JP3112327B2 - Ａｃｅの阻害剤として有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＡＣＥの阻害剤として
有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類に関
する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物類はアンジオテンシン変換
酵素（ACE）の阻害剤である。ＡＣＥはアンジオテンシ
ンＩからアンジオテンシンIIへの変換を触媒するペプチ
ジルジペプチダーゼである。アンジオテンシンIIは副腎
皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する強力な血管
収縮剤である。

【０００３】ＡＣＥの阻害はアンジオテンシンIIの水準
を低下させるため、それによって起こる血管収縮、高血
圧、及び高アルドステロン血症効果を抑制する。ＡＣＥ
の阻害は高血圧と慢性うっ血性心不全のような病状にか
かっている患者の処置に有用であることが知られている
［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（William W. Douglas）、
「ポリペプチド類 − アンジオテンシン、血漿キニン
類、及びその他」、『グッドマン＆ギルマン：治療法の
薬理学的基礎』第27章、652-3頁（第７版、1985年、マ
クミラン出版社、ニューヨーク州ニューヨーク）を参照
のこと]。更に、ＡＣＥ阻害剤が認識障害の治療に有用
であることが明らかになった［ドイツ出願番号第3901-2
91-A、1989年8月3日公開］。

【０００４】フリン（Flynn）ら［J. Amer. Chem. Soc.
109巻7914-15頁（1987年）］またフリン及びベイト（B
eight）［欧州特許出願第0 249 223 A2（1987年12月16
日公開）］に記述されているような三環式化合物類は、
ＡＣＥ阻害剤として知られている。本発明化合物類は、
三環構造の芳香族部分の上にアミノ又はニトロ置換基を
もつことで、これらの三環式ＡＣＥ阻害剤とは異なる。

【０００５】本発明のアミノ又はニトロ置換化合物類
が、同様な構造のその他のＡＣＥ阻害剤に比べて予想外
に持続的な活性期間をもつことが、今や発見された。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は式（1）

【化８】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はN-Bであり、こ
こでＢはＲ₁又はCOR₂であって、Ｒ₁は水素、C_1-4アルキ
ル、又はＡr-Z-基であり、Ａrはアリールで、ＺはC₀-C₄
アルキルであり、Ｒ₂は-CF₃、C₁-C₁₀アルキル、又はＡr
-Z基であり；Ｒは水素又はC_1-4アルキルであり；またＸ
とＹは各々独立に水素、ニトロ、又はアミノであるが、
但しＸとＹの一方が水素であり、ＸとＹの他方が水素以
外であることを条件としている］の化合物、又は製薬上
受け入れられるその塩類を提供している。

【０００７】本発明は、式（1）化合物のＡＣＥ阻害有
効量を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の
患者でＡＣＥを阻害する方法を提供している。

【０００８】本発明は、更に不活性担体と混合又はその
他の形で組合わされた式（1）化合物の検定可能量を含
めてなる組成物を提供している。また、本発明は一つ以
上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合又は別
の形で組合わされた式（1）化合物の免疫抑制有効量を
含めてなる製剤組成物を提供している。

【０００９】

【課題を解決する手段】本明細書で使用される用語の
「C₁-C₄アルキル」は1-4個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖
ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を
包含する。用語「C₁-C₁₀アルキル」は1-10個の炭素原子
の直鎖及び分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
2,3-ジメチル-2-ブチル、ヘプチル、2,2-ジメチル-3-ペ
ンチル、2-メチル-2-ヘキシル、オクチル、4-メチル-3-
ヘプチル等を包含する。用語「ハロゲン」、「ハロ」、
「ハライド」又は「Ｘ」は塩素、臭素、又はヨウ素原子
をさす。

【００１０】本明細書で使用される用語の「Ａr-Z-」
は、Ａrがアリール基で、ＺがC₀-C₄アルキルの場合の基
をさす。用語「Ａr」はメチレンジオキシ、ヒドロキ
シ、C₀-C₄アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群
から選ばれる1-3個の置換基で置換された、又は置換さ
れないフェニル又はナフチル基をさす。用語「C₀-C₄ア
ルキル」は0-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒド
ロカルビル基をさし、結合、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル
等を包含する。用語「Ａr-Z-」の範囲内に特に含まれる
ものは、フェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベン
ジル、フェニルエチル、p-メトキシベンジル、p-フルオ
ロベンジル、及びp-クロロベンジルである。

【００１１】Ｒが水素である場合の式(1）化合物類は、
当業者に周知の認められた手順及び技法を利用して調製
できる。これらの化合物を調製するための一般的な合成
経路は反応経路Ａに記述されている。ここで他に指示が
なければ、すべての置換基はすでに定義されている。 反応経路Ａ

【化９】

【化１０】 経路Ａは、Ｒが水素の場合の式（1）化合物類をつくる
ための一般的な合成経路を提供している。

【００１２】段階ａで、構造（1）の適当なフタルイミ
ド保護されたアミノ／カルボン酸化合物をニトロ化する
と、構造（2）の対応する9-ニトロ及び11-ニトロ／フタ
ルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類の混合
物を生ずる。

【００１３】例えば、構造（1）の適当なフタルイミド
保護されたアミノ／カルボン酸化合物をニトロニウムテ
トラフルオロボレートのようなニトロ化剤のモル過剰量
と接触させる。典型的には反応体は、塩化メチレンのよ
うな適当な有機溶媒中で接触させる。反応体は典型的に
は、10-50時間にわたり、-60〜10℃の温度範囲で一緒に
かきまぜられる。構造（2）の9-ニトロ及び11-ニトロ／
フタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類
は、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反応
混合物から回収される。これらをシリカゲルクロマトグ
ラフィによって分離できる。

【００１４】段階ｂで、構造（2）の個々の適当な9-ニ
トロ及び11-ニトロ／フタルイミド保護されたアミノ／
カルボン酸化合物類をエステル化すると、構造（3）の
対応する個々の9-ニトロ及び11-ニトロ／フタルイミド
保護されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル化合物類を生ずる。

【００１５】例えば、構造（2）の個々の適当な9-ニト
ロ及び11-ニトロ／フタルイミド保護されたアミノ／カ
ルボン酸化合物類を、ジフェニルジアゾメタンのような
適当なジフェニルメチル化剤の１モル当量と接触させ
る。典型的には、塩化メチレンのような適当な有機溶媒
中で反応体を接触させる。典型的には室温で1-10日間、
反応体を一緒にかきまぜる。構造（3）の対応する個々
の9-ニトロ及び11-ニトロ／フタルイミド保護されたア
ミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類
は、溶媒蒸発によって反応帯域から回収される。これら
をシリカゲルクロマトグラフィによって精製できる。

【００１６】段階ｃで、構造（3）の適当な個々の9-ニ
トロ及び11-ニトロ／フタルイミド保護されたアミノ／
カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類のフタル
イミド保護基を除去すると、構造（4）の対応する個々
の9-ニトロ及び11-ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル化合物類を生ずる。

【００１７】例えば、構造（3）の適当な個々の9-ニト
ロ及び11-ニトロ／フタルイミド保護されたアミノ／カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類をヒドラジ
ン一水塩のモル過剰量と接触させる。典型的には、メタ
ノールのような適当なプロトン性有機溶媒中で反応体を
接触させる。典型的には室温で5-24時間にわたって、反
応体を一緒にかきまぜる。構造（4）の対応する個々の9
-ニトロ及び11-ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェニル
メチルエステル化合物類を溶媒蒸発によって反応帯域か
ら回収し、CHCl₃中に再溶解し、フタルヒドラジドを除
くために濾過し、真空中でCHCl₃を除去する。

【００１８】段階ｄで、構造（4）の適当な個々の9-ニ
トロ及び11-ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル化合物類のアミノ官能基を(R)-2-トリフル
オロメタンスルホニル-4-フェニル酪酸ジフェニルメチ
ルエステル（5）でアルキル化すると、構造（6）の対応
する個々の9-ニトロ及び11-ニトロ／[1-(カルボジフェ
ニルメトキシ)-3-フェニル]プロピルアミノ／カルボン
酸ジフェニルメチルエステル化合物類を生ずる。

【００１９】例えば、構造（4）の適当な個々の9-ニト
ロ及び11-ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル化合物類をモル過剰量の(R)-トリフルオロメ
タンスルホニル-4-フェニル酪酸ジフェニルメチルエス
テル（5）及びモル過剰量のプロトンスポンジのような
強力な非親核性塩基と接触させる。典型的には、塩化メ
チレンのような適当な有機溶媒中で反応体を接触させ
る。典型的には室温で10-30時間、反応体を一緒にかき
まぜる。構造（6）の対応する個々の9-ニトロ及び11-ニ
トロ／[1-(カルボジフェニルメトキシ)-3-フェニル]プ
ロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化
合物類は、シリカゲルクロマトグラフィによって反応帯
域から回収される。

【００２０】段階ｅで、構造（6）の個々の適当な9-ニ
トロ及び11-ニトロ／[1-(カルボジフェニルメトキシ)-3
-フェニル]プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル化合物類のジフェニルメチルエステル官能基
を加水分解すると、構造（7）の対応する個々の9-ニト
ロ及び11-ニトロ／[1-(カルボキシ)-3-フェニル]プロピ
ルアミノ／カルボン酸化合物類を生ずる。

【００２１】例えば、構造（6）の個々の適当な9-ニト
ロ及び11-ニトロ／[1-(カルボジフェニルメトキシ)-3-
フェニル]プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル化合物類をトリフルオロ酢酸のような酸のモ
ル過剰量と接触させる。典型的には、塩化メチレンのよ
うな適当な有機溶媒中で反応体を接触させる。典型的に
は室温で1-24時間、反応体を一緒にかきまぜる。構造
（7）の対応する個々の9-ニトロ及び11-ニトロ／[1-(カ
ルボキシ)-3-フェニル]プロピルアミノ／カルボン酸化
合物類は、溶媒除去と、非極性副生物を除くためのすり
砕きに続いて、必要な場合、逆相HPLCによって、反応帯
域から回収される。

【００２２】段階ｅ₂で、ジフェニルメチルエステルの
水添分解と同時に、構造（6）の個々の適当な9-ニトロ
及び11-ニトロ／[1-(カルボキシ)-3-フェニル]プロピル
アミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類
のニトロ官能基を還元すると、構造（8）の対応する個
々の9-アミノ及び11-アミノ／[1-(カルボキシ)-3-フェ
ニル]プロピルアミノ／カルボン酸化合物類を生ずる。

【００２３】例えば、構造（6）の個々の9-ニトロ及び1
1-ニトロ／[1-(カルボキシ)-3-フェニル]プロピルアミ
ノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物類を10
％パラジウム／炭素のような触媒量の水素添加触媒と接
触させる。典型的には、テトラヒドロフラン／水のよう
な適当な溶媒混合物中で反応体を接触させる。典型的に
は、室温で35-45 psiの水素雰囲気下に、4-24時間にわ
たって反応体を振とうする。構造（8）の個々の9-アミ
ノ及び11-アミノ／[1-(カルボキシ)-3-フェニル]プロピ
ルアミノ／カルボン酸化合物類は、溶媒蒸発によって反
応帯域から回収される。次に、これらをその二塩酸塩に
変換し、ジフェニルメタンを除くためにヘキサンですり
砕く。

【００２４】ＡがN-COR₂である場合の式（1）化合物類
では、構造（7）の適当な個々の9-ニトロ及び11-ニトロ
／[1-(カルボキシ)-3-フェニル]プロピルアミノ／カル
ボン酸化合物類又は構造（8）の適当な個々の9-アミノ
及び11-アミノ／[1-(カルボキシ)-3-フェニル]プロピル
アミノ／カルボン酸化合物類のN-COR₂基を、水酸化リチ
ウムのような、この技術で周知の認められた手法及び手
順によって開裂すると、ＡがNHである場合の対応する式
（1）化合物類を生ずる。

【００２５】ＲがC_1-4アルキルである場合の式（1）化
合物類は、当業者に周知の認められた手順及び手法を利
用して調製できる。これらの化合物類を調製するための
一般的な合成経路は、経路Ｂに説明されている。ここで
他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義され
ている。 反応経路Ｂ

【化１１】

【化１２】

【００２６】経路Ｂは、ＲがC_1-4アルキルである場合の
式（1）化合物類を調製するための一般的な合成経路を
提供している。

【００２７】段階ａで、構造（4）の適当な個々の9-ニ
トロ及び11-ニトロ／アミノ／カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル化合物類のアミノ官能基が(R)-2-トリフル
オロメタンスルホニル-4-フェニル酪酸C_1-4アルキルエ
ステル（9）でアルキル化されると、経路Ａ、段階ｄに
すでに述べたとおりに、構造（10）の対応する個々の9-
ニトロ及び11-ニトロ／[1-(カルボアルコキシ)-3-フェ
ニル]プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル化合物類を生ずる。

【００２８】段階ｂ₁で、構造（10）の適当な個々の9-
ニトロ及び11-ニトロ／[1-(カルボアルコキシ)-3-フェ
ニル]プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル化合物類のカルボン酸ジフェニルメチルエステル
官能基を加水分解すると、経路Ａ、段階ｅ₁ですでに述
べたとおりに、構造（11）の対応する個々の9-ニトロ及
び11-ニトロ／[1-(カルボアルコキシ)-3-フェニル]プロ
ピルアミノ／カルボン酸化合物類を生ずる。

【００２９】段階ｂ₂で、構造（10）の適当な個々の9-
ニトロ及び11-ニトロ／[1-(カルボアルコキシ)-3-フェ
ニル]プロピルアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル化合物類のニトロ官能基を、ジフェニルメチルエ
ステル水添分解で同時に還元すると、経路Ａ、段階ｅ₂
ですでに述べたとおりに、構造（12）の対応する個々の
9-アミノ及び11-アミノ／[1-(カルボアルコキシ)-3-フ
ェニル]プロピルアミノ／カルボン酸化合物類を生ず
る。

【００３０】ＡがN-COR₂である場合の式（1）化合物類
では、構造（11）の適当な個々の9-ニトロ及び11-ニト
ロ／[1-(カルボアルコキシ)-3-フェニル]プロピルアミ
ノ／カルボン酸化合物類又は構造（12）の適当な個々の
9-アミノ及び11-アミノ／[1-(カルボアルコキシ)-3-フ
ェニル]プロピルアミノ／カルボン酸化合物類のN-COR₂
基を、水酸化リチウムのような、この技術で周知の認め
られた手法及び手順によって開裂すると、ＡがNHである
場合の式（1）の対応する化合物類を生ずる。

【００３１】ＡがOである場合の構造１のフタルイミド
保護されたアミノ／カルボン酸化合物類は、反応経路Ｃ
に記述されたとおりに調製できる。経路Ｃで、他に注意
がなければ、全置換基はすでに定義されている。反応経
路Ｃ

【化１３】

【００３２】経路Ｃは、ＡがOである場合の構造１のフ
タルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類を調
製するための一般的な合成手順を提供している。

【００３３】段階ａで、構造（13）の適当なフタルイミ
ド封鎖された(S)-フェニルアラニン誘導体を対応する酸
塩化物に変換し、次に構造（14）の適当なL-セリンメチ
ルエステルと反応させると、構造（15）の対応する1-オ
キソ-3-フェニルプロピル-L-セリンメチルエステルを生
ずる。

【００３４】例えば、構造（13）の適当なフタルイミド
封鎖された(S)-フェニルアラニン誘導体を塩化メチレン
のような適当な非プロトン性溶媒中で塩化オキサリルと
反応させることができる。次に、生ずる酸塩化を、ジメ
チルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で
N-メチルモルホリンを使用して、構造（14）の適当なL-
セリンメチルエステルとカップリングさせると、構造
（15）の適当な1-オキソ-3-フェニルプロピル-L-セリン
メチルエステルを生ずる。

【００３５】段階ｂで、構造（15）の適当な1-オキソ-3
-フェニルプロピル-L-セリンメチルエステルのヒドロキ
シ官能基を構造（16）のアリルイミデートでアリル化す
ると、構造（17）の対応する1-オキソ-3-フェニルプロ
ピル-L-セリン-O-アリルメチルエステルを生ずる。

【００３６】例えば、構造（15）の適当な1-オキソ-3-
フェニルプロピル-L-セリンメチルエステルを２モル当
量の構造（16）のアリルイミデート及び１モル当量のト
リフルオロメタンスルホン酸のような適当な酸と接触さ
せる。典型的には、塩化メチレン／シクロヘキサンのよ
うな適当な有機溶媒混合物中で反応体を接触させる。典
型的には室温で2-24時間、反応体を一緒にかきまぜる。
構造（17）の1-オキソ-3-フェニルプロピル-L-セリン-O
-アリルメチルエステルは、この技術で知られたとおり
に、抽出法によって反応帯域から回収される。これをシ
リカゲルクロマトグラフィ又は結晶化によって精製でき
る。

【００３７】段階ｃで、構造（17）の適当な1-オキソ-3
-フェニルプロピル-L-セリン-O-アリルメチルエステル
を環化すると、構造（18）の対応する(4S)-エナミンを
生ずる。

【００３８】例えば、構造（17）の1-オキソ-3-フェニ
ルプロピル-L-セリン-O-アリルメチルエステルを初めに
モル過剰量のオゾン／酸素混合物と接触させる。典型的
には、反応体を塩化メチレン／メタノールのような適当
な有機溶媒混合物中で接触させる。典型的には、５分な
いし30分にわたり、又は青色が持続するまで、-78℃な
いし-40℃の温度範囲で、反応体をかき混ぜる。過剰量
の硫化メチルで反応を停止させ、中間体アルデヒド化合
物を、この技術で知られたとおりに抽出法によって反応
帯域から回収する。

【００３９】次に、塩化メチレンのような適当な非プロ
トン性溶媒中で中間体アルデヒド化合物をトリフルオロ
酢酸と接触させると、構造（18）の対応する(4S)-エナ
ミンを生ずる。

【００４０】段階ｄで、酸触媒されたフリーデル・クラ
フト反応によって、構造（18）の(4S)-エナミンを環化
し、メチルエステル官能基を除くと、構造（19）の対応
するフタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物
を生ずる。例えば、構造（18）の適当な(4S)-エナミン
は、塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で
トリフルオロメタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸
との混合物での処理によって、構造（19）の対応するフ
タルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物に変換
できる。

【００４１】ＡがN-Bである場合の構造１のフタルイミ
ド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類は、反応経路
Ｄに記述されたとおりに調製できる。経路Ｄで、他に注
意がなければ、全置換基はすでに定義されている。 反応経路Ｄ

【化１４】

【化１５】

【００４２】経路Ｄは、ＡがN-Bである場合の構造１の
フタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合物類を
つくるための代わりの一般的な合成手順を提供してい
る。

【００４３】段階ａで、構造（13）の適当なフタルイミ
ド封鎖された(S)-フェニルアラニン誘導体を対応する酸
塩化物に変換し、次に構造（21）の適当な3-トリフルオ
ロアセチルアミノ-3-アリル-L-2-アミノプロピオン酸メ
チルエステルと反応させると、経路Ｃ、段階ａですでに
述べたとおりに、構造（22）の対応する1-オキソ-3-フ
ェニルプロピル-N-トリフルオロアセチル-N-アリル-L-
アミノ酸メチルエステルを生ずる。

【００４４】段階ｂで、構造（22）の適当な1-オキソ-3
-フェニルプロピル-N-トリフルオロアセチル-N-アリル-
L-アミノ酸メチルエステルを環化させると、経路Ｃ、段
階ｃですでに述べたとおりに、構造（23）の対応するエ
ナミンを生ずる。

【００４５】段階ｃで、構造（23）の適当な(4S)-エナ
ミンを環化させると、経路Ｃ、段階ｄですでに述べたと
おりに、構造（24）の対応するフタルイミドで保護され
たアミノ／カルボン酸化合物を生ずる。

【００４６】任意付加的に存在してもよい段階ｄで、任
意付加的に存在してもよい段階ｅ及びｆを実施するため
に、構造（24）のフタルイミドで保護されたアミノ／カ
ルボン酸化合物のカルボキシ官能基を再エステル化する
必要がある。例えば、構造（24）のフタルイミドで保護
された粗製アミノ／カルボン酸化合物をジメチルホルム
アミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、炭酸セシ
ウムのような非親核性塩基とともにブロモジフェニルメ
タンで処理すると、構造（25）の対応するフタルイミド
保護されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル化合物を生ずる。

【００４７】任意付加的に存在してもよい段階ｅで、構
造（25）の適当なフタルイミド保護されたアミノ／カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル化合物のトリフルオロ
アセテート保護基を、この技術で知られたとおりに、水
酸化リチウムのような塩基で除去すると、構造（26）の
対応するフタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル化合物を生ずる。

【００４８】任意付加的に存在してもよい段階ｆで、構
造（26）のフタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸
ジフェニルメチルエステル化合物の遊離アミノ官能基
を、この技術で知られた手法及び手順によってアルキル
化又はアシル化すると、ＢがＲ 1又はCOR₂である場合の
構造（27）の対応するフタルイミド保護されたアミノ／
カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物を生じ、こ
れを経路Ａで使用できる。

【００４９】段階ｇで、構造（25）の適当なフタルイミ
ド保護されたアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル化合物、構造（26）の適当なフタルイミド保護され
たアミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合
物、又は構造（27）の適当なフタルイミド保護されたア
ミノ／カルボン酸ジフェニルメチルエステル化合物のジ
フェニルメチルエステル官能基を除去すると、経路Ａ、
段階ｅ₁にすでに記述されたとおりに、構造（28）の対
応するフタルイミド保護されたアミノ／カルボン酸化合
物を生ずる。

【００５０】経路Ａ〜Ｄで使用される出発材料は、当業
者に容易に入手できる。例えば、ＸがＳである場合の構
造１のある三環式アミノ化合物類は、欧州特許0 249 22
3号（1987年12月16日）に記述されており、Ａがメチレ
ンである場合の構造１のあるその他の三環式アミノ化合
物類は、フリン及びベイトの欧州特許出願#34533A EP
（1987年6月11日）に記述されているとおりに調製でき
る。ジフェニルジアゾメタンはOrg. Syn., Coll. Vol.
(III), 351に記述されている。ある(R)-2-ヒドロキシ-4
-フェニル酪酸エステル類は、フリン及びベイトの合衆
国特許第4,837,354号（1989年6月6日）に記述されてい
る。エチル(R)-2-トリフルオロメタンスルホニル-4-フ
ェニルブチレートは、Tetrahedron Lett. 25巻1143-46
頁（1984年）に記述されている。

【００５１】

【実施例】以下の実施例は反応経路Ａ〜Ｄに述べた典型
的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なも
のとしてのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明
の範囲を制限する意図のものではない。本明細書で使用
される以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」
はグラムをさす。「mmol」はミリモルをさす。「ml」は
ミリリットルをさす。「bp」は沸点をさす。「℃」は摂
氏の度をさす。「mmHg」は水銀のミリメートルをさす。
「μl」はマイクロリットルをさす。「μg」はマイクロ
グラムをさす。また「μM」はマイクロモルをさす。 実施例１ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボ
キシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸

【００５２】経路Ａ、段階ａ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ
-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸及び[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3
-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸（1.46 g, 3.5 mmol）を塩化メチレン
（10 ml）に溶解し、-60℃に冷却する。塩化メチレン
（15 ml）中のニトロニウムテトラフルオロボレート
（スルホラン中0.5M溶液25 ml,12.5 mmol）の溶液を滴
加する。34時間に10℃に徐々に温める。塩化メチレン
（75 ml）と水（75 ml）との間で分配する。水相を分離
し、塩化メチレン（50 ml）で抽出する。有機相を一緒
にし、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。
フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィ（1:1酢酸
エチル／ヘキサン → 5％酢酸を加えた1:1酢酸エチル／
ヘキサン→ 5％酢酸を加えた2:1酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製、分離すると、11-ニトロ表題化合物（1.01
g, 64.3％）及び9-ニトロ表題化合物（0.43 g, 27.4
％）を茶色のフォームとして生ずる。

【００５３】経路Ａ、段階ｂ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ
-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸（674 mg, 1.50 mmol）を塩化
メチレン（1 ml）に溶解する。ジフェニルジアゾメタン
（291 mg, 1.50 mmol）を加え、数日間放置すると、そ
の間に塩化メチレンが蒸発する。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘキサン→ 55％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を白色
フォーム（613 mg, 66％）として生ずる。 分析：C₃₆H₂₉N₃O₇の計算値： C, 70.23; H, 4.75; N,
6.83; 測定値： C, 70.23; H, 4.77; N, 6.63.

【００５４】経路Ａ、段階ｃ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-アミノ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニ
トロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2
00 mg, 0.324 mmol）をメタノール（6 ml）中でスラリ
ー化し、ヒドラジン水和物（メタノール中1M溶液1.0 m
l, 1.0 mmol）を加える。室温でアルゴン雰囲気下に20
時間かきまぜる。塩化メチレン（30 ml）で希釈し、２
時間かきまぜる。濾過し、真空中で濃縮する。残留物を
塩化メチレン中に取り上げ、再び濾過する。濾液を水
洗、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、
表題化合物を黄色のフォーム（165mg）として生ずる。

【００５５】経路Ａ、段階ｄ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[[S-1-[カルボジフェニルメトキシ]-3-フェニル
プロピル]アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-
ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル (R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸エチルエステル（4.1
6 g, 20 mmol）をメタノール（40 ml）に溶解する。1N
水酸化リチウム（25 ml, 25 mmol）を加え、アルゴン雰
囲気下に3.5時間かきまぜる。1N塩酸（25 ml）で酸性化
し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（3x25 m
l）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を塩化メチレン（20
ml）中に取り上げ、ジフェニルジアゾメタン（3.36 g,
17.3 mmol）を加える。一夜かきまぜ、飽和炭酸水素ナ
トリウム（2X）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、再結晶（塩化メチレン／ヘキサン、次に
再びシクロヘキサン）させると、(R)-2-ヒドロキシ-4-
フェニル酪酸ジフェニルメチルエステルを白色針晶（2.
3 g, 38％）として生ずる。mp 82-84℃。 分析： C₂₃H₂₂O₃の計算値： C, 79.74;H, 6.40; 測定
値: C, 79.76; H, 6.41.

【００５６】(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸ジフェ
ニルメチルエステル（1.38 g, 4.0 mmol）を塩化メチレ
ン（12 ml）に溶解する。ピリジン（0.32 ml, 4 mmol）
を加え、アルゴン雰囲気下に置き、-10℃に冷却する。
塩化メチレン（2ml）中の無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（0.673 ml, 4.0 mmol）の溶液を滴加する。-10
℃〜-20℃に２時間かきまぜ、ヘキサン（10 ml）で希釈
し、濾過する。溶媒を真空中で蒸発させると、(R)-2-ト
リフルオロメタンスルホニル-4-フェニル酪酸ジフェニ
ルメチルエステルを生ずる。

【００５７】[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-アミノ-1,2,
3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（158 mg, 0.632 mmol）とプロトンスポン
ジ（138 mg, 0.648 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶
解する。塩化メチレン（2 ml）中の(R)-2-トリフルオロ
メタンスルホニル-4-フェニル酪酸ジフェニルメチルエ
ステル（309 mg, 0.648mmol）の溶液を加える。室温で
アルゴン雰囲気下に26時間かきまぜる。フラッシュ・シ
リカゲル・クロマトグラフィ（30％酢酸エチル／ヘキサ
ン →50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題
化合物を黄色のフォーム（178 mg, 67.2％）として生ず
る。 分析： C₅₁H₄₇N₃O₇の計算値： C, 75.25; H, 5.82; N,
5.16; 測定値： C, 74.10; H, 5.82; N, 4.87.

【００５８】経路Ａ、段階ｅ₁： [4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキ
ソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[[S-1-[カルボジフェニル
メトキシ]-3-フェニルプロピル]アミノ]-1,2,3,4,6,7,
8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（39 mg, 0.045 mmol）を塩化メチレン（1 ml）に
溶解する。トリフルオロ酢酸（1 ml）とアニソール（0.
2 ml）を加える。アルゴン雰囲気下に３時間放置する。
塩化メチレンと1N塩酸との間で分配する。水相を分離
し、凍結乾燥する。高圧液体クロマトグラフィ（22.5 c
m x 250 cmヴァイダックC-18カラム上で0.1％トリフル
オロ酢酸を加えた25％メタノールにより、毎分15 mlの
速度で溶離）によって精製すると、表題化合物（18 mg,
72％）を生ずる。

【００５９】実施例２ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-
[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[[S-1-[カルボジフェニル
メトキシ]-3-フェニルプロピル]アミノ]-1,2,3,4,6,7,
8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（52 mg, 0.064 mmol）をテトラヒドロフラン（3 m
l）に溶解する。10％パラジウム／炭素（18 mg）と水
（3 ml）を加える。水素44 psi下に室温で20時間振とう
する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物物を
1N塩酸中に取り上げ、濾過し、次に凍結乾燥すると、表
題化合物（25 mg, 74％）を生ずる。

【００６０】実施例３ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-
[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 経路Ａ、段階ｂ： [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-
ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-1,
2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-
ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-1,
2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（795 mg,
1.77 mmol）を塩化メチレン（2ml）に溶解する。ジフ
ェニルジアゾメタン（350 mg, 1.78 mmol）と塩化メチ
レン（5 ml）を加える。８時間放置する。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィ（35％酢酸エチル／ヘキサン
→ 50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化
合物を白色フォーム（756 mg, 69.4％）として生ずる。

【００６１】経路Ａ、段階ｃ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-アミノ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニ
トロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（756 mg, 1.23 mmol）をメタノール（5 ml）中でスラ
リー化し、ヒドラジン水和物（メタノール中1M溶液4.0
ml, 4.0 mmol）を加える。室温でアルゴン雰囲気下に10
分かきまぜ、次に温めて90分還流させる。溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物を塩化メチレンと一緒に20分かきま
ぜる。濾過し、濾液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒
を真空中で蒸発させると、表題化合物を黄色のフィルム
（610 mg, 100％）として生ずる。

【００６２】経路Ａ、段階ｄ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[[S-1-[カルボジフェニルメトキシ]-3-フェニル
プロピル]アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11
-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-アミノ-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（90 mg, 0.18 mmol）とプロトンスポンジ（250 mg,
1.12 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解する。塩化
メチレン（6 ml）中の(R)-2-トリフルオロメタンスルホ
ニル-4-フェニル酪酸ジフェニルメチルエステル（520 m
g, 1.17 mmol）の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲気
下に22時間かきまぜる。シクロヘキサン（20 ml）で希
釈し、濾過する。シリカゲル・クロマトグラフィ（30％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物（10
5 mg, 72％）を生ずる。 分析： C₅₁H₄₇N₃O₇の計算値： C, 75.25; H, 5.82; N,
5.16; 測定値： C, 74.84; H, 5.84; N, 4.84.

【００６３】経路Ａ、段階ｅ₁： [4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オ
キソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸塩
酸塩 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[[S-1-[カルボジフェニル
メトキシ]-3-フェニルプロピル]アミノ]-1,2,3,4,6,7,
8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（52 mg, 0.063 mmol）を塩化メチレン（2 ml）に
溶解する。トリフルオロ酢酸（1ml）とアニソール（0.2
ml）を加える。アルゴン雰囲気下に2時間放置する。塩
化メチレンと9:1水／メタノールとの間で分配する。有
機相を分離し、追加の9:1水／メタノール（10 ml）で抽
出する。水相を分離し、塩化メチレン（3x10 ml）で洗
う。水相を分離し凍結乾燥すると、表題化合物を白色粉
末（24.6 mg, 74.5％）として生ずる。

【００６４】実施例４ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-11-
アミノ-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[[S-1-[カルボジフェニル
メトキシ]-3-フェニルプロピル]アミノ]-1,2,3,4,6,7,
8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（56 mg, 0.069 mmol）をテトラヒドロフラン（6 m
l）に溶解する。10％パラジウム／炭素（20 mg）と水
（3 ml）を加える。水素45 psi下に室温で５時間振とう
する。濾過し、濾液を1N塩酸と塩化メチレンとの間で分
配する。水相を分離し、凍結乾燥すると、表題化合物
（35.3mg, 98％）を生ずる。

【００６５】実施例５ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-
[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 経路Ｂ、段階ａ： [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1
-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,
6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1
-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-アミノ-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（596 mg, 1.23 mmol）とプロトンスポンジ（296 mg,
1.25 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解する。塩化
メチレン（6 ml）中の(R)-2-トリフルオロメタンスルホ
ニル-4-フェニル酪酸エチルエステル（428 mg, 1.25 mm
ol）の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲気下に一夜か
きまぜる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。

【００６６】経路Ｂ、段階ｂ₁： [4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキ
ソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フ
ェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒ
ドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（42.5 mg,
0.063 mmol）を塩化メチレン（2 ml）に溶解する。トリ
フルオロ酢酸（1 ml）とアニソール（0.2 ml）を加え
る。アルゴン雰囲気下に2時間放置する。塩化メチレン
と9:1水／メタノールとの間で分配する。有機相を分離
し、追加の9:1水／メタノール（10 ml）で抽出する。水
相を一緒にし、塩化メチレン（3x10 ml）で洗う。水相
を分離し凍結乾燥すると、表題化合物を生ずる。

【００６７】実施例６ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-9-
アミノ-7-[(1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フ
ェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒ
ドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（260 mg, 3
85 mmol）をエタノール（7 ml）に溶解する。炭酸ガス
雰囲気下に10％パラジウム／炭素を加える。水素42 psi
下に室温で5.5時間振とうする。濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させる。残留物を1N塩酸（2 ml）中に取り上げ、
水（10 ml）で希釈する。塩化メチレン（3x5 ml）で洗
い、水相を凍結乾燥すると、表題化合物を生ずる。

【００６８】実施例７ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-
[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 経路Ｂ、段階ａ： [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1
-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,
6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-アミノ-1,2,3,4,
6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（596 mg, 1.23 mmol）とプロトンスポンジ（2
96 mg, 1.25 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解す
る。塩化メチレン（6 ml）中の(R)-2-トリフルオロメタ
ンスルホニル-4-フェニル酪酸エチルエステル（428 mg,
1.25 mmol）の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲気下
に一夜かきまぜる。シリカゲル・クロマトグラフィ（35
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を
薄黄色のフォーム（591 mg, 71.1％）として生ずる。mp
75-80℃。 分析： C₄₀H₄₁N₃O₇の計算値： C, 71.09; H, 6.12; N,
6.22; 測定値: C, 70.81; H, 5.98; N, 6.13.

【００６９】経路Ｂ、段階ｂ₁： [4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オ
キソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フ
ェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒ
ドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（42.5 m
g, 0.063 mmol）を塩化メチレン（2 ml）に溶解する。
トリフルオロ酢酸（1 ml）とアニソール（0.2 ml）を加
える。アルゴン雰囲気下に2時間放置する。塩化メチレ
ンと9:1水／メタノールとの間で分配する。有機相を分
離し、追加の9:1水／メタノール（10ml）で抽出する。
水相を一緒にし、塩化メチレン（3x10 ml）で洗う。水
相を分離し、凍結乾燥すると、表題化合物を生ずる。

【００７０】実施例８ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-11-
アミノ-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フ
ェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒ
ドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（260 mg,
385 mmol）をエタノール（7 ml）に溶解する。炭酸ガ
ス雰囲気下に10％パラジウム／炭素を加える。水素42 p
si下に室温で5.5時間振とうする。濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させる。残留物を1N塩酸（2 ml）中に取り上
げ、水（10 ml）で希釈する。塩化メチレン（3x5 ml）
で洗い、水相を凍結乾燥すると、表題化合物を黄色結晶
（178 mg, 83.6％）として生ずる。mp 175-95℃。

【００７１】実施例９ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-
[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,
4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 経路Ｃ、段階ａ： N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-
2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロ
ピル]-L-セリンメチルエステル N-フタロイル-(S)-フェニルアラニン（90 g, 0.3 mol）
を塩化メチレン（450ml）中でスラリー化し、塩化オキ
サリル（54 ml, 0.62 mol）を滴加する。乾燥雰囲気（C
aSO₄管）下に置き、ジメチルホルムアミド（10μl）で
処理する。５時間かきまぜ、濾過し、真空中で濃縮する
と、N-フタロイル-(S)-フェニルアラニン酸塩化物をオ
フホワイト色の非晶質固体として生ずる。

【００７２】セリンメチルエステル塩酸塩（56 g, 0.36
mol）をテトラヒドロフラン（300ml）に溶解し、次に0
℃に冷却し、4-メチルモルホリン（88 ml, 0.8 mol）を
加える。テトラヒドロフラン（200 ml）中のN-フタロイ
ル-(S)-フェニルアラニン酸塩化物の溶液を滴加する。
室温に温め、３時間かきまぜる。濾過し、濾液を真空中
で濃縮する。残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機相を
分離する。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO
₄）する。溶媒を真空中で蒸発させると、油を生ずる。
シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配50％酢酸エチル／
ヘキサン〜酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（8
0.8 g, 67％）を生ずる。mp 129-132℃。

【００７３】経路Ｃ、段階ｂ： N-[2-(1,3-ジヒドロ-
1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-
フェニルプロピル]-O-2-プロペニル-L-セリンメチルエ
ステル N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-L-セリンメチ
ルエステル（25 g, 63 mmol）を塩化メチレン／シクロ
ヘキサン（1:1, 600 ml）中に溶解する。アリルトリク
ロロアセトイミデート（26 g, 128 mmol）とトリフルオ
ロメタンスルホン酸（5 ml, 56.6 mmol）を加える。室
温で窒素雰囲気下に５時間かきまぜ、塩化メチレンで希
釈する。飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗い、乾燥（Mg
SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（勾配20％酢酸エチル／ヘキサン〜35％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を生
ずる。mp 95-97℃。

【００７４】経路Ｃ、段階ｃ： [S-(R^*,R^*)]-N-[2-(1,
3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-
1-オキソ-3-フェニルプロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-
オキサジン-3-カルボン酸メチルエステル N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-O-2-プロペニ
ル-L-セリンメチルエステル（13 g, 29.8 mmol）を塩化
メチレン／メタノール（10:1, 220 ml）に溶解する。-7
8℃に冷却し、オゾン／酸素混合物を、青色が持続する
まで約10分間吹込む。過剰のオゾンを除くために、-78
℃で10分間、窒素を吹込む。硫化メチル（60 ml, 0.82
mol）で処理し、室温に温める。室温で2.5時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（20
0 ml）中に溶解する。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、
乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間
体N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-O-2-オキソ
エチル-L-セリンメチルエステルをフォーム（13.6 g)と
して生ずる。

【００７５】N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
O-2-オキソエチル-L-セリンメチルエステル（13.6 g）
を塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（10:1/330 ml）に
溶解する。室温で2.5時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（35％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸エチル／ヘキ
サン）させると、表題化合物（8.52 g, 68％）を生ず
る。mp 70-72℃。

【００７６】経路Ｃ、段階ｄ： [4S-(4α,7α(R^*),12b
β]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸 [S-(R^*,R^*)]-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
3,4-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-カルボン酸メチル
エステル（2.5 g, 5.9 mmol）を塩化メチレン（5 ml）
に溶解し、すでに調製されたトリフルオロメタンスルホ
ン酸（4.0 ml, 45 mmol）と無水トリフルオロ酢酸（1.0
ml, 7.1 mmol）の溶液に滴加する。窒素雰囲気下に置
き、室温で123時間かきまぜる。氷（200 g）と酢酸エチ
ル（200 ml）を含有する分液ろうとへ注ぐ。有機相を分
離し、水（3x200 ml）と塩化ナトリウム飽和水溶液（10
0 ml）で洗う。10％炭酸水素カリウム（4x40 ml）と水
（40 ml）で有機相を抽出する。一緒にした塩基性の水
相を酢酸エチル（100ml）で二層にし、氷浴中で冷却す
る。温度を5-10℃に保持しながら、6N塩酸を滴加してpH
を１に調整する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル
（3x200 ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾
燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を
高真空下に56℃で24時間乾燥すると、表題化合物（1.75
g, 73％）を生ずる。

【００７７】経路Ａ、段階ａ： [4S-(4α,7α(R^*),12b
β]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール
-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オ
キソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4
-カルボン酸、及び[4S-(4α,7α(R^*),12bβ]-7-[1,3-ジ
ヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]
-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 トリフルオロメタンスルホン酸（4 ml, 45 mmol）、硝
酸（1 ml, 22 mmol）及び無水塩化メチレン（100 ml）
を混合する。-78℃に冷却し、塩化メチレン（60ml）中
の[4S-(4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジ
オキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘ
キサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸（1.94 g, 4.78 mmol）の
溶液を滴加する。-78℃で20分かきまぜ、室温に放冷
し、窒素雰囲気下に3.5時間かきまぜる。水洗、乾燥（M
gSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、黄色のフォー
ム（2.3g）を生ずる。酢酸エチル中に取り上げ、塩水
（3x）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発
させると、黄色のフォームを生ずる。フラッシュ・シリ
カゲル・クロマトグラフィ（1:1:0.04酢酸エチル／ヘキ
サン／酢酸）で精製、分離すると、少量の9-ニトロ表題
化合物と、11-ニトロ表題化合物1.02 g（47％）を生ず
る。

【００７８】経路Ａ、段階ｂ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-
オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン
-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-(4α,7α(R^*),12bβ]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキ
ソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-
a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 （1.50 mmol）を塩
化メチレン（1 ml）に溶解する。ジフェニルジアゾメタ
ン（291 mg, 1.50 mmol）を加え、数日間放置し、この
間に塩化メチレンが蒸発する。残留物をシリカゲル・ク
ロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ず
る。

【００７９】経路Ａ、段階ｃ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-アミノ-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-
6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4
-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（600 mg, 0.97 mmol）をメタノール（5 ml）
中にスラリー化し、ヒドラジン水和物（メタノール中1M
溶液2.0 ml, 2.0 mmol）を加える。室温でアルゴン雰囲
気下に４時間かきまぜる。メタノール（20 ml）を加
え、１時間還流し、次に室温で一夜かきまぜる。溶媒を
真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、
濾過する。濾液を水（3x）と塩水で洗う。乾燥（MgS
O₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物（47
3 mg, 99.5％）を生ずる。

【００８０】経路Ａ、段階ｄ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[[S-1-[カルボジフェニルメトキシ]-3-フェニル
プロピル]アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニト
ロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-アミノ-3,4,6,7,8,12b-ヘ
キサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ
[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（0.632 mmol）とプロトンスポンジ（138
mg, 0.648 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解する。
塩化メチレン（2 ml）中の(R)-2-トリフルオロメタンス
ルホニル-4-フェニル酪酸ジフェニルメチルエステル（3
09 mg, 0.648 mmol）の溶液を加える。室温でアルゴン
雰囲気下に26時間かきまぜる。フラッシュ・シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。

【００８１】経路Ａ、段階ｅ₁： [4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1
H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カル
ボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[[S-1-[(ジフェニルメト
キシ)カルボニル]-3-フェニルプロピル]アミノ]-3,4,6,
7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オ
キサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（0.045 mmol）を塩化メチレン
（1 ml）に溶解する。トリフルオロ酢酸（1ml）とアニ
ソール（0.2 ml）を加える。アルゴン雰囲気下に３時間
放置する。塩化メチレンと1N塩酸との間で分配する。水
相を分離し、凍結乾燥する。高圧液体クロマトグラフィ
によって精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８２】実施例１０ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7
-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-
チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 経路Ａ、段階ａ： [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-
ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,
4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,
4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸、
及び[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-
ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-
ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ
[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸メチルエステル（0.233 mmo
l）をエタノール（4ml）に溶解し、トリフルオロメタン
スルホン酸（0.5 ml）で処理する。窒素雰囲気下に、加
水分解が終了するまでかきまぜ、水中に注ぎ、水相を酢
酸エチル（2x）で抽出し、次に一緒にした有機相を水と
飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ
-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,
12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸を生ずる。

【００８３】トリフルオロメタンスルホン酸（4 ml, 45
mmol）、硝酸（1 ml, 22 mmol）及び無水塩化メチレン
（100ml）を混合する。-78℃に冷却し、塩化メチレン
（60ml）中の[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒ
ドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ
[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（4.78 mmol）
の溶液を滴加する。-78℃で20分かきまぜ、室温に温
め、窒素雰囲気下に3.5時間かきまぜる。水洗、乾燥（M
gSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。フラッシュ・シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製、分離すると、9-ニ
トロ表題化合物と11-ニトロ表題化合物を生ずる。

【００８４】経路Ａ、段階ｂ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-
オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4
-カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-
a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（1.50 mmol）を塩
化メチレン（1 ml）に溶解する。ジフェニルジアゾメタ
ン（291 mg, 1.50 mmol）を加え、数日間放置すると、
この間に塩化メチレンが蒸発する。残留物をシリカゲル
・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を
生ずる。

【００８５】経路Ａ、段階ｃ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-アミノ-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-
6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン
-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-
a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル（0.324 mmol）をメタノール（6 ml）中にスラリ
ー化し、ヒドラジン水和物（メタノール中1M溶液1.0 m
l, 1.0 mmol）を加える。室温でアルゴン雰囲気下に20
分かきまぜる。塩化メチレン（30 ml）で希釈し、２時
間かきまぜる。濾過し、真空中で濃縮する。残留物を塩
化メチレン中に取り上げ、再び濾過する。濾液を水洗、
乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題
化合物を生ずる。

【００８６】経路Ａ、段階ｄ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[[S-1-[カルボジフェニルメトキシ]-3-フェニル
プロピル]アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニト
ロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-アミノ-3,4,6,7,8,12b-ヘ
キサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4
-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（0.632 mmol）とプロトンスポンジ（138 mg,
0.648 mmol）を塩化メチレン（5 ml）に溶解する。塩化
メチレン（2 ml）中の(R)-2-トリフルオロメタンスルホ
ニル-4-フェニル酪酸ジフェニルメチルエステル（309 m
g, 0.648mmol）の溶液を加える。室温でアルゴン雰囲気
下に26時間かきまぜる。フラッシュ・シリカゲル・クロ
マトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８７】経路Ａ、段階ｅ₁： [4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1
H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[[S-1-[カルボジフェニル
メトキシ]-3-フェニルプロピル]アミノ]-3,4,6,7,8,12b
-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ
[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（0.045 mmol）を塩化メチレン（1 ml）に
溶解する。トリフルオロ酢酸（1 ml）とアニソール（0.
2 ml）を加える。アルゴン雰囲気下に３時間放置する。
塩化メチレンと1N塩酸との間で分配する。水相を分離
し、凍結乾燥する。高圧液体クロマトグラフィによって
精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８８】実施例１１ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7
-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-
N⁴-トリフルオロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸 経路Ｄ、段階ａ： N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-
2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロ
ピル]-(S)-3-[(トリフルオロアセチル-2-プロペニル)ア
ミノ]-2-アミノ-プロピオン酸メチルエステル Nα-(カルボベンジロキシ)-β-(アミノ)-L-アラニンメ
チルエステル（2.27 mmol）を無水テトラヒドロフラン
（15 ml）に溶解する。ピリジン（183μl, 2.27mmol）
に続いて無水トリフルオロ酢酸（321μl, 2.27 mmol）
で処理し、周囲温度で１時間かきまぜる。追加ピリジン
（180μl）と無水トリフルオロ酢酸（320μl）を加え
る。一夜放置し、エチルエーテルと水の間で分配する。
有機相を分離し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸
発させると、Nα-(カルボベンジロキシ)-β-(トリフル
オロアセチル)-L-アラニンメチルエステルを生ずる。

【００８９】水素化ナトリウム（4.8 g, 0.2 mol）を無
水ジメチルホルムアミド（100 ml）に懸濁し、0℃に冷
却し、窒素雰囲気下に置く。ジメチルホルムアミド中の
Nα-(カルボベンジロキシ)-β-(トリフルオロアセチル)
-L-アラニンメチルエステル（0.2 mol）の溶液を滴加す
る。水素発生がやむまでかきまぜる。ジメチルホルムア
ミド（100 ml）中の臭化アリル（0.2 mol）の溶液を滴
加する。室温で一夜かきまぜてから、飽和塩化アンモニ
ウムで注意ぶかく停止させる。酢酸エチルで抽出し、乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲ
ル・クロマトグラフィで精製すると、Nα-(カルボベン
ジロキシ)-β-(トリフルオロアセチル-アリルアミノ)-L
-アラニンメチルエステルを生ずる。

【００９０】三臭化ホウ素（215 mg, 0.86 mmol）をフ
ラスコに入れ、0℃に冷却する。かきまぜながら、トリ
フルオロ酢酸（5 ml）を加える。溶媒を蒸発させると、
トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素を生ずる。

【００９１】トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素（0.3 g,
0.86 mmol）をトリフルオロ酢酸（10 ml）中に溶解
し、Nα-(カルボベンジロキシ)-β-(トリフルオロアセ
チル-アリルアミノ)-L-アラニンメチルエステル（105 m
g, 0.27 mmol）を加える。アルゴン雰囲気下に１時間か
きまぜ、次に溶媒を室温、真空中で蒸発させる。メタノ
ールを加え、くり返し蒸発させる。シリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製すると、β-(トリフルオロアセ
チル-アリルアミノ)-L-アラニンメチルエステル塩酸塩
を生ずる。

【００９２】β-(トリフルオロアセチル-アリルアミノ)
-L-アラニンメチルエステル塩酸塩（104.8 g, 0.36 mo
l）をテトラヒドロフラン（300 ml）中に溶解し、0℃に
冷却し、4-メチルモルホリン（88 ml, 0.8 mol）を加え
る。テトラヒドロフラン（200 ml）中のN-フタロイル-
(S)-フェニルアラニン酸塩化物（108.7 g, 0.36 mol）
の溶液を滴加する。室温に温め、３時間かきまぜる。濾
過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル中
に溶解し、有機相を分離する。水洗し、次に飽和塩化ナ
トリウムで洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で
蒸発させると、油を生ずる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００９３】経路Ｄ、段階ｂ： [S-(R^*,R^*)]-N-[2-(1,
3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-
1-オキソ-3-フェニルプロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-4-ト
リフルオロアセチル-1,4-アザジン-3-カルボン酸メチル
エステル N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-(S)-3-[(トリ
フルオロアセチル-2-プロペニル)アミノ]-2-アミノ-プ
ロピオン酸メチルエステル（15.8 g, 29.8 mmol）を塩
化メチレン／メタノール（10:1, 220 ml）に溶解する。
-78℃に冷却し、オゾン／酸素混合物を、青色が持続す
るまで約10分間吹込む。過剰のオゾンを除くために、-7
8℃で10分間、窒素を吹込む。硫化メチル（60 ml, 0.82
mol）で処理し、室温に温める。室温で2.5時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（20
0 ml）中に溶解する。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、
乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間
体N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-(S)-3-[(ト
リフルオロアセチル-2-オキソエチル)アミノ]-2-アミノ
-プロピオン酸メチルエステルを生ずる。

【００９４】N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
(S)-3-[(トリフルオロアセチル-2-オキソエチル)アミ
ノ]-2-アミノ-プロピオン酸メチルエステル（15.9 g, 2
9.8 mmol）を塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（10:1/3
30 ml）に溶解する。室温で2.5時間かきまぜ、溶媒を真
空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製すると、表題化合物を生ずる。

【００９５】経路Ｄ、段階ｃ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [S-(R^*,R^*)]-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
3,4-ジヒドロ-2H-4-トリフルオロアセチル-1,4-アザジ
ン-3-カルボン酸メチルエステル（3.04 g, 5.9 mmol）
を塩化メチレン（5ml）に溶解し、すでに調製されたト
リフルオロメタンスルホン酸（4.0 ml, 45mmol）と無水
トリフルオロ酢酸（1.0 ml, 7.1 mmol）の溶液に滴加す
る。窒素雰囲気下に置き、室温で123時間かきまぜる。
氷（200 g）と酢酸エチル（200 ml）を含有する分液ろ
うとへ注ぐ。有機相を分離し、水（3x200 ml）と塩化ナ
トリウム飽和水溶液（100 ml）で洗う。10重量％炭酸水
素カリウム（4x40 ml）と水（40 ml）で有機相を抽出す
る。一緒にした塩基性の水相を酢酸エチル（100 ml）で
二層にし、氷浴中で冷却する。温度を5-10℃に保持しな
がら、6N塩酸を滴加してpHを１に調整する。有機相を分
離し、水相を酢酸エチル（3x200 ml）で抽出し、飽和塩
化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、残留物を高真空下に56℃で24時間乾燥す
ると、表題化合物を生ずる。

【００９６】経路Ａ、段階ａ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-
オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-アザジノ
[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸、及び[4S-(4
α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H
-イソインドール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒド
ロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセ
チル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル
-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（3.
5 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解し、-60℃に冷
却する。塩化メチレン（15 ml）中のニトロニウムテト
ラフルオロボレート（スルホラン中0.5M溶液25 ml, 12.
5 mmol）の溶液を滴加する。34時間に10℃に徐々に温め
る。塩化メチレン（75 ml）と水（75 ml）との間で分配
する。水相を分離し、塩化メチレン（50 ml）で抽出す
る。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。フラッシュ・シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製、分離すると、11-ニトロ表題化合物及び9
-ニトロ表題化合物を生ずる。

【００９７】経路Ａ、段階ｂ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-
オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-アザジノ
[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオ
ロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カル
ボン酸（1.50 mmol）を塩化メチレン（1 ml）に溶解す
る。ジフェニルジアゾメタン（291 mg, 1.50 mmol）を
加え、数日間放置すると、この間に塩化メチレンが蒸発
する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると、表題化合物を生ずる。

【００９８】経路Ａ、段階ｃ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-アミノ-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-
6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-アザジノ
[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオ
ロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（0.324 mmol）をメタ
ノール（6ml）中でスラリー化し、ヒドラジン水和物
（メタノール中1M溶液1.0 ml, 1.0 mmol）を加える。室
温でアルゴン雰囲気下に20時間かきまぜる。塩化メチレ
ン（30 ml）で希釈し、２時間かきまぜる。濾過し、真
空中で濃縮する。残留物を塩化メチレン中に取り上げ、
再び濾過する。濾液を水洗、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

【００９９】経路Ａ、段階ｄ： [4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[[S-1-[カルボジフェニルメトキシ]-3-フェニル
プロピル]アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニト
ロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-アザ
ジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-アミノ-3,4,6,7,8,12b-ヘ
キサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフル
オロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（0.632 mmol）とプ
ロトンスポンジ（138 mg, 0.648 mmol）を塩化メチレン
（5 ml）に溶解する。塩化メチレン（2ml）中の(R)-2-
トリフルオロメタンスルホニル-4-フェニル酪酸ジフェ
ニルメチルエステル（309 mg,0.648 mmol）の溶液を加
える。室温でアルゴン雰囲気下に26時間かきまぜる。フ
ラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。

【０１００】経路Ａ、段階ｅ₁： [4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1
H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸[4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[[S-1-[カルボジフェニルメトキシ]-3-フェニル
プロピル]アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニト
ロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N 4-トリフルオロアセチル-アザ
ジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（0.045 mmol）を塩化メチレン（1 m
l）に溶解する。トリフルオロ酢酸（1 ml）とアニソー
ル（0.2 ml）を加える。アルゴン雰囲気下に３時間放置
する。塩化メチレンと1N塩酸との間で分配する。水相を
分離し、凍結乾燥する。高圧液体クロマトグラフィによ
って精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１０１】実施例１２ [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7
-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-
アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-
ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-
アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（2.3
mmol）をテトラヒドロフラン（10 ml）に0℃で溶解
し、1N水酸化リチウム（6.75 ml）で処理する。エタノ
ール（2-3 ml）を加え、0℃で30分かきまぜる。酢酸エ
チルと水との間で分配し、有機相を分離する。水洗、乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化
合物を生ずる。

【０１０２】上に実施例1-12に述べたものと同様な手順
によって、以下の化合物類を調製できる。 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11
-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-
アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4S
-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニ
ルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-ア
ミノ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセチル-ア
ザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸
塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒド
ロ-11-アミノ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフルオロアセ
チル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸
二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルベ
トキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘ
キサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフル
オロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルベ
トキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘ
キサヒドロ-9-アミノ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-トリフル
オロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1
-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,
8,12b-ヘキサヒドロ-11-アミノ-6-オキソ-1H-[1,4]-N⁴-
トリフルオロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]
-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-
[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒド
ロ-9-アミノ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベ
ンズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α
(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-アミノ-6-
オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4
-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-
[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]
-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4
S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボエトキシ-3-フ
ェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-
9-アミノ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),
12bβ]]-7-[(S-1-カルボエトキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-アミノ-6-オ
キソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S
-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,
8,12b-ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チ
アジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4S-
[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニル
プロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-アミ
ノ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]
-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-アミノ-6-オキソ-1H-
[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カル
ボエトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジ
ノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4S-[4α,
7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボエトキシ-3-フェニル
プロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-アミ
ノ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[(S-1-カルボエトキシ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-アミノ-6-オキ
ソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1
-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,1
2b-ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサ
ジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4S-[4
α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプ
ロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-アミノ
-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12b
β]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]
-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-アミノ-6-オキソ-1H-
[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カ
ルボエトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,
12b-ヘキサヒドロ-11-ニトロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキ
サジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4S-
[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボエトキシ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-9-
アミノ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),
12bβ]]-7-[(S-1-カルボエトキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-11-アミノ-6-オ
キソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4
-カルボン酸二塩酸塩。

【０１０３】更に一つの態様で、本発明は、式（1）化
合物のＡＣＥ阻害有効量を必要な患者に投与することを
含めてなる、上記の患者のＡＣＥを阻害する方法を提供
している。

【０１０４】本明細書で使用される用語の「患者」は、
ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は
哺乳類をさす。患者は、循環するアンジオテンシンIIの
生理学的効果を低下させることが患者に有益である時
に、ＡＣＥを阻害するための処置を必要としている。例
えば、患者が高血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドス
テロン血症、又は認識障害にかかっている時に、ＡＣＥ
を阻害するための処置を必要としている。ＡＣＥの阻害
は、アンジオテンシンIIの水準を低下させるため、それ
によって起こる血管収縮、高血圧、及び高アルドステロ
ン血症の効果を抑制する。

【０１０５】式（1）化合物のＡＣＥ阻害有効量は、例
えば必要な患者で降圧効果を生ずるような、ＡＣＥ阻害
有効量である。

【０１０６】ＡＣＥ阻害有効量は、慣用の技法を用い
て、また類似の状況下に得られる結果を観察することに
よって、容易に決定できる。有効投与量を決定するに
は、患者の種類、その体格、年齢、及び全般的健康；関
与している特定の病気；病気の程度や関わりかた；個々
の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与
される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投薬計
画；及び併用薬剤の使用を含めた幾つかの因子が考慮さ
れるが、これらに限定はされない。

【０１０７】式（1）化合物のＡＣＥ阻害有効量は、一
般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラム（mg/kg/
日）〜約20 mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1 mg/kg〜約
10 mg/kgの一日量が好ましい。

【０１０８】患者の処置を行なうには、式(Ｉ)化合物類
は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生
物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる。
例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好
ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、
病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形
式及び方式を容易に選択できる。

【０１０９】式(Ｉ)化合物類は、式(Ｉ)化合物類を製薬
上受け入れられる担体又は付形剤と組み合わせることに
よってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、
担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準
的な薬学実施法によって決定される。

【０１１０】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式
(Ｉ)化合物を含めてなる組成物類を提供している。これ
らの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都
合のよい手段として、又は製剤組成物として有用であ
る。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、当業者に周知の認め
られた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可
能な量である。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、一般に組
成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担
体は、式(Ｉ)化合物を分解しないか、又はそうでない場
合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であり
うる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマ
トグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；ア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶
媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。

【０１１１】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式(Ｉ)化合物の有効量を含めてなる
製剤組成物を提供している。

【０１１２】製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知
の方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成
分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固
体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤は
この技術で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用
に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等
の形で患者に投与できる。

【０１１３】製剤組成物は、例えば不活性増量剤又は食
用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカ
プセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療
投与のためには、式(Ｉ)化合物を付形剤と混合し、錠
剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用
できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成分であ
る式(Ｉ)化合物を含有すべきであるが、特定形式によっ
て変わり、単位の重量の4％〜約70％であるのが好都合
である。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適
した単位適量形式が得られる量である。

【０１１４】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合
剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼ
ラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えば
アルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテッ
クス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味
剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香
料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレ
ンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセル
であるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほ
か、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色
剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造
するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、
使用される量で無毒であるべきである。

【０１１５】非経口投与の目的には、式(Ｉ)化合物類は
溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくと
も0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重
量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物
中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られる量
である。

【０１１６】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−
ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶
媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラ
ベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸
ナトリウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸
塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキスト
ロ−ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のア
ンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイア
ル中に封入できる。

【０１１７】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある群
及び立体配置が式(Ｉ)化合物類の最終用途に好ましい。
Ｘがアミノで、Ｙが水素である場合の式（1）化合物類
が、一般に好ましい。当然ながら、式(Ｉ)化合物類は、
構造異性体並びに立体異性体を含めた種々の異性体構造
で存在できることが理解されよう。更に本発明は、異性
体構造を描くための標準的な技法及び規約を利用して式
（1）構造で描かれている特定的な異性体構造での、こ
れらの化合物類を包含していることが理解されよう。

【０１１８】以下の特定的な式（1）化合物類は、本発
明化合物類の最終用途への応用に特に好ましいものであ
る。 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒド
ロ-9-ニトロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン
-4-カルボン酸；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-9-アミノ-7
-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7
α(R^*),12bβ]]-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニト
ロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-11-アミノ-7-[(S-1-
カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,
8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12
bβ]]-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキ
ソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4S
-[4α,7α(R^*),12bβ]]-9-アミノ-7-[(S-1-カルベトキ
シ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
4-カルボン酸二塩酸塩；[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-
[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸；[4S-[4α,
7α(R^*),12bβ]]-11-アミノ-7-[(S-1-カルベトキシ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタ
ヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸二塩酸塩。

【０１１９】式（1）化合物類の有用性は、 ホルムク
イスト(Holmquist）ら［Anal. Biochem. 95巻540-548頁
（1979年）］に記述された分光光度分析用基質、及びラ
イアン（Ryan）［Methods of Enzymatic Analysis、第
３版、エッチ・ユー・バーグマイヤー編、第Ｖ巻、フェ
アラグ・ヘミー、ワインハイム、1983年、20-34頁］に
記述された緩衝液系を使用して、ＡＣＥの阻害を生体外
で監視することによって立証できる。

【０１２０】本発明のアミノ又はニトロ置換化合物類
は、構造的に類似した他のＡＣＥ阻害剤に比べて、予想
外に持続的な活性期間をもっている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 498/04 513/04 ３７３ 513/04 ３７３ 498/04 １１２Ｚ (72)発明者 ド−グレス ウェイド ベイト アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シンシナチグレンスプリングス ドライ ブ 645 (56)参考文献 特開 昭62−298591（ＪＰ，Ａ) 米国特許4584294（ＵＳ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．31，Ｎｏ．６（1990) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 498/04 C07D 513/04 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はN-B（ここでＢ
   はＲ₁又はCOR₂であって、Ｒ₁は水素、C_1-4アルキル、又
   はＡr-Z-基であり、Ａrはアリールであり、ＺはC₀-C₄ア
   ルキルであり、Ｒ₂は-CF₃、C₁-C₁₀アルキル、又はＡr-Z
   基である）であり； Ｒは水素又はC_1-4アルキルであり；またＸとＹは各々独
   立に水素、ニトロ、又はアミノであるが、但しＸとＹの
   一方が水素であり、ＸとＹの他方が水素以外であること
   を条件としている］の化合物、又は製薬上受け入れられ
   るその塩類。
2. 【請求項２】 Ｙがニトロで、Ｘが水素である、請求項
   １の化合物。
3. 【請求項３】 Ｙがアミノで、Ｘが水素である、請求項
   １の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘがニトロで、Ｙが水素である、請求項
   １の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘがアミノで、Ｙが水素である、請求項
   １の化合物。
6. 【請求項６】 Ａがメチレンである、請求項１の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ａが酸素である、請求項１の化合物。
8. 【請求項８】 Ａが硫黄である、請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 Ａが-N-B-である、請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-
    [(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
    4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド
    [2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求
    項１の化合物。
11. 【請求項１１】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-9-
    アミノ-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
    ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
    [2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求
    項１の化合物。
12. 【請求項１２】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-
    [(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
    4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリド
    [2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求
    項１の化合物。
13. 【請求項１３】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-11
    -アミノ-7-[(S-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)アミ
    ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
    [2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求
    項１の化合物。
14. 【請求項１４】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-
    [(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
    3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-9-ニトロ-6-オキソピリド
    [2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求
    項１の化合物。
15. 【請求項１５】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-9-
    アミノ-7-[(1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミ
    ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
    [2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求
    項１の化合物。
16. 【請求項１６】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-
    [(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
    3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-11-ニトロ-6-オキソピリ
    ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請
    求項１の化合物。
17. 【請求項１７】 化合物が[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-11
    -アミノ-7-[(S-1-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)ア
    ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
    ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請
    求項１の化合物。
18. 【請求項１８】 式 【化２】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はN-Bであり、こ
    こでＢはＲ₁又はCOR₂であって、Ｒ₁はC_1-4アルキル、又
    はＡr-Z-基であり、Ａrはアリールで、ＺはC₀-C₄アルキ
    ルであり、Ｒ₂は-CF₃、C₁-C₁₀アルキル、又はＡr-Z基で
    あり；Ｒは水素であり；またＸとＹは各々独立に水素又
    はニトロであるが、但しＸとＹの一方が水素であり、Ｘ
    とＹの他方が水素以外であることを条件としている］の
    化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類の製法であ
    って、式 【化３】 ［式中Ａ、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりであり、
    Ｐhはフェニルである］の化合物を酸又は還元剤と反応
    させることを含めてなる方法。
19. 【請求項１９】 式 【化４】 ［式中Ａはメチレン、酸素、硫黄、又はN-Bであり、こ
    こでＢはＲ₁又はCOR₂であって、Ｒ₁はC_1-4アルキル、又
    はＡr-Z-基であり、Ａrはアリールで、ＺはC₀-C₄アルキ
    ルであり、Ｒ₂は-CF₃、C₁-C₁₀アルキル、又はＡr-Z基で
    あり；ＲはC_1-4アルキルであり；またＸとＹは各々独立
    に水素又はニトロであるが、但しＸとＹの一方が水素で
    あり、ＸとＹの他方が水素以外であることを条件として
    いる］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類の
    製法であって、式 【化５】 ［式中Ａ、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりであり、
    Ｐhはフェニルである］の化合物を酸又は還元剤と反応
    させることを含めてなる方法。
20. 【請求項２０】 式 【化６】 ［式中ＡはN-Hであり；Ｒは水素又はC_1-4アルキルであ
    り；ＸとＹは各々独立に水素、ニトロ、又はアミノであ
    るが、但しＸとＹの一方が水素であり、ＸとＹの他方が
    水素以外であることを条件としている］の化合物、又は
    製薬上受け入れられるその塩類の製法であって、式 【化７】 ［式中ＡはN-COR₂であって、ここでＲ₂は-CF₃、C₁-C₁₀
    アルキル、又はＡr-Z基であり、ここでＡrはアリール、
    ＺはC₀-C₄アルキルである］の化合物を塩基と反応させ
    ることを含めてなる方法。