JPH04342588A - Ａｃｅの阻害剤として有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＡＣＥの阻害剤として
有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類に関
する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物類はアンジオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）の阻害剤である。ＡＣＥはアンジオテン
シンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換を触媒するペ
プチジルジペプチダーゼである。アンジオテンシンＩＩ
は副腎皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する強力
な血管収縮剤である。

【０００３】ＡＣＥの阻害はアンジオテンシンＩＩの水
準を低下させるため、それによって起こる血管収縮、高
血圧、及び高アルドステロン血症効果を抑制する。ＡＣ
Ｅの阻害は高血圧と慢性うっ血性心不全のような病状に
かかっている患者の処置に有用であることが知られてい
る［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｗ．
　Ｄｏｕｇｌａｓ）、「ポリペプチド類　　−　　アン
ジオテンシン、血漿キニン類、及びその他」、『グッド
マン＆ギルマン：治療法の薬理学的基礎』第２７章、６
５２−３頁（第７版、１９８５年、マクミラン出版社、
ニューヨーク州ニューヨーク）を参照のこと］。更に、
ＡＣＥ阻害剤が認識障害の治療に有用であることが明ら
かになった［ドイツ出願番号第３９０１−２９１−Ａ、
１９８９年８月３日公開］。

【０００４】フリン（Ｆｌｙｎｎ）ら［Ｊ．　Ａｍｅｒ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１０９巻７９１４−１５頁
（１９８７年）］またフリン及びベイト（Ｂｅｉｇｈｔ
）［欧州特許出願第０　２４９　２２３　Ａ２（１９８
７年１２月１６日公開）］に記述されているような三環
式化合物類は、ＡＣＥ阻害剤として知られている。本発
明化合物類は、三環構造の芳香族部分の上にアミノ又は
ニトロ置換基をもつことで、これらの三環式ＡＣＥ阻害
剤とは異なる。

【０００５】本発明のアミノ又はニトロ置換化合物類が
、同様な構造のその他のＡＣＥ阻害剤に比べて予想外に
持続的な活性期間をもつことが、今や発見された。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は式（１）

【化
８】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はＮ−Ｂであり、
ここでＢはＲ１又はＣＯＲ２であって、Ｒ１は水素、Ｃ
１−４アルキル、又はＡｒ−Ｚ−基であり、Ａｒはアリ
ールで、ＺはＣ０−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は−ＣＦ
３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｚ基であり；Ｒ
は水素又はＣ１−４アルキルであり；またＸとＹは各々
独立に水素、ニトロ、又はアミノであるが、但しＸとＹ
の一方が水素であり、ＸとＹの他方が水素以外であるこ
とを条件としている］の化合物、又は製薬上受け入れら
れるその塩類を提供している。

【０００７】本発明は、式（１）化合物のＡＣＥ阻害有
効量を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の
患者でＡＣＥを阻害する方法を提供している。

【０００８】本発明は、更に不活性担体と混合又はその
他の形で組合わされた式（１）化合物の検定可能量を含
めてなる組成物を提供している。また、本発明は一つ以
上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合又は別
の形で組合わされた式（１）化合物の免疫抑制有効量を
含めてなる製剤組成物を提供している。

【０００９】

【課題を解決する手段】本明細書で使用される用語の「
Ｃ１−Ｃ４アルキル」は１−４個の炭素原子の直鎖又は
分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブ
チル等を包含する。用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は１
−１０個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖ヒドロカルビル基
をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘ
プチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル
−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル
等を包含する。用語「ハロゲン」、「ハロ」、「ハライ
ド」又は「Ｘ」は塩素、臭素、又はヨウ素原子をさす。

【００１０】本明細書で使用される用語の「Ａｒ−Ｚ−
」は、Ａｒがアリール基で、ＺがＣ０−Ｃ４アルキルの
場合の基をさす。用語「Ａｒ」はメチレンジオキシ、ヒ
ドロキシ、Ｃ０−Ｃ４アルコキシ、フルオロ及びクロロ
からなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換された
、又は置換されないフェニル又はナフチル基をさす。用
語「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は０−４個の炭素原子の飽和
直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、結合、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、第三ブチル等を包含する。用語「Ａｒ−Ｚ−」
の範囲内に特に含まれるものは、フェニル、ナフチル、
フェニルメチル又はベンジル、フェニルエチル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、及びｐ−クロ
ロベンジルである。

【００１１】Ｒが水素である場合の式（１）化合物類は
、当業者に周知の認められた手順及び技法を利用して調
製できる。これらの化合物を調製するための一般的な合
成経路は反応経路Ａに記述されている。ここで他に指示
がなければ、すべての置換基はすでに定義されている。 反応経路Ａ

【化９】

【化１０】 経路Ａは、Ｒが水素の場合の式（１）化合物類をつくる
ための一般的な合成経路を提供している。

【００１２】段階ａで、構造（１）の適当なフタルイミ
ド保護されたアミノ／カルボン酸化合物をニトロ化する
と、構造（２）の対応する９−ニトロ及び１１−ニトロ
／フタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類
の混合物を生ずる。

【００１３】例えば、構造（１）の適当なフタルイミド
保護されたアミノ／カルボン酸化合物をニトロニウムテ
トラフルオロボレートのようなニトロ化剤のモル過剰量
と接触させる。典型的には反応体は、塩化メチレンのよ
うな適当な有機溶媒中で接触させる。反応体は典型的に
は、１０−５０時間にわたり、−６０〜１０℃の温度範
囲で一緒にかきまぜられる。構造（２）の９−ニトロ及
び１１−ニトロ／フタルイミド保護されたアミノ／カル
ボン酸化合物類は、この技術で知られたとおりに、抽出
法によって反応混合物から回収される。これらをシリカ
ゲルクロマトグラフィによって分離できる。

【００１４】段階ｂで、構造（２）の個々の適当な９−
ニトロ及び１１−ニトロ／フタルイミド保護されたアミ
ノ／カルボン酸化合物類をエステル化すると、構造（３
）の対応する個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ／フタ
ルイミド保護されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル化合物類を生ずる。

【００１５】例えば、構造（２）の個々の適当な９−ニ
トロ及び１１−ニトロ／フタルイミド保護されたアミノ
／カルボン酸化合物類を、ジフェニルジアゾメタンのよ
うな適当なジフェニルメチル化剤の１モル当量と接触さ
せる。典型的には、塩化メチレンのような適当な有機溶
媒中で反応体を接触させる。典型的には室温で１−１０
日間、反応体を一緒にかきまぜる。構造（３）の対応す
る個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ／フタルイミド保
護されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル
化合物類は、溶媒蒸発によって反応帯域から回収される
。これらをシリカゲルクロマトグラフィによって精製で
きる。

【００１６】段階ｃで、構造（３）の適当な個々の９−
ニトロ及び１１−ニトロ／フタルイミド保護されたアミ
ノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類のフ
タルイミド保護基を除去すると、構造（４）の対応する
個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ／アミノ／カルボン
酸ジフェニルメチルエステル化合物類を生ずる。

【００１７】例えば、構造（３）の適当な個々の９−ニ
トロ及び１１−ニトロ／フタルイミド保護されたアミノ
／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類をヒド
ラジン一水塩のモル過剰量と接触させる。典型的には、
メタノールのような適当なプロトン性有機溶媒中で反応
体を接触させる。典型的には室温で５−２４時間にわた
って、反応体を一緒にかきまぜる。構造（４）の対応す
る個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ／アミノ／カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル化合物類を溶媒蒸発によ
って反応帯域から回収し、ＣＨＣｌ３中に再溶解し、フ
タルヒドラジドを除くために濾過し、真空中でＣＨＣｌ
３を除去する。

【００１８】段階ｄで、構造（４）の適当な個々の９−
ニトロ及び１１−ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル化合物類のアミノ官能基を（Ｒ）−２
−トリフルオロメタンスルホニル−４−フェニル酪酸ジ
フェニルメチルエステル（５）でアルキル化すると、構
造（６）の対応する個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ
／［１−（カルボジフェニルメトキシ）−３−フェニル
］プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル化合物類を生ずる。

【００１９】例えば、構造（４）の適当な個々の９−ニ
トロ及び１１−ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェニル
メチルエステル化合物類をモル過剰量の（Ｒ）−トリフ
ルオロメタンスルホニル−４−フェニル酪酸ジフェニル
メチルエステル（５）及びモル過剰量のプロトンスポン
ジのような強力な非親核性塩基と接触させる。典型的に
は、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中で反応体を
接触させる。典型的には室温で１０−３０時間、反応体
を一緒にかきまぜる。構造（６）の対応する個々の９−
ニトロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボジフェニルメ
トキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン酸
ジフェニルメチルエステル化合物類は、シリカゲルクロ
マトグラフィによって反応帯域から回収される。

【００２０】段階ｅで、構造（６）の個々の適当な９−
ニトロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボジフェニルメ
トキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン酸
ジフェニルメチルエステル化合物類のジフェニルメチル
エステル官能基を加水分解すると、構造（７）の対応す
る個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボ
キシ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン酸化
合物類を生ずる。

【００２１】例えば、構造（６）の個々の適当な９−ニ
トロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボジフェニルメト
キシ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル化合物類をトリフルオロ酢酸の
ような酸のモル過剰量と接触させる。典型的には、塩化
メチレンのような適当な有機溶媒中で反応体を接触させ
る。典型的には室温で１−２４時間、反応体を一緒にか
きまぜる。構造（７）の対応する個々の９−ニトロ及び
１１−ニトロ／［１−（カルボキシ）−３−フェニル］
プロピルアミノ／カルボン酸化合物類は、溶媒除去と、
非極性副生物を除くためのすり砕きに続いて、必要な場
合、逆相ＨＰＬＣによって、反応帯域から回収される。

【００２２】段階ｅ２で、ジフェニルメチルエステルの
水添分解と同時に、構造（６）の個々の適当な９−ニト
ロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボキシ）−３−フェ
ニル］プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル化合物類のニトロ官能基を還元すると、構造（８
）の対応する個々の９−アミノ及び１１−アミノ／［１
−（カルボキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カ
ルボン酸化合物類を生ずる。

【００２３】例えば、構造（６）の個々の９−ニトロ及
び１１−ニトロ／［１−（カルボキシ）−３−フェニル
］プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル化合物類を１０％パラジウム／炭素のような触媒量の
水素添加触媒と接触させる。典型的には、テトラヒドロ
フラン／水のような適当な溶媒混合物中で反応体を接触
させる。典型的には、室温で３５−４５　ｐｓｉの水素
雰囲気下に、４−２４時間にわたって反応体を振とうす
る。構造（８）の個々の９−アミノ及び１１−アミノ／
［１−（カルボキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ
／カルボン酸化合物類は、溶媒蒸発によって反応帯域か
ら回収される。次に、これらをその二塩酸塩に変換し、
ジフェニルメタンを除くためにヘキサンですり砕く。

【００２４】ＡがＮ−ＣＯＲ２である場合の式（１）化
合物類では、構造（７）の適当な個々の９−ニトロ及び
１１−ニトロ／［１−（カルボキシ）−３−フェニル］
プロピルアミノ／カルボン酸化合物類又は構造（８）の
適当な個々の９−アミノ及び１１−アミノ／［１−（カ
ルボキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン
酸化合物類のＮ−ＣＯＲ２基を、水酸化リチウムのよう
な、この技術で周知の認められた手法及び手順によって
開裂すると、ＡがＮＨである場合の対応する式（１）化
合物類を生ずる。

【００２５】ＲがＣ１−４アルキルである場合の式（１
）化合物類は、当業者に周知の認められた手順及び手法
を利用して調製できる。これらの化合物類を調製するた
めの一般的な合成経路は、経路Ｂに説明されている。こ
こで他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義
されている。 反応経路Ｂ

【化１１】

【化１２】

【００２６】経路Ｂは、ＲがＣ１−４アルキルである場
合の式（１）化合物類を調製するための一般的な合成経
路を提供している。

【００２７】段階ａで、構造（４）の適当な個々の９−
ニトロ及び１１−ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル化合物類のアミノ官能基が（Ｒ）−２
−トリフルオロメタンスルホニル−４−フェニル酪酸Ｃ
１−４アルキルエステル（９）でアルキル化されると、
経路Ａ、段階ｄにすでに述べたとおりに、構造（１０）
の対応する個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ／［１−
（カルボアルコキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ
／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類を生ず
る。

【００２８】段階ｂ１で、構造（１０）の適当な個々の
９−ニトロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボアルコキ
シ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル化合物類のカルボン酸ジフェニル
メチルエステル官能基を加水分解すると、経路Ａ、段階
ｅ１ですでに述べたとおりに、構造（１１）の対応する
個々の９−ニトロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボア
ルコキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン
酸化合物類を生ずる。

【００２９】段階ｂ２で、構造（１０）の適当な個々の
９−ニトロ及び１１−ニトロ／［１−（カルボアルコキ
シ）−３−フェニル］プロピルアミノ／カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル化合物類のニトロ官能基を、ジフ
ェニルメチルエステル水添分解で同時に還元すると、経
路Ａ、段階ｅ２ですでに述べたとおりに、構造（１２）
の対応する個々の９−アミノ及び１１−アミノ／［１−
（カルボアルコキシ）−３−フェニル］プロピルアミノ
／カルボン酸化合物類を生ずる。

【００３０】ＡがＮ−ＣＯＲ２である場合の式（１）化
合物類では、構造（１１）の適当な個々の９−ニトロ及
び１１−ニトロ／［１−（カルボアルコキシ）−３−フ
ェニル］プロピルアミノ／カルボン酸化合物類又は構造
（１２）の適当な個々の９−アミノ及び１１−アミノ／
［１−（カルボアルコキシ）−３−フェニル］プロピル
アミノ／カルボン酸化合物類のＮ−ＣＯＲ２基を、水酸
化リチウムのような、この技術で周知の認められた手法
及び手順によって開裂すると、ＡがＮＨである場合の式
（１）の対応する化合物類を生ずる。

【００３１】ＡがＯである場合の構造１のフタルイミド
保護されたアミノ／カルボン酸化合物類は、反応経路Ｃ
に記述されたとおりに調製できる。経路Ｃで、他に注意
がなければ、全置換基はすでに定義されている。反応経
路Ｃ

【化１３】

【００３２】経路Ｃは、ＡがＯである場合の構造１のフ
タルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類を調
製するための一般的な合成手順を提供している。

【００３３】段階ａで、構造（１３）の適当なフタルイ
ミド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を対応
する酸塩化物に変換し、次に構造（１４）の適当なＬ−
セリンメチルエステルと反応させると、構造（１５）の
対応する１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリ
ンメチルエステルを生ずる。

【００３４】例えば、構造（１３）の適当なフタルイミ
ド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を塩化メ
チレンのような適当な非プロトン性溶媒中で塩化オキサ
リルと反応させることができる。次に、生ずる酸塩化を
、ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶
媒中でＮ−メチルモルホリンを使用して、構造（１４）
の適当なＬ−セリンメチルエステルとカップリングさせ
ると、構造（１５）の適当な１−オキソ−３−フェニル
プロピル−Ｌ−セリンメチルエステルを生ずる。

【００３５】段階ｂで、構造（１５）の適当な１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステル
のヒドロキシ官能基を構造（１６）のアリルイミデート
でアリル化すると、構造（１７）の対応する１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチ
ルエステルを生ずる。

【００３６】例えば、構造（１５）の適当な１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルを
２モル当量の構造（１６）のアリルイミデート及び１モ
ル当量のトリフルオロメタンスルホン酸のような適当な
酸と接触させる。典型的には、塩化メチレン／シクロヘ
キサンのような適当な有機溶媒混合物中で反応体を接触
させる。典型的には室温で２−２４時間、反応体を一緒
にかきまぜる。 構造（１７）の１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ
−セリン−Ｏ−アリルメチルエステルは、この技術で知
られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収され
る。これをシリカゲルクロマトグラフィ又は結晶化によ
って精製できる。

【００３７】段階ｃで、構造（１７）の適当な１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメ
チルエステルを環化すると、構造（１８）の対応する（
４Ｓ）−エナミンを生ずる。

【００３８】例えば、構造（１７）の１−オキソ−３−
フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエス
テルを初めにモル過剰量のオゾン／酸素混合物と接触さ
せる。典型的には、反応体を塩化メチレン／メタノール
のような適当な有機溶媒混合物中で接触させる。典型的
には、５分ないし３０分にわたり、又は青色が持続する
まで、−７８℃ないし−４０℃の温度範囲で、反応体を
かき混ぜる。過剰量の硫化メチルで反応を停止させ、中
間体アルデヒド化合物を、この技術で知られたとおりに
抽出法によって反応帯域から回収する。

【００３９】次に、塩化メチレンのような適当な非プロ
トン性溶媒中で中間体アルデヒド化合物をトリフルオロ
酢酸と接触させると、構造（１８）の対応する（４Ｓ）
−エナミンを生ずる。

【００４０】段階ｄで、酸触媒されたフリーデル・クラ
フト反応によって、構造（１８）の（４Ｓ）−エナミン
を環化し、メチルエステル官能基を除くと、構造（１９
）の対応するフタルイミド保護されたアミノ／カルボン
酸化合物を生ずる。例えば、構造（１８）の適当な（４
Ｓ）−エナミンは、塩化メチレンのような適当な非プロ
トン性溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸と無水ト
リフルオロ酢酸との混合物での処理によって、構造（１
９）の対応するフタルイミド保護されたアミノ／カルボ
ン酸化合物に変換できる。

【００４１】ＡがＮ−Ｂである場合の構造１のフタルイ
ミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類は、反応経
路Ｄに記述されたとおりに調製できる。経路Ｄで、他に
注意がなければ、全置換基はすでに定義されている。 反応経路Ｄ

【化１４】

【化１５】

【００４２】経路Ｄは、ＡがＮ−Ｂである場合の構造１
のフタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類
をつくるための代わりの一般的な合成手順を提供してい
る。

【００４３】段階ａで、構造（１３）の適当なフタルイ
ミド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を対応
する酸塩化物に変換し、次に構造（２１）の適当な３−
トリフルオロアセチルアミノ−３−アリル−Ｌ−２−ア
ミノプロピオン酸メチルエステルと反応させると、経路
Ｃ、段階ａですでに述べたとおりに、構造（２２）の対
応する１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエス
テルを生ずる。

【００４４】段階ｂで、構造（２２）の適当な１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチル
−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを環化させ
ると、経路Ｃ、段階ｃですでに述べたとおりに、構造（
２３）の対応するエナミンを生ずる。

【００４５】段階ｃで、構造（２３）の適当な（４Ｓ）
−エナミンを環化させると、経路Ｃ、段階ｄですでに述
べたとおりに、構造（２４）の対応するフタルイミドで
保護されたアミノ／カルボン酸化合物を生ずる。

【００４６】任意付加的に存在してもよい段階ｄで、任
意付加的に存在してもよい段階ｅ及びｆを実施するため
に、構造（２４）のフタルイミドで保護されたアミノ／
カルボン酸化合物のカルボキシ官能基を再エステル化す
る必要がある。例えば、構造（２４）のフタルイミドで
保護された粗製アミノ／カルボン酸化合物をジメチルホ
ルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、炭酸
セシウムのような非親核性塩基とともにブロモジフェニ
ルメタンで処理すると、構造（２５）の対応するフタル
イミド保護されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチル
エステル化合物を生ずる。

【００４７】任意付加的に存在してもよい段階ｅで、構
造（２５）の適当なフタルイミド保護されたアミノ／カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物のトリフルオ
ロアセテート保護基を、この技術で知られたとおりに、
水酸化リチウムのような塩基で除去すると、構造（２６
）の対応するフタルイミド保護されたアミノ／カルボン
酸ジフェニルメチルエステル化合物を生ずる。

【００４８】任意付加的に存在してもよい段階ｆで、構
造（２６）のフタルイミド保護されたアミノ／カルボン
酸ジフェニルメチルエステル化合物の遊離アミノ官能基
を、この技術で知られた手法及び手順によってアルキル
化又はアシル化すると、ＢがＲ１又はＣＯＲ２である場
合の構造（２７）の対応するフタルイミド保護されたア
ミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物を生
じ、これを経路Ａで使用できる。

【００４９】段階ｇで、構造（２５）の適当なフタルイ
ミド保護されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル化合物、構造（２６）の適当なフタルイミド保護
されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化
合物、又は構造（２７）の適当なフタルイミド保護され
たアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物
のジフェニルメチルエステル官能基を除去すると、経路
Ａ、段階ｅ１にすでに記述されたとおりに、構造（２８
）の対応するフタルイミド保護されたアミノ／カルボン
酸化合物を生ずる。

【００５０】経路Ａ〜Ｄで使用される出発材料は、当業
者に容易に入手できる。例えば、ＸがＳである場合の構
造１のある三環式アミノ化合物類は、欧州特許０　２４
９　２２３号（１９８７年１２月１６日）に記述されて
おり、Ａがメチレンである場合の構造１のあるその他の
三環式アミノ化合物類は、フリン及びベイトの欧州特許
出願＃３４５３３Ａ　ＥＰ（１９８７年６月１１日）に
記述されているとおりに調製できる。ジフェニルジアゾ
メタンはＯｒｇ．　Ｓｙｎ．，　Ｃｏｌｌ．　Ｖｏｌ．
　（ＩＩＩ），　３５１に記述されている。ある（Ｒ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル類は、フ
リン及びベイトの合衆国特許第４，８３７，３５４号（
１９８９年６月６日）に記述されている。エチル（Ｒ）
−２−トリフルオロメタンスルホニル−４−フェニルブ
チレートは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　２
５巻１１４３−４６頁（１９８４年）に記述されている
。

【００５１】

【実施例】以下の実施例は反応経路Ａ〜Ｄに述べた典型
的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なも
のとしてのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明
の範囲を制限する意図のものではない。本明細書で使用
される以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」
はグラムをさす。「ｍｍｏｌ」はミリモルをさす。「ｍ
ｌ」はミリリットルをさす。「ｂｐ」は沸点をさす。「
℃」は摂氏の度をさす。「ｍｍＨｇ」は水銀のミリメー
トルをさす。 「μｌ」はマイクロリットルをさす。「μｇ」はマイク
ログラムをさす。また「μＭ」はマイクロモルをさす。 実施例１　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸

【００５２】経路Ａ、段階ａ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−９−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸及び［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒド
ロ−１１−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸（１．４６　ｇ，　３．５　ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（１０　ｍｌ）に溶解し、−６０
℃に冷却する。塩化メチレン（１５　ｍｌ）中のニトロ
ニウムテトラフルオロボレート（スルホラン中０．５Ｍ
溶液２５　ｍｌ，１２．５　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加す
る。３４時間に１０℃に徐々に温める。塩化メチレン（
７５　ｍｌ）と水（７５　ｍｌ）との間で分配する。水
相を分離し、塩化メチレン（５０　ｍｌ）で抽出する。 有機相を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。 フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィ（１：１酢
酸エチル／ヘキサン　→　５％酢酸を加えた１：１酢酸
エチル／ヘキサン→　５％酢酸を加えた２：１酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製、分離すると、１１−ニトロ表題
化合物（１．０１　ｇ，　６４．３％）及び９−ニトロ
表題化合物（０．４３　ｇ，　２７．４％）を茶色のフ
ォームとして生ずる。

【００５３】経路Ａ、段階ｂ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−９−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［
２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（
６７４　ｍｇ，　１．５０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（１　ｍｌ）に溶解する。ジフェニルジアゾメタン（２
９１　ｍｇ，　１．５０　ｍｍｏｌ）を加え、数日間放
置すると、その間に塩化メチレンが蒸発する。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキ
サン→　５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
表題化合物を白色フォーム（６１３　ｍｇ，　６６％）
として生ずる。 分析：Ｃ３６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７の計算値：　Ｃ，　７０．
２３；　Ｈ，　４．７５；　Ｎ，　６．８３；　測定値
：　Ｃ，　７０．２３；　Ｈ，　４．７７；　Ｎ，　６
．６３．

【００５４】経路Ａ、段階ｃ：　　［４Ｓ−［
４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−アミノ−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９−
ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［
２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（２００　ｍｇ，　０．３２４
　ｍｍｏｌ）をメタノール（６　ｍｌ）中でスラリー化
し、ヒドラジン水和物（メタノール中１Ｍ溶液１．０　
ｍｌ，　１．０　ｍｍｏｌ）を加える。室温でアルゴン
雰囲気下に２０時間かきまぜる。塩化メチレン（３０　
ｍｌ）で希釈し、２時間かきまぜる。濾過し、真空中で
濃縮する。残留物を塩化メチレン中に取り上げ、再び濾
過する。濾液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真
空中で蒸発させると、表題化合物を黄色のフォーム（１
６５ｍｇ）として生ずる。

【００５５】経路Ａ、段階ｄ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［［Ｓ−１−［カルボ
ジフェニルメトキシ］−３−フェニルプロピル］アミノ
］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒド
ロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエス
テル（４．１６　ｇ，　２０　ｍｍｏｌ）をメタノール
（４０　ｍｌ）に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（２５
　ｍｌ，　２５　ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下
に３．５時間かきまぜる。１Ｎ塩酸（２５　ｍｌ）で酸
性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ
２５　ｍｌ）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を塩
化メチレン（２０　ｍｌ）中に取り上げ、ジフェニルジ
アゾメタン（３．３６　ｇ，　１７．３　ｍｍｏｌ）を
加える。一夜かきまぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ
）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発
させ、再結晶（塩化メチレン／ヘキサン、次に再びシク
ロヘキサン）させると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸ジフェニルメチルエステルを白色針晶（２
．３　ｇ，　３８％）として生ずる。ｍｐ　８２−８４
℃。 分析：　Ｃ２３Ｈ２２Ｏ３の計算値：　　Ｃ，　７９．
７４；Ｈ，　６．４０；　測定値：　Ｃ，　７９．７６
；　Ｈ，　６．４１．

【００５６】（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸ジフェニルメチルエステル（１
．３８　ｇ，　４．０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１
２　ｍｌ）に溶解する。ピリジン（０．３２　ｍｌ，　
４　ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下に置き、−１
０℃に冷却する。 塩化メチレン（２ｍｌ）中の無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（０．６７３　ｍｌ，　４．０　ｍｍｏｌ）の
溶液を滴加する。−１０℃〜−２０℃に２時間かきまぜ
、ヘキサン（１０　ｍｌ）で希釈し、濾過する。溶媒を
真空中で蒸発させると、（Ｒ）−２−トリフルオロメタ
ンスルホニル−４−フェニル酪酸ジフェニルメチルエス
テルを生ずる。

【００５７】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−アミノ−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（１５８　ｍｇ，　０．６３２　
ｍｍｏｌ）とプロトンスポンジ（１３８　ｍｇ，　０．
６４８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５　ｍｌ）に溶解
する。塩化メチレン（２　ｍｌ）中の（Ｒ）−２−トリ
フルオロメタンスルホニル−４−フェニル酪酸ジフェニ
ルメチルエステル（３０９　ｍｇ，　０．６４８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲気下に２６時
間かきまぜる。フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラ
フィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン　→５０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を黄色のフォ
ーム（１７８　ｍｇ，　６７．２％）として生ずる。 分析：　Ｃ５１Ｈ４７Ｎ３Ｏ７の計算値：　Ｃ，　７５
．２５；　Ｈ，　５．８２；　Ｎ，　５．１６；　測定
値：　Ｃ，　７４．１０；　Ｈ，　５．８２；　Ｎ，　
４．８７．

【００５８】経路Ａ、段階ｅ１：　　［４Ｓ
−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１
，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９
−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［［Ｓ−１−［カルボジフェ
ニルメトキシ］−３−フェニルプロピル］アミノ］−１
，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９
−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（３９　ｍｇ，　０．０４５　ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（１　ｍｌ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（１　ｍ
ｌ）とアニソール（０．２　ｍｌ）を加える。アルゴン
雰囲気下に３時間放置する。 塩化メチレンと１Ｎ塩酸との間で分配する。水相を分離
し、凍結乾燥する。高圧液体クロマトグラフィ（２２．
５　ｃｍ　ｘ　２５０　ｃｍヴァイダックＣ−１８カラ
ム上で０．１％トリフルオロ酢酸を加えた２５％メタノ
ールにより、毎分１５　ｍｌの速度で溶離）によって精
製すると、表題化合物（１８　ｍｇ，　７２％）を生ず
る。

【００５９】実施例２　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸
塩［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−
［［Ｓ−１−［カルボジフェニルメトキシ］−３−フェ
ニルプロピル］アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（５２　ｍｇ，　０．０６
４　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３　ｍｌ）に溶
解する。１０％パラジウム／炭素（１８　ｍｇ）と水（
３　ｍｌ）を加える。水素４４　ｐｓｉ下に室温で２０
時間振とうする。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。 残留物物を１Ｎ塩酸中に取り上げ、濾過し、次に凍結乾
燥すると、表題化合物（２５　ｍｇ，　７４％）を生ず
る。

【００６０】実施例３　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸経路Ａ、段階ｂ：　　［４Ｓ−［４α，７α（
Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１
，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１
１−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−
７−［１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソ
ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸（７９５　ｍｇ，　１．７７　ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（２ｍｌ）に溶解する。ジフェニルジアゾメタ
ン（３５０　ｍｇ，　１．７８　ｍｍｏｌ）と塩化メチ
レン（５　ｍｌ）を加える。８時間放置する。残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィ（３５％酢酸エチル／ヘ
キサン　→　５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、表題化合物を白色フォーム（７５６　ｍｇ，　６９
．４％）として生ずる。

【００６１】経路Ａ、段階ｃ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−アミノ−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（７５６　ｍｇ，　１．２３
　ｍｍｏｌ）をメタノール（５　ｍｌ）中でスラリー化
し、ヒドラジン水和物（メタノール中１Ｍ溶液４．０　
ｍｌ，　４．０　ｍｍｏｌ）を加える。室温でアルゴン
雰囲気下に１０分かきまぜ、次に温めて９０分還流させ
る。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレンと
一緒に２０分かきまぜる。濾過し、濾液を水洗し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題
化合物を黄色のフィルム（６１０　ｍｇ，　１００％）
として生ずる。

【００６２】経路Ａ、段階ｄ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［［Ｓ−１−［カルボ
ジフェニルメトキシ］−３−フェニルプロピル］アミノ
］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒド
ロ−１１−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−ア
ミノ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−１１−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（９０　ｍｇ，　０．１８　ｍｍｏｌ）とプ
ロトンスポンジ（２５０　ｍｇ，　１．１２　ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（５　ｍｌ）に溶解する。塩化メチレ
ン（６　ｍｌ）中の（Ｒ）−２−トリフルオロメタンス
ルホニル−４−フェニル酪酸ジフェニルメチルエステル
（５２０　ｍｇ，　１．１７　ｍｍｏｌ）の溶液を加え
る。室温でアルゴン雰囲気下に２２時間かきまぜる。シ
クロヘキサン（２０　ｍｌ）で希釈し、濾過する。シリ
カゲル・クロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物（１０５　ｍｇ，　７２
％）を生ずる。 分析：　Ｃ５１Ｈ４７Ｎ３Ｏ７の計算値：　Ｃ，　７５
．２５；　Ｈ，　５．８２；　Ｎ，　５．１６；　測定
値：　Ｃ，　７４．８４；　Ｈ，　５．８４；　Ｎ，　
４．８４．

【００６３】経路Ａ、段階ｅ１：　　［４Ｓ
−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１
，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１
１−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸塩酸塩 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
［Ｓ−１−［カルボジフェニルメトキシ］−３−フェニ
ルプロピル］アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（５２　ｍｇ，　０．０６
３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２　ｍｌ）に溶解する
。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）とアニソール（０．２　
ｍｌ）を加える。アルゴン雰囲気下に２時間放置する。 塩化メチレンと９：１水／メタノールとの間で分配する
。有機相を分離し、追加の９：１水／メタノール（１０
　ｍｌ）で抽出する。水相を分離し、塩化メチレン（３
ｘ１０　ｍｌ）で洗う。水相を分離し凍結乾燥すると、
表題化合物を白色粉末（２４．６　ｍｇ，　７４．５％
）として生ずる。

【００６４】実施例４　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−１１−アミノ−７−［（Ｓ−１−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸二塩酸塩［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［［Ｓ−１−［カルボジフェニルメトキ
シ］−３−フェニルプロピル］アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（５６　
ｍｇ，　０．０６９　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（６　ｍｌ）に溶解する。１０％パラジウム／炭素（２
０　ｍｇ）と水（３　ｍｌ）を加える。水素４５　ｐｓ
ｉ下に室温で５時間振とうする。濾過し、濾液を１Ｎ塩
酸と塩化メチレンとの間で分配する。水相を分離し、凍
結乾燥すると、表題化合物（３５．３ｍｇ，　９８％）
を生ずる。

【００６５】実施例５　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸経路Ｂ、段階ａ：　　［４Ｓ−［４α，７α（
Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−ア
ミノ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（５９６　ｍｇ，　１．２３　ｍｍｏｌ）とプ
ロトンスポンジ（２９６　ｍｇ，　１．２５　ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（１０　ｍｌ）に溶解する。塩化メチ
レン（６　ｍｌ）中の（Ｒ）−２−トリフルオロメタン
スルホニル−４−フェニル酪酸エチルエステル（４２８
　ｍｇ，　１．２５　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。室温
でアルゴン雰囲気下に一夜かきまぜる。シリカゲル・ク
ロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００６６】経路Ｂ、段階ｂ１：　　［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベ
トキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３
，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（４２．５　ｍｇ，　０．
０６３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２　ｍｌ）に溶解
する。トリフルオロ酢酸（１　ｍｌ）とアニソール（０
．２　ｍｌ）を加える。アルゴン雰囲気下に２時間放置
する。塩化メチレンと９：１水／メタノールとの間で分
配する。有機相を分離し、追加の９：１水／メタノール
（１０　ｍｌ）で抽出する。水相を一緒にし、塩化メチ
レン（３ｘ１０　ｍｌ）で洗う。水相を分離し凍結乾燥
すると、表題化合物を生ずる。

【００６７】実施例６　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−９−アミノ−７−［（１−カルベト
キシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸二塩酸塩［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（２６０　ｍｇ，　３８５　ｍｍ
ｏｌ）をエタノール（７　ｍｌ）に溶解する。炭酸ガス
雰囲気下に１０％パラジウム／炭素を加える。水素４２
　ｐｓｉ下に室温で５．５時間振とうする。濾過し、溶
媒を真空中で蒸発させる。残留物を１Ｎ塩酸（２　ｍｌ
）中に取り上げ、水（１０　ｍｌ）で希釈する。塩化メ
チレン（３ｘ５　ｍｌ）で洗い、水相を凍結乾燥すると
、表題化合物を生ずる。

【００６８】実施例７　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸経路Ｂ、段階ａ：　　［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキ
シ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル［４Ｓ−［
４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−アミノ−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１
−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（５９６　ｍｇ，　１．２３　ｍｍｏｌ）とプロトンス
ポンジ（２９６　ｍｇ，　１．２５　ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（１０　ｍｌ）に溶解する。塩化メチレン（６
　ｍｌ）中の（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニ
ル−４−フェニル酪酸エチルエステル（４２８　ｍｇ，
　１．２５　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。室温でアルゴ
ン雰囲気下に一夜かきまぜる。シリカゲル・クロマトグ
ラフィ（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
表題化合物を薄黄色のフォーム（５９１　ｍｇ，　７１
．１％）として生ずる。ｍｐ　７５−８０℃。 分析：　Ｃ４０Ｈ４１Ｎ３Ｏ７の計算値：　Ｃ，　７１
．０９；　Ｈ，　６．１２；　Ｎ，　６．２２；　測定
値：　Ｃ，　７０．８１；　Ｈ，　５．９８；　Ｎ，　
６．１３．

【００６９】経路Ｂ、段階ｂ１：　　［４Ｓ
−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−
１−カルベトキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
１１−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキ
シ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（４２．５
　ｍｇ，　０．０６３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２
　ｍｌ）に溶解する。 トリフルオロ酢酸（１　ｍｌ）とアニソール（０．２　
ｍｌ）を加える。アルゴン雰囲気下に２時間放置する。 塩化メチレンと９：１水／メタノールとの間で分配する
。有機相を分離し、追加の９：１水／メタノール（１０
ｍｌ）で抽出する。 水相を一緒にし、塩化メチレン（３ｘ１０　ｍｌ）で洗
う。水相を分離し、凍結乾燥すると、表題化合物を生ず
る。

【００７０】実施例８　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−１１−アミノ−７−［（Ｓ−１−カ
ルベトキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸二塩酸塩［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（２６０　ｍｇ，　３８
５　ｍｍｏｌ）をエタノール（７　ｍｌ）に溶解する。 炭酸ガス雰囲気下に１０％パラジウム／炭素を加える。 水素４２　ｐｓｉ下に室温で５．５時間振とうする。濾
過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を１Ｎ塩酸（
２　ｍｌ）中に取り上げ、水（１０　ｍｌ）で希釈する
。塩化メチレン（３ｘ５　ｍｌ）で洗い、水相を凍結乾
燥すると、表題化合物を黄色結晶（１７８　ｍｇ，　８
３．６％）として生ずる。ｍｐ　１７５−９５℃。

【００７１】実施例９　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ
−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸経路Ｃ、段階ａ：　　
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−Ｌ−セリンメチルエステル Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（９０　ｇ
，　０．３　ｍｏｌ）を塩化メチレン（４５０ｍｌ）中
でスラリー化し、塩化オキサリル（５４　ｍｌ，　０．
６２　ｍｏｌ）を滴加する。乾燥雰囲気（ＣａＳＯ４管
）下に置き、ジメチルホルムアミド（１０μｌ）で処理
する。５時間かきまぜ、濾過し、真空中で濃縮すると、
Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物を
オフホワイト色の非晶質固体として生ずる。

【００７２】セリンメチルエステル塩酸塩（５６　ｇ，
　０．３６　ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍ
ｌ）に溶解し、次に０℃に冷却し、４−メチルモルホリ
ン（８８　ｍｌ，　０．８　ｍｏｌ）を加える。テトラ
ヒドロフラン（２００　ｍｌ）中のＮ−フタロイル−（
Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物の溶液を滴加する。 室温に温め、３時間かきまぜる。濾過し、濾液を真空中
で濃縮する。残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機相を
分離する。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させると、油を生ず
る。 シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配５０％酢酸エチル
／ヘキサン〜酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（
８０．８　ｇ，　６７％）を生ずる。ｍｐ　１２９−１
３２℃。

【００７３】経路Ｃ、段階ｂ：　　Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリンメチルエステル Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−Ｌ−セリンメチルエステル（２５　
ｇ，　６３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／シクロヘキサ
ン（１：１，　６００　ｍｌ）中に溶解する。アリルト
リクロロアセトイミデート（２６　ｇ，　１２８　ｍｍ
ｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（５　ｍｌ，　
５６．６　ｍｍｏｌ）を加える。室温で窒素雰囲気下に
５時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈する。飽和炭酸水
素ナトリウムと水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒
を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ
（勾配２０％酢酸エチル／ヘキサン〜３５％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を生ずる。ｍｐ
　９５−９７℃。

【００７４】経路Ｃ、段階ｃ：　　［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊
）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−
３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−オキサジン−３−カルボン酸メチルエステルＮ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリンメチル
エステル（１３　ｇ，　２９．８　ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン／メタノール（１０：１，　２２０　ｍｌ）に溶
解する。−７８℃に冷却し、オゾン／酸素混合物を、青
色が持続するまで約１０分間吹込む。過剰のオゾンを除
くために、−７８℃で１０分間、窒素を吹込む。硫化メ
チル（６０　ｍｌ，　０．８２　ｍｏｌ）で処理し、室
温に温める。室温で２．５時間かきまぜ、溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００　ｍｌ）中に
溶解する。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間体Ｎ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−Ｏ−２−オキソエチル−Ｌ−セリンメチ
ルエステルをフォーム（１３．６　ｇ）として生ずる。

【００７５】Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−オキソエチル
−Ｌ−セリンメチルエステル（１３．６　ｇ）を塩化メ
チレン／トリフルオロ酢酸（１０：１／３３０　ｍｌ）
に溶解する。室温で２．５時間かきまぜ、溶媒を真空中
で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（３５％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）させると、表題化合物（８．５２　ｇ，　
６８％）を生ずる。ｍｐ　７０−７２℃。

【００７６】経路Ｃ、段階ｄ：　　［４Ｓ−（４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−カルボン酸
メチルエステル（２．５　ｇ，　５．９　ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（５　ｍｌ）に溶解し、すでに調製された
トリフルオロメタンスルホン酸（４．０　ｍｌ，　４５
　ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（１．０　ｍｌ，
　７．１　ｍｍｏｌ）の溶液に滴加する。窒素雰囲気下
に置き、室温で１２３時間かきまぜる。氷（２００　ｇ
）と酢酸エチル（２００　ｍｌ）を含有する分液ろうと
へ注ぐ。有機相を分離し、水（３ｘ２００　ｍｌ）と塩
化ナトリウム飽和水溶液（１００　ｍｌ）で洗う。１０
％炭酸水素カリウム（４ｘ４０　ｍｌ）と水（４０　ｍ
ｌ）で有機相を抽出する。一緒にした塩基性の水相を酢
酸エチル（１００ｍｌ）で二層にし、氷浴中で冷却する
。温度を５−１０℃に保持しながら、６Ｎ塩酸を滴加し
てｐＨを１に調整する。有機相を分離し、水相を酢酸エ
チル（３ｘ２００　ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸
発させ、残留物を高真空下に５６℃で２４時間乾燥する
と、表題化合物（１．７５　ｇ，　７３％）を生ずる。

【００７７】経路Ａ、段階ａ：　　［４Ｓ−（４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［１，３−ジヒドロ−１
，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−
３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニト
ロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、及び
［４Ｓ−（４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［１
，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド
ール−２−イル］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキ
サヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４
］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸トリフルオロメタンスルホン酸（４　ｍ
ｌ，　４５　ｍｍｏｌ）、硝酸（１　ｍｌ，　２２　ｍ
ｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（１００　ｍｌ）を混合
する。−７８℃に冷却し、塩化メチレン（６０ｍｌ）中
の［４Ｓ−（４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキ
サジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸（１．９４　ｇ，　４．７８　ｍｍｏｌ）の溶液
を滴加する。−７８℃で２０分かきまぜ、室温に放冷し
、窒素雰囲気下に３．５時間かきまぜる。水洗、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると、黄色の
フォーム（２．３ｇ）を生ずる。酢酸エチル中に取り上
げ、塩水（３ｘ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒
を真空中で蒸発させると、黄色のフォームを生ずる。フ
ラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィ（１：１：０
．０４酢酸エチル／ヘキサン／酢酸）で精製、分離する
と、少量の９−ニトロ表題化合物と、１１−ニトロ表題
化合物１．０２　ｇ（４７％）を生ずる。

【００７８】経路Ａ、段階ｂ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニ
トロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３
，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル［４Ｓ−（４α，７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］−７−［１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸　（１．５０　ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（１　ｍｌ）に溶解する。ジフェ
ニルジアゾメタン（２９１　ｍｇ，　１．５０　ｍｍｏ
ｌ）を加え、数日間放置し、この間に塩化メチレンが蒸
発する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによっ
て精製すると、表題化合物を生ずる。

【００７９】経路Ａ、段階ｃ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−アミノ−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−
７−［１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［
１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（６０
０　ｍｇ，　０．９７　ｍｍｏｌ）をメタノール（５　
ｍｌ）中にスラリー化し、ヒドラジン水和物（メタノー
ル中１Ｍ溶液２．０　ｍｌ，　２．０　ｍｍｏｌ）を加
える。室温でアルゴン雰囲気下に４時間かきまぜる。メ
タノール（２０　ｍｌ）を加え、１時間還流し、次に室
温で一夜かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル中に取り上げ、濾過する。濾液を水（３ｘ
）と塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中
で蒸発させると、表題化合物（４７３　ｍｇ，　９９．
５％）を生ずる。

【００８０】経路Ａ、段階ｄ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［［Ｓ−１−［カルボ
ジフェニルメトキシ］−３−フェニルプロピル］アミノ
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−
ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［
３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊）
，１２ｂβ］］−７−アミノ−３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（０
．６３２　ｍｍｏｌ）とプロトンスポンジ（１３８　ｍ
ｇ，　０．６４８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５　ｍ
ｌ）に溶解する。 塩化メチレン（２　ｍｌ）中の（Ｒ）−２−トリフルオ
ロメタンスルホニル−４−フェニル酪酸ジフェニルメチ
ルエステル（３０９　ｍｇ，　０．６４８　ｍｍｏｌ）
の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲気下に２６時間か
きまぜる。フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィ
で精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８１】経路Ａ、段階ｅ１：　　［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
［Ｓ−１−［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］−３
−フェニルプロピル］アミノ］−３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（
０．０４５　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１　ｍｌ）に
溶解する。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）とアニソール（
０．２　ｍｌ）を加える。アルゴン雰囲気下に３時間放
置する。塩化メチレンと１Ｎ塩酸との間で分配する。水
相を分離し、凍結乾燥する。高圧液体クロマトグラフィ
によって精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８２】実施例１０　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸経路Ａ、段階ａ：　　［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チア
ジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸、及び［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］
］−７−［１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル］−３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソ−１
Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−３，４
，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１
Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２３３
　ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸（０．５　ｍｌ）で処理する。 窒素雰囲気下に、加水分解が終了するまでかきまぜ、水
中に注ぎ、水相を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、次に一
緒にした有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲ
ル・クロマトグラフィで精製すると、［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を生ずる。

【００８３】トリフルオロメタンスルホン酸（４　ｍｌ
，　４５　ｍｍｏｌ）、硝酸（１　ｍｌ，　２２　ｍｍ
ｏｌ）及び無水塩化メチレン（１００ｍｌ）を混合する
。−７８℃に冷却し、塩化メチレン（６０ｍｌ）中の［
４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジ
ノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸（４．７８　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。−７８℃
で２０分かきまぜ、室温に温め、窒素雰囲気下に３．５
時間かきまぜる。水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。フラッシュ・シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製、分離すると、９−ニトロ表題化合物
と１１−ニトロ表題化合物を生ずる。

【００８４】経路Ａ、段階ｂ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニ
トロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１．５０　ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（１　ｍｌ）に溶解する。ジフェニル
ジアゾメタン（２９１　ｍｇ，　１．５０　ｍｍｏｌ）
を加え、数日間放置すると、この間に塩化メチレンが蒸
発する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによっ
て精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８５】経路Ａ、段階ｃ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−アミノ−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７
−［１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル］−３，４，６，７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１
，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（０．３２
４　ｍｍｏｌ）をメタノール（６　ｍｌ）中にスラリー
化し、ヒドラジン水和物（メタノール中１Ｍ溶液１．０
　ｍｌ，　１．０　ｍｍｏｌ）を加える。室温でアルゴ
ン雰囲気下に２０分かきまぜる。塩化メチレン（３０　
ｍｌ）で希釈し、２時間かきまぜる。濾過し、真空中で
濃縮する。残留物を塩化メチレン中に取り上げ、再び濾
過する。濾液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真
空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

【００８６】経路Ａ、段階ｄ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［［Ｓ−１−［カルボ
ジフェニルメトキシ］−３−フェニルプロピル］アミノ
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−
ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３
，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］］−７−アミノ−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［
１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（０．６
３２　ｍｍｏｌ）とプロトンスポンジ（１３８　ｍｇ，
　０．６４８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５　ｍｌ）
に溶解する。塩化メチレン（２　ｍｌ）中の（Ｒ）−２
−トリフルオロメタンスルホニル−４−フェニル酪酸ジ
フェニルメチルエステル（３０９　ｍｇ，　０．６４８
ｍｍｏｌ）の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲気下に
２６時間かきまぜる。フラッシュ・シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８７】経路Ａ、段階ｅ１：　　［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
［Ｓ−１−［カルボジフェニルメトキシ］−３−フェニ
ルプロピル］アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（０．０４５
　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１　ｍｌ）に溶解する。 トリフルオロ酢酸（１　ｍｌ）とアニソール（０．２　
ｍｌ）を加える。アルゴン雰囲気下に３時間放置する。 塩化メチレンと１Ｎ塩酸との間で分配する。水相を分離
し、凍結乾燥する。高圧液体クロマトグラフィによって
精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８８】実施例１１　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 経路Ｄ、段階ａ：　　Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−３−
［（トリフルオロアセチル−２−プロペニル）アミノ］
−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルＮα−（カ
ルボベンジロキシ）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニンメ
チルエステル（２．２７　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒド
ロフラン（１５　ｍｌ）に溶解する。ピリジン（１８３
μｌ，　２．２７ｍｍｏｌ）に続いて無水トリフルオロ
酢酸（３２１μｌ，　２．２７　ｍｍｏｌ）で処理し、
周囲温度で１時間かきまぜる。追加ピリジン（１８０μ
ｌ）と無水トリフルオロ酢酸（３２０μｌ）を加える。 一夜放置し、エチルエーテルと水の間で分配する。 有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中
で蒸発させると、Ｎα−（カルボベンジロキシ）−β−
（トリフルオロアセチル）−Ｌ−アラニンメチルエステ
ルを生ずる。

【００８９】水素化ナトリウム（４．８　ｇ，　０．２
　ｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１００　ｍｌ
）に懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。ジメ
チルホルムアミド中のＮα−（カルボベンジロキシ）−
β−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−アラニンメチルエ
ステル（０．２　ｍｏｌ）の溶液を滴加する。水素発生
がやむまでかきまぜる。ジメチルホルムアミド（１００
　ｍｌ）中の臭化アリル（０．２　ｍｏｌ）の溶液を滴
加する。室温で一夜かきまぜてから、飽和塩化アンモニ
ウムで注意ぶかく停止させる。酢酸エチルで抽出し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると、Ｎα−（カル
ボベンジロキシ）−β−（トリフルオロアセチル−アリ
ルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを生ずる。

【００９０】三臭化ホウ素（２１５　ｍｇ，　０．８６
　ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、０℃に冷却する。かき
まぜながら、トリフルオロ酢酸（５　ｍｌ）を加える。 溶媒を蒸発させると、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ
素を生ずる。

【００９１】トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素（０．
３　ｇ，　０．８６　ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（
１０　ｍｌ）中に溶解し、Ｎα−（カルボベンジロキシ
）−β−（トリフルオロアセチル−アリルアミノ）−Ｌ
−アラニンメチルエステル（１０５　ｍｇ，　０．２７
　ｍｍｏｌ）を加える。アルゴン雰囲気下に１時間かき
まぜ、次に溶媒を室温、真空中で蒸発させる。メタノー
ルを加え、くり返し蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィによって精製すると、β−（トリフルオロアセ
チル−アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩
酸塩を生ずる。

【００９２】β−（トリフルオロアセチル−アリルアミ
ノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１０４．８
　ｇ，　０．３６　ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３
００　ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、４−メチルモ
ルホリン（８８　ｍｌ，　０．８　ｍｏｌ）を加える。 テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）中のＮ−フタロイ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（１０８．７　
ｇ，　０．３６　ｍｏｌ）の溶液を滴加する。室温に温
め、３時間かきまぜる。濾過し、濾液を真空中で濃縮す
る。残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機相を分離する
。水洗し、次に飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させると、油を生ず
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。

【００９３】経路Ｄ、段階ｂ：　　［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊
）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−
３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４
−トリフルオロアセチル−１，４−アザジン−３−カル
ボン酸メチルエステル Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−（Ｓ）−３−［（トリフルオロアセ
チル−２−プロペニル）アミノ］−２−アミノ−プロピ
オン酸メチルエステル（１５．８　ｇ，　２９．８　ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１０：１，　２
２０　ｍｌ）に溶解する。 −７８℃に冷却し、オゾン／酸素混合物を、青色が持続
するまで約１０分間吹込む。過剰のオゾンを除くために
、−７８℃で１０分間、窒素を吹込む。硫化メチル（６
０　ｍｌ，　０．８２　ｍｏｌ）で処理し、室温に温め
る。室温で２．５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル（２００　ｍｌ）中に溶解する
。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間体Ｎ−［２−（
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−（Ｓ）−３−［（トリフルオロアセチル−２−オ
キソエチル）アミノ］−２−アミノ−プロピオン酸メチ
ルエステルを生ずる。

【００９４】Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−３−［（トリ
フルオロアセチル−２−オキソエチル）アミノ］−２−
アミノ−プロピオン酸メチルエステル（１５．９　ｇ，
　２９．８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／トリフルオロ
酢酸（１０：１／３３０　ｍｌ）に溶解する。室温で２
．５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合
物を生ずる。

【００９５】経路Ｄ、段階ｃ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセ
チル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸 ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−４−トリフルオロアセチル−１，４−
アザジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．０４　
ｇ，　５．９　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に
溶解し、すでに調製されたトリフルオロメタンスルホン
酸（４．０　ｍｌ，　４５ｍｍｏｌ）と無水トリフルオ
ロ酢酸（１．０　ｍｌ，　７．１　ｍｍｏｌ）の溶液に
滴加する。窒素雰囲気下に置き、室温で１２３時間かき
まぜる。 氷（２００　ｇ）と酢酸エチル（２００　ｍｌ）を含有
する分液ろうとへ注ぐ。有機相を分離し、水（３ｘ２０
０　ｍｌ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（１００　ｍｌ
）で洗う。１０重量％炭酸水素カリウム（４ｘ４０　ｍ
ｌ）と水（４０　ｍｌ）で有機相を抽出する。一緒にし
た塩基性の水相を酢酸エチル（１００　ｍｌ）で二層に
し、氷浴中で冷却する。温度を５−１０℃に保持しなが
ら、６Ｎ塩酸を滴加してｐＨを１に調整する。有機相を
分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ２００　ｍｌ）で抽出
し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を高真空下に５６
℃で２４時間乾燥すると、表題化合物を生ずる。

【００９６】経路Ａ、段階ａ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９
−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリ
フルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸、及び［４Ｓ−（４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１
−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリ
フルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザ
ジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸（３．５　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０　ｍｌ
）に溶解し、−６０℃に冷却する。塩化メチレン（１５
　ｍｌ）中のニトロニウムテトラフルオロボレート（ス
ルホラン中０．５Ｍ溶液２５　ｍｌ，　１２．５　ｍｍ
ｏｌ）の溶液を滴加する。３４時間に１０℃に徐々に温
める。塩化メチレン（７５　ｍｌ）と水（７５　ｍｌ）
との間で分配する。水相を分離し、塩化メチレン（５０
　ｍｌ）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。フラッシュ・シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製、分離すると、１１
−ニトロ表題化合物及び９−ニトロ表題化合物を生ずる
。

【００９７】経路Ａ、段階ｂ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９
−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリ
フルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１
，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジノ［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１．
５０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１　ｍｌ）に溶解す
る。ジフェニルジアゾメタン（２９１　ｍｇ，　１．５
０　ｍｍｏｌ）を加え、数日間放置すると、この間に塩
化メチレンが蒸発する。残留物をシリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００９８】経路Ａ、段階ｃ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−アミノ−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−
アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１
，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジノ［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（０．３２４　ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（６ｍｌ）中でスラリー化し、ヒドラジン水和物（
メタノール中１Ｍ溶液１．０　ｍｌ，　１．０　ｍｍｏ
ｌ）を加える。室温でアルゴン雰囲気下に２０時間かき
まぜる。塩化メチレン（３０　ｍｌ）で希釈し、２時間
かきまぜる。濾過し、真空中で濃縮する。残留物を塩化
メチレン中に取り上げ、再び濾過する。濾液を水洗、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表
題化合物を生ずる。

【００９９】経路Ａ、段階ｄ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［［Ｓ−１−［カルボ
ジフェニルメトキシ］−３−フェニルプロピル］アミノ
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−
ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフ
ルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−ア
ミノ−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９
−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリ
フルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（０．６３２　ｍｍｏｌ）とプロトンスポンジ（１３８
　ｍｇ，　０．６４８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５
　ｍｌ）に溶解する。塩化メチレン（２ｍｌ）中の（Ｒ
）−２−トリフルオロメタンスルホニル−４−フェニル
酪酸ジフェニルメチルエステル（３０９　ｍｇ，０．６
４８　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲
気下に２６時間かきまぜる。フラッシュ・シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１００】経路Ａ、段階ｅ１：　　［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−
アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］
−７−［［Ｓ−１−［カルボジフェニルメトキシ］−３
−フェニルプロピル］アミノ］−３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（０．０４５　ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（１　ｍｌ）に溶解する。トリフルオロ酢
酸（１　ｍｌ）とアニソール（０．２　ｍｌ）を加える
。アルゴン雰囲気下に３時間放置する。塩化メチレンと
１Ｎ塩酸との間で分配する。水相を分離し、凍結乾燥す
る。高圧液体クロマトグラフィによって精製すると、表
題化合物を生ずる。

【０１０１】実施例１２　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊）
，１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［
１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジノ［３
，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（２
．３　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）
に０℃で溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（６．７５　ｍｌ
）で処理する。エタノール（２−３　ｍｌ）を加え、０
℃で３０分かきまぜる。酢酸エチルと水との間で分配し
、有機相を分離する。水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶
媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

【０１０２】上に実施例１−１２に述べたものと同様な
手順によって、以下の化合物類を調製できる。 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（Ｓ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１
−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリ
フルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（
Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８
，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−アミノ−６−オキソ−１
Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジ
ノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１１−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］
−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩；［
４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（
Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１
−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリ
フルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（
Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−アミノ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザ
ジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂ
β］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−１１−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−Ｎ４−トリフルオロアセチル−アザジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩
；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−
［（Ｓ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１
１−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−
［（Ｓ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９
−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［
３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二
塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］
−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−１１−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−ア
ザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１
，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−９−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−［
１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（
Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボエトキ
シ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７
，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１−アミノ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［
４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４
，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１−ニトロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［
４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４
，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−アミノ−６
−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩；［４
Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ
−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−
３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１−ア
ミノ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸
塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７
−［（Ｓ−１−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−１１−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チ
アジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］
−７−［（Ｓ−１−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−９−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−１１−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１−ニトロ−６−オキソ
−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７
，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−９−アミノ−６−オキソ
−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［
４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４
，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−１１−アミノ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩；
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（Ｓ−１−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
１１−ニトロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサ
ジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−
７−［（Ｓ−１−カルボエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒ
ドロ−９−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オ
キサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−１１−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩。

【０１０３】更に一つの態様で、本発明は、式（１）化
合物のＡＣＥ阻害有効量を必要な患者に投与することを
含めてなる、上記の患者のＡＣＥを阻害する方法を提供
している。

【０１０４】本明細書で使用される用語の「患者」は、
ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は
哺乳類をさす。患者は、循環するアンジオテンシンＩＩ
の生理学的効果を低下させることが患者に有益である時
に、ＡＣＥを阻害するための処置を必要としている。例
えば、患者が高血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドス
テロン血症、又は認識障害にかかっている時に、ＡＣＥ
を阻害するための処置を必要としている。ＡＣＥの阻害
は、アンジオテンシンＩＩの水準を低下させるため、そ
れによって起こる血管収縮、高血圧、及び高アルドステ
ロン血症の効果を抑制する。

【０１０５】式（１）化合物のＡＣＥ阻害有効量は、例
えば必要な患者で降圧効果を生ずるような、ＡＣＥ阻害
有効量である。

【０１０６】ＡＣＥ阻害有効量は、慣用の技法を用いて
、また類似の状況下に得られる結果を観察することによ
って、容易に決定できる。有効投与量を決定するには、
患者の種類、その体格、年齢、及び全般的健康；関与し
ている特定の病気；病気の程度や関わりかた；個々の患
者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与され
る製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投薬計画；
及び併用薬剤の使用を含めた幾つかの因子が考慮される
が、これらに限定はされない。

【０１０７】式（１）化合物のＡＣＥ阻害有効量は、一
般に１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０１ミリグラム（
ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２０　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあ
ろう。約０．１　ｍｇ／ｋｇ〜約１０　ｍｇ／ｋｇの一
日量が好ましい。

【０１０８】患者の処置を行なうには、式（Ｉ）化合物
類は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の
生物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる
。 例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好
ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、
病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形
式及び方式を容易に選択できる。

【０１０９】式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物類を
製薬上受け入れられる担体又は付形剤と組み合わせるこ
とによってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与で
き、担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び
標準的な薬学実施法によって決定される。

【０１１０】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式（
Ｉ）化合物を含めてなる組成物類を提供している。これ
らの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都
合のよい手段として、又は製剤組成物として有用である
。式（Ｉ）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認め
られた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可
能な量である。式（Ｉ）化合物の検定可能量は、一般に
組成物の約０．００１〜約７５重量％の範囲にあろう。 不活性担体は、式（Ｉ）化合物を分解しないか、又はそ
うでない場合に、共有結合的に反応しないような任意の
材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析で一般に有用な
水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等
のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は
付形剤である。

【０１１１】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物の有効量を含めてな
る製剤組成物を提供している。

【０１１２】製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知
の方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成
分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体
、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこ
の技術で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に
適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の
形で患者に投与できる。

【０１１３】製剤組成物は、例えば不活性増量剤又は食
用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカ
プセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療
投与のためには、式（Ｉ）化合物を付形剤と混合し、錠
剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用
できる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分であ
る式（Ｉ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によ
って変わり、単位の重量の４％〜約７０％であるのが好
都合である。組成物中に存在する活性成分の量は、投与
に適した単位適量形式が得られる量である。

【０１１４】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等は
、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合剤、
例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼラチ
ン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアル
ギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス
；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、
例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例
えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフ
レ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセルである
ときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例え
ばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し得る。他
の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するよ
うな他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従っ
て錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆
剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味
剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香
料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに
使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用され
る量で無毒であるべきである。

【０１１５】非経口投与の目的には、式（Ｉ）化合物類
は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なく
とも０．１％の本発明化合物を含有すべきであるが、製
剤重量の０．１〜約５０％の範囲に及びうる。このよう
な組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得
られる量である。

【０１１６】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水
、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−ル、
グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒；
抗菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベン
；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナト
リウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸
；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及
び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロ−ス
。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル
、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に
封入できる。

【０１１７】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある群
及び立体配置が式（Ｉ）化合物類の最終用途に好ましい
。 Ｘがアミノで、Ｙが水素である場合の式（１）化合物類
が、一般に好ましい。当然ながら、式（Ｉ）化合物類は
、構造異性体並びに立体異性体を含めた種々の異性体構
造で存在できることが理解されよう。更に本発明は、異
性体構造を描くための標準的な技法及び規約を利用して
式（１）構造で描かれている特定的な異性体構造での、
これらの化合物類を包含していることが理解されよう。

【０１１８】以下の特定的な式（１）化合物類は、本発
明化合物類の最終用途への応用に特に好ましいものであ
る。 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（Ｓ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒド
ロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−９−アミノ−７−［（Ｓ
−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−１１−アミノ−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸二塩
酸塩；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−
７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−９−アミノ−７
−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸二塩酸塩；［４Ｓ−［４α
，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ−１−カル
ベトキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニ
トロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−１１−アミノ−７−［（Ｓ−１−カ
ルベトキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸二塩酸塩。

【０１１９】式（１）化合物類の有用性は、　　ホルム
クイスト（Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ）ら［Ａｎａｌ．　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．　９５巻５４０−５４８頁（１９７９年）
］に記述された分光光度分析用基質、及びライアン（Ｒ
ｙａｎ）［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ
　Ａｎａｌｙｓｉｓ、第３版、エッチ・ユー・バーグマ
イヤー編、第Ｖ巻、フェアラグ・ヘミー、ワインハイム
、１９８３年、２０−３４頁］に記述された緩衝液系を
使用して、ＡＣＥの阻害を生体外で監視することによっ
て立証できる。

【０１２０】本発明のアミノ又はニトロ置換化合物類は
、構造的に類似した他のＡＣＥ阻害剤に比べて、予想外
に持続的な活性期間をもっている。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はＮ−Ｂ（ここで
   ＢはＲ１又はＣＯＲ２であって、Ｒ１は水素、Ｃ１−４
   アルキル、又はＡｒ−Ｚ−基であり、Ａｒはアリールで
   あり、ＺはＣ０−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は−ＣＦ３
   、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｚ基である）であ
   り；Ｒは水素又はＣ１−４アルキルであり；またＸとＹ
   は各々独立に水素、ニトロ、又はアミノであるが、但し
   ＸとＹの一方が水素であり、ＸとＹの他方が水素以外で
   あることを条件としている］の化合物、又は製薬上受け
   入れられるその塩類。
2. 【請求項２】　　Ｙがニトロで、Ｘが水素である、請求
   項１の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｙがアミノで、Ｘが水素である、請求
   項１の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｘがニトロで、Ｙが水素である、請求
   項１の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｘがアミノで、Ｙが水素である、請求
   項１の化合物。
6. 【請求項６】　　Ａがメチレンである、請求項１の化合
   物。
7. 【請求項７】　　Ａが酸素である、請求項１の化合物。
8. 【請求項８】　　Ａが硫黄である、請求項１の化合物。
9. 【請求項９】　　Ａが−Ｎ−Ｂ−である、請求項１の化
   合物。
10. 【請求項１０】　　請求項１の化合物のＡＣＥ阻害有効
    量を含む、患者のＡＣＥの阻害剤。
11. 【請求項１１】　　患者が高血圧患者である、請求項１
    ０の阻害剤。
12. 【請求項１２】　　患者が慢性うっ血性心不全にかかっ
    ている、請求項１０の阻害剤。
13. 【請求項１３】　　不活性担体と混合又は別の形で組合
    わせた請求項１の化合物の検定可能量を含めてなる組成
    物。
14. 【請求項１４】　　一つ以上の製薬上受け入れられる担
    体又は付形剤と混合又は別の形で組合わされた請求項１
    の化合物のＡＣＥ阻害有効量を含めてなる製剤組成物。
15. 【請求項１５】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−
    フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
    ，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキソ
    ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
    ボン酸である、請求項１の化合物。
16. 【請求項１６】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−９−アミノ−７−［（Ｓ−１−カル
    ボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３
    ，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ
    ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
    ボン酸である、請求項１の化合物。
17. 【請求項１７】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ−１−カルボキシ−３−
    フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
    ，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オキ
    ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
    ルボン酸である、請求項１の化合物。
18. 【請求項１８】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−１１−アミノ−７−［（Ｓ−１−カ
    ルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
    ３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
    ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
    ルボン酸である、請求項１の化合物。
19. 【請求項１９】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３
    −フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
    ７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−９−ニトロ−６−オキ
    ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
    ルボン酸である、請求項１の化合物。
20. 【請求項２０】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−９−アミノ−７−［（１−カルベト
    キシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
    ４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
    リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
    ン酸である、請求項１の化合物。
21. 【請求項２１】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ−１−カルベトキシ−３
    −フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
    ７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−１１−ニトロ−６−オ
    キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
    カルボン酸である、請求項１の化合物。
22. 【請求項２２】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−１１−アミノ−７−［（Ｓ−１−カ
    ルベトキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
    ，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
    キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
    カルボン酸である、請求項１の化合物。
23. 【請求項２３】　　式 【化２】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はＮ−Ｂであり、
    ここでＢはＲ１又はＣＯＲ２であって、Ｒ１はＣ１−４
    アルキル、又はＡｒ−Ｚ−基であり、Ａｒはアリールで
    、ＺはＣ０−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は−ＣＦ３、Ｃ
    １−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｚ基であり；Ｒは水素
    であり；またＸとＹは各々独立に水素又はニトロである
    が、但しＸとＹの一方が水素であり、ＸとＹの他方が水
    素以外であることを条件としている］の化合物、又は製
    薬上受け入れられるその塩類の製法であって、式 【化３】 ［式中Ａ、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりであり、
    Ｐｈはフェニルである］の化合物を酸又は還元剤と反応
    させることを含めてなる方法。
24. 【請求項２４】　　式 【化４】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はＮ−Ｂであり、
    ここでＢはＲ１又はＣＯＲ２であって、Ｒ１はＣ１−４
    アルキル、又はＡｒ−Ｚ−基であり、Ａｒはアリールで
    、ＺはＣ０−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は−ＣＦ３、Ｃ
    １−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｚ基であり；ＲはＣ１
    −４アルキルであり；またＸとＹは各々独立に水素又は
    ニトロであるが、但しＸとＹの一方が水素であり、Ｘと
    Ｙの他方が水素以外であることを条件としている］の化
    合物、又は製薬上受け入れられるその塩類の製法であっ
    て、式 【化５】 ［式中Ａ、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりであり、
    Ｐｈはフェニルである］の化合物を酸又は還元剤と反応
    させることを含めてなる方法。
25. 【請求項２５】　　式 【化６】 ［式中ＡはＮ−Ｈであり；Ｒは水素又はＣ１−４アルキ
    ルであり；ＸとＹは各々独立に水素、ニトロ、又はアミ
    ノであるが、但しＸとＹの一方が水素であり、ＸとＹの
    他方が水素以外であることを条件としている］の化合物
    、又は製薬上受け入れられるその塩類の製法であって、
    式【化７】 ［式中ＡはＮ−ＣＯＲ２であって、ここでＲ２は−ＣＦ
    ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｚ基であり、こ
    こでＡｒはアリール、ＺはＣ０−Ｃ４アルキルである］
    の化合物を塩基と反応させることを含めてなる方法。