HU201922B - Process for producing 1,5-benzoxathiepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány új, gyógyhatású 1,5-bcnzoxatiepin-származékok előállítási eljárására vonatkozik.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új 1,5-benzoxatiepin származékoknak specifikus S₂ serotin receptor blokkoló hatásukon kívül kalcium antagonista, valamint agyi érgörcs-oszlató hatásuk van, továbbá segítik a veseműködést, diuretikus és antitrombotikus hatásúak és előnyösen alkalmazhatók ischémiás szívelégtelenségek, így például angina pectoris, myokardiális infarktus, trombózis, magas vérnyomás és agyi keringési zavarok, így például agyi érgörcsök és tranziens ischémiás rohamok megelőzésére és kezelésére.

A 3 306 913 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) általános képletű vegyületeket - a képletben A és B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport és R'-R⁵ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport-, ismertetnek, amelyeknek vérnyomáscsökkentő és érrendszeri szabályozó hatásuk van.

A 3 584 002 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (B) általános képletű vegyületeket - a képletben R-R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egy alifás, aromás vagy heterociklusos csoport és X és X¹ jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom vagy alkilcsoport - írnak le, amelyeknek β-adrcncrgiás stimuláló hatásuk van.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat állítjuk elő, amelyek képletében

Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy C_r4 szénatomos alkoxicsoport,

R₃ és lejelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-1-4 szénatomos alkil-csoport, amely utóbbiban a rendcsoportot adott esetben

1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá

R₃ésR₄ együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal lehet fcnil-piperidil-, bcnzoil-piperidilcsoport, amelyben a fenilcsoport halogénatommal szubsztituálva van, továbbá lehet morfolinil- vagy piperazinilcsoport, amely utóbbi a

4-es helyzetű N-atomon valamely következő csoporttal szubsztituálva van: 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, difenil(l-4 szénatomos alkil) - vagy 5-7 tagú, egy N-atomot tartalmazó hctcroaromás csoport,

X jelentése hidrogénatom, hidroxi-mctil-, 1-5 szénatomos alkanoil-o i-mctil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, feni-1-4 szénatomos alkilkarbamoil- vagy karboxiesoport,

Y jelentése C = O vagy C-OR_S csoport, amelyben

Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy fcnil-karbamoil-csoport n értéke 1 és 6 közötti egész szám.

A fenti (I) általános képletben R, jelentésénél a halogénatom lehet például fluor-, klór-, bróm- vagy jódalom, az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, scc-buűl- vagy terc-but'l-csoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.

Ha R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyös, ha a benzoxatiepin-rész 7-cs helyzetében kapcsolódik.

R₃ és R4 csoportok jelentéseinél az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szck-butil- vagy tcrc-butil-csoport.

R₃ és R₄ jelentéseinél a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohcptil- vagy ciklooktil-csoporL

R₃ és R, jelentéseinél fcnil-(l-4 szénatomos alkilcsoport lehet például benzil-, fcnctil-, 3-fenil-propil-, alfamctil-bcnzil-, alfa-metil-fcnctil-, béta-mctil-fcnetilvagy béta-etil-fcnctil-csoport, amelyekben a fenilcsoport adou esetben még 1-4 szénatomos alkoxi-, így például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy buloxicsoporttal szubsztituálva lehet

R₃ és R₄ együttes jelentései közül előnyös jelentés a fenilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoport.

X jelentéseinél az 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport lehet például acctil-oxi-mclil-, propionil-oxi-mctil- vagy buliril-oxi-mclil-csoport.

X jelentéseinél az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport lehet például mctoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szck-butoxi-karbonil- vagy tcrc-butoxi-karbonil-csoport.

Az R₃ csoport lehet például 1-6 szénatomos alkanoil-, így például acetil-, propionil- vagy butirilcsoporL

Y csoport jelentéseinél előnyös a hidroxi-meűl-csoport.

Az (I) általános képletben a -(CH^- csoport jelentése lehet metilén-, eülcn-, trimetilén-, tctramctilén-, pcntamctilén- vagy hcxamctilén-csoport, n értékétől függően. Előnyös a irimeülén-csoporL

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, továbbá szerves savakkal, így például ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, malcinsawal, toluolszulfonsavval vagy metánszulfonsawal képzett sók.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületeket a (I*) általános képlettel írjuk le, amely képletben

R₆ jelentése fenilcsoport, amely 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva lehet,

X jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületeket - a képletben Rj és X jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben n, R₃ és R₄ jelentése a fenti és W jelentése halogénatom vagy R-S0₂-0 képletű csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport- kondenzálunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk majd acilczzük vagy karbamoilczzük.

A kondenzációs reakciót általában bázis jelenlétében végezzük. Bázisként használhatunk például szervetlen bázist, így például kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-metoxidot,

HU 201 922 Β nátrium-hidridet vagy lítium-diizopropil-amint, vagy szerves bázisokat, így például trietil-amint, piridint vagy l,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undekánL A reakciót előnyösen katalizátorként például nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében végezzük. A reakció kivitelezését továbbá általában szerves oldószer, így például aceton, 2-butanon, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid, metilén-klorid, benzol, toluol, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében -20 és 150 ’C, előnyösen 20 és 120 ’C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében Y jelentése C = O csoport, a redukciót fém-hidriddel, így például lítium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, títium-alumínium-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy tri-(terc-butoxi)-lítium-alumínium-hidriddel, fém-nátriummal, fém-magnéziummal és alkohollal, vagy katalitikus redukcióval, így például platina, palládium vagy ródium vagy ezek hordozós kivitelű formája jelenlétében hidrogénnel, továbbá fémmel, így például rézzel vagy cinkkel, savas, így például sósavas vagy ecetsavas közegben, elcktrolitikus redukcióval, enzimes redukcióval, bór-hidrid-vegyülettel, így például bór-hidriddel, diboránnal vagy bór-hidrid és egy amin komplex vegyületével, így például bór-trimctil-aminnal végezzük. A redukciót általában víz vagy szerves oldószer, így például metanol, etanol, etil-éter, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott redukálószer típusától, de általában -20 és 100 ’C közötti érték.

' A kondenzációs és redukciós reakciót követő acilezést vagy karbamoilezést általában az alkoholszármazékok acilezése és karbamoilczése szerint végezzük. Reagensként alkalmazhatjuk például az R_s-nck megfelelő szerves sav reakcióképes származékát, például savanhidridjét vagy savhalogenidjét, a reakciót szerves amin, így például piridin, trietil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin, vagy szervetlen bázis, így például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezve. A reakciónál általában szerves oldószert, így például metanolt, etanolt, etil-étert, dioxánt, metilén-kloridot, toluolt, dimetil-formamidot, piridint alkalmazunk. A reakcióhómérséklet általában -20 és 100 ’C közötti érték. A karbamoilezést például úgy végezzük, hogy a redukciónál kapott alkoholszármazékot fenil-izocianáttal reagáltatjuk. R₃ jelentésének megfelelően. E reakciónál általában szintén oldószert, így például metanolt, etanolt, acetonitrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot, toluolt, NJ4-dimetil-formamidot használunk, és a reakcióhőmérséklet értéke általában -20 és 150 ’C közötti érték.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános kcplctű vegyületeket - a képletben R_b R₂, m, η, X és Y jelentése a fenti, W’ jelentése halogénatom vagy R’-S0₂-0 képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport - (V) általános képletű vegyületekkel - a képletben R₃ és R4 jelentése a fenti reagáltatunk, alkalmas oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, NN-dimetil-formamidban, metilén-kloridban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek keverékében, 0 és 150 ’C közötti hőmérsékleten. A reakciónál a hozam növelése érdekében katalizátorként szerves bázist, így például trietil-amint, piridint vagy Ν,Ν-dimetil-anilint vagy szervetlen bázist, így például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk.

Az így kapott (1) általános képletű vegyületet, amelyben Y C=O csoport, redukáljuk, majd acilezzük vagy karbamoilezzük, vagy redukcióval Y = CH-OR₅ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Az 0) általános képletű vegyületeket egy másik, találmány szerinti eljárással úgy is előállíthatjuk, hogy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R_n η, X és Y jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyülettel reduktív körülmények között kondenzáljuk. A redukciót végezhetjük például katalitikus redukcióval, platina, palládium, Raney-nikkel vagy ródium- vagy ezek hordozós formájának alkalmazásával, továbbá fém-hidridek, így például lítium-alumínium-hidrid, lítium-bór-hidrid, lílium-ciano-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid alkalmazásával, továbbá alkoholos közegben fém-nátriummal vagy fém-magnéziummal, vassal vagy cinkkel sósavas vagy ecetsavas közegben, elcktrolitikus redukcióval, enzimes redukcióval. A redukciót általában víz vagy valamely szerves oldószer, így például etanol, metanol, etil-éter, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük, a redukálószertől függő hőmérsékleten, de általában -20 és 100 ’C közötti értéken. A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de növelt vagy csökkentett nyomáson is.

Egy további találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R_b n, X, Y, R₃ és R₄ jelentése a fenti - amidcsoportját redukáljuk. A redukálást végezhetjük lítium-alumínium-hidriddcl, nátrium-dihidro-bisz[2-mctoxi-etoxi]-alumináttal, nátrium-acetoxi-bór-hidriddel, alumínium-hidriddel, diboránnal vagy alkil-boránnal. A reakciót általában valamely szerves oldószer, így például etil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, toluol, benzol jelenlétében végezzük, a redukálószertől függő hőmérsékleten, de általában -20 és 120 ’C közötti hőmérsékleten. Olyan (VII) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben X például észterezett vagy amidált karboxilcsoport és Y jelentése

C=O csoport, e két csoport redukálását egyidejűleg is elvégezhetjük, a kívánt amidcsoportot egyedül is redukálhatjuk úgy, hogy a karbonilcsoportot védjük, vagy a redukálószert megfelelően választjuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módszerekkel nyerjük ki, és tisztítjuk, így például extrakcióval, betöményílésscl, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosílással, oszlop- vagy rctegkromatográfiával.

Azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek képletében Y jelentése ^CH-ORj, legalább két szlereoizomerjük formájában léteznek, és ezek mindegyikének, valamint keverékeinek előállítása is a találmány oltalmi körébe esik. Az egyes sztereoizomereket előállíthatjuk, például, ha a (IV) és (VI) általános képletű vegyületek megfelelő optikai izomerjét használjuk kiindulási anyagként. Amennyiben a találmány szerinti eljárásnál nyert (I) általános képletű vegyület nem több, mint két izomer keveréke, az egyes

HU 201 922 Β izomereket ismert eljárások szerint rezolválhatjuk, így például optikailag aktív sóikká való átalakítással (például a kámforszulfonsav-, borkósav-, dibenzoil-boikősavvagy maleinsav-só kialakításával), különböző kromatográfiás vagy frakcionált átkristályosílási eljárással választhatjuk szét izomerjeikre.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új, 1,5-benzoxatiepin származékok specifikus S₂ szerotonin receptor blokkoló hatással, kalcium-antagonizmussal, agyi érgörcs oszlató hatással, veseműködést fokozó hatással, diuretikus és antitrombotikus hatással rendelkeznek emlősöknél (például embereknél, sertéseknél, kutyáknál, macskáknál, nyulaknál, tengeri malacoknál, patkányoknál) és így alkalmasak gyógyszerként ischémiás szívelégtelenségek, így például angina pectoris vagy myocardiális infarktus, trombózis, magas vérnyomás vagy agyi vérkeringési zavarok, így például agyi érgörcsök és tranziens ischémiás rohamok megelőzésére vagy kezelésére. Az új vegyületek igen kevéssé toxikusak, jól felszívódnak és alkalmasak orális adagolásra is. Orális vagy parenterális alkalmazás esetén biztonsággal adagolhatók ismert gyógyszerkészítmények formájában is. E gyógyszerkészítmények gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, különböző adalékokkal és hígítókkal elkeverve tartalmazzák a hatóanyagok porok, granulátumok, tabletták, kapszulák vagy injekciózható oldatok formájában. Bár az adagolás függ a kezelendő betegségtől, az alkalmazás módjától, felnőtt humán egyedek esetében ischémiás szívelégtelenségek vagy magas vérnyomás kezelésére a találmány szerinti hatóanyagokatorálisan 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,3-3 mg/kg mennyiségben, vagy intravénásán 0,003-0,1 mg/kg, előnyösen 0,010,1 mg/kg mennyiségben adagoljuk 1-3 alkalommal naponta, a betegségtől függően.

Agyi vérkeringési megbetegedések esetében, felnőtt humán egyedeknél általában orális adagolás cselén a 0,1-50 mg/kg, előnyösen 0,3-30 mg/kg mennyiségben, Intravénásán pedig 0,003-10 mg/kg, előnyösen 0,011 mg/kg mennyiségben adagoljuk napi 1-3 alkalommal a betegségtől függően.

A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő (II), (IV), (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket a következő reakcióvázlatokon szemléltetett eljárások szerint állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakcióvázlat, a (B) reakcióvázlct, és a (C) reakcióvázlat szemlélteti.

A (IV) általános képletű vegyületek előállítását a (D) reakcióvázlat, a (VI) általános képletű vegyületek előállítását az (E) reakcióvázlat, és a (VII) általános képletű vegyületek előállítását az (F) reakcióvázlat szemlélteti.

A fenti rcakcióvázlatokon szereplő általános képletekben az egyes szubsztituensek jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom.

A (II) általános képletű vegyületek (A) reakcióvázlat szerinti előállításánál a (Vili) és (IX) általános képiéül vegyületek rcagáltatását alkalmas szerves oldószerben, így például acetonban, acetonitrilben, benzolban, toluolban, metilén-kloridban van Ν,Ν-dimctil-formamidban végezzük, majd a kapott terméket tovább rcagáltatjuk a (XI) általános képletű vegyülettel. Ezt a reakciót általában valamely bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbenát jelenlétében végezzük, általában 0 és 120 ’C közötti hőmérsékleten.

A (XIV) általános képletű /együletek előállításához szükséges gyűrűzárási reakciót általában szerves oldószer, így például Ν,Ν-dimetil-formamid, acetonitril, metanol vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében, előnyösen bázis például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxíd, nátrium-hidroxid alkalmazásával végezzük. A rcakcióhőmérséklet általában -20 és 100 ’C közötti érték. Ha a (XIV) általános képletű vegyület fémsóját állítottuk elő, a szabad vegyületet semlegesítéssel, így például ecetsawal, sósavval, kénsavval való semlegesítéssel nyerjük, és a terméket ismert eljárások szerint választjuk cl.

A (II) általános képletű vegyületek (B) reakcióvázlat szerinti előállításánál (VIII) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (XI) általános képletű vegyületekkel, majd gyűrűzárással, alkilezéssel és az alkilczelt vegyület dezészterezésével nyerjük a kívánt vegyületet.

A (VIII) és (XI) általános képletű vegyületek közötti reakciót a (VIII) és (IX) vegyületek reagáltatásánál leírtak szerint végezzük. A gyűrűzárási reakciót a (XII) -> (XIV) reakciónál leírtak szerint végezzük.

A (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek közötti reakciót alkalmas oldószer, így például aceton,

2-butanon, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol, tetrahidrofurán jelenlétében, valamely bázis, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, nátrium-metoxid, trietil-amin vagy piridin alkalmazásával végezzük. Katalizátorként nátrium-jodidot, kálium-jodidot alkalmazhatunk. A rcakcióhőmérséklct általában -20 és 150 ‘C közötti érték.

A (XIX) vegyület (XX) képletű vegyületté való átalakítását melegítéssel, alkalmas oldószer jelenlétében, így például dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, N Jídimetil-acctamid jelenlétében valamilyen só, így például nátrium-klorid, lítium-klorid, kalcium-klorid vagy nátrium-bromid egyidejű alkalmazásával 50 és 160 *C közötti hőmérsékleten végezzük az észtercsoport eltávolítására.

A (II) általános képletű vegyületek (C) reakcióvázlat szerinti előállításánál a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet a (XVII) állalános képletű vegyületből nyerjük a (XIX) -> (XX) átalakításnál leírtak szerint.

A (XVII) általános kcpletű vegyületet a (VIII) és (XXII) vegyületek reagáltatásával, a kapou (XXIII) képletű vegyület gyűrűzárásával és a (XXVI) képletű tennék hidrolízisével is előállíthatjuk.

A (XIV) és (XXVII) általános képletű vegyületek közötti reakciót a (XVII) és (XVIII) képletű vegyületek reakciójánál leírtak szerint végezzük. A (XXIX) képletű vegyületet a (XXVIII) képletű vegyület redukciójával nyerjük. E redukcióhoz fém-hidrideket alkalmazhatunk, így például lltium-alumínium-hidridct, lítium-bór-hidridet, lítium-ciano-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy tri-(lcrc-butoxi)-lítium-alumínium-hidridct, továbbá alkoholos közegben fém-nátriumot, fém-magnéziumot, katalitikus redukciót, így például platinát, palládiumot, rodiumot vagy ezek hordozóval kialakított formáját, vagy savas, így például sósavas közegben fémet, így például vasat vagy cinket, vagy kivitelezhetjük a redukciót elcklrolitikus vagy enzimes redukcióval vagy bórhidridckkel, így például diboránnal vagy komplex bórhidrid és amin vegyületek komplexével, így például bór-lrimctilaminnal. A redukciót általában víz vagy valamely szerves oldószer, így például metanol, etanol, etil-éter, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol, to-47

HU 201 922 Β luol, ecetsav, dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott redukálószertől, és értéke általában -20 és 100 ‘C közötti érték.

A (XXIX) -> (XXX) átalakítást az alkoholszármazékok ismert acilezési vagy kaibamoilezési reakció szerint végezzük. Az acilezést ennek alapján például úgy végezhetjük, hogy az reakcióképes származékot, így például savanhidridet vagy savhalogenidjétR_s-nek megfelelő szerves sav oldószerben reagáltatjuk a (XXIX) képlett! vegyülettel, szerves bázis·, így például piridin, trietij-amin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében.

A fenti reakciót általában szerves oldószer, így például metanol, etanol, etil-éter, metilén-klorid, toluol, dimetil-formamid, piridin jelenlétében végezzük, -20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A karbamoilezést például a redukálással kapott (XXIX) általános képlett! vegyület és fcnil-izocianát reagáltatásával végezzük, általában szerves oldószer, így például metanol, etanol, acetonitril, dioxán, tetrahidrofurán, mctilcn-klorid, kloroform, toluol, Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében, általában -20 és 150 ’C közötti hőmérsékleten.

A (XIV) és (XXXI) vegyületek közötti reakciót a (XVII) és (XVIII) vegyületek rcagáltatásánál leírtak szerint végezzük. A (XXXIII) vegyületet a (XXXII) képlett! vegyület híg savas, például híg sósavas vagy kénsavas hidrolízisével állítjuk elő. A (XXXIV) képlett! vegyületet a (XXXII) képletű vegyület redukálásával nyerjük és a redukciót a (XXVIII) -> (XXIX) és (XXXIV) -> (XXXV) átalakításoknál leírtak szerint végezzük. A (XXXVI) képletű vegyületet a (XXXII) -> (XXXIII) reakciónál leírtak szerint kaphatjuk a (XXXV) képletből.

A (XIV) és (XXXVII) képletű vegyületek reagáltatását a (XVII) és (XVIII) vegyületek rcagáltatásánál leírtak szerint végezzük. A (XXXVIII)-» (XXXIX) átalakítást a (XXVIII) -»(XXIX) átalakításhoz, a (XXXIX) -> (XL) átalakítást pedig a (XXIX) -»(XXX) átalakításhoz hasonlóan végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál a fenti kiindulási vegyűleteket alkalmazhatjuk sóik, például szervetlen sóik, így például hidrokloridjuk, hidrobromidjuk, szulfátjuk, nitrátjuk vagy foszfátjuk, vagy szerves sóik, így például acetátjuk, tartarátjuk, citrátjuk, fumarátjuk, maleátjuk, toluolszulfonátjuk, mctánszulfonátjuk vagy fémsóik, így például nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-sóik, vagy bázisokkal alkotott, így például trietil-amin-, guanidir-, ammónium-, hidrazin-, kinin- vagy cinkonin-sóik formájában, amennyiben azok nem akadályozzák a kívánt reakciók végbemenetcléL

A következő példákon keresztül, a korlátozás szándéka nélkül közelebbről mutatjuk be a találmány szerinti eljárást.

1. referenciapélda

44,7 g 2-merkapto-4-metoxi-fenolt és 88 g metil-bróm-acetátot 350 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 88 g vízmentes kálium-karbonátot, majd a reakciókeveréket 5 órán át szobahőmérsékleten és 5 órán át visszafolyatás mellett keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot etil-acetáfchexán elegyből átkristályositjuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában metil-4-metoxi-2-metoxi-karbonil-mctil-tio-fcnoxi-acetátot nyerünk, mennyisége 65 g, olvadáspontja 78 ’C.

Elemanalízis a C₁₃H₁₆O₆S képletű vegyületre:

számított: C% = 51,99; H% = 5,37;

mért: C% = 52,18; H% = 5,37.

2. referenciapélda

94,4 g metil-4-mctoxi-2-metoxi-karbonil-metil-tio-fcnoxi-acetátot 300 ml NN-dimetil-formamidban oldunk és csepegtetve, jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 67 g 28%-os nátrium-metoxidot, a reakciókeveréket 1 órán át keverjük, hígított sósavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetát-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában nyerjük a metil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxüátot, mennyisége 58,7 g, op.-ja: 79-81 ’C.

Elcmanalízis a CnHuOsS képletű vegyületre:

számított: C% = 53,72; H% = 4,51;

mért: C% = 53,72; H% = 4,40.

3. referenciapélda g 2-merkapto-4-metoxi-fenolt és 25 g klőr-dietil· -acetamidot 300 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 25 g vízmentes kálium-karbonátot, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3 órán át keverjük, majd 28 g metil-bróm-acetátot adagolunk, és a reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Lehűtés után a szervetlen anyagot leszűrjük, a szúrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot kromatografálással (szilikagél, hexán: etil-acetát 1:1) tisztítjuk. Ily módon 45 g metil-2-(dictil-karbamoil-mctil-tio)-4-mctoxi-fenoxi-acctátot nyerünk, színtelen olajos anyag formájában.

Elemanalízis a CieH^NOsS képletű vegyületre:

számított: C% = 56,29; H% = 6,79; N%=4,10; mért: C% = 46,23; H% = 6,77; N% = 4,18.

4. referenciapélda g metil-2-(dietil-karbamoil-metil-tio)-4-metoxi-fcnoxi-acetátot 160 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és csepegtetve hozzáadunk 30 g 28%-os nátrium- _ -metoxidot, a reakciókeveréket jéghűlés mellett, nitrogénatmoszférában 6 órán át még keverjük, majd 15 ml ecetsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázistokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kromatografálással (szilikagél, hexán : etil-acetát = 1 : 1) tisztítjuk, majd a kapott terméket még etilacetátból átkristályositjuk. Ily módon nyerjük a 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-dietil-karboxamidot, op.-ja: 112—113 ’C.

Elemanalízis a C_lsH_wNO₄S képletű vegyületre:

számított: C% = 58,23; H% = 6,19; N% = 4,53; mért: C% = 58,17; H% = 6,06; N% = 4,54.

5. referenciapélda g 2-mcrkapto-4-metoxi-fenolt és 67 g klór-acetonitrilt 600 ml acetonban oldunk, hozzáadunk keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 125 g vízmentes kálium-karbonátot és a reakciókevcré5

HU 201 922 Β két további 3 órán át keverjük, majd 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, a szerves anyagot szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a maradékot etanolból átkristályositjuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában 65 g 2-(diano-metil-tio)-4-metoxi-fcnoxi-acctonitrilt nyerünk, op.-ja: 5354 198C.

Elemanalízis a CnH₁₀N₂O₂S képletű vegyületre:

számítolt: C% = 56,39; H% = 4,30; N% = 11,96; mért: C% = 56,57; H% = 4,32; N%= 11,78.

6. referenciapélda g 2-cíano-metil-tio-4-metoxi-fenoxi-acetonitrilt 120 ml acetonban oldunk és csepegtetve hozzáadunk 30 g 28%-os nátrium-metoxidot jéghűtés közben, nitrogénatmoszférában, majd még további 2 órán át keverjük. Ezután a keveréket 12 g ccetsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, mossuk, és kloroformból átkristályositjuk. A kapott anyag színtelen kristályos anyag formájában 3-amino-7-mctoxi-2H-l ,5-bcnzoxatiepin-4-karbonitriI, mennyisége 19,5 g, op.-ja: 203-205 ’C.

7. referenciapélda

6,0 g 3-amino-7-metoxi-2H-l,5-benzoxaliepin-4-karbonitrilt 60 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 18 ml tömény sósavat, majd a keveréket 8090 *C-on 30 percig keverjük. Ezután lehűtjük, a kiváló ammónium-kloridot leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot ctil-acetát-hcxán elegybői álkristályosítjuk. Ily módon 5,1 g 7-mctoxi-3-oxo-43,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karbonitrilt nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op.-ja: 132-133 ’C. Elemanalízis a ChHsNOjS képletű vegyületre:

számított: C% = 56,16; H% = 3,86; N% = 5,95; mért: C% = 56,08; H% = 3,79; N% = 5,85.

8. referenciapélda g 7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaziepin-4-karbonitrilt 200 ml me anolban oldunk, vízmentes sósavval telítjük és a reakciókeveréket 4 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor hozzáadunk 10 ml vizet, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, kloroform), a kapott anyag 6,0 g mctil-7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidró-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxiIűt (azonos a 2. refcrenciapéldában nyert anyaggal). 6,0 g kiindulási anyagot is visszanyerünk.

9. referenciapélda

2,0 g metil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot, 1,96 g l-klór-acctil-4-fcnil-piperazint, 0,6 g kálium-jodidot és 1,24 g vízmentes kálium-karbonátot 30 ml metil-etil-ketonban visszafolyatás mellett 30 percig keverünk, a szervetlen anyagokat leszűrjük, a szűrletct betöményítjük, a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, hexán: ctil-acctát = 2:1-^1:1, majd a kapott terméket ctil-act tát-hexán elegybői átkristályosítjük. Ily módon 2,1 g m'.til-7-mctoxi-3-oxo-4-[2-oxo-2-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-ctil]-3,4-dihidro-2H- ⁶

-l,5-benzoxatiepin-4-kaiboxilátot nyerünk, op.-ja: 146148’C.

IR-spektrum (KBr) cm⁴: 1740, 1640

NMR-spektrum (CDClj) δ: 4,78 ppm (2H, kettős dublctt, C₄-CH₂CO-)

Élemanalízis a C^H^N^S képletű vegyületre:

számított: C% = 61,26; H% = 5,57; N% = 5,95; mért: C% = 61,40; H% = 5,60; N% = 5,90.

10-19. referenciapéldák

Az 1-9. példákban leírt eljárások szerint metil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin4-karboxilát származékot a megfelelő halogeniddel reagáltatva az 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő.

1. táblázat (1) általános képletű vegyület

Referencia példa sz.	R1R2	X’	Olvadáspont (’C)
10.	7-CH3O	(a) képletű csoport	109-110
11.	7-CHjO	-CHiCON^Hj),	olajos anyag
12.	7-CHjO	-(CHj)j-Br	olajos anyag
13.	7-CHjO	-fCiLL-Br	olajos anyag
14.	7-CHjO	-(CH^j-Br	olajos anyag
15.	7-CHjO	-(CHJc-Br	olajos anyag
16.	7-CHjO	-UHr-C^Hj	olajos anyag
17.	7-CHjO	-CHj	olajos anyag
18.	7-CHjO	-CH2CO2CH3	olajos anyag
19.	7-CHjO	(b) képletű csoport	78-81

20. referenciapélda g metil-4-(dictil-karbamoÍl-metil)-7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ^-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot (II. rcfcrenciapélda szerint előállítva) 15 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,2 g nátrium-bór-hidridet részletekben, jéghűtés és keverés közben. Amikor a kiindulási vegyületnek megfelelő volt a vékonyréteg kromatogrammon (TLC) eltűnik, a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, majd clil-acctáual extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát =1:1), majd az első frakcióból nyerjük a kívánt mctil-transz-4-(di-etil-karbamoil-mctil)-3-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-l>enzoxa-ticpin-4-karboxilátot, op.-ja: 120-123 ’C, mennyisége 0,117 g, amelyet előzőleg etil-acctát-hexán elegybői álkristályosítottunk.

Élemanalízis a Ci_gHuNO«S képletű vegyületre:

számított: C% = 56,38; H%«6,57; N% = 3,65; mért: C% = 56,50; H% = 6,73; Ν%χ3,61.

A következő cluátumból, 0,587 g mctil-cisz-4-diclil-karbamoil-mctil-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot nyerünk, amelyet etil-acetát-hexán elegybői átkristályosítással tisztítunk, op.-ja: 120-122 ’C.

-611

HU 201 922 Β

Elemanalízis a C₁₈H2sNO₆S képletű vegyületre:

számított: C% = 5638; H% = 6,57; N% = 3,65; mért: C% = 56,54; H% = 6,71; N% = 3,65.

21. referenciapélda

A 20. példában leírt eljárást követve, a 9. példában nyert vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálva nyerjük a két izomert: metil-cisz- és transz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[2-oxo-2-(4-fenil-pipcrazin-l-il)-etil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatíepin-4-karboxilátot. A cisz-izomcrt etil-acetátból átkristályositva színtelen kristályos anyag formájában nyerjük, op.-ja: 213-215 ‘C.

MS: m/c: 472 (M*)

Elemanalízis a C^H^N^S képletű vegyületre:

számított: C% = 61,00; H% = 5,97; N% = 5,93; mért: C% = 60,87; H% = 5,84; N% = 5,86.

A transz-izomer hidroklorid sója: metanol-éterből átkristályosítva színtelen kristályos anyag formájában nyerjük, op.-ja: 170—180 *C (bomlik)

Elemanalízis a C_MHjgN₂O₆S. HC1.1/2H₂O képletű vegyületre:

számított: C % = 55,64; H% = 5,83; N% = 5,40; mért: C % = 55,38; H% = 5,73; N% = 5,44.

22. referenciapélda

A10. példa szerint előállított 2,0 g metil-4-(l,3-dioxolán-2-il)-ctil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-13-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot 2,0 g lítium-kloriddal 03 ml víz és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyében, 100 *C-on 5 órán át keverünk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát = 2:1), színtelen olaj formájában nyerjük a 4-(l,3-dioxolán-2-il)-etil-7-m0toxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-3-onL

IR-spektrum (tiszta) cm^-1:1730

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,6-2,3 (4H, mulliplett), 3,70 ppm (3H, szingulelt, OCH₃), 3,7-4,2 (4H, mulliplett), 4,60 (2H, doublctl), 4,6-5,0 (2H, multiplett).

Tömegspektrum m/3:310 (M*)

23. refercnciapélda

Az 1. rcfcrenciapéldában leírt eljárás szerint 2-mcrkapto-fcnolból és metil-bróm-acctátból mctil-2-metoxi-karbonil-metil-tio-fcnoxi-acetálot állítunk elő színtelen kristályos anyag formájában, op.-ja: 65-66 ’C. Elcmanalízis a Ci₂H_MO_sS képletű vegyületre:

számított: C % = 53,32; H% = 5,22;

mért: C % = 53,20; H% = 5,29.

24. referenciapélda

A 23. példa szerint előállított metil-2-(metoxi-karbonil-metil-tio)-fcnoxi-acctátot;; 2. rcfcrenciapéldában leírt eljárás szerint reagáltatjuk, amikoris színtelen olajos anyag formájában mctil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk.

Elemanalízis a CjiH_wO₄S képletű vegyületre:

számított: C% = 55,45, 11% = 4,23;

mért: C% = 5533, H% = 4,41.

25. referenciapélda g metil-7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilát, 50 g l-bróm-3-klór-propán, 46 g vízmentes kálium-karbonát 10 g kálium-jodid és 1,0 g tetrabutil-ammónium-jodid keverékét 300 ml acetonitrilbcn visszafolyatás mellett melegítjük 4 órán át, majd lehűljük, a szervetlen szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán: etil-acetát: metilénklorid = 10:1:10) és a kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. A termék 17 g mctil-4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l ,5-bcnzoxatiepin-4-karbo xilát, op-ja.: 64-65 ’C. (Színtelen prizmák.) Elemanalízis a C_lsHnC10_sS képletű vegyületre:

számított: C% = 52,25; H% = 4,97;

mért: C% = 52,33; H% = 5,10.

26. referenciapélda g metil-4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 2,8 g borán-trimeűl-amin-komplcxet és 12 g bor-triíluorid-éterútot, a kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd betöményítjük, jeges vizet és híg sósavat adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát = 1: 1), a termék színtelen olaj formájában 13 g mctil-cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxiláL

Elemanalízis a Ci_SH₁₉C10₅S képletű vegyületre:

számított: C% = 51,95; H% = 5,52;

mért: C% = 52,08; H% = 5,48.

Tömegspektrum m/e: 346,348 (M⁺)

27. referenciapélda

Az 1. rcfcrenciapéldában leírtak szerint 2-merkapto-4-mctil-fenolt reagáltatunk mctil-bróm-acetáttal, amikoris metil-2-mctoxi-karbonil-metil-tio-4-mctil-fenoxi-acctátot nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, amelyet metanolból való álkristályosítással tisztítunk, op.-ja: 45-46 ’C.

Elcmanalízis a Ci₃H_léO_sS képletű vegyületre:

számított: C% = 54,92; H% = 5,67;

mért: C% = 55,10; H% = 5,70.

28. referenciapélda

Az 1. rcfcrenciapéldában leírtak szerint 4-klór-2-mcrkapto-fenolt reagáltatunk metil-bróm acetáttal, amikoris 4-klór-2-metoxi-karbonil-mctil-tio-fenoxi-acctátot nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, amelyet hexán-ctil-acctálból való átkristályosítással tisztítunk. Op.-ja: 76-77 ’C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₃C10jS képletű vegyületre:

számított: C% = 47,30; H% = 4,30;

mért: C% = 47,40; H% = 4,29.

29. referenciapélda

8,9 g metil-2-(metoxi-karbonil-metil-tio)-4-metil-fc7

-713

HU 201922 Β noxi-acetátot a 2. rcfcrenciapéldában leírtak szerint nátrium-metoxiddal kezelünk, amikoris 5,8 g metil-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxaticpin4-karboxilátot nyerünk színtelen olaj formájában. Tőmegspektrum (m/e): 252 (M⁺)

IRv^üszta cm-¹:1730-1750 (C=O) max

NMR (CDClj) δ: 2,22 (3H, s, C₇-CH₃), 3,80 (3H, s, COOCHj), 4,62 (2H, kettős dublett, Cr-H), 4,80 (IH, s,C<-H).

30. referenciapélda

A 2. referenciapéldában leírtak szerint mctil-4-klór-2-(mctoxi-karbonil-mctil-tio)-fenoxi-acetátot reagáltatunk nátrium-metoxiddal, amikoris színtelen, tűs kristályok formájában mctil-7-klór-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk, op.-ja: 9294‘C.

Elemanalízis a C₁₁H_Í(C1O₄S képletű vegyületre:

számított: C% = 48,45; H% = 3,33;

mért: C% = 48,45; H% = 3,06.

31. referenciapélda

4,1 g mctil-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot 1 -bróm-3-klór-propánnal reagáltatunk a 25. rcfcrenciapéldában leírtak szerint A termék 2,0 g metil-4-(3-klór-propil)-7-mctil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilát színtelen olaj formájában.

Tömegspektrum (m/e): 328,330 (M*).

IR v ^üszia cm->: 1760,1730 (C=O) max

NMR (CDC1₃) δ: 2,20 (3H, s, Cr-CHj), 3,70 (3H, s, CO₂CH₃), 4,62 (2H, kettős dublett, C₂-H).

32. referenciapélda

2,0 g mctil-4-(3-klór-propil)-7-mctil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot nátrium- bór-hidriddcl redukálunk a 20. rcfcrenciapéldában leírtak szerint. A termék metil-cisz és -transz-4-(3-klór-propíl)-3-hidroxi-7-mctil-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticρίη-4-karboxilát cisz-izomcr (1,2 g, színtelen olaj)

IR v ^tíszta cm^-1: 3520 (OH), 1730 (C=O). max

NMR (CDC1₃) δ: 2,28 ppm (3H, s, C,-CHj) 3,78 ppm (3H, s, CO₂CH₃) transz-izomer (0,7 g, színtelen olaj)

IR v ^üszta cm-¹: 3540 (OH), 1720 (C=O) max

NMR(CDC1₃) δ: 2,24 ppm (3H, s, Cj-CHj), 3,55 ppm (3H, s,Co₂CH₃)

33. referenciapélda

A 25. rcfcrenciapéldában leírtak szerint metil-7-klór3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot reagáltatunk l-bróm-3-klór-propánnal. A termék nctil-7-klór-4-(3-klór-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H8

-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát színtelen olaj formájában.

IR v ^l‘^SZta cm'¹:1760,1730 (C=O) max

NMR (CDClj δ: 3,68 ppm (3H, s, CO₂CHj), 4,62 ppm (2H, kettős dublett, Cj-H).

34. referenciapélda

A 20. példában leírattak szerint metil-7-klór-4-(3-klór-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot redukálunk nátrium-bór-hidriddcl. A termék metil-cisz- és -transz-7-klór-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát.

cisz-izomer (színtelen olaj)

IR v ^üszla cm¹: 3520 (OH), 1730 (C=O) max

NMR (CDClj) δ: 3,80 ppm (3H, s, CO₂CH₃) transz-izomer (színtelen olaj)

IR v^tiszla cm¹: 3520 (OH), 1720 (C=O) max

NMR (CDClj) δ: 3,60 ppm (3H, s, Co₂CH₃).

35. referenciapélda

5,0 g mctil-4-(3-klór-propil)-7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát (25. referencia példa), 30 ml dimetil-szulfoxid, 0,3 ml víz és 1,5 g lílium-klorid keverékét 100 *C-on 5 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és ctil-acctáual extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát 2 : 1), a termék 2,0 g 4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-3-on színtelen olaj formájában.

Elemanalizis a CuH,_sC10jS képletű vegyületre:

számított: C% = 54,45; H% = 5,27;

mért C% = 54,60; H% = 5,24.

Tömegspektrum: (m/e): 386,388 (M*)

36. referenciapélda

0,8 g 4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-3-ont 2 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 10 ml metanolt és 0,1 g nátrium-bór-hidridet jéghűtés mellett, majd a keveréket 1 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acclátban és víz elegyében elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát: hexán 1:1), a termék 0,68 g 4-(3-klór-propil)-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-3-ol színtelen olaj formájában.

Elemanalizis a CuH₁₇ClO₃S képletű vegyületre:

számított: C% = 54,03, H% = 5,93;

mért C% = 54,37, H% = 6,13.

37. referenciapélda

3,5 g mctil-cisz-4-(3-klór-propil)-3-hldroxi-7-ineU>xi-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot

-815

HU 201922 Β ml metanolban 10 ml 1 n nátrium-hidroxidhoz adunk és 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékhoz 50 ml vizet adunk, etil-éterrel mossuk, a vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexán-etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. A termék 2,1 g cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karbonsav színtelen kristályos anyag formájában, o.p.: 175-178 ’C.

Elemanalízis a Ci₄H₁₇O₅SC1 képletű vegyületre:

számított: C% = 50,53, H% = 5,15;

mért C% = 50,69, H% = 5,07.

38. referenciapélda

1,0 g cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karbonsavat 5 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 4 ml ecctsavanhidridet és szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot ctil-aceiát-hexán elegyből átkristályositjuk. A termék 0,95 g cisz-3-acctoxÍ-4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karfconsav színtelen kristályos anyag formájában, o.p.: 163-165 ’C. Elcmanalízis a Ci₆H_wO₆SCl képletű vegyületre:

számított: C% = 51,27, H% = 5,11;

mért C% = 51,44, H% = 5,17.

39. referenciapélda

0,8 g cisz-3-acetoxi-4-(3-klór-propil)-7-mctoxi-3,4-dihldro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karbonsav, 0,27 g bcnzilamin és 6 ml Ν,Ν-dimclil-formamid keverékéhez 0,52 g dietil-foszfor-cianidot adunk, majd jéghűtés és keverés közben még 0,45 ml trietil-amint adagolunk hozzá. A reakciókeveréket ezután jéghűtés mellett 10 percig és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel, majd elil-accláttal mossuk, szárítjuk. A termék 0,57 g cisz-3-acctoxi-4-(3-klór-propÍl)-7-metoxi-3,4dihidro-2H-1,5-benzoxaticpin-4-N-bcnzil-karboxamid színtelen kristályos anyag formájában, etil-acetátból való átkristályositás után, o.p.: 224-226 ’C. Tömegspektrum: (m/e): 463,465 (M⁺)

Elemanalízis a CaH^NOjSCl képletű vegyületre:

számított: C% = 59,54, H% = 5,65, N% = 3,02; mért C% = 59,81, H% = 5,48, N% = 2,82.

1. példa g meül-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot, 9,8 g 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilkloridot, 62 g vízmentes kálium-karbonátot, 3 g kálium-jodidot és 150 ml metil-etil-ketont visszafolyatás mellett 25 órán át melegítünk, majd lehűtjük, a szervetlen anyagot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepárolj uk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hexán : etil-acetát = 3 : 1). A termék mctil-7-metoxi-3-oxo-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát, mennyisége metanolból való átkristályositás után

2.1 g, o.p.: 110-112 ’C.

Elcmanalízis a C25H3ON2O5S képletű vegyületre:

számított: C% = 63,81, H% = 6,43, N% = 5,95; mért C% = 63,50, H% = 6,37, N% = 5,71.

2-3. példa

Az 1. példa szerinti eljárást követve, metil-7-metoxl-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát és egy helyettesített alkil-halogenid reagáltatásával a 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.

4. példa

1,7 g metil-4-(4-bróm-butil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát (13. rcferenciapélda), 1,37 g N-fcnil-piperazin, 0,7 g kálium-jodid,

1.2 vízmentes kálium-karbonát és 30 ml acetonitril keverékét visszafolyatás mellett 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a szervetlen anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrlctet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hcxán-etil-aceiát 2 : 1). A ter2.táblázat (1) általános képletű vegyüld

Pclda száma	R1R2	X’	Elemanalízis- (hidroklorid) (a zárójelben levő adatok számított értékek)
C H	N
2.	7-CH3O	(c) képletű csoport	fehér por,3/4 hidrát 60,20 60,30 (60,10) (6,50)	2,57 (2,70)
0	7-CH3O	-(CH^N-CH.-C.Hj 1 CH3	fehér por, 3/4 hidrát 56,03 6,34 (56,25) (6,25)	2,84 (2,90)

-917 HU mék 1,0 g mctil-7-metoxi-3-oxo-4-[4-(4-fcnil-pÍpcrazin- l-il)-butil]-3,4-dihidro-2K-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát-hidroklorid, színtelen kristályos anyag formájában, op.: 155-165 ‘C (bomlik).

Elemanalízis a C2_ÓH₃₂N₂O_JS.2HC!.1/2IÍ2O képletű vegyületre:

számítolt: C% = 55,12. H% = 6(22, N% = 4,95; mért C% = 55,30, H% = 6,19, N% = 4,96.

5-11. példák

A 4. példa szerinti eljárással a 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő a 12-15. rcfcrcnciapéldákban előállított halogenidek és aminok rcagáltatásával.

72. példa ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol elegyében 38 g mctil-7-mctoxÍ-3-oxo-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot (1. példa) oldunk és hozzáadunk 3,7 g nátrium-bór-hidridet részletekben, jéghűtés és keverés mellett. A reakció végbcmcnc,tcle után az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, hexán-etil-acetát-metanol 20:10:1). Az első eluátumból nyerjük a metil- -transz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin922 B 18

-1 -il)-propil] - 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot színtelen olaj formájában, mennyisége 12 g. IR-spektrum (tiszta) cm^-1:3520,1720

NMR-spektrum (CDC1₃)3: 3,45 (3H, szingulett, OCHj),3,60 (3H, szingulett, OCH₃)

A vegyületet fehér por formájú dihidroklorid-sóvá alakítjuk.

Elemanalízis a ChHmNPj^HCI.I/ZHíO képletű vegyületre:

I számított: C% = 54,15, H% = 636, N%»5,05; mért C% = 54,27, H% = 6,20, N%=4,89.

A következő cluátum a mclil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-l-Íl)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilút, színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (tiszta) cnr¹:3530,1740.

NMR-spektrum (CDCI₃)S: 3,60 (3H, szingulett,

OCH₃) 3,62 (3Η, szingulett, OCH₃) Hidroklorid-só, op.: 165-175 *C (bomlik)

Elcmanalízis a CaHnNiOíSlHCLl/Z^O képletű vegyületre:

számított: C% = 54,15, H% = 6,36, N% = 5,05; mért C% = 54,02, H% = 6,33 N% = 5,00

13-22. példák

A 12. példa szerinti eljárást követve a 2-11. példák szerint nyert vegyületeket nálrium-bór-hidriddci redukál va a4. táblázatban összefoglalt vegyületeket nyerjük.

3. táblázat (1) általános képletű vegyület

Példa száma	Ri,R2	X’	Hidroklorid) Op. (’C)	Elcmanalízis hidrokloridra (a zárójelben lévő adatok számított értekek)	Tömcgspcklrum m/e
C	H	N
5.	7-CH3O	(d) képletű csoport	130-150		2 HCl. 1/2 H2O
			(bomlik)	56,00	6,41	431
				(55,85)	(6,42)	(4,83)
6.	7-CH3O	(c) képletű csoport	por		2 HCl
				57,26	6,70	4,74
				(57,42)	(6,54)	(4,79)
7.	7-CH3O	(í) képletű csoport	olaj (szabad bázis)				560 (M‘)
8.	7-CH3O	(g) képletű csoport	olaj (szabad bázis)				504,506 (M*)
9.	7-CH3O	(h) képletű csoport	olaj (szabad bázis)				500 (M*)
10.	7-CHjO	(i) képletű csoport	olaj (szabad bázis)				471 (M*)
11.	7-CH3O	(j) képletű csoport					503 (M‘)

-1019

HU 201922 Β

4. táblázat (2) általános képletű vegyület

A 3-as helyzetű -OH és 4-es helyzetű -CO2CH3 konfigurációja hasonló

Példa száma	R1.R2	x·	konfiguráció	Hidroklorid Op. (’C)	Elemanalízis adatok hidroklorid-sóra C Η N
(a zárójelben levő adatok számított értekek)
13.	7-OCH3	(c) képletű csoport	cisz+transz	por	CísHjjNOíS.HCLI^O 60,47 6,89 2,64 (60,39) (6,82) (2,71)
14.	7-OCHj	(1) képletű csoport	cisz+transz	por	CaHaNOsS-HClJMH/) 57,44 6,69 2,71 (57,37) (639) (2,91)
15a	7-OCH3	(m) képletű csoport	cisz	por	C26H32NAS.2HC1.1/4H2O 55,30 6,41 4,94 (55,36) (632) (4,97)
15b	7-OCH3	(m) képletű csoport	transz	karbonát 128-130	CaAiNAS.H^ 58,97 6,75 5,28 (59,10) ’ (6,61) (5,11)
16.	7-OCHj	(d) képletű csoport	cisz	por	C27H3oNAS.2HC1.H2O 54,81 6,81 4,73 (54,49) (6,95) (4,85)
17.	7-OCHj	(e) képletű csoport	cisz+transz	165-175 CaHjgNiOjS (szabad bázis) (szabad bázis) 65,23 7,54 5,27 (112-114) (65,34) (7,44) (5,44)
18a	7-OCHj	(0 képletű csoport	cisz	szabad bázis (133-135)	C32H38NAS (szabad bázis) 68,48 6,73 4,97 (68,30) (6,81) (4,98)
18b	7-OCH3	(0 képletű csoport ..	transz	szabad bázis (173-176)	C32H38NAS (szabad bázis) 68,34 6,81 4,82 (68,30) (6,81) (4,98)
19a	7-CHjO	(g) képletű csoport	cisz	140-150	i C^H31NASC1.2HC1.3/4H2O 5Q.64 6,11 4,61 (5039) (5,85) (4,72)
19b	7-CHjO	(g) képletű csoport	transz	szabad bázis 113-113	C25H31NASC1. (szabad bázis) 59,28 6,27 5,34 (59,22) (6,16) (532)
20a	7-OCHj	(h) képletű csoport	cisz	por	C26H34NAS.2HCI.I 1/2H2O 51,99 6,55 4,39 (51,83) (6,52) (4,65)
20b	7-OCHj	(h) képletű csoport	transz	por	CMH34NAS.2HCl.HiO 52,51 6,62 4,83 (52,61) (6,45) (4,72)
21a	7-OCH3 (i) képletű csoport	cisz	por	C^NAS^HClJMHp 49,97 6,66 7,06 (49,86) (6,36) (7,26)

-1121

HU 201922 Β

4. táblázat folytatása

Példa Rl, R2 száma

X* konfiguráció Hidroklorid ElemanalízÍs adatok hidroklorid-sóra

Op. (’C) C Η N (a zárójelben levő adatok számított értékek)

22	7-CH3O	(j) képletű csoport	cisz+transz	por	CmHwNO7S.I1C1.H2O
56,01 (55,76)	6,82 (6,84)	230 (230)
22	7-CH3O	(j) képletű csoport	cisz+transz	por	CmHjjNOjS.HCI.HíO
					56,01	6,82	2,30
					(55,76)	(6,84)	(230)

23. példa

0,1 g nátrium-bór-hidrldct 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk csepegtetve, keverés közben 0,19 g ecetsavat és 0,5 g mctil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[2-oxo-2-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-ctil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot (21. rcfercnciapélda) ós a rcakciókcvcrékct visszafolyatás mellett 20 órán át melegítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hexán-ctil-acetát 1:1). A termék metil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[2-(4-fenil-pipcrazin-l-il)-ctil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát, amelyet fehér por formájú hidroklorid sóvá alakítunk.

Elemanalízis a ChHjoNiOsS^HCI.IMHíO képletű vegyületre:

számított: C% = 53,77, H% = 6,11, N% = 5,23;

mért C% = 53,67, H% = 6,19, N% = 5,35.

24. példa

0,24 g lítium-alumínium-hidrid és 50 ml etil-éter keverékéhez 0,7 g mclil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[2-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-ctilJ-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot (21. rcfcrcnciapélda) adunk, majd visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük. Ezután a rcakciókcvcrékct lehűtjük, hozzáadunk 0,25 ml vizet és 30 percig keverjük. Ezután a kiváló csapadékkot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot etil-acetátból álkrislályosítjuk. A termék 0,5 g cisz-4-hidroxi-mctil-7-mctoxi-4-[2-(3-fenil-pipcrazin-1 -il)-ctil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcn-zoxatiepin-3-ol színtelen kristályos anyag formájában, op.: 153-156 ’C.

Eiemanalizis a C^^oN^S képletű vegyületre:

számított: C% = 64,16, H% = 7,02, N% = 6,51 mért C% = 64,30, H% = 7,10, N%=6,48.

25. példa

A 24. példában leírt eljárás szerint mctil-7-metoxi-cisz-4-dictil-karbamoil-mclil-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilálból (20. rcfcrcnciapélda) kiindulva cisz-4-(2-dietil-amino-ctil)-4-(hidroxi12

-mctil)-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaliepin-3-olt nyerünk.

IR-spcktrum (tiszta) cm'¹:3400

NMR-spektrum (CDC1₃)Ö: 1,00 ppm (6H, triplett, 2CH₃), 1,75 (2H, m), 2,45 (6H, m), 3,58 (3H, szingulett, OCH₃), 3,60 (2H, kettős dublett, CH₂OH), 3,90 (2H, szingulett, -O-CHz-C-OH).

26. példa

0,8 g 4-(l,3-dioxolán-l-il)-etil-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-ont (22. rcfcrcnciapélda) 20 ml metanolban oldunk és kis részletekben, keverés közben nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján akiindulási anyagnak megfelelő folt eltűnik, a reakciókeverékhez 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd elil-acetáual extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 5 ml dioxánt, 2 ml vizet és 40 mg p-toluolszulfonsavat adagolunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékhoz 10 ml acetonitrilt, 400 ml 4-fcnil-pipcrazint adunk és a rcakciókcvcrékct szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután 200 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 5 ml metanolt adagolunk, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk és a rcakciókcvcrékct etil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hcxán-etil-acctát-metanol = 10:10:1). A termék 200 mg 7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-3-ol, amelyet fehér por formájú hidroklorid sójává alakítunk.

Eiemanalizis a CaHjoN^S^HCl 1/2H₂O képletű vegyületre:

számított: C% = 55,63, H% = 6,70, N% = 5,64; mért C% = 55,73, H% = 6,61, N% = 5,64.

27. példa

0,7 g cisz-4-(2-dietiI-amino-ctil)-4-hidroxi-mctil-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxaticpin-3-olt (25. példa) 10 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 6 ml ecct-1223

HU 201922 Β savanhidridet és a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. A termék 0,66 g cisz-3-acctoxi-4-acetoxi-metil-7-metoxl-4-(2-dictll-amino-etil)-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin színtelen olaj formájában. Hidroklorid-sója etanol-etil-étcr elegyéből való átkristályosítás után fehér kristályos anyag, op.: 177-179 ’C. Elemanalízis a CjiHjiNOtS.HCl.l/5H₂O képletű vegyületre:

számított: C% = 54,19, H% = 7,01, N% = 3,06; mért C% = 54,27, H% = 7,05, N% = 3,06.

28. példa

A 27. példa szerint eljárva, a 12. példában nyert vegyületet acctílezzük, amikoris mctil-cisz-3-acctoxi-7mctoxi-4-[3-.(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk, amely etil-acetát-n-hexán elegyből átkristályositva színtelen kristályos anyag (szerkezetét röntgcndifirakciós vizsgálat igazolja), op.: 168-170 *C.

Elcmanalízis a CnHjsN/^S képletű vegyületre:

számított: C% = 63,01, H% = 6,66, N% = 5,44; mért C% = 63,01, H% = 6,69, N% = 5.40.

29. példa

A 24. példa szerint eljárva, a 12. példában nyert vegyületet h'tium-alumínium-hidriddcl redukálva cisz^4-hidroxi-mctil-7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazín-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-13-bcnzoxaticpin-3-olt állítunk elő, amelyet etil-acetátból átkristályosílással tisztítunk, op.: 163-165’C.

Elcmanalízis a C^HuN^S képletű vegyületre:

számított: C% = 64,84, H% = 7,25, N% = 6,30; mért C%-64,76, H%«731, N% = 6,39.

30. példa ml metanolban feloldunk 160 mg metil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dlhidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátót (12. példa), majd hozzáadunk 3 ml 1 n nátrium-hidroxidot és az oldatot 60 *C-on 1 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz 5 ml vizet adunk, a pH értékét 1 n sósavval 3-4 közé beállítjuk, majd a keveréket lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, í cetonnal mossuk, szárítjuk. A termék 0,13 g cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-(3-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dlhidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karbonsav, op.: 250260’C (bomlik).

Elcmanalízis a CmH3oN₂OjS.H₂O képletű vegyületre:

számított: C% = 60,48, E%»6,77, N% = 5,88; mért C%« 60,27, H% = 6,73, N% = 5,66.

31. példa ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 0,3 g mctil-cisz-3-hidroxi-7-metoxl-4-(3-(4-feni,-pÍpcrazÍn-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-13-bcnzoxaticpin-4-karboxilálot oldunk és hozzáadunk 0,08 g fenil-izocianálot és 0,1 ml trietil-amint, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (n-hexán: etil-acetát = = 3:1 -1:1). [R_f (3:1): 0,36] Az eluátumokat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a termék 0,4 g metil-cisz-7-mctoxi-3-(fenil-karbamoil- oxi)-4-[3-(4-fenil-pÍperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro- 2H-l,5-bcnzoxati- epin-4-karboxilát színtelen olaj formájában, amelyet etanolos sósav adagolásával 0,3 g hidroklorid-sóvá alakítunk.

Elcmanalízis a C₃₂H₃₇N₃O₆S.2HC1.1/2H₂O képletű vegyületre:

számított: C% = 57,05, H% = 5,99, N% = 6,23; mért C% = 56,78, H% = 5,96, N% = 6,37.

32. példa

Az 1. példában leírt eljárás szerint metil-3-oxo-3,4· -dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot (24. rcfercnciapélda) 3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propil-kloriddal reagáltatunk. A kapott termék metil-3-oxo-[3-(4-fenil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát hidroklorid sója formájában, amelyet metanolból átkristályosítunk, op.: 176-178 ‘C. Elemanalízis a C^Ha^O.S.HCl.l^ITO képletű vegyületre:

számított: C% = 59,67, H% = 6,26, N% = 5,80; mért C% = 59,49, H% = 6,33, N% = 5,79.

33. példa

A12. példában leírt eljárás szerint metil-3-oxo-[3-(4-fcnil-piperazin-1 - il)-propil ]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxaticpin-4-karboxiíát-liidrokloridot nátrium-bór-hidriddcl redukálunk, a terméket szűréssel elválasztjuk és kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, hcxán-etil-acelát-metanol 10:10:1). A cisz- illetve transz- vegyületet az első illetve a második eluátum tartalmazza.

Mctil-cisz-3-hidroxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát-dihidroklorid, metanolból átkristályositva, színtelen kristályos anyag formájában, op.: 196-198 ’C. Elemanalízis a CmH^AS^HCI képletű vegyületre: számított: C% = 55,92, H% = 6,26, N% = 5,43;

mért C% = 55,73, H% = 6,15, N% = 5,51.

MetU-transz-3-hidroxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát-dihidroklorid, fehér amorf por formájában. Elcmanalízis a C^HjoNAS^HCI. 1/311₂O képletű vegyületre:

számított: C% = 55,28, H% = 6,31, N% = 5,37; mért C% = 55,29, H% = 6,49, N% = 5,11.

34. példa ml etanolban 0,12 g cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-1 -il)-propíl]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karbonsavat (30. példa) oldunk, hozzáadunk 50 mg dictil-szulfátot és 100 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a keveréket 3 órán át visszafolyatás mellcU melegítjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük. etil-acctáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (hexán-etil-acetát 1:1). A termék 50 mg etil-cisz-3-hidroxi-713

-1325

HU 201922 Β

-metoxi-4-[3-(fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilát színtelen olaj formájában, amelyet fehér amorf por alakú hidroklorid sójává alakítunk.

Elemanalízis a C26H34N2O3S.2HCI.I/4HX) képletű vegyületre:

számított: C% = 55,36, H% = 6,52, N% = 4,97;

mért C% = 55,30, H% = 6,64, N%=4,94.

35-36. példák

A 4. példánál leírtak szerint az 5. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő a 12. referencia példában nyert anyagok felhasználásával.

37-38. példák

A12. példában leírt eljárás szerint a 35. és 36. példákban előállított vegyületek redukálásával a 6. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.

39. példa g metil-cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot (26. referenciapélda) 9 g fcnil-piperazinnal, 9,0 g vízmentes kálium-kaibonáttal, 0,5 g kálium-jodiddal és 100 ml acetonitrillel visszafolyatás melleit 20 órán át melegítünk, majd a keveréket lehűtjük, a szervetlen anyagot szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hexán-etil-acetát-metanol 10:10:1), a kapott anyagot hidroklorid sója formájában kristályosítjuk ki. A termék metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilát-hidro- klorid. Kitermelés 8,0 g.

A terméket 50%-os etanolból átkristályosítva színtelen kristályos anyag formájában mctil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát-monohidroklo rid színtelen kristályos anyag formájában, op.: 154— 155 ‘C (mikro op. meghatározó berendezésen mérve, Yanagitomo-féle készülék), 132 *C (bomlik) (The Pharmacopoeia of Japan szerinti eljárással meghatározva). Elemanalizis a C2jH32N2OjS.HCl.2H2O képletű vegyületre:

számított: C% = 55,09, H% = 6,84, N% = 5,14; mért C% = 55,46, H% = 6,77, N% = 5,09.

5. táblázat (1) általános képletű vegyület

Példa	R1.R2	x·	Olvadáspont (°C)	Elemanalizis adatok hidroklorid sóra	Tümcgspcktrum
száma				(a zárójelben levő adatok számított	m/e
		-		értekek) C H	N
35.	7-CH3O	(p) kcplctű csoport	szabad	CJI^NAS.imO
			bázis	60,95 6,30	5,48	500 (M*)
			133-135	(61,279) (653)	(550)
36.	7-CH3O	(q) képletű csoport	olajos anyag			484 (M*)

6. táblázat (2) általános képletű vegyületek

I'clda száma	Rl,R2	X’	konfiguráció	Hidroklorid Op. (’C)	Elemanalizis adatok hidroklorid-sóra a (a zárójelben lévő adatok számított értekek)
C H	N
37a	7-CH3O	(p) képletű csoport	cisz	por	C26H34N2O.iS.2HCl 5456 6,29	5,05
					(54,26) (6,30)	(4.87)
37b	7-CH3O	(p) képletű csoport	transz	por	C26H34N2O6S.2HCI.I/2H2O
				53,67 6,34	4,68
					(53,42) (6,38)	(4.79)
38a	7-CH3O	(q) képletű csoport	cisz	por	C^NAS.ZH 54,07 6,61	4,76
					(54,07) (6,63)	(4,85)
38b	7-CH3O	(q) képletű csoport	transz	por	C26H34N2OSS.2HCI.3/4H2O
					54,40 6,41	4,84
					(54,49) (6,60)	(4,89)

-1427

HU 201922 Β

IR v ^Kbr cm-¹: 3600-3300,1735,1720,1600,1480, ^max 1250.

NMR(d₆-DMSO) & 1,3-1,8 ppm (2H, 2,7-3,9 ppm (12H), 3,68 ppm (3H, szingluctt), 3,75 ppm (3H, szingluett), 3,8-4,3 ppm (3H), 6,7-7,4 ppm (8H).

40-48. példák

A 39. példában leírt eljárás szerint mctil-cisz-4-(3-klór-feniI)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-1,54benzoxatiepin4-karboxilát cs különböző aminok rcagáltatásával a 7. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.

49. példa

Az 1. példában leírtak szerint 1,7 g metii-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin4-karboxilátot 3-(4-fcniI-piperazin-1 -il)-propi 1-k lóriddal reagáltatva 0,9 g metil-7-mcül-3-oxo-4-[3-(4-fcnil-pipcrazinil-li!)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot állítunk elő, színtelen olaj formájában.

Tömegspektrum (m/e): 454 (M⁺)

IR v^tlszta cm-¹:1760,1730 (C = O) max

NMR-spektrum (CDC1₃)8: 2,22 ppm (3H, s, Cj-CH₃), 3,72 ppm (3Η, s, CO₂CH₃), 4,62 ppm (2H, kettős dublett, C₂-H)

Hidroklorid-só; fehér kristályos anyag, op.: 140-150 ’C (bomlik).

Elcmanalízis a ϋ^Ηχ,Ν^δ^ΗΟ.Ι/ΣΙ^Ο képletű vegyületre:

számított: C% = 55,96, H% = 6,20, N% = 5,22 mért: C% = 56,11, H% = 6,19, N% = 5,11.

50. példa

Az 1. példában leírtak szerint 7-klór-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilát és 3-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-propil-klorid reagáltatásával metil-7-klór-3-oxo-4-[3-(4-fcnil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot állítunk elő,

7. láblázat (3) általános képletű vegyület

Példa száma	x·	Hidroklorid Op. (’C)	Elcmanalízis adatok hidroklorid-sóra (a zárójelben levő adatok számítón értekek)	N
C	H
40.	(r) képletű csoport	por	C^HjjNOjS.HCI.WíO
			60,14	6,69	2,67
			(60,39)	(6,82)	(2,71)
41.	(s) képletű csoport	por	CaftsNO^HCU^HíO
			56,68	6,97	2,51
			(56,67)	(6,77)	(2,54)
42.	(t) képletű csoport	por	CuHSaNOeS-HCU^O
			57,38	5,80	2,40
			(57,59)	(5,73)	(2,49)
43.	(u) képletű csoport	por	CmH^AS^HCI. 55,95	6,52	4,82
			(55,81)	(6,48)	(5,01)
44.	(v) képletű csoport	140-150	CbHmNiOjSEZHCI. 1/2H2O
			52,71	5,82	4,79
			(52,44)	(5,99)	(4,89)
45.	(z) képletű csoport	205-210	C„H27NO6S.HC1 52,57	6,72	3,19
			(52,59)	(6,50)	(3,23)
46.	(x) kcpletű csoport	szabad bázis	CmH^ASJ^O
		142-145	57,45	7,40	6,71
			(57,25)	(7,45)	(6,68)
47.	(y) képletű csoport	185-188	C1,H2SNO5S.HC1 54,07	7,23	3,34
			(54,34)	(7,20)	(3,34)
48.	(w) képletű csoport	por	CJlaNOjS.HCl.WLO
			54,51	7,22	3,23
			(54,47)	(7,09)	(3,18)

-1529

HU 201922 Β amelyet hidroklorid sója formájában izolálunk, op.: 197-199’C.

Elemanalízis a CjJíz-jNjCLSCl^HCl.l/M^O képletű vegyületre:

számított: C% = 52,18, H% = 5,38, N% = 5,07; mért: C% = 52,11, H% = 5,11, N% = 4,98.

51. példa

0,9 g mctil-7-metil-3-oxo-4-[3-(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátota 12. példában leírtak szerint nátrium-bór-hidriddel redukálunk, amikoris cisz- és transz-3-hidroxi-7-metil-4-[3-(4-fenil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1 3-benzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk.

cisz-izomer (színtelen olaj):

IR v ^ώζ1α cm-¹: 3540 (OH), 1740 (C=O) max

NMR-spektrum (CDC1₃)5: 2,35 ppm (3H, s, C7-CH3), 3,75 ppm (3H, s, CO₂CH₃)

A cisz-izomer hidroklorid sója (fehér por): Elemanalízisa C^H^N^S.l.SHCl. képletű vegyületre:

számított: C% = 58,73, H% = 6,60, N% = 5,48. mért: C% = 58,68, H% = 6,96, N% = 5,31.

transz-izomer (színtelen olaj):

IR v ^üszta cm-¹: 3540 (OH) 1730 (C=O) max

NMR (CDCl₃)p: 2,25 ppm (3H, s, C₇-CH₃), 3,52 ppm (3H, s, CO₂CH₃)

A transz-izomer hidroklorid sója (fehér kristályos anyag, op.: 145-155 *C).

Elemanalízis a CaH^N^S^HCLlMHíO képletű vegyületre:

számított: C% = 56,23, H% = 6,51, N% = 5,25 mért: C% = 56,39, H% = 6,53, N% = 5,24

52. példa

A 12. példa szerint eljárva metil-7-klór-3-oxo-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot redukálunk nátrium-bór-hidriddel, amikoris cisz- és transz 7-klór-3-hidroxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propil] -3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilátót nyerünk.

A cisz-izomcr hidroklorid sójának op.-ja 205-207 *C. Elemanalízis a C^HyN^SCl^HCl.l^HiO képletű vegyületre:

számított: C% = 51,57, H% = 5,77, N% = 5,01; mért: C% = 51,77, H% = 5,79, N% = 4,97.

A transz-izomer hidroklorid sójának op.: 150-160 *C (bomlik) (fehér kristályok).

Elemanalízis a C^H^N^SCl^HCl. képletű vegyületre számított: C% = 52,42, H% = 5,68, N% = 5,09; mért: C% = 52,24, H% = 5,76, N% = 4,97.

53. példa g metil-cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilátból a 39. példában leírtak szerint metil-cisz-3-hidroxi-7-metil-4-[3-(4-fcnil-piperidin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot állítunk elő (0,3 g) színtelen olaj formájában.

IR v ^üszta cm'¹:3530 (OH), 1740 (C=O) max

NMR (CDC1₃)& 2,22 ppm (3H, s, Ct-CH₃), 3,72 ppm (3H, s, CO₂CH₃)

Hidroklorid (fehér por)

Elemanalízis a CgHaNO^S.HC1.1/2H₂O képletű vegy ülclrc:

számított: C% = 62,32, H% = 7,04, N% = 2,80; mért: C% = 62,41, H% = 7,06, N% = 2,70.

54. példa

A 39. példában leírtak szerint metil-cisz-4-(3-klór-propil>3-hidroxi-7-metil-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátból és N-metil-3,4-dimetoxi-fenctil-aminból metil-cisz-3-hidroxi-7-mctil-4-[3-(3,4-dimetoxi-fcnil)-ctil-amino)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot állítunk elő, amelyet hidroklorid sója formájában izolálunk.

Elemanalizis a CbHmNOíS.HCI. 1/2^0 képletű vegyületre:

számított: C% = 58,36, H% = 6,97, N% = 2,62; mért: C% = 58,21, H% = 7,21, N% = 2,49.

55. példa

500 mg 4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-3-ol, 500 mg N-fenil-piperazin, 50 mg kálium-jodid, 400 mg kálium-karbonát és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 8 órán át keverés közben 80 *C-on melegítjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékból kromatografálás után (szilikagél, hcxán-etil-acetát-mctanol 10:10:1) nyerjük a cisz-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ol-hidrokloridot színtelen olaj formájában, amelyet fehér, por formájú hidrokloridja formájában izolálunk.

Elemanalizis a CzjHjoNíOjS^HCI.I/SHjO képletű vegyületre:

számított: C% = 55,64, H% = 6,70, N% = 5,64; mért: C% = 55,95, H% = 6,53, N% = 5,47.

400 MHz NMR (d<,-DMSO)5: 3,206 ppm (1H, multiplctt, J = 8,1,3,8 és 4,6 Hz, C₄-H), 3,776 ppm (1H kettős dublett, J = 12,2 és 8,5 Hz,Cr-H),4,017 ppm (1H, kettős dublett, J= 12,2 és 3,8 Hz, Cj-H), 4,152 ppm (1H, kettős triplett, J= 8,5,3,8 Hz és C₃-H).

56. példa

1,8 g 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-diclil-karboxiamidot 15 ml etanolban oldunk,

-1631

HU 201922 Β hozzáadunk 03 g nátrium-bór-hidridet és a reakció keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát 1:1). A termék 1,48 g 3-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-13-bcnzoxaticpin4-dietil-karboxamid színtelen olaj formájában.

ír _v tiszta _cm-i. 3400, i₆₃₅ max , A kapott alkohol 300 mg-ját ezután a 23. példában leírtak szerint nátrium-monoacet-oxi-bor-hidriddel redukáljuk, szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorjd-metanol 10:1). A termék cisz-4-dietil-amino-metil7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-ol színtelen olaj formájában, amelyet hidroklorid sóként izolálunk, és mctanol-ctil-acetát elegyből átkristályositunk, mennyisége 138 mg.op.: 160-162 ’C.

Elcmartalízis a CuHaNOjS.HCl képletű vegyületre:

számított: C% = 53,96, H% = 7,25, N% = 4,20; mért C% = 54,11, H% = 7,44, N% = 4,13.

400 MHz NMR (d₆-DMSO)ő.· 3,719 ppm (1H, kettős dublett, J = 123 és 8,31 Hz, Cr-H), 3,819 ppm (1H, kettős triplett, J = 7,8,3,9 és 3,9 Hz, C₄-H), 4,121 ppm (1H, kettős dublett, J = 12,5 és 3,9 Hz, Cz-H), 4,297 ppm (1H, kettős triplett, J = 83.3,9 és 3,9 Hz, Cj-H).

57. példa

0,15 g metil-cisz-7-klór-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-13-benzoxaticpin4-karboxiIálot a 39. példában leírtak szerint N-mctil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-ctil]-aminnal reagáltatunk, amikoris 0,06 g mctil<isz-7-klór-3-hidroxi-4-[3-(N-mctil-N-[2-(3,4-dimctoxi-fcnil)-ctil]-amino]-propil]-3,4-dihidro-2H-13-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk színtelen olaj formájában, amelyet sósavas kezeléssel hidroklorid sóvá alakfiunk.

Elcmanalízis a CaHj^lNOéS.HCl.l/^I^O képletű vegyületre:

számított: C% = 54,05, H% = 6,17, N% = 2,52; mért: C% = 54,05, H% = 6,04, N% = 237.

58. példa (±) Metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxalicpin-4-karboxilát rezolválása: (±) mctil-cisz-3-hidroxi7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-l-il)-propiI]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-kaiboxilátot (1,3 g) és

S-(+)-l,r-binafűl-2,2’-diil-hidrogénfoszfátot (1,1 g) oldunk 50 ml metanolban, majd az oldatot vákuumban bcpároljuk, a maradékot aceion-metanol elegyben oldjuk és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és háromszor accton-metantil elegyből álkristályosítjuk.

[a] d + 175,5, c = 1,01 metanol).

A kapott kristályokat metilén-kloridban szuszpendáljuk, 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bcpároljuk. A kapott szabad bázist etanolban « leljük, sósavval kezeljük, vákuumban bepároljuk és a m tradékot mctanol-ctil-étcr elegyében elkeverjük. Ily módon nyeljük a (-)-metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát-dihidrokloridot amorf por formájában.

([a] a -102,0*, c = 0,54 metanolban.).

Elemanalizis a C^ílj^OjS^HCl.lAlHjO képletű vegyületre:

számított: C% = 54,15, H% = 6,36, N% = 5,05; mért: C% = 53,98, H% = 6,18, N% = 4,83.

59. példa ki 58. példában leírtak szerint eljárva (±) metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-kaiboxilát és R-(-)-l,r-binaftil-23’-diil-hidrogén-foszfáttal képezett sóját, háromszor aceton-etanol elegyből átkristályosítjuk ([a] d -172 *C, c = 1,03 metanolban), majd a kapott sót 1 n nátrium-hidroxiddal, majd sósavval kezeljük, amikoris (+) metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilát-dihidrokloridot nyerünk amorf por formájában.

[a] $ + 110,8’ (c = 0,48 metanolban).

Elcmanalízis a Cm^NíOsS^HCLI/Z^O képletű vegyületre:

számított: C%« 54,14, H% = 6,36, N% = 5,05; mért: C% = 54,11, H% = 5,93, N% = 4,80.

60. példa

0,3 g cisz-3-acetoxi-4-(3-klór-propil)-7-meloxi-3,4· -dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-N-benzil-karboxamid, 0,13 g N-fcnil-pipcrazin, 0,1 g kálium-jodid, 0,12 g kálium-karbonát és 4 ml N,N-dimctil-formamid keverékét 70 *C-on 2 órán át keverjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát-hexán elegyében elkeverjük, amikoris cisz-3-acetoxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-N-benzil-karboxamidot nyerünk (97 mg) fehér kristályos anyag formájában.

Op.: 178-180’C.

Tömegspektrum m/e: 589 (M⁺)

Elcmanalízis a C₃₃H₃₉N₃O₅S.1/4H₂O képletű vegyületre:

számított: C% = 66,70, H% = 6,70, N% = 7,07; mért: C% = 66,75, H% = 6,63, N% = 6,87.

Az előző példákban megadott olvadáspont értékeket mikro-olvadáspont meghatározó készüléken mértük (Yanagimono, Japán gyártmány), hacsak mást nem jelöltünk meg.

Biológiai vizsgálatok

A találmány szerinti vegyületek serotonin S₂ receptort blokkoló hatásának in vitro vizsgálata Vizsgálati eljárás

A vizsgálatot csekély módosításokkal Be van és Oshcr által leírt eljárás szerint végeztük [Agents Action,2,257, (1972)]. A vizsgálat során sertések szívét eltávolítjuk közvetlen a leölésük után és jéghűtéssel konzerváljuk,

-1733

HU 201 922 Β majd 3 órán belül a bal oldali ív alakú koronáriás eret kipreparáljuk. Ezután ezt az eret kb. 3 mm széles gyűrűkre vágjuk, majd kettős falú edényben lévő szervfürdőbe merítjük egy horogpár segítségével. A fürdő 20 ml Krebs-Henseleit-féle oldatot tartalmaz. Az egyik horgot a szervfUrdő aljához erősítjük, a másikat pedig egy feszültségnyomás átalakítóhoz erősítjük és izometrikusan mérjük és kirajzoljuk a sertés koronáriás-erek öszszehúzódását. A szervfürdő hőmérsékletét 37 *C-on tartjuk és a Krebs-Henscleit oldatok amely 118,3 mmól NaCl-ot, 4,7 mmól KCl-ot, 1,2 mmól KH₂PO₄-ot, 2,58 mmól CaC1.7H₂O-ot, 1,15 mmól MgSO₄.7H₂O-ot, 25 mmól NaHCO₃-ot és 11,1 mmól klükózt tartalmaz, 97% O₂ + 3% CO₂ tartalmú gázzal telítjük.

1-2 óra elteltével, amikor a véredények stabil tenziót mutatnak, a nyomás értékét 2 g-ra állítjuk be és 10^ mól serotonint adagolunk a szervfürdőbe és kb. 1 óra elteltével ellenőrizzük a készítmény reagálását. Amikor a véredények reakciója 2-3 serotonin-adag beadagolása után stabilizálódik, a kívánt mennyiségű vizsgálandó vegyületeket adagoljuk a szervfürdőbe mindig 10 perccel a következő serotonin adag hozzáadása előtk A serotogén blokkoló hatást a vizsgálandó vegyület adagolása előtt és után adagolt sterotonin által okozott összehúzódás mértékéből állapítjuk meg.

Vizsgálati eredmények

A találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatos kísérleti eredményeket a 8. táblázatban foglaltuk össze.

8. táblázat

Suerptpmom S₂-receptort blokkoló hatás sertés-koronáriás élpreparátumokon meghatározva

Példa száma	Konc. (mól/1)	Mérések száma	Szerotonin által okozott összehúzódás gátlása %
1.	10‘S	3	85,7 ± 9,7
	ίο·*	3	67/2 ± 8,0
12-(cisz-izo-10·*	3	100
mcr)-hid-	10	4	76,0 ± 5,3
roklorid
28.	10’3	3	93,3 ± 6,9
	ío-*	3	73,5 ± 10,2
34.	103	2	100
	10*	3	83,3 ± 1,0

Á. példa

Az előző 1. példában leírt eljárást követve mértük a következő 9. táblázatban felsorolt vegyületek szerotogén blokkoló hatását

9. táblázat

Példa száma	Konc. (mól/1)	Mérése.; száma	Szerotonin által okozott összehúzódás gátlása %
39.	10’7	3	57 ± 7,1
(monohidroklorid)
59.	10’7	3	70,7 ±2,0

3. példa

A találmány szerinti vegyületek orális szerotogén blokkoló hatása Vizsgálati eljárás

A vizsgálatokat 10-14 kg súlyú, hím tacskó kutyákon végeztük. A kísérleti állatok comb artériájába és vénájába polietilén csöveket építettünk be egyrészt a szisztémás vérnyomás mérésére, másrészt a vizsgálandó vegyület adagolására. A csövek műtéti úton való behelyezését steril körülmények között 20 mg/kg mennyiségben adagolt pcnlobarbitállal végzett altatás közben végeztük. A polietilén cső másik végét a dorzális oldalon vezettük ki.

2-3 nappal a műtét után az artériába vezetett műanyag csövet nyomásmérőhöz csatlakoztattuk és mértük és folyamatosan rögzítettük a szisztémás vérnyomást.

3-30 pg/kg szerotonin intravénás, a műanyag csövön keresztül történt beadagolása után dózistól függő tranziens magas vérnyomásos reakciót figyelhettünk meg. 30 μ/kg mennyiségű szerotonin 30 percen belüli ismételt adagolása esetén ismétlődő magas vérnyomásos reakciót állapítottunk meg. Ennek alapján 30 pg/kg dózist alkalmaztunk a találmány szerinti vegyületek orális adagolás esetén mutatott hatásának vizsgálatára. így kétszer 30 pg/kg szerotonint adagolunk 30 perces intervallumon belül, majd a 12. példa szerinti vegyületet adagoltuk orálisan 0,1,0,3 és 1,0 mg/kg mennyiségben és vizsgáltuk a 30 pg/kg szerotoninra kiváltott magas vérnyomásos reakciót addig, amíg elértük a magas vérnyomásos reakció gyógyszeradagolás előtti szintjét.

Vizsgálati eredmények

A fenti vizsgálatokkal kapcsolatos eredményeket a következő 10. táblázatban foglaltuk össze. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 12. számú vegyület 0,1 mg/kg mennyiségtől felfelé a dózis függvényében gátló hatást fejt ki a szerotonin magas vérnyomást kiváltó hatására.

10. táblázat

A találmány szerinti vegyület gátló hatása 30 pg/kg mennyiségben i.v-an adagolt szerotonin által kiváltott magas vérnyomásra, elaltatott tacskó kutyák esetében.

Adag Vizsga- Max. A max. gátlás kifejlődésének latok gátlás ideje tartama mg/kg száma (%) óra/adagolás után óra

0,1	4	27,8	2	4
0,3	4	30,9	3	6
1,0	3	72,0	3	8

4. példa

Kalcium-antagonista hatás

Vizsgálati eljárás hetes hím, spontán magas vémyomású patkányoknál kimetszettük a mesentériumot, majd átáramoltattuk 37 ’C hőmérsékleten Krebs-Henscleit oldattal a mesentériás artérián keresztül. Áz áramoltatást sebességet 4 ml/pcrc értéken tartottuk a kb. 40 Hgmm-es perfúziós nyomás eléréséig. A kalcium antagonizmus hatás kimutatására a mesentériás artériába injekciózott 10 mg KC1 által kiváltott perfúziós nyomás növekcdésgátlást alkalmaztuk. A vizsgálandó vegyületet 30 perccel a KC1 adagolása előtt injekcióztuk az artériába.

-1835

HU 201922 Β

Vizsgálati eredmények

A kapou eredményeket all. táblázatban foglaltuk össze. A kezeletlen kontroll állatoknál mért, a KC1 által kiváltod nyomásnövekedés átlaga 73 ± 20 Hgmm volt, ezt az értéket 100%-nak tekintettük. A vizsgálandó ve- 5 gyület (12. példa szerinti cisz-vegyület) l(f^{6 7}-3xlO^é mól koncentrációban adagolva, a dózistól függő mértékben csökkentette a perfúziós nyomást.

11. táblázat

Kalcium-antagonista hatás patkányok izolált, kimetszed mezantérium preparátumán meghatározva.

Csoport	Adag (mól)	Áramlási nyomás változása KC1 injekció hatására %-ban
Kontroll	-	100(8)*
12. példa	10*7	84 ± 3(3)*
(cisz)	10^	51 ± 14(5)*
	3x10ő	30 ± 2(3)*

* vizsgálatok száma

5. példa

Diuretikus hatás

Vizsgálati eljárás

A vizsgálatoknál 13 hetes spontán magas vémyomású patkányokat alkalmaztunk 5-ös csoportokban és mindegyiknek izotóniás sóoldatban adagolt, kevés gumiarábikumot tartalmazó vizsgálandó vegyületet adagltunk 25 ml/testtömeg/kilogramm mennyiségben, orálisan. A kontroll állatoknak csak gumiarábikumos sóoldatot adagolunk. Az oldatok beadagolása után minden kísérleti állatnál összegyűjtöttük a vizeletet 5 órán át, mértük annak mennyiségét, valamint Na* és K* tartalmát, ez utóbbiakat lángfotometria segítségével (Hitachi 205 DT típus). Vizsgálati eredmények

A kapod eredményeket a 12. táblázatban foglaltuk össze. Ezekből kitűnik, hogy a vizsgált vegyület már 3 mg/kg mennyiségben is növeli a vizelet-elválasztást, valamint a vizelet Na* és K* tartalmát, 10 mg/kg dózis esetében mértéke fokozódik és 30 mg/kg dózisnál már jelentős növekedés állapítható meg.

12.

Diuretikus hatás spontán magas vémyomású patkányoknál

Csoport	Adag mg/kg (orálisan)	Állatok száma	Vizelet térfogata ml/lOOg/Sóra	Na* peq/lOO g/5 óra	K*
Kontroll	-	5	1,02 ± 0,10	128 ± 15	591 8
12. példa	3	5	1,41 1 0,18	160 1 19	771 5
szerinti	10	5	1,74 ± 0,15*	169 1 20	81 ± 8
(cisz)	30	5	1,97 ± 0,20**	192 ± 15*	881 9*

vegyület_ *P<0,05, **P< 0,01

6. példa

Koszorúérben kifejtett in vivő antitrombotikus hatás elaltatott kutyák esetében Vizsgálati eljárás

Kifejlett, ebitatott kutyákon thoractomiát végeztünk, majd trombózist idéztünk elő Folts és mtársai módsze- 45 révei [Circulation, 54, (1976) 365]; a bal, ívelt koszorúérbe kanült vezettünk be, majd a vért a carotid artériából egy külső vezetéken keresztül a vérerekbe vezettük.

A koszorúér véráramát elektromágneses áramlásmérővel mértük, amelyet a külső vezetékbe építeuünk be. 50 A műanyag érzékelőt az ívelt koszorúér körül (70-80%ban megközelítve) helyeztük el. A koszorúéren belüli trombusok számát a periodikus^ változó (csökkenőnövekvő) véráramlással mélük, a növekedés jelzi ugyanis, hogy a turbulens árendás következtében a le- 55 szűkült helyeken vérlcmczkc-aggregáció képződik, a csökkenő gradiens pedig jelzi, hogy a trombusok átmosódtak. Ez az állandó trombus-képződés és -eltávolítás eredményezi a véráramlási sebesség állandó változását. így az in vivő vizsgálatnál az antitrombotikus 60 hatást a vizsgálandó vegyületnek a koszorúér véráramváltozásának gyakoriságára kifejtett hatással fejezzük ki. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adagoltuk.

Vizsgálati eredmények

Amikor az érzékelőt elhelyeztük a koszorúér körül a véráram a kezdeti 20-30 ml/perc értékről néhány mixere értékre csökkent, majd hirtelen megnövekedeu. Ez a változás periodikusan követkczeU be és gyakorisága 5-10/30 perces volt

A12. példa szerinti cisz-izomer dihidroklorid vegyület í gg/kg vagy ennél nagyobb mennyiségű intravénás adagolásakor azt tapasztaltuk, hogy e változások gyakorisága a dózistól függő mértékben csökken, jelezve, hogy a vegyület gátolja a trombus képződést. A kapou eredményeket a 13. táblázatban foglaltuk össze.

13. táblázat

Koszorúér véráramának periodikus változására kifejten hatás vizsgábta

Adag pg/kg	Beadás előtt	0-30 perccel a beadás után	30-60 perccel a beadás után
1	8,8611,94	5,7111,06	3,81 2,62
3	7,2511,03	4,7511,80	0***
10	8,01 1,73	0,331033*	0***

*:p< 0,005; ***:p< 0,001

-1937

HU 201922 Β

7. példa

Subarachnoideális hemorrhage utáni agyi érgörcs könnyítése Vizsgálati eljárás

A vizsgálatoknál 6 db 10-14 kg-os kutyát alkalmaztunk kísérleti állatként Altatással a ccrebrovasculáris angiographia céljából polietilén kanült helyeztünk a jobb vertebrális artériába. A pcntabarbiturálíal végzett altatás közben minden második másodpercben 2 x ccrebrovasculáris angiographiát végeztünk közvetlenül a 10 10 ml kontrasztanyag (jódamid-glutamin) beadagolása után iöntgenograph (MEDIX-50 U) alkalmazásával.

A subarachnoideális hcmorrhagc-t 5 ml friss, az alsó végtagból vett vérnek a cisterna magna-ba való adagolásával idéztük elő pentabarbituális altatás közben, két 15 nappal a kanul behelyezése után. A ccrebrovasculáris angiográfiás vizsgálatot a subarachnoideális hemorrhage előtt és 3,6 és 13 nappal utána végeztük és a basiláris artéria átmérőjét a röntgenképen határoztuk meg.

A kutyákat 2 x 3-as csoportokba osztottuk, az egyiket 20 kontrollként véve, a másiknak pedig 39. példa szerinti vegyületet (monohidroklorid sója formájában) adagoltunk 30 mg/testlömeg/kilogramm mennyiségben orálisan a subarachnoideális hemorrhage napján, 1 mg/tt/kg mennyiségben orálisan 13 napon át minden nap. 25

14. tábt

Vizsgálati eredmények

A baziláris artéria átmérőjét a subarachnoideális hemorrhage (sub. h.) előtt és a változását utána a 14. táblázatban foglaltuk össze. A kontroll csoportnál a baziláris artéria átmérője 40-60%-kal növekedett 3 és 6 nappal a sub. h. után, jelezve az agyi éigörcs megjelenését. Ugyanakkor a kezelt állatoknál az artéria átmérőnövekedése csekély, és jelentősen kisebb volt, mint akontroll állatoknál.

8. példa

Veseműködésfokozása

Vizsgálati eljárás

A vizsgálatokhoz 9-14 kg-os normál vémyomású kutyákat alkalmaztunk. Pcntobarbiturális altatás alatt laparotomiát végeztünk az abdominális középvonal mentén. A vese véráramának mérésére a bal vese-artériát szabaddá tettük, és elektromágneses áramlásmérőt helyeztünk el benne. Apolietilén csövclcllcnkcző irányban, az abdominális aortához rögzítettük a vérnyomás mérésére. Az elektromágneses áramlásmérő-vezeték és a polietilén cső másik végét a bőr alatt, a nyak hátsó részén vezettük ki.

Egy vagy több héttel a műtéti beavatkozás után végeztük kísérletünket az elaltatott kísérleti állatokon.

Csoport	S ubar arc hno ideális hemorrhage előtti artéria 0 (mm)	Artéria 0 változás a Subarachnoideális hemorrhage után (%) 3 nap után 6 nap után	13 nap után
Kontroll csoport	1,47 ±0,02	-38,3 ± 3,7	-59 ±3,8	-12,7 ± 9,9
Kezelt csoport	1,07 ±0,07*	-2,7 ± 2,7**	-20,7 ±12,0*	-5± 5

*:p <0,05 **:p< 0,01

A vese véráramát elektromágneses áramlásmérővel és a vérnyomást nyomásálalakílóval mértük. A pulzust a vérnyomás pulzus hullámával meghajtott technométer segítéségvel határoztuk meg.

A vizsgálandó vegyületet (39. példa szerinti vegyület 30 monoklórhidrálja) orálisan adagoltuk és az egyes adagolások között min. három nap szünetet tartottunk. Vizsgálati eredmények

Amikor kontrollként (7 esetben) 10 mg/kg mennyi- 35 ségben orálisan laktózt adagoltunk a kísérleti állatoknak sem a vérnyomásban, sem a pulzusban és a vese véráramában nem következett be változás. Három vagy 10 mg/kg mennyiségben adagolt vizsgálandó vegyület esetében a vérnyomás gyengén csökkent, a dózistól függő mértékben, míg a pulzus nem változott. A vese 55 vérárama azonban jelentősen növekedett, a max. növekedés értéke 23 és 43% volt, és a hatás 7 órán át volt megfigyelhető. A kísérleti eredményeket a 15. táblázatban foglaltuk össze.

Készítmény-előállítási példák A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket például ischémiás szívmcgbclcgcdésck kezelésére alkalmazhatjuk, például a következő készítmények formájában.

1. Tablcttakészítmény

1) Mctil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-1-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,4bcnzoxaticpin-4-karboxiláthidroklorid 10 g

2) Laktóz 90 g

3) Kukoricakeményítő 29 g

4) Magnézium-sztcarát 1 g

1000 db tablettára 130 g

Az 1), 2) és a 3)-as összetevőből 17 g-ot összekeverünk és 7 g 3)-as alkotóval granulátumot készítünk, majd hozzáadjuk az 5 g 3)-as alkotóból és a 4)-es alkotóból készített keveréket és a kapott anyagból tablcttázó gépen 7 mm átmérőjű, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát sajtolunk.

15. táblázat

Dórii Vizsgálatok Maximumok változása 2-3 órával az
60	(mg/kg) száma (orális)	adagolás után
Szisztémás Pulzus vérnyomás	Vcse-véaáram- nyomás
3	3	-6,6 ±4,0 +2,8 ±3,7	+232 ±9,4
65	10	3	-11,3 ±0,9 +3,8 ±5,9	+46,1 ±8,0

-2039

HU 201 922 Β

2. Kapszulakészítmény 1) Mctil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi~4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5benzoxatiepin-4-karboxiláthidroklorid 10 g

2) Laktóz 135 g

3) Finomra porított cellulóz 70 g

4) Magnézium-sztearát 5 g lOOdb-ra 220g

A fenti összetevőket összekeverjük, és 3-as számú zselatinkapszulákba töltjük (X Japenese Pharmacopocia), ily módon 1000 db kapszulát nyerünk, amelyek hatóanyagtartalma 10 mg.

3. Injekciózható oldatkészítmény

1) Mctil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H- 1,5-benzoxa-tiepin-4-karbaxilát-tartarát 10 g

2) Nátrium-klorid 9 g

3) Klór-butanol 5g

A fenti anyagokat 1000 ml desztillált vízben oldjuk, 1000 db barna ampullába töltjük, az ampullákat nitrogénnel telítjük és lezárjuk. A műveleteket steril körülmények között végezzük.

Fizikai adatok a 3., 13., 14., 40., 41., 42., 43., 48., 54. és 57. példa szerinti vegyületekre:

3. példa

IR-spektrum cm-*: 2950, 1750 (C=O), 1720 (C=O), 1600,1485,1260,1045.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,2-2,6 (4H, m), 2,20 (3H, s, NCHJ, 3,2-3,9 (4H, m), 3,7 (6H, s, OCH₃ x 2),

4,6 (2H, m, Cr-H), 6,4-7,4 (8H, m).

13. példa

IR-spektrum cnr¹: 3540 (OH), 2950, 1740 (C=O),

1600,1490,1250,1210,1040.

NMR-spektrum (CDClj 6:1,2-3,2 (14H,m), 2,5-4,4 (4H, m), 3,62 (3H, s, OCHJ, 3,72 (3H, s, OCHJ, 6,6-7,4 (8H,m).

14. példa

IR-spektrum cm-*: 3520 (OH), 2950, 1735 (C=O),

1590.1480.1240.1200.1030.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,2-2,5 (8H, m), 2,06,

2,15 (3H, NHCj, mindegyüknél szingulett, cisz+transz),

3,3-4,5 (3H, m), 3,63,3,7,3,72 (6H, OCH₃ x 2), 6,5-73 (8H,m).

40. példa ' IR-spektrum cm-*: 3530 (OH), 2940, 1735 (C=O),

1600.1480.1440.1370.1240.1200.1030.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,1-3,2 (15H, m). 3,64,6 (3H, m), 3,7 (3H, s, OCHJ, 3,78 (3H, s, OCHJ, 6,6-7,5 (8H, m).

41. példa

IR-spektrum orr¹: 3530 (OH), 2950, 1735 (C=O), 1590,1510,1480,1250.

NMR-spektrum (CDClj & 1,2-3,1 (10H, m), 3,2 (3H, s, NCHJ, 3,62 (3H, s, OCHJ, 3,7 (3H, s, OCHJ,

3,78 (3H, s, OCHJ, 3,8 (3H, s, OCHJ, 3,3-4,4 (3H, m),

6.6- 73 (6H,m).

42. példa

IR-spektrum cm-*: 3540 (OH), 2960, 1740 (C=O), 1690 (C=O), 1600,1490,1440,1380,1240,1210,1160, 1040.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,0-3,2 (15H), 3,5-4,4 (3H, m), 3,65 (3H, s, OCH₃,3,72 (3H, s, OCHJ, 6,5-8,0 (7H,m).

43. példa

IR-spektrum cm¹: 3550 (OH), 2970, 1745 (C=O),

1605,1495,1380,1210.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,2-3,1 (14H, m), 2,2 (3H, s, ph-CHJ, 33-4,6 (3H, m), 3,66 (3H, s, OCHJ,

3,75 (3H, s, OCHJ, 6,5-7,5 (7H, m).

48. példa

IR-spektrum cm»-l: 3530 (OH), 3300 (NH), 1740 (C=O), 1600,1485,1420,1240,1205,1035.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,0-3,2 (15H,m), 3,5-4,4 (3H, m), 3,7 (3H, s, OCHJ, 3,76 (3H, s, OCHJ, 6,6-7,1 (3H, m.)

54. példa

IR-spektrum cm¹: 3530 (OH), 2960, 1740 (C=O),

1680.1595.1515.1485.1460.1260.1240.1140.1030.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,2-2,8 (10H, m), 2,16 (3H, s, CHJ, 2,18 (3H, s,CHJ, 3,5-4,4 (3H, m), 3,7 (3H, s, OCHJ, 3,74 (3H, s, OCHJ, 3,78 (3H, s, OCHJ,

6.6- 7,3 (6H,m).

57. példa

IR-spektrum cm¹: 3530 (OH), 2950, 1740 (C=O),

1590.1510.1470.1380.1250.1140.1030.

NMR-spektrum (CDClj & 1,2-2,7 (10H, m), 2,18 (3H, s, NCHJ, 3,3-4,4 (3H, m), 3,7 (3H, s, OCHJ, 3,76 (3H, s, OCHJ, 33 (3H, s, OCHJ, 6,6-73 (6H, m).

Claims (14)

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására - a képletben Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R₃ és R« jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-1-4 szénatomos alkilcsoport, amely utóbbiban a fenilcsoportot adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá

R₃ és R₄ együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal lehet fenil-piperidil-, benzoil-piperidilcsoport, amelyben a fenilcsoport halogénatommal szubsztituálva van, továbbá lehet morfolinil- vagy piperozinilcsoport, amely utóbbi a 4-cs helyzetű N-atomon valamely következő csoporttal szubsztituálva van: 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben 13 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal

-2141

HU 201 922 Β szubsztituált fenilcsoport, fcnil-(l-4 szcnatomos alkil)-, difcnil-(l-4 szénatomos alkil) vagy 5-7 tagú, egy N-atomot tartalmazó heteroaromás csoport,

X jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-mctil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fcnil-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil - vagy karboxíesoport,

Y jelentése 2^C=O vagy C-OR₅ csoport, amelyben

Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkanoil - vagy fcnil-karbamoil-csoport n értéke 1 és 6 közötti egész szám azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és Xjelentése a fenti -egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R₃, IL és n jelentése a fenti és W jelentése halogénatom vagy R-SO₂-Oáltalános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy p-toluil-csoport, kondenzálunk, vagy kondenzálunk majd redukálunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, X, Y jelentése a fenti és W’ jelentése azonos a fentiekben W jelentésére megadott jelentésekkel egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R₃ és R₄ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, X, Y, n jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R₃ és R₄ jelentése a fenti - reduktív körülmények közölt reagáltatunk, vagy

d) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R_b X, Y, R₃ és n jelentése a fenti - redukálunk és kívánt esetben

i) bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése 1¼ szénatomos alkoxi-karbomil-csoport, hidrolízissel olyan vegyületté alakítunk, amelyben X jelentése karboxilcsoport, és/vagy ii) bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése S^CH-ORj általános képletű csoport, amelyben Rj jelentése hidrogénatom, acilczésscl vagy karbamoilezéssel olyan vegyületté alakítunk, amelyben Rs jelentése 1-6 szénatomos alkanoil- vagy fcnilkarbamoil-csoport, és/vagy iii) bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.04.4.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - a képletben

Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R₃ és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fcnil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely utóbbiban a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá

R₃ésR4 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal lehet fcnil-pipcridil-, bcnzoil-pipcridilcsoport, amelyben a fenilcsoport halogénatommal szubsztituálva van, továbbá lehet morfolinil- vagy piperazinilcsoport, amely utóbbi a 4-es helyzetű N-atomon valamely következő csoporttal szubsztituálva van: 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben 13 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, difcnil-(l-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-1-4 szénatomos alkil-karbamoil - vagy karboxíesoport,

Y jelentése vagy 2/^ C-OR5 csoport, amelyben

Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy fcnil-karbamoil-csoport n értéke 1 és 6 közötti egész szám azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek cs savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R₃ és IL jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy R₃ és IL együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperazinilcsoportot jelent, amely a 4-es helyzetű N-atomon 5-7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűvel szubsztituálva van és R,, X, Y és n jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04.04.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R₃ és R4 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó N-atommal 4-fcnil-piperazinil-csoport és Rí, X, Y és n jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)

5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében X jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és R_b Y, R₃, R₄ és n jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 12.14.)

6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és Rj, X, R₃, R, és b jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)

7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 2 és 6 közötti egész szám, R_b X, Y, R₃ és IL jelentése a 2. igénypont.szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)

8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kcpletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében n érteke 3, R,, X, Y, R₃ és IL jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)

9. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására,

-2243

HU 201922 Β amelyek képletében Rí jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport és X, Y, Rj, R, és n jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)

10. A 2. igénypont szerinti eljárás metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-feniI-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H,l,5-bcnzoxaticpin4-karboxilát vagy valamely savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Rí jelentése a benzoxatiepin-molekulák 7-es helyzetében kapcsolódó 1-4 szénatomos alkoxicsoport és X, Y, R₃, R« és n jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.11.1.)

12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet vagy savaddíciós sóját - a képletben R_b R₃, R<, X, Y és n jelentése

5 az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984.04.4.)

13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az10 zal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 2. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet vagy savaddíciós sóját - a képletben Rí, R₃, R«, X, Y és n jelentése a 2. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverünk és

15 adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)