PT99849B - Processo para a preparacao de novos compostos triciclicos comportando grupos amino e nitro e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Tal como aqui se utiliza, o termo alquilo Ci-₄ refere-se a um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada com i a 4 átomos de carbono nos quais se incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciário, etc. A designação alquilo refere-se a uma cadeia linear ou ramificada hidrocarbonada com 1 a 10 átomos de carbono, respectivamente, nos quais se incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciário, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimeti1-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4metil-3-heptilo, etc. A designação halogeno, halo ou halogeneto ou X refere-se a um átomo de cloro, bromo ou iodo.

Tal como aqui se utiliza, a designação Ar-Z refere-se a um radical Ar que é um grupo arilo e Z refere-se a um grupo alquilo C_o_₄ A designação Ar refere-se a um grupo fenilo ou naftilo eventualmente substituído contendo como substituintes a 3 grupos escolhidos entre grupos metilenodioxi, hidróxi, alcóxi Co-4, ou átomos de flúor ou cloro. A designação alquilo C_o-^ refere-se a um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada saturada com 0 a 4 átomos de carbono nos quais se inclui uma ligação, um grupo metilo, etilo, propilo, &

isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciário, etc.

Especificamente, o termo Ar-Z inclui no seu âmbito um grupo fenilo, naftilo, fenilmetilo ou benzilo, feniletilo, pmetoxibenzilo, p-fluorobenzilo e p-clorobenzilo.

Os compostos de fórmula geral I, na qual R representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se utilizando-se processos e técnicas convencionais. Um esquema sintético geral para a preparação destes compostos está indicado em seguida no Esquema A em que todos os substituintes, a menos que indicado de outro modo, têm a definição referida antes.

Esquema A

Esterificação •—^;->Fase b

PhthN

Desprotecção ->Fase c

CO₂CHPh₂

(4) CO₂CHPh₂

1) Η₂ Pd/c

2) HCl

Esquema Α proporciona um esquema geral sintético para a preparação dos compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio.

Na fase A, a ftalimida apropriada protegida de compostos ácido amino carboxílicos de estrutura (I) sofre nitração para se obter uma mistura dos correspondentes ácidos amino carboxílicos 9-nitro e 11-nitroftalimida protegida de estrutura (II).

Por exemplo, faz-se contactar um composto ácido amino carboxílico ftalimídica protegido de estrutura (I) com um excesso molar de um agente de nitração como, por exemplo, o tetrafluoroborato de nitrónio. Os reagentes habitualmente contactam no seio de um dissolvente orgânico apropriado tal como o cloreto de metileno. Os reagentes sâo habitualmente agitados conjuntamente durante um período que varia entre 10 e 50 horas e a uma temperatura compreendida entre -60° C e 10°

C. Os compostos de estrutura (II) ácido amino carboxílicos 9nitrD e 11-nitro/ftalimido protegidos são recuperados da mistura reaccional por métodos de extracção convencionais.

Estes podem separar-se por cromatografia em gel de sílica.

Na fase b, os compostos ácidos amino carboxílicos 9-nitro e 11-nitro/ftalimido protegidos apropriadamente, individuais, sofrem a esterificação com a obtenção de os correspondentes compostos individuais ésteres difeniImetí1icos de ácidos amino carboxílicos 9-nitro e 11-nitro/ftalimido protegidos de estrutura (III).

V

ν.

Por exemplo, os ácidos amino carboxílicos individuais 9-nitro e 11-nitro/ftalimida protegidos de estrutura (II) contactam com o equivalente molar de um agente de difeniImetilação apropriado, como, por exemplo, o difenildiazometano. Os reagentes contactam habitualmente com um dissolvente orgânico apropriado, tal como o cloreto de metileno. Os reagentes sêto agitados conjuntamente à temperatura ambiente durante um período que varia entre 1 e 10 dias.

Os ésteres difenilmetílicos dos ácidos amino carboxílicos 9nitro e il-nitro/ftalimido protegidos, individuais, de estrutura (III), sêro recuperados da zona reaccional por evaporação no dissolvente. Estes podem purifícar-se por cromatografia sobre gel de sílica.

Na fase c, o grupo de protecção ftalimida do éster difenílico do ácido amino carboxílico individual apropriado, 9-nitro e

11-nitro/ftalimido protegido, de estrutura (III) é removido para se obterem os éster difenilmetílicos individuais correspondentes de ácidos 9—nitro e 11nitro/amino/carboxí1icos de estrutura (IV).

Por exemplo, os ésteres difenilmetílicos de estrutura (III) de ácidos amino carboxílicos individuais apropriados, 9-nitro e 11-nitro/ftalimido protegidos contactam com o excesso molar de mono-hidrato de hidrazina. Os reagentes habitualmente contactam num dissolvente prático, tal como o metanol. Os reagentes sâío agitados conjuntamente, à temperatura ambiente, por um período que varia entre 5 e 24 horas. Os ésteres ι

difenilmetílicos correspondentes individuais, de ácidos 9nitro e 11-nitro/amino/carboxí1icos de estrutura (IV) sâo recolhidos da zona reaccional por evaporação do dissolvente, redissoluçâo em clorofórmio, filtração para eliminar a ftalilhidrazida e remoção do clorofórmio sob vácuo.

Na fase d, a função amino do ácido individual 9-nitro ou 11ni tro/amino/carboxí 1 ico, sob a forma de ésteres difenilmetílicos de estrutura (IV) sofre alquilação com o éster difenilmetí1ico do ácido (R)-2-trifluorometanossulfonil4-fenilbutírico para fornecer o correspondente éster difenilmetílico do ácido 9-nitro ou ll-nitro/fl(carbodifenilmetoxi)-3-fenil]-propilamino/carboxilico individual, de estrutura (VI).

Por exemplo, o éster difenilmetílico do ácido individual apropriado, 9-nitro ou 11-nitro/aminocarboxí1ico de estrutura (IV), contacta com um excesso molar do éster difeniImetí1ico do ácido (R)-trifluorometanossulfonil-4-fenilbutírico e um excesso molar de uma base não nucleofílica forte, tal como a esponja protónica. Os reagentes fazem-se contactar num dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, o cloreto de metileno. Estes sâo habitualmente agitados em conj'unto à temperatura ambiente por um período que varia entre as 10 e as 30 horas. Recupera-se o éster difenilmetílico do ácido 9-nitro ou 11-nitro/[1-(carbodifenilmetoxi)-3-feni1]— propilamino/carboxí1ico individual, correspondente de estrutura (VI), na zona reaccional, por cromatografia sobre gel de sílica.

V»

Na fase e_x, as funçfifes de éster difenilmetílico do éster difenilmetílico do ácido individual apropriado, 9-nitro ou 11nitro /[1-(carbodifeniImetoxi)-3-feni1]propilamino/carboxílico de estrutura (VI) é hidrolisado para se obterem os compostos de estrutura (VII), os ácidos 9-nitro ou ll-nitro/El-(carboxi)-3-fenil]—propilamino/carboxílicos individuais correspondentes,

Por exemplo, o éster difeniImetí1ico do ácido 9-nitro ou 11nitro/[ 1— (carbodifeniImetoxi)-3—feni1]propilamino/carboxílico, individual apropriado de estrutura (VI), contacto com um excesso molar de um ácido como por exemplo o ácido trifluoroacético. Os reagentes habitualmente contactam no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, o cloreto de metileno. Os reagentes habitualmente agitam-se em conjunto à temperatura ambiente, durante um período que varia entre 1 e 24 horas. Os compostos de estrutura (VII), os ácidos individuais correspondentes, 9nitro ou 11—nitro/[l-(carboxi)-3-fenil]propilamino/carboxílicos são recuperados da zona reaccional por remoção do dissolvente e trituração para se eliminarem produtos secundários nâo polares, por HPLC de fase inversa, quando apropriado.

Na fase e₌, a função nitro do éster difenilmetílico do ácido

9-nitro ou ll-nitro/[l-(carboxi)-3-fenil]propilamino/carboxílico, individual apropriado, de estrutura (VI) é reduzido simultaneamente com a hidrólise do éster difeniImetí1ico para se obterem compostos de estrutura (VIII), os ácidos 9-amino ou 11-amino /[l-(carboxi)-3-fenilJpropilamino/carboxí1icos, individuais correspondentes.

Por exemplo, os compostos de estrutura (VI) os ésteres difenilmetílicos de ácidos 9-nitro ou ll-nitro/[l-(carboxi)-3fenilj-propilamino/carboxílicos, individuais, contactam com uma quantidade catalítica de um catalisador de hidrogenação como, por exemplo, o paládio sobre carvão a 107.. Os reagentes habitualmente contactam no seio de uma mistura dissolvente apropriada como, por exemplo, uma mistura de tetra-hidrofurano/água. Estes reagentes são agitados sob uma atmosfera de hidrogénio a 35-45 psi, à temperatura ambiente, durante um período que varia entre 5 e 24 horas. Os compostos de estrutura (VIII), os ácidos 9-amino ou ll-amino/[l(carboxi)-3-fenilJ-propilamino/carboxílicos, individuais, s^o recuperados da zona reaccional por evaporação do dissolvente. Estes podem depois converter—se nos correspondentes dicloridratos e triturarem-se com hexano para eliminar o difenilmetano.

Para estes compostos de fórmula geral I, na qual A representa um grupo de fórmula geral N-COR_a, o grupo N-COR_a dos compostos de estrutura (VII), os ácidos ?-nitro ou ll-nitro/[l(carbodifenilmetoxi)-3-feni1]-propilamino/carboxílicos, individuais apropriados, ou os compostos de estrutura (VIII), os ácidos 9-amino ou ll-amino/[í-(carboxi)-3-fenil]propilamino/carboxí1icos, individuais apropriados, podem ser separados por técnicas e processos convencionais como por exemplo com o hidróxido de lítio para fornecerem os compostos

correspondentes de fórmula geral I na qual A representa um grupo NH.

Os compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo podem preparar-se mediante a aplicação de processos e técnicas convencionais. Um esquema sintético geral para a preparação destes compostos é o que se indica como Esquema B, em que todos os substituintes, a menos que indicado de outro modo, têm a definição referida anteriormente.

Esquema Β

Esquema Β — Cont.

(11) (12)

Esquema B representa os esquema geral sintético para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo Ci_₄.

Γ»

Na fase a, a função amina do éster dimetílico do ácido 9-nitro ou 11-nitro/amino/carboxí1ico, individual apropriado, de estrutura IV, é alquilado com o éster alquílico C1-4 do ácido (R)-2-trifluorometanossulfonil-4-fenilbutírico (9), para fornecer o éster difenilmetílico do ácido 9-nitro ou 11ni tro/[l-(carboalcoxi)-3-fenil3-propilamino/carboxí1ico, individual correspondente, de estrutura X, como descrito anteriormente no Esquema A, fase d.

Na fase bi, a função éster difenilmetílico de ácido carboxílico do éster difenilmetílico do ácido 9-nitro ou 11ni tro/[l-(carboalcoxi)-3-fenil3-propilamino/carboxílico, individual apropriado, de estrutura X, é hidrolisado para fornecer um composto de estrutura XI, o ácido 9-nitro ou 11ni tro/[l-(carboalcoxi)-3-fenil3-propilamino/carboxílico, individual correspondente, como descrito anteriormente no

Esquema A, fase e_x.

Na fase bs, a função nitro do éster difenilmetílico de ácido

9-nitro ou ll-nitro/[l-(carboalcoxi)-3-fenil]propilamino/carboxílico, individual apropriado, de estrutura X, é reduzido habitualmente por hidrogenólise do éster difenilmetí1ico para fornecer um composto de estrutura XII, um ácido 9-amino ou ll-amino/[l-(carboalcoxi)-3-fenil3^-propilamino/carboxílico, como descrito anteriormente no Esquema A, fase e_a.

Para estes compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral N-COR_a, o grupo N—COR_a dos composto de estrutura XI, os ácidos 9-nitro ou ll-nitro/[l(carboalcDxi)-3-fenil]-propi1amino/carboxí1icos, individuais apropriados, ou os compostos de estrutura (XII), um ácido 9amino ou ll-amino/[l-(carboalcoxi)-3~fenil]propilamino/carboxílico, apropriado, pode ser cindido por técnicas e processos convencionais como, por exemplo, com o hidróxido de lítio para fornecer os compostos correspondentes de fórmula geral I na qual A representa um grupo NH.

Os compostos ácidos amino/carboxí1icos ftalimídicos protegidos de estrutura I, na qual A representa um átomo de oxigénio, podem preparar-se como descrito no Esquema C. No Esquema C, todos os substituintes tém os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.

Esquema C

NH

Ο Esquema C fornece um processo sintético geral para a preparação de ácidos amino/carboxí1icos ftalimida protegidos, de fórmula geral I na qual ft representa um átomo de oxigénio. Na fase a, o derivado de (S)-fenilalanina ftalimídico apropriado bloqueado, de estrutura XIII, é convertido no cloreto de ácido correspondente fazendo-se em seguida reagir com éster metílico de L-serina apropriado de estrutura XIV para fornecer o éster metílico de l-oxo-3-fenilpropil-L-serina de estrutura XV.

Por exemplo, o derivado de (S)-fenilalanina ftalimídico apropriado bloqueado, de estrutura XIII, pode fazer-se reagir com cloreto de oxalilo, num dissolvente aprótico apropriado, como por exemplo o cloreto de metileno. 0 cloreto de ácido resultante pode em seguida ligar-se com o éster metílico de Lserina apropriado de estrutura XIV, uti1izando—se Nmetilmorfolina num dissolvente aprótico apropriado, como por exemplo a dimetilformamida, para fornecer o éster metílico de l-oxo-3-fenilpropil-L-serina, de estrutura XV.

Na fase b, a função hidroxi do éster metílico de l-oxo-3fenilpropil-L-serina apropriado, de estrutura XV, é alilado com o imidato de alilo, de estrutura XVI, para se obter o éster metílico de l-oxo-3-fenilpropil-L-serina-O-alilo correspondente, de estrutura XVII.

Por exemplo, o éster metílico de l-oxo-3-fenilpropil-L-serina apropriado, de estrutura XV faz-se contactar com dois equivalentes molares do amidato de alilo de estrutura XVI e um

equivalente molar de um ácido apropriado como, por exemplo, o ácido trifluorometanossulfónico. Tipicamente, fazem-se contactar os reagentes em uma mistura de dissolventes orgânicos apropriados como, por exemplo, cloreto de metileno/ciclo-hexano. Os reagentes sâo habitualmente agitados conjuntamente à temperatura ambiente, sob uma atmosfera inerte por um período que varia entre 2 e 24 horas. 0 éster metílico de l-oxo-3-fenilpropil-L—serina—O—alilo, de estrutura XVII, é recuperado da zona reaccional por métodos de extracção conhecidos. Pode purificat—se por cromatografia sobre gel de sílica ou por cristalização.

Na fase c, o éster metílico de Ι-οχο-3-fenilpropil-L-serina-Oalilo apropriado, de estrutura XVII, é ciclizado para se obter a (4S)-enamina correspondente, de estrutura XVIII.

Por exemplo, o éster metílico de l-oxo-3—fenilpropil—L-serina— O-alilo, de estrutura XVII contacta primeiramente com o excesso molar de uma mistura de ozonoXoxigénio. Os reagentes habitualmente contactam numa mistura de dissolvente orgânica apropriada, tal como, por exemplo, cloreto de metileno/metanol. Os reagentes sâo agitados em conjunto durante um período que varia entre 5 e 30 minutos até aparecimento de cor azul persistente e a uma temperatura compreendida entre -7S°C e -40°C. Dilui-se a reacção com um excesso de sulforeto de metilo e recupera-se o composto aldeídico intermédio na zona reaccional, por métodos de extracção conhecidos.

D composto aldeídicD intermédio faz-se depois contactar com ácido trifluoroacético, num dissolvente aprótico apropriado como, por exemplo, o cloreto de metileno, para se obter a (45)-enamina, de estrutura XVIII, correspondente.

Na fase d, a (4S)-enamina, apropriada, de estrutura XVIII é ciclizada e a função éster metílica é removida para se obter o composto de estrutura XIX, o ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido, por meio de uma reacção ácida catalisada de

Friedel-Crafts. Por exemplo, a (4S)-enamina, apropriada, de estrutura XVIII, pode converter-se no composto de estrutura XIX, o ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido correspondente, mediante tratamento com uma mistura de ácido trifluorometanossulfónico e anidrido trifluoroacético, num dissolvente aprótido apropriado, como por exemplo o cloreto de metileno.

Os compostos ácido amino/carboxí1icos ftalimida protegidos de fórmula geral I na qual A representa um grupo N-B, podem preparar-se como descrito no Esquema D. No Esquema D, a menos que indicado de outro modo, todos os substituintes têm os significados definidos antes.

Esquema D

PhthN

Ciclização/

Desprotecção

Fase c

PhthN

Esquema D - Cont.

Protecção; -:—>.

Fase d Facultativa

PhthN

Desprotecção

Fase e Facultativa

PhthN

Fase f Facultativa

PhthN

PhthN

A

Esquema D proporciona um processo sintético geral alternativo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo N-B, ácidos amino/carboxí1icos ftalimida protegidos.

Na fase a, o derivado (S)-fenilalanina ftalimídico bloqueado de forma apropriada de estrutura XIII, converte-se no correspondente cloreto de ácido e em seguida reage com o éster metílico do ácido 3-trifluoroacetilamino-3-alil-L-2aminopropiónico apropriado, de estrutura XII, para se obter o éster metílico do ácido l-oxo-3-fení1propi1-N-trifluoroaceti1N-alil-L-amino correspondente, de estrutura XXII, como descrito anteriormente no Esquema C, fase a.

Na fase b, o éster metílico do ácido l-oxo-3-fenilpropil-Ntrifluoroacetil-N-alil-L-amino correspondente, apropriado, de estrutura XXII, é ciclizado para se obter a enamina correspondente, de estrutura.XIII, como descrito anteriormente no Esquema C, fase c.

Fase c, a (4S)-enamina apropriada de estrutura XXIII é ciclizada para fornecer o ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido correspondente, de estrutura XXIV, como descrito anteriormente no Esquema C, fase d.

Na fase d eventual, é necessário re-esterificar a porção carboxi do ácido amino/carboxílico ftalimida protegido, de estrutura XXIV, a fim de continuar as fases eventuais e e f.

Por exemplo, o tratamento do composto de estrutura XXIV, o ácido ftalimida protegido, amino/carboxí1ico, com bromodifeniImetano num dissolvente aprótico apropriado, como, por exemplo, a dimetilformamida, conjuntamente com uma base não nucleofílica, como por exemplo carbonato de césio, pode utilizar-se de forma a obter-se o éster difenilmetílico do ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido correspondente, de estrutura XXV.

Na fase e, eventual, o grupo trifluoroacetato de protecção do éster difenilmetí1ico do ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido de estrutura XXV, é removido com uma base como, por exemplo, com hidróxido de lítio, de uma forma convencional para se obter o éster difenilmetí1ico dD ácido amino/carboxílico ftalimida protegido correspondente de estrutura XXVI.

Na fase f, eventual,a função amino livre do éster difenilmetílico do ácido amino/carboxílico ftalimida protegido, de estrutura XXVI, é alquilado ou acilado mediante aplicação de técnicas ou processos conhecidos, para se obter o éster difenilmetil do ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido correspondente, de estrutura XXVII, em que B representa o símbolo R_x ou um grupo de fórmula geral COR₌ que pode ser utilizado no Esquema A.

Na fase g, a função do éster difenilmetílico do éster difenilmetílico do ácido amino/carboxílico ftalimida protegido, de estrutura XXV, o éster difenilmetílico do ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido apropriado, de estrutura

XXVI, ou o éster difeni1meti 1ico do ácido amino/carboxí1ico

ftalimida protegido apropriado, de estrutura XXVII, è removido para fornecer o composto de estrutura XXVIII, o ácido amino/carboxí1ico ftalimida protegido correspondente, como descrito anteriormente no Esquema A, fase e_x.

Os materiais iniciais para se utilizarem nos Esquemas de A a D são facilmente obtido por um técnico nesta matéria. Por exemplo, certos compostos triciclicos aminados de fórmula geral I na qual X representa um átomo de enxofre, estão descritos na Patente de Invenção europeia 0249 223, de 16 de

Dezembro de 1987 e certos outros compostos aminotricíclicos de fórmula geral I na qual A representa um grupo metileno podem preparar-se como descrito no Pedido de Patente de Invenção europeia de Flynn e Beight, Pedido de Patente de Invenção n2. 34533A EP, de 11 de Junho de 1987. 0 Difeni1diazometano está descrito em Org. Syn., Coli. Vol. III, pág. 351. Certos ésteres do ácido (R)-2-hidroxi-4-feni1butírico, estão descritos na Patente de Invenção americana nS. 4 837 354 de

Flynn e Beight, de 6 de Junho de 1989. 0 (R)-2trifluorometanossulfonil-4-fenilbutirato de etilo, está descrito em Tetrahedron Lett. 25., 1143-46, 1984.

Ds exemplos seguintes apresentam sínteses típicas como descritas nos Esquemas de A a D. Estes exemplos são entendidos como apenas ilustrativos e nâo como limitantes do âmbito da presente invenção em qualquer sentido. Tal como aqui se utiliza, os termos seguintes têm os significados indicados:

g refere—se a gramas; mmole refere-se a milimoles; ml refere-se a mililitros; pe refere-se a ponto de ebulição;

f °C refere-se a graus Celsius; mm Hg refere-se a milímetros de mercúrio; pl refere-se a microlitros; pg refere-se a microgramas; e pm refere-se a micromolar.

Exemplo 1

Acido Ç4S-[4g ,7a(R$) , 12b(3 3 J-7-Ç ( 5-1-carboxi-5-f eni 1 propi 1 ) amino]-l,2,5,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopírido-Ç2,1a3-[23-ben2odiazepino-4-carboxi1ico

Esquema A, fase a; ácido C45-C4a, 7ct (R* ) , 12bfl ] ]-7-[ 1,5-dihidro-1.5-dioxo-2H-isoindol-2-il3-1,2,3,4,6.7,8,12b-octahidro-9-nitro-6-oxopirido-C2,1-a 3-C23-benzodiazepino-4carboxllico e ácido E4S-[4q,7q(R»),12bg33-7-Ç1,3-di-hidro-l,3dioxo-2H-isoindol-2-i13-1,2,3,4,6,7,8,12b-oc ta-hidro-ll-nitro6-oxopirido-C2,l-a3-[23-benzodiazepino-4-carboxílico

Dissolveram-se 1,46 g, 3,5 mmoles, de ácido C4S[4a,7a(R* ) , 12bf3] ]-7-[l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1 ]1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido-E2,l-a]-[23benzodiazepino-4-carboxílico, em 10 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se para a temperatura de -60°C. Adicionaram-se gota a gota, uma solução de tetrafluoroborato de nitrónio, 25 ml de uma solução 0,5 molar em sulfolano, 12,5 mmoles, em 15 ml de cloreto de metileno. Aqueceu—se lentamente para temperatura de 10°C durante 34 horas. Distribuiu—se entre 75 ml de cloreto de metileno e 75 ml de água. Separou-se a fase aquosa que se extraiu com 50 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se cdid sulfato de &

ζ magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. A purificação e separação por cromatografia rápida em gel de sílica, com acetato de etilo/hexano => acetato de etilo a l:l/hexano com ácido acético => acetato de etilo a 2:i/hexano com ácido acético a 57., para se obter o composto li-nitro em título,

1,01 g, com o rendimento de 64,37. e o composto 9-nitro em título, 0,43 g, rendimento de 27,47, sob a forma de espumas castanhas.

Esquema A, fase b; éster difeniImetí1ico do ácido [45C4a,7a(R») . 12bí3]]-7-[l ,3-di-hidro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il ]1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopirido-[2,l-a]-[2]~ benzodiazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 674 mg (1,50 mmoles) do ácido [4S[4a,7a(R*) , 12bf3] ]-7-[l, 3-di-hidro-i , 3-dioxo—2H-isoindol-2-i 1 ]1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopirido-[2,l-a]-[2]benzodiazepino-4-carboxílico em 1 ml de cloreto de metileno.

Adicionaram-se 291 mg (1,50 mmoles) de difenildiazometano e manteve-se em repouso durante vários dias, tempo em que se evaporou o cloreto de metileno. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica, com acetato de etilo a 407/hexano => acetato de etilo a 507/hexano, para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma branca, 613 mg, rendimento 667 .

Análise Calculada para Ca^H^NsO-z: C, 70,23; H, 4,75; N, 6,83; Determ: C, 70,23; H, 4,77; N, 6,63.

Esquema A, -fase c; éster difenilmetílico do ácido [45[4q,7q(R*) , 12bfl]]-7-aroino-l ,2,3.4,6.7.8.12b-octa-hidro-9ni tro-6-oxopi ri do-[ 2l-a]-[2]-benzodiazepino-4-carboxí1ico

Uma pasta constituída por 200 mg (0,324 mmoles) do éster difenilmetí lico do ácido [4S-[4a, 7a (R* ) , 12bf3 ] ]-7-[ i , 3-dihidro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-il]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-9-nitro-6-oxopirido-[2,l-a]-[2]-benzodiazepino-4carboxílico em 6 ml de metanol e adicionaram-se 1,0 ml de uma solução 1 molar em metanol, 1,0 mmole, de hidrato de hidrazina. Agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon durante 20 horas. Diluiu-se com cloreto de metileno, ml, e agitou-se durante 2 horas. Filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno, filtrou-se de novo, lavou-se o filtrado com água, secou-se com sulfatD de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter o composto em título, 165 mg, sob a forma de uma espuma amarela.

Esquema A, fase d; éster difenilmetílico do ácido [45[4q,7q(R*), 12bf33]-7-[[5-l-[carbodifeni 1 metoxi]-3-feni 1 propi 1 3amino]-l,2.3,4,6.7,8,12b-octa-hidro-9-nitro—6-oxopirido-[2,1a]-[23-benzodiazepino-4-carboxí1 iço

Dissolveram-se 4,16 g, 20 mmoles, do éster etílico do ácido (R)-2-hidroxi-4-feni1butírico em 40 ml de metanol.

Adicionaram-se 25 ml (25 mmoles) de hidróxido de lítio IN e agitou-se sob uma atmosfera de árgon durante 3 horas e 30 minutos. Acidificou-se com 25 ml de ácido clorídrico IN, extraiu-se com cloreto de sódio saturado por três vezes com 25 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se sob vácuo. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno, 25 ml, e adicionaram-se 3,36 g (17,3 mmoles) de difenildiazometano.

Agitou-se durante a noite e lavou-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio por duas vezes, secou-se sobre sulfato de magnésio, evaporou-se o dissolvente sob vácuo e recristalizou-se com cloreto de meti 1eno/hexano novamente, e novamente com ciclo-hexano para se obterem 2,3 g (rendimento

38%) do éster difenilmetílico do ácido (R)-2-hidroxi-4fenilbutírico, sob a forma de agulhas brancas.

Análise Calculada para C₂3H₂20₃: C, 79,74; H, 6,40;

Determ: C, 79,76; H, 6,41.

Dissolveram-se 1,38 g, 4,0 mmoles, do éster difenilmetí1ico do ácido (R)-2-hidroxi-4-fenilbutírico em 12 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 0,32 ml (4 mmoles) de piridina, colocou-se sob uma atmosfera de árgon e arrefeceu-se para a temperatura de -1O°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,673 ml de anidrido trifluorometanossulfónico (4,0 mmoles) em 2 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura de -10°C até -20°C durante 2 horas, diluiu-se com 10 ml de hexano e filtrou-se. Evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter o éster difenilmetí1ico do ácido (R)-2—trifluorometanossul fonil -4-f eni lbut í rico.

Dissolveram-se 158 mg (0,632 mmole) do éster difenilmetílico do ácido C4S-[4c!,7c((R*),12bP]]-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-9-nitro-6-oxopirido-[2,l-a]-[2]-benzodiazepíno-430 /7' carboxílico e 13S mg (0,648 mmole) de esponja de protão em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 30? mg (0,648 mmole) do éster difenilmeti1ico do ácido (R)-2trifluorometanossulfonil-4-feni1butírico em 2 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de ârgon durante 26 horas. Purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo 307/ hexano => 50% acetato de etilo 50%/hexano para fornecer o composto em título sob a forma de uma espuma amarela, 178 mg) rendimento 67,2% .

Análise Calculada para 8-,ιΗίΐ.·ζΝ,ιΟ·7· C, 75,25; H, 5,82; N, 5,16; Determi C, 74,10; H, 5,82; N, 4,87;

Esquema A, fase el: Acido [4S-[4a,7q(R*),12bB31-7-E(5-lcarboxi-3-feni1prooi1)-amino3-1,2,3,4,6,7.8,12b-octa-hidro-9nitro-6-oxopirido-C2,l-a]-C23-benzodiazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 3? mg (0,045 mmole) de éster difenilmetí1ico do ácido [4S-[4a,7a(R*) , 12b)3 ] ]-7-[ [S-l-[carbodif eni Imetoxi ]-3feni1propi1]-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa~hidro-?-nitro-6oxopirido-[2,l-a]-[2]-benzodiazepino-4-carboxílico, em 1 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1 ml de ácido trifluoroacético e 0,2 ml de anisol. Manteve-se durante 3 horas sob atmosfera de ârgon. Distribuiu-se entre cloreto de metileno e ácido clorídrico IN. Separou-se a fase aquosa e liofilizou-se. Purificou-se por cromatografia líquida de alta resoluçâro eluindo-se com metanol a 25% contendo 0,1% de ácido trifluoroacético a 15 ml/min. em uma coluna de 22,5 cm x 250 cm de Vydac C-18, para se obterem 18 mg do composto em título (72% de rendimento).

/ ί

.1,

Exemplo 2

Dicloridrato do ácido C4S-C4a,7q(R$),12bP33-9-amino-7-C(S-lcarboxi-3—feni1propi 1)-amino3-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6oxopirido-C2,l-a3-[Z3-benzodiazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 52 mg (0,064 mmole) do éster difenilmetílico do ácido [4S-C4a,7c((R*),12bB]]-7-[[S-l-[carbodifenilmetoxi3-3fenilpropil3-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6oxopirido-C2,l-a]-C2]-benzazepino-4-carboxílico, em 3 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se 18 mg de paládio sobre carvão a 10% e 3 ml de água. Agitou-se sob uma pressão de 44 psi de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 20 minutos.

Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Retomou-se o resíduo com ácido clorídrico IN e em seguida 1iofi1izou-se para se obterem 25 mg do composto (747. de rendimento).

Exemplo 3

Acido Ç4S-Ç4q ,7q(R*) , i2bR 3 3-7-Ç (S-l-carboxi—3-f eni 1 propi 1 ) amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa—hidro-ll-ni tro—6—Qxopirido-[2,1—

a]-C23-benzodiazepino-4-carboxí1ico

Esquema A, fase b; éster difenilmetílico do ácido [45[4q,7q(R*) , 12bB3 3-7-Cl,3-di-hidro-l ,5-dioxo-2H-isoindQl-2-i 1 3~

1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6-oxopirido-E2,l-a]-[23benzodiazepino-4-carboxilico

Dissolveram-se 795 mg (1,77 mmoles) do ácido [4S[4q,7q(R*) , 12b|3 3 3-7-Cl, 3-di-hidro-i , 3-dioxo—2H-isoindo1-2-i 1 3~

1,2,3,4,6,7,8,12b—octa-hidro—11—nitro-6-oxopirido-[2,1-a]—[2]benzazepino-4-carboxí 1 ico em 2 ml de cloreto de metileno.

Adicionaram-se 350 mg (1,78 mmoles) de difenildiazometano e 5 ml de cloreto de metileno. Deixou-se em repouso durante 48 horas. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica, com acetato de etilo a 35%/hexano; acetato de etilo a 50%/hexano, para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma branca, 756 mg, rendimento 69,4% .

Esquema A, fase c: éster difenilmetí1ico do ácido [4SÇ4a, 7ct (R* ) , 12bj3 ] ]-7-amino-l ,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-llnitro-6-oxopirido-[2,l-a3-[2]-benzazepino-4-carboxi1ico

Fez-se uma pasta com 786 mg (1,23 mmoles) do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a,7a(R*) ,12b[3]]-7-[l,3-dihidro-l, 3-d ioxo-2H-isoindol-2-il ]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-ll-nitro-6-oxopirido-[2,i-a3-[2]-benzodiazepino-4carboxílico em 5 ml de metanol e adicionaram-se 4 ml de hidrazina numa solução em metanol, 4,0 mmoles. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 10 minutos e em seguida aqueceu-se a refluxo durante 90 minutos.

Evaporou-se o dissolvente sob vácuo e agitou-se o resíduo com cloreto de metileno durante 20 minutos. Filtrou-se o dissolvente sob vácuo para se obterem 610 mg do composto em título, sob a forma de uma película amarela (rendimento 100%).

Esquema A, fase d: éster difenilmetí1ico do ácido [45[4<a, 7q (R* ) ,12bP] 3-7-Ç ÇS-l-Çcarbodif eni 1 metoxi 3-3-f eni 1 propil3~ amino3-l,2.3,4.6.7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6-oxopirido-Ç2,1a3-E2]-benzodiazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 90 mg, O,1S mmoles, do éster difenilmetí1ico do ácido [4S-[4a,7a(R*) , 12b(33 3-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-ll-nitro-6-oxopirido-E2,l-a3~E23-benzazepino-4carboxílico e 250 mg de esponja de protão (1,12 mmoles) em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de 520 mg (1,17 mmoles) do éster difenilmetílico do ácido (R)-2trifluorometanossulfoni1-4-fenilbutírico em 6 ml de cloreto de metileno. Agitou-se á temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 22 horas. Diluiu-se com 20 ml de ciclo-hexano e filtrou-se. Purificou-se por cromatografia em gel, acetato de etilo a 307/hexano, para se obterem 105 mg do composto em título, rendimento 727. .

Análise Calculada para CsiHa^NsO?·: C, 75,25; H, 5,82; N, 5,16; Determ: C, 74,84; H, 5,84; N, 4,84.

Esquema A, fase el; Cloridrato do ácido [4S-E4a, 7q (R* ) , 12bf3 3 3~

7-Ç (S-l-carboxi-3-feni1propi1)-amino3~1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-ll-nitro-6—oxopirido-[2,l-a3~E23-benzodiazepino-4carboxílico

Dissolveram-se 52 mg (0,063 mmole) do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a,7c!(R*),12bí3 3]-7-[[S-l-[carbodifenilmetoxi]-3fenilpropil]-amino3-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-il-nitro-6oxopirido-C2,i-a3-[23“benzodiazepino-4-carboxílico, em 2 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1 ml de ácido trifluoroacético e 0,2 ml de anisol. Manteve—se em repouso durante 2 horas sob atmosfera de árgon. A partilha entre cloreto de metileno e uma mistura de água/metanol a 9:1

55c ί

separou a fase orgânica que se extraiu com mais 10 ml de água/metanol a Psi. Reuniram-se a fases orgânicas e lavaram-se 3 vezes com 10 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase aquosa e liofilizou-se para se obter o composto em título sob a forma de um pó branco, 24,6 mg (rendimento 74,57).

Exemplo 4

Dicloridrato do ácido Ç4S-Ç4a, 7a (R* ) , 12b|3 ] ]-ll-amino-7-[ (5~1 ~ carboxi-3-fenilpropil)-amino]-!,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6pxopirido-Ç2,1-a]-C2]-benzodiazepino-4-carboxl1ico

Dissolveram-se 56 mg (0,069 mmole) do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a,7a(R* ) , 12b(3 ] ]-7-[ CS-l-fcarbodi fenilmetoxi]-3feni1propi1]-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6oxopirido-[2,l-a]-[2]-benzodiazepino-4-carboxílico, em 6 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se 20 mg de paládio sobre carvâfo a 107 e 3 ml de água. Agitou-se sob uma atmosfera de 45 psi de hidrogénio, à temperatura ambiente durante 5 horas.

Filtrou-se e distribuiu-se o filtrado entre ácido clorídrico

IN e cloreto de metileno. Separou-se a fase aquosa e liofilizou-se para se obterem 35,3 mg do composto em título (987 de rendimento).

Exemplo 5

Ácido C4S-Ç4a,7a(R*).12bB]]-7-[(S-l-carbetoxi-3-fenilpropi1)amino]-!,2,5,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopirido-C2,1a]-C2]-benzodiazepino-4-carboxilico

Esquema B, fase a; Éster difenilmetílico do ácido [45Ç4a, 7a (R)R) ,12bB11-7-Ç ( S-l-carbetoxi-3-feni 1 pro pi 1 ) -amino31,2,5,4,6,7,9,12b-octa—hidrp-9-nitro-6-oxopi rido—[2,l-a]C2] — benzodiazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 596 mg, 1,23 mmoles, do éster difenilmetilico do ácidD [4S-[4a,7a(R*),12bP]J-7-amínD-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-9-nitro-6-oxopirido-[2,l-a]-[2]-benzazepino-4carboxílico e 296 mg, 1,25 mmoles, de esponja de protão em 10 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se uma solução de éster etílico do ácido (R)-2-trifluorometanossulfoni1-4fenilbutírico, 428 mg, 1,25 mmoles, em 6 ml de cloreto de metileno. Agitou-se è temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante a noite. Purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto em título.

Esquema B, fase bl: Acido [45-[4g,7<a(R*), 12b(33 3-7-C (5-1carbetoxi-3-feni1propi1)-amino3-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro9-nitro-6—oxopirido-C2,l-a3-C2]-benzodiazepino-4-carboxl1ico

Dissolveram-se 42,5 mg (0,063 mrnole) de éster difenilmetílico do ácidD C4S-C4a,7a(R*),12bP]3-7-C(S-l-carbetoxi-3fenilpropi1)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6oxopirido-[2,l-a][23-benzodiazepinD-4-carboxílicD em 2 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1 ml de ácido trifluoroacético e 0,2 ml de anisol. Deixou-se em repouso durante 2 horas sob atmosfera de árgon. Distribuiu-se entre cloreto de metileno e água/metanol a 9:1. Separou-se a fase orgânica que se extraiu com mais água/metanol, 10 ml, a 9:1.

Reuniram-se as fases aquosas e lavaram-se por trés vezes com 10 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase aquosa que se liofilizou para se obter o composto em título.

Exemplo 6

Dicloridrato do ácido [45-[4<3,7<3(R*),12bf3]]-ll-amino-7-[(5-lcarbetoxi-5-feni 1propi1)-amino3-1,2,5,4,6,7,8,12b-octa-hidro6-oxopirido-C2,l-a]-C2]-benzodiazepino-4-carboxílico

Dissolveram-se 260 mg (385 mmoles) do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a, 7a (R* ) , 12bf3 ] ]-7-[ [S-l-[carbetoxi ]-3fenilpropil]-amino]-!,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6oxopirido—[2,l-a]-[2]-benzodiazepino-4-carboxílico, em 7 ml de etanol. Adicionou-se paládio sobre carvão a 10X sob uma atmosfera de dióxido de carbono. Agitou-se a uma pressão de 42 psi de hidrogénio, à temperatura ambiente durante 5 horas e 30 minutos. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vácuo.

Retomou-se o resíduo com 2 ml de ácido clorídrico IN e diluiu-se com 10 ml de água. Lavou-se com cloreto de metileno por trés vezes com 5 ml e 1iofi1izou-se a fase aquosa para se obter o composto em título.

Exemplp 7

Acido Ç4S-[4c(,7q(R* ) , 12bfl] ]-7-[ (S-l~carbetoxi-5-f eni 1 propi 1 )amino]-l,2,5,4,6,7,B,12b-octa-hidro-ll-nitro-ó-oxopirido-[2,la]-[2]-benzodiazepino-4-carboxi1ico

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Esquema Β, fase a: éster difenilmetílico do ácido C4S[4q,7q(R*) , 12b|3 ] ]-7-Ç (S-l-carbetoxi-5-feni 1 propil )-amino]1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6-oxopirido-C2,l-a]Ç2]benzazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 596 mg, 1,23 mmoles, do éster difenilmetí1ico do ácido [4S-[4q,7q(R*),12bP]]-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-ll-nitro-6-oxopírido-[2,l-a]-[2]-benzazepino-4carboxílico e 296 mg, 1,25 mmoles, de esponja de protão em 10 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de éster etílico do ácido (R)-2—trifluorometanossulfoni1-4fenilbutírico, 428 mg, 1,25 mmoles, em 6 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon durante a noite. Purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica, acetato de etilo a 35%/hexano, para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma amarela brilhante, 591 mg, rendimento 71,1%; pf 75°-80°C.

Análise Calculada para C_4OH₄iN₃0₇: C, 71,09; H, 6,12; N, 6,22; Determ: C, 70,81; H, 5,98; N, 6,13;

Esquema B, fase bl: Acido C4S-[4q,7q(R*),12bP]]-7-[(S~lcarbetoxi-3-feni1propi1)-amino]-l,2,3,4,6,7.8,12b-octa-hidroll-nitro-6-oxopirido-[2,l-a]-C2]-benzodiazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 42,5 mg (0,063 mmole) de éster difenilmetílico do ácido E4S-[4a,7ct(R*),12bP]3-7-E(S-l-carbetoxi-3fenilpropil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6oxopirido-[2,l-a][2]-benzodiazepino-4-carboxí1ico em 2 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1 ml de ácido

trifluoroacético e 0,2 ml de anisol. Deixou—se em repouso durante 2 horas sob atmosfera de árgon. Distribuiu-se entre cloreto de metileno e água/metanol a 9:1. Separou-se a fase orgânica que se extraiu com mais água/metanol, 10 ml, a 9:1.

Reuniram-se as fases aquosas e lavaram-se por três vezes com 10 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase aquosa que se liofilizou para se obter o composto em título.

Exemplo 8

Dicloridrato do ácido C4S-C4a,7a(R!|t),i2bg]]-ll-amino-7-C(5-lcarbetoxi-3-feni1propil)-amino3-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro6-oxopirido-C2,1-a]

Ç2]-benzazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 260 mg (385 mmoles) do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a,7a(R*), 12b(3] ]-7-[ [S-l-[carbetoxi ]-3feni1propi1]-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-11-n i tro-6oxopirido-[2,l-a]-[2]-benzodiazepino-4-carboxí1ico, em 7 ml de etanol. Adicionou-se paládio sobre carvão a 10% sob uma atmosfera de dióxido de carbono. Agitou-se a uma pressão de 42 psi de hidrogénio, à temperatura ambiente durante 5 horas e 30 minutos. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vácuo.

Retomou-se o resíduo com 2 ml de ácido clorídrico IN e diluiu-se com 10 ml de água. Lavou-se com cloreto de metileno por três vezes com 5 ml e liofilizou-se a fase aquosa para se obter 178 mg do composto em título sob a forma de cristais amarelos, rendimento 83,6%; pf 175°-Í95°C.

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Exemplp 9

Acido [45-[4α, 7<x (R$),12bR]]-7-[(5-1-carboxi-3-fenilpropil)amino]-l,2,5,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6-axo-lH-[1,43oxazino-C3,4-a]-Ç2]-benzazepino-4-carboxí1ico

Esquema C, fase a; éster metílico de N-Ç2-(1,3-di-hidro-l,3dioxo-2H-isoindol-2-i1)-l-oxo-3-fenilpropi1]-L-serina

Obteve-se uma pasta com 90 g (0,3 mole) de N-ftaloil-(S)fenilalanina em 450 ml de cloreto de metileno e adicionou-se, gota a gota, 54 ml (0,62 mmoles) de cloreto de oxalilo.

Colocou-se sob uma atmosfera de sulfato de cálcio em tubo e tratou-se com 10 μΐ de dimetilformamida. Agitou-se durante 5 horas, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o cloreto do ácido N-ftaloil-(S)-fenilalanina sob a forma de um sólido amorfo branco.

Dissolveram-se 56 g (0,36 mmole) do cloridrato do éster metílico da serina em 300 ml de tetra-hidrofurano e em seguida arrefeceu-se para a temperatura de 0°C e adicionou-se 88 ml de metilmorfolina (0,8 mole). Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto do ácido N-ftaloil-(S)-fenilalanina em 200 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Filtrou-se e concentrou-se sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e separou-se a fase orgânica. Lavou-se com água e em seguida com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente no vácuo para se obter um óleo. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica,

gradiente acetato de etilo a 507./hexano até acetato de etilo, para se obterem 80,8 g (rendimento 67X) do composto em título, pf 139°-132°C.

Esquema C, fase b: éster metílico de N-Ç2-(l,3-di-hidro-l,3dioxo-2H-isoindol-2-i1)-l-oxo-3-feni1propil3-0-2-propeni1-Lserina

Dissolveram-se 25 g (73 mmoles) do éster metílico de N-[2(1,3-di—hidro-i,3-dioxo—2H—isoindol-2-i1)-l—oxo—3fenilpropil]-L-serina em 600 ml de uma mistura a 1:1 de cloreto de metileno e ciclo-hexano. Adicionaram-se 26 g de tricloroacetamidato de alilo (128 mmoles) e 5 ml de ácido trifluorometanossulfónico (56,6 mmoles). Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 5 horas e diluiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo.

Purificou-se sobre uma coluna cromatográfica de gel de sílica com gradiente acetato de etilo a 20’/./hexano até acetato de etilo a 35%/hexano para se obter o composto em titulo; pf 95°97°C.

Esquema C, fase c: Éster metílico do ácido Ç5-(R*,R*)3-N-[2(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3feni1propi1]-3,4-di-hidro-2H-l,4-oxazina-3-carboxílico

Dissolveram-se 13 g (29,8 mmoles) do éster metílico de N-[2(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo~3fenilpropil]-0-2-propenil-L-serina em 220 ml de uma mistura a

10:1 de cloreto de metileno e metanol. Arrefeceu—se para a temperatura de -7S°C e fez-se passar uma mistura de oxigénio e ozono durante aproximadamente 10 minutos até à obtenção de cor azul persistente. Introduziu-se azoto durante 10 minutos à temperatura de -78°C para remover o excesso de ozono. Tratou-se o sulfureto de metilo, 60 ml (0,82 mmoles) e deixou-se a retomar a temperatura ambiente. Agitou-se a essa temperatura durante 2 horas e 30 minutos, evaporou-se o dissolvente sob vácuo e dissolveu—se o resíduo em 200 ml de acetato de etilo.

Lavou-se com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou—se o dissolvente sob vácuo para se obter o intermédio, o éster metílico de NE 2—(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoíndol-2-i1)-l-oxo-3feni1propi1J-0-2-oxoeti1-L-serina sob a forma de uma espuma (13,6 g).

Dissolveram-se 13,6 g do éster metílico de N-[2-(1,3-di-hidro1,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1)-l-oxo-3-feni1propil3-0-2-oxoeti1L-serina em uma mistura a 10:1 de 330 ml de cloreto de metileno e ácido trifluoroacético. Agitou-se depois à temperatura ambiente durante 2 horas e meia e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica, com acetato de etilo a 35‘/./hexano e recristal í zou-se com acetato de etilo e hexano para se obterem 8,52 g (rendimento 687.) do composto em título; pf 70°-72°C.

Esquema C, fase d: Acido C4S-Ç4ct, 7a(R* ), 12b(3 11-7-Ç (1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1)]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6oxo-lH-Çl,4]-oxazino-[3,4-a]C2]-benzazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 2,5 g (5,9 mmoles) do éster metílico do ácido [S-(R*,R*)]-N—[2-(1,3-di-hidro—1,3-dioxo—2H—isoindol-2-i1)—1— οχο-3-feni1propi1]-3,4-di-hidro-2H-l,4-oxazina-3-carboxí1ico em 5 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se, gota a gota, uma solução previamente preparada de ácido trifluorometanossulfónico (4,0 ml, 45 mmoles) e 1,0 ml de anidrido trifluoroacético (7,1 mmoles). Colocou-se sob uma atmosfera de azoto e agitou-se à temperatura ambiente durante 123 horas. Verteu-s para uma ampola separadora contendo 200 g de gelo e 200 ml de acetato de etilo, separou-se a fase orgânica, lavou-se por três vezes com 200 ml de água e 100 ml de cloreto de sódio em solução aquosa saturada. Extraiu-se a fase orgânica com hidrogenocarbonato de potássio a 107. em peso (4 x 40 ml) e 40 ml de água. Reuniram-se as fases aquosas e fizeram-se passar através de 100 ml de acetato de etilo e arrefeceram-se em banho de gelo. Adicionou-se gota a gota ácido clorídrico 6N para se ajustar o pH para o valor de 1 mantendo—se a temperatura entre valores compreendidos entre 5 e 10°C. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa por três vezes com 200 ml de acetato de etilo, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vácuo e secou-se o resíduo sob alto vácuo à temperatura de 56°C durante 24 horas para se obterem 1,75 g do composto em título (rendimento 73X).

Esquema A, fase a; Ácido C4S-Ç4q,7q(R*),12bfl]3-7-Ç1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1]-3,4,6,7,8.12b-hexa-hidro-9nitro-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino-[3,4-a3 Ç2]-benzazepino-443 carboxílico e ácido [4S-[4q,7c((R* ), 12bg3 1-7-E1,3-di-hidro-l ,3dioxo-2H-Í50Índol-2-i11-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6oxo-lH-Çl,4]-oxazino-[3,4-a3 C23-benzazepino-4-carboxílico

Misturaram-se 4 ml (45 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico e 1 ml (22 mmoles) de ácido nítrico em 100 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se para a temperatura de -7S°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,94 g (4,78 mmoles) de ácido C4S-L4ct,7a(R*),12bl3]]-7-[(l,3-di-hidro-l,3díoxo-2H-isoindol-2-i1)3-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH[l,4]-oxazino-[3,4~a]C2]-benzazepino-4-carboxílico em 60 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura de -48°C durante 20 minutos e deixou-se a retomar a temperatura ambiente agitando-se sob atmosfera de azoto durante 3 horas e 30 minutos. Lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obterem 2,3 g de uma espuma amarela. Retomou-se com acetato de etilo, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio por três, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter uma espuma amarela. Purificou-se e separou-se por cromatografia rápida em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético a 1:1:0,04 para se obter uma pequena quantidade do composto 9-nitro em título e 1,02 g do composto 11 nitro em título (rendimento 477.).

Esquema A, fase b: éster difenilmetí1ico do ácido Ç4S[4q,7q(R*),12bP3l~7-[(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2il)]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH-Ç1,4]-oxazino[5,4-al[23-benzazepino-4-carboxílico

Dissolveram-se 1,50 mmoles de ácido [4S-[4a, 7a (R* ) , 12bf3 ] ]-7[(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12bhexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH-[l,4]-oxazino-[3,4-a][2]benzazepino-4-carboxílico (1,50 mmoles) em 1 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 291 mg (1,50 mmoles) de difenildiazometano e deixou-se em repouso durante vários dias até à evaporação do cloreto de metileno. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.

Esquema A, fase c; éster difenilmetílico do ácido [45Γ4α,7a(R*),12bfl 3]-7-aminp-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6oxo-lH-Ç1,4]-oxazino-C3,4-a]C2]-benzazepino-4-carboxílico □bteve-se uma pasta com 600 mg (0,97 mmoles) do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a, 7a (R* ), 12b(3 ] ]-7-[ (1,3-dihidro-l ,3—dioxo-2H-isoindol-2—i1)3-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro—9nitro-6-oxo-lH-Cl,4]-oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxílico em 5 ml de metanol e adicionaram-se 2,0 ml de uma solução em metanol 2,0 mmoles de hidrato de hidrazina. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 4 horas. Adicionaram-se 20 ml de metanol e manteve-se a refluxo durante 1 hora após o que se manteve à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o dissolvente sob vácuo, retomouse o residuo com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado por três vezes com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obterem 473 mg do composto em título (rendimento 99,5%).

Esquema A, fase d; éster difeniImeti1ico do ácido Ç45[4<a,7ct(R*) , 12b[3]]-7~E [5-1-E car bodi fenil metoxi]-3-f enil propil ]amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH-Cl,4]oxazino-[3,4-a]Ç2]-benzazepino-4-carboxilico

Dissolveram-se 0,632 mmoles do éster difenilmetílico do ácido C4S-C4a, 7 a (R* ) , 12b(3 ] ] -7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-7nitro-6-oxo-lH-C1,4]-oxazino-E3,4-a][2]-benza2epino-4carboxílico e 138 mg de esponja de protão (0,648 mmole) em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de 307 mg (0,648 mmole) do éster difenilmetílico do ácido (R)-2trifluorometanossulfonil-4-fenilbutiríco em 2 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 26 horas. Purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica par se obter o composto em título.

Esquema A, fase el; Ácido E4S-C4q,7q(R*),12bP]]-7-[(S-lcarboxi-3-feni1propil)-amino]-3,4,6,7,8,i2b-hexa-hidro-7nitro-6-oxo-lH-El,4]-oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxílico

Dissolveram-se 0,045 mmoles do éster difenilmetílico do ácido

C4S-E4a,7a(R*),12bP]]-7-CCS-l-Ccarbodifenilmetoxi]-3fenilpropil]-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-7-nitro-6-oxo-lH[1,4]-oxazino-[3,4-a]C2]-benzazepino-4-carboxílico em 1 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1 ml de ácido trifluoroacético e 0,2 ml de anisol. Deixou—se em repousa durante 3 horas sob atmosfera de árgon. Distribuiu-se entre cloreto de metileno e ácido clorídrico IN. Separou-se a fase aquosa e 1iofi1izou-se. Purificou-se por cromatografia líquida

de alta resolução para se obter o composto em título.

Exemplo 10

Acido [4S-[4a, 7a (RHQ ,12bP]]-7-Ç(5-1-carboxi-3-feni1propil)amino]-3,4,6,7,8,12b—hexa—hidro—9-ni tro-6—oxo—IH—[1,4] — tiazino-[3,4-a]-[2]-benzazepino-4-carboxl1ico

Esquema A, fase a; Acido [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7~Ç1,3-dihidro-i ,3-dioxp-2H-ispindol-2-il ]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-^{?~ nitro-6-oxo-lH—[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxí lico e ácido [45~[4α, 7a (R* ) , 12b(3 ] ]-7-[ (1,5-di-hidro1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-llnitrp-6-οχο-ΙΗ-Γ1,4]-tíazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxílico

Dissolveram-se 0,030 mmoles do éster metílico do ácido [4S[4α,7a(R*) , 12b|3 ] ]-7-[ 1,3-di-hidr o-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-i 1 ]3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-[l,4]-tiazino-[3,4-a][2]benzazepino-4-carboxí1ico em 4 ml de metanol e trataram-se com

0,5 ml de ácido trifluorometanossulfónico. Agitou-se sob atmosfera de azoto até se completar a hidrólise, verteu-se em água, extrairam-se as fases aquosas por duas vezes com acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas reunidas com água e em seguida com solução saturada de cloreto de sódio. Secaramse com sulfato de magnésio, evaporou-se o dissolvente sob vácuo e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o ácido [4S-[4a,7a(R*),12bP]]-7-[1,3-di-hidro-l,3dioxo-2H-isoindol-2-il]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxí1ico.

Misturaram-se 4 ml de ácido trifluorometanossulfónico (45 mmoles) e 1 ml de ácido nítrico (22 mmoles) e 100 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceram-se para a temperatura de -78°C e adicionaram-se gota a gota uma solução de 4,78 mmoles de ácido [4S-[4a,7a(R*),12b(3]3-7-[l,3-di-hidro-i,3dioxo-2H-isoindol-2-i1]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH[1,43—tiazino-[3,4-a][23—benzazepino—4-carboxí1ico em 60 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura de -78°C durante 20 minutos, deixou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se sob uma atmosfera de azoto durante 3 horas e meia. Lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica para se obter o composto em título 11-nitro e o composto em título 9-nitro.

Esquema A, fase b: éster difeniImetí1ico do ácido [4S[4a,7q(R*),12bfl3 3~7~[1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1]3,4,6,7,8,Í2b-hexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH-[l,4]-tiazino-[3,4a3[23-benzazepino-4-carboxílico

Dissolveram-se 1,50 mmoles do ácido [4S-[4a,7a(R*),12bp]3^-7[1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-i13-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-9-nitro-6-oxo-lH-[l,43-tiazinD-[3,4-a3[2]-benzazepino-4carboxílico em 1 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 291 mg de difenildiazometano, (1,50 mmoles) e manteve-se em repouso durante vários dias até à evaporação de cloreto de metileno. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica par se obter o composto em título.

.6*

Esquema A, fase c; éster difenilmetílico do ácido Ç45[4ct, 7q (Rft) , 12b83 3-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6oxo-lH-Ç1,43-tiazino-Ç5,4-a]C2]-benzazepino-4-carboxílico

Preparou-se uma pasta constituída por 0,324 mmoles do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a,7a(R*),12bp33~7-[1,3-dihidro-l , 3-dioxo-2H-isoindol -2-i 1 ]-3 , 4 , 6 , 7 , 8 , 12b-hexa-hidro-9nitro-6-oxo-lH-[l,43-tiazino-[3,4-a3 C23-benzazepino-4carboxílico em 6 ml de metanol e adicionaram-se 1,0 ml de uma soluçâfo 1 molar em metanol, 1,0 mmole) de hidrato de hidrazina. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de ârgon durante 20 horas. Diluiu-se com cloreto de metileno, 30 ml, e agitou-se durante 2 horas. Filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno e filtrou-se de novo. Lavou-se o filtrado com água, secou-se com sulfatD de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter o composto em título.

Esquema A, fase d; Éster difenilmetílico do ácido C4S[4α,7a(R*) ,12bB3 3-7-Ç [S-l-earbodifeniImetoxi 3-3-feni1 propi 13amino3~3,4,6,7,B,12b-hexa-hidro-9-nitrp-6-oxo-lH-Çl,43~ tiazinp-í3,4-a3 [23-benzazepino-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 0,632 mmoles do éster difenilmetílico do ácido [4S-[4a,7a(R*),12bp 3 3~7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9nitro-6-oxo-lH-[l,43^-tiazino-[3,4-a][23~benzazepino-4carboxílico, e 138 mg (0,648 mmole) de esponja de protâro em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma soluçâro de 309 mg (0,648 mmoles) do éster difenilmetílico do ácido (R)-24?

trifluorometanossulfonil-4-fenilbutírico em 2 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de ârtjun durante 26 horas. Purificou-se por cromatográf ia rápida para se obter o composto em título.

Esquema A, fase el; Ácido [45-C4q,7g(RiH),12b[3]]-7-[(5-lcarboxi-3-feni1propi1)-amino3-3,4,6,7,8,12b-hexa~hidro-9nitro-6-oxo-lH-[l,4]-tiazino-[3,4~a][2]-benzazepino-4carboxí1ico

Dissolveram-se 0,045 mmoles do éster difeniImetí1ico do ácido

C4S-[4ct,7<x(R*) , 12bP] ]-7-[[S-Í-Ccarbodif eniImetoxi]-3fenilpropil ]-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH[1,4]-tiazino-C3,4~a]C2]-benzazepino-4-carboxílico em 1 ml de cloreto de metileno. Adicionou—se 1 ml de ácido trifluoroacético e 0,2 ml de anisol. Deixou—se em repouso durante 3 horas sob atmosfera de árgon. Distribuiu-se entre cloreto de metileno e ácido clorídrico IN. Separou-se a fase aquosa e 1iofi1izou-se. Purificou-se por cromatográfia líquida de alta resolução para se obter o composto em título.

Exemplo 11

Acido Ç45-Ç4a, 7ct(R*),12bR]]-7-C(S-l-carboxi—5-fenilpropi1)amino]-5,4,6,7,8,12b-hexa-hidro—9-ni tro—6-oxo—1H-Ç1,4]azazino-Ç3,4-a]-C2]-benzazepino-4-carboxí1ico

Esquema D, fase a; éster metílico do ácido N-Ç2-(1,5-di-hidro1,3-diQXo-2H-isoindol-2-i1)-l-oxo-5-feni1propi1]-(5)-3C(trifluoroacetil-2-propenil)-amino]-2-amino-propiónico

Dissolveram-se 2,27 mmoles do éster metílico de N'¹'(carbobenzi lox i )-|3-(amino)-L-al anina em 15 ml de tetrahidrofurano anidro. Trataram-se com 1Θ3 μΐ de piridina (2,27 mmoles) seguido de 321 μΐ de anidrido trifluoroacético (2,27 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora.

Adicionaram-se 180 μΐ de piridina e 320 μΐ de anidrido trifluoroacético. Deixou-se ficar em repouso durante a noite, distribuiu-se entre éter dietílico e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter o éster metílico de N**(carbobenzi loxi )-(3-( trif luoroaceti 1) -L-alanina.

Suspenderam-se 4,8 g (0,2 mmole) de hidreto de sódio em 100 ml de dimetilformamida anidra, arrefeceu-se 0°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de

0,2 mole de éster metílico de N®-(carbobenziloxi )-|3(trifluoroaceti1)-L-alanina em dimetilformamida. Agitou-se até cessar o desprendimento de hidrogénio. Adicionou-se gota a gota uma solução de 0,2 mole de brometo de alilo em 100 ml de dimetilformamida. Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente e em seguida diluiu-se cuidadosamente cm solução saturada de cloreto de amónio. Extraíu-se com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica par se obter o éster metílico de N«(carbobenzi 1 oxi ) -(3-( trif luoroaceti l-al ilamino) -L-alanina.

Colocaram-se 315 mg (0,86 mmole) de tribrometo de boro em um recipiente e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C.

L

Cuidadosamente adicionaram—se 5 ml de ácido trifluoroacético sob agitação. Evaporou-se o dissolvente para se obter o tris(trifluoroacetato) de boro.

Dissolveram-se 0,3 g (0,86 mmoles) de tris-(trifluoroacetato) de boro em 10 ml de ácido trifluoroacético e adicionaram-se

115 mg *0,27 mmoles) de éster metílico de N'^í‘-(carbobenziloxi )(3-( trif luoroacetil-alilamino)-L-alanina. Evaporou-se o dissolvente sob atmosfera de árgon durante 1 hora com agitação, è temperatura ambiente. Adicionou-se metanol e evaporou-se repetidamente. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o cloridrato do éster metílico de β-(trifluoroacetil-alilamino)-L-alanina.

Dissolveram-se 104,8 g (0,36 mole) do éster metílico de (3 — (trifluoroacetil-alilamino)-L-alanina em 300 ml de tetra-hidrofurano e em seguida arrefeceram-se para a temperatura de 0°C e adicionaram-se 88 ml (0,8 mole) de 4-metilmorfolina.

Gota a gota, adicionou-se uma solução de N-ftaloil-(S)fenilalanina, 108,7 g (0,36 mole) de ácido clorídrico em 200 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e separou-se a fase orgânica. Lavou-se com água e em seguida com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto em título.

Esquema D, fase b; éster metílico do ácido ÇS-(R)K ,R* )-N-Ç2(1,5-di-hidro-l,5-dioxo-2H-isoindol-2-i1)-l-oxo-3feni1propi1]-3,4-di-hidro-2H-4-trifluoroaceti1-1,4-azazina-3carboxí1ico

Dissolveram-se 15,8 g (29,8 mmoles) do éster metílico do ácido

N-[2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1)-l-oxo-3fenilpropil]-(S)-3-[(trifluoroaceti1-2-propenil)-amino]-2amino-propiónico em cloreto de metileno/metanol a 10:1, 220 ml. Arrefeceu-se para a temperatura de -78°C e submeteu-se a mistura a ozono/oxigénio durante aproximadamente 10 minutos até ao aparecimento de uma cor azul persistente. Substituiu-se por azoto durante 10 minutos à temperatura de -78°C para remover o excesso de ozono. Tratou-se com sulfureto de metilo, 60 ml (0,82 mole), e deixou-se retomar a temperatura ambiente. Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas e trinta minutos, evaporou-se o dissolvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 200 ml de acetato de etilo. Lavou-se com água, soluçâro saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter o intermediário éster metílico do ácido N-C2-(l,3-di-hidro-l,3d ioxo-2H-isoindol-2-i1)-l-oxo-3-feni1propil]-(S)-3C(trifluoroacetil-2-oxoetil)-amino]-2-amino-propiónico.

Dissolveram-se 15,9 g do éster metílico do ácido N-[2-(1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-feni1propi1]-(S)-3C(trifluoroaceti1-2-oxoeti1)-amino]-2-amino-propiónico (29,8 mmoles) em uma mistura de 330 ml de cloreto de metileno/ácido trifluoroacético a 10:1. Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas e meia e evaporou-se o dissolvente sob vácuo.

Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.

Esquema D, fase c: Ácido [45~[4α , 7cí (R$ ), 12bB 3 3~7~[ (1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)3-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro~6oxo-lH-Çl.43-N4-trifluoroacetil-azazino-[3,4-a3[23benzazepino-4-carboxílico

Dissolveram-se 3,04 g (5,9 mmoles) do éster metílico do ácido [S-(R*,R*)3 —N—C 2—(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1)-1οχο-3-feni1propi1]—3,4-di-hidro-2H—4-trif1uoroaceti1-1,4azazina-3-carboxílico em 5 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se, gota a gota, uma solução previamente preparada de ácido trifluorometanossulfónico (4,0 ml, 45 mmoles) e 1,0 ml de anidrido trifluoroacético (7,1 mmoles). Colocou-se sob uma atmosfera de azoto e agitou-se à temperatura ambiente durante 123 horas. Verteu-se para uma ampola separadora contendo 200 g de gelo e 200 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se por três vezes com 200 ml de égua e 100 ml de cloreto de sódio em soluçâD aquosa saturada. Extraíu-se a fase orgânica com hidrogenocarbonato de potássio a 107. em peso (4 x 40 ml) e 40 ml de água. Reuniram-se as fases aquosas básicas com 100 ml de acetato de etilo e arrefeceram-se em banho de gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução de ácido clorídrico 6N para se ajustar o pH para d valor de 1 mantendo-se a temperatura entre valores compreendidos entre 5 e 10°C. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa por três vezes com 200 ml de acetato

de etilo, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente e secou-se o resíduo sob alto vácuo à temperatura de 56°C, durante 24 horas para se obter o composto em título.

Esquema A, fase a; Acido Ç45-Ç4q,7a(R)K), 12bB] 3-7-Çi ,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-isoindo1-2-i13-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9nitro-6-oxo-lH-Ç1,43~N4~trifluoroacetil-azazino-Ç5,4-a3 Ç23~ benzazepino-4-carboxílico e ácido Ç4S-Ç4a,7a(R*),12bB33~7~

Ç1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-i13~3,4,6,7,8,12b-hexahidro-ll-nitro-6-oxo-lH-Ç1,43~N4-trifluoroacetil-azazino-Ç3,4a3 Ç23~benzazepino-4-carboxi1ico

Dissolveram-se 3,5 mmoles do ácido Ç4S-Ç4a,7a(R*) ,12bf33 3-7Ç(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)3-3,4,6,7,8,12bhexa-hidro—6-oxo-iH-Ç 1,4]-N'^,'-trif luoroaceti l-azazino-[3,4a] [2]-benzazepino~4-carboxílico em 10 ml de cloreto de metileno anidro e arrefeceu-se para a temperatura de 60°C. Adicionou—se gota a gota uma solução de tetrafluoroborato de nitrónio, 25 ml de uma solução 0,5M em sulfolano, 12,5 mmoles, em 15 ml de cloreto de metileno. Deixou-se aquecer lentamente para a temperatura de 10°C durante 34 horas. Distribuiu-se entre 75 ml de cloreto de metileno e 75 ml de água. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com 50 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Purifícou-se e separou-se por cromatografia rápida em gel de sílica para se obter o composto em título li-nitro e também o composto em título 9—nitro.

Esquema A, fase b: éster difeni1metiiico do ácido [45[4a,7q(R*),12bfl3]-7-[(1,3-di-hidro-l,5-dioxo-2H-isoindol-2il)]-5,4,6,7,S,12b-hexa-hidro-9-nitro-6-oxp-lH-[l,4]-N4trifluoroaceti1-azazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxl1ico

Dissolveram-se 1,50 mmoles de ácido [4S-[4a , la, (R* ) , 12bl3 3 3-7[(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-i1)3-3,4,6,7,8,12bhexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH-[l, 43-Ν'⁴-trif luoroaceti 1-azazino[3,4-a][23~benzazepino-4-carboxílico 1 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 291 mg (1,50 mmoles) de difenildiazometano e deixou-se em repouso durante vários dias até à evaporação dD cloreto de metileno. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.

Esquema A, fase c; éster difenilmetílico do ácido [4Sf 4α, 7q (RiR ) , 12b|3 3 3-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6oxo-lH-Çl,43~N4~trifluoroacetil-azazino-[3,4-a3[23~ benzazepino-4-carboxílico

Obteve-se uma pasta com 0,324 moles do éster difenilmetí1ico do ácido [4S-[4a,7a(R*) , 12b(3 3 ]-7-[ (1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2Hisoindol-2-il)]-3,4,6,7,9,12b-hexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH[1,43-N^-trifluoroacetil-azazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxílico em 6 ml de metanol e adicionaram-se 1,0 ml de uma solução IM em metanol (1,0 mmole) de hidrato de hidrazina. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 20 minutos. Diluiu-se com 30 ml de cloreto de metileno e agitou-se durante 2 horas. Filtrou-se e concentrou-se sob

vácuo. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno e filtrou-se de novo. Lavou-se o filtrado com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter o composto em título.

Esquema A, fase d; éster difenilmetí1ico do ácido [45[4a,7a(R:fc),12bR]]-7-[Ç5-1-[carbodifenilmetoxi]-5-fenilpropil]amino]-5,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-7-nitro-6-oxo-lH-[1,4]-N4trifluoroacetil-azazino-[5,4-a]Ç2]-benzazepíηο-4-carboxí1ico

Dissolveram-se 0,632 mmoles do éster difenilmetílico do ácido L4S-[4« , 7<x (R* ) , 12b{3 ] ]—7—amino—3,4,6,7,5,12b-hexa-hidro-9nitro-6-oxo-lH-Cl, 4]-N'^A'-trif luoroaceti 1 -azazino-[3,4-a] [2]benzazepino-4-carboxí1ico e 138 mg de esponja de protão (0,645 mmole) em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de 309 mg (0,648 mmole) do éster difenilmetílico do ácido (R)-2-trifluorometanossulfonil-4-fenilbutírico em 2 ml de cloreto de metileno. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 26 horas. Purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica par se obter o composto em título.

Esquema A, fase el; Acido Ç4S-C4q.7q(R*),12bg]3-7-Ç(5-1carboxi-5-feni1propil)-amino]-3,4,6,7,5,12b-hexa-hidro-9nitro-6-oxo-lH-C1,4]-N4-trifluoroacetiI-azazino-Ç5,4-a][2]benzazepino—4-carboxílico

Dissolveram-se 0,045 mmole do éster difenilmetí1ico do ácido [4S-[4a,7a(R*),12b0]]-7-[[S-l-[carbodifenilmetoxi]-3fenilpropil]-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-nitro-6-oxo-lH57

[1,4]-N*-trifluoroacetil-azazino-[3,4-a3[2]-benzazepino-4carboxílico em 1 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1 ml de ácido trifluoroacético e 0,2 ml de anisol. Deixou-se em repouso durante 3 horas sob atmosfera de árgon. Distribuiu-se entre cloreto de metileno e ácido clorídrico IN. Separou-se a fase aquosa e congelou—se. Purificou-se por cromatografia líquida de alta resolução para se obter o composto em título.

Exemplo 12

Acido C45-Ç4q,7a(R*),12bP 3]-7-C(S-l-carboxi-5-feni1propi1)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-ni tro-6-oxo-lH-Cl,43azazino-[3,4-a3C23-benzazepino-4-carboxílico

Dissolveram-se 2,3 mmoles de ácido [4S-[4q, 7q(R* ) , 12b(3 3 3~7C(S-l-carboxi-3-feni1propi1)-amino3-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro9-nitro-6-oxo-lH-Cl, 43-1^-trif luoroac eti 1-az a zino-[3,4-a] [2]benzazepino-4-carboxí1ico em 10 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C e em seguida tratou-se com 6,75 ml de hidróxido de lítio IN. Adicionaram-se 2-3 ml de etanol e agitaram-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C.

Distribuiu-se entre acetato de etilo e água e separou-se a fase orgânica. Lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo para se obter o composto em título.

Ds compostos seguintes podem preparar-se por processos análogos aos descritos anteriormente nos Exemplos de 1 a 12:

ácido C4S-C4Q,7a(R*),12bp]]-7-[(S-l-carboxi-3-fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-iH-[l,4]-N^trifluoroacetil-azazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido [4S-C4a,7a<R*),i2b|3]]-7-C<S-l-carboxi-3fenilpropil) -amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9-amino-6~oxo-lHC1,4]—N⁴—trifluoroacetil-azazino-[3,4-a]L2]-benzazepino~4carboxílico;

dicloridrato do ácidD C4S-[4a, 7a (R* ) , 12bf3 ] ]-7-[ (S-l-carboxi-3fenilpropi1)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-amino-6-oxo1Η-[1,4]-N^-trifluoroacetil-azazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxílico;

ácido [4S-[4ci ,7a(R*) , 12b(3 ] ]—7-[ ( S-l-carboetoxi-3-feni1 propi 1 )amino]-3,4,6,7,8,12b—hexa-hidro—11—nitro—6—oxo-lH—[1,4]—Ν^trifluoroacetil-azazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4~carboxílico;

ácido [4S-[4a,7a(R*) ,12b|3]]-7-[ (S-l-carboetoxi-3-feni 1 propi 1 )amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-ni tro-6-oxo-lH-E1,4]-N*trifluoroacetil-azazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxílico;

dicloridrato do ácido [4S-E4a,7a(R*),12bf3]]-7-C(S-icarboetoxi-3-feni1propi1)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9amino-6-oxo-lH-[1,4]-N*-trifluoroacetil-azazino-[3,4-a][2]~ benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido [4S-[4a ,7a (R* ) , 12b|3 ] ]-7-[ (S~l~ carboetoxi-3-fenilpropil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-llamino-6-oxo-lH-[l,4]-N⁴-trifluoroacetil-azazino-[3,4-a][2]benzazepino-4-carboxí1ico;

r

ácido E4S-E4a,7a(R* ) , 12b|3]]-7~E (S-l-carboxi-3-fenilpropi 1 )amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-lH-El,4]azazino~E3,4-a]E2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido E4S-E4a , 7 a (R* ) , 12b(3] ]-7~E (S-l-carboxi-3feni 1 propil )-amino]-3,4,6,7,8, i2b-hexa-hidro-9-amino-6-oxo-lHEl,4]-azazino~E3,4-a]E2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido E4S-E4a,7o<(R*),12b|3]]-7-E(S-l-carboxi-3fenilpropi1)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-amino-6-oxo1H-E1,4]-azazino-E3,4-a]E2]-benzazepino-4-carboxílico;

ácido E4S~E4a,7a(R*) ,12b(3] ]-7~E (S-l-carboetoxi-3-feni1 propi 1 )amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-i1-nitro-6-oxo-lH-E1,4]azazino~E3,4-a]E2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

ácido E4S~C4a,7a(R* ) , 12b|3] ]-7-[ (S-1-c ar boetoxi-3-f enil propil )amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-lH-Eí >4]azazino~E3,4-a]E2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido E4S-E4a,7a(R*),12b|3]]-7-E(S-lcarboetoxi-3-feni1propi1)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9amino-6-oxo-lH-El,4]-azazino-E3,4-a]E2]-benzazepino-4carboxílico;

dicloridrato do ácido E4S-E4a,7a(R*),12bf3]]-7~E(S-lcarboetoxi-3-fenilpropil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-llamino-6-oxo-lH-El,4]-azazino~E3,4-a]E2]-benzazepino-4carboxí1ico;

ácido [4S-[4a,7a(R* ) , 12bf3] ]-7-[ (S-l-carboxi-3-feni 1 propi 1 )amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-lH-[l,4]tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido C4S-[4a,7a(R*),12bf3]]-7-[(S-l-carboxi-3fenilpropil )-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-'?-amino-6-oxo-lH[l,4]-tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido L4S-C4a,7a(R*),12bp]]-7-[(S-l~carboxi-3fenilpropi1)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-amino-6-oxo1H-[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino~4-carboxi1ico;

ácido [4S-[4a,7a(R* ) ,12b{3]]-7-[ (S-l-carboetoxi-3-fenilpropil )amino]-3,4,ó,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-iH-[l,4]tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxílico;

ácido [4S-[4a ,7a(R*) , 12b(3 ] ]-7-[ (S-l-carboetoxi-3-f eni 1 propi 1 ) amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-iH-Ci,4]tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido [4S-[4a,7a(R*),12b|3]]-7-[(S-lcarboetoxi-3-fenilpropi1)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9amino-6-oxo-lH-[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxí1ico;

dicloridrato do ácido [4S-[4a,7a(R*),12b(3]]-7-t(S-lcarboetoxi-3-feni1propi1)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-llamino-6-oxo-lH-[l,4]-tiazino-[3,4—a][2]-benzazepino-4carboxí1ico;

ácido [4S-[4a,7α(R*), 12bP]] — 7— [(S-l-carboxi-3-feni1propi1)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-lH-[1,4]oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido [4S-[4a,7a(R*),12bP]]-7-[(S-l-carboxi-3fenilpropil )-amino]-3,4,6,7,0,12b-hexa-hidro-‘?-amino-6-oxo-lH[1,4]-oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxílico;

dicloridrato do ácido [4S-[4a , 7a (R* ) , 12b(3 ] ]-7-[ (S-l-carboxí-3fenilpropil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-amino-6-oxo1H-[1,4]-oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxílico;

ácido [4S-[4ct ,7a(R*) ,12bf3] ] — 7— E (S-l-carboetoxi-3-f enil propil) amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-lH-[l,4]oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4-carboxí 1 ico;

ácido [4S-[4a,7a(R* ) , i2b(3] ]-7-[ (S-l-c ar boe toxi-3-f enil propi 1 ) amino]-3,4,6,7,S,12b-hexa-hidro-ll-nitro-6-oxo-lH-[1,4]oxazino-[3,4-a][2]-benzazepinQ-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido [4S-[4a,7a(R*),12bP]]-7-[(S-lcarboetoxi-3-fenilpropil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-9amino-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxilico;

dicloridrato do ácido [4S-[4a,7a(R*),i2b(3]]-7-[(S-lcarboetoxi-3-feni1propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-llamino-6-oxo-lH-[l,4]-oxazino-[3,4-a][2]-benzazepino-4carboxí1ico.

Num outro aspecto da presente invenção proporciona-se um método para inibição da enzima conversora da angiotensina num

doente necessitado desse tratamento que consiste na administração a esse doente de uma quantidade com eficácia inibidora da enzima conversora da angiotensina, de um composto dt? fórmula geral I.

Como aqui se utiliza, a designação de doente refere-se a animais de sangue quente ou mamíferos incluindo murganhos ratos e seres humanos. Um doente com necessidade de tratamento que iniba a enzima conversora da angiotensina quando é benéfico a esse doente para reduzir o efeito fisiológico d angiotensina II circulante. Por exemplo, um doente precisa de tratamento para inibir a ACE quando esse doente sofre de hipertensão, insuficiência cardíaca crónica congestiva, hiperaldoesteronémia ou doenças do conhecimento. A inibição da enzima conversora da angiotensina reduz os níveis de angiotensina II e inibe, portanto, o efeito vasopressor hipertensivo e hiperaldoesteronémico causado por aquela.

Uma quantidade inibidora eficaz da ACE de um composto de fórmula geral I é aquela que é eficaz para inibir a enzima conversora da angiotensina num doente necessitado desse tratamento resultando, por exemplo, no efeito hipotensivo.

Uma quantidade eficaz inibidora da ACE pode ser facilmente determinada mediante a aplicação de técnicas convencionais e por observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Para se determinar a dose eficaz devem considerar-se numerosos factores incluindo, mas não se limitando, a: espécie de doente; estatura, idade e saúde geral; doença específica relacionada; grau de envolvimento ou de gravidade da doença; resposta do indivíduo; composto particular administrado; modo de administração; característica de biodisponibilidade da preparação administrada, posologia seleccionada e uso concomitante de outra medicação.

Uma quantidade inibidora eficaz da ACE, de um composto de fórmula geral I, de um módo geral varia entre cerca de 0,01 mg por quilograma de massa corporal e por dia e cerca de 20 mg por quilograma e por dia. A dose diária entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg é uma dose preferida.

No tratamento eficaz de um doente, os compostos de fórmula geral I podem administrar—se sob qualquer forma ou modo que os torne biodisponíveis em quantidades eficazes incluindo as vias oral ou parentérica. Por exemplo o composto pode administrar— -se por via oral, subcutânea, intramuscular, endovenosa, transdérmica, intranasal, rectal, etc. A administração oral é, de um modo geral, a preferida. Um técnico na preparação de composições pode facilmente escolher a forma adequada e o modo de administração dependendo do estado da doença a tratar, do estádio da doença e de outras circunstâncias importantes.

Os compostos de fórmula geral I podem administrar-se sob a forma de composições farmacêuticas ou de medicamentos que são preparados por associação de compostos de fórmula geral I com veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia numa proporção e natureza dos quais que se determina de acordo com a via de administração escolhida e com a prática farmacêutica convencional.

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Num outro aspecto, a presente invenção proporciona composições contendo o composto de fórmula geral I em mistura com outros ou em associação com um ou mais veículos inertes. Estas composições são úteis para, por exemplo, os ensaios de padrão, como meios convenientes para a preparação de transportes a granel ou sob a forma de composições farmacêuticas. Uma quantidade doseável de um composto de fórmula geral I é uma quantidade que facilmente se mede por processos de doseamento convencionais e técnicas convencionais que são conhecidas nesta área da química. As quantidade doseáveis de um composto de fórmula geral I variam geralmente entre cerca de 0,001% e cerca de 75% da composição, em peso. Os veículos inertes podem ser constituídos por qualquer material que não degrade ou de outra maneira reaja de forma covalente com um composto de fórmula geral I. Exemplos de veículos inertes são a água, soluções tampão como, por exemplo, as que se usam para análise de cromatografia líquida de alta resolução; dissolventes orgânicos cdido o aeetonitrilo, o acetato de etilo, hexano, etc. e veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia.

Mais particularmente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, misturado ou de outra forma associado com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia.

As composições farmacêuticas ou os medicamentos são preparados de forma conhecida e convencional. 0 veículo ou excipiente pode ser uma substância sólida, semi-sólida ou líquida que

f)

pode servir como veículo ou como meio para o componente activo. Os veículos apropriados são ds excipientes bem conhecidos. As composições farmacêuticas podem adaptar—se para administração oral ou parentérica ou podem administrar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões, etc.

As composições farmacêuticas podem administrar-se por exemplo por via oral com um dissolvente inerte ou com um veículo comestível. Podem ser incluídas em cápsulas de gelatina ou em comprimidos. Para administração oral terapêutica, os compostos de fórmula geral I podem incorporar—se com excipientes e utilizarem-se sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar, etc. Estas preparações devem conter pelo menos 47. de composto de fórmula geral I, o componente activo, mas podem variar dependendo da forma particular e podem, de forma conveniente, situarem-se entre 47. e cerca de 707. em peso por unidade. A quantidade de componente activo presente na composições será tal que uma forma posológica apropriada para a administração deve ser a forma obtida. Os comprimidos, pílulas, trociscos cápsulas e outros podem também conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: agentes ligantes como a celulose microcristalina, como a tragacanta ou gelatina; excipientes como por exemplo amido ou lactose, agentes de desagregação como o ácido algínico, Primogel, amido de milho, agentes lubrificantes como o estearato de magnésio ou o Sterotex; agentes deslizantes como o dióxido de silicone coloidal; agentes apaladantes como

f a sacarose ou a sacarina que se pode adicionar ou agentes aromatizantes como a essência de ortelã pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de dose unitária é uma cápsula esta pode conter, além desses materiais, um veículo liquido como, por exemplo, propilenoglicol ou um óleo gordo. Dutras formas posológicas unitárias podem conter diversos materiais que modifiquem a forma física de dose unitária, por exemplo, revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca ou outros revestimentos entéricos. 0 xarope pode conter, além do componente activo, sacarose, um agente apaladante e certos agentes conservantes, corantes e aromatizantes. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser de qualidade farmacêutica pura e não tóxicos. Para administração parentérica, os compostos de fórmula geral I podem incorporar-se sob a forma de uma solução ou suspensão.

Estas preparações devem conter pelo menos 0,17 de um composto desta invenção mas podem variar entre 0,1% e cera de 50% do seu peso. A quantidade de componente activo presente nestas composições é de tal forma a que se obtenha uma forma posológica apropriada.

As soluções ou as suspensões podem também incluir um du mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis como, por exemplo, água para injectáveis, solução de cloreto de sódio, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol, ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibacteriantes como por exemplo o álcool benzílico ou o metil parabenú;

- 67 antioxidantes como o ácido ascórbico ou o bissulfureto de sódio; agentes de complexação como o ácido etileno diaminotetracético, tampões como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para correcção da toxicidade como sejam o cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parentêricas podem ser acondicionadas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla constituídos por vidro ou plástico. Como com qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados que possuem uma utilidade genérica especial, certos grupos e configurações são preferidos para os compostos de fórmula geral I e para as suas aplicações.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo amino e Y um átomo de hidrogénio são geralmente os compostos preferidos. Evidentemente que se deve entender que os compostos de fórmula geral I existem sob configurações isoméricas particulares incluindo isómeros de estrutura assim como estereoisómeros. έ ainda entendido que a presente invenção abrange aqueles compostos em particular os que apresentam configurações isoméricas, incluindo-se na estrutura de fórmula geral I e que utilizam técnicas convencionais para a representação de estruturas isoméricas.

Os compostos específicos seguintes de fórmula geral I são compostos especialmente preferidos para aplicação final destes compostos da presente invenção:

ácido [45-C4c? ,7a (R* ) , 12bP ]]-7-[ (S-l-carboxi-3-f enil propi 1) aminoj-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopirido-C2,1a] [2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

/ dicloridrato do ácido E4S-E4a,7a(R*),12bP]]-9-amino-7-E(S-lcarboxi-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6~ oxopirido-[2,1-a][2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

ácido [4S-[4a ,7a(R*) , 12bf3 ] ]-7~E (S-l-carboxi-3-f eni 1 propi 1 ) amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6-oxopirido-E2,1a][2]-benzazepino-4-carboxílico;

dicloridrato do ácido E4S-E4a,7a(R*),i2bf3]]-ll-amino-7-E(S-lcarboxi-3-feni1propi1)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6oxopirido-E2,1-a]C2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

ácido E4S-E4a ,7a(R*) ,12b|l] ]-7~E (S-l-carboetox i-3-f eni 1 propil ) amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopirido-E2,1a]E2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido E4S-E4a,7a(R*},i2bf3]]-9-amino-7-E(S-lcarboetoxi-3-fenilpropil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro6-oxDpirido-E2,1-a]E2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

ácido E4S-E4« ,7a(R*) ,12b|3] ]-7-[ ( S-l-carboetoxi-3-f eni 1 propil ) amino]-!,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6-oxopirido-E2,la]E2]-benzazepino-4-carboxí1ico;

dicloridrato do ácido E4S-E4a,7a(R* ), 12b|3] ]-ll-amino-7-[ (S-lcarboetox i-3-f enil propil )-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro6-oxopirido-E2,1-a]E2]-benzazepino-4-carboxílico.

A Utilidade dos compostos de fórmula geral I pode ser demonstrada pelo controlo da inibição da enzima conversora da angiotensina in vitro utilizando-s um substrato /

espectrofotométrico descrito por Holmquist et al. [Anal. Biochem. 75, 540-548 (1777)3 e o sistema tampão descrito por

Ryan [Methods of Enzimatic Analysis, 3rd. e., H. U. Bergmeyer, editor; vol. (/, Verlag Chemie, Weinheim, 1783, pp. 20-343·

Os compostos amino ou nitro substituídos da presente invenção possuem uma duração inesperadamente prolongada na sua actividade quando se comparam com inibidores da ACE similares na sua estrutura.

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES

   -μ/

   1·- Processo para a preparação de compostos de fórmu

   -72na qual

   A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo metileno ou um grupo de fórmula geral N-B na qual B representa um grupo de fórmula geral R. ou COR,, em que R_n reoresenta um átomo de

   X Z “ X hidrogénio, um grupo alquilo C₁__/t ou um grupo de fórmula geral Ar-Z- na qual Ar representa um gru po arilo e Z representa um grupo alquilo Cq e

   R, representa um cruoo -CF, ou alquilo C, ,, ou
2. 2 - 3 - r-10 um grupo de fórmula geral Ar-Z;

   R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C'-, _₄ ; e

   X e Y representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro ou amino, com a condição de um dos símbolos X e Y representar um átomo de hidrogénio e o outro representar um grupo nitro ou amino;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na gual R^ representa um grupo alquilo C^_„ ou um grupo de fórmula geral Ar-Z-; R representa um átomo de hidrogénio; e X e

   Y representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro com a condição de um dos símbolos X e Y representar um átomo de hidrogénio e o outro representar um //3- na qual

   A, X e Y têm os significados definidos antes; e Ph representa um grupo fenilo;

   com um ãcido ou um agente redutor; ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral

   1 na qual R₁ representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral Ar-Z-; R representa um grupo alquilo ; e X e Y representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro, com a condição de um dos símbolos X e Y representar um átomo de hidrogénio e o outro representar um grupo nitro, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

   Α, X, Υ e R têm os significados definidos antes; e

   Ph representa um grupo fenilo; com um ãcido ou um agente redutor; ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual A representa um grupo N-E, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

   A representa um grupo de fórmula geral N-COR₂; na qual representa um grupe -CF^ ou alquilo q ^ou um grupo de fórmula geral Ar-X- na qual Ar repre senta um grupo arilo e Z representa um grupo alquilo C_n ,,; -e

   R, X e V têm os significados definidos antes;

   com uma base.

   /

   -752. - Processo de acordo cor. a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Y representa um grupo nitro e X representa um ãtomo de hidrogénio, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor responder.temente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Y representa um crupo amino e X representa um átomo de hidrogénio, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor resoondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo nitro e Y representa um ãtomo de hidrogénio, ca. racterizado pelo facto de sa utilizarem compostos iniciais cor responder.temente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo amino e Y representa um átomo de hidrogénio, ca recterizaco pelo facto da sa utilizarem compostos iniciais cor re sconder. temente substituídos.

   -766. - Processo de acordo ccn a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula ceral 1 na qual A representa um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponder.temente substituídos.
6. 7. - Processo de acordo cor. a reivindicação 1, para a preparação de compostos da fórmula ceral 1 na çual A representa um ãuomo de oxigénio, caracterizado peio facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula ceral 1 na qual A represen ta um átomo de enxofre,, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 9. - Processo., de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual A represen ta um grupo de fórmula ceral -N-3-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
9. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [4S-[4¾., 7'X (R*) , 12b p ] ]-7-[ (S-l-carboxi-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopiridof2,1-a](2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado

   -77pelo factc de se utilizarem compostos iniciais corrssponden.temente substituídos.
10. 11.- Processo de acordo con a reivindicação 1, para a preparação de ácido [4S-[4°ύ, 7d< (R*) ,12b j ]-9-amino-7-['(S-i-carbc xi-3-feniipropil)-amino]-1,2,3,4,6,7, δ,12b-octa-hidro-6-oxopirido[2,l-a][2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
11. 12.- Processo de acordo ccm a reivindicação 1, para a preparação de ácido [4S—[4^ _z 7^ (R*) , 12b ] ]-7-[ (S-l-carboxi-3-fenilpropil)-amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6-oxopirido [2,1-a][2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ãcido [4S- [4°C , 7 (R*) , 12b jb ] ]-ll-amino-/-[ (S-l-carboxi-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,3,12b-octa-hidro-6-oxopiridc[2,1-a] [2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação, ds ácido [43-(4^,7^( (R*) , 12b |3 ] ]-7- ( (S-l-carbetoxi-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,3,12b-octa-hidro-9-nitro-6-oxopirido [2,1-a] [2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
14. 15, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [4S- [4 7<\. (r*) , 12b ] ] -9-amino-7- [ (1-car betoxi-3-fenilpropil) -amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido [2,1-a] [2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pe lo facto de sa utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ãcido [4S- [4^1,70d (R*) , 12b p ] ]-7- [ (S-l-carbetoxi-3-fenilpropil)-amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-ll-nitro-6-oxopirido[2,1-a] [2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ãcido [45-(4^,7^( (R*) , 12b ] ]-ll-amino-7- [ (S-l-carbetcxi-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,3,12b-octa-hi- dro-6-oxopirido [2,1-a] (2] benzazepina-i-carboxílico, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    -Ί918,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de, por exemplo, hiper tensão, insuficiência cardíaca congestiva crónica, hiperaldosteronemia ou perturbações da função cognitiva, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral 1 preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta uma acção inibidora da enzima conversora da angiotensina (A.CE) , com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia.
17. 19.- Método para o tratamento de, por·exemplo, hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva crónica, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um doente uma quantidade eficaz sob o ponto de .vista terapêutico, compreendida entre aproximadamente 0,01 e 20 mg/Kg de peso do cor po do doente, de um composto de fórmula geral 1 preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.