NO180196B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amino- og nitroholdige, tricykliske forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amino- og nitroholdige, tricykliske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO180196B NO180196B NO915068A NO915068A NO180196B NO 180196 B NO180196 B NO 180196B NO 915068 A NO915068 A NO 915068A NO 915068 A NO915068 A NO 915068A NO 180196 B NO180196 B NO 180196B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitro
- amino
- carboxylic acid
- oxopyrido
- benzazepine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 16
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 carboxylic acid compound Chemical class 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- YOYHXRDYEOKWSG-OAQYLSRUSA-N benzhydryl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)butanoate Chemical compound C([C@@H](S(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YOYHXRDYEOKWSG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- MJHVVXOHJFVLEB-SECBINFHSA-N (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)butanoic acid Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)[C@@H](C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 MJHVVXOHJFVLEB-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- ODXRLCORPKTWCY-OAQYLSRUSA-N benzhydryl (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ODXRLCORPKTWCY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CGHNLWWNLYVNJR-LLVKDONJSA-N ethyl (2R)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](S(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 CGHNLWWNLYVNJR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser som er inhibitorer av angiotensin-omdannende enzym (ACE). ACE er en peptidyl-dipeptidase som katalyserer om-dannelsen av angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig vasopressor som også stimulerer aldosteron-sekresjon av den adrenale cortex.
Inhibering av ACE nedsetter nivået av angiotensin II og inhiberer således vasopressor-, de hypertensive og hyper-aldosteronemiske effekter forårsaket derved. Det er kjent at inhibering av ACE er anvendbar ved behandling av pasienter som lider av sykdomstilstander slik som hypertensjon og kron-
isk kongestiv hjertesvikt [se William W. Douglas, "Polypep-tides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", kapittel 27, i Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Thera-peutics, 7. utg., 1985, s. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York]. I tillegg er det blitt angitt at ACE-inhibitorer er anvendbare for behandling av kognitive sykdommer (tysk patentsøknad 3901-291-A, publisert 3. august 1989).
Visse tricykliske forbindelser slik som de som er beskrevet av Flynn et al. [J. Amer. Chem. Soc. 109, 7914-15
(1987)] og Flynn og Beight [europeisk patentsøknad nr.
0 249 223 A2, utgitt 16. desember 1987], er kjent som ACE-inhibitorer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse avviker fra disse tricykliske inhibitorer av ACE ved å ha en amino- eller nitrosubstituent på den aromatiske gruppe av den tricykliske struktur.
Det er nå funnet at amino- eller nitrosubstituerte forbindelser utviser en uventet forlenget varighet av aktivitet sammenlignet med andre ACE-inhibitorer med lignende struktur.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori
A er methylen;
R er hydrogen eller C1-C4-alkyl;
X og Y er hver uavhengig hydrogen, amino eller nitro, forutsatt at én av X og Y er hydrogen og én av X og Y er forskjellig fra hydrogen;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Som anvendt her, angir uttrykket "Cx-C*-alkyl<n> et mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrocarbylradikal med ett til fire carbonatomer og innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær butyl og lignende.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at a) når R er hydrogen og A har den ovenfor angitte betydning:
en forbindelse av formel:
alkyleres med en forbindelse av formel: under dannelse av en forbindelse med formel: hvori Ph er fenyl, som deretter omsettes med en syre eller et reduksjonsmiddel, eller b) når R er C^-Qj-alkyl og A har den ovenfor angitte betydning:
en forbindelse av formel:
hvori Ph er fenyl, alkyleres med en forbindelse av formel: under dannelse av en forbindelse med formel:
som deretter omsettes med en syre eller et reduksjonsmiddel.
Forbindelsene av formel (1) hvori R er hydrogen, fremstilles ved anvendelse av reaksjonsskjerna A hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere definert. Reaksjonsskjerna A tilveiebringer et generelt synteseskjema for fremstilling av forbindelser av formel (1) hvori R er hydrogen.
I trinn a nitreres en egnet fthalimidbeskyttet amino/carboxylsyreforbindelse av struktur (1) under dannelse av en blanding av de tilsvarende 9-nitro- og 11-nitro/fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyreforbindelser av struktur (2).
Eksempelvis bringes den egnede fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyreforbindelse av struktur (1) i kontakt med et molart overskudd av et nitreringsmiddel slik som nitroniumtetrafluorborat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 10 til 50 timer og ved et temperaturområde fra -60 til 10°C. De 9-nitro- og 11-nitro/fthaiimidbeskyttede amino/carboxylsyre-forbindelser av struktur (2) gjenvinnes fra reaksjonsbland-ingen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget. De kan separeres ved silicagelkromatografi.
I trinn b forestres de egnede, individuelle 9-nitro-og 11-nitro/fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyreforbind-elser av struktur (2) under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (3).
Eksempelvis bringes de egnede, individuelle 9-nitro-og 11-nitro/fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyreforbindelser av struktur (2) i kontakt med en molarekvivalent av et egnet difenylmethyleringsmiddel, slik som difenyldiazomethan. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1 til 10 dager. De tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyre, difenylmethyl-esterf orbindelser av struktur (3) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. De kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn c fjernes den fthalimidbeskyttende gruppe av de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-nitro/fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (3) under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/amino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (4).
F.eks. bringes de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-nitro/fthalimidbeskyttede amino/carboxylsyre, difenyl-methylesterf orbindelser av struktur (3) i kontakt med et molart overskudd av hydrazinmonohydrat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et protisk, organisk løsningsmiddel slik som methanol. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer. De tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/amino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (4) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet, oppløs-ning på nytt i CHC13, filtrering for å fjerne fthal-hydrazid og fjerning av CHC13 i vakuum.
I trinn d alkyleres aminofunksjonaliteten av de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-nitro/amino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (4) med (R)-2-tri-fluormethansulfonyl-4-fenylsmørsyre, difenylmethylester (5) under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/[1-(carbodifenylmethoxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (6).
Eksempelvis bringes de egnede, individuelle 9-nitro-og 11-nitro/amino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (4) i kontakt med et molart overskudd av (R)-trifluormethansulfonyl-4-fenylsmørsyre, difenylmethylester (5) og et molart overskudd av en sterk, ikke-nukleofil base slik som protonsvamp. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 10 til 30 timer. De tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/[l-(carbodifenylmethoxy)-3-fenylJpropylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbind-eiser av struktur (6) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved silicagelkromatografi.
I trinn ex hydrolyseres difenylmethylesterfunksjon-alitetene av de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-nitro/[1-(carbodifenylmethoxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (6) under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/[1-(carboxy)-3-fenylJpropylamino/carboxylsyreforbindelser av struktur (7).
Eksempelvis bringes de egnede, individuelle 9-nitro-og 11-nitro/[1-(carbodifenylmethoxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (6) i kontakt med et molart overskudd av en syre, slik som trifluoreddiksyre. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer. De tilsvarende individuelle 9-nitro-og 11-amino/[1-(carboxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre-forbindelser av struktur (7) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fjerning av løsningsmidlet og triturering for å fjerne ikke-polare biprodukter etterfulgt av revers fase-HPLC hvor dette er nødvendig.
I trinn e2 reduseres nitrofunksjonaliteten av de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-amino/[l-(carboxy)-3-fenyl]-propylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (6) samtidig med difenylmethylesterhydrogenolyse under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-amino- og 11-amino/[l-(carboxy)-3-fenyl]propylamino/carbox-ylsyreforbindelser av struktur (8).
Eksempelvis bringes de individuelle 9-nitro- og 11-nitro/ [1-(carboxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre, difenyl-methylesterf orbindelser av struktur (6) i kontakt med en katalytisk mengde av en hydrogeneringskatalysator slik som 10% palladium/carbon. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet løsningsmiddelblanding slik som tetrahydrofuran/vann. Reaktantene ristes typisk under en hydrogenatmosfære på 2,46-3,23 kg/cm<2> ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer. De individuelle 9-amino- og 11-amino/[1-(carboxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyreforbindelser av struktur (8) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. De kan deretter omdannes til deres dihydro-kloridsalter og tritureres med hexan for å fjerne difenyl-methan.
Forbindelsene av formel (1) hvori R er C1-C4-alkyl/ fremstilles ved anvendelse av reaksjonsskjerna B hvori alle substituenter, med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.
Reaksjonsskjema B tilveiebringer et generelt syn-beseskjerna for fremstilling av forbindelser av formel (1) ivori R er Ci-CÆ-alkyl.
I trinn a alkyleres aminofunksjonaliteten av de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-nitro/amino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (4) med (R)-2-trifluormethansulfonyl-4-fenylsmørsyre, Ci-C4-alkylester (9) under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-nitro-
og 11-nitro/[1-(carboalkoxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (10) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn d.
I trinn bx hydrolyseres carboxylsyre, difenylmethylester funksjonaliteten av de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-nitro/[carboalkoxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (10) under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-nitro- og 11-nitro/[l-(carbo-alkoxy) -3-f enyl ]propylamino/carboxylsyref orbindelser av struktur (11) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn ex.
I trinn b2 reduseres nitrofunksjonaliteten av de egnede, individuelle 9-nitro- og 11-nitro/[l-(carboalkoxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyre, difenylmethylesterforbindelser av struktur (10) samtidig med difenylmethylesterhydrogenolyse under dannelse av de tilsvarende individuelle 9-amino- og 11-amino/ [1-(carboalkoxy)-3-fenyl]propylamino/carboxylsyrefor-bindelser av struktur (12) som tidligere beskrevet i reaksjonssk jerna A, trinn e2.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna A-g er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er visse tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori X er S, beskrevet i Europapatent 0 249 223 (16. desember 1987), og visse andre tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori A er methylen, kan fremstilles som beskrevet i Europapatent-søknad tilhørende Flynn og Beight, søknad nr. 34533A EP
(11. juni 1987). Difenyldiazomethan er beskrevet i Org. Syn., Coll., bind (III), 351. Visse (R)-2-hydroxy-4-fenylsmørsyre-estere er beskrevet i US patentskrift 4 837 354 tilhørende Flynn og Beight (6. juni 1989). Ethyl-(R)-2-trifluormethan-sulf onyl-4-fenylbutyrat er beskrevet i Tetrahedron Lett. 25, 1143-46, 1984.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema A-D. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp" angir kokepunkt; "°C" angir grader Celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "|xl" angir mikroliter; "|ig" angir mikrogram og "p.M" angir mikromolar.
Eksempel 1
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), l2bfi]]- 7-[( S- l- carboxy- 3- fenylpropyl) amino]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, l2b- octahydro- 9- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre
Reaksjonsskjerna A, trinn a: [ 4S-[ 4a, 7a( R*),! 2bB]]- 7-[ l, 3-dihydro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, l2b- octahydro- 9- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre og [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bfi]]- 7-[ 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- iso-indol- 2- yl]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- ll- nitro- 6- oxopyrido-[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 1,46 g (3,5 mmol) [4S-[4a,7ot(R*) ,l2bJ3] ]-7-[1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 10 ml methylenklorid og avkjøl til -60°c. Tilsett dråpevis en løsning av nitroniumtetrafluorborat (25 ml av en 0,5M løs-ning i sulfolan, 12,5 mmol) i 15 ml methylenklorid. Oppvarm langsomt til 10°C i løpet av 34 timer. Fordel mellom 75 ml methylenklorid og 75 ml vann. Separer den vandige fase og ekstraher med 50 ml methylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens og separer ved flashsilicagelkromatografi (1:1 ethylacetat/hexan => 1:1 ethylacetat/hexan med 5% eddiksyre # 2:1 ethylacetat/hexan med 5% eddiksyre) under dannelse av 1,01 g (64,3%) av 11-nitro-tittelforbindelsen og 0,43 g (27,4%) av 9-nitro-tittelforbindelsen som brunt skum.
Reaksjonsskjerna A, trinn b: [ 4S-[ 4a, 7a( R*),! 2bB]]- 7-[ l, 3-dihydro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 9- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, difenylmethylester
Oppløs 674 mg (1,50 mmol) [4S-[4a,7a(R<*>),12bB]]-7-[1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 1 ral methylenklorid. Tilsett 291 mg (1,50 mmol) difenyldiazomethan og la blandingen stå i flere dager i løpet av hvilket tidsrom methylenkloridet fordamper. Rens residuet ved silicagelkromatografi (40% ethylacetat/hexan => 55% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum (613 mg, 66%).
Anal. beregn, for C36H29N307: C 70,23 H 4,75 N 6,83 Funnet: C 70,23 H 4,77 N 6,63
Reaksjonsskjerna A, trinn c: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12b3]]- 7- amino-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 9- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, difenylmethylester
Oppslem 200 mg (0,324 mmol) [4S-[4a,7a(R*) ,12bJ3] ]-7-[1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 6 ml methanol og tilsett hydrazin-hydrat (1,0 ml av en IM løsning i methanol, 1,0 mmol). Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære i 20 timer. Fortynn med 30 ml methylenklorid og omrør i 2 timer. Filtrer og kon-sentrer i vakuum. Ta residuet opp i methylenklorid og filtrer igjen. Vask filtratet med vann, tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et gult skum (165 mg).
Reaksjonsskjerna A, trinn d: [ 4S-[ 4a, 7a( R*),! 2bB]]- 7-[[ S- l-[ carbodifenylmethoxy]- 3- fenylpropyl] amino- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-octahydro- 9- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, difenylmethylester
Oppløs 4,16 g (20 mmol) (R)-2-hydroxy-4-fenylsmør-syre, ethylester i 40 ml methanol. Tilsett 25 ml (25 mmol) IN lithiumhydroxyd og omrør under en argonatmosfære i 3,5 time. Surgjør med 25 ml IN saltsyre, mett med natriumklorid og ekstraher med 3 x 25 ml ethylacetat. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Ta opp residuet i 20 ml methylenklorid og tilsett 3,36 g (17,3 mmol) difenyldiazomethan. Omrør over natten og vask to ganger med mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (MgS0«), fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (methylenklorid/ hexan og deretter igjen med cyclohexan) under dannelse av (R)-2-hydroxy-4-fenylsmørsyre, difenylmethylester som hvite nåler (2,3 g, 38%), sm.p. 82-84°C.
Anal. beregn, for CZ3K2203: C 79,74 H 6,40
Funnet: C 79,76 H 6,41
Oppløs 1,38 g (4,0 mol) (R)-2-hydroxy-4-fenylsmør-syre, difenylmethylester i 12 ml methylenklorid. Tilsett 0,32 ml (4 mmol) pyridin, anbring blandingen under en argonatmosfære og avkjøl til -10°C. Tilsett dråpevis en løsning av 0,673 ml (4,0 mmol) trifluormethansulfonsyreanhydrid i 2 ml methylenklorid. Omrør ved -10 til -20°C i 2 timer, fortynn med 10 ml hexan og filtrer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av (R)-2-trifluormethansulfonyl-4-fenylsmørsyre, difenylmethylester.
Oppløs 158 mg (0,632 mmol) [4S-[4a,7a(R*) ,12bJ3] ]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,l-a]-[2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester og 138 mg (0,648 mmol) protonsvamp i 5 ml methylenklorid. Tilsett en løsning av 309 (0,648 mmol) (R)-2-trifluormethansulfonyl-4-fenylsmørsyre, difenylmethylester i 2 ml methylenklorid. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære i 26 timer. Rens ved flashsilicagelkromatografi (30% ethylacetat/hexan => 50% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et gult skum (178 mg, 67,2%).
Anal. beregn, for C5iH47N307: C 75,25 H 5,82 N 5,16 Funnet: C 74,10 H 5,82 N 4,87
Reaksjonsskjerna A, trinn ei: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( S- l-carboxy- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro-9- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 39 mg (0,045 mmol) [4S-[4a,7a(R<*>),l2bB]]-7-[[s-1-[carbodifenylmethoxy]-3-fenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7, 8,l2b-octahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 1 ml methylenklorid. Tilsett 1 ml trifluoreddiksyre og 0,2 ml anisol. La blandingen stå i 3 timer under en argonatmosfære. Fordel mellom methylenklorid og IN saltsyre. Separer den vandige fase og frysetørk. Rens ved høytrykksvæskekromatografi (eluer med 25% methanol med 0,1% trifluoreddiksyre til 15 ml/min. på en 22,5 cm x 250 cm "Vydac C-l8"-kolonne) under dannelse av tittelforbindelsen (18 mg, 72%).
Eksempel 2
[ 4S-[ 4a, 7ct( R*) ,! 2bJ3] ]- 9- amino- 7-[ ( S- l- carboxy- 3- fenylpropyl)-amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, l2b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, dihydroklorid
Oppløs 52 mg (0,064 mmol) [4S-[4cc,7a(R*) ,l2bB] ]-7-[[S-l-[carbodifenylmethoxy]-3-fenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7, 8,12b-octahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 3 ml tetrahydrofuran. Tilsett 18 mg 10% palladium/carbon og 3 ml vann. Rist under 3,1 kg/cm<2> hydrogen ved romtemperatur i 20 timer. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Ta residuet opp i IN saltsyre, filtrer og frysetørk deretter under dannelse av tittelforbindelsen (25 mg, 74%).
Eksempel 3
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), l2bfi]]- 7-[( S- l- carboxy- 3- fenylpropyl) amino]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, l2b- octahydro- ll- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Reaksjonssk jerna A, trinn b: [ 4S-[ 4a, 7a( R*) , 12bJ3] ]- 7-[ l, 3-dihydro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- ll- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, difenylmethylester
Oppløs 795 mg (1,77 mmol) [4S-[4a,7ot(R*) ,l2bJ3] ]-7-[1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 2 ml methylenklorid. Tilsett 350 mg (1,78 mmol) difenyldiazomethan og 5 ml methylenklorid. La blandingen stå i 8 timer. Rens residuet ved silicagelkromatografi (35% ethylacetat/hexan => 50% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum (756 mg, 69,4%).
Reaksjonssk jerna A, trinn c: [ 4S-[ 4a, 7cc( R*) , 12bJ3] ]- 7- amino-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- ll- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazapin- 4- carboxylsyre, difenylmethylester
Oppslem 756 mg (1,23 mmol) [4S-[4a,7ot(R*) ,12bJ3] ]-7-[1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 5 ml methanol og tilsett hydrazin-hydrat (4,0 ml av en IM løsning i methanol, 4,0 mmol). Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære i 10 minutter og oppvarm deretter til tilbakeløpskokning i 90 minutter. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omrør residuet med methylenklorid i 20 minutter. Filtrer og vask filtratet med vann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en gul film (610 mg, 100%).
Reaksjonsskjerna A, trinn d: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB] j- 7-[[ S- l-[ carbodifenylmethoxy]- 3- fenylpropyl] amino- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-octahydro- ll- nitro- 6- oxopyrido[ 2, 1- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, difenylmethylester
Oppløs 90 mg (0,18 mmol) [4S-[4a,7a(R*) ,12bJ3] ]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester og 250 mg (1,12 mmol) protonsvamp i 5 ml methylenklorid. Tilsett en løsning av 520 mg (1,17 mmol) (R)-2-trifluormethansulfonyl-4-fenylsmørsyre, difenylmethylester i 6 ml methylenklorid. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære i 22 timer. Fortynn med 20 ml cyclohexan og filtrer. Rens ved silicagelkromato-graf i (30% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (105 mg, 72%).
Anal. beregn, for C5iH47N307: C 75,25 H 5,82 N 5,16 Funnet: C 74,84 H 5,84 N 4,84
Reaksjonsskjerna A, trinn ei: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bfi]]- 7-[( S-I- carboxy- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro-II- nitro- 6- oxopyrido[ 2, 1- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, hydroklorid
Oppløs 52 mg (0,063 mmol) [4S-[4a,7a(R*) ,l2bJ3] ]-7-[(S-l-[carbodifenylmethoxy]-3-fenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 2 ml methylenklorid. Tilsett 1 ml trifluoreddiksyre og 0,2 ml anisol. Til-lat blandingen å stå i 2 timer under en argonatmosfære. Fordel mellom methylenklorid og 9:1 vann/methanol. Separer den organiske fase og ekstraher med ytterligere 10 ml 9:1 vann/methanol . Kombiner de vandige faser og vask med 3 x 10 ml methylenklorid. Separer den vandige fase og frysetørk under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (24,6 mg, 74,5%).
Eksempel 4
[ 4S-[ 4a, 7ot( R*) , 12bJ3] ]- ll- amino- 7-[ ( S- l- carboxy- 3- fenylpropyl)-amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre, dihydroklorid
Oppløs 56 mg (0,069 mmol) [4S-[4a,7a(R*) ,12bJ3] ]-7-[[S-l-[carbodifenylmethoxy]-3-fenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,l2b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 6 ml tetrahydrofuran. Tilsett 20 mg 10% palladium/carbon og 3 ml vann. Rist under 3,1 kg/cm<2> hydrogen ved romtemperatur i 5 timer. Filtrer og fordel filtratet mellom IN saltsyre og methylenklorid. Separer den vandige fase og frysetørk under dannelse av tittelforbindelsen (35,3 mg, 98%).
Eksempel 5
[ 45-[ 4a, 7a( R*), 12bfi]]- 7-[( S- l- carbethoxy- 3- fenylpropyl)-amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- ll- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a]
[ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Reaksjonssk jerna B, trinn a: [ 4S-[ 4a, 7a( R*) , 12bJ3] ]- 7-[ ( S- l-carbethoxy- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro-ll- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, difenylmethylester
Oppløs 596 mg (1,23 mmol) [4S-[4a,7a(R*) ,12bJ3] ]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester og 296 mg (1,25 mmol) protonsvamp i 10 ml methylenklorid. Tilsett en løsning av 428 mg (1,25 mmol) (R)-2-trifluormethansulfon-yl-4-fenylsmørsyre, ethylester i 6 ml methylenklorid. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Rens ved silicagelkromatografi (35% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et lysegult skum (591 mg, 71,1%); sm.p. 75-80°C.
Anal. beregn, for C4OH4iN307: C 71,09 H 6,12 N 6,22 Funnet: C 70,81 H 5,98 N 6,13
Reaksjonsskjerna B, trinn bx: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), l2bfi]]- 7-[( S- l-carbethoxy- 3- fenylpropyl) amino]- l, 2, 3, 4, 6, 7, 8, l2b- octahydro-11- nitro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 42,5 mg (0,063 mmol) [4S-[4a,7a(R<*>),12bB]]-7-[(S-l-carbethoxy-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 2 ml methylenklorid. Tilsett 1 ml trifluoreddiksyre og 0,2 ml anisol. La blandingen stå i 2 timer under en argonatmosfære. Fordel mellom methylenklorid og 9:1 vann/methanol. Separer den organiske fase og ekstraher med ytterligere 10 ml 9:1 vann/methanol. Kombiner de vandige faser og vask med 3 x 10 ml methylenklorid. Separer den vandige fase og frysetørk under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 6
[ 4S-[ 4a, 7a( R*) , 12bJ3] ]^ ll- amino- 7-[ ( S- l- carbethoxy- 3- fenyl-propylamino1- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a]-[ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre, dihydroklorid
Oppløs 260 mg (385 mmol) [4S-[4a,7a(R*) ,12bJ3] ]-7-[ (S-I- carbethoxy-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-II- nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, difenylmethylester i 7 ml ethanol. Tilsett 10% palladium/car-bon under en carbondioxydatmosfære. Rist under 2,9 kg/cm<2 >hydrogen ved romtemperatur i 5,5 time. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Ta opp residuet i 2 ml IN saltsyre og fortynn med 10 ml vann. Vask med 3 x 5 ml methylenklorid og frysetørk den vandige fase under dannelse av tittelforbindelsen som gule krystaller (178 mg, 83,6%), sm.p. 175-95°C.
En metode for inhibering av ACE i en pasient med behov for dette omfatter administrering til angitte pasient av en effektiv ACE-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (1).
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" varmblod-ige dyr eller pattedyr, innbefattende mus, rotter og mennesker. En pasient har behov for behandling for å inhibere ACE når det vil være gunstig for pasienten å redusere den fysiologiske effekt av sirkulerende angiotensin II. Eksempelvis har en pasient behov for behandling for å inhibere ACE
når pasienten lider av hypertensjon, kronisk kongestiv hjertesvikt, hyperaldosteronemi eller kognitive sykdommer. Inhibering av ACE reduserer nivåene av angiotensin II og inhiberer således vasopressorvirkningene, de hypertensive og hyper-aldosteronemiske virkninger forårsaket derved.
En effektiv ACE-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (1) er den mengde som er effektiv til å inhibere ACE i en pasient med behov for dette, som f.eks. resul-terer i en hypotensiv effekt.
En effektiv ACE-inhiberende dose kan lett bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved å observere resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved be-stemmelse av den effektive dose tas et utall faktorer i be-traktning innbefattende: typen pasient, dens størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen hos den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotil-gjengelighetskarakteristika for det administrerte preparat; det valgte doseregime og anvendelse av ledsagende medikament-ering.
En effektiv ACE-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (1) vil generelt variere fra 0,01 milligram pr.
kilo kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 20 mg/kg/dag. En daglig dose på fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg foretrekkes.
Ved utførelse av behandlingen av en pasient kan forbindelsene av formel (1) administreres i en hvilken som helst form eller på en hvilken som helst måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsen adminis-trers oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, trans-dermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering foretrekkes generelt. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av den sykdomstilstand som skal behand-les, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter.
Forbindelsene av formel (1) kan administreres i form av farmasøytiske preparater eller medikamenter som fremstilles ved å kombinere forbindelsene av formel (1) med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser hvor mengden og arten bestemmes av den valgte administreringsmåte og standard farma-søytisk praksis.
Preparater omfatter en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere inerte bærere. Disse preparater er anvendbare f.eks. som prøvestandarder, som hensiktsmessige midler for fremstilling av masseforsendelser, eller som farmasøytiske preparater. En bestembar mengde av en forbindelse av formel (1) er en mengde som er lett målbar ved standard prøveprosedyrer og teknikker, noe som er velkjent innen faget. Bestembare mengder av en forbindelse av formel (1) vil generelt variere fra 0,001 % til 75 % av vekten av preparatet. Inerte bærere kan være et hvilket som helst materiale som ikke nedbryter eller på annen måte reagerer kovalent med en forbindelse av formel (1). Eksempler på egnede, inerte bærere er vann; vandige buffere slik som de som generelt er anvendbare i væskekromatografi med høy ytelse (HPLC); organiske løsningsmidler, slik som aceto-nitril, ethylacetat, hexan og lignende; og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Farmasøytiske preparater omfatter en effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blandingen eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater eller medikamenter fremstilles på velkjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væske-formig materiale som kan tjene som bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjente innen faget. Det farmasøytiske preparat kan tilpasses for oral eller parenteral bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller sammen-presset til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene av formel (1) inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, elik-sirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4% av forbindelsen av formel (1), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4% og 70% av vekten av enheten. Mengden av den aktive bestanddel som er til stede i slike preparater, er slik at en enhets-doseringsform egnet for administrering, vil bli erholdt.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende, kan også inneholde ett eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller lactose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller "Sterotex"; glidemidler slik som kollo-idalt siliciumdioxyd; og søtningsmidler slik som sukrose eller sakkarin, kan tilsettes, så vel som smaksgivende midler slik som peppermynte, methylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væske-formig bærer slik som polyethylenglycol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doserings-enheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleg-ningsmidler. En sirup kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserver-ingsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral administrering kan forbindelsene av formel (1) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og 50 vekt% derav. Mengden av aktiv bestanddel tilstede-værende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt.
Løsningene eller suspensjonene kan også inneholde, ett eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynnings-midler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, blåste oljer, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller methylparaben; antioxydanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som ethylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisi-teten slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Som med enhver gruppe av strukturelt beslektede forbindelser som utviser en bestemt generisk anvendelighet, er visse grupper og konfigurasjoner foretrukne for forbindelsene av formel (1) ved deres sluttelige anvendelse.
Forbindelsene av formel (1) hvori X er amino og Y er hydrogen, er generelt foretrukne.
Det skal selvsagt forstås at forbindelsene av formel (1) eksisterer i bestemte, isomeriske konfigurasjoner innbefattende strukturelle så vel som stereoisomerer.
De etterfølgende spesifikke forbindelser av formel (1) er særlig foretrukket ved deres sluttelige anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen: [4S-[4a,7a(R<*>),l2bB]]-7-[(S-l-carboxy-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre;
[4S-[4a,7a(R<*>),12bB]]-9-amino-7-[(S-l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,l2b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre, dihydroklorid;
[4S-[4a,7a(R*) ,l2bB] ]-7-[ (S-l-carboxy-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre;
[4S-[4a,7a(R<*>),l2bB]]-ll-amino-7-[(S-l-carboxy-3-fenylpropyl )amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, dihydroklorid;
[4S-[4a,7a(R<*>),l2bB]]-7-[(S-l-carbethoxy-3-fenylpropyl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,l2b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre;
[4S-[4a,7a(R<*>),l2bB]]-ll-amino-7-[(S-l-carbethoxy-3-fenylpropyl ) amino ]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre, dihydroklorid.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel (1) kan demonstreres ved å overvåke inhiberingen av ACE in vitro under anvendelse av spektrofotometrisk substrat beskrevet av Holmquist et al. [Anal. Biochem. 95, 540-548 (1979)], og buffersystemet beskrevet av Ryan [Methods of Enzymatic Ana-lysis, 3. utg., H. U. Bergmeyer, red.; bind V, Verlag Chemie, Weinheim, 1983, s. 20-34].
De amino- eller nitrosubstituerte forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser en uventet forlenget varighet av aktiviteten sammenlignet med andre ACE-inhibitorer med lignende struktur.
Data for den inhiberende aktivitet er angitt neden-for:
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori
A er methylen;
R er hydrogen eller C^-C^-alkyl;
X og Y er hver uavhengig hydrogen, amino eller nitro, forutsatt at én av X og Y er hydrogen og én av X og Y er forskjellig fra hydrogen;
og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) når R er hydrogen og A har den ovenfor angitte betydning: en forbindelse av formel:
alkyleres med en forbindelse av formel:
under dannelse av en forbindelse med formel:
hvori Ph er fenyl, som deretter omsettes med en syre eller et reduksjonsmiddel, eller b) når R er C^-C^-alkyl og A har den ovenfor angitte betydning: en forbindelse av formel:
hvori Ph er fenyl, alkyleres med en forbindelse av formel:
under dannelse av en forbindelse med formel:
som deretter omsettes med en syre eller et reduksjonsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[ (S-1-carboxy-3-fenylpropyl)amino]-1, 2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2, l-a][2] - benzazepin-4-carboxylsyre,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [4S-[4a,7a(R<*>),12bB]]-9-amino-7-[(S-l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino 3-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[ 2,1 - a ] [ 2 ] - benzazepin-4-carboxylsyre,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(S-l-carboxy-3-fenylpropyl)amino]-1, 2,3, 4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2, l-a][2]-benzazepin-4-carboxy1syre,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [4S-[4a,7a(R<*>),12bp]]-ll-amino-7-[(S-l-carboxy-3-fenylpropyl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oetahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [4S-[4a,7a(R<*>),12bB]]-7-[(S-l-carbethoxy-3-fenylpropyl)amino]-1, 2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-ll-nitro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre eller [4S-[4a,7a(R<*>),12bB]]-ll-amino-7-[(S-l-carbethoxy-3-fenylpropyl ) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63357290A | 1990-12-21 | 1990-12-21 | |
| US77762591A | 1991-10-23 | 1991-10-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO915068D0 NO915068D0 (no) | 1991-12-20 |
| NO915068L NO915068L (no) | 1992-06-22 |
| NO180196B true NO180196B (no) | 1996-11-25 |
| NO180196C NO180196C (no) | 1997-03-05 |
Family
ID=27091923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO915068A NO180196C (no) | 1990-12-21 | 1991-12-20 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amino- og nitroholdige, tricykliske forbindelser |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0492369B1 (no) |
| JP (1) | JP3112327B2 (no) |
| KR (2) | KR100220880B1 (no) |
| CN (1) | CN1040985C (no) |
| AT (1) | ATE158303T1 (no) |
| AU (1) | AU642321B2 (no) |
| CA (1) | CA2057786C (no) |
| DE (1) | DE69127681T2 (no) |
| DK (1) | DK0492369T3 (no) |
| ES (1) | ES2108027T3 (no) |
| FI (1) | FI95800C (no) |
| GR (1) | GR3025622T3 (no) |
| HU (1) | HU210167B (no) |
| IE (1) | IE914507A1 (no) |
| IL (1) | IL100416A (no) |
| NO (1) | NO180196C (no) |
| NZ (1) | NZ241023A (no) |
| PT (1) | PT99849B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308841A (en) * | 1990-12-21 | 1994-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| CA2078759C (en) * | 1991-09-27 | 2003-09-16 | Alan M. Warshawsky | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| DE69220744T2 (de) * | 1991-09-27 | 1997-11-13 | Merrell Pharma Inc | 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung |
| AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| KR100281450B1 (ko) * | 1992-05-15 | 2001-02-01 | 슈테펜 엘. 네스비트 | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 |
| DK0669936T3 (da) * | 1992-10-30 | 2001-02-05 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamidsubstitueret bicyklisk lactam til anvendelse som enkephalinase- og ACE-inhibitorer |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| JP3561753B2 (ja) * | 1994-02-14 | 2004-09-02 | メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類 |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| HUT74385A (en) * | 1994-02-14 | 1996-12-30 | Merrell Pharma Inc | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| WO1995021839A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| DE69524064T2 (de) * | 1994-02-14 | 2002-07-11 | Merrell Pharma Inc | Indan-2-mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase inhibitoren |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| DK0751783T3 (da) * | 1994-03-24 | 2000-06-26 | Merrell Pharma Inc | Hypokolesterolæmisk, antiatherosklerotisk og hypotriglyceridæmisk anvendelse af aminoacetylmercaptoderivater |
| NZ282565A (en) * | 1994-03-24 | 1999-11-29 | Merrell Pharma Inc | Condensed mercaptoacetylamidedisulphidebenzazepines used in treating elevated cholesterol levels, atherosclerosis, and hypotriglyceridemia |
| US5641880A (en) * | 1994-12-21 | 1997-06-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof |
| CN1113894C (zh) * | 1994-12-21 | 2003-07-09 | 阿温蒂斯药物公司 | 制备脑啡呔酶与血管紧张素转化酶抑制剂中间体的新方法及其中间体 |
| US7078225B2 (en) | 2000-06-02 | 2006-07-18 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Method for enzymatically producing an optically active cyanohydrin |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
| ZA874107B (no) * | 1986-06-13 | 1987-12-09 | ||
| AU636101B2 (en) * | 1987-04-10 | 1993-04-22 | Monash University | 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino-(1,2-a)azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues |
| US4824832A (en) * | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
| CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
-
1991
- 1991-12-17 EP EP91121638A patent/EP0492369B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-17 AT AT91121638T patent/ATE158303T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 DK DK91121638.0T patent/DK0492369T3/da active
- 1991-12-17 ES ES91121638T patent/ES2108027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-17 AU AU89819/91A patent/AU642321B2/en not_active Ceased
- 1991-12-17 CA CA002057786A patent/CA2057786C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-17 NZ NZ241023A patent/NZ241023A/en unknown
- 1991-12-17 DE DE69127681T patent/DE69127681T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 PT PT99849A patent/PT99849B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 IL IL10041691A patent/IL100416A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-19 FI FI916017A patent/FI95800C/fi active IP Right Grant
- 1991-12-20 IE IE450791A patent/IE914507A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CN CN91111735A patent/CN1040985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-20 JP JP03354999A patent/JP3112327B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-20 NO NO915068A patent/NO180196C/no unknown
- 1991-12-20 HU HU914092A patent/HU210167B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 KR KR1019910023702A patent/KR100220880B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-10 GR GR970403274T patent/GR3025622T3/el unknown
-
1999
- 1999-03-27 KR KR1019990010649A patent/KR100220879B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL100416A0 (en) | 1992-09-06 |
| NO915068D0 (no) | 1991-12-20 |
| EP0492369B1 (en) | 1997-09-17 |
| PT99849A (pt) | 1992-11-30 |
| FI916017A (fi) | 1992-06-22 |
| JPH04342588A (ja) | 1992-11-30 |
| NO180196C (no) | 1997-03-05 |
| FI916017A0 (fi) | 1991-12-19 |
| KR920012082A (ko) | 1992-07-25 |
| FI95800B (fi) | 1995-12-15 |
| AU642321B2 (en) | 1993-10-14 |
| HU210167B (en) | 1995-02-28 |
| JP3112327B2 (ja) | 2000-11-27 |
| IE914507A1 (en) | 1992-07-01 |
| CA2057786A1 (en) | 1992-06-22 |
| HUT60271A (en) | 1992-08-28 |
| NZ241023A (en) | 1994-10-26 |
| DE69127681T2 (de) | 1998-01-15 |
| AU8981991A (en) | 1992-06-25 |
| ATE158303T1 (de) | 1997-10-15 |
| PT99849B (pt) | 1999-06-30 |
| KR100220880B1 (ko) | 1999-09-15 |
| NO915068L (no) | 1992-06-22 |
| ES2108027T3 (es) | 1997-12-16 |
| CN1040985C (zh) | 1998-12-02 |
| EP0492369A1 (en) | 1992-07-01 |
| FI95800C (fi) | 1996-03-25 |
| HU914092D0 (en) | 1992-03-30 |
| GR3025622T3 (en) | 1998-03-31 |
| CA2057786C (en) | 2002-06-18 |
| CN1062729A (zh) | 1992-07-15 |
| KR100220879B1 (ko) | 2000-03-15 |
| DK0492369T3 (da) | 1997-10-13 |
| DE69127681D1 (de) | 1997-10-23 |
| IL100416A (en) | 1995-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180196B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amino- og nitroholdige, tricykliske forbindelser | |
| US5635502A (en) | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| US5208230A (en) | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE | |
| EP0640617B1 (en) | Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds | |
| NO180718B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive mercaptoacetylamidderivater | |
| HU208703B (en) | Process for producing orally administrable elastase inhibitors and pharamceutical compositions containing them | |
| HUT74385A (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| EP0728746B1 (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| AU8660491A (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| EP1691814B1 (en) | Anti-inflammatory agents | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US5308841A (en) | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE | |
| HU203770B (en) | Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| ZA200406027B (en) | Novel amino acid derivatives method for productionthereof and pharmaceutical compositions comprisin g said derivative | |
| GB2196958A (en) | Halo-homostatin peptide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5629309A (en) | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| HU217836B (hu) | Foszfonometil-dipeptid-származékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| MXPA06006218A (en) | Anti-inflammatory agents |