CN101744740B - 使用二硫戊环化合物将角蛋白材料脱色素的化妆方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用二硫戊环化合物将角蛋白材料脱色素的方法。本发明涉及用于使角蛋白材料，尤其是皮肤脱色素、使其色泽变淡和/或漂白的化妆方法，包括施用包含式(I)的二硫戊环化合物的化妆品组合物。
其中：Y是指O、NR1或SR1是指氢原子；C1-C20烷基或任选取代的苯基；R是指氢原子；或C1-C20烷基；或任选取代的苯基；或含有任选取代的苯基取代基的C1-C8烷基；n＝0或1或2，及其盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。本发明还涉及二硫戊环化合物(I)作为角蛋白材料的漂白、使其色泽变淡和/或脱色素的试剂或用于制造使角蛋白材料脱色素、使其色泽变淡和/或漂白用的皮肤病学组合物的化妆用途。
Description
技术领域
本发明涉及使用至少一种二硫戊环型化合物的化妆处理方法，尤其用于皮肤的脱色素和/或漂白。
背景技术
人皮肤的颜色取决于许多因素，尤其取决于一年的季节、人种和性别；其主要取决于黑素细胞产生的黑色素的性质和浓度。黑素细胞是借助特定细胞器黑素体合成黑色素的专门细胞。在他们的不同生命期，某些人的皮肤上，尤其是手上会产生更深和/或更有色的斑点，造成皮肤的不均匀外观。这些斑点也归因于皮肤表面处的角化细胞中黑色素的大浓度。
特别追求使用高效无害的局部脱色素物质治疗由黑素细胞机能亢进引起的局部色素沉着过度，如孕期(“妊娠斑”或黄褐斑)或oestro-progestative避孕期出现的特发性色斑(melasmas)，由良性黑素细胞增生和机能亢进引起的局部色素沉着过度，如被称作光化性黑子的老年色素沉着斑，可能由损伤后的瘢痕形成或光敏作用引起的意外色素沉着过度，以及某些白斑病，如白癜风。对后者而言(可能造成疤痕的瘢痕形成，赋予皮肤更白的外观)，由于没有将受损皮肤重新着色的可能性，要完成其余正常皮肤区域的脱色素以赋予整个皮肤均匀的白色肤色。
皮肤色素沉着的形成(即黑色素的形成)机制是特别复杂的，并示意性地包括下列主要步骤：
酪氨酸---＞多巴---＞多巴醌---＞多巴色素---＞黑色素
酪氨酸酶(单酚二羟基苯丙氨酸：氧氧化还原酶EC 1.14.18.1)是参与这一系列反应的基本酶。其尤其利用其羟化酶活性催化酪氨酸转化成多巴(二羟基苯丙氨酸)的反应和利用其氧化酶活性催化多巴转化成多巴醌的反应。这种酪氨酸酶只有在某些生物因素的作用下处于成熟形式时才发挥作用。
一物质如果直接作用于表皮黑素细胞(在此发生黑素生成)的生命 力和/或如果通过抑制参与黑素生成的酶之一或通过使自身作为黑色素合成链的化合物之一的结构类似物插入(该链可随之被阻断并因此确保脱色素)来干扰黑色素生物合成中的步骤之一，则该物质被视为脱色素。
最常用作脱色素剂的物质更特别是氢醌及其衍生物，特别是其醚，如氢醌单甲醚和单乙醚。尽管它们具有一定程度的效力，但这些化合物由于它们的毒性而不幸地具有副作用，这会使它们难以使用或甚至在使用上是危险的。这种毒性源于它们通过杀灭细胞来参与黑素生成的基础机制的事实，这随之冒着干扰细胞的生物环境的危险并因此迫使皮肤通过产生毒素来消灭细胞。
因此，氢醌是特别刺激和毒害黑素细胞的化合物，许多作者已经考虑将其完全或部分替代。
因此寻找不参与黑素生成机制而是在酪氨酸酶上游通过防止其活化来发挥作用并因此毒性低得多的物质。曲酸(其络合酪氨酸酶的活性位点中存在的铜)常用作酪氨酸酶活化抑制剂。不幸地，这种化合物在溶液中不稳定，这多少使该组合物的制造复杂化。
仍然需要新型人用皮肤漂白剂，其作用像已知试剂一样有效但没有它们的缺点，即对皮肤而言不刺激、无毒和/或不致敏，同时在组合物中稳定，或具有增强的作用以致能以较少量使用，这显著降低观察到的副作用。
发明内容
在这方面，申请人已经令人惊讶地和意外地发现，某些二硫戊环化合物即使在低浓度下也具有良好的脱色素活性。
本发明的一个主题因此是用于使角蛋白材料脱色素、使其色泽变淡和/或漂白的化妆方法，包括施用在生理学可接受介质中包含至少一种如下定义的式(I)的化合物的化妆品组合物。
本发明还涉及式(I)的化合物作为角蛋白材料的漂白、使其色泽变淡和/或脱色素的试剂的化妆用途。
本发明还涉及式(I)的化合物用于制造使角蛋白材料脱色素、使其色泽变淡和/或漂白用的皮肤病学组合物的用途。
根据本发明使用的化合物能够实现人皮肤的有效脱色素和/或色泽变淡或甚至漂白。它们尤其要用于表现出棕色色素沉着斑或老年斑的个 体的皮肤，或用于希望对抗由例如暴露于紫外线辐射后的黑素生成引起的棕色外观的个体的皮肤。
它们也可以将体毛、睫毛、头发以及嘴唇和/或指甲脱色素和/或使其色泽变淡。
根据本发明使用的化合物因此符合下式(I)：
其中：
Y是指O、NR1或S
R1是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20或不饱和C2-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基；
R是指氢原子；或饱和直链C1-C20或支链C3-C20或不饱和C2-C20烷基烃-基基团；或任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基；或含有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C8烷基；
R任选带有一个或多个选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的取代基，其中：
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团或苯基；
R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团；苯基；乙酰基；
当Y＝NR1时，R和R1可形成选自吡咯烷、吡咯啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和氮杂 (azepine)的环；
n＝0或1或2，
及其盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
具体实施方案
本发明中所述的化合物的盐包括所述化合物的传统无毒盐，如由有机或无机酸形成的那些。可提到的实例包括无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸或硼酸的盐。也可以提到可包含一个或多个羧酸、磺酸或膦酸基团的有机酸的盐。它们可以是线型、支化或环状脂族酸，或芳族酸。这些酸也可以包含一个或多个选自O和N的杂原子，例如羟基形式。尤其可以提到丙酸、乙酸、对苯二甲酸、柠檬酸和酒石酸。
还可以提到有机或无机碱(如三乙醇胺、氨基丙二醇)的盐，钠或锌盐。
本发明中所述的化合物的可用于非治疗用途的溶剂合物包括传统溶剂合物，如在所述化合物制备的最终步骤中由于存在溶剂而形成的那些。可提到的实例包括由于存在水或直链或支链醇，如乙醇或异丙醇而形成的溶剂合物。
光学异构体尤其是对映异构体和非对映异构体。
烷氧基优选是直链C1-C4基团，更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，再更优选为甲氧基。
优选地，该烃-基基团是直链或支链烷基，并且可以选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。
优选地，该烃-基基团是饱和直链或支链C1-C8烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
优选地，式(I)的化合物具有下列含义：
Y是指S、O或NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C3烷氧基取代的苯基；含有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C3烷氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C5烷基；被一个或多个相同或不同的选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的基团取代的直链C1-C5烷基烃-基基团，其中：
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基 基团；
R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；苯基；乙酰基；
当Y＝NR1时，R和R1可形成吡咯烷环；
n＝0或1或2
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
优选地，式(I)的化合物具有下列含义：
Y是指O或NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基；含有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C3烷基烃-基基团；被一个或多个相同或不同的选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中：
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；
R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；
n＝0或1或2
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
更优选地，式(I)的化合物具有下列含义：
Y是指NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C4烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被任选被一个或多个相同或不同的选自OH和OMe的基团取代的苯基取代的饱和直链C1-C4烷基；被一个或多个相同或不同的选自OH、NHAc、SR2和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
优选地，式(I)的化合物具有下列含义：
Y是指NH；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被任选被一个或多个相同或不同的选自OH和OMe的基团取代的苯基 取代的饱和直链C1-C4烷基；被一个或多个相同或不同的选自OH、NHAc、SR2和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2；
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
优选地，式(I)的化合物具有下列含义：
Y是指NH；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；
n＝0或1或2；
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
优选地，Y＝O、NR1。
更优选地，Y＝NR1。
再更优选地，Y＝NH。
最优选地，R＝H或C1-C8烷基。
在式(I)的化合物中，优选使用下列化合物：
在这些化合物中，下列化合物更特别优选：
及其酸式或碱式盐、其光学异构体及其溶剂合物。
本发明的一些化合物是本身已知的。这些是下列化合物1至8：
这些化合物已经描述在专利申请WO 98/23606中并在药理学中用作降低血糖或血脂肪的试剂。
式(I)的化合物可根据下文描述和在下列文献中给出的途径之一获得：
-在Lene Teuber的综论中，Sulfur reports，9(4)，257-349，1990Naturally occurring 1，2-dithiolanes and 1，2，3-trithianes。Chemical andBiological Properties(天然生成的1，2-二硫戊环和1，2，3-三噻烷。化学和生物性质)。
-在专利申请EP 0 869 126 A1中。
以2，2-双(羟甲基)丙酸(CAS：4767-03-7)为原料，通过羟基官能化成离去基X(烷基或芳基磺酸酯，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或卤素，如碘、溴或氯)然后根据下列反应方案引入硫：
硫的这种引入可如下进行：
(i)在单个步骤中，在极性质子或非质子溶剂(例如水、DMF、甲醇或乙腈)中使用金属二硫化物(如Na2S2)或四硫代钼酸盐以产生 二硫戊环；
(ii)或在两个步骤中，形成二硫醇中间体，其在氧化剂(氧、DMSO、FeCl3、I2、Br2、碘化钠、三氟乙酸铊、三氟甲磺酸银、过氧化氢水溶液、碘酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、铁氰化钾或氧化铬)存在下在中性或碱性介质中导致形成二硫戊环。在这种情况下，通过(在碱性或酸性介质中)在极性或非极性溶剂中经由硫代乙酸CH3COSH衍生物(在碱存在下)用硫脲或NaSH转化中间体(经由二硫代磺酸盐(Bunte盐)的形成)，获得该二硫醇。
可以根据传统酸活化法(如Comprehensive Organic Transformations，R.Larock，Wiley VCH Ed.，章节：Interconversion of the nitriles，carboxylicacids and derivatives中所述)将羧酸COOH官能化成官能COYR。优选地，所用方法倾向于经由酰基氯(通过使用亚硫酰二氯或草酰氯，或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙胺)或经由形成混合酐(使用氯甲酸烷基酯)或使用碳二亚胺或氰基磷酸二乙酯来进行(Phosphorus in organic synthesis-XI，Amino acids and peptides-XXI，Reaction of diethylphosphorocyanidate with carboxylic acids.A new synthesis of carboxylicesters and amides，Tetrahedron，32，1976，2211-2217)。*
所用溶剂可以是极性或非极性的，和质子或非质子的(例如，甲苯、二氯甲烷、THF、DMF、乙腈、水、甲醇或异丙醇)。
可以在-20℃至100℃的温度下进行所有这些反应。
可以使用氧化剂(如氧、过氧化氢、DMSO、高碘酸钠、有机过酸、无机过硫酸盐或无机高锰酸盐)在存在或不存在催化剂(例如Na2WO4、MoO2Cl2或三氯氧代双(三苯膦)铼)的情况下根据下列反应方案进行式(I)的二硫戊环(n不是0)的硫原子的氧化产物的制造：
各种氧化步骤取决于所用氧化剂的化学计算量。可用的溶剂可以是 水、丙酮、二氯甲烷或甲醇。
这些氧化已经描述在下列文献中：
-Oxidation of 1，2-Dithiolanes(1，2-二硫戊环的氧化)，Bernt Lindberg， 
Bergson，Arkiv 
Kemi，1965，23(31)，319-333；
-Selective oxidation of sultides to sultoxides and sulfones at roomtemperature using H2O2 and an Mo(VI)salt as catalyst(使用H2O2和Mo(VI)盐作为催化剂在室温下将硫化物选择性氧化成亚砜和砜)，KandasamyJeyakumar，Dillip Kumar Chand，Tetrahedron Letters 47(2006)，4573-4576；
-Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides withSulfxides(铼催化的用亚砜氧化硫醇和二硫化物)，Jeffrey B.Arterburn，Marc C.Perry，Sherry L.Nelson，Benjamin R.Dible，Mylena S.Holguin，J.Am.Soc，119，9309-9310，1997。
有利地，可以根据下述途径以二氯特戊酸为原料，根据一罐法(以沉淀结束)获得化合物1。
有利地，可以由化合物1，优选使用氯甲酸异丁酯或草酰氯获得化合物2。
本发明的化合物最特别可用于化妆品或药品领域，特别是皮肤病学 领域。
它们可以单独或以混合物形式，以该组合物总重量的0.01重量％至10重量％，优选0.1重量％至5重量％，尤其是0.5重量％至3重量％的量存在于化妆品或药品组合物中。
该组合物还包含生理学可接受介质，其优选是化妆品或药品可接受的介质，尤其是皮肤病学可接受的介质，即没有不合意的气味、颜色或外观并且不会对使用者造成任何不可接受的刺痛、紧绷或发红的介质。特别地，该组合物适合局部施用到皮肤上。
术语“生理学可接受介质”是与人角蛋白材料，如身体或面部皮肤、嘴唇、粘膜、睫毛、指甲、头皮和/或头发相容的介质。
本发明的组合物还可以包含预计应用领域中常用的任何辅助剂。
尤其可以提到水；有机溶剂，尤其是C1-C6醇和C2-C10羧酸酯；矿物、动物和/或植物来源的碳基油和/或硅油；蜡、颜料、填料、着色剂、表面活性剂、乳化剂、助乳化剂；化妆品或皮肤病学活性剂、紫外线屏蔽剂、聚合物、亲水或亲脂胶凝剂、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、神经酰胺、吸味剂、抗氧化剂。
这些任选辅助剂可以以该组合物总重量的0.001重量％至80重量％，尤其是0.1重量％至40重量％的比例存在于该组合物中。根据它们的性质，这些辅助剂可以引入该组合物的脂肪相或水相中，或引入脂囊泡中。在任何情况下，由本领域技术人员选择这些辅助剂及其比例以使所考虑的添加不会或基本不会不利地影响本发明的化合物的有利性质。
作为活性剂，有利地在根据本发明使用的组合物中引入至少一种选自如下的化合物：角质剥离剂；镇静剂、有机或无机光防护剂、润湿剂；脱色素剂或脱色素剂原(propigmenting agent)；抗糖化剂；NO-合成酶抑制剂；刺激真皮或表皮大分子合成和/或预防其降解的试剂；刺激成纤维细胞和/或角化细胞增生或刺激角化细胞分化的试剂；肌肉松弛剂和/或抗皮肤皱缩剂(dermo-decontracting agent)；绷紧剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于毛细管循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；及其混合物。
这类附加化合物的实例是：视黄醇及其衍生物，如棕榈酸视黄酯；抗坏血酸及其衍生物，如维生素C磷酸镁和维生素C葡糖苷；生育酚及其衍生物，如生育酚乙酸酯；烟酸及其前体，如烟酰胺；泛醌；谷胱甘 肽及其前体，如L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸；植物提取物，尤其是植物蛋白及其水解产物，以及植物激素；海产提取物，如海藻提取物；细菌提取物；皂苷配基，如薯蓣皂苷配基和含有它们的野生薯蓣提取物；神经酰胺；羟酸，如水杨酸和5-正辛酰基水杨酸；白藜芦醇；寡肽和假二肽，及其酰基衍生物；锰和镁盐，特别是葡糖酸盐；及其混合物。
术语“角质剥离剂”是指能起下列作用的任何化合物：
-通过促进表皮剥落而直接实现角质剥离，如β-羟酸，特别是水杨酸及其衍生物(包括5-正辛酰基水杨酸)；α-羟酸，如羟基乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或扁桃酸；脲；龙胆酸；寡岩藻糖；肉桂酸；Saphora japonica提取物；白藜芦醇；
-或作用于参与角化粒(corneodesmosomes)的剥离或降解的酶、糖苷酶、角化层糜蛋白酶(SCCE)或其它蛋白酶(胰蛋白酶，类似胰凝乳蛋白酶)。可以提到用于螯合无机盐的试剂：EDTA；N-酰基-N，N’N’-乙二胺三乙酸；氨基磺酸化合物，特别是(N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙烷)磺酸(HEPES)；2-氧代噻唑啉-4-羧酸(丙环司坦)衍生物；甘氨酸型α-氨基酸的衍生物(如EP-0852949中所述，以及BASF以商品名Trilon M出售的甲基甘氨酸二乙酸钠)；蜂蜜；糖衍生物，如O-辛酰基-6-D-麦芽糖和N-乙酰基葡糖胺。
角质剥离剂通常以该组合物总重量的0.01重量％至15重量％，优选0.1重量％至10重量％的比例存在于本发明的组合物中。
作为本发明的组合物中可用的镇静剂，可以提到：五环三萜类和含有它们的植物提取物(例如：Glycyrrhiza glabra)，例如β-甘草次酸及其盐和/或衍生物(单葡萄糖醛酸基甘草次酸、甘草次酸十八酯或3-硬脂酰氧基甘草次酸)、熊果酸及其盐、齐墩果醇酸及其盐、桦木酸及其盐、牡丹(Paeonia suffruticosa)和/或芍药(Paeonia lactiflora)的提取物、水杨酸盐，特别是水杨酸锌，来自Codif公司的藻糖(phycosaccharides)、糖海带(Laminaria saccharina)提取物、芥花油、红没药醇和甘菊提取物、尿囊素、来自SEPPIC的Sepivital EPC(维生素E和C的磷酸二酯)、Ω-3不饱和油，如麝香蔷薇油、黑加仑油、ecchium油、鱼油、浮游生物提取物、辛酰甘氨酸、来自SEPPIC的Seppicalm VG(棕榈酰脯氨酸钠和白睡莲)、臀果木(Pygeum)提取物、齿叶乳香(Boswellia serrata)的提取物、鹅不食草(Centipeda cunninghami)的 提取物、向日葵(Helianthus annuus)的提取物、亚麻(Linumusitatissimum)的提取物、生育三烯酚、光亮可乐果(Cola nitida)的提取物、胡椒醛、丁香提取物、柳兰(Epilobium Angustifolium)的提取物、真芦荟(Aloe vera)、Bacopa monieri的提取物、植物甾醇、可的松、氢化可的松、消炎痛和倍他米松。
镇静剂通常以该组合物总重量的0.01重量％至15重量％，优选0.1重量％至10重量％的比例存在于本发明的组合物中。
有机光防护剂尤其选自邻氨基苯甲酸酯；肉桂酸衍生物；二苯甲酰甲烷衍生物；水杨酸衍生物；樟脑衍生物；三嗪衍生物，如专利申请US 4 367 390、EP 863 145、EP 517 104、EP 570 838、EP 796 851、EP 775698、EP 878 469、EP 933 376、EP 507 691、EP 507 692、EP 790 243、EP 944 624中描述的那些；二苯甲酮衍生物；β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物；苯并三唑衍生物；苯亚甲基丙二酸酯衍生物；苯并咪唑衍生物；咪唑啉；如专利EP 669 323和US 2 463 264中所述的双-benzazolyl衍生物；对氨基苯甲酸(PABA)衍生物；如专利申请US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303 549、DE 197 26 184和EP 893 119中所述的亚甲基双-(羟基苯基苯并三唑)衍生物；遮光聚合物和遮光硅酮，尤其如专利申请WO93/04665中所述的那些；α-烷基苯乙烯基二聚体，如专利申请DE 198 55649中所述的那些。
无机光防护剂尤其可选自涂布或未涂布金属氧化物的颜料或甚至纳米颜料(初级粒子的平均粒度：通常5纳米至100纳米，优选10纳米至50纳米)，例如二氧化钛(非晶或结晶，金红石和/或锐钛矿形式)、氧化铁、氧化锌、氧化锆或氧化铈的纳米颜料，这些都是本身公知的紫外光防护剂。标准涂布剂还为氧化铝和/或硬脂酸铝。这类涂布或未涂布的金属氧化物纳米颜料特别描述在专利申请EP 518 772和EP 518 773中。
光防护剂通常以该组合物总重量的0.1重量％至20重量％，优选0.2重量％至15重量％的比例存在于本发明的组合物中。
这种组合物可以是化妆品或药品领域中常用的任何盖仑制剂，尤其是任选胶凝的水性或水性-醇性溶液、洗液(lotion)型分散体，任选两相分散体，水包油或油包水或多重乳状液(例如W/O/W或O/W/O)、水凝胶、油借助小球体在水相中的分散体(这些小球体可以是聚合物纳 米粒子，如纳米球和纳米微囊或更好为离子型和/或非离子型脂囊泡)；水性或油性凝胶形式。这些组合物根据一般方法制备。根据本发明，优选使用乳状液，尤其是水包油乳状液形式的组合物。
该组合物可以或多或少为流体，并可以具有白色或有色的膏霜、油膏、奶液、洗液(lotion)、浆液、糊、凝胶或摩丝外观。其可以任选以气溶胶形式施用。其也可以是固体形式，特别是棒形式。
当该组合物是乳状液时，脂肪相的比例可以为该组合物总重量的5重量％至80重量％，优选8重量％至50重量％。乳化剂和助乳化剂可以以该组合物总重量的0.3重量％至30重量％和优选0.5重量％至20重量％的比例存在。
根据本发明使用的组合物可构成皮肤护理组合物，尤其是面部、手部、足部、主要的解剖学折痕部位(major anatomical fold)或身体用的清洁、保护、医疗或护理霜(例如日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜或防晒霜)；粉底液、卸妆乳、保护性或护理性身体乳或防晒乳；皮肤护理液(lotion)、凝胶或摩丝，如清洁液。
通过下列非限制性实施例更详细例证本发明。
合成例：
实施例1：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸(化合物1)的合成
将8克二氯特戊酸装在其上装有冷凝器和滴液漏斗的250毫升三颈烧瓶中。将该酸溶解在80毫升水中，并缓慢加入4.6克Na2CO3。逐滴加入10.7克硫代乙酸钾溶液，并使该反应介质回流。加入14.9克Na2CO3，再使该介质回流。在原材料消失后，加入7.3毫升DMSO，然后回流。在酸化后通过沉淀和在真空下干燥固体，获得二硫戊环。获得浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.69(d，2H)，2.95(d，2H)，1.53(s，3H)，ESI-：
[(M，H)-]＝163m/z
实施例2：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸辛酯(化合物9)的合成
使用注射器将1克酸(24)和随后0.8毫升1-氯-N，N，2-三甲基-丙烯基胺(27)置于在100毫升三颈烧瓶中的20毫升二氯甲烷中。将该混合物搅拌1小时，然后经由加料漏斗逐滴添加到含有1.28毫升三乙胺、0.96毫升辛醇和20毫升二氯甲烷的-5℃反应介质中。搅拌混合物。然后用水(3×30毫升)洗涤该反应介质。用3×10毫升EtOAc萃取水相。将合并的有机相用30毫升饱和NaCl水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，然后在旋转蒸发仪上在真空(500毫巴，T＝40℃)下浓缩。所得粗产物是黄色油(m＝1.25克)。通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(m SiO2＝40g，用100/0和随后98/2庚烷/EtOAc梯度洗脱)。
在浓缩后，获得旋转蒸发仪上的级分(P＝100毫巴，T＝40℃)，1.08克黄色油。
收率＝66％；Rf(酯)＝0.16(洗脱剂：环己烷)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 4.08(t，2H)，3.57(d，2H)，3.02(d，2H)，1.58(m，2H)，1.40(s，3H)，1.29(m，10H)，0.86(t，3H)
MS m/z(M+，277；M+23，299).
在之前所述的相同条件下在仅改变亲核体的情况下进行下列操作。
实施例3：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-硫代羧酸S-[2-(乙酰基氨基)乙基]酯(化合物13)的合成
与实施例2相同的方法：所用亲核体是N-乙酰基半胱胺(0.64毫升)。
通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(m SiO2＝40g；用100/0和随后98/2DCM/MeOH的线性梯度洗脱)。
在旋转蒸发仪上浓缩级分后(P＝200毫巴，T＝40℃)，获得0.32克包含预期化合物和N，N，2-三甲基丙酰胺的混合物。在真空下蒸发后，获得粘稠黄色液体形式的预期最终化合物。
收率＝10％；Rf(预期)＝0.3；洗脱剂95/5DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.03(t，NH)，3.57(d，2H)，3.18(dt 2H)，3.10(d，2H)，2.96(m，2H)，1.79(s，3H)，1.43(s，3H)；MS m/z(M+，266；M+23，288).
实施例4：N-(2-羟乙基)-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物14)的合成
与实施例2相同的方法：所用亲核体是乙醇胺(0.36毫升)。在过滤反应介质后，获得粗制黄色油(m＝1.850克)。
通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(用100/0和随后98/2DCM/MeOH的线性梯度洗脱)。
在旋转蒸发仪上浓缩级分后(P＝500毫巴，T＝40℃)，获得800毫克黄色油(纯化合物)；收率＝65％。
Rf(预期)＝0.43；洗脱剂：9/1DCM/MeOH；
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.80(t，NH)，4.64(t，OH)，3.53(d，2H)，3.40(dt，2H)，3.14(m，2H)，2.99(d，2H)，1.34(s，3H)；MS m/z(M+，208；M+23，230).
实施例5：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物2)的合成
与实施例2相同的方法(实施例5-a)：所用亲核体是在异丙醇中的氨(9.5毫升)。在过滤反应介质后，获得粗制黄色油(m＝1.853克)。
通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(洗脱剂：DCM)。
在旋转蒸发仪上浓缩级分后(P＝600毫巴，T＝40℃)，获得500毫克纯预期黄色固体。收率＝52％。
或者方法(实施例5-b)，在0℃下将1.2当量氯甲酸异丁酯与1.2当量三乙胺一起添加到1克化合物1在THF中的溶液中。在室温下2小时后，将该反应介质添加到冷却氨溶液(28％在水中或2N在异丙醇中)中。将该介质在室温下搅拌所需时间，然后在真空下浓缩。然后在甲苯中吸收该粗产物，在沉淀后产生化合物2。收率＝60％
Rf(预期)＝0.45；洗脱剂：95/5DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.38(s，NH)，7.13(s，NH)，3.53(d，2H)，2.97(d，2H)，1.34(s，3H)；ESI-：[(M，H)-]＝162m/z；ESI+：[(M，Na)+]＝186m/z；ESI+：[(M，H)+]＝164m/z；ESI+：[(M，Na，MeOH)+]＝218m/z
实施例6：N-(2，3-二羟基丙基)-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物15)的合成
与实施例2相同的方法：所用原料酸的量为0.25克且所用亲核体是二甲基二氧戊环甲胺(methanamine)(0.2毫升)。
获得110毫克纯预期黄色油。收率＝26％
Rf(预期)＝0.51；洗脱剂：95/5DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.77(t，1H：NH)，3.55(dd 4H，H3：非对映异构体)，3.5(m，4H，H7：非对映异构体)，3.20(m，2H，H8：非对映异构体)，3.05(dd，2H：H9和H9’)，2.99(dd，4H，H5)，1.35(s，12H，H10+H11：非对映异构体)，0.9(d，3H，H6)；MS m/z(M+23，300)。
在3毫升水和2毫升THF的溶液中使用70毫克以丙酮化合物形式保护的纯产物和大约5克Dowex树脂。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在40℃下搅拌40小时。
在真空下过滤含该树脂的反应介质并用3×10毫升水和然后2×10毫升EtOH洗涤。然后将滤液在旋转蒸发仪上浓缩(P＝200毫巴，T＝40℃)。获得30毫克含有两种非对映异构体的黄色油。
Rf(预期)＝0.24；洗脱剂：9/1DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.80(t，1H：NH)，4.73(d，OH)，4.50(t，OH)，3.55(d，4H)，3.4(m，2H)，3.2(m，1H)，3.1(m，2H)，2.99(d，4H)，1.35(s，3H)；MS m/z(M+，208；M+23，230).
实施例7：N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物10)的合成
与实施例2相同的方法：亲核体是0.22毫升正庚基胺。
所得粗产物是黄色油(m＝0.27克)。
通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(m SiO2＝12克；洗脱剂：99/1DCM/MeOH)。
在旋转蒸发仪上浓缩级分后(P＝500毫巴，T＝40℃)，获得0.21克黄色油(纯化合物10)。收率＝54％。
Rf (预期)＝0.5；洗脱剂：99/1DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.78(t，NH)，3.53(d，2H)，3.1(dt，2H)，2.97(d，2H)，1.41(tt，2H)，1.34 (s，3H)，1.23(m，8H)，0.85(t，3H)；MS m/z(M+，262；M+23，284)
实施例8：2-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)-丁酸甲酯(化合物12)的合成B
与实施例2相同的方法：该亲核体是L-蛋氨酸甲酯。获得140毫克黄色油(7％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.13(d，NH)，4.4(m，1H)，3.63(s，3H)，3.58(m，2H)，3.02(m，2H)，2.5(m，2H)，2.04(s，3H)，1.96(m，2H)，1.38(s，3H)；MS m/z(M+，310；M+23，332)
实施例9：N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物11)的合成
将1.1当量三乙胺和1当量氰基磷酸二乙酯在0℃下添加到在毫升无水THF中的1克1，2-二硫戊环-4-甲基-4-羧酸中。在0℃下加入1.1当量正丁基胺，并在升温至室温的同时将该介质搅拌1小时。在蒸发和通过萃取水性后处理后，浓缩的粗反应产物在二氧化硅柱上提纯(洗脱剂：二氯甲烷)。蒸发出相关级分后，获得黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.79(t，NH)，3.53(d，2H)，3.1(dt，2H)，2.97(d，2H)，1.41(tt，2H)，1.34(s，3H)，1.23(m，8H)，0.85(t，3H)；MS m/z(M+，262；M+23，284)
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.79(t，NH)，3.54(d，2H)，3.08(dt，2H)，2.98(d，2H)，1.40(q，2H)，1.34(s，3H)，1.27(m，4H)，0.87(t，3H)；ESI+：[(M，Na)+]＝242m/z
实施例10：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸1-氧化物(化合物23)的合成
将1当量30％过氧化氢水溶液添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。在真空下浓缩后，作为两种非对映异构体的70/30混合物，以白色固体形式定量获得硫代亚磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm
主要非对映异构体：4.38(d，1H)，3.78(q，2H)，3.11(d，1H)，1.57(s，3H)
次要非对映异构体：4.36(d，1H)，3.96(d，1H)，3.42(d，1H)，3.31(d，1H)，1.51(s，3H)
13C NMR(DMSO-d6)：δppm：174.95；174.63；71.96；70.85；58.98；56.73；46.53；45.03；23.77；21.96
ESI-：[(M，H)-]＝179m/z
实施例11：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸1，1-二氧化物(化合物24)的合成
将2当量30％过氧化氢水溶液和0.15当量钨酸钠Na2WO4添加到在 2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。过滤和在真空下浓缩后，粗产物在二氧化硅柱上提纯以产生白色固体形式的硫代磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 4.14(d，1H)，4.05(d，1H)，3.69(d，1H)，3.66(d，1H)，1.51(s，3H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δppm 173.90；65.86；50.26；44.58；23.59
ESI-：[(M，H)-]＝195m/z
实施例12：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸乙酯(化合物4)的合成
将磺酸树脂Dowex 50WX8(Aldrich出售)添加到在20毫升乙醇中的1克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸中。将该混合物回流24小时，然后过滤并蒸发产生纯乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 4.13(q，2H)，3.58(d，2H)，3.02(d，2H)，1.40(s，3H)，1.20(t，3H)
ESI+：[(2M，Na)+]＝407m/z
实施例13：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸乙酯1-氧化物(化合物25)的合成
以与酸相同的方式进行乙酯的氧化。
获得175毫克浅黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm
主要非对映异构体：4.4(d，1H)，4.11(q，2H)，3.8(d，1H)，3.75(d，1H)，3.17(d，1H)，1.59(s，3H)，1.53(t，3H)
次要非对映异构体：4.2(d，1H)，4.11(q，2H)，3.98(d，1H)，3.8(d，1H)，3.42(d，1H)，3.32(d，1H)，1.51(s，3H)
13C NMR(DMSO-d6)：δppm 174.95，174.63，71.96，70.85，58.98，56.73，46.53，45.03，23.77，21.96
ESI+：[(M，Na)+]＝231m/z；ESI+：[(M，Na，MeOH)+]＝263m/z；ESI+：[(2M，Na)+]＝439m/z
ESI+：[(M，Na)+]＝231m/z；ESI+：[(M，Na，MeOH)+]＝263m/z；ESI+：[(2M，Na)+]＝439m/z
实施例14：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物(化合物26)的合成
将1当量30％过氧化氢水溶液添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。在真空下浓缩和在二氧化硅柱上提纯后，作为两种非对映异构体的混合物，以白色固体形式获得硫代亚磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm
主要非对映异构体：7.40(bd，2H)，4.31(d，1H)，3.78(bs，2H)，3.04(d，1H)，1.49(s，3H)
次要非对映异构体：7.32(bd，2H)，4.21(d，1H)，3.92(d，1H)，3.42(d，1H)，3.34(d，1H)，1.40(s，3H)
ESI-：[(M，H)-]＝178m/z
实施例15：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物(化合物27)的合成
将2当量30％过氧化氢水溶液和0.15当量钨酸钠Na2WO4添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。过滤和在真空下浓缩后，粗产物在二氧化硅柱上提纯以产生白色固体形式的硫代磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.50(bd，2H)，4.21(d，1H)，4.08(d，1H)，3.66(d，1H)，3.59(d，1H)，1.49(s，3H)；
ESI-：[(M，H)-]＝194m/z
实施例16：N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物16)的合成
将24.3毫摩尔N-羟基琥珀酰亚胺添加到溶解在冷却至0℃(在冰浴上)的60毫升二氯甲烷中的24.3毫摩尔二硫戊环酸中。将该反应介质在0℃下搅拌30分钟。加入24.3毫摩尔DCC在50毫升二氯甲烷中的溶液，然后将该混合物在20℃下搅拌4小时。过滤和洗涤反应介质，然后将滤液在旋转蒸发仪上在40℃下在真空下蒸发至干以产生1-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)-羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮(m＝7克，定量收率)。将10毫升MeTHF、3.16毫摩尔4-(氨基甲基)-2-甲氧基酚盐酸盐和3.16毫摩尔三乙胺添加到1.58毫摩尔1-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮中。搅拌过夜后，过滤该混合物，用MeTHF漂洗，然后蒸发。用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法产生黄色油形式的化合物16(84％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.39(s，3H)；3.03(d，2H)；3.56(d，2H)，3.63(s，3H，OCH3)，4.21(d，2H)，6.64(dd，1H，Ar)，6.69(d，1H，Ar)，6.80(d，1H，Ar)，8.31(t，1H，NH)，8.79(s，1H，OH)
ESI+：[(M，H)+]＝300m/z
实施例17：N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物17)的合成
使用4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基酚盐酸盐，进行与化合物16相同的方法。获得320毫克黄色油(收率＝64％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.31(s，3H)；2.63(t，2H)，2.97(d，2H)；3.24(m，2H，NCH2)3.53(d，2H)，3.75(s，3H，OCH3)，6.57(dd，1H，Ar)，6.67(d，1H，Ar)，674(d，1H，Ar)，8.86(t，1H，NH)，8.67(s，1H，OH)
ESI+：[(M，H)+]＝314m/z
实施例18：N，N-二乙基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物18)的合成
将5毫升无水二氯甲烷和0.1毫升无水DMF添加到2.26毫摩尔化合物1中。将该混合物冷却至0℃并加入2.7毫摩尔草酰氯。将该混合物在20℃下搅拌然后在0℃下添加到2.26毫摩尔二乙基胺、5毫升无水二氯甲烷和6.8毫摩尔二异丙基乙胺的混合物中。将该反应介质在20℃下搅拌3小时。当反应完成时，该介质在50毫升二氯甲烷中稀释，然后用2×30毫升水和1×50毫升饱和NH4Cl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在旋转蒸发仪上蒸发至干。在快速色谱法(洗脱剂：庚烷/EtOAc)后，化合物18以黄色油形式分离(48％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.36(s，3H)；3.15(d，2H)；3.50(d，2H)，3.3(m，2×2H)，1.07(m，2×3H)
ESI+：[(M，H)+]＝220m/z
实施例19：2-(乙酰基氨基)-3-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]硫烷基}-丙酸甲酯(化合物19)的合成
用N-乙酰基半胱氨酸甲酯进行与实施例18中相同的方法。
获得90毫克黄色油(12％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.42(s，3H)；1.84(s，3H，OCH3)；3.15(d，2H)；3.56(d，2H)，3.38-3.12(dd，2H)，3.65(s，3H，COCH3)，8.42(d，1H，NH)
ESI+：[(M，H)+]＝324m/z
实施例20：4-甲基-1，2-二硫戊环-4-硫代羧酸S-(2-羟乙基)酯(化合物20)的合成
用硫烷基乙醇进行与实施例18中相同的方法。
获得130毫克黄色油(26％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.43(s，3H)；3.1(d，2H)；3.56(d，2H)，2.99(t，2H：CH2S)，3.48(q，2H：CH2OH)
ESI+：[(M，Na)+]＝247m/z
实施例21：{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]硫烷基}乙酸乙酯(化合物21)的合成
用巯基乙酸乙酯进行与实施例17中相同的方法。
获得30毫克几乎无色油(7％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.53(s，3H)；1.28(t，3H)，2.99(d，2H)；3.65(d，2H)，3.71(s，2H，SCH2)，4.20(q，2H)
实施例22：[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]吡咯烷(化合物22)的合成
用吡咯烷进行与实施例5-b相同的方法。
获得130毫克黄色固体(38％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.36(s，3H)；1.81(m，2×2H)；3.10(d，2H)；3.30(m，2×2H)；3.58(d，2H)，
ESI+：[(M，H)+]＝218m/z
实施例23：4-甲基-N-(1-甲基乙基)-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物28)的合成
用异丙基胺进行与实施例18中相同的方法。
获得250毫克米色固体(54％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.06(d，2×3H)；1.33(s，3H，Hc)；2.99(d，2H，Hb)；3.56(d，2H，Ha)；3.88(m，1H)，
ESI+：[(M，H)+]＝206m/z
实施例24：4-甲基-N-苯基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物29)的合成
用苯胺进行与实施例18中相同的方法。
获得380毫克黄色油(70％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 1.51(s，3H，Hc)；2.99(d，2H，Hb)；3.75(d，2H，Ha)，7.08(t，1H，Ar)，7.3(t，2H，Ar)，7.60(d，2H，Ar)，9.56(s，1h，NH)
ESI+：[(M，H)+]＝240m/z
实施例24-2：N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物的合成(化合物41)
向溶于乙醇(30ml)和丙酮(60ml)的6g N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(实施例9；化合物11)中添加15ml乙酸，之后滴加3当量的过氧化氢。反应混合物在室温搅拌过夜。在汽提所有溶剂之后，将粗材料通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷60/40至80/20)纯化以提供作为非对映异构体混合物的白色固体的所需硫代亚磺酸酯。
RMN 1H(DMSO-d6)：δppm
主要非对映异构体：8(t，1H)，4.21(d，1H)，3.94(d，1H)，3.55(d，1H)，3.36(d，1H)，3.07(q，2H)，1.49(s，3H)
ESI+：[(M，H)+]＝236m/z
实施例24-3：N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物(化合物42)的合成
向10.35g N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(实施例9；化合物11)在400ml甲醇中的混合物添加58g (Aldrich CAS：10058-23-8)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷60/40至80/20)纯化以提供作为白色固体的所需硫代磺酸酯。
RMN 1H(DMSO-d6)：δppm 8(t，1H)，4.23(d，1H)，4.09(d，1H)，3.66(d，1H)，3.63(d，1H)，3.10(q，2H)，1.49(s，3H)，1.40(m，2H)，1.25(m，2H)，0.87(t，3H)；
ESI+：[(M，H)+]＝252m/z
实施例25：验证对组成性(constitutive)黑素生成的活性
生物试验验证本发明的化合物的脱色素活性。根据专利FR-A-2734825中以及Schmidt等人的文章，Anal.Biochem.，235(2)，1996，第113-118页中所述的方法测量该化合物对组成性黑素生成的调节作用。在角化细胞和黑素细胞的共培养物上进行这种试验。
对受试化合物而言，通过以对照物为100％(对照物相当于在无受试化合物的情况下进行的试验)评估硫尿嘧啶的并入与亮氨酸的并入的比率，测定对黑色素合成的抑制活性。
结果整理在下表中：
| 对共培养物的细胞毒性 | 最大活性 | |
| 化合物2 (实施例5) | 100μM | -76％ |
| 熊果苷 | 非细胞毒性 | -44％ |
| 曲酸 | 100μM | -30％ |
所得结果表明，根据本发明使用的化合物2具有比熊果苷和曲酸高的脱色素作用。
实施例26
制备水包油乳状液类型的漂白面部护理霜，其包含(重量％)：
化合物2(实施例5)2％
硬脂酸甘油酯 2％
聚山梨酯-60(来自ICI的Tween 60) 1％
硬脂酸 1.4％
三乙醇胺 0.7％
卡波姆 0.4％
牛油脂的液体级分 12％
角鲨烷(perhydrosqualene) 12％
抗氧化剂 适量
香料，防腐剂 适量
水 适量100％
用实施例9的化合物(化合物11)或实施例14的化合物(化合物26)制备类似组合物。
实施例27
制备皮肤脱色素凝胶，其包含(重量％)：
化合物2(实施例5) 2％
羟丙基纤维素(来自Hercules的Klucel H) 1％
抗氧化剂 适量
香料，防腐剂 适量
异丙醇 40％
水适量 100％
用实施例15的化合物(化合物27)制备类似组合物。
Claims (20)
1.用于使角蛋白材料脱色素、使其色泽变淡和/或漂白的化妆品组合物，所述化妆品组合物在生理学可接受介质中包含至少一种式(I)的化合物及其盐：
(I)
其中：
Y是指O或NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基；含有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C3烷基烃-基基团；被一个或多个相同或不同的选自COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中：
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；
n＝0或1或2。
2.根据权利要求1的化妆品组合物，其中
Y是指NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C4烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被一个或多个相同或不同的选自COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2。
3.根据权利要求1的化妆品组合物，其中
Y是指NH；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被一个或多个相同或不同的选自COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2。
4.根据权利要求1的化妆品组合物，其中n＝0。
5.根据权利要求1的化妆品组合物，其中式(I)的化合物选自下列化合物：
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸甲酯
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸乙酯
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸丙酯
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸苄酯
-N-甲基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-{[(4-甲基-.，2-二硫戊环-4-基)羰基]氨基}乙酸
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸辛酯
-N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物。
6.根据权利要求1的化妆品组合物，其中式(I)的化合物选自下列化合物：
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物。
7.根据权利要求1的化妆品组合物，其中式(I)的化合物单独或以混合物形式，以该组合物总重量的0.01重量％至10重量％的量存在于该组合物中。
8.根据权利要求1的化妆品组合物，其中该组合物包含至少一种选自如下的辅助剂：水；有机溶剂；矿物、动物和/或植物来源的碳基油和/或硅油；蜡、填料、着色剂、表面活性剂、乳化剂、助乳化剂；化妆品活性剂、聚合物、亲水或亲脂胶凝剂、增稠剂、防腐剂、香料。
9.式(I)的化合物及其盐在制备用于使角蛋白材料脱色素、使其色泽变淡和/或漂白的化妆品组合物中的用途，该化妆品组合物在生理学可接受介质中包含至少一种式(I)的化合物及其盐：
(I)
其中：
Y是指O或NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基；含有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C3烷基烃-基基团；被一个或多个相同或不同的选自COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中：
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；
n＝0或1或2。
10.根据权利要求9的用途，其中
Y是指NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C4烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被一个或多个相同或不同的选自COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2。
11.根据权利要求9的用途，其中
Y是指NH；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被一个或多个相同或不同的选自COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2。
12.根据权利要求9的用途，其中n＝0。
13.根据权利要求9的用途，其中式(I)的化合物选自下列化合物：
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸甲酯
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸乙酯
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸丙酯
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸苄酯
-N-甲基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]氨基}乙酸
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸辛酯
-N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物。
14.根据权利要求9的用途，其中式(I)的化合物选自下列化合物：
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺
-N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环4-羧酰胺
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物
-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物。
15.根据权利要求9的用途，其中式(I)的化合物单独或以混合物形式，以该组合物总重量的0.01重量％至10重量％的量存在于该组合物中。
16.根据权利要求9的用途，其中该组合物包含至少一种选自如下的辅助剂：水；有机溶剂；矿物、动物和/或植物来源的碳基油和/或硅油；蜡、填料、着色剂、表面活性剂、乳化剂、助乳化剂；化妆品活性剂、聚合物、亲水或亲脂胶凝剂、增稠剂、防腐剂、香料。
17.根据权利要求9的用途，用于使皮肤脱色素、使其色泽变淡和/或漂白。
18.如根据权利要求1至6任一项中所述的式(I)的化合物用于制造使角蛋白材料脱色素、使其色泽变淡和/或漂白用的皮肤病学组合物的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中该组合物包含至少一种选自如下的辅助剂：C1-C6醇和C2-C10羧酸酯、颜料、紫外线屏蔽剂、杀菌剂、神经酰胺、吸味剂、抗氧化剂。
20.根据权利要求18的用途，其中该组合物包含至少一种选自以下的活性剂：角质剥离剂；镇静剂、有机或无机光防护剂、润湿剂；脱色素剂或脱色素剂原；抗糖化剂；NO-合成酶抑制剂；刺激真皮或表皮大分子合成和/或预防其降解的试剂；刺激成纤维细胞和/或角化细胞增生或刺激角化细胞分化的试剂；肌肉松弛剂和/或抗皮肤皱缩剂；绷紧剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于毛细管循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；及其混合物。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Inventor after: Marat Xavier Inventor after: K Lv Sai-Le Waniye Inventor after: L horse sieve Inventor before: Marat Xavier |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: MARAT XAVIER TO: MARAT XAVIER LUCET-LEVANNIER KARINE MALO L. |
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