EA038745B1 - Конъюгат миноксидила и пептида - Google Patents
Конъюгат миноксидила и пептида Download PDFInfo
- Publication number
- EA038745B1 EA038745B1 EA201990526A EA201990526A EA038745B1 EA 038745 B1 EA038745 B1 EA 038745B1 EA 201990526 A EA201990526 A EA 201990526A EA 201990526 A EA201990526 A EA 201990526A EA 038745 B1 EA038745 B1 EA 038745B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hair
- peptide
- present
- compound
- minoxidil
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 64
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims abstract description 33
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 46
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 27
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 21
- 239000008341 cosmetic lotion Substances 0.000 claims description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 3
- 239000008266 hair spray Substances 0.000 claims description 3
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 flavorings Substances 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 8
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 7
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 7
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 6
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- SNPLKNRPJHDVJA-UHFFFAOYSA-N dl-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 3
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 3
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003778 catagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940065115 grapefruit extract Drugs 0.000 description 2
- 210000000642 hair follicle dermal papilla cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003752 improving hair Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNQSEISTGYFZSL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-phenoxypyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 GNQSEISTGYFZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000018330 Macadamia integrifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000000912 Macadamia tetraphylla Species 0.000 description 1
- 235000003800 Macadamia tetraphylla Nutrition 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940079894 benzophenone-9 Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010627 cedar oil Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- QDCHWIWENYCPIL-UHFFFAOYSA-L disodium;4-hydroxy-5-(2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonatobenzoyl)-2-methoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(OC)C=C1O QDCHWIWENYCPIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003662 hair growth rate Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000001705 insufficient nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010487 meadowfoam seed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 description 1
- 229940071089 sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 230000037331 wrinkle reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композиции для предотвращения выпадение волос и более конкретно к соединению, имеющему структуру, в которой Миноксидил и пептид химически связаны, и к фармацевтической композиции или косметической композиции для предотвращения выпадения волос или стимуляции роста волос, включающей такое соединение. Соединение, имеющее структуру, в которой Миноксидил и пептид химически связаны, в соответствии с настоящим изобретением обладает не только отличной физиологической активностью, такой как снижение выпадения волос, стимуляция роста волос или стимулирование роста клеток, а также и превосходной стабильностью в воде, и поэтому может быть полезным в качестве композиции для предотвращения выпадения волос и стимуляции роста волос.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к конъюгату Миноксидила и пептида и более конкретно к конъюгату Миноксидила и пептида, в котором имеет место эффект взаимного усиления активности каждого, с сохранением при этом соответствующих свойств Миноксидила и пептида.
Предпосылки к созданию изобретения
Волосяной фолликул представляет собой уникальный орган кожи млекопитающего, который образуется путем роста и расширения нижней части первичного эпидермиса в более глубокий слой кожи. Скопление клеток, известное как мешочек или дермальный сосочек, существует в основании волосяного фолликула, и сосочек необходим для нормальной циркуляции волосяного фолликула и роста волосяного стержня. Волосяной стержень имеет нитевидную структуру, образованную эпителиальными клетками, состоящими из кератиновых филаментов и филаментагрегирующих белков, плотно прикрепленных к ним.
Волосы человека периодически повторяют фазы анагена, катагена и телогена и проходят процесс выпадения и восстановления волос. Цикл волоса определяется гормональной регуляцией и многими факторами роста, и волосы рано вступают в фазу телогена через фазу катагена из-за сильного стресса или недостаточного питания, что вызывает серьезные симптомы выпадения волос.
Феномен потери волос из кожи головы называется выпадением волос, и факторы, влияющие на выпадение волос, могут включать факторы окружающей среды, такие как климат, воздействие света или тепла, а также внутренние факторы, такие как болезнь, роды, секреция и изменения гормонов, употребление лекарственных препаратов и состояние питания. Выпадение волос также может быть вызвано недостатком питания, иссушением кожи головы, стрессом и т.д. в дополнение к ферментативному действию. В случае выпадения волос, вызванного такими причинами, выпадение волос можно предотвратить при помощи достаточного восполнения питания, ухода за кожей головы и приема или введения антиоксидантов при одновременном стимулировании роста волос.
Для лечения такого явления выпадения волос до сих пор использовали в качестве лекарственных средств различные вещества, но они имели тот недостаток, что цена была слишком высокой или отдельные различия в эффективности были слишком значительными. Что касается других косметических продуктов, для них использовали растительные экстракты, которые были дешевле, но малоэффективны, и поэтому эффект был незначительным. Типичный пример лекарственного средства, используемого при выпадении волос, представляет собой Миноксидил. Миноксидил был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и, как сообщалось, обладает активностью индуцирования фазы анагена из фазы телогена волосяного цикла и поддержания цикла роста волос в индуцированной фазе анагена, помимо функции вазодилататора в качестве уникального агента открытия калиевых каналов. Однако Миноксидил может при использовании задерживать выпадение волос, но фактически не может быть использован для индукции регенерации новых волосяных фолликулов. Кроме того, Миноксидил имеет низкую растворимость в воде и поэтому осаждается, и его трудно использовать. Для решения этих проблем, патентный документ 1 (Корейская выложенная патентная публикация № 10-2012-0011632) раскрывает метод добавления поверхностно-активного вещества при использовании Миноксидила.
Между тем существует много факторов, связанных друг с другом в процессе роста и дегенерации волос. Например, сообщалось об исследовании с использованием ряда факторов роста для стимулирования роста волос путем стимулирования фактора роста кератиноцитов, стимулирования активности фактора роста эндотелия сосудов, стимулирования пути WINT и ингибирования активности белков, вовлеченных в путь BMP. Однако факторы роста являются высокоэффективными, но требуют дополнительной обработки и времени для рефолдинга для получения естественного фактора роста, а также требуют сложного процесса очистки для удаления загрязнений от Е. coli во время процесса очистки и являются менее полезными из-за проблем стабильности и высокой молекулярной массы и, таким образом, их неспособности легко преодолеть защитную мембрану волос, являясь при этом очень дорогими.
Соответственно авторы настоящего изобретения разработали пептиды, которые могут выполнять те же самые или сходные функции или действия, что и естественные факторы роста, но имеют лучшую стабильность, чем естественные факторы роста, и могут преодолевать проблемы, вызываемые большой молекулярной массой естественных факторов роста, а именно пептид Nokkin, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3 (патентный документ 2: Корейская выложенная патентная публикация № 10-2010-0085407), пептид Keramin2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 (патентный документ 3: Корейская выложенная патентная публикация № 10-2009-0108323) и пептид WINT, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 (патентный документ 4: Корейская выложенная патентная публикация № 10-2011-0023991).
Однако обычно используемый Миноксидил или пептиды, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1-SEQ ID NO: 3, все еще нуждаются в улучшении с точки зрения предотвращения выпадения волос и улучшения характеристик, способствующих росту волос, уменьшения побочных эффектов и увеличения водорастворимости.
Для решения этих проблем авторами настоящего изобретения были получены пептиды Минокси- 1 038745 дил-Nokkin, Миноксидил-Keramin 2 и Миноксидил-WINT путем химической конъюгации Миноксидила с пептидами, состоящими из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1-SEQ ID NO: 3 соответственно, и было подтверждено, что соединения промотируют активность фактора роста эндотелия сосудов, связанного с ростом волос, промотируют путь WINT и ингибируют активность белков, участвующих в выпадении волос в основном пути BMP, завершив, таким образом, создание настоящего изобретения.
Раскрытие изобретения
Техническая задача.
Настоящее изобретение предназначено для решения проблем стандартного раствора для роста волос, и таким образом, технической задачей настоящего изобретения является обеспечение вещества, обладающего превосходными физиологическими свойствами, такими как устойчивость к воде, при этом обладающего такими же или лучшими функциями предотвращения выпадения волос и/или стимулирования роста волос по сравнению с обычными растворами для роста волос, такими как естественные факторы роста, пептиды, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1-SEQ ID NO: 3, или Миноксидил.
Техническое решение.
Для достижения вышеуказанной цели настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру, в которой Миноксидил и пептид химически связаны.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения пептид может состоять из 2-30, предпочтительно 5-20, более предпочтительно 8-15 и более предпочтительно 10-12 аминокислотных последовательностей, но не ограничивается этим.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения пептид предпочтительно является водорастворимым пептидом, но не ограничивается этим. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения водорастворимый пептид предпочтительно имеет содержание аминокислот, содержащих гидрофильные боковые цепи, не менее чем 50%, предпочтительно не менее чем 60%, более предпочтительно не менее чем 70%, более предпочтительно не менее чем 80%, более предпочтительно не менее чем 90% и наиболее предпочтительно 100%. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения водорастворимый пептид предпочтительно содержит не более чем 5 аминокислот, которые содержат гидрофобные боковые цепи, предпочтительно не более чем 4 аминокислоты, более предпочтительно не более чем 3 аминокислоты, более предпочтительно не более чем 2 аминокислоты, более предпочтительно не более чем 1 аминокислоту и наиболее предпочтительно не содержит никакой аминокислоты.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения пептид может представлять собой, но не ограничивается этим, пептид Nokkin, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; пептид Keramin2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2; или пептид WINT, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения выпадения волос или стимуляции роста волос, содержащей любое одно из соединений, раскрытых выше.
Кроме того, настоящее изобретение относится к косметической композиции для предотвращения выпадения волос или стимуляции роста волос, содержащую любое одно из соединений, раскрытых выше.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения косметическая композиция может представлять собой, но не ограничивается этим, композиции, такие как смягчающий косметический лосьон, питательный косметический лосьон, питательные кремы, массажные кремы, эссенции, кремы для глаз, очищающие кремы, очищающие пены, воду для снятия макияжа, обертывания, спрей, порошки, тоник для волос, кремы для волос, лосьоны для волос, шампунь для волос, ополаскиватели для волос, кондиционеры для волос, спрей для волос, аэрозоль для волос, помады, золь-гель, эмульсии, масла, воски или аэрозоль.
Полезные эффекты.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые имеют структуру, в которой Миноксидил и пептид химически связаны, обладают превосходной физиологической активностью, такой как уменьшение выпадения волос, стимуляция роста волос и стимуляция роста клеток, а также обладают превосходной стабильностью в воде и скоростью проникновения через кожу и, следовательно, могут быть полезны в качестве композиции для уменьшения выпадения волос и стимулирования роста волос.
Однако эффекты настоящего изобретения не ограничиваются вышеперечисленными эффектами, и другие эффекты, не указанные выше, могут очевидны для специалистов в данной области техники из следующего описания.
Описание чертежей
Фиг. 1 представляет фотографию, показывающую растворимость в воде соединения по настоящему изобретению и Миноксидила.
Фиг. 2 представляет график, показывающий степень клеточной пролиферации эндотелиальных кле- 2 038745 ток пупочной вены человека (HUVEC) при лечении соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 3 представляет график, показывающий степень клеточной пролиферации клеток дермальной папиллы волос человека (HHDPC) при лечении соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 4-6 показывают результаты подтверждения количества мРНК VEGF и TGFe1 при лечении соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 7 показывает результат подтверждения количества белка VEGF при лечении соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 8 и 9 представляют изображения, показывающие степень образования кровеносных сосудов при лечении соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 10 и 11 показывают результаты подтверждения эффекта соединения по настоящему изобретению на транслокацию β-катенина в ядро, который является сигнальным путем WINT.
Фиг. 12 и 13 показывают результаты подтверждения того, ингибирует ли соединение по настоящему изобретению сигнальный путь BMP, который является основным фактором выпадения волос, путем ингибирования активации фосфо-Smad1/5/8 (миграция из цитоплазмы в ядро).
Фиг. 14 и 15 представляют результаты подтверждения степени роста волос при лечении соединением по настоящему изобретению.
Наилучший вариант.
Для достижения вышеуказанной цели настоящее изобретение обеспечивает соединение, имеющее структуру, в которой Миноксидил и пептид химически связаны.
Миноксидил представляет собой 6-амино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-феноксипиримидин, имеющий структуру, представленную следующей формулой 1:
Формула 1
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
Термин пептид в контексте настоящей заявки относится к линейной молекуле, образованной аминокислотными остатками, соединенными вместе пептидной связью. Пептид можно получить в соответствии с общепринятыми способами биологического или химического синтеза, известными в данной области, в частности методами твердофазного синтеза. (Merrifield, J. Amer. Chem. Soc, 85:2149-54(1963)).
Пептид предназначен для повышения водорастворимости Миноксидила. В этом отношении пептид предпочтительно является водорастворимым пептидом, но не ограничивается этим. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения пептид состоит из 2-30, предпочтительно 5-20, более предпочтительно 8-15 и более предпочтительно 10-12 аминокислотных последовательностей. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения пептид предпочтительно имеет содержание аминокислот, содержащих гидрофильные боковые цепи, не менее чем 50%, предпочтительно не менее чем 60%, более предпочтительно не менее чем 70%, более предпочтительно не менее чем 80%, более предпочтительно не менее чем 90% и наиболее предпочтительно 100%. С другой стороны, пептид имеет содержание аминокислот, содержащих гидрофобную боковую цепь, менее чем 50%, предпочтительно не более чем 40%, более предпочтительно не более чем 30%, более предпочтительно не более чем 20%, более предпочтительно не более чем 10% и наиболее предпочтительно 0%. Термин аминокислота, содержащая гидрофильную боковую цепь в контексте настоящей заявки относится к аргинину (Arg), гистидину (His), лизину (Lys), аспарагиновой кислоте (Asp), глютаминовой кислоте (Glu), серину (Ser), треонину (Thr), аспарагину (Asn), глутамину (Gln), цистеину (Cys), селеноцистеину (Sec), глицину (Gly) и пролину (Pro), и термин аминокислота, содержащая гидрофобную боковую цепь относится к аланину (Ala), валину (Val), изолейцину (Ile), лейцину (Leu), метионину (Met), фенилаланину (Phe), тирозину (Tyr) и триптофану (Trp), но не ограничивается этим, и в дополнение к вышеуказанным аминокислотам, присутствующим в природе, их модифицированные продукты и т.п. также можно использовать без ограничения. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения аминокислота, содержащая гидрофобную боковую цепь, присутствует в пептиде в количестве не более чем 5, предпочтительно не более чем 4, более предпочтительно не более чем 3, более предпочтительно не более чем 2, более предпочтительно не более чем 1 и наиболее предпочтительно 0. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения пептид предпочтительно представляет собой, но не ограничивается этим, пептид Nokkin, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; пептид Keramin2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2; и пептид WINT, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению обладает способностью стимулировать клеточный рост, что касается эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) и клеток дермальной папиллы волос человека (HHDPC). В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению обладает функцией активации пути сигнальной трансдукции WNT. В соответствии с дру- 3 038745 гим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению переносит β-катенин в ядро. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению блокирует сигнальный путь BMP, который является основным фактором выпадения волос.
Соединение по настоящему изобретению имеет превосходную стабильность как таковое, но стабильность может быть дополнительно улучшена путем модификации любой аминокислоты, составляющей пептид, связанный с соединением. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения N-конец пептида может связываться с защитной группой, выбранной из группы, состоящей из ацетильной группы, флуоренилметоксикарбонильной группы, формильной группы, пальмитоильной группы, миристильной группы, стеарильной группы и полиэтиленгликоля (ПЭГ), и, таким образом, стабильность может быть дополнительно улучшена. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения пептид может связываться с защитной группой, выбранной из группы, состоящей из ацетильной группы, флуоренилметоксикарбонильной группы, формильной группы, пальмитоильной группы, миристильной группы, стеарильной группы и полиэтиленгликоля (ПЭГ), и таким образом стабильность может быть дополнительно улучшена.
Модификации аминокислот, как описано выше, играют важную роль в значительном улучшении стабильности соединений по настоящему изобретению. Термин стабильность в контексте настоящей заявки предназначен для охвата стабильности in vitro, а также стабильности in vivo, такой как стабильность при хранении (например, стабильность при хранении при комнатной температуре). Кроме того, вышеуказанная защитная группа играет роль защиты соединения по настоящему изобретению от воздействия протеазы in vivo и in vitro.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивают композицию для лечения или уменьшения интенсивности выпадения волос, включающую соединение в качестве эффективного компонента. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает композицию для улучшения состояния кожи, включающую пептид в качестве эффективного компонента. В настоящем изобретении композиция может быть в форме фармацевтической композиции или продукта лечебного питания, но не ограничивается этим.
Поскольку композиция по настоящему изобретению включает вышеуказанное соединение по настоящему изобретению в качестве эффективного компонента, содержание, общее для них обоих, не включено во избежание чрезмерной сложности настоящего описания.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения лечение или уменьшение интенсивности выпадения волос при помощи соединений по настоящему изобретению представляет собой стимуляцию роста волос или генерацию волос. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению обладает способностью стимулировать рост клеток HUVEC и HHDPC и стимулирует путь передачи сигналов β-катенина, типичный путь сигнальной трансдукции белка WINT. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению блокирует сигнальный путь BMP, который является основным фактором выпадения волос. Эксперименты на животных, основанные на этих результатах, показали, что соединение по настоящему изобретению значительно способствовало росту волос. Поэтому композиция по настоящему изобретению очень эффективна для улучшения роста волос и состояния кожи.
Также в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения улучшения состояния кожи при помощи соединения по настоящему изобретению представляют собой уменьшение морщин, улучшение эластичности кожи, предотвращение старения кожи, улучшение увлажнения кожи, лечение ран или регенерацию кожи.
Поскольку композиция по настоящему изобретению включает вышеуказанное соединение по настоящему изобретению в качестве эффективного компонента, содержание, общее для них обоих, не включено во избежание чрезмерной сложности настоящего описания.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, включающую (а) фармацевтически эффективное количество вышеуказанного соединения по настоящему изобретению и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
Термин фармацевтически эффективное количество в контексте настоящей заявки относится к количеству, достаточному для достижения эффективности или активности соединения по настоящему изобретению, описанного выше.
Фармацевтически приемлемые носители, содержащиеся в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают носители, которые обычно используют для получения препаратов, и включают например, но не ограничиваются этим, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральные масла и т.п. Фармацевтическая композиция по
- 4 038745 настоящему изобретению может дополнительно включать смазывающие вещества, увлажнители, подсластители, ароматизаторы, эмульгатор, суспендирующие средства, консерванты и т.п. в дополнение к вышеуказанным компонентам. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и композиции подробно описаны в Корейской выложенной патентной публикации № 2017-0027312.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить путем формулирования в виде стандартной лекарственной формы или путем включения в многодозовый контейнер с использованием фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов, в соответствии со способом, который может быть легко осуществлен специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. В этом случае композиции могут быть в форме растворов, суспензий или эмульсий в масляной или водной среде или могут быть в форме экстрактов, порошков, гранул, таблеток, капсул или гелей (например, гидрогелей) и дополнительно могут включать диспергирующие средства или стабилизаторы.
Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить перорально или парентерально во время клинического применения и можно использовать в форме общего фармацевтического препарата. То есть фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально в виде различных медицинских препаратов во время действительно медицинского применения, и при формулировании фармацевтической композиции по настоящему изобретению ее получают с использованием разбавителей или эксципиентов, таких как наполнители, сухие разбавители, связующие, увлажнители, разрыхлители и поверхностно-активные вещества, которые обычно используют. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы или капсулы, и твердые композиции можно получить путем смешивания растительного экстракта или ферментированного растительного экстракта с одним или несколькими эксципиентами, такими как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза или желатин. В дополнение к простым эксципиентам также используют такие смазывающие вещества, как стеарат магния и тальк. Жидкие лекарственные формы для перорального введения, включающие суспензию, жидкости для внутреннего применения, эмульсию, сироп и т.п., могут включать простые разбавители, такие как вода или жидкий парафин, а также различные эксципиенты, такие как увлажнители, подсластители, ароматизаторы или консерванты. Композиции для парентерального введения могут включать стерилизованный водный раствор, неводный растворитель, суспендирующее средство, эмульсию, лиофилизирующий агент или суппозиторий. Неводный растворитель и суспензия могут представлять собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат. Основой суппозитория может быть витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерин, желатин и т.п.
Единицы дозирования могут содержать, например, 1-, 2-, 3- или 4-кратную единичную дозу или 1/2, 1/3 или 1/4 единичной дозы. Единичная доза должна содержать количество активного лекарственного средства, которое вводится в виде однократной дозы, и обычно соответствует всей дозе, половине, одной трети или одной четверти суточной дозы.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить путем формулирования в виде стандартной лекарственной формы или путем включения в многодозовый контейнер с использованием фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов в соответствии со способом, который может быть легко осуществлен специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. В этом случае композиции могут быть в форме растворов, суспензий или эмульсий в масляной или водной среде или могут они быть в форме экстрактов, порошков, гранул, таблеток, капсул или гелей (например, гидрогелей) и дополнительно могут включать диспергирующие средства или стабилизаторы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению представляет собой косметическую композицию, включающую (а) косметически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, описанного выше; и (b) косметически приемлемый носитель.
Термин косметически эффективное количество в контексте настоящей заявки относится к количеству композиции по настоящему изобретению, описанной выше, достаточному для достижения эффекта, улучшающего состояние кожи.
Косметические композиции по настоящему изобретению можно получить в виде любого препарата, обычно производимого в данной области техники, например, включая, но не ограничиваясь этим, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, гели, кремы, лосьоны, порошки, мыла, содержащие поверхностноактивные вещества очищающие средства, масла, порошковые основы, эмульсионные основы, восковые основы и аэрозоли. Более конкретно косметические композиции по настоящему изобретению можно получить в различных формах, например в виде растворов, золь-гелей, эмульсий, масел, восков, аэрозолей и т.п., таких как, но не ограничиваясь этим, смягчающий косметический лосьон, питательный косметический лосьон, питательные кремы, массажные кремы, эссенции, кремы для глаз, очищающие кремы, очищающие пены, вода для снятия макияжа, обертывания, спреи, порошки, тоник для волос, кремы для волос, лосьоны для волос, шампунь для волос, ополаскиватели для волос, кондиционеры для волос, спреи для волос, аэрозоли для волос, помады и гели.
- 5 038745
Композиции в виде пасты, крема или геля по настоящему изобретению могут включать животные масла, растительные масла, воски, парафин, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, кремний, бентонит, диоксид кремния, тальк или цинк в качестве компонента-носителя.
Композиции в виде порошка или спрея по настоящему изобретению могут включать лактозу, тальк, диоксид кремния, гидроксид алюминия, силикат кальция или полиамидный порошок в качестве компонента-носителя, и, в частности, композиция в виде спрея может дополнительно включать, но не ограничивается этим, пропелленты, такие как хлорфторуглеводород, пропан/бутан или диметиловый эфир.
Композиции в виде раствора или эмульсии по настоящему изобретению могут включать, но не ограничиваются этим, растворители, солюбилизирующие средства или эмульгаторы в качестве компонента-носителя, такие как вода, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилгликолевое масло, алифатический сложный эфир глицерина, полиэтиленгликоль или сложный эфир сорбитана и жирной кислоты.
Композиция в виде суспензии по настоящему изобретению может включать, но не ограничивается этим, разбавители в жидкой фазе, такие как вода, этанол и пропиленгликоль, суспендирующие средства, такие как этоксилированный изостеариловый спирт, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксид алюминия, бентонит, агар и трагакант, в качестве компонента-носителя.
Если композиция по настоящему изобретению представляет собой очищающее средство, содержащее поверхностно-активное вещество, композиция может включать сульфат алифатического спирта, сульфат эфира алифатического спирта, моноэфир сульфосукциновой кислоты, изетионат, производные имидазолия, метилтаурат, саркозинат, эфирсульфат амида жирной кислоты, алкиламидобетаин, алифатические спирты, глицерид жирной кислоты, диэтаноламид жирной кислоты, растительные масла, производные ланолина или этоксилированный глицериновый сложный эфир жирной кислоты в качестве компонента-носителя, но не ограничивается этим.
Если композиция по настоящему изобретению представляет собой шампунь для волос, базовые компоненты для образования шампуня для волос, такие как загустители, поверхностно-активные вещества, регуляторы вязкости, увлажнители, регуляторы рН, антисептики, эфирные масла и т.д., смешивают с соединением по настоящему изобретению. CDE можно использовать в качестве загустителя, поверхностно-активное вещество может представлять собой LES, которое является анионным поверхностноактивным веществом, и кокобетаин, который является амфотерным поверхностно-активным веществом, агент, регулирующий вязкость, может представлять собой Polyquater, увлажнитель может представлять собой глицерин, агент, регулирующий рН, может представлять собой лимонную кислоту или гидроксид натрия, и консервант может представлять собой экстракт грейпфрута. Кроме того, можно добавить эфирные масла, такие как масло кедрового дерева, мяты перечной и розмарина, а также аминокислоты шелка, пентанол и витамин Е. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения шампунь для волос может включать, но не ограничивается этим, 5-10 мас.ч. CDE, 30-40 мас.ч. LES, 10-20 мас.ч. кокобетаина, 0,1-0,2 мас.ч. Polyquater, 5-10 мас.ч. глицерина, 0,1-1,01 мас.ч. экстракта грейпфрута, 0,5-1 мас.ч. аминокислоты шелка, 0,5-1 мас.ч. пентанола, 0,5-2 мас.ч. витамина Е и 0,01-0,1 мас.ч. любого из масел кедрового дерева, мяты перечной и розмарина в качестве эфирного масла в расчете на 100 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.
Компоненты, включенные в косметическую композицию по настоящему изобретению, могут включать в дополнение к соединению по настоящему изобретению в качестве эффективного компонента и компонентам-носителям компоненты, обычно используемые в косметических композициях, и могут включать, но не ограничиваются этим, обычные адъюванты, такие как антиоксиданты, стабилизаторы, солюбилизаторы, витамины, пигменты и ароматизаторы.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ для предотвращения выпадения волос или стимуляции роста волос, включающий стадию чрескожного введения соединения на участке поражения у субъекта, страдающего от выпадения волос.
Чрескожное введение может представлять собой, но не ограничивается этим, распыление по поверхности или инъекцию.
Участок поражения может включать, но не ограничивается этим, по меньшей мере одну область, выбранную из группы, состоящей из кожи головы, лица, бороды, головы, усов, тела, бровей и век.
Субъектом, страдающим от выпадения волос, может быть пациент, страдающий каким-либо расстройством выпадения волос, выбранным из группы, состоящей из андрогенной алопеции, очаговой алопеции, системной алопеции, дегенеративной алопеции, трихотилломании, телогеновой алопеции, анагеновой алопеции, алопеции cicatrisata, рубцовой алопеции, тонкой кожи головы, дистрофии стержня волоса, инфекционных заболеваний волос, генетических заболеваний и химиотерапии, гормонального дисбаланса, грибковой инфекции и алопеции, вызванной приемом лекарств.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры.
Однако следующие примеры и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, и содержание настоящего изобретения не ограничивается следующими
- 6 038745 примерами и экспериментальными примерами.
Пример 1. Синтез и оценка растворимости соединения по настоящему изобретению.
1-1. Синтез пептида.
1-1-1. Синтез пептида SEQ ID NO: 3.
700 мг хлортритилхлоридной смолы (CTL смола, Nova biochem [0064] кат. № 01-64-0021) помещали в реакционный сосуд и к этой смеси добавляли 10 мл метиленхлорида (МС) с последующим перемешиванием в течение 3 мин. Раствор удаляли и к этой смеси добавляли 10 мл диметилформамида (DMF). После перемешивания в течение 3 мин растворитель снова удаляли. В реактор добавляли 10 мл раствора дихлорметана и затем добавляли 200 ммоль Fmoc-Cys(trt)-ОН (Bachem, Swiss) и 400 ммоль диизопропилэтиламина (DIEA), перемешивали и, таким образом, хорошо растворяли и подвергали взаимодействию при перемешивании в течение 1 ч. После завершения реакции осуществляли промывку и метанол и DIEA (2:1) растворяли в дихлорметане (DCM), подвергали взаимодействию в течение 10 мин и промывали избытком DCM/DMF (1:1). Этот раствор удаляли и к смеси добавляли 10 мл диметилформамида (DMF). После перемешивания в течение 3 мин растворитель удаляли снова. В реакционный сосуд добавляли 10 мл раствора для снятия защиты (20% пиперидин/DMF), перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем этот раствор удаляли. Добавляли такое же количество раствора для снятия защиты и взаимодействие поддерживали в течение 10 мин. Затем этот раствор удаляли и промывали два раза при помощи DMF, один раз при помощи МС и один раз при помощи DMF, каждый в течение 3 мин, с получением смолы Cys(trt)-CTL.
В новый реактор добавляли 10 мл раствора DMF, добавляли 200 ммоль Fmoc-His(trt)-ОН (Bachem, Swiss), 200 ммоль HoBt и 200 ммоль Вор, перемешивали и хорошо растворяли. В реактор добавляли 400 ммоль DIEA двумя порциями и затем перемешивали в течение по меньшей мере 5 мин, пока все твердые вещества не растворялись. Раствор с растворенной смесью аминокислот помещали в реакционный сосуд, содержащий смолу, из которой были удалены защитные группы, и оставляли для взаимодействия в течение 1 ч при комнатной температуре при перемешивании. Реакционный раствор удаляли и перемешивали с раствором DMF три раза по 5 мин каждый, а затем удаляли. Брали небольшое количество реакционной смолы и степень протекания реакции контролировали при помощи теста Кайзера. (Нингидриновый тест). Смолу His(trt)-Cys(trt)-CTL получали путем удаления защиты два раза таким же образом, как описано выше, с использованием раствора для удаления защиты. После тщательной промывки при помощи DMF и МС и снова используя тест Кайзера осуществляли следующий эксперимент адгезии аминокислот, как описано выше.
На основании выбранной аминокислотной последовательности осуществляли цепные реакции в следующем порядке Fmoc-Cys(trt), Fmoc-Arg, Fmoc-Gln(trt), Fmoc-Val, Fmoc-Arg, Fmoc-Thr, FmocGln(trt) и Fmoc-Arg(pbf). Fmoc-защитную группу удаляли путем взаимодействия с раствором для удаления защиты дважды в течение 10 мин и затем тщательно промывали. Добавляли уксусный ангидрид, DIEA и HoBt и ацетилирование осуществляли в течение 1 ч, и затем полученную таким образом пептидильную смолу промывали три раза, каждый с использованием DMF, МС и метанола. Медленно продували азотом и сушили, и затем тщательно сушили путем снижения давления под вакуумом в атмосфере Р2О5. Затем после добавления 30 мл удаляемого раствора [95% трифторуксусной кислоты, 2,5% дистиллированной воды, 2,5% тиоанизола] взаимодействие поддерживали в течение 2 ч, иногда встряхивая, при комнатной температуре. Смолу фильтровали и промывали небольшим количеством раствора TFA и затем объединяли с маточным раствором. Дистилляцию осуществляли при пониженном давлении таким образом, чтобы общий остаточный объем составлял примерно половину, и добавляли 50 мл холодного эфира, чтобы вызвать осаждение. Осажденные вещества собирали центрифугированием и два раза промывали холодным эфиром. Маточный раствор удаляли и тщательно сушили под азотом с получением 0,65 г неочищенного пептида NH2-Arg-Gln-Thr-Arg-Val-Gln-Arg-Cys-His-Cys-OH (SEQ ID NO: 3) (выход: 92,6%). Молекулярная масса 1287,1 (теоретическое значение: 1286,5) была получены при измерении с использованием анализатора молекулярной массы.
1-1-2. Синтез пептидов SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2.
Пептид (Glu-Leu-Ile-Glu-His-Gly-Gly-Gly-Arg-Pro-Ala-Asp: ELIEHGGGRPAD) SEQ ID NO: 1 и пептид (Ac-Tyr-Lys-Ser-Lys-Lys-Gly-Gly-Trp-Thr-His: Ac-YKSKKGGWTH) SEQ ID NO: 2 синтезировали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1-1-1.
Таблица 1
SEQ ID NO | Аминокислотная последовательность | Аналитическое значение (массспектрометр) | |
Аналитическое значение | Теоретическое значение | ||
1 | ELIEHGGGRPAD | 1250,9 | 1250,35 |
2 | Ac-YKSKKGGWTH | 1233,8 | 1233,4 |
3 | RQTRVERCHC | 1287,1 | 1286,5 |
1-2. Синтез соединения по настоящему изобретению.
Пептидильную смолу (1 ммоль) и 3,9 г (3 ммоль, 3,0 экв.) N,N'-диизопропилэтиламина (DIPEA) в реакторе для синтеза пептидов растворяли в 10 мл 1-метил-2-пирролидинона (NMP) и затем добавляли
- 7 038745
200 мг (2 ммоль, 2,0 экв.) янтарного ангидрида и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отфильтровывали и промывали свежим NMP (5 млх2) с получением конъюгата пептидильная смола-янтарная кислота. 270 мг (0,2 ммоль, 2,0 экв.) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и 759 мг (0,2 ммоль, 2,0 экв.) N,N,N',N'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (HBTU) растворяли в 10 мл диметилсульфоксида (DMSO) и подвергали взаимодействию в течение 30 мин. Добавляли 388 мг (0,3 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламинα (DIPEA), 41,8 мг (0,2 мМ) аналога Миноксидила и конъюгата пептидильная смола-янтарная кислота (0,1 ммоль) и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 72 ч и фильтровали с получением прореагировавшей пептидильной смолы. Полученную смолу подвергали взаимодействию с раствором для расщепления при комнатной температуре в течение 2 ч для удаления смолы и защитной группы и кристаллизовали с использованием 10 мл (10 ммоль) диэтилового эфира с получением гибридного пептида с Миноксидилом.
Схема реакции 1
Схема реакции конъюгата Миноксидила и пептида
0^0
Пептид NH2 + 04 J
NMP
Комн.темп., 2час
DIРЕА (3,0 эквив.)
он
Н 0
Пептид-N
nh2
2) Раствор для расщепления А
Комн.темп., 2час
1) HOBt (2,0 эквив.)
НВ IU (2,0 эквив.)
DI ЕА (3,0 эквив.)
DMSO, Комн.темп., 72час
Пептид-N
Схема реакции 2
Схема реакции конъюгата Миноксидил-Nokkin
NMP
Комн.темп., 2час
(РЕА (3,0 эквив.)
2) Раствор для расщепления А
Комн.темп., 2час
1)HOBt (2,0 эквив.)
HBIU (2,0 эквив.)
DI ЕА (3,0 эквив.)
DMSO, Комн.темп., 72час
Nokk
- 8 038745
Схема реакции 3
Схема реакции конъюгата Миноксидил-Keramin2
Ker am ir2-NH2
DI PEA (3,0 эквив.)
NMP
Комн.темп., 2час
2) Раствор для расщепления А Комн.темп., 2час )HOBt (2,0 эквив.)
HBIU (2,0 эквив.)
DI ЕА (3,0 эквив.)
DMSO, Комн.темп., 72час
Схема реакции 4
Схема реакции конъюгата Миноксидил-WINT
NMP
Комн.темп., 2час
DIPEA (3,0 эквив.)
1)НОВt (2,0 эквив.)
НВ IU (2,0 эквив.)
DI ЕА (3,0 эквив.)
DMSO , Комн.темп., 72час
2) Раствор для расщепления А
Комн.темп., 2час
Wl NT-
'2
1-3. Оценка растворимости.
Миноксидил-CG-Nokkin, Миноксидил-CG-Keramin2 и Миноксидил-CG-WINT, полученные в примере 1-1, растворяли в DW при концентрации 10 мг/мл соответственно. Миноксидил использовали в ка честве контроля.
В результате подтверждали, что Миноксидил был почти не растворим в воде при той же концентрации и, таким образом, находился в непрозрачном состоянии, тогда как все три соединения по настоящему изобретению полностью растворялись в воде (см. фиг. 1).
- 9 038745
Пример 2. Оценка степени клеточной пролиферации при обработке соединением по настоящему изобретению.
2-1. Оценка клеточной пролиферации для эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC).
Для подтверждения функции соединения по настоящему изобретению, синтезированного в примере 1, HUVEC обрабатывали соединением по настоящему изобретению для подтверждения степени пролиферации. 3000 HUVEC помещали в каждую лунку 96-луночного планшета и инкубировали в СО2 инкубаторе в течение 24 ч. Через 24 ч среду заменяли бессывороточной средой DMEM и три соединения по настоящему изобретению, синтезированные в примере 1, и Миноксидил добавляли к клеткам в концентрациях 0,5, 5 и 50 мкМ соответственно и инкубировали в течение 72 ч. После завершения инкубации супернатант удаляли, клетки фиксировали с использованием этанола и промывали три раза при помощи PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор). После удаления промывочного раствора клетки обрабатывали колориметрическим раствором SRB и тщательно промывали 1%-й уксусной кислотой. После этого клетки наблюдали под микроскопом для наблюдения за жизнеспособностью клеток. К окрашенным клеткам добавляли 10 мМ раствора основания Trizma (pH 10,5) для элюирования SRB, а затем измеряли поглощение при помощи ультрафиолетового света с длиной волны 560 нм для измерения жизнеспособности клеток.
В результате было подтверждено, что в случае трех соединений по настоящему изобретению при низкой концентрации пролиферация клеток, как было показано, аналогична пролиферации контрольной группы, обработанной Миноксидилом, но степень пролиферации клеток заметно возрастала по сравнению с Миноксидилом при увеличении концентрации (см. фиг. 2).
2-2. Оценка клеточной пролиферации для клеток дермальной папиллы волос человека (HHDPC).
3000 HHDPC помещали в каждую лунку 96-луночного планшета и инкубировали в СО2 инкубаторе в течение 24 ч. Среду заменяли бессывороточной средой DMEM и три соединения по настоящему изобретению и Миноксидил добавляли в концентрациях 0,5, 5 и 50 мкМ соответственно и инкубировали в течение 72 ч. После завершения инкубации клетки окрашивали таким же образом, как в примере 2-1, и SRB элюировали для количественной оценки степени пролиферации клеток.
В результате было подтверждено, что три соединения по настоящему изобретению показали более высокую степень пролиферации клеток по сравнению с Миноксидилом, и степень пролиферации клеток значительно возрастала пропорционально концентрации обрабатывающего средства (см. фиг. 3).
Пример 3. Оценка эффекта соединения по настоящему изобретению на экспрессию VEGF и TGFP1.
Поскольку VEGF играет роль в ангиогенезе и функции роста, а TGFp1 влияет на выпадение волос, уровень экспрессии VEGF и TGFP1 был подтвержден при обработке соединением по настоящему изобретению.
3-1. Оценка количества мРНК (уровень транскрипции).
VEGF экспрессировали при помощи HUVEC, a TGFp1 экспрессировали при помощи клеток дермальных сосочков волосяных фолликулов. Две клетки помещали в каждый 6-луночный планшет при плотности 1x105 клеток/лунка. После 24 ч инкубации в CO2 инкубаторе среду заменяли бессывороточной средой DMEM. К клеткам добавляли три соединения по настоящему изобретению и Миноксидил при концентрации 5 и 50 мкМ соответственно и инкубировали в течение 24 ч. После сбора инкубированных клеток РНК экстрагировали с использованием набора для экстракции РНК и осуществляли RT-PCR для подтверждения степени экспрессии VEGF и TGF31. Праймеры, использованные в RT-PCR, показаны в табл. 2.
Таблица 2
Вид праймера | Последовательность | SEQ ID NO | ||
VEGF | прямой | (5’) | CCATGAACTTTCTGCTGTCTT (3’) | 4 |
VEGF | обратный | (5’) | TCGATCGTTCTGTATCAGTCT (3’) | 5 |
TGFpl | прямой | (5’) | GCCCTGGATACCAACTATTGC (3’) | 6 |
TGFpl | обратный | (5’) | TCAGCACTTGCAGGAGTAGCG (3’) | 7 |
GAPDH | прямой | (5') | GGAGCCAAAAGGGTCATCAT (3') | 8 |
GAPDH | обратный | (5’) | GTGATGGCATGGACTGTGGT (3’) | 9 |
В результате три соединения по настоящему изобретению показали более высокую экспрессию VEGF, чем при обработке Миноксидилов, и, в частности, экспрессии VEGF в случае МиноксидилаNokkin и Миноксидил-Keramin2 были значительно выше, чем в случае Миноксидила (см. фиг. 4-6). Кроме того, экспрессии TGFP1 в случае трех соединений по настоящему изобретению были ниже по сравнению с Миноксидилом, и, в частности, уровень экспрессии TGFp1 в случае Миноксидила-Nokkin был значительно ниже, чем в случае Миноксидила при такой же концентрации (см. фиг. 4-6). Из этих результатов видно, что, поскольку три соединения по настоящему изобретению имеют высокий уровень экспрессии VEGF, который играет роль в ангиогенезе и функции роста, и имеют низкий уровень экспрессии TGFp1, который участвует в выпадении волос, три соединения по настоящему изобретению можно ис
- 10 038745 пользовать для предотвращения выпадения волос или улучшения.
3-2. Оценка количества белка (уровень трансляции).
HUVEC помещали в каждую лунку 6-луночного планшета при плотности 1х105 клеток/лунка. Инкубацию осуществляли в CO2 инкубаторе в течение 24 ч. После замены среды бессывороточной средой DMEM три соединения по настоящему изобретению и Миноксидил добавляли к клеткам при концентрации 5 и 50 мкМ соответственно и затем инкубировали в течение 24 ч. Белок экстрагировали с использованием набора для экстракции белка и осуществляли Вестерн-блоттинг. После получения 12% SDSPAGE 15 мкг белка загружали на полученный SDS-PAGE и переносили на PVDF мембрану. Блокировку осуществляли 5%-м раствором снятого молока при комнатной температуре в течение 1 ч. Первичное антитело (анти-VEGF антитело, антитело против альфа-тубулина) присоединяли при концентрации 1/3000 при комнатной температуре в течение 2 ч. Осуществляли три промывки при помощи PBST в течение 10 мин и вторичное антитело присоединяли при концентрации 1/5000 при комнатной температуре в течение 1 ч. После трехкратной промывки в течение 15 мин при помощи BST осуществляли детекцию.
В результате было обнаружено, что три соединения по настоящему изобретению аналогичны Миноксидилу или превосходят Миноксидил, что касается уровня экспрессии VEGF. (см. фиг. 7). Поскольку три соединения по настоящему изобретению повышают экспрессию VEGF, которая играет роль в ангиогенезе и функции роста, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для предотвращения или уменьшения выпадения волос.
Пример 4. Оценка степени ангиогенеза с использованием соединения по настоящему изобретению.
200 мкл Матригеля помещали в каждую лунку 24-луночного планшета и инкубировали в течение 1 ч. 1х105 HUVEC помещали в каждый Матригель. Три соединения по настоящему изобретению и Миноксидил добавляли в содержащий клетки Матригель при концентрации 5 и 50 мкМ соответственно. VEGF, используемый в качестве положительного контроля, обрабатывали при концентрации 50 и 100 нМ. Через 6 ч степень ангиогенеза HUVEC наблюдали через микроскоп.
В результате при обработке тремя соединениями по настоящему изобретению степень ангиогенеза была превосходной и, в частности, превосходила Миноксидил, и образование кровеносных сосудов происходило до степени, аналогичной той, которую наблюдали при обработке VEGF (см. фиг. 8). Когда степень ангиогенеза в каждой экспериментальной группе сравнивали относительно количества полностью сформированных кровеносных сосудов в пределах определенной единицы площади, три соединения по настоящему изобретению показали относительно хороший ангиогенез по сравнению с Миноксидилом. (см. фиг. 9).
Пример 5. Подтверждение того, участвует ли Миноксидил-WINT по настоящему изобретению в транслокации β-катенина, который является сигнальным путем WINT, в ядро.
Клетки дермального сосочка волосяного фолликула помещали в каждую лунку 6-луночного планшета при плотности 1х105 клеток/лунка. Инкубацию осуществляли в СО2 инкубаторе в течение 24 ч. После замены среды бессывороточной средой DMEM к клеткам добавляли Миноксидил, МиноксидилWINT и WINT соответственно при концентрации 5 и 50 мкМ и затем инкубировали в течение 24 ч. Белок экстрагировали с использованием набора для экстракции белка (экстракция каждого ядерного/цитоплазматического белка). Вестерн-блоттинг осуществляли таким же образом, как в примере 3-2, за исключением того, что в качестве первичных антител использовали антитело против бета-катенина, антитело против HDAC, антитело против альфа-тубулина.
В результате было подтверждено, что Миноксидил-WINT, соединение по настоящему изобретению, при такой же концентрации демонстрирует транслокацию β-катенина в ядро, в то время как Миноксидил в отдельности имеет значительно более низкую степень транслокации β-катенина в ядро (см. фиг. 10). Было обнаружено, что в случае Миноксидила-WINT транслокация в ядро была по меньшей мере в 2,8 раза выше, чем при использовании Миноксидила в отдельности (см. фиг. 11). Из этих результатов видно, что поскольку Миноксидил-WINT, соединение по настоящему изобретению, может переносить βкатенин, который является сигнальным путем WINT, в ядро и имеет более высокую степень транслокации β-катенина в ядро, чем Миноксидил, соединение по настоящему изобретению, можно использовать для стимуляции роста волос или предотвращения выпадения волос.
Пример 6. Подтверждение того, участвует ли Миноксидил-Nokkin по настоящему изобретению в транслокации фосфо-Smad1/5/8, который является сигнальным путем Nokkin, в ядро.
Было подтверждено, что Миноксидил-Nokkin по настоящему изобретению ингибирует сигнальный путь BMP, который является основным фактором потери волос, путем ингибирования активации фосфоSmad1/5/8 (миграция из цитоплазмы в ядро). Эксперимент осуществляли таким же образом, как в примере 5, за исключением того, что в присутствии ВМР2 Миноксидил-Nokkin использовали вместо Миноксидил-WINT, и в качестве первичных антител использовали антитело против P-Smad1/5/8 и антитело против HDAC1.
В результате было подтверждено, что в случае обработки при помощи Миноксидил-Nokkin доставка P-Smad1/5/8 в ядро была снижена по сравнению с обработкой Миноксидилом, и по мере увеличения концентрации Миноксидил-Nokkin количество P-Smad1/5/8 в ядре еще больше уменьшалось (см. фиг. 12
- 11 038745 и 13). Из этих результатов видно, что поскольку Миноксидил-Nokkin по настоящему изобретению могут блокировать сигнальный путь BMP для выпадения волос, Миноксидил-Nokkin по настоящему изобретению можно использовать для стимуляции роста волос или предотвращения выпадения волос.
Пример 7. Идентификация роста волос при обработке соединением по настоящему изобретению.
Миноксидил-Nokkin по настоящему изобретению наносили 6 самцам мышей C57BL возраста 7 недель для определения степени роста волос. Волосы на спине 6 мышей C57BL возраста 7 недель удаляли при помощи крема для удаления волос. Миноксидил и Миноксидил-Nokkin добавляли к PBS при концентрациях 100 мкг/мл соответственно для получения образца. Образец наносили на кожу спины мыши равномерно один раз в день. После наблюдения за тем, росли ли волосы на коже спины мыши, были сделаны фотографии с точки, где цвет поверхности кожи на спине менялся на черный. Для гистологического исследования мышей умерщвляли, собирали кожу спины мышей, фиксировали в 4% PFA и помещали в парафин. Помещенный в парафин блок секционировали при 4 мкм, окрашивали Н&Е и наблюдали волосяной фолликул.
В результате было подтверждено, что при нанесении соединения по настоящему изобретению скорость роста волос была значительно выше, чем у контрольной группы, не обработанной образцом, или группы, обработанной Миноксидилом (см. фиг. 14). Когда волосяной фолликул исследовали при помощи теста Н&Е, было подтверждено, что в случае группы, обработанной соединением по настоящему изобретению, волосяной фолликул находился глубоко в коже, и количество волосяных фолликулов было больше по сравнению с контрольной группой или группой, обработанной Миноксидилом, и рост и развитие волосяных фолликулов продвигаются в форме, в которой корень волоса в волосяном фолликуле растет долго и вырастает на поверхности кожи (см. фиг. 15). Из приведенных выше результатов видно, что соединение по настоящему изобретению можно использовать для стимуляции роста волос или предотвращения выпадения волос.
Пример композиции.
Пример композиции 1. Смягчающий косметический лосьон.
Смягчающий косметический лосьон, включающий соединение по настоящему изобретению, полученное в примере 1-2 выше, и имеющий следующий состав, получали в соответствии со способом получения обычного косметического лосьона.
Таблица 3
Компонент | Содержание(масс.%) |
Соединение по настоящему изобретению | 2,5 |
1,З-Бутиленгликоль | 6 |
Глицерин | 4 |
PEG 1500 | 1 |
Гиалуронат натрия | 1 |
Полисорбат 20 | 0,5 |
Этанол | 8 |
Антисептики, красители | в достаточном количестве |
Бензофенон-9 | 0, 05 |
Отдушки | Следовые количества |
Очищенная вода | остальное |
Всего | 100 |
Пример композиции 2. Питательный крем.
Питательный крем, включающий соединение по настоящему изобретению, полученное в примере 1-2 выше, и имеющий следующий состав, получали в соответствии со способом получения обычного питательного крема.
Таблица 4
Компонент | Содержание(масс.%) |
Соединение по настоящему изобретению | 2,5 |
Масло семян пенника лугового | 3 |
Цетеариловый спирт | 1,5 |
Стеариновая кислота | 1,5 |
Глицерилстеарат | 1,5 |
Жидкий парафин | 10 |
Пчелиный воск | 2 |
Полисорбат 60 | 0, 6 |
Сорбитансесквиолеат | 2,5 |
Сквалан | 3 |
1,З-Бутиленгликоль | 3 |
Глицерин | 5 |
Триэтаноламин | 0, 5 |
Токоферилацетат | 0, 5 |
Антисептики, красители | в достаточном количестве |
Отдушки | в достаточном количестве |
Очищенная вода | Остальное |
Всего | 100 |
Пример композиции 3. Питательный косметический лосьон.
Питательный косметический лосьон, включающий соединение по настоящему изобретению, полученное в примере 1-2 выше, и имеющий следующий состав, получали в соответствии со способом получения обычного косметического лосьона.
- 12 038745
Таблица 5
Компонент | Содержание(масс.%) |
Соединение по настоящему изобретению | 2,5 |
1,З-Бутиленгликоль | 4 |
Глицерин | 4 |
Цетеариловый спирт | 0, 8 |
Глицерилстеарат | 1 |
Триэтаноламин | 0, 13 |
Токоферилацетат | 0,3 |
Жидкий парафин | 5 |
Сквалан | 3 |
Масло ореха макадамии | 2 |
Полисорбат 60 | 1,5 |
Сорбитансесквиолеат | 0,5 |
Карбоксивиниловый полимер | 1 |
Антисептики, красители | в достаточном количестве |
Отдушки | в достаточном количестве |
Очищенная вода | Остальное |
Всего | 100 |
Пример композиции 4. Эссенция.
Эссенцию, включающую соединение по настоящему изобретению, полученное в примере 1-2 выше, и имеющую следующий состав, получали в соответствии со способом получения обычной эссенции.
___________________________________________Таблица 6
Компонент | Содержание(масс.%) |
Соединение по настоящему изобретению | 2,5 |
Глицерин | 10 |
1,З-Бутиленгликоль | 5 |
PEG 1500 | 2 |
Аллантоин | 0, 1 |
DL-пантенол | 0,3 |
EDTA-2Na | 0, 02 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | 0, 1 |
Гиалуронат натрия | 8 |
Карбоксивиниловый полимер | 0,2 |
Триэтаноламин | 0, 18 |
Октилдодецет-16 | 0,4 |
Этанол | 6 |
Отдушки, антисептики, красители | в достаточном количестве |
Очищенная вода | Остальное |
|Всего
100
Пример композиции 5. Сыворотка для волос.
Сыворотку для волос, включающую соединение по настоящему изобретению, полученное в примере 1-2 выше, и имеющую следующий состав, получали в соответствии со способом получения обычной сыворотки для волос.
Таблица 7
Компонент | Содержание(масс.%) |
Соединение по настоящему изобретению | 1 |
Глицерин | 10 |
1,З-Бутиленгликоль | 5 |
PEG 1500 | 2 |
Аллантоин | 0, 1 |
DL-пантенол | 0,3 |
EDTA-2Na | 0, 02 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | 0, 1 |
Гиалуронат натрия | 8 |
Карбоксивиниловый полимер | 0,2 |
Триэтаноламин | 0, 18 |
Октилдодецет-16 | 0,4 |
Этанол | 6 |
Отдушки, антисептики, красители | в достаточном количестве |
Очищенная вода | Остальное |
Всего | 100 |
Пример композиции 6. Тоник для волос.
Тоник для волос, включающий соединение по настоящему изобретению, полученное в примере 1-2 выше, и имеющий следующий состав, получали в соответствии со способом получения обычного тоника для волос.
- 13 038745
Таблица 8
Компонент | Содержание(масс.%) |
Соединение по настоящему изобретению | 1 |
Глицерин | 2 |
1,З-Бутиленгликоль | 2 |
PEG 1500 | 2 |
Аллантоин | 0, 1 |
DL-пантенол | 0,3 |
EDTA-2Na | 0, 02 |
Гиалуронат натрия | 8 |
Карбоксивиниловый полимер | 0,2 |
Триэтаноламин | 0, 18 |
Этанол | 10 |
Отдушки, антисептики, красители | в достаточном количестве |
Очищенная вода | Остальное |
Всего | 100 |
Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы в качестве примера, объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными выше. Специалистам в данной области техники будет понятно, что возможны различные модификации без отступления от объема формулы изобретения настоящего изобретения.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее структуру, в которой Миноксидил и пептид ковалентно связаны друг с другом, причем пептид состоит из 5-20 аминокислот, пептид представляет собой водорастворимый пептид, водорастворимый пептид имеет содержание аминокислот, содержащих гидрофильные боковые цепи, не менее чем 50%, и аминокислоты, содержащие гидрофильные боковые цепи, выбраны из группы, состоящей из аргинина (Arg), гистидина (His), лизина (Lys), аспарагиновой кислоты (Asp), глутаминовой кислоты (Glu), серина (Ser), треонина (Thr), аспарагина (Asn), глутамина (Gln), цистеина (Cys), селеноцистеина (Sec), глицина (Gly) и пролина (Pro).
- 2. Соединение по п.1, где пептид состоит из 8-15 аминокислот.
- 3. Соединение по п.1, где водорастворимый пептид имеет содержание аминокислот, содержащих гидрофильные боковые цепи, не менее чем 70%.
- 4. Соединение по п.3, где водорастворимый пептид имеет содержание аминокислот, содержащих гидрофильные боковые цепи, не менее чем 90%.
- 5. Соединение по п.1, где водорастворимый пептид имеет 5 или менее аминокислот, содержащих гидрофобные боковые цепи.
- 6. Соединение по п.5, где водорастворимый пептид имеет 3 или менее аминокислот, содержащих гидрофобные боковые цепи.
- 7. Соединение по п.5, где аминокислота, содержащая гидрофобную боковую цепь, выбрана из группы, состоящей из аланина (Ala), валина (Val), изолейцина (Ile), лейцина (Leu), метионина (Met), фенилаланина (Phe), тирозина (Tyr) и триптофана (Trp).
- 8. Соединение по п.1, где пептид выбран из группы, состоящей из пептида Nokkin, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; пептида Keramin2, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2; и пептида WINT, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
- 9. Фармацевтическая композиция для предотвращения выпадения волос или стимуляции роста волос, содержащая соединение по любому из пп.1-8.
- 10. Косметическая композиция для предотвращения выпадения волос или стимуляции роста волос, включающая соединение по любому из пп.1-8.
- 11. Косметическая композиция по п.10, где косметическая композиция представляет собой состав, выбранный из группы, состоящей из смягчающего косметического лосьона, питательного косметического лосьона, питательного крема, массажного крема, эссенции, крема для глаз, очищающего крема, очищающей пены, воды для снятия макияжа, обертывания, спрея, порошка, тоника для волос, крема для волос, лосьона для волос, шампуня для волос, ополаскивателя для волос, кондиционера для волос, спрея для волос, аэрозоля для волос, помады, золь-геля, эмульсии, масла, воска и аэрозоля.
- 12. Способ предотвращения выпадения волос или стимуляции роста волос, включающий стадию чрескожного введения соединения по любому из пп.1-8 на участке поражения у индивидуума, страдающего выпадением волос.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020160105707A KR101948238B1 (ko) | 2016-08-19 | 2016-08-19 | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 |
PCT/KR2017/008428 WO2018034453A1 (ko) | 2016-08-19 | 2017-08-04 | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201990526A1 EA201990526A1 (ru) | 2019-07-31 |
EA038745B1 true EA038745B1 (ru) | 2021-10-13 |
Family
ID=61196895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201990526A EA038745B1 (ru) | 2016-08-19 | 2017-08-04 | Конъюгат миноксидила и пептида |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11617796B2 (ru) |
EP (1) | EP3501545B1 (ru) |
JP (2) | JP7050052B2 (ru) |
KR (1) | KR101948238B1 (ru) |
CN (1) | CN109715217B (ru) |
AU (1) | AU2017313589B2 (ru) |
BR (1) | BR112019003077A2 (ru) |
CA (1) | CA3034066C (ru) |
CL (1) | CL2019000429A1 (ru) |
EA (1) | EA038745B1 (ru) |
ES (1) | ES2933848T3 (ru) |
MX (1) | MX2019001921A (ru) |
MY (1) | MY193527A (ru) |
PH (1) | PH12019500345A1 (ru) |
WO (1) | WO2018034453A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201901534B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102089754B1 (ko) * | 2018-11-09 | 2020-03-17 | 주식회사 바이오셀트란 | 피부투과성이 개선된 탈모 억제 또는 발모 촉진용 조성물 |
KR102221365B1 (ko) * | 2019-05-07 | 2021-03-02 | (주)케어젠 | 트롤록스-펩타이드 결합체 및 그의 용도 |
CN110755286A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-07 | 童婧 | 一种有助于生发的发际线填充组合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005092850A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Dsm Ip Assets B.V. | Amino acid and peptide conjugates of arylalkylic acids for cosmetic use |
WO2007113687A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Diatos S.A. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
US7507719B2 (en) * | 2003-07-18 | 2009-03-24 | Institut European De Biologie Cellulaire | Use of peptidic conjugates for preparing compositions for alopecia preventive and curative treatment |
KR20090108323A (ko) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | (주)케어젠 | 성장인자―미미킹 펩타이드 및 그의 용도 |
KR20130015530A (ko) * | 2011-08-04 | 2013-02-14 | (주)케어젠 | Wnt 계열 유래 펩타이드 및 이의 용도 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2217319A (en) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Synpharm Ltd | Racemic and optically active fatty amino acids, their homo- abd hetero-oligomers and conjugates, the process of their production, their pharmaceutical composi |
AU729411B2 (en) * | 1997-01-23 | 2001-02-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release hair growth preparation |
TR200302077T4 (tr) | 1999-11-29 | 2004-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-Bis-Trifluorometil-fenil)-N-metil-N- (6-morfonil-4-il-4-O-tolil-piridin-3-il)- izobütiramit |
FR2826262B1 (fr) | 2001-06-26 | 2005-02-25 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique comprenant une association entre un compose de la famille des n-acylaminoamides et au moins un compose agissant sur la chute ou la repousse des cheveux |
US20040142853A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-07-22 | Procyte Corporation | Stimulation of hair growth by compositions containing peptide copper complexes and minoxidil |
JP4506203B2 (ja) | 2004-02-27 | 2010-07-21 | 株式会社デンソー | 樹脂部材の継手構造、レーザ溶着方法及び電気機器の樹脂筐体 |
US20070224150A1 (en) * | 2005-03-24 | 2007-09-27 | Yongji Chung | Growth factor for hair and skin treatment |
US20090081145A1 (en) | 2005-12-23 | 2009-03-26 | Aplagen Gmbh | Process for forming disulphide bridges |
IL186598A0 (en) * | 2007-10-11 | 2008-11-03 | Mohammad Abdulrazik | Composition and method for the treatment or prevention of glaucoma and ocular hypertension |
US20110293526A1 (en) | 2008-11-20 | 2011-12-01 | University Of Southern California | Compositions and methods to modulate hair growth |
KR101163171B1 (ko) * | 2009-01-20 | 2012-07-19 | (주)케어젠 | 노긴?유래 펩타이드 및 그의 용도 |
KR101198918B1 (ko) | 2009-09-01 | 2012-11-07 | (주)케어젠 | Wnt10?유래 펩타이드 및 그의 용도 |
US20110306546A1 (en) * | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Alvi Armani Genomics Inc. | Compositions for increasing hair growth and decreasing hair loss |
KR20120011632A (ko) | 2010-07-29 | 2012-02-08 | 애경산업(주) | 미녹시딜을 함유한 모발 세정제 조성물 및 이의 제조 방법 |
CN103547282A (zh) * | 2011-01-21 | 2014-01-29 | Igisu株式会社 | 秃头症治疗剂 |
EP3345613B1 (en) | 2015-09-01 | 2023-05-10 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for use in treating cancer or an angiogenesis-related disease comprising a fusion protein of a tumor-penetrating peptide and an anti-vegf agent |
KR102160566B1 (ko) | 2019-01-16 | 2020-09-28 | (주)케어젠 | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 |
-
2016
- 2016-08-19 KR KR1020160105707A patent/KR101948238B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-08-04 AU AU2017313589A patent/AU2017313589B2/en active Active
- 2017-08-04 ES ES17841636T patent/ES2933848T3/es active Active
- 2017-08-04 US US16/326,618 patent/US11617796B2/en active Active
- 2017-08-04 BR BR112019003077A patent/BR112019003077A2/pt active Search and Examination
- 2017-08-04 JP JP2019510337A patent/JP7050052B2/ja active Active
- 2017-08-04 EP EP17841636.8A patent/EP3501545B1/en active Active
- 2017-08-04 MX MX2019001921A patent/MX2019001921A/es unknown
- 2017-08-04 MY MYPI2019000753A patent/MY193527A/en unknown
- 2017-08-04 CA CA3034066A patent/CA3034066C/en active Active
- 2017-08-04 CN CN201780057559.XA patent/CN109715217B/zh active Active
- 2017-08-04 EA EA201990526A patent/EA038745B1/ru unknown
- 2017-08-04 WO PCT/KR2017/008428 patent/WO2018034453A1/ko unknown
-
2019
- 2019-02-15 CL CL2019000429A patent/CL2019000429A1/es unknown
- 2019-02-18 PH PH12019500345A patent/PH12019500345A1/en unknown
- 2019-03-12 ZA ZA2019/01534A patent/ZA201901534B/en unknown
-
2021
- 2021-02-19 JP JP2021025068A patent/JP2021080273A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7507719B2 (en) * | 2003-07-18 | 2009-03-24 | Institut European De Biologie Cellulaire | Use of peptidic conjugates for preparing compositions for alopecia preventive and curative treatment |
WO2005092850A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Dsm Ip Assets B.V. | Amino acid and peptide conjugates of arylalkylic acids for cosmetic use |
WO2007113687A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Diatos S.A. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
KR20090108323A (ko) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | (주)케어젠 | 성장인자―미미킹 펩타이드 및 그의 용도 |
KR20130015530A (ko) * | 2011-08-04 | 2013-02-14 | (주)케어젠 | Wnt 계열 유래 펩타이드 및 이의 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101948238B1 (ko) | 2019-02-14 |
CN109715217B (zh) | 2022-07-29 |
JP2021080273A (ja) | 2021-05-27 |
CA3034066C (en) | 2021-02-16 |
MY193527A (en) | 2022-10-18 |
ES2933848T3 (es) | 2023-02-14 |
EA201990526A1 (ru) | 2019-07-31 |
WO2018034453A1 (ko) | 2018-02-22 |
EP3501545A1 (en) | 2019-06-26 |
EP3501545A4 (en) | 2019-07-17 |
US11617796B2 (en) | 2023-04-04 |
AU2017313589B2 (en) | 2020-01-30 |
MX2019001921A (es) | 2019-07-08 |
US20190192677A1 (en) | 2019-06-27 |
KR20180020789A (ko) | 2018-02-28 |
AU2017313589A1 (en) | 2019-03-07 |
CA3034066A1 (en) | 2018-02-22 |
CL2019000429A1 (es) | 2019-04-26 |
ZA201901534B (en) | 2022-05-25 |
BR112019003077A2 (pt) | 2019-07-16 |
JP2019528289A (ja) | 2019-10-10 |
CN109715217A (zh) | 2019-05-03 |
EP3501545B1 (en) | 2022-10-26 |
JP7050052B2 (ja) | 2022-04-07 |
PH12019500345A1 (en) | 2019-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6629995B2 (ja) | 発毛促進活性及び/又はメラニン生成促進活性を示すペプチド及びその用途 | |
JP2021080273A (ja) | ミノキシジルとペプチドの結合体 | |
JP2021011507A (ja) | フィナステリドとペプチドの結合体 | |
JP7418437B2 (ja) | アディポネクチン由来ペプチドを含む発毛促進用組成物 | |
KR102160566B1 (ko) | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 | |
EP3967327A2 (en) | Trolox-peptide conjugate and use thereof | |
OA19189A (en) | Conjugate of Minoxidil and Peptide. | |
BR112019016910A2 (pt) | Composto conjugado de ácido salicílico e peptídeo, composição e uso terapêutico do dito composto | |
EP3613438A2 (en) | Conjugate of isotretinoin and peptide | |
EA041180B1 (ru) | Конъюгат салициловой кислоты и пептида | |
EA041637B1 (ru) | Конъюгат изотретиноина с пептидом |