベンゾオキサチエ
ピン誘導体は、動物とりわけ哺乳動物(例、ヒ
ト、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツト、ラ
ツト)に対して特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用、カルシウム拮抗作用、脳血管攣縮緩解作
用、腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用
を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心
疾患、血栓や高血圧症、脳血管攣縮や一過性脳虚
血発作などの脳循環障害の予防または治療剤とし
て有用である。本発明化合物は低毒性で経口投与
でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、
上記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注
射剤などの医薬組成物として経口的または非経口
的に安全に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与ルートによつても異なるが、た
とえば虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目
的で成人患者に投与する場合、経口投与では通常
1回量約0.1〜10mg/Kgとりわけ0.3〜3mg/Kg程
度が好ましく、静注投与では1回量約0.003〜0.1
mg/Kg、とりわけ0.01〜0.1mg/Kg程度が好まし
く、これらの服用量を症状に応じて1日約1〜3
回程度投与するのが望ましい。 また、化合物()を脳循環障害の治療の目的
で成人患者に投与する場合、経口投与では通常1
回量約0.1〜50mg/Kgとりわけ0.3〜30mg/Kg程度
が好ましく、静注投与では1回量約0.003〜10
mg/Kgとりわけ0.01〜1mg/Kg程度が好ましく、
これらの服用量を症状に応じて1日約1〜3回程
度投与するのが望ましい。 本発明化合物()は化合物()の製造に有
用である。 実施例 以下に参考例および実施例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 1 2−メルカプト−4−メトキシフエノール44.7
g、メチルブロモアセテート88gをアセトン350
mlに溶解し、無水炭酸カリウム88gを加え、室温
で5時間、つつづいて5時間加熱還流する。冷後
無機物をろ去し、ろ液を減圧下に留去する。残留
物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチ
ル 4−メトキシ−2−メトキシカルボニルメチ
ルチオフエノキシアセテートの無色結晶65gを得
る。融点78℃ 元素分析値 C13H16O6Sとして 計算値:C51.99;H5.37 実測値:C52.18;H5.37 参考例 2 メチル 4−メトキシ−2−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテート94.4gをN,
N−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、氷冷
下、かき混ぜながら28%ナトリウムメトキシド67
gを滴下する。1時間かき混ぜた後希塩酸を含む
氷水中に投入し、析出物をろ取、水洗、乾燥後酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチル 7
−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートの無色結晶、58.7gを得る。融点79
−81℃ 元素分析値 C12H12O6Sとして 計算値:C53.72;H4.51 実測値:C53.72;H4.40 参考例 3 2−メルカプト−4−メトキシフエノール60
g、クロルアセトニトリル67gをアセトン600ml
に溶解し、室温で窒素気流中かき混ぜながら無水
炭酸カリウム125gを加える。3時間室温で、つ
いで5時間加熱還流下にかき混ぜる。冷後無機物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をエタノー
ルから再結晶すると、2−シアノメチルチオ−4
−メトキシフエノオキシアセトニトリルの無色プ
リズム晶を得る。 収量65g。融点53−54℃ 元素分析値 C11H10N2O2Sとして 計算値:C56.39;H4.30;N11.96 実測値:C56.57;H4.32;N11.78 参考例 4 2−シアノメチルチオ−4−メトキシフエノオ
キシアセトニトリル30gをN,N−ジメチルホル
ムアミド120mlに溶解し、氷冷下、窒素気流中か
き混ぜながら28%ナトリウムメトキシド30gを滴
下する。2時間かき混ぜた後酢酸12gを含む氷水
中に投入し、析出物をろ取、水洗後クロロホルム
から再結晶すると、3−アミノ−7−メトキシ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボニトリルの無色プリズム晶を得る。 収量19.5g。融点203−205℃ 参考例 5 3−アミノ−7−メトキシ−2H−1,5−ベ
ンゾオキサチエピン−4−カルボニトリル6.0g
をエタノール60mlに懸濁し濃塩酸18mlを加え80〜
90℃で30分間かき混ぜる。冷後析出する塩化アン
モニウムをろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると7−メト
キシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボニトリル
の無色プリズム晶を得る。 収量5.1g。融点132−133℃ 元素分析値 C11H9NO3Sとして 計算値:C56.16;H3.86;N5.95 実測値:C56.08;H3.79;N5.85 参考例 6 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボニトリル15gをメタノール200mlに溶解し、
乾燥塩化水素を飽和させ4日間室温で放置する。
反応液に水10mlを加え一夜放置し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー(溶出液:クロロホルム)で精製し、原料
6.0gを回収するとともに実施例1で得たメチル
7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボキシレート6.0gを得る。 参考例 7 メチル 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレート2.0g、1−クロロアセ
チル 4−フエニルピペラジン1.96g、ヨウ化カ
リウム0.6g、無水炭酸カリウム1.24gおよびメ
チルエチルケトン30mlの混合物をかき混ぜながら
30分間加熱還流する。無機物をろ去し、ろ液を減
圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗、乾燥後減圧下に溶媒を濃縮する。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ー(溶出液:ヘキサン:酢酸エチル=2:1→
1:1)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し、メチル 7−メトキシ−3−オキソ−4
−[2−オキソ−2−(4−フエニルピペラジン−
1−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色結晶2.1gを得る。融点146−148℃ IRスペクトル(KBr)cm-1:1740,1640 NMRスペクトル(CDCl3)δ:4.78ppm(2H,
double doublet,C4CH2CO−) 元素分析値 C24H26N2O6Sとして 計算値:C61.26;H5.57;N5.95 実測値:C61.40;H5.60;N5.90 参考例8および実施例1〜4 参考例7と同様の方法によつて、メチル 3−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレート類とハ
ロゲン化物とを縮合すると表1に示す化合物が得
られる。
【表】
参考例 9
参考例8で得たメチル 4−ジエチルカルバモ
イルメチル−7−メトキシ−3−オキソ−3,4
−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピ
ン−4−カルボキシレート1.0gをメタノール15
mlに懸濁させ、氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ
素ナトリウム0.2gを少しずつ加える。TLC上原
料のスポツトが消失すれば反応液を減圧濃縮し、
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層
を合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー(溶出液:ヘキサン−酢酸エチル=1:
1)で分離精製し、最初に溶出する画分からメチ
ル トランス−4−ジエチルカルバモイルメチル
−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4
−カルボキシレートの無色針状晶0.117gを得る。
融点120−123℃。(再結晶溶媒:酢酸エチル−n
−ヘキサン) 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値:C56.38;H6.57;N3.65 実測値:C56.50;H6.73;N3.61 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
4−ジエチルカルバモイルメチル−3−ヒドロキ
シ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオ
キサチエピン−4−カルボキシレート0.587gを
得る。酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶し無
色柱状晶を得る。融点120−122℃ 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値:C56.38;H6.57;N3.65 実測値:C56.54;H6.71;N3.65 参考例 10 参考例1と同様の方法で2−メルカプトフエノ
ールとメチルブロモアセテートからメチル 2−
メトキシカルボニルメチルチオフエノキシアセテ
ートを得る。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
無色プリズム晶を得る。融点65−66℃ 元素分析値 C12H14O5Sとして 計算値:C53.32;H5.22 実測値:C53.20;H5.29 参考例 11 参考例10で得たメチル 2−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを参考例2と
同様に処理し、メチル 3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレートの無色油状物を得る。 元素分析値 C11H10O4Sとして 計算値:C55.45;H4.23 実測値:C55.33;H4.41 実施例 5 メチル 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレート30g,1−ブロモ−3−
クロロプロパン50g、無水炭酸カリウム46g、ヨ
ウ化カリウム10g、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム1.0gおよびアセトニトリル300mlの混合物を
4時間加熱還流する。冷後無機物をろ去し、ろ液
を減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解
し、水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー(溶
出液:ヘキサン:酢酸エチル:塩化メチレン=
10:1:10)で精製する。エタノールから再結晶
するとメチル 4−(3−クロロプロピル)−7−
メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキ
シレートの無色プリズム晶を得る。 収量17g。融点64−65℃ 元素分析値 C15H17ClO5Sとして 計算値:C52.25;H4.97 実測値:C52.33;H5.10 実施例 6 メチル 4−(3−クロロプロピル)−7−メト
キシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト17gをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、ボ
ラン・トリメチルアミンコンプレツクス2.8gお
よびボロントリフルオライドエーテラート12gを
加え室温で20時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮
し、残留物に氷水および希塩酸を加え酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒
を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイー(溶出液:ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1)で精製し、メチル シス−4−
(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレートの無色
油状物13gを得る。 元素分析値 C15H19ClO5Sとして 計算値:C51.95;H5.52 実測値:C52.08;H5.48 マススペクトルm/e:346,348(M+) 参考例 12 参考例1と同様の方法で2−メルカプト−4−
メチルフエノールとメチル ブロモアセテートか
らメチル 2−メトキシカルボニルメチルチオ−
4−メチルフエノキシアセテートを得る。メタノ
ールから再結晶し無色プリズム晶となる。 融点45−46℃ 元素分析値 C13H16O5Sとして 計算値:C54.92;H5.67 実測値:C55.10;H5.70 参考例 13 参考例1と同様の方法で4−クロロ−2−メル
カプトフエノールとメチル ブロモアセテートと
からメチル 4−クロロ−2−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを得る。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶
を得る。融点76−77℃ 元素分析値 C12H13ClO5Sとして 計算値:C47.30;H4.30 実測値:C47.40;H4.29 参考例 14 メチル 2−メトキシカルボニルメチルチオ−
4−メチルフエノキシアセテート8.9gを参考例
2と同様の方法によりメチル 7−メチル−3−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレートの無色
油状物として5.8gを得る。 MS(m/e):252(M+) IRスペクトル(neat)cm-1:1730〜1750(−C=
O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.22(3H,s,
C7−CH3),3.80(3H,s,C4−COOCH 3),4.62
(2H,d.d,C2−H),4.80(1H,s,C4−H) 参考例 15 メチル 4−クロロ−2−メトキシカルボニル
メチルチオフエノキシアセテートから参考例2と
同様の方法でメチル 7−クロロ−3−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボキシレートの無色針状晶を
得る。融点92−94℃ 元素分析値 C11H9O4SClとして 計算値:C48.45;H3.33 実測値:C48.45;H3.06 実施例 7 メチル 7−メチル−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレート4.1gを実施例5と同様の
方法により、メチル 4−(3−クロロプロピル)
−7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートの無色油状物2.0gを得る。 MS(m/e):328,330(M+) IRスペクトル(neat)cm-1:1760,1730(C=
O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.20(3H,s,
C7−CH3),3.70(3H,s,C4−COOCH 3),4.62
(2H,dd,C2−H) 実施例 8 メチル 4−(3−クロロプロピル)−7−メチ
ル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト2.0gを参考例9と同様に反応して、メチル
トランス−4−(3−クロロプロピル)−3−ヒド
ロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物0.7gとメチル シス−4−
(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレートの無色油
状物1.2gを得る。 トランス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3540(OH),1720
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.24(3H,s,
C7−CH3),3.55(3H,s,C4−COOCH 3) シス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3520(OH),1730
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.28(3H,s,
C7−CH3),3.78(3H,s,C4−COOCH 3) 実施例 9 メチル 7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレートから実施例5と同様の方法
により、メチル 7−クロロ−4−(3−クロロ
プロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキ
シレートの無色油状物を得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:1760,1730(C=
O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.68(3H,s,
C4−COOCH 3),4.62(2H,dd,C2−H) 実施例 10 メチル 7−クロロ−4−(3−クロロプロピ
ル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
トを参考例9と同様に処理し、メチル 7−クロ
ロ−4−(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ
−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキ
サチエピン−4−カルボキシレートのトランス体
およびシス体をそれぞれ無色油状物として得る。 トランス体 無色油状物 IRスペクトル(neat)cm-1:3520(OH),1720
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.60(3H,s,
C4−COOCH 3) シス体 無色油状物 IRスペクトル(neat)cm-1:3520(OH),1730
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.80(3H,s,
C4COOCH 3) 実施例 11 実施例5で得たメチル 4−(3−クロロプロ
ピル)−7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレート5.0g、ジメチルスルホキ
シド30ml,水0.3mlおよび塩化リチウム1.5gの混
合物を100℃で5時間かき混ぜる。反応液を氷水
中に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に
留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=
2:1)で精製し、4−(3−クロロプロピル)−
7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5
−ベンゾオキサチエピン−3−オンの無色油状物
2.0gを得る。 元素分析値 C13H15ClO3Sとして 計算値:C54.45;H5.27 実測値:C54.60;H5.20 Massスペクトル(m/e):286,288(M+) 実施例 12 実施例11で得た4−(3−クロロプロピル)−7
−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−
ベンゾオキサチエピン−3−オン0.8gをテトラ
ヒドロフラン2mlおよびメタノール10mlの溶液に
溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.1g
を加え1時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、
残留物に水および酢酸エチルを加え振り混ぜる。
有機層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー(溶出液=ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製し、4−(3−
クロロプロピル)−7−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−3
−オールの無色油状物0.68gを得る。 元素分析値 C13H17ClO3Sとして 計算値:C54.03;H5.93 実測値:C54.37;H6.13 実施例 13 メチル シス−4−(3−クロロプロピル)−3
−ヒドロキシ−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−
2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキ
シレート3.5gをメタノール50mlに溶解し、1N−
水酸化ナトリウム10mlを加えて室温で15時間かき
まぜる。反応液を減圧濃縮し、水50mlを加えて不
溶物をエーテルで抽出後、アルカリ層を希塩酸で
中和し、析出する油状物を酢酸エチル80mlで抽出
する。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧留去する。残留物をn−ヘキサ
ンと酢酸エチルより結晶化させて、シス−4−
(3−クロルプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボン酸2.1gを得る。融点175
〜178℃(無色プリズム晶)。 元素分析値 C14H17O5SClとして 計算値 C,50.53;H,5.15 実測値 C,50.69;H,5.07 実施例 14 シス−4−(3−クロロプロピル)−3−ヒドロ
キシ−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−
ベンゾオキサチエピン−4−カルボン酸1.0gを
ピリジン5mlに溶解し、無水酢酸4mlを加えて、
室温で5時間放置する。反応液を水20mlにあけて
酢酸エチル(20ml×2回)で抽出する。酢酸エチ
ル層を希塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮すると、シ
ス−3−アセトキシ−4−(3−クロロプロピル)
−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボン酸の結晶0.95g
が得られる。酢酸エチルとn−ヘキサンより再結
晶して、無色プリズム晶を得る。融点163〜165℃ 元素分析値 C16H19O6SClとして、 計算値 C,51.27;H,5.11 実測値 C,51.44;H,5.17 実施例 15 シス−3−アセトキシ−4−(3−クロロプロ
ピル)−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−4−カルボン酸0.8g、
ベンジルアミン0.27g、N.N−ジメチルホルムア
ミド6mlの混合物を氷冷下にかきまぜながら、シ
アノリン酸ジエチル0.52g、及びトリエチルアミ
ン0.45mlを加える。10分間同温度に保つた後、室
温でさらに3時間かきまぜる。反応液を水にあけ
て析出する結晶をろ過し、水洗後、酢酸エチルで
洗浄すると、シス−3−アセトキシ−4−(3−
クロロプロピル)−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ
−2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−4−N−ベ
ンジルカルボキサミドの結晶0.57gを得る。酢酸
エチルより再結晶して融点224〜226℃の無色リン
片状晶を得る。 マススペクトル、m/e 463,465(M+) 元素分析値 C23H26NO5SClとして 計算値:C,59.54;H,5.65;N,3.02 実測値:C,59.81;H,5.48;N,2.83 参考例 16 メチル 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレート10g,3−(4−フエニ
ルピペラジン−1−イル)プロピルクロライド
9.8g、無水炭酸カリウム6.2g、ヨウ化カリウム
3.0gおよびメチルエチルケトン150mlの混合物を
加熱還流下に25時間かき混ぜる。冷後無機物をろ
去し、ろ液を減圧濃縮後残留物を酢酸エチルに溶
解し、水洗ついで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー(溶出液:ヘキサン−酢酸エチル=
3:1)で精製し、メチル 7−メトキシ−3−
オキソ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1
−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートを得る。メタノールから再結晶し白色結晶
となる。融点110−112℃。収量2.1g 元素分析値 C25H30N2O5Sとして 計算値:C63.81;H6.43;N5.95 実測値:C63.50;H6.37;N5.71 参考例 17 実施例2で得たメチル 4−(4−ブロモブチ
ル)−7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4
−カルボキシレート1.7g,N−フエニルピペラ
ジン1.37g、ヨウ化カリウム0.7g、無水炭酸カ
リウム1.2gおよびアセトニトリル30mlの混合物
を加熱還流下1.5時間かき混ぜる。冷後無機物を
ろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー(溶出液:ヘキサン−
酢酸エチル=2:1)で精製し、7−メトキシ−
3−オキソ−4−[4−(4−フエニルピペラジン
−1−イル)ブチル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物1.0gを得る。 塩酸塩 白色結晶、融点155〜165℃(分解)。 元素分析値C26H32N2O5S・2.HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C55.12;H6.22;N4.95 実測値:C55.30;H6.19;N4.96 参考例 18〜24 参考例17と同様の方法によつて実施例1〜4で
得たハロゲン化物とアミン類との置換反応により
表2で示す化合物が得られる。
イルメチル−7−メトキシ−3−オキソ−3,4
−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピ
ン−4−カルボキシレート1.0gをメタノール15
mlに懸濁させ、氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ
素ナトリウム0.2gを少しずつ加える。TLC上原
料のスポツトが消失すれば反応液を減圧濃縮し、
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層
を合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー(溶出液:ヘキサン−酢酸エチル=1:
1)で分離精製し、最初に溶出する画分からメチ
ル トランス−4−ジエチルカルバモイルメチル
−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4
−カルボキシレートの無色針状晶0.117gを得る。
融点120−123℃。(再結晶溶媒:酢酸エチル−n
−ヘキサン) 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値:C56.38;H6.57;N3.65 実測値:C56.50;H6.73;N3.61 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
4−ジエチルカルバモイルメチル−3−ヒドロキ
シ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオ
キサチエピン−4−カルボキシレート0.587gを
得る。酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶し無
色柱状晶を得る。融点120−122℃ 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値:C56.38;H6.57;N3.65 実測値:C56.54;H6.71;N3.65 参考例 10 参考例1と同様の方法で2−メルカプトフエノ
ールとメチルブロモアセテートからメチル 2−
メトキシカルボニルメチルチオフエノキシアセテ
ートを得る。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
無色プリズム晶を得る。融点65−66℃ 元素分析値 C12H14O5Sとして 計算値:C53.32;H5.22 実測値:C53.20;H5.29 参考例 11 参考例10で得たメチル 2−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを参考例2と
同様に処理し、メチル 3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレートの無色油状物を得る。 元素分析値 C11H10O4Sとして 計算値:C55.45;H4.23 実測値:C55.33;H4.41 実施例 5 メチル 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレート30g,1−ブロモ−3−
クロロプロパン50g、無水炭酸カリウム46g、ヨ
ウ化カリウム10g、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム1.0gおよびアセトニトリル300mlの混合物を
4時間加熱還流する。冷後無機物をろ去し、ろ液
を減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解
し、水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー(溶
出液:ヘキサン:酢酸エチル:塩化メチレン=
10:1:10)で精製する。エタノールから再結晶
するとメチル 4−(3−クロロプロピル)−7−
メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキ
シレートの無色プリズム晶を得る。 収量17g。融点64−65℃ 元素分析値 C15H17ClO5Sとして 計算値:C52.25;H4.97 実測値:C52.33;H5.10 実施例 6 メチル 4−(3−クロロプロピル)−7−メト
キシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト17gをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、ボ
ラン・トリメチルアミンコンプレツクス2.8gお
よびボロントリフルオライドエーテラート12gを
加え室温で20時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮
し、残留物に氷水および希塩酸を加え酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒
を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイー(溶出液:ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1)で精製し、メチル シス−4−
(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレートの無色
油状物13gを得る。 元素分析値 C15H19ClO5Sとして 計算値:C51.95;H5.52 実測値:C52.08;H5.48 マススペクトルm/e:346,348(M+) 参考例 12 参考例1と同様の方法で2−メルカプト−4−
メチルフエノールとメチル ブロモアセテートか
らメチル 2−メトキシカルボニルメチルチオ−
4−メチルフエノキシアセテートを得る。メタノ
ールから再結晶し無色プリズム晶となる。 融点45−46℃ 元素分析値 C13H16O5Sとして 計算値:C54.92;H5.67 実測値:C55.10;H5.70 参考例 13 参考例1と同様の方法で4−クロロ−2−メル
カプトフエノールとメチル ブロモアセテートと
からメチル 4−クロロ−2−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを得る。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶
を得る。融点76−77℃ 元素分析値 C12H13ClO5Sとして 計算値:C47.30;H4.30 実測値:C47.40;H4.29 参考例 14 メチル 2−メトキシカルボニルメチルチオ−
4−メチルフエノキシアセテート8.9gを参考例
2と同様の方法によりメチル 7−メチル−3−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレートの無色
油状物として5.8gを得る。 MS(m/e):252(M+) IRスペクトル(neat)cm-1:1730〜1750(−C=
O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.22(3H,s,
C7−CH3),3.80(3H,s,C4−COOCH 3),4.62
(2H,d.d,C2−H),4.80(1H,s,C4−H) 参考例 15 メチル 4−クロロ−2−メトキシカルボニル
メチルチオフエノキシアセテートから参考例2と
同様の方法でメチル 7−クロロ−3−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボキシレートの無色針状晶を
得る。融点92−94℃ 元素分析値 C11H9O4SClとして 計算値:C48.45;H3.33 実測値:C48.45;H3.06 実施例 7 メチル 7−メチル−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレート4.1gを実施例5と同様の
方法により、メチル 4−(3−クロロプロピル)
−7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートの無色油状物2.0gを得る。 MS(m/e):328,330(M+) IRスペクトル(neat)cm-1:1760,1730(C=
O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.20(3H,s,
C7−CH3),3.70(3H,s,C4−COOCH 3),4.62
(2H,dd,C2−H) 実施例 8 メチル 4−(3−クロロプロピル)−7−メチ
ル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト2.0gを参考例9と同様に反応して、メチル
トランス−4−(3−クロロプロピル)−3−ヒド
ロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物0.7gとメチル シス−4−
(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレートの無色油
状物1.2gを得る。 トランス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3540(OH),1720
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.24(3H,s,
C7−CH3),3.55(3H,s,C4−COOCH 3) シス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3520(OH),1730
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.28(3H,s,
C7−CH3),3.78(3H,s,C4−COOCH 3) 実施例 9 メチル 7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレートから実施例5と同様の方法
により、メチル 7−クロロ−4−(3−クロロ
プロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキ
シレートの無色油状物を得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:1760,1730(C=
O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.68(3H,s,
C4−COOCH 3),4.62(2H,dd,C2−H) 実施例 10 メチル 7−クロロ−4−(3−クロロプロピ
ル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
トを参考例9と同様に処理し、メチル 7−クロ
ロ−4−(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ
−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキ
サチエピン−4−カルボキシレートのトランス体
およびシス体をそれぞれ無色油状物として得る。 トランス体 無色油状物 IRスペクトル(neat)cm-1:3520(OH),1720
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.60(3H,s,
C4−COOCH 3) シス体 無色油状物 IRスペクトル(neat)cm-1:3520(OH),1730
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.80(3H,s,
C4COOCH 3) 実施例 11 実施例5で得たメチル 4−(3−クロロプロ
ピル)−7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレート5.0g、ジメチルスルホキ
シド30ml,水0.3mlおよび塩化リチウム1.5gの混
合物を100℃で5時間かき混ぜる。反応液を氷水
中に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に
留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=
2:1)で精製し、4−(3−クロロプロピル)−
7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5
−ベンゾオキサチエピン−3−オンの無色油状物
2.0gを得る。 元素分析値 C13H15ClO3Sとして 計算値:C54.45;H5.27 実測値:C54.60;H5.20 Massスペクトル(m/e):286,288(M+) 実施例 12 実施例11で得た4−(3−クロロプロピル)−7
−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−
ベンゾオキサチエピン−3−オン0.8gをテトラ
ヒドロフラン2mlおよびメタノール10mlの溶液に
溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.1g
を加え1時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、
残留物に水および酢酸エチルを加え振り混ぜる。
有機層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー(溶出液=ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製し、4−(3−
クロロプロピル)−7−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−3
−オールの無色油状物0.68gを得る。 元素分析値 C13H17ClO3Sとして 計算値:C54.03;H5.93 実測値:C54.37;H6.13 実施例 13 メチル シス−4−(3−クロロプロピル)−3
−ヒドロキシ−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−
2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキ
シレート3.5gをメタノール50mlに溶解し、1N−
水酸化ナトリウム10mlを加えて室温で15時間かき
まぜる。反応液を減圧濃縮し、水50mlを加えて不
溶物をエーテルで抽出後、アルカリ層を希塩酸で
中和し、析出する油状物を酢酸エチル80mlで抽出
する。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧留去する。残留物をn−ヘキサ
ンと酢酸エチルより結晶化させて、シス−4−
(3−クロルプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボン酸2.1gを得る。融点175
〜178℃(無色プリズム晶)。 元素分析値 C14H17O5SClとして 計算値 C,50.53;H,5.15 実測値 C,50.69;H,5.07 実施例 14 シス−4−(3−クロロプロピル)−3−ヒドロ
キシ−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−
ベンゾオキサチエピン−4−カルボン酸1.0gを
ピリジン5mlに溶解し、無水酢酸4mlを加えて、
室温で5時間放置する。反応液を水20mlにあけて
酢酸エチル(20ml×2回)で抽出する。酢酸エチ
ル層を希塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮すると、シ
ス−3−アセトキシ−4−(3−クロロプロピル)
−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボン酸の結晶0.95g
が得られる。酢酸エチルとn−ヘキサンより再結
晶して、無色プリズム晶を得る。融点163〜165℃ 元素分析値 C16H19O6SClとして、 計算値 C,51.27;H,5.11 実測値 C,51.44;H,5.17 実施例 15 シス−3−アセトキシ−4−(3−クロロプロ
ピル)−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−4−カルボン酸0.8g、
ベンジルアミン0.27g、N.N−ジメチルホルムア
ミド6mlの混合物を氷冷下にかきまぜながら、シ
アノリン酸ジエチル0.52g、及びトリエチルアミ
ン0.45mlを加える。10分間同温度に保つた後、室
温でさらに3時間かきまぜる。反応液を水にあけ
て析出する結晶をろ過し、水洗後、酢酸エチルで
洗浄すると、シス−3−アセトキシ−4−(3−
クロロプロピル)−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ
−2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−4−N−ベ
ンジルカルボキサミドの結晶0.57gを得る。酢酸
エチルより再結晶して融点224〜226℃の無色リン
片状晶を得る。 マススペクトル、m/e 463,465(M+) 元素分析値 C23H26NO5SClとして 計算値:C,59.54;H,5.65;N,3.02 実測値:C,59.81;H,5.48;N,2.83 参考例 16 メチル 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレート10g,3−(4−フエニ
ルピペラジン−1−イル)プロピルクロライド
9.8g、無水炭酸カリウム6.2g、ヨウ化カリウム
3.0gおよびメチルエチルケトン150mlの混合物を
加熱還流下に25時間かき混ぜる。冷後無機物をろ
去し、ろ液を減圧濃縮後残留物を酢酸エチルに溶
解し、水洗ついで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー(溶出液:ヘキサン−酢酸エチル=
3:1)で精製し、メチル 7−メトキシ−3−
オキソ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1
−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートを得る。メタノールから再結晶し白色結晶
となる。融点110−112℃。収量2.1g 元素分析値 C25H30N2O5Sとして 計算値:C63.81;H6.43;N5.95 実測値:C63.50;H6.37;N5.71 参考例 17 実施例2で得たメチル 4−(4−ブロモブチ
ル)−7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4
−カルボキシレート1.7g,N−フエニルピペラ
ジン1.37g、ヨウ化カリウム0.7g、無水炭酸カ
リウム1.2gおよびアセトニトリル30mlの混合物
を加熱還流下1.5時間かき混ぜる。冷後無機物を
ろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー(溶出液:ヘキサン−
酢酸エチル=2:1)で精製し、7−メトキシ−
3−オキソ−4−[4−(4−フエニルピペラジン
−1−イル)ブチル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物1.0gを得る。 塩酸塩 白色結晶、融点155〜165℃(分解)。 元素分析値C26H32N2O5S・2.HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C55.12;H6.22;N4.95 実測値:C55.30;H6.19;N4.96 参考例 18〜24 参考例17と同様の方法によつて実施例1〜4で
得たハロゲン化物とアミン類との置換反応により
表2で示す化合物が得られる。
【表】
【表】
参考例 25
参考例16で得たメチル 7−メトキシ−3−オ
キソ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−
イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト38gをテトラヒドロフラン40mlおよびメタノー
ル200mlの混合溶媒に溶解し氷冷下かき混ぜなが
ら水素化ホウ素ナトリウム3.7gを少しずつ加え
る。反応完結後溶媒を減圧下に留去し、水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー(溶出液:
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール=20:10:
1)で分離精製する。最初に溶出してくる画分か
ら、メチル トランス−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1
−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物12gを得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:3520,1720 NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.45(3H,
singlet,OCH3),3.60(3H,singlet,OCH3)塩
酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C54.15;H6.36;N5.05 実測値:C54.27;H6.20;N4.89 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−[3−(4−
フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエ
ピン−4−カルボキシレートの無色油状物18gを
得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:3530,1740 NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.60(3H,
singlet,OCH3),3.62(3H,singlet,OCH3) 塩酸塩として 融点165−175℃(分解) 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2O
として 計算値:C54.15;H6.36;N5.05 実測値:C54.02;H6.33;N5.00 参考例 26〜33 参考例25と同様の方法で参考例17〜24で得られ
た化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表
3に示す化合物が得られる。
キソ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−
イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト38gをテトラヒドロフラン40mlおよびメタノー
ル200mlの混合溶媒に溶解し氷冷下かき混ぜなが
ら水素化ホウ素ナトリウム3.7gを少しずつ加え
る。反応完結後溶媒を減圧下に留去し、水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー(溶出液:
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール=20:10:
1)で分離精製する。最初に溶出してくる画分か
ら、メチル トランス−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1
−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物12gを得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:3520,1720 NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.45(3H,
singlet,OCH3),3.60(3H,singlet,OCH3)塩
酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C54.15;H6.36;N5.05 実測値:C54.27;H6.20;N4.89 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−[3−(4−
フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエ
ピン−4−カルボキシレートの無色油状物18gを
得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:3530,1740 NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.60(3H,
singlet,OCH3),3.62(3H,singlet,OCH3) 塩酸塩として 融点165−175℃(分解) 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2O
として 計算値:C54.15;H6.36;N5.05 実測値:C54.02;H6.33;N5.00 参考例 26〜33 参考例25と同様の方法で参考例17〜24で得られ
た化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表
3に示す化合物が得られる。
【表】
【表】
【表】
参考例 34〜35
実施例1で得た化合物から参考例17と同様の方
法によつて表4に示す化合物を得る。
法によつて表4に示す化合物を得る。
【表】
参考例 36〜37
参考例25と同様の方法で参考例34および35の化
合物を還元し、表5に示す化合物を得る。
合物を還元し、表5に示す化合物を得る。
【表】
参考例 38
実施例6で得たメチル シス−4−(3−クロ
ロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボキシレート14gを4−フエ
ニルピペラジン9.0g、無水炭酸カリウム9.0g、
ヨウ化カリウム0.5gおよびアセトニトリル100ml
とともに20時間加熱還流する。冷後無機物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解
し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー(溶出液:ヘキサン:酢酸エチル:メタノー
ル=10:10:1)で精製し、得られた油状物を塩
酸塩として結晶化すると、参考例25で得たメチル
シス−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−
[3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレート二塩酸塩
の無色結晶を得る。収量8g。 本品を50%エタノールから再結晶するとメチル
シス−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−
[3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレート・一塩酸
塩の無色プリズム晶を得る。融点154−155℃(柳
本ミクロ融点測定装置で測定) 融点132〜133℃(分解)(日本薬局方に記載の融
点測定法で測定) 元素分析値 C25H32N2O5S・HCl・2H2Oとして 計算値:C55.09;H6.84;N5.14 実測値:C55.46;H6.77;N5.09 IRνKBr naxcm-1:3600〜3300,1735,1720,1600,
1480,1250 NMR(d6−DMSO)δ:1.3〜1.8ppm(12H),
3.68ppm(3H,singlet),3.75ppm(3H,singlet),
3.8〜4.3ppm(3H),6.7〜7.4ppm(8H) 参考例 39〜47 参考例38と同様の方法でメチル シス−4−
(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレートと各種
アミン類との置換反応により表6に示す化合物を
得る。
ロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボキシレート14gを4−フエ
ニルピペラジン9.0g、無水炭酸カリウム9.0g、
ヨウ化カリウム0.5gおよびアセトニトリル100ml
とともに20時間加熱還流する。冷後無機物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解
し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー(溶出液:ヘキサン:酢酸エチル:メタノー
ル=10:10:1)で精製し、得られた油状物を塩
酸塩として結晶化すると、参考例25で得たメチル
シス−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−
[3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレート二塩酸塩
の無色結晶を得る。収量8g。 本品を50%エタノールから再結晶するとメチル
シス−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−
[3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレート・一塩酸
塩の無色プリズム晶を得る。融点154−155℃(柳
本ミクロ融点測定装置で測定) 融点132〜133℃(分解)(日本薬局方に記載の融
点測定法で測定) 元素分析値 C25H32N2O5S・HCl・2H2Oとして 計算値:C55.09;H6.84;N5.14 実測値:C55.46;H6.77;N5.09 IRνKBr naxcm-1:3600〜3300,1735,1720,1600,
1480,1250 NMR(d6−DMSO)δ:1.3〜1.8ppm(12H),
3.68ppm(3H,singlet),3.75ppm(3H,singlet),
3.8〜4.3ppm(3H),6.7〜7.4ppm(8H) 参考例 39〜47 参考例38と同様の方法でメチル シス−4−
(3−クロロプロピル)−3−ヒドロキシ−7−メ
トキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベン
ゾオキサチエピン−4−カルボキシレートと各種
アミン類との置換反応により表6に示す化合物を
得る。
【表】
【表】
参考例 48
メチル 7−メチル−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレート1.7gを参考例16と同様な
方法で3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)
プロピル クロライドと反応させ、メチル 7−
メチル−3−オキソ−4−[3−(4−フエニルピ
ペラジン−1−イル)プロピル]−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4
−カルボキシレートの無色油状物0.9gを得る。 マススペクトル(m/e):454(M+) IRスペクトルνNeat naxcm-1:1760,1730(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.22(3H,s,
C7−CH3),3.72(3H,s,C4−COOCH3),4.62
(2H,dd,C2−H) 塩酸塩として 白色結晶を得る。 融点 140−150℃(分解) 元素分析値 C25H30N2O4S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,55.96;H,6.20;N,5.22 実測値:C,56.11;H,6.19;N,5.11 参考例 49 メチル 7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレートを参考例16と同様の方法で
3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピルクロライドを反応させ、メチル 7−クロロ
−3−オキソ−4−[3−(4−フエニルピペラジ
ン−1−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートを得る。塩酸塩として白色結晶とな
る。 融点 197−199℃ 元素分析値 C24H27N2O4SCl・2HCl・1/4H2O
として 計算値:C,52.18;H,5.38;N,5.07 実測値:C,52.11;H,5.11;N,4.98 参考例 50 メチル 7−メチル−3−オキソ−4−[3−
(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]
−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキ
サチエピン−4−カルボキシレート0.9gを参考
例25と同様の方法により反応処理して、メチル
トランス−3−ヒドロキシ−7−メチル−4−
[3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレートの無色油
状物0.3gとメチル シス−3−ヒドロキシ−7
−メチル−4−[3−(4−フエニルピペラジン−
1−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物0.43gを得る。 トランス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3550(OH),1730
(−C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.25(3H,s,
C7−CH3)3.52(3H,s,C4−COOCH 3) 塩酸塩として白色結晶を得る。 融点 145〜155℃ 元素分析値 C25H32N2O4S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値:C,56.23;H,6.51;N,5.25 実測値:C,56.39;H,6.53;N,5.24 シス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3540(OH),1740
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.35(3H,s,
C7−CH3),3.75(3H,s,C4−COOCH 3) 塩酸塩として白色粉末を得る。 元素分析値 C25H32N2O4S・1.5HClとして 計算値:C,58.73;H,6.60;N,5.48 実測値:C,58.68;H,6.96;N,5.31 参考例 51 メチル 7−クロロ−3−オキソ−4−[3−
(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]
−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキ
サチエピン−4−カルボキシレートを参考例25と
同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、メチル
7−クロロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(4−
フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエ
ピン−4−カルボキシレートのシスおよびトラン
ス異性体を得る。 トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点150−160℃(分解点) 元素分析値C24H29N2O4SCl,2HClとして 計算値:C,52.42;H,5.68;N,5.09 実測値:C,52.24;H,5.76;N,4.97 シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点 205−207℃ 元素分析値 C24H29N2O4SCl,2HCl,1/2H2O
として 計算値:C,51.57;H,5.77;N,5.01 実測値:C,51.77;H,5.79;N,4.97 参考例 52 メチル シス−4−(3−クロロプロピル)−3
−ヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレート0.3gを参考例38と同様の方法によ
り、4−フエニルピペリジンと反応させてメチル
シス−3−ヒドロキシ−7−メチル−4−[3
−(4−フエニルピペリジン−1−イル)プロピ
ル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオ
キサチエピン−4−カルボキシレートの無色油状
物0.3gを得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:3530(OH),1740
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.22(3H,s,
C7−CH3)3.72(3H,s,C4−COOCH 3) 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H33NO4S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,62.32;H,7.04;N,2.80 実測値:C,62.41;H,7.06;N,2.70 参考例 53 メチル シス−4−(3−クロロプロピル)−3
−ヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートから参考例38と同様の方法でN−メ
チル−2−(3,4−ジメトキシフエニル)エチ
ルアミンを反応させて メチル シス−3−ヒド
ロキシ−7−メチル−4−{3−[N−メチル−2
−(3,4−ジメトキシフエニル)エチルアミノ]
プロピル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベ
ンゾオキサチエピン−4−カルボキシレートを得
る。 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H34NO6S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,58.36;H,6.97;N,2.62 実測値:C,58.21;H,7.21;N,2.49 参考例 54 実施例12で得た4−(3−クロロプロピル)−7
−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−
ベンゾオキサチエピン−3−オール500mg,N−
フエニルピペラジン500mg、ヨウ化カリウム50mg、
炭酸カリウム400mgおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド10mlの混合物を80℃で8時間かき混ぜ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー(溶出液=ヘキサ
ン:酢酸エチル:メタノール=10:10:1)で精
製し、得られる無色油状物を塩酸塩とし、メタノ
ール−アセトンから再結晶しシス 7−メトキシ
−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−イ
ル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5
−ベンゾオキサチエピン−3−オール 2塩酸塩
の白色粉末を得る。 元素分析値 C23H30N2O3S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,55.64;H,6.70;N,5.64 実測値:C,55.95;H,6.53;N,5.47 400MHz NMR−スペクトル(d6−DMSO)
δ:3.206ppm(1H,multiplet,J=8.1,3.8,
4.6Hz,C4−H),3.776ppm(1H,double
doublet,J=12.2,8.5Hz,C2−H),4.017ppm
(1H,double doublet,J=12.2,3.8Hz,C2−
H),4.152ppm(1H,double triplet,J=8.5,
3.8,3.8Hz,C3−H)。 参考例 55 メチル シス−7−クロル−4−(3−クロロ
プロピル)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボキシレート0.15gを参考例38と同様の方法で
N−メチル−2−(3,4−ジメトキシフエニル)
エチルアミンを反応させて、メチル シス−7−
クロル−3−ヒドロキシ−4−{3−[N−メチル
−2−(3,4−ジメトキシフエニル)エチルア
ミノ]プロピル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
トの油状物0.06gを得る。塩酸塩として白色粉末
となる。 元素分析値C25H32NO6SCl,HCl,1/2H2Oと
して 計算値:C,54.05;H,6.17;N,2.52 実測値:C,54.05;H,6.04;N,2.57 参考例 56 メチル シス−3−ヒドロキシ−7−メトキシ
−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−イ
ル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレ
ートの光学分割 (±)メチル シス−3−ヒドロキシ−7−メト
キシ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−
イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト1.3gおよびS−(+)−1,1′−ビナフチル−
2,2′−ジイルハイドロジエンホスフエート1.0
gをメタノール50mlに溶解し、ついで減圧下に濃
縮する。残留物をアセトン−メタノールに溶解
し、一夜冷蔵庫に放置し、析出物をろ取する。得
られた結晶をアセトン−メタノールから3回再結
晶し白色結晶を得る。 [α]25 D+175.5゜(C=1.01,メタノール) 本品を塩化メチレンに懸濁させ、1N水酸化ナ
トリウムを加え振り混ぜる。有機層を1N水酸化
ナトリウム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる無
色油状物をエタノールに溶解し、希塩酸を加え、
減圧下に濃縮する。残留物をメタノール−エーテ
ルで処理し(−)メチル シス−3−ヒドロキシ
−7−メトキシ−4−[3−(4−フエニルピペラ
ジン−1−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボキシレート・2塩酸塩の白色粉末を得る。 [α]D−102.0゜(C=0.54メタノール中) 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,54.15;H,6.36;N,5.05 実測値:C,53.98;H,6.18;N,4.83 参考例 57 参考例56と同様に(±)メチル シス−3−ヒ
ドロキシ−7−メトキシ−4−[3−(4−フエニ
ルピペラジン−1−イル)プロピル]−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレートとR−(−)−1,1′−ビ
ナフチル−2,2′−ジイルハイドロジエンホスフ
エートとの塩をアセトン−メタノールから3回再
結晶し [α]25 D−172゜(C=1.03,メタノール)の白色結
晶を得る。得られた塩を1N−水酸化ナトリウム
で処理した後、塩酸塩として(+)メチル シス
−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−[3−(4
−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]−
3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボキシレート・塩酸塩の白色
粉末を得る。 [α]D+110.8゜(c=0.48メタノール中) 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,54.15;H,6.36;N,5.05 実測値:C,54.11;H,5.93;N,4.80 参考例 58 シス−3−アセトキシ−4−(3−クロロプロ
ピル)−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−4−N−ベンジルカル
ボキサミド0.3g,N−フエニルピペラジン0.13
g、ヨウ化カリウム0.1g、炭酸カリウム0.12g,
N,N−ジメチルホルムアミド4ml、の混合物を
70℃で2時間かきまぜる。反応液を氷水20mlにあ
けて、酢酸エチルで抽出後、水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留
物を酢酸エチルとn−ヘキサンで処理すると、シ
ス−3−アセトキシ−7−メトキシ−4−[3−
(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]
−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾオキサチエピ
ン−4−N−ベンジルカルボキサミドの結晶97mg
を得る。 融点 178〜180℃(酢酸エチルより再結晶、白色
粉末状)マススペクトルm/e 589(M+) 元素分析値 C33H39N3O5S,1/4H2Oとして 計算値:C,66.70;H,6.70;N,7.07 実測値:C,66.75;H,6.63;N,6.87 参考例、実施例においての融点は他に特定化さ
れていない場合、柳本ミクロ融点測定装置で測定
した値を示す。 発明の効果 化合物()の作用効果を以下に実験例を示し
て説明する。 実験例 1 化合物()のセロトニンS2−セレプタ−遮断
作用(in vitro) [実験方法] Bevan&Osherの方法(Agents Action,2
巻、257頁、1972年)を改変した方法で実験を行
つた。 すなわち、屠殺場において屠殺後、直ちに得ら
れたブタ心臓を氷冷下に保存し、3時間以内に左
冠動脈回旋枝を分離し採取した。冠動脈を約3mm
巾に輪切りにしたリング状血管標本を得、20mlの
Krebs−Henseleit液の入つた2重壁臓器浴中に、
一対の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方
は、臓器浴の底面に固定し、他方はひずみトラン
スヂユーサに接続し、ブタ冠動脈リング標本の収
縮を等尺性に測定し、ポリグラフレコーダに記録
した。臓器浴は37℃に保ち、またKrebs−
Henseleit液は97%O2+3%CO2混合ガスで充分
に飽和させた。Krebs−Henseleit液の組成は
NaCl 118.3,KCl4.7,KH2PO41.2,CaCl2・
2H2O 2.58,MgSO4・7H2O 1.15,NaHCO3
25,ブドウ糖11.1mMである。 標本作製後1〜2時間経つて血管標本の緊張度
が安定したのち、2gの緊張度を与え、セロトニ
ン10-6M(最終濃度)を約1時間毎に臓器浴中に
添加し収縮をみた。2〜3回のセロトニン添加に
対する血管反応が安定した時、次セロトニン添加
に先立つて10分前に被検化合物を種々の濃度に添
加した。被検化合物添加前後のセロトニンによる
収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効果を算
出した。 [実験結果] 化合物()に関する実験結果は表7に示す通
りである。
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレート1.7gを参考例16と同様な
方法で3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)
プロピル クロライドと反応させ、メチル 7−
メチル−3−オキソ−4−[3−(4−フエニルピ
ペラジン−1−イル)プロピル]−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4
−カルボキシレートの無色油状物0.9gを得る。 マススペクトル(m/e):454(M+) IRスペクトルνNeat naxcm-1:1760,1730(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.22(3H,s,
C7−CH3),3.72(3H,s,C4−COOCH3),4.62
(2H,dd,C2−H) 塩酸塩として 白色結晶を得る。 融点 140−150℃(分解) 元素分析値 C25H30N2O4S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,55.96;H,6.20;N,5.22 実測値:C,56.11;H,6.19;N,5.11 参考例 49 メチル 7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−
4−カルボキシレートを参考例16と同様の方法で
3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピルクロライドを反応させ、メチル 7−クロロ
−3−オキソ−4−[3−(4−フエニルピペラジ
ン−1−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートを得る。塩酸塩として白色結晶とな
る。 融点 197−199℃ 元素分析値 C24H27N2O4SCl・2HCl・1/4H2O
として 計算値:C,52.18;H,5.38;N,5.07 実測値:C,52.11;H,5.11;N,4.98 参考例 50 メチル 7−メチル−3−オキソ−4−[3−
(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]
−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキ
サチエピン−4−カルボキシレート0.9gを参考
例25と同様の方法により反応処理して、メチル
トランス−3−ヒドロキシ−7−メチル−4−
[3−(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロ
ピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
オキサチエピン−4−カルボキシレートの無色油
状物0.3gとメチル シス−3−ヒドロキシ−7
−メチル−4−[3−(4−フエニルピペラジン−
1−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシ
レートの無色油状物0.43gを得る。 トランス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3550(OH),1730
(−C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.25(3H,s,
C7−CH3)3.52(3H,s,C4−COOCH 3) 塩酸塩として白色結晶を得る。 融点 145〜155℃ 元素分析値 C25H32N2O4S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値:C,56.23;H,6.51;N,5.25 実測値:C,56.39;H,6.53;N,5.24 シス体 IRスペクトル(neat)cm-1:3540(OH),1740
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.35(3H,s,
C7−CH3),3.75(3H,s,C4−COOCH 3) 塩酸塩として白色粉末を得る。 元素分析値 C25H32N2O4S・1.5HClとして 計算値:C,58.73;H,6.60;N,5.48 実測値:C,58.68;H,6.96;N,5.31 参考例 51 メチル 7−クロロ−3−オキソ−4−[3−
(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]
−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキ
サチエピン−4−カルボキシレートを参考例25と
同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、メチル
7−クロロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(4−
フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエ
ピン−4−カルボキシレートのシスおよびトラン
ス異性体を得る。 トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点150−160℃(分解点) 元素分析値C24H29N2O4SCl,2HClとして 計算値:C,52.42;H,5.68;N,5.09 実測値:C,52.24;H,5.76;N,4.97 シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点 205−207℃ 元素分析値 C24H29N2O4SCl,2HCl,1/2H2O
として 計算値:C,51.57;H,5.77;N,5.01 実測値:C,51.77;H,5.79;N,4.97 参考例 52 メチル シス−4−(3−クロロプロピル)−3
−ヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレート0.3gを参考例38と同様の方法によ
り、4−フエニルピペリジンと反応させてメチル
シス−3−ヒドロキシ−7−メチル−4−[3
−(4−フエニルピペリジン−1−イル)プロピ
ル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオ
キサチエピン−4−カルボキシレートの無色油状
物0.3gを得る。 IRスペクトル(neat)cm-1:3530(OH),1740
(C=O) NMRスペクトル(CDCl3)δ:2.22(3H,s,
C7−CH3)3.72(3H,s,C4−COOCH 3) 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H33NO4S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,62.32;H,7.04;N,2.80 実測値:C,62.41;H,7.06;N,2.70 参考例 53 メチル シス−4−(3−クロロプロピル)−3
−ヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−
2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カル
ボキシレートから参考例38と同様の方法でN−メ
チル−2−(3,4−ジメトキシフエニル)エチ
ルアミンを反応させて メチル シス−3−ヒド
ロキシ−7−メチル−4−{3−[N−メチル−2
−(3,4−ジメトキシフエニル)エチルアミノ]
プロピル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベ
ンゾオキサチエピン−4−カルボキシレートを得
る。 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H34NO6S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,58.36;H,6.97;N,2.62 実測値:C,58.21;H,7.21;N,2.49 参考例 54 実施例12で得た4−(3−クロロプロピル)−7
−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−
ベンゾオキサチエピン−3−オール500mg,N−
フエニルピペラジン500mg、ヨウ化カリウム50mg、
炭酸カリウム400mgおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド10mlの混合物を80℃で8時間かき混ぜ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー(溶出液=ヘキサ
ン:酢酸エチル:メタノール=10:10:1)で精
製し、得られる無色油状物を塩酸塩とし、メタノ
ール−アセトンから再結晶しシス 7−メトキシ
−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−イ
ル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5
−ベンゾオキサチエピン−3−オール 2塩酸塩
の白色粉末を得る。 元素分析値 C23H30N2O3S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,55.64;H,6.70;N,5.64 実測値:C,55.95;H,6.53;N,5.47 400MHz NMR−スペクトル(d6−DMSO)
δ:3.206ppm(1H,multiplet,J=8.1,3.8,
4.6Hz,C4−H),3.776ppm(1H,double
doublet,J=12.2,8.5Hz,C2−H),4.017ppm
(1H,double doublet,J=12.2,3.8Hz,C2−
H),4.152ppm(1H,double triplet,J=8.5,
3.8,3.8Hz,C3−H)。 参考例 55 メチル シス−7−クロル−4−(3−クロロ
プロピル)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボキシレート0.15gを参考例38と同様の方法で
N−メチル−2−(3,4−ジメトキシフエニル)
エチルアミンを反応させて、メチル シス−7−
クロル−3−ヒドロキシ−4−{3−[N−メチル
−2−(3,4−ジメトキシフエニル)エチルア
ミノ]プロピル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
トの油状物0.06gを得る。塩酸塩として白色粉末
となる。 元素分析値C25H32NO6SCl,HCl,1/2H2Oと
して 計算値:C,54.05;H,6.17;N,2.52 実測値:C,54.05;H,6.04;N,2.57 参考例 56 メチル シス−3−ヒドロキシ−7−メトキシ
−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−イ
ル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレ
ートの光学分割 (±)メチル シス−3−ヒドロキシ−7−メト
キシ−4−[3−(4−フエニルピペラジン−1−
イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,
5−ベンゾオキサチエピン−4−カルボキシレー
ト1.3gおよびS−(+)−1,1′−ビナフチル−
2,2′−ジイルハイドロジエンホスフエート1.0
gをメタノール50mlに溶解し、ついで減圧下に濃
縮する。残留物をアセトン−メタノールに溶解
し、一夜冷蔵庫に放置し、析出物をろ取する。得
られた結晶をアセトン−メタノールから3回再結
晶し白色結晶を得る。 [α]25 D+175.5゜(C=1.01,メタノール) 本品を塩化メチレンに懸濁させ、1N水酸化ナ
トリウムを加え振り混ぜる。有機層を1N水酸化
ナトリウム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる無
色油状物をエタノールに溶解し、希塩酸を加え、
減圧下に濃縮する。残留物をメタノール−エーテ
ルで処理し(−)メチル シス−3−ヒドロキシ
−7−メトキシ−4−[3−(4−フエニルピペラ
ジン−1−イル)プロピル]−3,4−ジヒドロ
−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン−4−カ
ルボキシレート・2塩酸塩の白色粉末を得る。 [α]D−102.0゜(C=0.54メタノール中) 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,54.15;H,6.36;N,5.05 実測値:C,53.98;H,6.18;N,4.83 参考例 57 参考例56と同様に(±)メチル シス−3−ヒ
ドロキシ−7−メトキシ−4−[3−(4−フエニ
ルピペラジン−1−イル)プロピル]−3,4−
ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサチエピン
−4−カルボキシレートとR−(−)−1,1′−ビ
ナフチル−2,2′−ジイルハイドロジエンホスフ
エートとの塩をアセトン−メタノールから3回再
結晶し [α]25 D−172゜(C=1.03,メタノール)の白色結
晶を得る。得られた塩を1N−水酸化ナトリウム
で処理した後、塩酸塩として(+)メチル シス
−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−[3−(4
−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]−
3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキサ
チエピン−4−カルボキシレート・塩酸塩の白色
粉末を得る。 [α]D+110.8゜(c=0.48メタノール中) 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値:C,54.15;H,6.36;N,5.05 実測値:C,54.11;H,5.93;N,4.80 参考例 58 シス−3−アセトキシ−4−(3−クロロプロ
ピル)−7−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−4−N−ベンジルカル
ボキサミド0.3g,N−フエニルピペラジン0.13
g、ヨウ化カリウム0.1g、炭酸カリウム0.12g,
N,N−ジメチルホルムアミド4ml、の混合物を
70℃で2時間かきまぜる。反応液を氷水20mlにあ
けて、酢酸エチルで抽出後、水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留
物を酢酸エチルとn−ヘキサンで処理すると、シ
ス−3−アセトキシ−7−メトキシ−4−[3−
(4−フエニルピペラジン−1−イル)プロピル]
−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾオキサチエピ
ン−4−N−ベンジルカルボキサミドの結晶97mg
を得る。 融点 178〜180℃(酢酸エチルより再結晶、白色
粉末状)マススペクトルm/e 589(M+) 元素分析値 C33H39N3O5S,1/4H2Oとして 計算値:C,66.70;H,6.70;N,7.07 実測値:C,66.75;H,6.63;N,6.87 参考例、実施例においての融点は他に特定化さ
れていない場合、柳本ミクロ融点測定装置で測定
した値を示す。 発明の効果 化合物()の作用効果を以下に実験例を示し
て説明する。 実験例 1 化合物()のセロトニンS2−セレプタ−遮断
作用(in vitro) [実験方法] Bevan&Osherの方法(Agents Action,2
巻、257頁、1972年)を改変した方法で実験を行
つた。 すなわち、屠殺場において屠殺後、直ちに得ら
れたブタ心臓を氷冷下に保存し、3時間以内に左
冠動脈回旋枝を分離し採取した。冠動脈を約3mm
巾に輪切りにしたリング状血管標本を得、20mlの
Krebs−Henseleit液の入つた2重壁臓器浴中に、
一対の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方
は、臓器浴の底面に固定し、他方はひずみトラン
スヂユーサに接続し、ブタ冠動脈リング標本の収
縮を等尺性に測定し、ポリグラフレコーダに記録
した。臓器浴は37℃に保ち、またKrebs−
Henseleit液は97%O2+3%CO2混合ガスで充分
に飽和させた。Krebs−Henseleit液の組成は
NaCl 118.3,KCl4.7,KH2PO41.2,CaCl2・
2H2O 2.58,MgSO4・7H2O 1.15,NaHCO3
25,ブドウ糖11.1mMである。 標本作製後1〜2時間経つて血管標本の緊張度
が安定したのち、2gの緊張度を与え、セロトニ
ン10-6M(最終濃度)を約1時間毎に臓器浴中に
添加し収縮をみた。2〜3回のセロトニン添加に
対する血管反応が安定した時、次セロトニン添加
に先立つて10分前に被検化合物を種々の濃度に添
加した。被検化合物添加前後のセロトニンによる
収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効果を算
出した。 [実験結果] 化合物()に関する実験結果は表7に示す通
りである。
【表】
実験例 2
実験例1と同様にセロトニンS2−セレプタ−遮
断作用を測定した。 結果を表8に示す。
断作用を測定した。 結果を表8に示す。
【表】
実験例 3
実験的クモ膜下出血後の脳血管攣縮に対する緩
解作用 [実験方法] 体重10−14Kgのビーグル犬6頭を用いた。脳血
管造影のため、ペントバルビタール麻酔(30mg/
Kg、静脈内投与)下に、右椎骨動脈に予め、ポリ
エチレンカニユーレを慢性的に留置した。脳血管
造影は、その都度、ペントバルビタール麻酔下に
慢性留置カニユーレから造影剤のヨーダミドグル
タミン注を10ml注入し、注入直後から2秒間隔で
2回、X線撮影装置(MEDIX−50U)を用いて
行つた。クモ膜下出血は、カニユーレ留置2日後
ペントバルビタール麻酔下に、下肢静脈から採血
した新鮮自家血液5mlをスパイナル針を用いて大
槽内に注入して起こした。クモ膜下出血前、およ
び出血後3,6,13日目に脳血管造影を行つてX
線写真から脳底動脈径を計測した。動物は3頭ず
つ2群に分け、1群は対照とし、他群には参考例
38(一塩酸塩)の化合物を投与した。該化合物は
クモ膜下出血当日30mg/Kg経口投与、クモ膜下出
血直後1mg/Kg静脈内投与、以後、クモ膜下出血
13日後まで30mg/Kgを連日経口投与した。 [実験結果] クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出
血後の径変化を表9に示す。対照群ではクモ膜下
出血後、3および6日後にそれぞれ約40および60
%脳底動脈径が減少し、脳血管攣縮が認められ
た。一方、化合物処置群では、脳底動脈径の減少
はわずかであり、その減少程度は対照群に比べて
有意に低かつた。
解作用 [実験方法] 体重10−14Kgのビーグル犬6頭を用いた。脳血
管造影のため、ペントバルビタール麻酔(30mg/
Kg、静脈内投与)下に、右椎骨動脈に予め、ポリ
エチレンカニユーレを慢性的に留置した。脳血管
造影は、その都度、ペントバルビタール麻酔下に
慢性留置カニユーレから造影剤のヨーダミドグル
タミン注を10ml注入し、注入直後から2秒間隔で
2回、X線撮影装置(MEDIX−50U)を用いて
行つた。クモ膜下出血は、カニユーレ留置2日後
ペントバルビタール麻酔下に、下肢静脈から採血
した新鮮自家血液5mlをスパイナル針を用いて大
槽内に注入して起こした。クモ膜下出血前、およ
び出血後3,6,13日目に脳血管造影を行つてX
線写真から脳底動脈径を計測した。動物は3頭ず
つ2群に分け、1群は対照とし、他群には参考例
38(一塩酸塩)の化合物を投与した。該化合物は
クモ膜下出血当日30mg/Kg経口投与、クモ膜下出
血直後1mg/Kg静脈内投与、以後、クモ膜下出血
13日後まで30mg/Kgを連日経口投与した。 [実験結果] クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出
血後の径変化を表9に示す。対照群ではクモ膜下
出血後、3および6日後にそれぞれ約40および60
%脳底動脈径が減少し、脳血管攣縮が認められ
た。一方、化合物処置群では、脳底動脈径の減少
はわずかであり、その減少程度は対照群に比べて
有意に低かつた。
【表】
実験例 4
賢循環改善作用
[実験方法]
体重9−14Kgのビーグル犬(正常血圧)を用い
た。ペントバルビタール麻酔下に腹部正中線に沿
つて開腹した。腎血流量を測定するために、左腎
動脈を剥離し、電磁血流計用プローブを装着し
た。また、全身血圧を測定するために腹部大動脈
内にポリエチレンチユーブを逆行性に挿入し、固
定した。それら血流計用プローブのリード線およ
びポリエチレンチユーブの他端は皮下を通して頸
背部に露出させた。手術後1週間以上経過したの
ち、無麻酔下で実験に供した。腎血流を電磁流量
計により、また全身血圧を圧トランスデユーサー
により計測した。また心拍数はパルスレートタコ
メータを血圧脈波で駆動して測定した。薬物[参
考例38(一塩酸塩)]は経口投与したが、同一固体
に繰り返し投与する際は3日以上の間隔をおい
た。 [実験結果] この実験系で対照として乳糖(10mg/Kg、例数
7)を経口投与した時、7時間の観察期間中、全
身血圧、心拍数および腎血流とも変化がなかつ
た。薬物の3および10mg/Kg投与では、用量依存
的にわずかに全身血圧を下降させたが、心拍数に
は影響を与えなかつた。しかし腎血流量をそれら
の投与量でそれぞれ最大約23および46%と著しく
増加させ、その作用は観察した7時間にわたつて
持続した。結果を表10に示す。
た。ペントバルビタール麻酔下に腹部正中線に沿
つて開腹した。腎血流量を測定するために、左腎
動脈を剥離し、電磁血流計用プローブを装着し
た。また、全身血圧を測定するために腹部大動脈
内にポリエチレンチユーブを逆行性に挿入し、固
定した。それら血流計用プローブのリード線およ
びポリエチレンチユーブの他端は皮下を通して頸
背部に露出させた。手術後1週間以上経過したの
ち、無麻酔下で実験に供した。腎血流を電磁流量
計により、また全身血圧を圧トランスデユーサー
により計測した。また心拍数はパルスレートタコ
メータを血圧脈波で駆動して測定した。薬物[参
考例38(一塩酸塩)]は経口投与したが、同一固体
に繰り返し投与する際は3日以上の間隔をおい
た。 [実験結果] この実験系で対照として乳糖(10mg/Kg、例数
7)を経口投与した時、7時間の観察期間中、全
身血圧、心拍数および腎血流とも変化がなかつ
た。薬物の3および10mg/Kg投与では、用量依存
的にわずかに全身血圧を下降させたが、心拍数に
は影響を与えなかつた。しかし腎血流量をそれら
の投与量でそれぞれ最大約23および46%と著しく
増加させ、その作用は観察した7時間にわたつて
持続した。結果を表10に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 [式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示し、 W′はハロゲンまたは式R′−SO2−O−(式中、
R′は低級アルキル、フエニルまたはp−トリル
を示す)で表わされる基を示し、 Xは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
−低級アルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基または () カルボキシル基(ただし、(vi),(vii)のフ
エニル基はさらにハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
ていてもよい) を示し、 Yは>C=Oまたは>CH−OR5 (式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) (a′) 低級アルキル基、 (b′) フエニル基または (c′) フエニル−低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基(ただし、(iii),(iv)
(b′),(c′)のフエニル基はさらにハロゲン、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレン
ジオキシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロ
キシ基で置換されていてもよい) を示し、 mは0〜2の整数を、 nは1〜6の整数を示す]で表わされる化合物ま
たはその塩。 2 R1およびR2がそれぞれ水素または低級アル
コキシ基である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 3 Xが低級アルコキシカルボニル基である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 4 Yがヒドロキシメチレンである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 5 mが0である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 6 nが3である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 7 R1が水素であり、R2がベンゾオキサチエピ
ンの7位に結合する低級アルコキシである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 8 式 [式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示し、 Xは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
−低級アルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基または () カルボキシル基(ただし、(vi),(vii)のフ
エニル基はさらにハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
ていてもよい) を示し、 mは0〜2の整数を示す]で表わされる化合物と
式 Hal−(CH2)n−W′ [式中、Halはハロゲンを、nは1〜6の整数
を示し、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−O−
(式中、R′は低級アルキル基、フエニル基または
p−トリルを示す)で表わされる基を示す]で表
される化合物とを縮合反応、縮合反応後還元反応
または縮合反応後の環元反応に続いてアシル化も
しくはカルバモイル化反応に付すことを特徴とす
る式 [式中、Yは>C=Oまたは>CH−OR5 (式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) (a′) 低級アルキル基、 (b′) フエニル基または (c′) フエニル−低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基(ただし、(iii),(iv)
(b′),(c′)のフエニル基はさらにハロゲン、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレン
ジオキシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロ
キシ基で置換されていてもよい) を示し、他の記号は前記と同意義を示す]で表さ
れる化合物またはその塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
WO83/00436 | 1983-12-14 | ||
PCT/JP1983/000436 WO1985002617A1 (en) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
PCT/JP1984/000168 WO1985004658A1 (en) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | 1,5-benzoxathiepine derivatives and their preparation |
WO84/00168 | 1984-04-04 | ||
PCT/JP1984/000526 WO1986002644A1 (en) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
WO84/00526 | 1984-11-01 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59264106A Division JPS60142979A (ja) | 1983-12-14 | 1984-12-13 | 1,5‐ベンゾオキサチエピン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02191271A JPH02191271A (ja) | 1990-07-27 |
JPH045672B2 true JPH045672B2 (ja) | 1992-02-03 |
Family
ID=27304096
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1032376A Granted JPH02191272A (ja) | 1983-12-14 | 1989-02-10 | 1,5―ベンゾオキサチエピン誘導体 |
JP1032375A Granted JPH02191271A (ja) | 1983-12-14 | 1989-02-10 | 1,5―ベンゾオキサチエピン誘導体 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1032376A Granted JPH02191272A (ja) | 1983-12-14 | 1989-02-10 | 1,5―ベンゾオキサチエピン誘導体 |
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---|---|
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AT (1) | ATE47851T1 (ja) |
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CA (3) | CA1247613A (ja) |
DE (1) | DE3480397D1 (ja) |
DK (1) | DK166779B1 (ja) |
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US4992465A (en) * | 1988-09-27 | 1991-02-12 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans |
US5538974A (en) * | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Senju Pharamceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure |
FR2822467B1 (fr) * | 2001-03-22 | 2003-12-12 | Pf Medicament | Derives benzoxathiepines et leur utilisation comme medicaments |
US6915094B2 (en) | 2002-01-16 | 2005-07-05 | Canon Kabushiki Kaisha | Composition for accessing a memory in image formation apparatus and method for accessing a memory in image formation apparatus |
DE50306228D1 (de) * | 2002-12-20 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Substituierte benzdioxepine |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3517031A (en) * | 1966-08-15 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | 1,5-benzoxepin- and -benzodioxepin-3-ones as flavor and odorant agents |
US3584002A (en) * | 1968-08-26 | 1971-06-08 | Frosst & Co Charles E | Process for the preparation of 3-oxo-benzodioxepin |
US3647479A (en) * | 1969-10-28 | 1972-03-07 | Plizer Inc | Method of flavoring food by addition of benzoxepin-3-ones and benzodioxepin-3-ones |
US4188390A (en) * | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
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- 1984-12-07 DK DK584184A patent/DK166779B1/da active
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