PT85070B - Processo para a preparacao de derivados de lactamas triciclicas condensadas com accao inibidora do enzima conversor da angiotensina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE LACTANAS

TRICTCLICAS CONDENSADAS COM ACÇÃO INIBIDORA DO ENZIMA

CONVERSOR DA ANGIOTENSINA

A presente invenção diz respeito a derivados de lactamas triciclicas condensadas, aos compostos intermédios e processos utilizados na sua preparação, a sua acção farmacológica inibidora do enzima conversor da angiotensina e a sua aplicação no tratamento da hipertensão.

A presente invenção, diz respeito, em especial, a lactamas triciclicas condensadas de formula geral

na qual

R. e R·] representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cyg tendo, eventualmente, como substituintes um grupo hidroxi, alquiloxi C-jy e

-2di-alquil (Cp^)-amino; arilo ^θηάο, eventualmente, como substituíntes um ãtomo de flúor, cloro, bromo ou iodo onde um grupo alquilo _θ, e alqutloxi ₄; hetero-arilo C₄__g comportando como hetero-atomo um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e tendo, eventualmente, como substituinte um átomo de flúor, bromo, cloro ou iodo, ou um grupo alquilo Cj_g ou alqutloxi C^_^; heteroariloxi comporqando como hetero-atomo um ãtomo de oxigénio, azoto ou enxofre e tendo como substj^ tuinte um atomo de fluor, bromo, cloro ou iodo ou um grupo alquilo C^_₆ ou alqutloxi C^_^; difenilmeti lo, trtfenilmetilo ou benzi lo;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cp₈ de cadeia linear ou ramificada comportando, eventualmente, um atroo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo S=0, 0=S=0, C=0 ou um grupo de formula geral -C0NR₂, -NRCOOR ou -NR₂ em que R tem o significado definido antes e tendo, eventualmente, 1 a 3 substituíntes escolhidos entre átomos de flúor, bromo, cloro ou iodo ou entre grupos carboxamido, alcoxi (C^^).-carbonilo, mercapto, amino e grupos de formula geral R em que R tem o significado definido antes; alcenilo C₂_₈ de cadeia linear ou ramificada; alcinilo C₂~g de acdeia linear ou ramificada; cicloalquilo Cg q ou aril Cg^Q—alquilo C i ;

-3Rg representa um átomo de oxigénio ou um grupo alquj. 1° ίθηϋο °u benzilo;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo fenilo, benzilo ou um resíduo de um aminoacido natural, e

R₃ e R^ representam, considerados em conjunto com os át£ mos de carbono aos quais se encontram ligados, um grupo condensado hexa ou octogonal comportando, eventualmente, um átomo de enxofre ou de oxigénio;

Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, flúor, bromo, cloro ou iodo ou um grupo hidroxi , alquilo C-|_₆ ou alquiloxi (γθ;

e aos seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.

Exemplos de grupos alquilo são os vinilo, propargilo, butenilo, isobutilo e grupos metilo, etilo, outros semelhantes.

Exemplos de grupos cicloalquilo são os grupos ciclobutilo, ciclo

-héxilo e outros semelhantes. Entre os grupos arilo C₆_-j₂ ^est^° incluídos os grupos fenilo, naftilo, indenilo, bifenilo e grupos cicloalquilo benzo condensados como, por exemplo, indanilo e

1,2,3,4-tetra-hidronafti 10. Exemplos de grupos hetero-arilo

C^.g ^são os grupos piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo e tiazolilo bem como qualquer grupo bicíclico em que um qualquer dos núcleos heteroc*clicos citados antes se condense com um outro nú cleo heterocíclico ou aromático como, por exemplo, um grupo indolilo, quinolinilo, isoquinolini10, benzimidazoli10, 1,5-naftiridilo e quinoxalini10.

-4Os compostos preferidos são aqueles em que R representa um átomo dé hidrogénio; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de preferência um grupo alquilo, preferivelmente um grupo etilo; R^ representa um grupo aril Cg-alquilo ç|e preferência , um grupo fenetilo; Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C^_g ou um substituinte mono-hidroxi ou di-hidroxi no grupo benzenoide e Rg e R^ representam, considerados conjuntamente com os átomos aos quais.se encontram ligados, um núcleo hexa-, hepta-iou octogonal, isto é, formam um núcleo hexagonal quando representam, conjuntamente, um grupo -CH₂“CH₂-CH^-, ou formam um grupo heptagonal quando representam, conjuntamente, um grupo -CH₂(CH₂)2^c^2“ ^e ^^ormam um grupo octogonal quando representam, conjuntamente, um grupo -ch₂-(ch₂)₃-ch₂-.

Os compostos mais preferenciais são os que apresentam configuração diastereoisomerica representada pela fórmula geral

COOR

II na qual

R, Rp R₂, Rp Rp R_g e R_g têm os significados definidos antes, embora a presente invenção também inclua todos os componentes enantioisoméricos e diastereoisomericos e as suas misturas. Utilizando técnicas convencionais podem separar-se estes isõmeros.

Utilizando uma serie de fases reaccionais convencionais podem preparar-se os compostos de acordo com a presente invenção. De um modo geral prefere-se iniciar a sequência utilizando uma arilalanina N-protegida apropriada que, quando convertida no seu cloreto de acido se condensa com uma amina (R₃ e/ou R^ substitujT da) apropriada de acordo com os princípios bem conhecidos da rea£ ção de Schott-Baumann. Empregar-se-ão compostos intermédios diferentes e consequentemente processos de preparação também diferentes conforme os produtos finais comportam ou não um núcleo adicional condensado com o grupo benzazepin-2rona,isto é, confo£ me os símbolos R₃ e R^ formam ou não, conjuntamente com os átomos aos quais se encontram ligados, por exemplo, um grupo pirido-be_n zazepin-2-ona. Contudo, em qualquer dos casos, antes de se sujei_ tar o átomo de azoto, ligado ao grupo benzazepin-2-ona em posição 3, ãs reacções de acoplamento, sujeitam-se os compostos intermédios, comportando grupos representados pelos símbolos Rg e R^, a uma reacção de ciclização de Friedél-Kraft. Uma vez concluída a ciclização elimana-se o grupo protector do átomo de azoto (por exemplo, o grupo ftalimido) e submete-se este a técnicas convencionais de acoplamento para se obter compostos de formula geral I comportando grupos representados pelos símbolos R-j e R^.

? ··*

Nestas condições quando os substituintes representados pelos símbolos R₃ e R^ não formam com o grupo benzazepin-2-ona um núcleo condensado adicional os derivados do cloreto de.acido das L-ari1alaninas N-protegidas de formula geral (III) são acopl£ dos com um aminoacido de formula geral (IV) tendo, apropriadamente como substituinte um grupo representado pelo símbolo R^, de acordo com a reacção de Schott-Baumann em que os reagentes são acoplados na presença de carbonato de sodio/acetona e ãgua, de preferencia a temperatura ambiente. 0 grupo protector do átomo de azoto e, de preferencia, o grupo ftalimido, Submetem-se os produtos reacccionais de formula geral (V) a uma fase final de acidificação , Fazem-se reagir os produtos de formula geral V obtidos desse modo, com um. aldeído comportando um grupo represeji tado pelo símbolo R₃ mediante aquecimento ao refluxo dos reagentes na presença de acido p-tolueno-sulfonico no seio de um solvente capaz de formar misturas azeotrõpicas como, por exemplo , benzeno, tolueno, clorofórmio e outros semelhantes, para se obter as oxazolinonas intermédias de formula geral (VI) que quando tratadas com um acido de Lewis como, por exemplo, acido poli_ fosforico, CF₃S0₃H ou os seus ésteres trimeti1sílÍTicos (TMSOTf) para protonar o grupo carbonilo formam um grupo tonico acilimí nio intermédio, que, in situ, se submete ã reacção de Frtedel-Kraft, sofrendo uma cicltzação e dando origem a compostos de formula geral (VII) que se convertem em ésteres alquíltcos apropriados de formula geral (VIII. As reacçoes citadas antes reaH zam-se utilizando técnicas convencionais,

R3CHO

1) Na2CO3/Aceton_a

representa de azoto, de

um grupo protector do átomo ftalimido; TsOH representa 0 acido p-tolue em que Pg preferência um grupo no-sulfónico; PhH representa 0 hidreto de fenilo; R^, R^, Rg e

Rg tem os significados definidos antes e R¹ e R são iguais excej) to que R não pode representar um átomo de hidrogénio. Para se obterem os produtos finais preferidos de fórmula geral I e prefe

rível, na maior parte dos casos, preparar esteres em que o grupo representado pelo símbolo R ê escolhido entre difenilmetilo, trj_ fenilmetilo ou benzilo.

Quando se pretendem preparar compostos em que os grupos representados pelos símbolos R^ e R^ formam um grupo adicional condensado com o grupo azepin-2-ona, os derivados de cloreto de acido da> arilalanina N-protegida de formula geral ΓΓΙ são acopla, dos mediante tratamento com um cloreto de aminovinilo de formula geral (IXa) ou um acido amino-vinilo OH protegido de fórmula geral (Hb), de acordo com a reacção de Schott-Baumann descrita antes, para produzir compostos intermédios de formulas gerais (Xa). e (Xb)_ respectivamente, Tratam-se estes compostos intermé-

dios com ozono, no seio de cloreto de metileno contendo um álcool, a temperatura de -78°C, extingue-se a reacção com dimetilsulfureto e piridina e tratam-se os produtos isolados com acido trif1uoroacêtico e cloreto de metileno ã temppratura de refluxo para se obter acilenaminas de formulas gerais (XTa) e (Xlb) que depois se tratam com CF3SO3H de acordo com a tecni ca de ciclização de Frield-Kraft para se obter compostos de formulas gerais (XITa) e (XIXb). Quando se realiza a ciclização de Frield-Kraft uti1iza-se,de preferência, um acido de

No Esquema Reaccional B apresentam-se estas reacçoes.

Lewis escolhido entre ácidos perf1uoroalquilsulfonicos como , por exemplo, 0 acido trifluorometano-sulfÓnico, 0 acido pentafluorometano-sulfonico e 0 acido heptafluoropropano-sulfónico,

ESQLFEMA REACCIONAL B

Xla

Ácido de Lewis

Xlla

Xllb

-10em que R, R^, R e Pg tem o significado definido antes, repre sentando Pg um grupo protector do átomo de N e formando de pre ferência um grupo ftalimido e n um numero inteiro 3, 4 ou 5.

Quando, eventualmente, se produz em compostos em que os grupos representados pelos símbolos R^ e R^ formam um núcleo coji densado comportando um átomo de oxigénio ou enxofre utiliza-se o esquema reaccional C.

-11ESQUEMA REACCIONAL C

HXCH₂CH(OEt)2

Acido de

Lewis

era que Pg representa ura grupo protector do átorao de azoto, de preferência ura grupo ftaliraido, R, R^, é R_g têm os significados definidos antes e X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio.

No Esquema Reaccional C que se apresenta antes conver te-se₉ in situ, o ester da feni1alani1-serina N-protegida de for mula geral (XIII} no seu mesilato e elimina-se depois para se obter a de-hidroalanina de formula geral (XIV)mediante tratameji to com cloreto de metano-sulfoni1 o em trietflamina no seio de um solvente inerte como, por exemplo diclorometano, A adição conjugada do composto de formula geral HXCH^CH£OETJ(XV) com os compostos intermédios derivados da de-hidroalanina de formula geral CXIV) fornece um composto resultante da reacção de adição de Michael de formula geral (XVI) que se cicliza por acção do acido trifluoroacetico no seio de diclorometano para se obter as acilenaminas de formula geral (XVII), Para se obter o composto de formula geral (XVIII) realiza-se uma ciclização final mediante a reacção de Frield-Kraft citada antes,

Como alternativa quando o símbolo X, posicionado no núcleo condensado formado pelos grupos representados pelos simbo 1 π ς R a R **

4, representa um atomo de enxofre, podem preparar-se os compostos intermédios de formula geral (XVIa)mediante alquilação do éster etílico da L-cistefna de formula geral (XIX) com bromoacetaldeido-dietilacetal e iodeto de sodio, no seio de dimetilformamida e catalisar-se utilizando uma base apropri£ da como, por exemplo, trietilamina ou hidreto de sodio, A am_i na livre resultante de formula geral (XXI e acoplada a uma L--fenilamina N-protegida de fórmula geral (XXI) (de prefe rêncta ftaloílo), mediante acção de reagentes convencionais uti-

lizados em reacções de acoplamento como, por exemplo, a N-carbetoxi-2-etoxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDO), para se obter os compostos intermédios de formula geral (XVTal que se ciclizam mediante as técnicas de ciclização de Frield-Kraft e um acfdo de Lewis convenci onal

ESQUEMA REACCIONAL D

BrCH₂CH(OEt)2 Nal, Base ------------>

H₂N

CH(OÊt)₂

CO₂R

XIX

XX

XVIa

Nas reacções apresentadas nos esquemas reaccionais A,

B, C e D em que se prepara uma lactama condensada mediante uma técnica de ciclização de Frield-Kraft prefere-se, evidentemente, utilizar um acido perfluoroalquil-sulfonico,

-14Uma vez preparadas as lactamas condensadas como, por exemplo, as lactamas de formulas gerais (VIII), (Xlla), (Xllb) e (XVIII) elimina-se o grupo protector do átomo de azoto para se acoplar a cadeia lateral apropriada ã amina livre. Pode realizar-se esta desprotecção utilizando técnicas convencionais bem conhecidas. Quando o grupo protector ê um grupo ftaloílo é conveniente eliminar o grupo ftalimido mediante reacção com hidrato de hidrazina utilizando técnicas bem conhecidas em química. Embio ra todas as formas diastereoisomericas das lactamas condensadas estejam incluídas preferem-se as lactamas condensadas desprotegidas de formula geral

em que R e R são iguais excepto que aquele não representa um ãtomo de hidrogénio.

Embora se possa realizar estas reacçóes de acoplamento utilizando uma técnica conhecida qualquer,os métodos preferidos são os que se apresentam no Esquema Reaccional E.

-15ESQUEMA REACCIONAL E (R)

A: xxii +

XXIII

CO₂R'1

I

R₂-C-H oso₂cf₃

XXVI

Rz

B: XXII

CO₂R'i %

+ o

1)Peneiro Molecular

------►

2) NaBH₃CN

XXVI

XXIV

XXVII em que R' e R¹^ tem os significados definidos antes excepto que não representam um átomo de hidrogénio e R₂, Rg, R^, Rg e Rg tem os significados definidos antes. Também se deve ter em atenção que embora as formas diastereoisomêricas preferidas das lactamas condensadas sejam as representadas pelas formulas gerais (XXII); (XXVI). e (XXVII) não se deve esquecer que todas as outras formas diastereoisomêricas se podem preparar utilizando técnicas análo-

método A do Esquema E exige que a reacção de desloca çao se realize com um (R) triflato de formula geral (XXIII), co£ tactando as lactamas condensadas, com este composto, na presença de uma base como, por exemplo trietilamina mas, mais prefereji cialmente, na presença de uma esponja protonica, isto e, 1,8-bis-(dimetilamino)-naftaleno, para se obter compostos de formula ge ral (XXVI).

método B exige a utilização de um ceto-ester de for mula geral (XXIV) em etanol (ou outro solvente alcoólico) na pre sença de um crivo molecular para se obter uma base de Schiff que se reduz, utilizando, de preferencia, cianoborohfdreto de sodio, para se obter compostos de formula geral £XXVI), método C exige uma reacção de adição de Michael nas posições 1,4 com um etil-4-oxo-4-ari1crotonato, por exemplo, de formula geral (XXV}, Mediante hidrogenação catalítica, reduz-se o átomo de oxigénio representado pelo símbolo Y e posiciona^ do na função cetona, do composto de formula geral (XXVII) utilizando, de preferencia, paladio como catalisador na presença de pequenas quantidades de acido sulfurico, para se obter compostos de formula geral (XXVI),

Uma vez que os compostos preferidos, de acordo com a pre sente invenção, são os de formula geral I em que R representa um ãtomo de hidrogénio e R^ não representa um átomo de hidrogénio mas, representa, de preferência um grupo etilo, deve ter-se em atenção varias observações relacionadas com as técnicas Ue acoplamento do Esquema reaccional E citado antes, especialmente as que dizem re_s

-17peito a hidrólise selectiva dos grupos ésteres de formula geral R. Por exemplo, de um modo geral, para se realizar a hidrólise selectiva dos compostos de fórmula geral (XXVI) prefere-se preparar esteres em que R representa um grupo escolhido entre dife nilmetilo, trifeni1 meti 1 o ou benzilo, porque estes grupos podem hidrolisar-se seiectivamente com ácidos fracos como, por exem_ pio, mediante reacção com acido clorídrico em solução etérea ou com ácido trif1uoroacetico ou podem ainda sujeitar-se a hidrogenÕlise catalítica. De um modo semelhante, como a redução do ato mo de oxigénio representado pelo símbolo Y e posicionado na fujn ção cetonica do composto de fórmula geral (XXVII) também elimina por hidrólise o radical representado pelo símbolo R do grupo éster, obtendo-se o seu acido correspondente,· os compostos comportando um grupo éster, de fórmula geral (XXVII) em que R represen ta um grupo escolhido entre difeniImeti1 o, trifeniImeti 1 o ou beni zilo, também são compostos preferidos. Também, de um modo especifico, em relação a um composto qualquer em que os grupos repre sentados pelos símbolos R₃ e R^ formam, conjuntamente, com os ãtomos aos quais se encontram ligados, um grupo hexagonal , se po de hidrolisar seiectivamente qualquer grupo representado pelo símbolo R excepto um átomo de hidrogénio, mediante tratamento com um ácido perf1uoroalqui1 sulfonico para se obter o seu ácido correspondente. Exemplo de ácidos perf 1 uoroalqui sul foni cos apropria_ dos Ó o ácido trifluorometano-sulfonico, o ácido pentaf1uoroetano-sulfonico e o ácido heptaf1uoropropano-sulfonico .

Os exemplos seguintes ilustram as técnicas e condições mie diante as quais se podem preparar os compostos de acordo com a presente invenção. Utilizando processos convencionais podem iso-18lar-se os compostos diastereoisomericos preferidos apresentados nestes exemplos,

EXEMPLO 1 |l·(S)J N-(2-cloro-2-ciclo-hexe-1 -i 1 )-l ,3-di-hidro-1 ,3-dioxo-2H-isoi ndole-2-(S)-(feniImeti1-2-acetamida) (Xa) ) FASE A 2- (2-cl oro-2-clOro-2-cicl-ohexen-T-i T)-lH-isoindole-1;3(2H)-diona

Sob atmosfera de azoto agitou-se durante 24 horas ã temperatura de 110°C uma solução de 11,0 g (72,8 mmoles) de 1,6-diclorociclo-hexano, 20,0 g (108 mmoles) de ftalimida de potássio e 1,0 g (6,0 mmoles ) de iodeto de potássio em 50 ml de dimetilformamida anidra. Arrefeceu-se a mistura reaccional e verteu-se em 30 ml de éter dietílico. Filtrou-se a mistura escura resultante e evaporou-se depois o éter e a dimeti1formamida no vácuo.

) Dissolveu-se o resíduo cristalino, também escuro, em acetato de etilo e cromatografou-se depois utilizando 500 g de sílica para cromatografia rápida e como eluente 10 a 20 % de acetato de etilo/hexano. Concentraram-se as fracções apropriadas que depois se recristalizaram na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 14,0 g (73,5 %) da ftalimida pretendida. P. F. 99°-103°C.

FASE B

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas, uma solução de 6,0 g (120 mmoles) de hidrato de hidrazina e 26,1 g (100 mmoles) de N-ftalimido-6-amíno-1-clorociclo-hexeno em 150 ml de álcool metílico, depois do que se arrefeceu ã tempe ratura de 25°C e se agitou durante mais 3 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se, verteu-se em 300 ml de ácido clorídrico IN e lavou-se com 200 ml de diclorometano. Alcanizou-se a camada aquosa e extraiu-se com 3x500 ml de diclorometano . Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter 9,25 g (70 mmoles) de amina bruta. Concentrou-se o extracto neutro para se obter 6,0 g de ftalimida inicial que não reagiu. Sob atmosfera de azoto adicionou-se durante mais de 30 minutos, a temperatura de 25°C, a uma solução agitada de 21 g (71 mmoles) de ftalimido-L-fenilalanina e 18,5 g (75 mmoles) de N-carbetoxi-2-etoxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ) em 200 ml de di cl orometano, 9,25g (70 mmoles) de 6-amino-1-cloro ciclo-hexeno em 20 ml de diclorometano. Agitou-se durante 18 hjo ras depois do que se lavou a mistura reaccional com 2x200 ml de solução de ácido clorídrico a 10 %, 200 ml de solução saturada de carbonato ácido de sodio e solução saturada de cloreto de sodio. Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter um composto solido que recristalizado na mistura diclorometano/hexano forneceu 26,1 g de uma mistura das amidas diastereoisomericas (2-(S) pretendidas de for mula geral (Xa) que não se separaram (rendimento global 64 %)

I. V.( ’<Br) 3400, 1 775, 1 71 5, 1650, 1 530, 1380, cm¹; RMN á 1,60 (m,2H), 1,82 (m,2H), 2,05 (m,2H), 3,49 (s,lH), 3,59 (s,lH) , 4,60 (m,lH), 5,05 (dd, 1/2H, 0_a=10H_z, J_b=2H_z), 5,17 (dd, 1/2H ,

J, = 10H . J.=2HJ, 5,95 (t, 1H, J = 7 Hl, 6,45 (m,lH), 7,10 (s,5H),

7,70 (m,4H).

Analise elementar para Cl N₂0₃.

Calculado - C,67,56; H,5,18; N,6,85.

Encontrado - C67,40; H,5,30 ; N,6,80.

EXEMPLO 2

Ester metilico do acido [S(.R,*R*)J-l-[2-(l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-i soi ndol-2-il)-l-oxo-3-fenilpropi1]-l,2,3,4-tetra-hi dro-2-pi ri di na-carboxili co (XI a)

Arrefeceu-se ã temperatura de -70°C e agitou-se uma sol_u ção de 12,2 g (30 mmoles) de cloretosde vinilo de formula geral (Xa), obtidos no Exemplo 1, em 300 ml de diclorometano contendo 20 ml de álcool metilico absoluto, enquanto se borbulhava na solução através de tubo de vidro uma corrente de ozono em oxigénio produzido por um ozonificador Welsbach. Quando a solução se to£ nou azul eliminou-se o excesso de ozono fazendo passar azoto anidro através da solução. Tratou-se a mistura reaccional com 20 ml de sulfureto de metilo e 4 ml de piridina depois do que se arrefeceu gradualmente até ã temperatura de 25°C e agitou durante 20 horas. Verteu-se a solução em 200 ml de solução de ácido cl£ rídrico a 10 % e separaram-se as fases orgânicas, lavou-se bem com agua, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se ate se obter 13,0 g de um Óleo âmbar. Dissolveu-se o composto bruto, resultante da ozonolise, em 200 ml de diclorometano contendo 0,5 ml de ácido trif1uoroacético (TFA) e aqueceu-se ao refluxo du rante 3 horas sob atmosfera de azoto. Lavou-se a solução arrefje cida com solução saturada de carbonato ácido de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter 12,2 g de

-21um Óleo âmbar. A primeira separação por HPLC utilizando a mistjj ra acetato de etilo/hexano (sistema Waters Prep-500 um reciclo ) forneceu 4,3 g (10,1 mmoles) de cada um dos compostos acilenamina diastereoisoméricos de formulas gerais (Xla) e (Xlb) em que n=2 (Rendimento global 68 %). Para se obter um po branco cristã lino fíino recri stal i zou-se o isomero de formula geral (Xla) na mistura diclorometano/hexano. P.F. 146°-147°C; [«J^^rn^=-320,1⁰ (c = l ,1 ,CHC1₃) ; I.V. (KBr) 1 770, 1740, 1 720, 1670, 1650, 1390 ,

1220, 722 cm¹; RMN* 1,85 (m,2H), 2,30 (m,2H), 3,50 (d, 2H, J=7 H_z), 3,72 (s,3H), 4,71 (m,lH), 5,20 (m,lH), 5,27 (t, 1H, J=7 HJ, 6,45 (d, 1H, J=9 H_z), 7,12 (s,5H), 7,71 (m,4H).

Análise elementar para

- Calculado - C, 68,89; H, 5,30; N, 6,69

Encontrado - C, 68,61; H, 5,26; N, 6,56

EXEMPLO 3

Ester difeniImeti1ico do acido Ç4S-(4^ot,7<x,12b|3)j-7-(l,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoi ndol-2-i1)-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hi dro-6-oxopiri do[2,1 -a][2]benzazepi na-4-carboxTli co*(X11a)

Sob atmosfera de azoto adicionou-se a uma solução agita, da de 4,20 g (10,0 mmoles) da acilenamina desejada de fórmula gé ral (Xla), preparada no Exemplo 2, em 20 ml de diclorometano 6 ml de CFgSOgH. Decorridas 18 horas com agitação a temperatura de 20°C verteu-se a solução sobre gelo e extraiu-se com 200 ml de acetato de etilo. Lavaram-se bem as fases orgânicas com agua , secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Dissolveu-se 0 resíduo em diclorometano, tratou-se com 2,2 g de diazo-22difeniImetano e deixou-se a mistura em repouso durante 12 horas. Concentrou-se a solução e analisou-se o resíduo mediante cromatografia rápida sobre 400 ml de sílica utilizando coroo eluente a mistura acetato de etilo a 33 %/hexano para se obter 4,5 g (7,7 mmoles, rendimento 77 %) de ester benzidrilico de fórmula geral (XII) em que R representa um grupo CHPF^, sob a forma de uma espuma, que se recristalizou lentamente na mistura diclorometano/ /hexano fornecendo 4,3 g (rendimento 75 %) de laminas transpareji tes puras. P. F. 156-157°C; ₌ _87,6°C (c=0,6, CHC1₃); I.V.

1780, 1717, 1643, 1450, 1379, cm¹; RMN & 1,8-2,1 (m,4H), 2,38 (m,2H); 3,23 (dd, 1H, J_a = 18 H , J_b = 16 H_z), 4,38 (dd, 1H, J_a = 19 H_z, J_b=12 H_z), 5,30 (dd, 1H, J_a=6 H_z, ΰ_β=2 H_z), 5,42 (dd, 1H, J_&=6 H/, J.=4 H ), 6,05 (dd, 1H, J =12 H , J.=6 H ), 6,30 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=7 H ), 6,9-7,4 (m,13H), 7,75 (m,2H), 7,92 (m,2H).

Análise elementar para ^3θΗ3θΝ205·:	; N, 4,91.
- Calculado :C, 75,77;	H,	5,30
- Encontrado:C, 75,79;	H,	5,46	; N,	4,77.

* (um composto de formula geral XII em que R representa um grupo difeniImetilo, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hi^ drogenio e n representa o numero inteiro 3).

-23EXEMPLO 4

Ester metílico do ácido [4S-(4o<,7g<,12b^)]-7-(1 ,3-di-hidro-1 ,3-diOXO-2H-Í soi ndol-2-i1-1,2,3,4,6,7,8-12b-octa-hidro-6-oxopiri do [1 - a] [2]benzazepi na-4-carboxTl i co

Como alternativa pode tratar-se o produto resultante da ciclização com diazometano para se obter o ester metílico de for mula geral XII em que R representa um grupo CH^, a partir do Exem pio 3. P. F. 138°-149°C ; [<x] ^^mb = -122,4° (c=0,97Et0H); I.V.1778, ' 1720, 1655, 1620, 1375 cm^-1, RMN S 1,7-2,2 (m,4H), 2,43 (m,2H) ,

3,10 (s,3H), 3,44 (dd, 1H, Ja=17 H , J.=6 H ), 4,42 (dd, 1H, J =17 H_z, J_b=12 H_z), 5,23 (dd, 1H, J_a=6 H_z, J_b=2 H_z), 5,47 (dd, 1H J_&=6 H , J.=4 H ), 6,08 (dd, 1H, J =12 H J,=6 H ), 7,23 (m,4H) ,

ZDZ a Z, D z

7,77 (m,2H), 7,89 (m,2H) .

Analise elementar calculada para θ24^22^2θ5’

-Calculado: C, 68,89 ; H, 5,30 ; N, 6,69; -Encontrado:C, 68,98 ; H, 5,83 ; N, 6,63.

)

EXEMPLO 5

Ester difenil metílico do ácido [4°<,7<x,12b/3]-7-[[l-(etoxicarboni1) - 3-feni1propi1]-ami noJ-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hi dro-6-oxopirido [2,1 -a] [2]benzazepina-4-carboxi 1 ico (IIa)

A uma solução de 1,17 g (2,0 mmoles) de ftalimida de for mula geral XII em que R representa um grupo CHPhg, preparada no Exemplo 3, em 15 ml de metanol anidra adicionou-se 2,3 ml de solução de hidrato de hidrazina IN e agitou-se a solução resultante durante 3 dias a temperatura de 25°C. Eliminou-se 0 solvente

-24no vácuo obtendo-se um resíduo que se dissolveu em clorofórmio, filtrou e concentrou para se obter a amina bruta sob a forma de um Óleo amarelo claro. Dissolveu-se esta amina bruta (cerca de 2,0 mmoles) em 6 ml de diclorpmetano, sob atmosfera de azoto, a temperatura de 25°C e tratou-se com 545 mg (2,5 mmoles) de 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno e depois com 850 mg (2,5 mmoles) de (R)-4-feni1-2-trif1uorometano-sulfoni1oxibutanoato de etilo de formula geral (XXIII). Agitou-se a solução durante 18 horas a temperatura de 25°C observando-se durante este período a formação de um precipitado. Colocou-se a mistura reaccional, directa. mente, sobre 100 ml de gel de sílica e mediante uma técnica, de cromatografia rápida utilizando como eluente a mistura acetato de etilo a 25 %/hexano obtendo-se 1,11 g (1,76 mmoles) do diêster S,S,S,R puro de formula geral (11a) em que R^ e R^ representam , cada um, um grupo -CHgCHgCHg- ^{e R} representa um grupo ΟΗΡΙ^, sob a forma de um Óleo (rendimento 88 %). I.V. ( KBr): 1734, 1657,

1495, 1452, 1185, 1155 cm¹; RMN ó 1,28(t, 2H, J=7 H ), 1,7-2,2 (m,6H), 2,43 (m,2H), 2,68 (dd, 1H, J = 17 H, J.=13 H), 2,80 ) (m,2H), 3,25 (dd, 1H, J_a = l7 H_z, J_b = 6H_z) , 3,46 (t, 1H, J = 7 Η_χ) ,

4,17 (íj, 1H, J = 7 H_z), 4,38 (dd, 1H, J_& = 13 H_z, J_b=6 H_z), 5,35 (dd, 1H, J =6 H., J=4 H ), 5,40 (dd, 1H, J =6 H , J.=2 H ), 6,25 α Ζ Z aZDZ (S, 1H).

EXEMPLO 6

Aci do [4<x, 7tx, (R*), 1 2bp]-7- [ [1 - (etoxi carboni1)-3-feni1propi1]-amino]-l ,2,3,4,6,7,12b-octa-hi d ro-6-oxo pi ri do [2,1 - aj [2]benzazepi na-4-carboxíli co (II)

A uma solução agitada de 900 mg (1,42 mmoles) de éster

benzidrílico S,S,S,R de fórmula geral II em que Rg e R^ represeji tam, cada um, um grupo -CHgCI^Cl·^- e R representa um grupo CHPh₂, obtido no Exemplo 5, e 2,5 ml de anisol adicionou-se, sob atmoso fera de azoto e a temperatura de 25 C, 7 ml de acido trif1uoroace_ tico. Decorridas 2 horas de agitação eliminaram-se as fracções voláteis.em vácuo elevado e obteve-se um resíduo oleoso que se dissolveu em 4 ml de éter anidro, agitou-se energicamente e dilui-se com hexano. Separou-se por decantação o sobrenadante do sõli_ do gomoso que se triturou com hexano e secou no vácuo para se obter 750 mg (1,3 mmoles) do sal do ácido trif1uoroacético S,S,S,R de formula geral II em que Rg e R^ representam cada um, um grupo -CH₂CH₂CH₂- e R representa um átomo de hidrogénio, sob a forma de um solido acastanhado (rendimento 91 %): M ^^m^-25,5°C (_c=0,57, CHgOH); I.V. (KBr) 2300-2400, 1 735, 1660, 1 195, 1 140 cm¹; RMN (CDgCN, TFA) 1,31 (t, 3H, J=7 H_z), 1,78 (m,2H), 2,3-2,5 (m,4H), 2,84 (m,2H), 3,26 (dd, ΙΗ, ΰ_& = 17 Η_χ, J_b = 13 HJ, 3,68 (dd, 1H, J =17 H , J.=6 H ), 4,07 (t, 1H, J=6 H ), 4,29 (m,2H), 5,10 a z o z z (dd, 1H, J_a=6 H_z), J_b=2 H z), 5,20 (dd, 1H, J_a = 13 H_z, J_b=6 H_z) , | 5,35 (dd, 1H, J =5 H , J.=l H ), 7,1-7,4 (m,9H).

α Z D Z

Analise elementar

- Calculado C, 60,20; H, 5,75 ; N, 4,84;

- Encontrado C, 60,12; H, 5,72 ; N, 4,45

EXEMPLO 7

Acido [4o<,7p<, ÇR*),12b/³J-7 - [[1-carboxi-3-feni 1 propi 1 ]-ami no]-l ,2,

3,4,6,7,1 2b-octa-hidro-6-oxipirido [2,1-a] [2]benzazepina-4-carboχί1ico (II).

Sob atmosfera de azoto, ã temperatura de 25°C, adicionou-26-

-se a uma solução de 116 mg (0,20 mmoles) de éster de formula ge ral II em que R representa um átomo de hidrogénio e e representam , cada um, um grupo -C^CR^CH.?-, obtido no Exemplo 6, em 5 ml de etanol a 95 % 0,50 ml de uma solução estável de hidróxido de 1Tti o IN. Agitou-se durante 18 horas depois do que se adicionou, gota a gota, 0,50 ml de acido clorídrico IN continuando a agitar energicamente. Mediante filtração e secagem no vacuo isolou-se o ião dipolar obtendo-se 80 mg (0,17 mmoles) de um solido branco homogéneo, (rendimento 85 %), que se analisou por HPLC (co luna Whatman Partisil 10 ODS-3, eluente tampão de formiato de am_Õ nio 0,1 M em metanol a 50 %/ãgua). Utilizando uma fracção da amos, tra repetiu-se a analise obtendo-se 8 mg de cristais finos incolo res a partir do eluente tampão. P. F. 259-260°C ( com decomposição) ; M p^mb=+24° (c=0,05,MeoH); I.V.(KBr) 1745, 1653, 1630, 1495, 1420, 1305, 1 220, 752, 695 cm¹; RMN (CD^CNjTFA)ó 1,80 (m,4H),

2,3-2,4 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,29 (dd, 1H, J_a = 17 H_z> 0_b=13 HJ,

3,70 (dd, 1H, J = 17 H . J.=6 H ), 4,13 (dd, 1H, ΰ =10 H . J.=5 H), α Z D Z az d z

I 5,13 (dd, 1H, J_a=6 H_z, J_b=2 H_z), 5,24 (dd, 1H, J_&=13 H_z , J_b=6H

5,36 (dd, 1H, J =6 H , J.=l H ) , 7,2-7,4 (m,9H).

α Z DZ

Analise elementar para

- calculado C, 69,79 ; H, 6,46 ; N, 6,42;

- Encontrado C, 68,49 ; H, 6,53 ; N, 6,50;

EXEMPLO 8

Ester metilico do acido 2-amino-5-heptenóico

A uma solução de 15,4 ml (110 mmoles) de diisopropi1amina

em 250 ml de terta-hidrofurano anidro adicionou-seÇ a temperatu ra de -78°C, 39 ml (105 mmoles) de n-butil-lítio 2,7 M em hexano. Agitou-se durante 30 minutos, depois do que se adicionou durante mais de 30 minutos 20 ml de triamida do ácido hexameti1fosforico e uma solução de 17,7 g (100 mmoles) da base de Schiff, formada a partir de benzaldeído e éster metilico da glicina, em 25 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 15 minutos adicionais adicionou-se

13,5 g (100 mmoles) de 5-bromo-l-penteno e deixou-se a solução atingir, lentamente, a temperatura de 25°C. Decorridas 3 horas verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com éter.Lavaram-se os extractos, repetidamente, com solução concentrada de cloreto de sodio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se, obtendo-se 25 g de um Õleo âmbar. Dissolveu-se este material em 400 ml de éter e agitou-se com 300 ml de ácido clorídrico 0,5N durante 2 horas. Separou-se a camada aquosa e ajustou-se o pH a 9 com hidróxido de sodio 1N. Mediante extracção com clorofórmio, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração obteve-se 4,5 g do composto pretendido sob a forma de um líquido.

Substituindo o 5-bromo-l-penteno por quantidades equivalentes de 6-bromo-1-hexeno ou 7-bromo-1-hepteno e seguindo as tÓ£ nicas descritas neste exemplo obtiveram-se os esteres metílicos do ácido 2-amino-6-octenÓico e 2-amino-7-nonenÕico, respecti vame£ te. Estes tres compostos correspondem a compostos de formula geral (IX b) em que n representa um numero inteiro escolhido entre 3,4 ou 5, respectivamente.

-28EXEMPLO 9

Ester metílico do acido 2-[[2-(l ,3-di-hidro-l ,3-dioxo-2H-isoindo1iΊ-2Η-1-οχο-3-feni1propi1]-ami noJ-6-heptenÓi co

A uma solução de 6,0 g (20 mmoles) de f tal imi do-L-f enij_ alanina e 6,0 g (24 mmoles) de N-carbetoxi-2-etoxi-1,2-di-hidro quinolina (EEDQ) em 30 ml de diclorometano adicionou-se 21 mmoles do composto preparado no Exemplo 8 em 10 ml de diclorometano. Observou-se desenvolvimento gasoso e agitou-se durante mais 18 horas. Diluiu-se a solução com diclorometano, lavou-se com solu ção de acido clorídrico a 10 %, solução saturada de carbonato acido de sodio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Mediante concentração obteve-se 8,3 g de um Óleo amarelo que se analisou por cromatografia rápida utilizando acetato de etilo a 25 %/hexa_ no como diluente. Obteve-se 6,0 g de amidas diastereoisomericas de formula geral (Xb) em que n e igual ao numero 3, sob a forma de uma espuma.

De um modo semelhante, substituindo o éster metilico do acido 2-amino-5-heptenóico por quantidades equivalentes do éster metilico do ácido 2-amino-6-octenÓico.ou do éster metilico do ácido 2-amino-7-nonenõico e seguindo as técnicas deste exemplo obtiveram-se os compostos correspondentes de fórmula geral (Xb) em que n representa o numero inteiro 4 e 5 respectivamente.

EXEMPLO 10

Ester metilico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-(l,3-di-hidro-1,3-di oxo-2H-i soi ndol-2-i1)-1-οχο-3-feni1propil]-pi ri di na-2-carboxi1i co

Dissolveu-se em 100 ml de diclorometano contendo 10 ml de

metanol absoluto, 10 mmoles do composto olefínico preparado no Exemplo 9 e arrefeceu-se a temperatura de -78°C. Fez-se passar uma corrente de ozono em oxigénio através da solução agitada ate ao aparecimento de uma cor azul persistente. Após desgaseificação com azoto adicionou-se 10 ml de sulfureto de dimetilo e 0,5 ml de piridina e deixou-se a solução atingir, lentamente, a temperatura de 25°C agitando-se durante 18 horas. Lavou-se a solução com 3 partes de solução de acido clorídrico a 10 secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se obtendo-se um oleo. Dissolveu-se este material bruto em 150 ml de tricloroetano e tratou-se com 0,5 ml de ácido trif1uoroacético aquecendo a refluxo durante 18 horas. Mediante concentração e cromatografia rápida obteve-se acilaminas diastereoisomêricas separáveis de formulas gerais (Xla) e (Xlb) em que n representa o numero inteiro 3.

EXEMPLO 11

Ester difeniImetílico do ácido 7-(l,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoi ndol-2-i1)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hi dro-6-oxopi ri do[2,1-a][2jbenzazepi na-4-carboxí1i co

DiSsolveu-se 1,6 mmoles da acilenamina pretendida de fõr mula geral (Xla) obtida no Exemplo 10 em 5 ml de diclorometano e tratou-se com 2 ml de ácido tri fl uorometano-sul foni co, sob atmos_ fera de azoto, ã temperatura de 25°C durante 18 horas. Partilhou-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo. Lavou-se bem o extracto orgânico com água, concentrou-se e tratou-se com excesso de diazodifeniImetano em diclorometano. Mediante uma cro matrografia rápida obteve-se um éster ciclizado de formula geral

-30(Xlla) em que n representa o numero inteiro 3 e R representa um grupo CHPh^» sob a forma de uma espuma.

Aplicando técnicas análogas as descritas nos Exemplos de 8 a 11 quando se utiliza 6-bromo-l-hexeno e 7-bromo-l-hepteno obtém-se compostos intermédios triciclicos homólogos de formulas gerais (Xlla) em que n representa o numero 4 e 5 respectivamente.

Como se descreveu no Exemplo 5, estes compostos intermédios triciclicos homólogos de formula geral (XII), em que n representa um numero inteiro 4 ou 5, são desprotegidos com hidrazina e acoplados a um R-triflato de formula geral (XXIII) para se obter diésteres de fórmulas gerais (II) em que R₃ e R^ representam, cada um, um grupo -CH£-(CH^) £-CH£- e R representa um grupo CHPhz ou e R^ representam, cada um, um grupo -CH^^-(CH^)3-CH- e R representa um grupo CHPh₂, respectivamente.

Hidrolizam-se estes diésteres, seiectivamente, como no Exemplo 6 para se obter os ácidos derivados do éster precursor correspondente de fórmula geral II em que R representa um átomo de hidrogénio.

EXEMPLO 12

Acido [4R-[4*,7<χ, (S) ,12b^]]-7- [(1-carboxi-3-feni 1 propi 1 )-amino]-3,4,6,7,8,1 2b-hexa-hidro-6-oxo-lH - [1 ,4] tiazino [3,4-a] [2j-benzazepi na-4-carboxi1i co.

FASE A éster etílico do ácido (R*, R*)-(-)-4-[2-(1,3-di-hidro-1,3-diΟΧΟ-2Η-isoi ndol-2-i1)-1-οχο-3-feni1-propi1]-3,4-di-hidro-2H-l,4-ti azina-3-carboxíli co.

Sob atmosfera de azoto layou-se com 2x10 ml de hexano anidro 7,75 g (191 mmoles) de uma dispersão de hidreto de sodio a 59 % em parafina. Ao hidreto de sódio purificado adicionou-se 90 ml de dimeti 1 formamida anidra. Sob atmosfera de azoto adicijo nou-se cuidadosamente, durante mais de 20 minutos, a esta mistura, em arrefecimento em gelo/metanol, 17,9 g (96,7 mmoles) do cl£ ridrato de éster etílico da serina. Agitou-se esta mistura rea£ cional durante 5 minutos depois do que se adicionou 5,2 g (32 mm£ les) de iodeto de potássio e 14,5 ml (96,7 mmoles) de bromoacetal_ deTdo-dietil acetal, gota a gota, durante mais de 5 minutos.Retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a temperatura reacci£ nal subir para 30°C, durante 10 minutos. Continuou a agitar-se a mistura reaccional durante 8 horas, ã temperatura ambiente, depois do que se dividiu em 2 partes iguais, adicionando-se uma delas a uma solução de 14,2 g (48 mmoles) de ftalimido fenilalanina e

11,9 g (48 mmoles) de N-carbetoxi-2-etoxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ) em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro. Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante 18 horas, ã temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, depois do que se partilhou entre 200 ml de água e 200 ml de éter dietilico. Separaram-se as fases e extraiu-se a aquosa com mais 200 ml de éter dietílico. Reuniram-se as soluções etéreas e tratou-se sucessivamente com (a) 2x200 ml de acido clorídrico IN, (b) 2x200 ml de solução saturada de carbon£ to acido de sodio e (c) 50 ml de solução concentrada de cloreto de sodio. Secou-se a solução eterea de cor amarela assim obtida sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se no vãcuo e obteve-se 27,2 g do· acetal esperado de fórmula geral (XVIa) em que

R representa um grupo CH^CH^ θ X representa um átomo de enxofre, sob a forma de um Óleo de cor-de-1aranja. A uma solução de

16,1 g (30,3 mmoles) do acetal em 500 ml de clorofórmio adicionou-se 4,5 ml de ácido trif1uoroacético. Aqueceu-se ao refluxo a solução resultante durante 4 horas, sob atmosfera de azoto, arrefeceu-se, extraiu-se com 1x300 ml de solução saturada de car bonato acido de sodio e filtrou-se através de sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se a solução resultante no vácuo até se obter uma espuma escura que se cromatografou sobre 500 ml de gel de sílica e se eluiu com 1500 ml de acetato de etilo a 35%/hexano e depois com acetato de etilo a 55%/hexano. Reuniu-se as fra£ ções apropriadas que depois se concentraram para se obter 4,0 g (rendimento 29%) da eneamina de acilo, de fórmula geral (XVII) em que R representa um grupo -CH₂CH₃ e X representa um átomo de enxofre, sob a forma de uma espuma branca que se cristalizou no m_e tanol para se obter um composto analiticamente puro sob a forma de agulhas. P.F. 193°C, [<x]^A0^b= -375,5° (c=0,8,CHC13) , I.V.(KBr) 3400, 1770, 1740, 1720, 1680, 1620, 1380, 1180, 770, 690 cm^-1, RMN W (300 MHz); 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 3,01 (dd, 1H, Ja= 13,2 Hz, J_b=3,l Hz); 3,36 (ddd, 1H, 0_a=13,3 Hz, J_b=3,l Hz, J_c=2,4 Hz); 3,48 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 3,50 (<£,1H); 4,23 (q,2H, J=7,3 Hz); 5,19 (dd, 1H, J_a=8,6 Hz, J_b=2,l Hz); 5,33 (dd, 1H, ΰ_&=8,9 Hz, J_b=6,8 H.z); 5,74 (t, 1H, J = 3,l Hz); 5,57 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,15 (s,5H);

7,71 (m,2H); 7,76 (m,2H). RMN ^{1 3}C /(75,4 MHz): 14,1 , 26,9 , 35,0, 51,0, 53,3, 61,9, 101,9, 119,3, 123,4, 126,7, 128,3, 129,0, 130,9, 134,1, 136,3, 166,3, 166,8, 167,2.

Análise elementar para C24H22N2O5S:

-calculado C, 63,99 %; H, 4,92%; N,6,22%.

-encontrado C, 64,07%; H, 4,97%; N,6,20%.

Fase B Éster metílico do acido [4S-(4<x,7«,12bp)J-7-(l ,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindolí1-2)-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-[l,4]-tiazino [3,4-aj [2]benzazepina-4-carboxílico. (XVIII)

Adicionou-se uma solução de 0,50g (1,1 mmoles) da enamina de acilo, obtida na fase A, em 5 ml de diclorometano a 1,5 ml de CFgSOgH, sob atmosfera de azoto com agitação. Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas ã temperatura ambiente depois do que se verteu cautelosamente numa suspensão agitada, contendo carbpnato acido de sódio em excesso em 10 ml de metanol. Concentrou-se a mistura resultante no vacuo, partilhou-se entre diclorometano e água e extraíu-se a fase aquosa com uma quantidade adicional de diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato-de magnésio anidro e concentraram-se no vacuo ate ã obtenção de uma espuma amarela. Dissolveu-se esta espuma amarela em metanol e deixou-se descansar durante toda a noite a temperatura de 0°C. Reuniram-se os cristais resultantes, lavaram-se com metanol frio e secaram-se depois a cerca de 0,5 mm de Hg, ã temperatura de 60°C, para se obter 0,35 g (rendimento 72%) do éster triciclico esperado de fórmula geral (XVIIl)em que A representa um grupo CH^ e X representa um ãtomo de enxofre, sob a forma de agulhas incolores. P.F. 130°-134°C, [«] ^AS^b= -71,5° (c=0,4, CHC1₃). I.V.(KBr): 3450, 1780, 1730, 1670,

1650, 1 380, 1 300, 770, 720 cm“^]. RMN <£(300 MHz) : 2,93 (dd,

1H, J_a=13,6 Hz, J_b=3,7 Hz); 3,03 (dd, 1H, ΰ =14,2 Hz, J_b=4,0 Hz);

3,26 (dd, 1H, J =16,4 Hz, J.=5,5 Hz); 3,30 (s,3H); 3,38 (ddd,

1H, J =13,8 Hz, J. =5,8 Hz, J =1,1 Hz); 3,50 (dd, 1H, J =74,0 Hz, cl D Cα

J_b=6,7 Hz); 4,40 (dd, 1H, J_&=16,5 Hz, J_b=12,3 Hz); 5,06 (t, 1H, J=4,3 Hz); 5,39 (dd, 1H, J =6,0 Hz, J. =4,3 Hz); 5,69 (dd, 1H,

3D

J =12,4 Hz); 7,20-7,45(aromático, 4H); 7,75 (m,2H); 7,88 (m',2H).

„„

RMN C <£(75,4 MHz, protão nao acoplado): 27,3, 29,8, 33,9 , 351 ,7, 57,0 (largo), 59,0 (largo), 123,4, 126,6, 127,1, 128,3, 130,2, 133,9, 135,9, 136,0, 167,8, 168,8, 169,2.

Analise elementar para C

H₂0:

calculado C, 60,78%; H, 4,88%; N, 6,16%; S, 7,05%;

encontrado C, 61,12%; H, 4,71%; N, 6,10%; S, 7,07%.

FASE C Éster metílico do ácido [4R-(4κ, 7tx, 1 2b/3)]-7-ami no-3,4, 6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino [3,4-a] [2] ben zazepi na-4-carboxi1i co

A uma pasta contituida po.r 0,67 g (1,5 mmoles) do éster triciclico, preparado na fase B, em 5 ml de metanol adicionou-se 3 ml (3,0 mmoles) de hidrato de hidrazina IN em metanol. Sob atmosfera de azoto agitou-se a mistura reaccional durante 60 horas a temperatura ambiente, depois do que se filtrou através de Celite lavando cuidadosamente a massa formada com diclorometano. Concentrou-se o filtrado no vácuo, redissolveu-se em diclorometano e lavou-se a solução orgânica com água, uma vez, depois do que se filtrou lentamente através de sulfato de magnésio. Concentrou-se o filtrado no vácuo e obteve-se 419 mg da amina pre

tendida sob a forma de cristais amarelos. Mediante recristalização de uma pequena amostra na mistura acetato de etilo/héxano obteve-se agulhas transparente puras. P.F. 143°C. I.V.(KBr) 3420, 2900, 1730, 1715, 1660, 1430, 1370, 1320, 1300, 1270, 890, 760 cm¹. RMN £(300 MHz, CDC1₃) £ 1,82 (s,2H), 2,93 (dd, 1H, J_&=13,6 Hz, J_b=4,8 Hz), 2,97 (dd, 1H, J_a=16,2 Hz , ΰ_β=13,2 Hz), 3,07 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H, J = 14,5 Hz, J.=5,0 Hz), 3,31 (ddd, 1H, J =14,5 Hz, J.=3,8 Hz, J =2,1 Hz), 3,43 (dd, 1H, J =14,5 Hz, J.=3,4 Hz),

3,44 (dd, 1H, J_a=17,4 Hz, J_b=6,2 Hz), 6,50 (dd, 1H, ΰ_&=12,8 Hz, J_b=6,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J=4,4 Hz), 5,62 (dd, 1H, J_a=4,6 Hz, J_b = 2,9 Hz), 7,10-7,25 (complexo,3H) , 7,37 (m,lH).

Analise elementar para C

calculado C, 58,80; H, 5,92; N, 9,14;

encontrado C, 58,70; H, 5,97; N, 9,00.

FASE D Ester metílico do acido [4R-[4tx,7c<(S*), 1 2b|3]]-7- [£1 - (etoxi carboni 1 )-3-feni 1 propi l]-ami no]-3,4,6,7,8,1 2'b-hexa-hi dro-6-oxo-l H - [1 ,4] ti azi no [3,4-a] [2]benzazepi na-4-carboxíli co

A uma solução de 374 mg (1,22 mmoles) da amina preparada na fase C e 282 mg (1,34 mmoles) de.1 ,8-bis-dimetilaminonaftaleno em 9 ml de cloreto de metileno adicionou-se 457 mg (1,34 mmoles) do triflato preparado no Exemplo 5. Sob atmosfera de az£ to agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas a temperatura ambiente depois do que se filtrou. Diluiu-se o filtrado com 10 ml de acetato de etilo a 50%/hexano e filtrou-se novamente. Concentrou-se o filtrado resultante no vácuo ate se obter uma massa vítrea verde-escuro que se cromatografou sobre 150 ml de sí lica utilizando como eluente 800 ml de acetato de etilo a 37%/he xano, Concentrou-se no vácuo e secou-se obtendo-se 514 mg (rendimento 84,8%) do diester desejado sob a forma de uma espuma bra£ ca, I, V,(KBR); 3300, 2950, 2920, 1730, 1650, 1490, 1430, 1320 , 1180, 910, 730, 690 cm¹, RMN ^]H £300 MHz); 1,22 (t, 3H, J=7,0 Fíz) ; 2,02 (m, 2H); 2,96 (s,3H); 3,18-3,47 (compl exo,5HJ; 4,12 (m, 2H); 4,41 (dd, 1H, J_a=13,0. Hz, J_&=6,0. Hz); 5,46 (t, ΊΗ, d=3,8 Hz); 5,52 (t, 1H, J=3,2 H_z); 7,04-7,30 (aromático, 9H) RMN¹³C (75,4 MHz, protão não acoplado); 14,4, 28,2, 28,4, 32,2, 35,0, 39,0, 50,0, 51,0, 51,9, 55,3, 60,3, 60,9, 125,3, 125,4, 125,9 , 127,5, 128,3, 130,3, 134,9, 137,1, 141,1, 169,4, 174,1, 174,9, MS (ionização química, metano): MH⁺=497,3,

FASE E Acido 4R- 4 ,7 ,(S*),12b -7- Uetoxicarbpnil 1-3-feni 1>

propil -amino -3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-UH 1,4 tiazino 3,4-a 2 benzazepina-4-carboxTlico

A 766 mg (1,54 mmoles1 do diester preparado na fase D adicionou-se 2,7 ml (31 mmoles) de ácido trtfluorometano-sulfÓnico a temperatura de 15°C. Mediante arrefecimento at? ã temperatura de οθΟ dissolveu-se o diester, Sob atmosfera de argon agttou-se a solução escura durante 24 horas a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C depois do que se verteu cautelosamente numa solução de 4,03g (46 mmolesl 3e carbonato de sodio em 60 ml de agua.Extraíu-se a mistura resultante com 2x30 ml de acetato de etilo.Rejeitaram- se as fracçoes orgânicas. A solução aquosa actdificou-se até pH 5 com solução aquosa dd acido clorídrico, Extraíu-se a mistura reaccional turva resul, tante com 3x60 ml de acetato de etilo, Reuniram-se as fracçoes orgân^ cas depois do que se lavou com 2x30 ml de solução concentrada de

-36cloreto de sodio. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio anidro depois do que se concentrou no vacuo para se ob_ ter 288 mg (rendimento 38% ) de uma massa vítrea amarela. Os elementos analíticos indicam que o material é constituído por cerca de 80 % do éster de acido pretendido de formula geral (II) em que R^ e R^ representam, cada um, um grupo -CH^SCH^- e R r£ presenta um átomo de hidrogénio, sendo o principal contaminante o sal sÕdico do acido trif 1 uorometano-sul fõni co . I .V. ( KBr) :3420, 1730, 1650, 1500, 1430, 1250, 1160, 1030, 750, 690, 630 cm’¹ . RMN ^]H á (300 MHz, CD₃CN): 1,23 (t, 3H, J=7,l HJ; 2,0 (m, 2H, a partir de CDCK); 2,70 (t, 2H, J = 7,9 Hz); 2,86 (dd, 1H, J =17,5 <j α

Hz, J_b=12,2 Hz); 2,95 (dd, ΙΗ, ΰ_&=13,7 Hz, J_b=4,7 Hz); 3,17 (dd, 1H, J_a = 14,7 Hz, (1^ = 4,9 Hz); 3,22-3,43 (complexo, 4H); 4,12(q,2H, J=7,l Hz); 4,54 (dd, 1H, J_Q=12_a9 Hz, J_b=5,7 Hz); 5,45 (dd, 1H , J_a=4,6 Hz, J_b=2,8 Hz); 5,60 (t, 1H, 0=4,0 Hz); 7,01-7,36 (aromati co, 9H) .

FASE F. Ãci do[4R- [4·⁰*, 7°<(S*), 1 2b/sj]-7- [(l-carboxi-3-fenilpropil)-ami no]-3,4,6,7,8,12b-hexa-hi dro-6-oxo-l H-Ç1 ,4]ti azi no [3,4-a] [2]benzazepi na-4-carboxíl i co

A uma solução de 100 mg (0,2 mmole ) do diester preparado na fase D em 2,27 ml de metanol adicionou-se 0,5 ml (0,5 mnw le) de hidróxido de lítio IN. A solução turvou momentâneamente mas rapidamente, mediante agitação, se tornou homogénea. Sob at mosfera de azoto agitou-se esta solução durante 60 horas ã tem peratura ambiente. Concentrou-se a solução no vãcuo e obteve-se um resíduo branco. Purificou-se metade desse resíduo por HPLC utilizando uma coluna ID Partisil 10-0DS3 com 25cmx22 mm e como

fase movei formiato de amónio 0,1 M (pH 6,2) em metanol a 40%/ /agua. Recolheu-se a solução correspondente ao primeiro pico principal. Reuniram-se as fracções apropriadas e concentraram-se depois no vacuo. 0 formiato de amónio residual foi eliminado ppr destilação no aparelho de Kugelrohr a temperatura de 90°C e a 1 mm de Hg. Obteve-se 13 mg (rendimento 26 %) do diãcido desejado. P. F. 232°-235°C (com decomposição)I.V. (KBr): 3420,largo 3100-2200, 1720, 1650, 1630, 1490, 1400, 1200, 750, 690 cm^-1 . RMN ^]H £ (300 MHz, D^O-TFA) : 2,35 (m,2H); 2,89 (td, 2H, J_a=10,3 H .1=6,7 H);3,01 (dd,lH J =14,0 Hz, J. =4,7 Hz); 3,23 (dd, 1H, J =15,0 Hz, J_b=4,8 Hz), 3,33 (d, 1H, J=2,6 Hz); 3,39 (d, 1H, J=2,6 Hz) ; 3,42 (dd, 1H, J =15,0 Hz, J.=5,8 Hz); 3,71 (dd, 1H, J =16,1 Hz , d D d

J_b=6,3 Hz); 4,10 (largo s,lH); 5,31 (largo, 1H); 5,48 (d, 1H , J=4,2 Hz); 5,52 (d, 1H, J=4,2 Hz); 7,16-7,38 (aromático, 8H);

7,49 (d, 1H, J=8,3 Hz); 7,88 (largo d, 2H, J=27,0 Hz).

Os compostos de acordo com a presente invenção formam sais com diversos ácidos orgânicos e inorgânicos e bases que também se incluem no âmbito da presente invenção. Estes sais incluem sais de amónio, sais metálicos alcalinos como, por exemplo, os sais de sodio e potássio, sais metálicos alcalinoterrosos como, por exemplo, os sais de cálcio e de magnésio, sais formados com bases orgânicas como, por exemplo, sais de diciclo-hexi1amiha, N-metil-D-glucamina, sais derivados de aminoácidos tais como arginina, lisina e outros semelhantes. Podem também preparar-se slais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido carbónico, acido fosfórico , ácido metano-sulfonico, ácido tolueno-sulfõnico , ácido maleico , ácido fumárico, ácido canforsulfónico. Preferem-se os sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, embora exis

-38tam outros saís também ííteis, por exemplo, naifase de isolamento ou purificação do produto.

Preparam-se os sais utilizando métodos convencionais como, por exemplo, fazendo reagir o acido livre ou a base livre do produto com um ou mais equivalentes da base ou do acido apropria^ do no seio de um solvente ou meio no qual o sal e insolúvel, ou no seio de um solvente, tal como agua que se elimina depois, no vácuo ou por liofilização ou permutando os catiões de um sal exi£ tente com outros catiões presentes em uma resina trocadora de iões.

Os compostos de acordo com a presente invenção inibem o enzima conversor da angiotensina e bloqueiam, assim a conversão do decapeptido angiotensina I em angiotensina II, 0 angiotensina II é um potente vasoeonstritor, Assim o abaixamento da pressão sanguí nea pode ter origem na inibição da sua biosíntese especialmente em animais e no homem cuja hipertensão está relacionada com a angiotensina II. Além disso o enzima conversor pode, também, diminuir a pressão sanguínea mediante potenciação da bradiquinina.Embora ainda não tenha sido estabelecida a importância relativa de£ tes e de outros mecanismos possíveis, os inibidores do enzima coji versor da angiotensina são agentes hipotensores eficazes num gra£ de numero de animais e são clinicamente uteis, por exemplo, em dpentes humanos com hipertensão renovascular maligna e essencial, Ver por exemplo o trabalho de D. W. Cushman, et al,, Biochemistry 16, 5484 (19771.

A avaliação dos inibidores do enzima conversor é orientada por ensaios de inibição do enzima in vitro, Por exemplo, um

-39método útil e o de Y. Piquilloud, A. Reinharz e M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206 N36 (1970) em que se mede a hidrólise da carbc) benzi 1oxifeni1alani1-histidini1-1eucina . Podem realizar-se as avaliações in vivo, por exemplo em ratos normotensivos estimulados com angiotensina I mediante a técnica de 0. R. Weeks e J. A. Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646 (1960) ou num rato com elevada concentração de renina tal como o modelo apresentado por S. Koletsky et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 125,96 (1967).

Assim os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como agentes hipotensores no tratamento de mamíferos hipertensos, incluindo o homem, e podem utilizar-se para conseguir a redução da pressão sanguínea, incluindo-os em composições apropri^ das para administrar. Podem administrar-se os compostos de acordo com a presente invenção a doentes que necessitem deste tratamen to, em quantidades compreendidas entre 0,5 e 100 mg por doente , na generalidade, administradas varias vezes ao dia, constituindo assim uma dose total diária compreendido entre 0,5 e 400 mg. Esta dose dependera da gravidade da doença, do peso do doente e de outros factores que um especialista reconhecera.

Assim a presente invenção também fornece uma composição farmaéutica apropriada para inibir o enzima conversor da angioteji sina ou tratar a hipertensão constituída por um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de formula geral I.

As composições de acordo com a presente invenção podem tam bém conter eventual mente ou quando necessário outros ingredientes convencionais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Na generalidade estes ingredientes designam-se por veículos ou diljj entes. Para preparar estas composições em formas galénicas de dosagem apropriadaupodem utilizar-se técnicas convencionais. QuaJ_ quer forma galénica de dosagem conterá uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista farmacêutico, de um composto de acordo com a pr£ sente invenção.

Podem administrar-se as composições de acordo com a presente invenção por via oral ou por outra via diferente como, por exemplo, via parentérica, insuflação, aplicação tópica, via rectal , etc., utilizando formas apropriadas de dosagem como, por exem pio, comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções e outras semelhajn tes, para administração oral; suspensões, emulsões e outras semelhantes para administração parentérica; soluções para administração endovenosa; pomadas, aplicações transdermicas e outras semelhantes para administração tópica.

As composições destinadas a administrar por via oral podem preparar-se de acordo com um método convencional qualquer e incluir um ou mais agentes escolhidos entre agentes edulcorantes, agentes ar.omati zantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a obter-se uma composição correcta do ponto de vista farmacêutico e agradável ao paladar. Utilizando métodos conhecidos p£ dem preparar-se também comprimidos contendo o ingrediente activo misturado com excipientesi não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Entre os excipientes utilizados podemos ci* tar, por exemplo, (1) diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou de só dio; (2) agentes aglutinantes e desagregantes tais como amido de

milho ou ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tais como amido de milho, gelatina ou acácia e (4) agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, acido esteárico ou talco. Utilizando técnicas conhecidas podem revestir-se eventual mente os comprimidos o que permite retardar a desagregação e a absorção no tracto gastrointestinal e desse modo fornecer uma acção controlada dura_n te um período mais longo. Com esta finalidade pode utilizar-se monoestearato ou diestearato de glicerilo. Para se revestir os comprimidos também se podem utilizar as técnicas descritas nas pa_ tentes de invenção norte-americanas N9s 4.256.108, 4.160.452 e 4.265.874 obtendo-se comprimidos para terapêutica osmotica de libertação controlada.

Em alguns casos podem acondicionar-se as composições para administrar por via oral em cápsulas de gelatina dura em que se mistura o ingrediente activo com um diluente solido inerte como, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino . Podem também acondicionar-se em cápsulas de gelatina mole em que se mistura o ingrediente activo com agua ou com um Óleo como, por exemplo, oleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

Normalmente as suspensões aquosas contem os ingredientes activos misturados com excipientes apropriados para a preparação de suspensões aquosas. Tais excipientes podem ser (1) agentes suspensores tais como carboximeti1celulose sódica , metilcelulose, hidroxipropiImeti1celulose, alginato de sodio, p£ 1ivini1pirrolidona, goma tragacanta e goma acácia;

-42(2) agentes dispersantes ou agentes molhantes como, por exemplo, (a) um fosfatido natural como a lecitina, (b) um produto resultaji te da condensação de um óxido de altuileno com um acido gordo como, por exemplo, o estearato de pol ioxieti 1 eno, (c) um produto r£ sultante da condensação de Óxido de etileno com um ãlcool al ifatj_ co de cadeia longa como, por exemplo, heptadeca-eti1enooxicetanol, (d) um produto resultante da condensação de óxido de etileno com um éster parcial obtido a partir de um acido gordo e um hexitol como, por exemplo, monooleato de pol ioxieti1eno-sorbitol ou (e) um produto resultante da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um acido gordo e um anidrido de hexitol como, por exemplo, monooleato de polioxieti1enosorbitol,

As suspensões aquosas também podem conter um ou mais ageji tes conservantes como, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-prppilo; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes edulcorantes tais como sacarose ou sacarina.

Podem preparar-se suspensões oleosas suspendendo o ingrediente activo num Óleo vegetal como, por exemplo, ,óleo de amendoim, azeite, Óleo de sésamo, ,óleo de coco ou um Óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante como, por exemplo, cera de abelhas, parafina S£ lida ou álcool cetílico. Para se obter uma composição agradável ao paladar adiciona-se agentes edulcorantes e aromatizantes. Podem conservar-se estas composições adicionando um agente anti-oxidante como, por exemplo, ,ácido ascorbico.

Apropriados para a preparação de suspensões aquosas são

-43os pos que se podem dispersar e os granulados. Eles fornecem o ingrediente activo misturado com um agente dispersante ou molhaji te, um agente de suspensão e um ou mais agentes conservantes.Exem_ pio de agentes dispersantes ou molhantes apropriados e agentes de suspensão são os citados antes. Excipientes adicionais como, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes citados antes também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção também se podem apresentar sob a forma de emulsões o/a. A fase oleosa pode ser um Óleo mineral tal como parafina líquida ou uma sua mistura. Exemplos de agentes emulsionantes apropriados são (1) gomas naturais como, por exemplo, goma acacia e goma tragacanta, (2) fosfatidos naturais como, por exemplo, a soja e a me citina, (.3) esteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol como, por exemplo, monooleato de sorbitano, (4) produtos obtidos por condensação dos esteres parciais citados antes com Óxido de etileno como, por exemplo, monooleato de pol/ oxieti1eno-sorbitano. Estas emulsões também podem conter agentes edulcorantes e agentes aromatizantes .

Podem preparar-se xaropes e elixires incluindo agentes edulcorantes como, por exemplo, glicerina, propi1enoglicol , sorbitol ou sacarose. Estas composições também podem conter agentes calmantes, conservantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de .uma suspensão aquosa ou oleogenosa injectãvel estéril. Esta suspensão pode prepara-se utilizando métodos conhecidos e agentes de suspensão, molhantes e dispersantes apropriados cita

-44dos antes. A composição injectavel estéril pode apresentar-se também sob a forma de uma suspensão ou solução injectavel estéril num diluente ou solvente não toxico aceitável sob o ponto de vista de administração por via parenterica. Exemplos destes veículos e solventes são a agua, o soluto de Ringer e a solução isotonica de cloreto de sodio. Adicionalmente utilizam-se como dissolvente ou agente de suspensão Óleos sólidos convencionais estéreis. Com esta finalidade pode utilizar-se um Óleo solido qualquer de baixo ponto de fusão incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Adicío nalmente podem utilizar-se na preparação de composições injectaveis ácidos gordos tais como ácido oleico.

Pode também preparar-se uma composição de acordo com a pre sente invenção sob a forma de supositórios para administrar o composto por via rectal. Podem preparar-se estas composições misturando o composto com um excipiente apropriado não irritante, soli_ do a temperatura ambiente mas que se liquefaz ã temperatura rectal pelo que ao fundir no recto liberta o composto. Exemplos destes materiais são a manteiga de cacau e os polieti1enoglicõís.

Para aplicação tópica incluem-se composições de acordo com a presente invenção em formas galenicas como cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc.

A quantidade de ingrediente activo que se pode misturar com um veículo para se obter uma forma galênica de dosagem unitária dependera do doente e em especial da via de administração.

Contudo deve ter-se em atenção que a dose específica p_a ra um doente em particular dependerá de um grande numero de facto

-45res incluindo a actividade do composto específico utilizado, a idade, o peso do corpo, a saúde de um modo geral e o sexo do doente, o regime de alimentação especial, a via de administração e o tempo durante o qual se administra o composto, a velocidade de excreção, a associação com outros compostos e a gravidade do caso em tratamento.

Podem também administrar-se os compostos de acordo com a presente invenção com outros agentes hipotensores e/ou agentes diuréticos e/ou agentes bloqueadores da entrada do cálcio, isto é, podem associar-se os compostos de acordo com a presente invenção, por exemplo, com os seguintes ingredientes activos: acetazolamida, benztiaziida, bumetanida, clorotal idona , clorotíazida, cl£ nidina, acetatosde criptenamina e tanatos de criptenamina, ciclotiazida, deserpidina, diazoxido, diltiazem, (S)-l-[[2-(3,4-dimet2 xi feni1)-eti1]ami no]-3- [4-(2-ti eni1)-1H-i mi dazoli1-2-fenoxi]-2-pr£ panol, acido tacrínico, f1umetiazida, furosemida, sulfato de guanetidene, cloridrato de hidralazina, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, acido ( + )-4- [3- [- [2-(l-hidroxiciclohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil]-propi1]-benzoico, indacrinona e os seus enantiÓmeros em varias proporções, meretoxilina procaina, meti 1 clotiazida, metildopa, cloridrato de meti 1dopato, metolazona, tartato de metropolol, minoxidil, naldolol, nifedipine, cloridrato de pargiline, pindolol, politiazida, prazosin, propanolol, quinetazona , rauwolfia serpentina, rescinamina, reserpina, etacrinato de sódio, nitroprussiato de sódio, spironolactona, ticrinafen, timolol, trir amterene, triclormetiazida, camsilato de trimetofan, bepridil , diltiazim, etafenona, falipamil, felodipine, flunarizine, galopamil, indapamida, lidoflazine, nicardipine, nifedipine, nimopidine,

-46nitrendipine, perhexiline, preni1amina, tiapãmil, verapamil, e outros semelhantes bem como as suas misturas e associações.

De um modo caracteristico as doses diárias individuais para administrar estas associações podem variar entre cerca de um quinto da dose clinica mínima recomendada e a dose máxima recome_n dadapara os compostos quando administrados indivi dual mente.

Para ilustrar estas associações mistura-se um dos agent.e-shipotensores de acordo com a presente invenção, que se administra em doses diárias eficazes compreendidas entre 0,5 e 1000 mg, com os compostos seguintes nas doses diárias indicadas: hidroclorotia_ zida (10-100 mg); clorotiazida (125-2000 mg); mistura preparada de enantiomeros de indacrinona em diversas proporções (25-150 mg); ácido etacrinico (15-2000 mg); amiloride (5-20 mg); furosemide (5-80 mg); propanolol (20-480 mg); timolol ( 5-60 mg); e metildopa (65-2000 mg); e o éster pi vaioíloxieti1 o de metildopa (30-1000mg). Adicionalmente as associações triplas contendo hidroclorotiazida (10-100 mg), amiloride (5-20 mg) e um inibi dor do enzima conversor de acordo com a presente invenção (0,5-1000 mg) ou uma mistura preparada contendo enantiomeros de indacrinona em diversas propo£ ções (25-1 50 mg), amiloride (5-20 mg) e um inibidor do enzima coji versor de acordo com a presente invenção (0,5-1000 mg) são eficazes no controlo da pressão sanguínea em doentes hipertensos.Naturalmente, que quando necessário, se pode ajustar estas doses a uma unidade base o que permitirá a distribuição da dose ao longo do dia e a sua variação de acordo com a natureza e gravidade da doeji ça, peso do doente, regime de alimentação especial e outros fact£

-47Grupos subgenéricos preferidos dos compostos de acordo com a presente invenção são os de formula geral

na qual

R₂ representa um grupo fenetilo;

R₅ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-6’

R-] representa um grupo etilo;

X representa um átomo de enxofre ou um grupo CH_2<

-48Os compostos preferidos de formula geral citados antes são aqueles em que os símbolos R, R-j , R₂, X, R₅ e R_g representam átomos ou grupos de acordo com o quadro seguinte.

R	R1	r2	Rx	R5	R6
H	Eti 1 o	F e n e t i 1 o	CH2	H	H
H	Etilo	Feneti1 o	ch2	OH	H
H	Etilo	Feneti1 o	ch2	OH	OH
H	Eti 1 o	Feneti1 o	s	H	H
H	Eti 1 o	Feneti1 o	0	H	H
H	Eti 1 ó	Feneti1 o	s	OH	H

Claims (23)

1. Reivindicações

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

   R e R'^ representam, cada um, independentemente um grupo alquilo g tendo, eventualmente, como substituintes um grupo hidroxi, alquiloxi e di-alquil(C^ ^)-amino;

   arilo tendo, eventualmente, como substituintes um átomo de halogéneo escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilo C₂_g e alquiloxi

   4; heteroarilo C^_g comportando como heteroátomo um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre; heteroariloxi substituído, comportando como heteroátomo um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e tendo como substituintes um átomo de halogéneo escolhido entre átomos de flúor, bromo, cloro ou iodo ou grupos alquilo C^_g ou alquiloxi Cq_4' °^u

   R representa um átomo de hidrogénio;

   R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^C1_8 ^ca^eia linear ou ramificada, comportando, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo S=0, 0=S=0, C=0 ou um grupo de fórmula geral C0NR₂, SO₂NR₂, NRCO, NRCONR₂, OCONR₂, NRCOOR ou NR₂ em que R tem o significado definido antes e tendo 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou entre grupos carboxamido, alcoxi(C^_₄)-carbonilo, mercapto, amino ou de fórmula geral R em que R tem o significado definido antes; alcenilo 0₂_θ de cadeia linear ou ramificada; alcinilo C₂ θ de cadeia linear ou ramificada; cicloalquilo ^C3_-jq ^ou aril(Οθ_^θ)-alquilo ^Cl-4^; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ₂, fenilo ou benzilo;

   R₄ representa um resto proveniente de um aminoácido natural incluindo um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^₂, fenilo ou benzilo; ou e considerados juntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados representam um grupo condensado hexa- ou octagonal comportando, eventualmente, um átomo de enxofre ou de oxigénio;

   Ri- e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo escolhido entre átomos de flúor, bromo, cloro ou iodo ou um grupo hidroxi, alquilo CL ç· ou alquiloxi C. ,;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se acoplar uma lactama condensada de fórmula geral na qual

   R' não representa um átomo de hidrogénio, e

   Rg, R^, Rg e Rg têm os significados definidos antes, com, (a) um composto de fórmula geral

   R₂-ÇH (A) _0S0₂cf₃ na qual

   R’^ não representa um átomo de hidrogénio, e

   R₂ tem o significado definido antes, mediante contacto dos reagentes na presença de uma base, ou (b) um composto de fórmula geral

   CO„R'

   I ² c = 0 (B) na qual

   R' ^{e R}2 ^θ^{111 os} içados definidos antes, mediante contacto dos reagentes na presença de uma rede molecular para se obter uma base de Schiff e de se reduzir a base de Schiff, de preferência, com cianoborohidreto de sódio, ou (c) um composto de fórmula geral (C) na qual

   R'^ tem o significado definido antes, e

   Y representa um átomo de oxigénio mediante uma reacção de adição de Michael nas posições 1,4e de se reduzir depois o átomo de oxigénio representado pelo símbolo Y utilizando técnicas de hidrogenação catalítica;

   e, eventualmente, de se eliminar depois do acoplamento realizado em uma qualquer das fases reaccionais (a), (b) ou (c), um ou ambos os grupos éster representados pelos símbolos R’ e
2. 2.- Processo para a ^R'r de fórmula geral na qual

   R.j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

   -53C/ £ tendo, eventualmente, como substítuintes um grupo hidroxi, alquiloxi C^_₄ e di-alquil (C^ ₄)-amino; arilo Cg ^2 tendo, eventualmente, como substítuintes um átomo de halogéneo escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilo C₂_g e alquiloxi C^_₄; heteroarilo C₄_g comportando como heteroátomo um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre; heteroariloxi C₄ substituído, comportando como heteroátomo um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e. tendo como substítuintes um átomo de halogéneo escolhido entre átomos de flúor, bromo, cloro ou iodo ou grupos alquilo θ ou alquiloxi ^C1-4^; ®

   R, R₂, Rg, R₄, Rg e Rg têm os significados definidos antes , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

   R, R^, R₂, Rg, R₄, Rg e Rg tem os significados definidos antes, com a configuração diastereomérica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemênte substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

   X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo CH₂, e

   R_r R^, R₂, R^, R^, R|- e Rg têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R₅ representa um grupo hidroxi e Rg representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente sub st ituído s.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R₂ representa um grupo fenetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual X representa um grupo CH₂, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual X representa um átomo de S, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual X representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compojs tos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo etilo, X representa um grupo CH₂, R₂ representa um grupo fenetilo e e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo.facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo etilo, X representa um ãtomo de enxofre, R₂ representa um grupo fenetilo e R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, X representa um grupo CH₂, Rj. e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R₂ represen ta um grupo fenetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R e R^ representa, cada um, um grupo etilo, X representa um grupo CH₂, R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R₂ representa um grupo fenetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de enxofre, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R₂ representa um grupo fenetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R e representam, cada um, um grupo etilo, X representa um átomo de enxofre, R_g e R_g representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R₂ representa um grupo fenetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19, - Processo de acordo com a reivindicação 17, para a prepa ração de compostos de fórmula geral na qual

    R' e R’^ não representam um átomo de hidrogénio,

    R'₂ representa um grupo fenetilo,

    R_g e R_g representam, cada um, um átomo de hidrogénio, e

    X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo CH₂, caracterizado pelo facto de se acoplar uma lactama condensada de fórmula geral na qual

    R', R₅ e X têm os significados definidos antes, com, (a) um composto de fórmula geral ^C02^R'l

    I

    R₂-CH °^S0 ₂ ^cf3 (A) na qual

    R'l e R₂ têm os significados definidos antes, ou (b) um composto de fórmula geral ^C02^R’l

    C =0 (B) na qual

    R'^ e R’₂ têm os significados definidos antes, mediante contacto dos reagentes na presença de uma rede molecular para se obter uma base de Schiff e de se reduzir esta base, de preferência, com cianoborohidreto de sódio, ou na qual

    R'^ e Y têm os significados definidos antes mediante uma reacçao de adição de Michael nas posições 1,4-, e de se reduzir depois o átomo de oxigénio representado pelo símbolo Y utilizando técnicas de hidrogenação catalítica;

    e, eventualmente, de se eliminar depois do acoplamento realizado em uma qualquer das fases reaccionais (a), (b) ou (c), mediante hidrólise dos grupos éster representados pelos símbolos R' e ^R,-|·
20. 20.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qual

    Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do átomo de azoto,

    R’ representa um grupo etilo mas não representa um átomo de hidrogénio,

    -6C

    X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo CH₂ ou um grupo CH₂, e Ri_ e Rg têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se ciclisar um composto de fórmula geral na qual

    R', Rç., Rg e X têm os significados definidos antes, e Pg representa um grupo protector do átomo de azoto, de preferência, um grupo ftalimido mediante uma reacção de Friedel-kraft na presença de um ácido de Lewis e, eventualmente, de se eliminar qualquer grupo protector do átomo de azoto.
21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um ácido perfluoralquilsulfónico como ácido de Lewis.
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto intermédio uma lactama condensada em que Q representa um grupo ftalimido.
23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de. se eliminar o grupo protector do radical ftalimido mediante reacção com hidrato de hidrazina.