ES2843728T3 - Derivados de resorcinol para su utilización cosmética - Google Patents

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ES2843728T3 ES16815770T ES16815770T ES2843728T3 ES 2843728 T3 ES2843728 T3 ES 2843728T3 ES 16815770 T ES16815770 T ES 16815770T ES 16815770 T ES16815770 T ES 16815770T ES 2843728 T3 ES2843728 T3 ES 2843728T3
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Abstract

Utilización cosmética no terapéutica de al menos un compuesto de fórmula (I) como agente blanqueante, aclarante y/o despigmentante de las materias queratínicas, especialmente de la piel **(Ver fórmula)** en la que: R1, R2: idénticos o diferentes, designan a) hidrógeno b) un radical COR5, en el que R5 designa un radical alquilo lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10, preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6, más preferiblemente un radical alquilo lineal de C1-C4, R3 designa un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6, preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4 R4 designa a) H, b) un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6, c) un radical COR5, así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de resorcinol para su utilización cosmética
La presente invención se refiere a la utilización cosmética de compuestos derivados de resorcinol para despigmentar y/o blanquear la piel, así como algunos compuestos derivados de resorcinol nuevos.
En diferentes periodos de su vida, algunas personas ven aparecer sobre la piel, y más especialmente sobre las manos y la cara, manchas más oscuras y/o más coloreadas, que confieren a la piel una heterogeneidad. Estas manchas se deben especialmente a una concentración importante de melanina en los queratinocitos situados en la superficie de la piel.
Se busca muy particularmente la utilización de sustancias despigmentantes tópicas inofensivas que presentan una buena eficacia para tratar las manchas pigmentarias.
El mecanismo de formación de la pigmentación de la piel, es decir de la formación de la melanina, es particularmente complejo y hace intervenir esquemáticamente las principales etapas siguientes:
Tirosina ^ Dopa ^ Dopaquinona ^ Dopacromo ^ Melanina
La tirosinasa (monofenoldihidroxilfenilalanina: oxidoreductasa de oxígeno EC 1.14.18.1) es la enzima esencial que interviene en esta sucesión de reacciones. Cataliza especialmente la reacción de transformación de la tirosina en Dopa (dihidroxifenilalanina) gracias a su actividad hidroxilasa y la reacción de transformación de la Dopa en dopaquinona gracias a su actividad oxidasa. Esta tirosinasa actúa sólo cuando está en estado de maduración bajo la acción de ciertos factores biológicos.
Una sustancia se reconoce como despigmentante si actúa directamente sobre la vitalidad de los melanocitos epidérmicos en los que se desarrolla la melanogénesis, y/o si interfiere con una de las etapas de la biosíntesis de la melanina, ya sea inhibiendo una de las enzimas implicadas en la melanogénesis, o intercalándose como análogo estructural de uno de los compuestos químicos de la cadena de síntesis de la melanina, cadena que puede entonces bloquearse y así asegurar la despigmentación.
La arbutina y el ácido kójico son conocidos como agentes despigmentantes de la piel.
Se han buscado unas sustancias que presentan una acción despigmentante eficaz, especialmente superior a la de la arbutina y del ácido kójico.
Subsiste la necesidad de un nuevo agente blanqueante de la piel humana de acción tan eficaz como los conocidos, pero que no tenga sus inconvenientes, es decir que sea no irritante, no tóxico y/o no alergénico para la piel, siendo al mismo tiempo estable en una composición, o bien alternativamente que posea una acción reforzada con el fin de poder utilizarse en cantidad más reducida, lo que disminuye considerablemente los efectos secundarios observados. A este respecto, la solicitante ha descubierto, de manera sorprendente e inesperada, que algunos compuestos de resorcinol presentaban una buena actividad despigmentante, incluso a baja concentración, sin mostrar citotoxicidad. A este respecto, la solicitante ha descubierto, de manera sorprendente e inesperada, que algunos compuestos derivados de resorcinol presentaban una buena actividad despigmentante, incluso a baja concentración.
Algunos compuestos derivados de resorcinol se conocen ya de la técnica anterior por su actividad despigmentante. A este respecto, se pueden citar en particular los documentos JP 2007186445 de Kuraray.
La invención tiene por objeto unos compuestos de fórmula (I) tales como se definen a continuación, para su utilización dermatológica para despigmentar la piel.
La invención tiene también por objeto nuevos compuestos de fórmula (II) tales como se definen a continuación. La invención tiene también por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético no terapéutico de despigmentación, de aclarado y/o de blanqueamiento de las materias queratínicas, especialmente de la piel, que comprende la aplicación sobre la piel de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se define a continuación.
La invención tiene también por objeto una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (II) tal como se define a continuación.
La invención tiene también por objeto un procedimiento cosmético no terapéutico de despigmentación, de aclarado y/o de blanqueamiento de las materias queratínicas, especialmente de la piel, que comprende la aplicación de la composición descrita anteriormente.
Más preferiblemente, se trata del procedimiento para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel.
La invención se refiere también a la utilización cosmética no terapéutica de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se define a continuación, como agente blanqueante, aclarante y/o despigmentante de las materias queratínicas, especialmente de la piel.
Los compuestos conformes a la invención, a saber en particular de fórmula (I) o de fórmula (II) tales como se definen a continuación, permiten despigmentar y/o aclarar eficazmente, incluso blanquear, la piel de seres humanos. Se destinan especialmente a aplicarse sobre la piel de individuos que presentan manchas de pigmentación oscuras, manchas de envejecimiento, o sobre la piel de individuos que desean combatir la aparición de un color oscuro que proviene de la melanogénesis.
Pueden también permitir despigmentar y/o aclarar el pelo, las pestañas, el cabello, así como los labios y/o las uñas.
La invención tiene por lo tanto por objeto unos compuestos de fórmula (I) siguiente, para su utilización para despigmentar, aclarar y/o blanquear la piel:
Figure imgf000003_0001
R1, R2 : idénticos o diferentes, designan
1. a) hidrógeno,
2. b) un radical COR5 en el que R5 designa un radical alquilo lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10, preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6, más preferiblemente un radical alquilo lineal de C1-C4
R3 designa un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 , preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4 ,
R4 designa
1. a) H,
2. b) un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 ,
3. c) un radical COR5,
así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
Preferentemente R1 y R2 son idénticos.
Preferentemente, R4 designa H o un radical alquilo lineal de C1-C4 , un radical alquilo ramificado de C3-C4 o un radical COR5 , más preferiblemente H o un radical COR5.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre aquellos para los cuales:
R1, R2 , idénticos o diferentes, designan H o un radical COCH3 , y preferentemente R1 y R2 son idénticos. R3 designa metilo, etilo o isopropilo.
R4 designa H o un radical COCH3.
así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son tales que:
R1, R2 , idénticos o diferentes, designan H o un radical COCH3 , y preferentemente R1 y R2 son idénticos. R3 designa metilo, y
R4 designa H o un radical COCH3,
así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos.
Todavía en el ámbito de la presente invención, las sales de los compuestos de fórmula (I) tal como se definen a continuación comprenden las sales no tóxicas convencionales de dichos compuestos, tales como los formados a partir de ácido o de base.
Como sales del compuesto de fórmula (I), se pueden citar:
las sales obtenidas por adición del compuesto de fórmula (I) (cuando comprende un grupo ácido) con una base mineral, tal como la sosa, la potasa, el hidróxido de calcio, el hidróxido de amonio, el hidróxido de magnesio, el hidróxido de litio, y los carbonatos o hidrogenocarbonatos de sodio, de potasio o de calcio, por ejemplo;
o con una base orgánica tal como una alquilamina primaria, secundaria o terciaria, por ejemplo la trietilamina o la butilamina. Esta alquilamina primaria, secundaria o terciaria puede comprender uno o varios átomos de nitrógeno y/o de oxígeno, y puede, por lo tanto, comprender, por ejemplo, una o varias funciones alcohol; se pueden citar especialmente el amino-2-metil-2-propanol, la etanolamina, la trietanolamina, el dimetilamino-2-propanol, el 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, la 3-(dimetilamino)propilamina.
Se pueden citar también las sales de aminoácidos tales como, por ejemplo, la lisina, la arginina, la guanidina, el ácido glutámico, el ácido aspártico. Ventajosamente, las sales de los compuestos de fórmula (I) (cuando comprenden un grupo ácido) se pueden seleccionar entre las sales alcalinas o alcalino-térreas tales como sodio, potasio, calcio, magnesio; las sales de amonio.
Los solvatos aceptables de los compuestos descritos en la presente invención comprenden unos solvatos convencionales tales como los formados durante la preparación de dichos compuestos debido a la presencia de disolventes. A título de ejemplo, se pueden citar los solvatos que se deben a la presencia de agua o de alcoholes lineales o ramificados, como el etanol o el isopropanol.
Los isómeros ópticos son especialmente los enantiómeros y los diaestereoisómeros.
Todavía en el ámbito de la presente invención:
Sin indicación contraria, un «grupo alquilo (Cx-Cy)» designa un grupo alquilo lineal y saturado que comprende de x a y átomos de carbono.
De manera preferida, los grupos alquilo lineales saturados o ramificados pueden seleccionarse entre: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertio-butilo, pentilo, hexilo.
L m f rm l I ri l rm n r f ri l i n n nr :
Figure imgf000004_0001
así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
Los compuestos de fórmula (I) son nuevos y constituyen otro objeto de la invención, así como las composiciones, en particular las composiciones cosméticas, que los contienen;
Los compuestos de la invención de fórmula (I) pueden prepararse según el esquema 1 siguiente.
Esquema 1
Figure imgf000005_0001
Según este esquema 1, la síntesis de los compuestos (I) pasa por el intermediario clave de tipo dihidrocumarina D cuya síntesis se describe, entre otros, en el documento WO2005/085169. El experto en la técnica puede adaptar la estrategia en función de los grupos R3.
La resorcina A puede reaccionar en presencia de un beta cetoéster B para conducir a la cumarina C. Esta última se reduce por una hidrogenación catalítica según las condiciones conocidas por el experto en la materia para conducir a D.
D puede también obtenerse a partir de la resorcina A en presencia de un éster alfa beta insaturado E. La función lactónica de D se reduce después por unos hidruros, después de eventuales modificaciones previas de las funciones fenólicas por reacciones conocidas por el experto en la materia, tales como reacciones de protección/desprotección.
La obtención de los derivados C y D mediante la reacción entre (A y B) o (A y E) se puede realizar especialmente en presencia de un disolvente orgánico que puede seleccionarse entre el tolueno, el tetrahidrofurano, el heptano, el isooctano, el metiltetrahidrofurano, la metiletilcetona, la metilisobutilcetona, el dioxano, el acetato de etilo, el acetato de isopropilo, el isododecano, y sus mezclas, especialmente a una temperatura comprendida entre 15 y 200°C, eventualmente en presencia de un catalizador (ácido o básico) tal como se describe en las publicaciones: Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts : Laufer MC, Hausmann H, Holderich Wf, J of catalysis, 2003, 218, 315-320; Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts Hoefnagel A, Gunnewegh E, Downing R, van Bekkum H, J Chem Soc Chem Commun, 1995, 225-226; los derivados C y D pueden así obtenerse en particular en presencia de un catalizador ácido tal como el ácido sulfúrico, el ácido metanosulfónico, el ácido tríflico, el ácido paratoluenosulfónico, unas resinas sulfónicas tales como Dowex® o Amberlyst® (vendidas por la compañía Aldrich).
Los compuestos de fórmula (I), para los cuales R1 y/o R2 designan un grupo COR5 se pueden obtener por acetilación/esterificación. La reacción de acetilación/esterificación se puede efectuar con el anhídrido acético cuando R5 designa un radical metilo (o más generalmente un anhídrido R5COOCOR5) o el cloruro de acetilo cuando R5 designa un radical metilo (o más generalmente un cloruro de ácido R5COCl), especialmente en presencia de disolvente aprótico tal como el tolueno, la piridina, el tetrahidrofurano. La reacción de acetilación/esterificación puede ser selectiva, empleando unos grupos protectores sobre las funciones que no deben ser acetiladas/esterificadas, y efectuando, después de la acetilación/esterificación una reacción de desprotección, según las técnicas conocidas de la síntesis orgánica.
La reacción de reducción de la lactona D por unos hidruros para conducir al derivado G se puede eventualmente realizar en presencia de un disolvente orgánico aprótico, especialmente el tetrahidrofurano, el dioxano, la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, el 2-metiltetrahidrofurano, el diclorometano, el tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, especialmente entre 20°C y 60°C.
El conjunto de estas etapas puede también recurrir a estrategias de protección/desprotección habitualmente utilizadas en química orgánica y compiladas en el documento «Protecting Groups in Organic Synthesis» Greene, Wuts, Wiley Interscience, en función de la naturaleza de los radicales, a fin de colocar selectivamente los grupos R1, R2, y/o R4 tales como se han definido anteriormente a partir del compuesto G.
A título ilustrativo del esquema de síntesis general anterior, se pueden sintetizar, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) para los cuales R1=R2=R4 = H y R3 = metilo, respectivamente R3 = etilo) según los esquemas 2 o 4 (respectivamente según el esquema 3) siguientes:
En estos esquemas «t.a. » significa temperatura ambiente.
Esquema 2
Figure imgf000006_0001
Según el esquema 3, los reactivos, propionilacetato de etilo 5 y resorcinol reaccionan como se describe en el esquema 1 anterior para dar el compuesto 6, que puede reducirse por unos hidruros para conducir al compuesto de fórmula (I) correspondiente. Una descripción de esta química puede encontrarse en el documento siguiente Asian Journal of Chemistry, 2010, 22 (7), 5694-5698
Esquema 4
Figure imgf000007_0001
resorcno
Según el esquema 4, se pone a reaccionar un resorcinol con éster crotónico de metilo en presencia de MSOH en exceso para dar la 7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidrocumarina 2 que, después de la reducción por hidruros, conduce al compuesto de fórmula (I) correspondiente.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención encuentran una aplicación muy particular en el campo cosmético.
La composición según la invención comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente.
Por medio fisiológicamente aceptable, se comprende un medio compatible con las materias queratínicas de seres humanos, como la piel del cuerpo o de la cara, los labios, las mucosas, las pestañas, las uñas, el cuero cabelludo y/o el cabello.
El compuesto (I) puede estar presente en la composición según la invención en una cantidad que puede estar comprendida entre el 0,01 y el 10% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 5% en peso, especialmente del 0,5 al 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
La composición según la invención es ventajosamente una composición cosmética: puede comprender unos adyuvantes habitualmente empleados en el campo cosmético.
Se puede citar especialmente el agua; los disolventes orgánicos, especialmente los alcoholes de C2-C6; los aceites, especialmente los aceites hidrocarbonados, los aceites siliconados; las ceras, los pigmentos, las cargas, los colorantes, los tensioactivos, los emulsionantes; los activos cosméticos, los filtros UV, los polímeros, los espesantes, los conservantes, los perfumes, los bactericidas, las ceramidas, los absorbedores de olor, los antioxidantes.
Estos eventuales adyuvantes cosméticos pueden estar presentes en la composición a razón del 0,001 al 80% en peso, especialmente del 0,1 al 40% en peso, con respecto al peso total de la composición. En cualquier caso, estos adyuvantes, así como sus proporciones, se seleccionarán por el experto en la materia de tal manera que las propiedades ventajosas de los compuestos según la invención no sean, o no lo sean sustancialmente, alteradas por la adición considerada.
Como agentes activos, será ventajoso introducir en la composición según la invención al menos un compuesto seleccionado entre: los agentes descamantes; los agentes calmantes, los agentes fotoprotectores orgánicos o inorgánicos, los agentes hidratantes; los agentes despigmentantes; los agentes antiglicantes; los inhibidores de NO-sintasa; los agentes que estimulan la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impiden su degradación; los agentes que estimulan la proliferación de los fibroblastos y/o queratinocitos, o que estimulan la diferenciación de los queratinocitos; los agentes miorrelajantes y/o los agentes dermo-relajantes; los agentes tensores; los agentes antipolución y/o antirradicalarios; los agentes que actúan sobre la microcirculación; los agentes que actúan sobre el metabolismo energético de las células; y sus mezclas.
La composición según la invención puede presentarse en cualquier forma galénica normalmente utilizada en el campo cosmético, y especialmente en forma de una disolución acuosa o hidroalcohólica, eventualmente gelificada, de una dispersión de tipo loción eventualmente bifásica, de una emulsión aceite en agua o agua en aceite o múltiple (E/H/E o H/E/H por ejemplo), de un gel acuoso, de una dispersión de aceite en una fase acuosa con la ayuda de esférulas, pudiendo estas esférulas ser unas nanopartículas poliméricas tales como las nanoesferas y las nanocápsulas o, mejor, unas vesículas lipídicas de tipo iónico y/o no iónico; de gel acuoso u oleoso. Estas composiciones se preparan según los métodos habituales. Se prefiere utilizar según esta invención una composición en forma de una emulsión, especialmente de aceite en agua.
La composición según la invención puede constituir una composición de cuidado de la piel, y especialmente una crema de limpieza, de protección, de tratamiento o de cuidado para la cara, para las manos, para los pies, para los grandes pliegues anatómicos o para el cuerpo (por ejemplo cremas de día, cremas de noche, cremas desmaquillantes, cremas de base de maquillaje, cremas antisolares); una base de maquillaje fluida, una leche de desmaquillaje, una leche corporal de protección o de cuidado, una leche antisolar; una loción, gel o espuma para el cuidado de la piel, tal como una loción de limpieza.
La invención se ilustra más en detalle mediante los ejemplos no limitativos siguientes.
Ejemplo 1: síntesis del compuesto 1:
Figure imgf000008_0001
□ 7-HIDROXI-4-METIL-3,4-DIHIDRO-2H-1-BENZOPIRAN-2-ONA: 5,7 g
□ LiAIH4 polvo (3 eq.): 3,7 g
□ THF anhidro: 250 ml
Modo de realización:
En un matraz se introduce el LiAlH4, el THF (en parte), después, gota a gota, la cumarina en disolución. Se deja bajo agitación durante una noche a temperatura ambiente.
Se ha enfriado el medio de reacción hasta 0eC, y se han añadido con precaución 20 ml de agua, después 250 ml de HCl 1 N. Se ha evaporado el THF, y después se ha extraído el residuo 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución de NaCl saturado, después se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron.
Se recuperaron 5 g de un polvo ligeramente rosado que corresponde al compuesto esperado (rendimiento del 86%).
Los espectros RMN 1H y de masa son conformes a la estructura.
Punto de fusión: 128,8-129,4°C (tubo capilar)
Ejemplo 2: síntesis del compuesto 2:
Figure imgf000008_0002
□ 4-(4-hidroxibutan-2-il)benceno-1,3-diol: 0,8 g
□ Anhídrido acético (3 eq.): 1,2 ml
□ Piridina: 5 ml
Modo de realización:
En un matraz se introduce el 4-(4-hidroxibutan-2-il)benceno-1,3-diol y después la piridina. Se ha enfriado el medio hasta 0°C y después se ha añadido el anhídrido acético. Se deja bajo agitación durante una noche a temperatura ambiente.
Se han añadido 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de HCl 1 N. Se lavó la fase orgánica con 2 veces 50 ml de HCl 1 N, después 50 ml de agua y 50 ml de una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó.
Se recuperó 1 g de un aceite amarillo que corresponde al compuesto esperado. (rendimiento del 77%).
Los espectros RMN 1H y de masa son conformes a la estructura.
Ejemplo 3 : síntesis del compuesto 3:
Figure imgf000009_0001
Reactivos:
□ diacetato de 4-[4-(acetiloxi)butan-2-il]benceno-1,3-diilo: 0.4 g
□ Hidrogenocarbonato de potasio(2 eq.): 260 mg
□ Agua: 1 ml
□ Etanol: 2 ml
Modo de realización:
En un matraz, se ha introducido el diacetato de 4-[4-(acetiloxi)butan-2-il]benceno-1,3-diilo y el etanol, después se ha añadido agua y KHCO3.
Se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el etanol y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na2SO4, después se filtró y se evaporó.
Se recuperaron 0,25 g de un aceite amarillo que corresponde al compuesto esperado. (rendimiento del 86 %). Los espectros RMN 1H y de masa son conformes a la estructura esperada-Ejemplo 4: Puesta en evidencia de la actividad sobre la melanogénesis constitutiva
La eficacia se ha demostrado en base a la prueba siguiente:
Para las evaluaciones del efecto de prevención o de disminución de la pigmentación de la piel y/o del aclarado de esta piel ,los ejemplos se realizan de la manera siguiente.
La medición de la actividad despigmentante (reducción de la producción de melanina) de compuestos de fórmula (I) se ha efectuado por análisis de los melanocitos humanos normales in vitro de la siguiente manera.
En primer lugar, se cultivan y se distribuyen en 384 pocillos unos melanocitos humanos normales. Después de 24 horas, el medio de cultivo se sustituyó por un medio que contiene unos compuestos de fórmula (I) a evaluar. Las células se incubaron durante 72 horas antes de la medición de la densidad óptica final que mide la cantidad de melanina producida por los melanocitos. Un efecto de dosis se realiza utilizando una amplia gama de concentración de los compuestos evaluados. Así, haciendo corresponder las concentraciones y las mediciones de melanina, es posible determinar una Cl50 en pM: concentración a la que se alcanza el 50% de disminución de la síntesis de melanina.
Los compuestos de fórmula I han mostrado un efecto despi mentante fuerte.
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0003
Estos resultados se compararon con los obtenidos con el compuesto más próximo descrito en la técnica anterior, en la patente JP 2007186445 de Kuraray
Figure imgf000010_0001
Para este compuesto (A), el valor de IC50 es de 23,4 pM concentración máxima probada 200 pM.
Los compuestos de la invención tienen una actividad sobre la reducción de la melanogénesis mucho más importante que la del compuesto (A) fuera de la invención;
Ejemplo 5: Composición cosmética
Se prepara una composición despi mentante para la piel que comprende en ramo :
Figure imgf000010_0004
La composición aplicada sobre la piel permite atenuar las manchas marrones.
Ejemplo 6: gel
Se prepara un el despi mentante para la piel que comprende % en peso :
%
Figure imgf000010_0002
p 100%
La composición aplicada sobre la piel permite atenuar las manchas marrones.
Ejemplo 7: Puesta en evidencia de la actividad despigmenetante sobre una epidermis reconstruida pigmentada El objetivo de esta prueba es evaluar la modulación de la melanogénesis en las epidermis reconstruidas pigmentadas después de la aplicación «sistémica» de los productos.
□ Los compuestos se prueban a 30 pM en DMSO.
□ Las epidermis pigmentadas se reconstruyen con la ayuda de queratinocitos y melanocitos de origen europeo inoculados sobre el sustrato BPER (EPlSKIN). Los productos a probar se añaden al medio de cultivo a partir de la inoculación de las células y en todos los cambios de medio.
El modelo de estudio de tipo epidermis reconstruida pigmentada se ha publicado por:
Regnier M, Duval C, Galey JB, Philippe M, Lagrange A, Tuloup R, Schmidt R, Cellular and Molecular Biology, 1999, 45, 7, 969-980: «Keratinocyte-Melanocyte co-cultures and pigmented reconstructed human epidermis: models to study modulation of melanogenesis».
La melanina se ha cuantificado por análisis de imágenes sobre cortes histológicos después de la revelación por coloración de Fontana Masson. Cada epidermis coloreada se fotografía sobre toda su longitud con la ayuda de una cámara conectada a un microscopio.
Los resultados se reúnen en la tabla siguiente:
La disminución de la cantidad de melanina se evalúa con respecto al disolvente DMSO
Figure imgf000010_0005
Figure imgf000011_0001
Los resultados obtenidos muestran que el compuesto 1 según la invención tiene una acción despigmentante más importante que la del lucinol.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Utilización cosmética no terapéutica de al menos un compuesto de fórmula (I) como agente blanqueante, aclarante y/o despigmentante de las materias queratínicas, especialmente de la piel
    Figure imgf000012_0001
    R1, R2 : idénticos o diferentes, designan
    a) hidrógeno
    b) un radical COR5 , en el que R5 designa un radical alquilo lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10, preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 , más preferiblemente un radical alquilo lineal de C1-C4 , R3 designa un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 , preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4
    R4 designa
    a) H,
    b) un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 ,
    c) un radical COR5,
    así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
    2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que R4 designa H o un radical alquilo lineal de C1-C4 , un radical alquilo ramificado de C3-C4 o un radical COR5, más preferiblemente H o un radical COR5.
    3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre aquellos para los cuales:
    R1, R2 , idénticos o diferentes, designan H o un radical COCH3 , y preferentemente R1 y R2 son idénticos.
    R3 designa metilo, etilo o isopropilo.
    R4 designa H o un radical COCH3
    así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
    4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que los compuestos de formula (I) se seleccionan entre aquellos para los cuales:
    R1, R2 , idénticos o diferentes, designan H o un radical COCH3 , y preferentemente R1 y R2 son idénticos,
    R3 designa metilo, y
    R4 designa H o un radical COCH3,
    así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos.
    5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre:
    Figure imgf000012_0002
    Figure imgf000013_0002
    así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
    Figure imgf000013_0001
    Ri, R2 : idénticos o diferentes, designan
    a) hidrógeno
    b) un radical COR5 , en el que R5 designa un radical alquilo lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10, preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 , más preferiblemente un radical alquilo lineal de C1-C4 , R3 designa un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 , preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4
    R4 designa
    a) H,
    b) un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 ,
    c) un radical COR5 , en el que R5 designa un radical alquilo lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10, preferentemente un radical alquilo lineal de C1-C6 o ramificado de C3-C6 , más preferiblemente un radical alquilo lineal de C1-C4 , así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
    7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, caracterizado por que R4 designa H o un radical alquilo lineal de C1-C4 , un radical alquilo ramificado de C3-C4 o un radical COR5 , más preferiblemente H o un radical COR5.
    8. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado por que:
    R1, R2 , idénticos o diferentes, designan H o un radical COCH3 , y preferentemente R1 y R2 son idénticos.
    R3 designa metilo, etilo o isopropilo.
    R4 designa H o un radical COCH3
    así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
    9. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que:
    R1, R2 , idénticos o diferentes, designan H o un radical COCH3 , y preferentemente R1 y R2 son idénticos,
    R3 designa metilo, y
    R4 designa H o un radical COCH3,
    así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos.
    10. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado por que los compuestos de fórmula I se seleccionan entre:
    Figure imgf000013_0003
    Figure imgf000014_0001
    así como sus sales, sus solvatos y sus isómeros ópticos, sus racémicos, solos o en mezcla.
    11. Composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.
    12. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada por que dicho compuesto de fórmula (I) está presente en una cantidad comprendida entre 0,01 y 10% en peso, preferentemente entre 0,1 a 5% en peso, en particular de 0,5 a 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
    13. Procedimiento cosmético no terapéutico de despigmentación, de aclarado y/o de blanqueado de las materias queratínicas, especialmente de la piel, que comprende la aplicación de la composición según la reivindicación 11 o 12.
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