JPH045672B2 - - Google Patents

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JPH045672B2
JPH045672B2 JP1032375A JP3237589A JPH045672B2 JP H045672 B2 JPH045672 B2 JP H045672B2 JP 1032375 A JP1032375 A JP 1032375A JP 3237589 A JP3237589 A JP 3237589A JP H045672 B2 JPH045672 B2 JP H045672B2
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JP
Japan
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phenyl
lower alkyl
alkyl group
formula
Prior art date
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JP1032375A
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JPH02191271A (ja
Inventor
Hirosada Sugihara
Minoru Hirata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority claimed from PCT/JP1984/000168 external-priority patent/WO1985004658A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000526 external-priority patent/WO1986002644A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of JPH02191271A publication Critical patent/JPH02191271A/ja
Publication of JPH045672B2 publication Critical patent/JPH045672B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Manufacturing Of Printed Circuit Boards (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規１，５−ベンゾ
オキサチエピン誘導体の製造に有用な化合物に関
する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 本発明者らは特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用を有する化合物を創製すべく鋭意研究した結
果、優れたセロトニンS2受容体遮断作用のみなら
ず、カルシウム拮抗作用、脳血管攣縮緩解作用、
腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用をも
有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾
患、血栓や高血圧、脳血管攣縮や一過性脳虚血発
作などの脳循環障害の予防または治療剤として有
用な新規１，５−ベンゾオキサチエピン誘導体の
製造に成功し、本発明を完成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示し、R3およびR4はそれぞれ水
素または置換されていてもよい低級アルキル、シ
クロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、ま
たは隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
−低級アルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基、または （） カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフ
エニル基はさらにハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
ていてもよい） を示し、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，(iv)
（b′），(c)のフエニル基はさらにハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオ
キシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロキシ
基で置換されていてもよい）を示す）を示し、 ｍは０〜２の整数を、ｎは１〜６の整数を示す］
で表わされる新規化合物およびその塩の製造に有
用な、式 ［式中、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−Ｏ
−（式中、R′は低級（C1-4）アルキル、フエニル
またはｐ−トリルを示す）で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義］で表わされる化合
物およびその塩を提供するものである。 上記式（）および（）に関し、R1または
R2で示されるハロゲンとしてはたとえばフツ素、
塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。 R1またはR2で示される低級アルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数
１〜４程度のアルキル基があげられ、R1または
R2で示される低級アルコキシ基としてはたとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコ
キシ基があげられる。R1およびR2としては、そ
の一方が水素であり、他方が低級アルコキシであ
る場合がより好ましく、該低級アルコキシ基がベ
ンゾオキサチエピン骨格の７位に結合している場
合がさらに好ましい。 R3またはR4で示される低級アルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
などの炭素数１〜４程度のアルキル基があげら
れ、当該アルキル基はたとえばC3-8シクロアルキ
ル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル）、ハロゲン（例、フツ素、塩素、
臭素）、ヒドロキシ、低級（C1-4）アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ）、低級（C1-5）アルカノイルオキシ（例、ア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシ）、モノまたはジ低級
（C1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、メチルエチルアミノ）、C3-8シク
ロアルキルアミノ（例、シクロペンチルアミノ、
シクロヘキシルアミノ）、低級（C1-5）アルカノ
イルアミノ（例、アセトアミド、プロピオンアミ
ド）、ベンズアミド、低級（C1-4）アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ）、カルバモイル、Ｎ−低級（C1-4）
アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジ低級
（C1-4）アルキルカルバモイル（例、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエチ
ルカルバモイル）などで置換されていてもよい。 R3またはR4で示されるシクロアルキル基とし
てはたとえば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８程度のシ
クロアルキル基があげられ、該シクロアルキル基
はたとえば低級（C1-4）アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど）、低級
（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、
低級（C1-5）アルカノイルアミノ基（例、アセト
アミド）、ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。 R3またはR4で示されるアラルキシ基としては
たとえばベンジル、フエネチル、３−フエニルプ
ロピル、α−メチルベンジル、α−エチルベンジ
ル、α−メチルフエネチル、β−メチルフエネチ
ル、β−エチルフエネチルなどのフエニル−低級
（C1-4）アルキル基があげられ、該フエニル−低
級アルキル基におけるフエニル基は１ないし３個
のたとえばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、低級（C1-4）アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルなど）、低級
（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、
メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒド
ロキシ基などによつて置換されていてもよい。か
かる置換フエニル−低級アルキル基の例としては
たとえば、２−（４−クロロフエニル）エチル、
２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル、２−（４
−メトキシフエニル）エチル、２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）エチル、２−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）エチル、２−（３，４−
メチレンジオキシフエニル）エチル、２−（ｐ−
トリル）エチル、３，４−ジメトキシベンジル、
３，４−メチレンジオキシベンジル、３，４，５
−トリメトキシベンジル、４−エチルベンジル、
４−クロロベンジルなどがあげられる。 R3およびR4が隣接する窒素原子とともに形成
する環としては該窒素原子の他に窒素、酸素、硫
黄などのヘテロ原子を有していてもよい環状アミ
ノ基があげられ、たとえばピロリジニル、モリホ
リノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニルなどの５ないし７員環の環状アミノ基が含ま
れる。該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基
を有していてもよく、かかる置換基としてはたと
えば低級（C1-4）アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル）、アリール、アラルキル、
アシル、ヘテロ環などがあげられる。置換基とし
てのアリール基としてはたとえばフエニル基があ
げられ、該フエニル基は１ないし３個のたとえば
ハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
低級（C1-4）アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、ブチル）、低級（C1-4）アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオキシ基、ア
ミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによつて置
換されていてもよい。また、置換基としてのアラ
ルキルはたとえば、ベンジル、フエネチルなどの
フエニル−低級（C1-4）アルキル、ベンヅヒドリ
ルなどのジフエニル−低級（C1-4）アルキルおよ
びトリフエニル−低級（C1-4）アルキルなどがあ
げられる。置換基としてのアシルとしてはたとえ
ば、低級（C1-4）アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニル、ブチリル）などの低級（C1-4）脂
肪酸残基、ベンゾイル、フエニル−低級（C1-4）
アルカノイル、フエニル−低級（C1-4）アルケノ
イル（例、シンナモイル）などの芳香族有機酸残
基などがあげられる。該アラルキル基および芳香
族有機酸残基におけるフエニル基は１ないし３個
のたとえばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、低級（C1-4）アルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル、ブチル）、低級（C1-4）アル
コキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオ
キシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基など
によつて置換されていてもよい。置換基としての
ヘテロ環としてはたとえばピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル、アゼピニルなどの窒
素原子を１ないし３個含む５ないし７員環があげ
られる。 R3およびR4としては、R3およびR4が隣接する
窒素原子とともにアリールで置換された環を形成
する場合がより好ましく、アリールで置換された
ピペラジニルである場合がさらに好ましい。 Ｘで示される低級アルキル基としてはたとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルな
どの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ
る。低級（C1-4）アルカノイル基としてはたとえ
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあ
げられる。ヒドロキシ低級アルキル基としてはた
とえば、ヒドロキシメチルなどの基があげられ
る。低級アルカノイルオキシ低級アルキル基の低
級（C1-5）アルカノイル基としてはたとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられ、
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセチルオキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチルなどがあげ
られる。フエニル−低級（C1-4）アルキル基とし
てはたとえばベンジルなどがあげられ、該フエニ
ル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フ
ツ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級（C1-4）アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル）、低級（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ）、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 Ｘで示されるフエニル基は１ないし３個のたと
えばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、低級（C1-4）アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、）、低級（C1-4）アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオキシ
基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによ
つて置換されていてもよい。 Ｘで示される低級（C1-4）アルコキシカルボニ
ル基としては、たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルなどがあげられ
る。Ｘで示されるフエニル−（C1-4）低級アルコ
キシカルボニル基としてはたとえばベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられる。 Ｘはカルバモイル基であつてもよく、該カルバ
モイル基のアミノ基は１または２個の低級
（C1-4）アルキル、フエニル、フエニル−低級
（C1-4）アルキルなどで置換されていてもよい。
Ｘとしては低級アルコキシカルボニル基またはフ
エニル−低級アルコキシカルボニル基が好まし
く、低級アルコキシカルボニル基である場合がさ
らに好ましい。 R5で示される低級アルカノイル基としてはた
とえ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リル、ピバロイルなどの炭素数１〜６程度の低級
アルカノイル基があげられる。R5で示されるフ
エニル−低級（C1-6）アルカノイル基としてはベ
ンゾイル、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニルなどの芳香族カルボン酸に由来するものがあ
げられ、該フエニル−低級アルカノイル基のフエ
ニル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級（C1-4）ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル）、低級（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ）、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 R5はカルバモイル基であつてもよく、該カル
バモイル基のアミノ基は低級（C1-4）アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、フエ
ニル、フエニル−低級（C1-4）アルキル（例、ベ
ンジル、フエネチル）などで置換されていてもよ
い。該フエニル基およびフエニル−低級アルキル
基のフエニル基は１ないし３個のたとえばハロゲ
ン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級
（C1-4）アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル）、低級（C1-4）アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ）、メチレンジオキシ基、アミノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。Ｙとしてはヒドロキシメチレンであ
る場合が好ましい。式（）中の硫黄原子はｍの
値により、たとえばスルフイド、スルホキシド、
スルホンを形成する。なかでもｍが０である場合
が好ましい。 式（）中の基−（CH2）ｎ−はｎの値により、
たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
を形成する。なかでもトリメチレンが好ましい。
化合物（）の塩としてはたとえば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機
酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩な
どの薬理学的に許容されうる塩があげられる。化
合物（）の中でも、式 ［式中、R6は１ないし３個のハロゲン、低級
（C1-4）アルキル基、低級（C1-4）アルコキシ基、
メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基もしく
はヒドロキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を、R2′は低級（C1-4）アルコキシ基を、X′は
低級（C1-4）アルコキシカルボニル基を示す］で
表される化合物およびその薬理学的に許容されう
る塩が好ましい。 化合物（）はたとえば式 ［式中、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−Ｏ
−（式中、R′は低級（C1-4）アルキル、フエニル
またはｐ−トリルを示す）で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義］で示される化合物
と式 ［式中、R3，R4は前記と同意義］で示される
アミン類とを反応させることにより得ることがで
きる。化合物（）とアミン類（）との反応は
適当な有機溶媒（例、メタノール、エタノール、
ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチレンク
ロリド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの任
意の混合溶媒）中で行うことができる。反応温度
は０℃〜＋150℃程度が好ましく、反応速度を高
めるためにはたとえば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩
基、たとえ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基を触媒として用い
てもよい。 反応後、式（）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合
物を還元方法または還元反応に続くアシル化ある
いはカルバモイル化反応に付すことによつて、式
（）中、Ｙが＞CH−OR5である化合物に導くこ
とができる。 式（）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合物（）
を還元する手段としては、たとえば水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
tert−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金
属水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウムなどとアルコール類による還元、白
金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメ
チルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類
との複合体による還元などの反応条件をあげるこ
とができる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド）の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によつて異なるが一般に
は−20℃〜＋100℃程度が好ましい。さらに縮合
還元後のアシル化あるいはカルバモイル化反応と
しては、通常のアルコール誘導体のアシル化ある
いはカルバモイル化反応の手段を用いて行なうこ
とができる。かかるアシル化反応の手段としては
たとえば、R5に対応する有機酸の反応性誘導体
（酸無水物、酸ハロゲン化物など）をピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
どの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の存在下反応
させて得ることができる。上記反応は通常有機溶
媒（例、メタノール、エタノール、エチルエーテ
ル、ジオキサン、メチレンクロリド、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン）中で行なわ
れ、反応温度は一般には−20℃〜＋100℃程度が
好ましい。また、カルバモイル化反応は、たとえ
ば還元反応で得られたアルコール誘導体に、R5
に対応するイソシアネート類（例、メチルイソシ
アネート、エチルイソシアネート、フエニルイソ
シアネート、ｐ−クロロフエニルイソシアネー
ト）を反応させて得ることができる。上記反応は
通常、適当な有機溶媒（例、メタノール、エタノ
ール、アセトニトリル、ジオキサンテトラヒドロ
フラン、メチレンクロリド、クロロホルム、トル
エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で行な
われ、反応温度は一般には−20℃〜＋150℃程度
が好ましい。 式（）においてｍが１あるいは２であるスル
ホキシド、スルホンである化合物は、対応するス
ルフイルド化合物を酸化することによつても製造
することができる。該酸化反応はたとえば有機過
酸（例、メタクロロ過安息香酸、過酢酸）、無機
酸化剤（例、過酸化水素、過ヨード酸）を作用さ
せることにより行なわれる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、ジクロロメタン）の存在下に行なわ
れ、通常−20℃〜＋100℃の温度範囲で行なわれ
る。 かくして得られる化合物（）は反応混合物か
ら通常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中
和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイーなどの手段を用いること
によつて単離することができる。式（）中、た
とえばＹが＞CH−OR5である場合、少なくとも
２個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異
性体およびこれら混合物のいずれも当然化合物
（）の範囲に包含されるものであり、所望によ
りこれらの異性体を個別に製造することもでき
る。たとえば原料化合物（）のそれぞれ単一の
異性体を用いて上記の反応を行なうことにより、
化合物（）の単一の光学異性体を得ることがで
きるし、また生成物が二種類以上の異性体混合物
の場合にはこれを通常の分離方法、たとえば光学
活性酸（例、カンフアースルホン酸、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、りんご酸など）との塩を生成
させる方法や、各種のクロマトグラフイー、分別
再結晶などの分離手段によつて、それぞれの異性
体に分離することもできる。 原料化合物（）はたとえば次の反応式に示さ
れる方法によつて製造することができる。 (a) Ｘが置換されていてもよいフエニル基、低級
アルコキシカルボニル基、フエニル−低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシル基または低
級アルキル基、フエニル基またはフエニル−低
級アルキル基で置換されていてもよいカルバモ
イル基の場合 (b) Ｘが低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基またはフエニル−低級ア
ルキル基の場合 (c) Ｘが水素の場合 上記反応式中、Halはハロゲン（例、臭素、塩
素）を示し、他の記号は前記と同意義である。 式（）中、Ｘがフエニル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フエニル−低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基または低級アルキル
基、フエニル基またはフエニル−低級アルキル基
で置換されていてもよいカルバモイル基である化
合物を製造する場合は、まず化合物（）を原料
化合物として適当な有機溶媒（例、アセトン、ア
セトニトリル、ベンゼン、トルエン、メチレンク
ロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、化
合物（）と反応させた後、化合物（XI）と反応
させることによつて化合物（XII）を得ることがで
きる。該反応は通常、たとえば炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの塩基を反応速度促進のた
めに共存させることが好ましく、反応速度は通
常、０℃〜＋120℃程度が好ましい。 式（）においてｍが１または２である化合
物は化合物（XII）を酸化することによつて製造す
ることができる。該酸化反応はたとえば有機過酸
（例、メタクロロ過安息香酸、過酢酸）、無機酸化
剤（例、過酸化水素、過ヨード酸）を作用させる
ことにより行なわれる。上記反応は通常水または
有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、ジクロロメタン）の存在下に行なわれ、通
常−20℃〜＋100℃程度の温度範囲で行なわれる。
また、式（）中、ｍが０である化合物は該酸
化反応に付すことなく次の反応に使用することが
できる。 化合物（）から化合物（）を得るため
の閉環反応は通常、有機溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、メタノー
ル、ジメチルスルホキシド）中で行なわれ、塩基
（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム三級ブトキシド、水素化ナトリウ
ム）の存在下に好都合に進行する。反応温度は通
常、−20℃〜＋100℃程度が好ましい。上記反応に
おいて化合物（）がアルカリ金属塩として得
られる場合には、たとえば酢酸、塩酸、硫酸など
で中和した後、通常の方法で化合物（）を単
離することができる。 式（）中、Ｘが低級アルキル基、低級アル
カノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基またはフエニル
−低級アルキル基の場合、化合物（）を化合物
（XI）と反応させて化合物（）を得た後、必
要に応じて化合物（）を化合物（）に導
き、閉環反応に付し、Ｘを導入後、エステル基の
除去反応に付すことにより化合物（）を得る
ことができる。 化合物（）と（XI）との反応は化合物（）
と（）の反応と同様にして行うことができる。
化合物（）を化合物（）に導く場合は化
合物（XII）を化合物（）に導く方法と同様に
して行うことができる。また、（）→（）
の閉環反応は（）→（）の反応と同様に
して行うことができる。 化合物（）と（）の反応は適当な有機
溶媒（例、アセトン、２−ブタノン、アセトニト
リル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン）中で、塩基（例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミ
ン、ピリジン）を共存させて行うことができる。
この際、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ素化合物を触媒として添加するこ
とによつて反応を円滑に進めることもできる。反
応は通常−20℃〜＋150℃程度が好ましい。 （）→（）の反応は通常のエステル基
の除去反応に従い、化合物（）を適当な有機
溶媒（例、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド）中で、塩（例、塩化ナトリウム、塩化リチウ
ム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム）を共存さ
せ、＋50℃〜＋160℃程度で熱することにより進行
する。 式（）中、Ｘが水素の場合、化合物（
）を（）→（）の反応と同様な反応に
付すことにより化合物（XI）を得ることができ
る。 また化合物（）は化合物（）を原料化合
物として化合物（XII）と反応させた後、必要に
応じて硫黄原子を酸化させ、化合物（）を
得、前出と同様な閉環反応に付し、さらに、得ら
れる化合物（）を通常の加水分解反応に付
すことによつても製造することができる。 化合物（）と（）の反応は化合物
（）と（）の反応と同様にして行うこと
ができる。化合物（）は化合物（）
を還元反応に付すことによつて得ることができ
る。該還元反応においては、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シア
ノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
tert−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属
水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属マ
グネシウムなどとアルコール類による還元、白
金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメ
チルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類
との複合体による還元などの反応条件をあげるこ
とができる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド）の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によつて異なるが一般に
は−20℃〜＋100℃程度が好ましい。 （）→（）の反応は通常のアルコ
ール誘導体のアシル化あるいはカルバモイル化反
応の手段を用いて行なうことができる。該アシル
化反応の手段としてはたとえば、R5に対応する
有機酸の反応性誘導体（例、酸無水物、酸ハロゲ
ン化物）を有機塩基（例、ピリジン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）または無機
塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム）の存在下に化合物（）と
反応させて得ることができる。 上記反応は通常有機溶媒（例、メタノール、エ
タノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチレ
ンクロリド、トルエン、ジメチルホルムアミド、
ピリジン）中で行なわれ、反応温度は一般には−
20℃〜＋100℃程度が好ましい。また、カルバモ
イル化反応は、たとえば還元反応で得られたアル
コール誘導体（）に、R5に対応するイソ
シアネート類（例、メチルイソシアネート、エチ
ルイソシアネート、フエニルイソシアネート、ｐ
−クロロフエニルイソシアネート）を反応させて
得ることができる。上記反応は通常、適当な有機
溶媒（例、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド）中で行なわれ、反応温度
は一般には−20℃〜＋150℃程度が好ましい。 上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 式（）で示される１，５−ベンゾオキサチエ
ピン誘導体は、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒ
ト、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツト、ラ
ツト）に対して特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用、カルシウム拮抗作用、脳血管攣縮緩解作
用、腎循環改善作用、利尿作用および抗血栓作用
を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心
疾患、血栓や高血圧症、脳血管攣縮や一過性脳虚
血発作などの脳循環障害の予防または治療剤とし
て有用である。本発明化合物は低毒性で経口投与
でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、
上記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注
射剤などの医薬組成物として経口的または非経口
的に安全に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与ルートによつても異なるが、た
とえば虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目
的で成人患者に投与する場合、経口投与では通常
１回量約0.1〜10mg／Kgとりわけ0.3〜３mg／Kg程
度が好ましく、静注投与では１回量約0.003〜0.1
mg／Kg、とりわけ0.01〜0.1mg／Kg程度が好まし
く、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３
回程度投与するのが望ましい。 また、化合物（）を脳循環障害の治療の目的
で成人患者に投与する場合、経口投与では通常１
回量約0.1〜50mg／Kgとりわけ0.3〜30mg／Kg程度
が好ましく、静注投与では１回量約0.003〜10
mg／Kgとりわけ0.01〜１mg／Kg程度が好ましく、
これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回程
度投与するのが望ましい。 本発明化合物（）は化合物（）の製造に有
用である。 実施例 以下に参考例および実施例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 １ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール44.7
ｇ、メチルブロモアセテート88ｇをアセトン350
mlに溶解し、無水炭酸カリウム88ｇを加え、室温
で５時間、つつづいて５時間加熱還流する。冷後
無機物をろ去し、ろ液を減圧下に留去する。残留
物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチ
ル ４−メトキシ−２−メトキシカルボニルメチ
ルチオフエノキシアセテートの無色結晶65ｇを得
る。融点78℃ 元素分析値 C13H16O6Sとして 計算値：C51.99；H5.37 実測値：C52.18；H5.37 参考例 ２ メチル ４−メトキシ−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテート94.4ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、氷冷
下、かき混ぜながら28％ナトリウムメトキシド67
ｇを滴下する。１時間かき混ぜた後希塩酸を含む
氷水中に投入し、析出物をろ取、水洗、乾燥後酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチル ７
−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色結晶、58.7ｇを得る。融点79
−81℃ 元素分析値 C12H12O6Sとして 計算値：C53.72；H4.51 実測値：C53.72；H4.40 参考例 ３ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール60
ｇ、クロルアセトニトリル67ｇをアセトン600ml
に溶解し、室温で窒素気流中かき混ぜながら無水
炭酸カリウム125ｇを加える。３時間室温で、つ
いで５時間加熱還流下にかき混ぜる。冷後無機物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をエタノー
ルから再結晶すると、２−シアノメチルチオ−４
−メトキシフエノオキシアセトニトリルの無色プ
リズム晶を得る。 収量65ｇ。融点53−54℃ 元素分析値 C11H10N2O2Sとして 計算値：C56.39；H4.30；N11.96 実測値：C56.57；H4.32；N11.78 参考例 ４ ２−シアノメチルチオ−４−メトキシフエノオ
キシアセトニトリル30ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド120mlに溶解し、氷冷下、窒素気流中か
き混ぜながら28％ナトリウムメトキシド30ｇを滴
下する。２時間かき混ぜた後酢酸12ｇを含む氷水
中に投入し、析出物をろ取、水洗後クロロホルム
から再結晶すると、３−アミノ−７−メトキシ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボニトリルの無色プリズム晶を得る。 収量19.5ｇ。融点203−205℃ 参考例 ５ ３−アミノ−７−メトキシ−2H−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボニトリル6.0ｇ
をエタノール60mlに懸濁し濃塩酸18mlを加え80〜
90℃で30分間かき混ぜる。冷後析出する塩化アン
モニウムをろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると７−メト
キシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボニトリル
の無色プリズム晶を得る。 収量5.1ｇ。融点132−133℃ 元素分析値 C11H9NO3Sとして 計算値：C56.16；H3.86；N5.95 実測値：C56.08；H3.79；N5.85 参考例 ６ ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボニトリル15ｇをメタノール200mlに溶解し、
乾燥塩化水素を飽和させ４日間室温で放置する。
反応液に水10mlを加え一夜放置し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：クロロホルム）で精製し、原料
6.0ｇを回収するとともに実施例１で得たメチル
７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート6.0ｇを得る。 参考例 ７ メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート2.0ｇ、１−クロロアセ
チル ４−フエニルピペラジン1.96ｇ、ヨウ化カ
リウム0.6ｇ、無水炭酸カリウム1.24ｇおよびメ
チルエチルケトン30mlの混合物をかき混ぜながら
30分間加熱還流する。無機物をろ去し、ろ液を減
圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗、乾燥後減圧下に溶媒を濃縮する。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→
１：１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し、メチル ７−メトキシ−３−オキソ−４
−［２−オキソ−２−（４−フエニルピペラジン−
１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色結晶2.1ｇを得る。融点146−148℃ IRスペクトル（KBr）cm-1：1740，1640 NMRスペクトル（CDCl3）δ：4.78ppm（2H，
double doublet，C4CH2CO−） 元素分析値 C24H26N2O6Sとして 計算値：C61.26；H5.57；N5.95 実測値：C61.40；H5.60；N5.90 参考例８および実施例１〜４ 参考例７と同様の方法によつて、メチル ３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレート類とハ
ロゲン化物とを縮合すると表１に示す化合物が得
られる。
【表】 参考例 ９ 参考例８で得たメチル ４−ジエチルカルバモ
イルメチル−７−メトキシ−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート1.0ｇをメタノール15
mlに懸濁させ、氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ
素ナトリウム0.2ｇを少しずつ加える。TLC上原
料のスポツトが消失すれば反応液を減圧濃縮し、
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層
を合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１）で分離精製し、最初に溶出する画分からメチ
ル トランス−４−ジエチルカルバモイルメチル
−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレートの無色針状晶0.117ｇを得る。
融点120−123℃。（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン） 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値：C56.38；H6.57；N3.65 実測値：C56.50；H6.73；N3.61 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
４−ジエチルカルバモイルメチル−３−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート0.587ｇを
得る。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し無
色柱状晶を得る。融点120−122℃ 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値：C56.38；H6.57；N3.65 実測値：C56.54；H6.71；N3.65 参考例 10 参考例１と同様の方法で２−メルカプトフエノ
ールとメチルブロモアセテートからメチル ２−
メトキシカルボニルメチルチオフエノキシアセテ
ートを得る。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
無色プリズム晶を得る。融点65−66℃ 元素分析値 C12H14O5Sとして 計算値：C53.32；H5.22 実測値：C53.20；H5.29 参考例 11 参考例10で得たメチル ２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを参考例２と
同様に処理し、メチル ３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートの無色油状物を得る。 元素分析値 C11H10O4Sとして 計算値：C55.45；H4.23 実測値：C55.33；H4.41 実施例 ５ メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート30ｇ，１−ブロモ−３−
クロロプロパン50ｇ、無水炭酸カリウム46ｇ、ヨ
ウ化カリウム10ｇ、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム1.0ｇおよびアセトニトリル300mlの混合物を
４時間加熱還流する。冷後無機物をろ去し、ろ液
を減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解
し、水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶
出液：ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝
10：１：10）で精製する。エタノールから再結晶
するとメチル ４−（３−クロロプロピル）−７−
メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートの無色プリズム晶を得る。 収量17ｇ。融点64−65℃ 元素分析値 C15H17ClO5Sとして 計算値：C52.25；H4.97 実測値：C52.33；H5.10 実施例 ６ メチル ４−（３−クロロプロピル）−７−メト
キシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト17ｇをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、ボ
ラン・トリメチルアミンコンプレツクス2.8ｇお
よびボロントリフルオライドエーテラート12ｇを
加え室温で20時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮
し、残留物に氷水および希塩酸を加え酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒
を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し、メチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物13ｇを得る。 元素分析値 C15H19ClO5Sとして 計算値：C51.95；H5.52 実測値：C52.08；H5.48 マススペクトルｍ／ｅ：346，348（M+） 参考例 12 参考例１と同様の方法で２−メルカプト−４−
メチルフエノールとメチル ブロモアセテートか
らメチル ２−メトキシカルボニルメチルチオ−
４−メチルフエノキシアセテートを得る。メタノ
ールから再結晶し無色プリズム晶となる。 融点45−46℃ 元素分析値 C13H16O5Sとして 計算値：C54.92；H5.67 実測値：C55.10；H5.70 参考例 13 参考例１と同様の方法で４−クロロ−２−メル
カプトフエノールとメチル ブロモアセテートと
からメチル ４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを得る。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶
を得る。融点76−77℃ 元素分析値 C12H13ClO5Sとして 計算値：C47.30；H4.30 実測値：C47.40；H4.29 参考例 14 メチル ２−メトキシカルボニルメチルチオ−
４−メチルフエノキシアセテート8.9ｇを参考例
２と同様の方法によりメチル ７−メチル−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物として5.8ｇを得る。 MS（ｍ／ｅ）：252（M+） IRスペクトル（neat）cm-1：1730〜1750（−Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3），3.80（3H，ｓ，C4−COOCH 3），4.62
（2H，d.d，C2−Ｈ），4.80（1H，ｓ，C4−Ｈ） 参考例 15 メチル ４−クロロ−２−メトキシカルボニル
メチルチオフエノキシアセテートから参考例２と
同様の方法でメチル ７−クロロ−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色針状晶を
得る。融点92−94℃ 元素分析値 C11H9O4SClとして 計算値：C48.45；H3.33 実測値：C48.45；H3.06 実施例 ７ メチル ７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート4.1ｇを実施例５と同様の
方法により、メチル ４−（３−クロロプロピル）
−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色油状物2.0ｇを得る。 MS（ｍ／ｅ）：328，330（M+） IRスペクトル（neat）cm-1：1760，1730（Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.20（3H，ｓ，
C7−CH3），3.70（3H，ｓ，C4−COOCH 3），4.62
（2H，dd，C2−Ｈ） 実施例 ８ メチル ４−（３−クロロプロピル）−７−メチ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト2.0ｇを参考例９と同様に反応して、メチル
トランス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物0.7ｇとメチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
チル−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油
状物1.2ｇを得る。 トランス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3540（OH），1720
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.24（3H，ｓ，
C7−CH3），3.55（3H，ｓ，C4−COOCH 3） シス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1730
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.28（3H，ｓ，
C7−CH3），3.78（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 実施例 ９ メチル ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートから実施例５と同様の方法
により、メチル ７−クロロ−４−（３−クロロ
プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートの無色油状物を得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：1760，1730（Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.68（3H，ｓ，
C4−COOCH 3），4.62（2H，dd，C2−Ｈ） 実施例 10 メチル ７−クロロ−４−（３−クロロプロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トを参考例９と同様に処理し、メチル ７−クロ
ロ−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートのトランス体
およびシス体をそれぞれ無色油状物として得る。 トランス体 無色油状物 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1720
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.60（3H，ｓ，
C4−COOCH 3） シス体 無色油状物 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1730
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.80（3H，ｓ，
C4COOCH 3） 実施例 11 実施例５で得たメチル ４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート5.0ｇ、ジメチルスルホキ
シド30ml，水0.3mlおよび塩化リチウム1.5ｇの混
合物を100℃で５時間かき混ぜる。反応液を氷水
中に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に
留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、４−（３−クロロプロピル）−
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−３−オンの無色油状物
2.0ｇを得る。 元素分析値 C13H15ClO3Sとして 計算値：C54.45；H5.27 実測値：C54.60；H5.20 Massスペクトル（ｍ／ｅ）：286，288（M+） 実施例 12 実施例11で得た４−（３−クロロプロピル）−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オン0.8ｇをテトラ
ヒドロフラン２mlおよびメタノール10mlの溶液に
溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.1ｇ
を加え１時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、
残留物に水および酢酸エチルを加え振り混ぜる。
有機層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー（溶出液＝ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（３−
クロロプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３
−オールの無色油状物0.68ｇを得る。 元素分析値 C13H17ClO3Sとして 計算値：C54.03；H5.93 実測値：C54.37；H6.13 実施例 13 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−
2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレート3.5ｇをメタノール50mlに溶解し、1N−
水酸化ナトリウム10mlを加えて室温で15時間かき
まぜる。反応液を減圧濃縮し、水50mlを加えて不
溶物をエーテルで抽出後、アルカリ層を希塩酸で
中和し、析出する油状物を酢酸エチル80mlで抽出
する。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧留去する。残留物をｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルより結晶化させて、シス−４−
（３−クロルプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボン酸2.1ｇを得る。融点175
〜178℃（無色プリズム晶）。 元素分析値 C14H17O5SClとして 計算値 Ｃ，50.53；Ｈ，5.15 実測値 Ｃ，50.69；Ｈ，5.07 実施例 14 シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸1.0ｇを
ピリジン５mlに溶解し、無水酢酸４mlを加えて、
室温で５時間放置する。反応液を水20mlにあけて
酢酸エチル（20ml×２回）で抽出する。酢酸エチ
ル層を希塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮すると、シ
ス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）
−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボン酸の結晶0.95ｇ
が得られる。酢酸エチルとｎ−ヘキサンより再結
晶して、無色プリズム晶を得る。融点163〜165℃ 元素分析値 C16H19O6SClとして、 計算値 Ｃ，51.27；Ｈ，5.11 実測値 Ｃ，51.44；Ｈ，5.17 実施例 15 シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸0.8ｇ、
ベンジルアミン0.27ｇ、N.N−ジメチルホルムア
ミド６mlの混合物を氷冷下にかきまぜながら、シ
アノリン酸ジエチル0.52ｇ、及びトリエチルアミ
ン0.45mlを加える。10分間同温度に保つた後、室
温でさらに３時間かきまぜる。反応液を水にあけ
て析出する結晶をろ過し、水洗後、酢酸エチルで
洗浄すると、シス−３−アセトキシ−４−（３−
クロロプロピル）−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ
−2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベ
ンジルカルボキサミドの結晶0.57ｇを得る。酢酸
エチルより再結晶して融点224〜226℃の無色リン
片状晶を得る。 マススペクトル、ｍ／ｅ 463，465（M+） 元素分析値 C23H26NO5SClとして 計算値：Ｃ，59.54；Ｈ，5.65；Ｎ，3.02 実測値：Ｃ，59.81；Ｈ，5.48；Ｎ，2.83 参考例 16 メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート10ｇ，３−（４−フエニ
ルピペラジン−１−イル）プロピルクロライド
9.8ｇ、無水炭酸カリウム6.2ｇ、ヨウ化カリウム
3.0ｇおよびメチルエチルケトン150mlの混合物を
加熱還流下に25時間かき混ぜる。冷後無機物をろ
去し、ろ液を減圧濃縮後残留物を酢酸エチルに溶
解し、水洗ついで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）で精製し、メチル ７−メトキシ−３−
オキソ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートを得る。メタノールから再結晶し白色結晶
となる。融点110−112℃。収量2.1ｇ 元素分析値 C25H30N2O5Sとして 計算値：C63.81；H6.43；N5.95 実測値：C63.50；H6.37；N5.71 参考例 17 実施例２で得たメチル ４−（４−ブロモブチ
ル）−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレート1.7ｇ，Ｎ−フエニルピペラ
ジン1.37ｇ、ヨウ化カリウム0.7ｇ、無水炭酸カ
リウム1.2ｇおよびアセトニトリル30mlの混合物
を加熱還流下1.5時間かき混ぜる。冷後無機物を
ろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１）で精製し、７−メトキシ−
３−オキソ−４−［４−（４−フエニルピペラジン
−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物1.0ｇを得る。 塩酸塩 白色結晶、融点155〜165℃（分解）。 元素分析値C26H32N2O5S・2.HCl・１／2H2Oと
して 計算値：C55.12；H6.22；N4.95 実測値：C55.30；H6.19；N4.96 参考例 18〜24 参考例17と同様の方法によつて実施例１〜４で
得たハロゲン化物とアミン類との置換反応により
表２で示す化合物が得られる。
【表】
【表】 参考例 25 参考例16で得たメチル ７−メトキシ−３−オ
キソ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト38ｇをテトラヒドロフラン40mlおよびメタノー
ル200mlの混合溶媒に溶解し氷冷下かき混ぜなが
ら水素化ホウ素ナトリウム3.7ｇを少しずつ加え
る。反応完結後溶媒を減圧下に留去し、水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝20：10：
１）で分離精製する。最初に溶出してくる画分か
ら、メチル トランス−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物12ｇを得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3520，1720 NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.45（3H，
singlet，OCH3），3.60（3H，singlet，OCH3）塩
酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・１／2H2Oと
して 計算値：C54.15；H6.36；N5.05 実測値：C54.27；H6.20；N4.89 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−
フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレートの無色油状物18ｇを
得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3530，1740 NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.60（3H，
singlet，OCH3），3.62（3H，singlet，OCH3） 塩酸塩として 融点165−175℃（分解） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・１／2H2O
として 計算値：C54.15；H6.36；N5.05 実測値：C54.02；H6.33；N5.00 参考例 26〜33 参考例25と同様の方法で参考例17〜24で得られ
た化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表
３に示す化合物が得られる。
【表】
【表】
【表】 参考例 34〜35 実施例１で得た化合物から参考例17と同様の方
法によつて表４に示す化合物を得る。
【表】 参考例 36〜37 参考例25と同様の方法で参考例34および35の化
合物を還元し、表５に示す化合物を得る。
【表】 参考例 38 実施例６で得たメチル シス−４−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート14ｇを４−フエ
ニルピペラジン9.0ｇ、無水炭酸カリウム9.0ｇ、
ヨウ化カリウム0.5ｇおよびアセトニトリル100ml
とともに20時間加熱還流する。冷後無機物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解
し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝10：10：１）で精製し、得られた油状物を塩
酸塩として結晶化すると、参考例25で得たメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート二塩酸塩
の無色結晶を得る。収量８ｇ。 本品を50％エタノールから再結晶するとメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート・一塩酸
塩の無色プリズム晶を得る。融点154−155℃（柳
本ミクロ融点測定装置で測定） 融点132〜133℃（分解）（日本薬局方に記載の融
点測定法で測定） 元素分析値 C25H32N2O5S・HCl・2H2Oとして 計算値：C55.09；H6.84；N5.14 実測値：C55.46；H6.77；N5.09 IRνKBr naxcm-1：3600〜3300，1735，1720，1600，
1480，1250 NMR（d6−DMSO）δ：1.3〜1.8ppm（12H），
3.68ppm（3H，singlet），3.75ppm（3H，singlet），
3.8〜4.3ppm（3H），6.7〜7.4ppm（8H） 参考例 39〜47 参考例38と同様の方法でメチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートと各種
アミン類との置換反応により表６に示す化合物を
得る。
【表】
【表】 参考例 48 メチル ７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート1.7ｇを参考例16と同様な
方法で３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）
プロピル クロライドと反応させ、メチル ７−
メチル−３−オキソ−４−［３−（４−フエニルピ
ペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレートの無色油状物0.9ｇを得る。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：454（M+） IRスペクトルνNeat naxcm-1：1760，1730（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3），3.72（3H，ｓ，C4−COOCH3），4.62
（2H，dd，C2−Ｈ） 塩酸塩として 白色結晶を得る。 融点 140−150℃（分解） 元素分析値 C25H30N2O4S・2HCl・１／2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.96；Ｈ，6.20；Ｎ，5.22 実測値：Ｃ，56.11；Ｈ，6.19；Ｎ，5.11 参考例 49 メチル ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートを参考例16と同様の方法で
３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピルクロライドを反応させ、メチル ７−クロロ
−３−オキソ−４−［３−（４−フエニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートを得る。塩酸塩として白色結晶とな
る。 融点 197−199℃ 元素分析値 C24H27N2O4SCl・2HCl・１／4H2O
として 計算値：Ｃ，52.18；Ｈ，5.38；Ｎ，5.07 実測値：Ｃ，52.11；Ｈ，5.11；Ｎ，4.98 参考例 50 メチル ７−メチル−３−オキソ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレート0.9ｇを参考
例25と同様の方法により反応処理して、メチル
トランス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油
状物0.3ｇとメチル シス−３−ヒドロキシ−７
−メチル−４−［３−（４−フエニルピペラジン−
１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物0.43ｇを得る。 トランス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3550（OH），1730
（−Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.25（3H，ｓ，
C7−CH3）3.52（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 塩酸塩として白色結晶を得る。 融点 145〜155℃ 元素分析値 C25H32N2O4S・2HCl・１／4H2Oと
して 計算値：Ｃ，56.23；Ｈ，6.51；Ｎ，5.25 実測値：Ｃ，56.39；Ｈ，6.53；Ｎ，5.24 シス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3540（OH），1740
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.35（3H，ｓ，
C7−CH3），3.75（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 塩酸塩として白色粉末を得る。 元素分析値 C25H32N2O4S・1.5HClとして 計算値：Ｃ，58.73；Ｈ，6.60；Ｎ，5.48 実測値：Ｃ，58.68；Ｈ，6.96；Ｎ，5.31 参考例 51 メチル ７−クロロ−３−オキソ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートを参考例25と
同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、メチル
７−クロロ−３−ヒドロキシ−４−［３−（４−
フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレートのシスおよびトラン
ス異性体を得る。 トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点150−160℃（分解点） 元素分析値C24H29N2O4SCl，2HClとして 計算値：Ｃ，52.42；Ｈ，5.68；Ｎ，5.09 実測値：Ｃ，52.24；Ｈ，5.76；Ｎ，4.97 シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点 205−207℃ 元素分析値 C24H29N2O4SCl，2HCl，１／2H2O
として 計算値：Ｃ，51.57；Ｈ，5.77；Ｎ，5.01 実測値：Ｃ，51.77；Ｈ，5.79；Ｎ，4.97 参考例 52 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート0.3ｇを参考例38と同様の方法によ
り、４−フエニルピペリジンと反応させてメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−［３
−（４−フエニルピペリジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートの無色油状
物0.3ｇを得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3530（OH），1740
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3）3.72（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H33NO4S・HCl・１／2H2Oと
して 計算値：Ｃ，62.32；Ｈ，7.04；Ｎ，2.80 実測値：Ｃ，62.41；Ｈ，7.06；Ｎ，2.70 参考例 53 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートから参考例38と同様の方法でＮ−メ
チル−２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミンを反応させて メチル シス−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−４−｛３−［Ｎ−メチル−２
−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ］
プロピル｝−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを得
る。 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H34NO6S・HCl・１／2H2Oと
して 計算値：Ｃ，58.36；Ｈ，6.97；Ｎ，2.62 実測値：Ｃ，58.21；Ｈ，7.21；Ｎ，2.49 参考例 54 実施例12で得た４−（３−クロロプロピル）−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オール500mg，Ｎ−
フエニルピペラジン500mg、ヨウ化カリウム50mg、
炭酸カリウム400mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlの混合物を80℃で８時間かき混ぜ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー（溶出液＝ヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール＝10：10：１）で精
製し、得られる無色油状物を塩酸塩とし、メタノ
ール−アセトンから再結晶しシス ７−メトキシ
−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−３−オール ２塩酸塩
の白色粉末を得る。 元素分析値 C23H30N2O3S・2HCl・１／2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.64；Ｈ，6.70；Ｎ，5.64 実測値：Ｃ，55.95；Ｈ，6.53；Ｎ，5.47 400MHz NMR−スペクトル（d6−DMSO）
δ：3.206ppm（1H，multiplet，Ｊ＝8.1，3.8，
4.6Hz，C4−Ｈ），3.776ppm（1H，double
doublet，Ｊ＝12.2，8.5Hz，C2−Ｈ），4.017ppm
（1H，double doublet，Ｊ＝12.2，3.8Hz，C2−
Ｈ），4.152ppm（1H，double triplet，Ｊ＝8.5，
3.8，3.8Hz，C3−Ｈ）。 参考例 55 メチル シス−７−クロル−４−（３−クロロ
プロピル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート0.15ｇを参考例38と同様の方法で
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミンを反応させて、メチル シス−７−
クロル−３−ヒドロキシ−４−｛３−［Ｎ−メチル
−２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミノ］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トの油状物0.06ｇを得る。塩酸塩として白色粉末
となる。 元素分析値C25H32NO6SCl，HCl，１／2H2Oと
して 計算値：Ｃ，54.05；Ｈ，6.17；Ｎ，2.52 実測値：Ｃ，54.05；Ｈ，6.04；Ｎ，2.57 参考例 56 メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ
−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ートの光学分割 （±）メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メト
キシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト1.3ｇおよびＳ−（＋）−１，1′−ビナフチル−
２，2′−ジイルハイドロジエンホスフエート1.0
ｇをメタノール50mlに溶解し、ついで減圧下に濃
縮する。残留物をアセトン−メタノールに溶解
し、一夜冷蔵庫に放置し、析出物をろ取する。得
られた結晶をアセトン−メタノールから３回再結
晶し白色結晶を得る。 ［α］25 D＋175.5゜（Ｃ＝1.01，メタノール） 本品を塩化メチレンに懸濁させ、1N水酸化ナ
トリウムを加え振り混ぜる。有機層を1N水酸化
ナトリウム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる無
色油状物をエタノールに溶解し、希塩酸を加え、
減圧下に濃縮する。残留物をメタノール−エーテ
ルで処理し（−）メチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート・２塩酸塩の白色粉末を得る。 ［α］D−102.0゜（Ｃ＝0.54メタノール中） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・１／2H2Oと
して 計算値：Ｃ，54.15；Ｈ，6.36；Ｎ，5.05 実測値：Ｃ，53.98；Ｈ，6.18；Ｎ，4.83 参考例 57 参考例56と同様に（±）メチル シス−３−ヒ
ドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニ
ルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレートとＲ−（−）−１，1′−ビ
ナフチル−２，2′−ジイルハイドロジエンホスフ
エートとの塩をアセトン−メタノールから３回再
結晶し ［α］25 D−172゜（Ｃ＝1.03，メタノール）の白色結
晶を得る。得られた塩を1N−水酸化ナトリウム
で処理した後、塩酸塩として（＋）メチル シス
−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート・塩酸塩の白色
粉末を得る。 ［α］D＋110.8゜（ｃ＝0.48メタノール中） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・１／2H2Oと
して 計算値：Ｃ，54.15；Ｈ，6.36；Ｎ，5.05 実測値：Ｃ，54.11；Ｈ，5.93；Ｎ，4.80 参考例 58 シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベンジルカル
ボキサミド0.3ｇ，Ｎ−フエニルピペラジン0.13
ｇ、ヨウ化カリウム0.1ｇ、炭酸カリウム0.12ｇ，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml、の混合物を
70℃で２時間かきまぜる。反応液を氷水20mlにあ
けて、酢酸エチルで抽出後、水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留
物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンで処理すると、シ
ス−３−アセトキシ−７−メトキシ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾオキサチエピ
ン−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの結晶97mg
を得る。 融点 178〜180℃（酢酸エチルより再結晶、白色
粉末状）マススペクトルｍ／ｅ 589（M+） 元素分析値 C33H39N3O5S，１／4H2Oとして 計算値：Ｃ，66.70；Ｈ，6.70；Ｎ，7.07 実測値：Ｃ，66.75；Ｈ，6.63；Ｎ，6.87 参考例、実施例においての融点は他に特定化さ
れていない場合、柳本ミクロ融点測定装置で測定
した値を示す。 発明の効果 化合物（）の作用効果を以下に実験例を示し
て説明する。 実験例 １ 化合物（）のセロトニンS2−セレプタ−遮断
作用（in vitro） ［実験方法］ Bevan＆Osherの方法（Agents Action，２
巻、257頁、1972年）を改変した方法で実験を行
つた。 すなわち、屠殺場において屠殺後、直ちに得ら
れたブタ心臓を氷冷下に保存し、３時間以内に左
冠動脈回旋枝を分離し採取した。冠動脈を約３mm
巾に輪切りにしたリング状血管標本を得、20mlの
Krebs−Henseleit液の入つた２重壁臓器浴中に、
一対の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方
は、臓器浴の底面に固定し、他方はひずみトラン
スヂユーサに接続し、ブタ冠動脈リング標本の収
縮を等尺性に測定し、ポリグラフレコーダに記録
した。臓器浴は37℃に保ち、またKrebs−
Henseleit液は97％O2＋３％CO2混合ガスで充分
に飽和させた。Krebs−Henseleit液の組成は
NaCl 118.3，KCl4.7，KH2PO41.2，CaCl2・
2H2O 2.58，MgSO4・7H2O 1.15，NaHCO3
25，ブドウ糖11.1mMである。 標本作製後１〜２時間経つて血管標本の緊張度
が安定したのち、２ｇの緊張度を与え、セロトニ
ン10-6M（最終濃度）を約１時間毎に臓器浴中に
添加し収縮をみた。２〜３回のセロトニン添加に
対する血管反応が安定した時、次セロトニン添加
に先立つて10分前に被検化合物を種々の濃度に添
加した。被検化合物添加前後のセロトニンによる
収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効果を算
出した。 ［実験結果］ 化合物（）に関する実験結果は表７に示す通
りである。
【表】 実験例 ２ 実験例１と同様にセロトニンS2−セレプタ−遮
断作用を測定した。 結果を表８に示す。
【表】 実験例 ３ 実験的クモ膜下出血後の脳血管攣縮に対する緩
解作用 ［実験方法］ 体重10−14Kgのビーグル犬６頭を用いた。脳血
管造影のため、ペントバルビタール麻酔（30mg／
Kg、静脈内投与）下に、右椎骨動脈に予め、ポリ
エチレンカニユーレを慢性的に留置した。脳血管
造影は、その都度、ペントバルビタール麻酔下に
慢性留置カニユーレから造影剤のヨーダミドグル
タミン注を10ml注入し、注入直後から２秒間隔で
２回、Ｘ線撮影装置（MEDIX−50U）を用いて
行つた。クモ膜下出血は、カニユーレ留置２日後
ペントバルビタール麻酔下に、下肢静脈から採血
した新鮮自家血液５mlをスパイナル針を用いて大
槽内に注入して起こした。クモ膜下出血前、およ
び出血後３，６，13日目に脳血管造影を行つてＸ
線写真から脳底動脈径を計測した。動物は３頭ず
つ２群に分け、１群は対照とし、他群には参考例
38（一塩酸塩）の化合物を投与した。該化合物は
クモ膜下出血当日30mg／Kg経口投与、クモ膜下出
血直後１mg／Kg静脈内投与、以後、クモ膜下出血
13日後まで30mg／Kgを連日経口投与した。 ［実験結果］ クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出
血後の径変化を表９に示す。対照群ではクモ膜下
出血後、３および６日後にそれぞれ約40および60
％脳底動脈径が減少し、脳血管攣縮が認められ
た。一方、化合物処置群では、脳底動脈径の減少
はわずかであり、その減少程度は対照群に比べて
有意に低かつた。
【表】 実験例 ４ 賢循環改善作用 ［実験方法］ 体重９−14Kgのビーグル犬（正常血圧）を用い
た。ペントバルビタール麻酔下に腹部正中線に沿
つて開腹した。腎血流量を測定するために、左腎
動脈を剥離し、電磁血流計用プローブを装着し
た。また、全身血圧を測定するために腹部大動脈
内にポリエチレンチユーブを逆行性に挿入し、固
定した。それら血流計用プローブのリード線およ
びポリエチレンチユーブの他端は皮下を通して頸
背部に露出させた。手術後１週間以上経過したの
ち、無麻酔下で実験に供した。腎血流を電磁流量
計により、また全身血圧を圧トランスデユーサー
により計測した。また心拍数はパルスレートタコ
メータを血圧脈波で駆動して測定した。薬物［参
考例38（一塩酸塩）］は経口投与したが、同一固体
に繰り返し投与する際は３日以上の間隔をおい
た。 ［実験結果］ この実験系で対照として乳糖（10mg／Kg、例数
７）を経口投与した時、７時間の観察期間中、全
身血圧、心拍数および腎血流とも変化がなかつ
た。薬物の３および10mg／Kg投与では、用量依存
的にわずかに全身血圧を下降させたが、心拍数に
は影響を与えなかつた。しかし腎血流量をそれら
の投与量でそれぞれ最大約23および46％と著しく
増加させ、その作用は観察した７時間にわたつて
持続した。結果を表10に示す。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
    アルコキシ基を示し、 W′はハロゲンまたは式R′−SO2−Ｏ−（式中、
    R′は低級アルキル、フエニルまたはｐ−トリル
    を示す）で表わされる基を示し、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基または （） カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフ
    エニル基はさらにハロゲン、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミ
    ノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
    ていてもよい） を示し、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換されて
    いてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，(iv)
    （b′），（c′）のフエニル基はさらにハロゲン、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレン
    ジオキシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロ
    キシ基で置換されていてもよい） を示し、 ｍは０〜２の整数を、 ｎは１〜６の整数を示す］で表わされる化合物ま
    たはその塩。 ２ R1およびR2がそれぞれ水素または低級アル
    コキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ Ｘが低級アルコキシカルボニル基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｙがヒドロキシメチレンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ５ ｍが０である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６ ｎが３である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７ R1が水素であり、R2がベンゾオキサチエピ
    ンの７位に結合する低級アルコキシである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
    アルコキシ基を示し、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基または （） カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフ
    エニル基はさらにハロゲン、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミ
    ノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
    ていてもよい） を示し、 ｍは０〜２の整数を示す］で表わされる化合物と
    式 Hal−（CH2）ｎ−W′ ［式中、Halはハロゲンを、ｎは１〜６の整数
    を示し、W′はハロゲンまたは式R′−SO2−Ｏ−
    （式中、R′は低級アルキル基、フエニル基または
    ｐ−トリルを示す）で表わされる基を示す］で表
    される化合物とを縮合反応、縮合反応後還元反応
    または縮合反応後の環元反応に続いてアシル化も
    しくはカルバモイル化反応に付すことを特徴とす
    る式 ［式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換されて
    いてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，(iv)
    （b′），（c′）のフエニル基はさらにハロゲン、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレン
    ジオキシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロ
    キシ基で置換されていてもよい） を示し、他の記号は前記と同意義を示す］で表さ
    れる化合物またはその塩の製造方法。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0229467A1 (en) * 1985-12-10 1987-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-Benzoxathiepin derivatives, their production and use
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
US5538974A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Senju Pharamceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure
FR2822467B1 (fr) * 2001-03-22 2003-12-12 Pf Medicament Derives benzoxathiepines et leur utilisation comme medicaments
US6915094B2 (en) 2002-01-16 2005-07-05 Canon Kabushiki Kaisha Composition for accessing a memory in image formation apparatus and method for accessing a memory in image formation apparatus
DE50306228D1 (de) * 2002-12-20 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Substituierte benzdioxepine

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1023796A (en) * 1964-02-14 1966-03-23 Pfizer Ltd Guanidino compounds
US3517031A (en) * 1966-08-15 1970-06-23 Pfizer & Co C 1,5-benzoxepin- and -benzodioxepin-3-ones as flavor and odorant agents
US3584002A (en) * 1968-08-26 1971-06-08 Frosst & Co Charles E Process for the preparation of 3-oxo-benzodioxepin
US3647479A (en) * 1969-10-28 1972-03-07 Plizer Inc Method of flavoring food by addition of benzoxepin-3-ones and benzodioxepin-3-ones
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines

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GR81240B (en) 1985-04-16
PH23423A (en) 1989-08-07
US4751316A (en) 1988-06-14
HUT38625A (en) 1986-06-30

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