TWI407976B - 色素調節化合物 - Google Patents

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Description

色素調節化合物
本發明係關於6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷及含有這些化合物以用於處理、護理及/或清潔皮膚、毛髮及/或指甲，較佳為淡化皮膚和毛髮色度或用於治療指甲上斑點或用於皮膚、毛髮和指甲之防晒保護的美容或醫藥組成物。
對許多美洲、亞洲或歐洲人而言有數種希望改變天然膚色的原因。希望改變天然膚色的一些原因包括白皙皮膚較符合美麗的標準，以及消除或減少皮膚的斑痕例如雀斑或黑痣(lentigines)。外源性侵入、暴露於紫外線輻射、發炎、激素失調、懷孕(黑斑病)、光老化或色素沈積引起的老化和出現特別指雀斑或晒斑或老人斑的棕色斑將導致黑色素產生機制的失常。
皮膚和毛髮的顏色係由黑色素細胞所進行的一系列細胞處理‘過程。黑色素細胞為源自神經外胚層的細胞，其不論任何人種以每10個基底細胞對約一個黑色素細胞的比例被連接至表皮之基底細胞層的神經樹突細胞。黑色素細胞的主要功能為經由細胞和激素的相互作用合成黑色素。
黑色素為發現於皮膚、毛髮、眼睛和某些神經細胞以及避免身體受到紫外線輻射傷害的黑色色素。黑色素有兩種類型，優黑素(eumelanin)和褐黑素(pheomelanin)。優黑素為黑色而褐黑素則為介於微紅和黃色之間的較淡顏色。皮膚和毛髮的色調決定於該兩種色素的比例。這些色素積聚於黑色素細胞質的黑素體(melanosomes)內以及被黑素體攜帶至被注入基底細胞質的神經樹突細胞。因此可在表皮的基底細胞層形成均勻的黑色素分佈而 產生皮膚的顏色[Hearing V.J.(1999)“黑色素形成及黑素體組織的生物化學控制”J.Invest.Dermatol.Symp.Proc.4：24－28]。依此相同方式，毛髮顏色依賴位於髮根基質之黑色素的數量和品質而定。位於髮根底部的黑色素細胞視遺傳、激素、營養等因素產生該黑色素。經過歲月的累積，由於黑色素細胞的活性降低而減少毛髮黑色素的數量，此可由頭髮的發白(白頭髮)獲得證明。
因此，人類的膚色和髮色與這些黑素體的面積、配置、類型、顏色和分佈有直接的關係。黑素體其中一部分係由黑色素和黑色素蛋白所構成，其為一種與酪胺酸酶相互作用的產物。酪胺酸酶為一種位於黑素體膜的糖蛋白以及催化色素形成的第一步驟，即產生L－多巴的酪胺酸鄰位－羥基化作用以及後者的氧化作用而產生多巴醌(dopaquinone)[Hearing V.G.和Tsukamoto K.(1991)“哺乳動物色素形成的酵素控制”FASEB J.5：2902－2909]。
視黑素體內部之半胱胺酸及/或具有硫氫基之化合物的濃度，多巴醌進行優黑素形成或褐黑素形成的過程。若低半胱胺酸濃度時，多巴醌藉由自氧化過程被轉化成優黑素。若高半胱胺酸濃度時，則多巴醌結合半胱胺酸形成半胱胺酸多巴(cysteinyldopa)，其隨後被修飾而產生褐黑素。
皮膚的黑色素沈積可被細分成數種成因：(1)在無紫外線時根據遺傳程序產生皮膚黑色素(基本膚色)；以及(2)皮膚直接暴露紫外線輻射時誘發的即時和延遲性晒黑反應(機能性膚色)。機能性膚色的改變導因於陽光、激素和晒黑能力之間的相互作用，後者決定於各別個體的基因組成。
不論任何膚色和髮色，全部人類在一已知解剖面積內均具有 大約相同數量的表皮黑色素細胞。族群的膚色差異主要歸因於黑素體的性質而非黑色素細胞的數量上差異。必需考慮黑色素細胞並非均勻分佈於皮膚的事實，暴露區域具有約為未暴露區域兩倍的黑色素細胞。
人類終其一生均可發生皮膚顏色的明顯變化，例如老年人的臉、頸、頸線和手部皮膚可出現老化症狀的皮膚斑點[PierarrddG.E.,Pierard－Franchimont C.,Laso Dosal F.,Ben Mosbah T.,Arrese Estrada J.,Rurangirwa A.,Dowlati A.和Vardar M.(1991)“皮膚老化的色素變化”J.Appl.Cosmetol.9：57－63]。未暴露區域皮膚之年齡有關皮膚黑色素細胞數目的變化為在生命期中每十年減少高至10%。由於紫外線輻射對黑色素細胞族群的刺激效應，因此暴露區域有較低的黑色素細胞減少數量。此外，持續性地過度暴晒紫外線輻射將造成已知為光衰老的皮膚加速老化，其特徵為過度暴晒於紫外線輻射的皮膚區域出現包括斑點的較早衰老現象[Stefanaki C.,Stratigos A.和Katsambas A.(2005)“治療光老化的局部類視黃醛”J.Cosmet.Dermatol.4：130－134]。
皮膚的一特定區域通常較其周圍區域的黑色素細胞有較高的黑色素密度而使該特定區域較其餘區域有較深的顏色。這些區域被稱之為色素過度沈積區。色素過度沈積的一些原因包括激素的改變、黑斑病(melasma)、黑痣、斑駁病(piebaldism)、艾迪森氏病(Addison’s)、誘發輻射作用之藥物(光活化毒素)引起的紫外線輻射過敏，炎症性病變導致的色素過度沈積。與粉刺、濕疹、疤痕或脫毛有關的斑點屬於後者類型的色素過度沈積，並且這些斑點甚至可維持數年之久。
特定皮膚區域亦可能出現比周圍區域較低的黑色素密度。該 類型的低色素沈積斑點被稱為白斑病(Vitiligo)[Dooley T.P.(1994)"皮膚黑色素瘤致癌研究的近期發展"Onco.Res.6：1－9；Benmaman 0.和Sanchez J.L.(1988)"色素性疾病的處理和掩飾"Clin.Dermatol.6：50－61；Schallreuter K.U.(1997)"作為人類皮膚一部分之神經網絡的皮膚交感神經信號傳遞"J.Invest.Dermatooll.2：37－40]。雖然可使用局部藥物重建白斑病患部的色素沈積，但是此方法已顯示對大部分的白斑病患者而言極為困難。一種以二羥丙酮藥水之A型紫外線(UVA)的另類光療法或使用化粧品遮蓋該患部[Benmaman 0.和Sanchez J.L.(1 988)"色素性疾病的處理和掩飾”Clin.Dermatol.6：50－61]可降低患部周圍皮膚的顏色而拉近其顏色的對比。
環境因素的暴露亦可能造成皮膚不規則的色素沈積。特別是高加索人的皮膚在暴露於B型紫外線(UVB)的紫外線輻射時將促進合成內源性酪胺酸酶而增加黑色素的形成，因此加深皮膚的顏色。然而，持續性地暴露於B型紫外線的輻射將導致癌性高色素沈積病變或黑色素瘤[Dooley T.P.(1994)"皮膚黑色素瘤致癌性研究的近期發展"Onco.Res.6：1－9]以及由於光老化導致的非惡性高色素沈積斑的形成。
此外，由於社交或生理上的原因對許多國家和不同人種而言使用淡化天然膚色以淡化皮膚顏色的脫色劑對一些皮膚較黑的人有其市場上的需求[Doooley T.P.(1997)"是否有定期監控的空間？"於“發展藥粧品的藥物開發方法：高級皮膚護理和化粧品”,Ed.Hori w,Chapter 1.4,國際商務通訊,美國麻州Southborough市；Dooley T.P.(1997)"局部皮膚脫色劑：新穎黑色素形成抑制劑的目前產品和發現''J.Dermatol.Treat.8：275－279]。
依相同方式，在大部分國家和人種的美容標準中並不適用於婦女特別指黑色臉毛的臉部小汗毛(稱為多毛症)，以及體毛。儘管例如脫毛或雷射治療的不同技術可極有效率地除去臉部或身體的小汗毛，但此類處理法通常相當疼痛或昂貴，因此亟需一種可簡單及有效地淡化臉部和身體毛髮顏色的脫色劑。為改變色素的沈積程度，可抑制黑色素於表皮細胞層的分佈或藉由與酪胺酸酶或與黑色素形成有關之任何其他酵素作用的黑色素形成抑制劑分解該黑色素。
亟需可將斑點或雀斑恢復至正常膚色而因此減少老化及光衰老症狀的脫色劑。多年來，皮膚的脫色或淡化常使用例如氫醌或其衍生物特別指其醚類如單甲基醚和單乙基醚的強效產品。雖然這些化合物具有一定的效果，但是由於其毒性而易造成不良效應或甚至產生直接的危害。因此，例如對黑色素細胞具有刺激性和毒性的氫醌會導致不可逆的色素過少症，其後將增加暴露於紫外線輻射區域的光敏化及致突變性[Glatt H.,Padykula R.,Berchtold G.A.,Ludewig G.,Platt K.L.,Klein J.和Oesch F.(1989)"苯的多重活化徑路導致具有各種基因毒性的產品"Environ Health Perspect 82：81－89；Glatt H.R.(1990)"衍生自胺基酸的內源性誘變因素"Mutat.Res.238：2355－－243]，以及因此在一些國家被禁止使用和在其他國家則限制使用低於2%的濃度。另一種普遍使用的脫色劑為麴酸(kojic aaccid)及其衍生物家族。然而，已記載該化合物在持續使用之後會產生過敏反應而並非全無問題[Nakagawa M.,Kawai K.和Kawai K.(1995)“皮膚保養產品內麴酸的接觸過敏性"Contact Dermatitis 42：9－13]，並且該化合物在溶液內不安定而不易製造含其之組成物。
已經測試之作為脫色劑的其他具有侵蝕性化合物為過氧化物、酸、汞鹽、甲醯或硫醇化合物。許多這些化合物具有刺鼻及/或難聞的臭味因此無法用於製造美容或醫藥組成物。
局部類視黃醛和皮質類固醇亦被建議用作為美白劑，但其效果不佳。亦使用熊果素(arbutin)及其衍生物，但其僅具有限酪胺酸酶抑制劑的效力以及低生物可用率。其他廣泛被使用的脫色劑為維生素C及其衍生物，例如抗壞血酸－2－磷酸酯鎂鹽(MAP)或抗壞血酸－2－磷酸酯鈉鹽(NAP)，但其如麴酸所述配製時基本上同樣具有不安定的缺點。
其他最近建議的組成物為使用天然產物的萃取物，在亞洲或歐洲其中一些被用作為美白劑已有數世紀之久，例如檸檬、橙、銀杏(ginkgo)、黃瓜、天竺葵(geranium)、熊果(bearberry)、刺槐豆、肉桂、馬鬱蘭(marjoram)、迷迭香(rosemary)、苜蓿、黑莓或甘草(licorice)萃取物。這些天然產物的萃取物內所含有各種的活性成分以及天然產物的可能過敏性反應通常限制這些天然劑的用途。
不論用於色素過度沈積區域或色素過少區域以達到淡化天然膚色之美觀效果的大部分美白或脫色化合物由於減少黑色素細胞的黑色素產生量，因此均具有增加紫外線輻射損傷之危險性的間接效應。黑色素由於可驅散超過99.9%之吸收紫外線輻射的熱能，因此為一種皮膚的天然光照保護劑[Meredi th P.和Riesz J.(2004)"合成優黑素的輻射緩解量子產率”Photochem.Photobiol.79：211－216]。即低於0.1%的吸收輻射能產生直接和間接導致DNA損傷而造成光衰老之物質的自由基。化粧品和醫藥工業藉由其配方加入光敏物質或日光過濾劑而彌補此承襲自使用美白或脫色劑 之去保護作用的空隙。日光過濾劑可防止造成灼傷的UVB輻射，以及因加速老化或光衰老而造成長期皮膚損傷的UVA輻射。日光過濾劑可被分類成(1)含有能吸收紫外線輻射及發射不傷害皮膚之低能量輻射之化合物的化學過濾劑；(2)含有反射紫外線輻射之不透明材料的物理過濾劑；或(3)阻止形成自由基和增強皮膚免疫系統的生物過濾劑。然而，許多這些物質具有潛在的刺激性、致敏性或毒性，因而在不同國家使用時必需受到管理及甚至限制或禁止。因此，必需發展具有內源性光保護效力之減少使用額外光照保護劑的美白或脫色化合物。
因此亟需發展一種新穎、安全、更具化學安定性分子及/或較現行技術中已知用於處理皮膚、毛髮及/或指甲疾病、障礙及/或病理學可調節或減少黑色素細胞黑色素產生量之物質更為有效的分子。
本發明之申請人已發現6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷能藉由抑制酪胺酸酶及轉而防止紫外線輻射造成之損傷以減少黑色素細胞的黑色素產生量。
現行技術的EP 0655239 A1文件中揭示含有6,7－雙取代2,2－二烷基色烷或6,7－雙取代2,2－二烷基色烯作為抗自由基劑的抗癌藥物。
專利文件JP 2001－002558中描述具有羥基、甲氧基或2－三氟乙氧基之6,7－雙取代2,2－二烷基色烷或6,7－雙取代2,2－二烷基色烯的化粧品組成物，由於這些化合物能抑制皮膚黑色素形成和皮脂分泌因此具有美白效應及增加皮膚阻隔層通透性的效應。
專利文件EP 1430879 A2、EP 1430933 A2和EP 1336403 A1中描述具有羥基、甲氧基或2－三氟乙氧基之6,7－雙取代2,2－二烷基 色烷或6,7－雙取代2,2－二烷基色烯分別用於除臭劑或止汗劑之組成物、用於治療掉髮之組成物以及具有抗炎活性之組成物中的用途。
專利申請案EP 1002533 A1和EP 1430882 A2中分別描述具有羥基、甲氧基或2－三氟乙氧基之6,7－雙取代2,2－二烷基色烷或混合其他抗氧化劑的美容或醫藥組成物。其中專利文件EP 1634576 A1和EP 1343465 A2描述6－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烷化粧品組成物(Lipoteecc S.A.公司出品的Lipochroman－6)或混合DNA－修復酶的6－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烯。
亦已習知Lipochroman－6於美容或皮膚藥組成物內被用作為脂質過氧化反應的抗氧化抑制劑[Puig A.(2002)“化粧品應用的合成活性物質”Speciality Chemicals Magazine 2002,22(10)：16－17]。Lipochrommaan－6亦作為一種活性氧屬自由基清除劑[Sanvicens N.,Gomez－Vicente V.,Masip I.,Messeguer A.和Cotter T.G.(2004)“鈣蛋白酶和凋亡蛋白酵素介導之視網膜光感受器細胞中的氧化應激誘發細胞凋亡以及被氧自由基清除劑CR－6所阻斷”J.Biol.Chem.279(38)：39268－39278]以及過亞硝酸鹽之酪胺酸硝化作用的抑制劑[CebrriiaannJ.,Messeguer A.,Facino R.M.和Garcia Anton J.M.(2005)“用於美容工程的新穎抗－RNS和－RCS產品“Int.J.Cosm.Science 27(5)：271－278]，其均為與皮膚老化有關的過程。
同樣，專利文件EP 1267813 A2中描述利用Lipochroman－6化粧品組成物作為MMP－1間質金屬蛋白酶的抑制劑。專利文件WO01/82888 A1、WO 02/05778 A1和WO 02/47655 A1中描述單獨或混合其他化合物的Lipochroman－6組成物，其中Lipochroman－6 係一種NO－合成酶抑制劑。特別是專利文件WO 01/82888中亦描述該組成物於抑制紫外線輻射誘發的色素形成及/或治療色素過度沈積型疾病的用途。
上述文件中無一提及具有3至24個碳原子(C3 －C24 )之含酯或硫酯基的6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷，以及其係為6－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烷的化學修飾衍生物。
現行技術中僅瞭解6－庚氧基－7－甲氧基－2，2－二甲基色烯和6－月桂醯基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烯化合物係獲得自6－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烯。然而仍不瞭解其類似物6－庚氧基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烷或6－月桂醯基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烷。
因此本發明之目的為合成具有3至24個碳原子(C3 －C24 )之含酯或硫酯基的6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷。
本發明之申請人已驚奇地發現這些化合物比現行技術中習知的化合物亦具有較高的脫色活性，以及特別高於具有羥基、甲氧基或2－三氟乙氧基之6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷化合物的內源性光保護效力。
現行技術中無跡象顯示酯化或硫酯化作用可增加脫色效力，因此熟習本技術者無法推論加強色烷之美白效力所需修飾的性質。
因此，本發明針對此存在的需要提供一種以較現行技術中已知美白化合物更安全及更有效方式處理需調節色素沈積程度之皮膚、毛髮及/或指甲疾病、障礙及/或病理學的新穎方法，以及包括發現具有3至24個碳原子(C3 －C24 )之含酯或硫酯基的6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷。
本發明提供用於處理、護理及/或清潔皮膚、毛髮及/或指甲的一種簡單、有效和無風險的辨法，包括將6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷塗抹於哺乳動物的皮膚、毛髮及/或指甲。本發明之目的亦指含有至少一式(I)之6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷及美容或醫藥上可接受介質的美容或醫藥組成物。
在本發明的說明中，用於全文中的”美白”和”脫色”具有相同的意義。
因此，本發明第一態樣係關於根據通式(I)的6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷化合物： 其中X係選自由O或S構成之群組；以及R係具有2至23個碳原子(C2 to C23 )之直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族基，或環基。
通式(I)化合物的較佳構造者為其R係具有2至23個碳原子(C2 to C23 )之直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族基或R係脂環基、芳香環基或雜環基。
通式(I)化合物的較佳構造者為其X係O。
最佳構造者為其係選自由丁醯基、2－甲基己醯基、己醯基、辛醯基、癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基或亞油醯基構成之群組的脂族基。
此外，較佳構造者為其係選自由－CO－(CH2 )0－6 －苯基、－CO－(CH2 )0－6 －(1－萘基)、－CO－(CH2 )0－6 －(2－萘基)、－CO－(CH2 )0－6 －CH(苯 基)2 、－CO－(2－氟苯基)、－CO－環己基、a－硫辛醯基、L－脯胺醯基、D－脯胺醯基、生物素基－CO－(4－咪唑基)、－CO－(2－吡啶基)、－CO－－(2－噻吩基)、－CO－(2－呋喃基)或－CO－(3－呋喃基)構成之群組的脂族、芳香族或雜環基。
在本發明的內文中，”脂族基”一詞係指直鏈或支鏈、飽和或不飽和羥基。
用於本發明的”烴基”包括例如但不侷限於烷基、烯基和炔基。“烷基”一詞係指飽和直鏈或支鏈的烴基，包括例如但不侷限於甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、庚基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、戊基、2－乙基己基、2－甲基己基、2－甲基丁基、5－甲基己基等。
“烯基”一詞係指具有一或多個碳－碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基，舉例如但不侷限於乙烯基、油烯基、亞油烯基等。“炔基”一詞指具有一或多個碳－碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基。
“環基”一詞係指閉合烴環，其可被分類為脂環、芳香環或雜環基。
“脂環基”一詞指具有類似脂族基性質的環烴基，包括例如但不侷限於環丙基、環戊基、環己基等。
“芳香基”或”芳基”一詞係指單－或多環芳族烴基或芳烷基。
“芳烷基”一詞係指被一或多個芳族基取代的烷基，包括例如但不侷限於(CH2 )1－6 －苯基、－(CH2 )1－6 －(1－萘基)、－(CH2 )1－6 －(2－萘基)、－(CH2 )1－6 －CH(苯基)2 等。
“雜環基”一詞係指其環的一或多於一個原子為除了碳之外例如氮、氧或硫的元素，或一雜烷基的閉合烴環。
“雜烷基”一詞係指被一雜環基取代的烷基，包括例如但不侷限於－(CH2 )1－6 －咪唑基、－(CH2 )1－6 －噻吩基、－(CH2 )1－6 －呋喃基、－(CH2 )1－6 －吡咯烷基等。
如本技術領域中所瞭解，高度取代作用不僅可忍受並且被建議。因此本發明化合物內可存在取代作用。為簡化本發明說明之目的，將使用”基”和”區段”區分可取代或可被取代(“基”)與不可取代或不可被取代(“區段”)的化學物種。例如，表示為”脂族基”時將不僅包括脂族取代基亦包括含有現行技術中已知其他取代基如羥基、烷氧基、胺基、羧基、鹵素原子、氰基、硝基、烷磺醯基和其他的脂族取代基。因此，”脂族基”包括醚、鹵烷基、醇、硫醇、羧基、胺、羥烷基、磺酸烷基和脈(guanniidine)和其他。對照之下，表示為”脂族區段”時僅侷限於包括脂族取代基例如丙基、異丁基、辛基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、硬脂醯基、油烯基、亞油烯基等。
本發明提供之化合物的美容或醫藥上可接受鹽類屬於本發明的範圍內。”美容或醫藥上可接受鹽類”一詞包括通常用於形成鹼加成鹽的鹽類，其可為金屬例如但不侷限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁及其他，或有機物例如但不侷限於乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精胺酸、離胺酸、組胺酸或例如哌；或酸加成鹽，其可為有機物例如但不侷限於酯酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽或葡萄糖酸鹽及其他，或無機物例如但不侷限於氯化物、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽及其他。倘若係為美容或醫藥上可接受鹽類則其性質並非關鍵。藉由現行技術中習知的方法可獲得本發明化合物的美容或醫藥上可接受鹽類[Berge S.M.,Bighley L.D.和Monkhouse D.C.(1977)"藥用鹽類"J. Pharm.Sci.66：1－19]。
根據現行技術的習知方法可合成本發明的化合物，舉例如藉由起始自6－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烷和通式(II)化合物的酯化或硫酯化反應，其為對應脂族或環基或其活性衍生物的酸或硫酸。
其中X係選自由O或S構成之群組；R係具有從2至23個碳原子(CC22 to C23)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族基，或環基；以及Z係游離OH基，其活性衍生物或鹵素。
例如，在一獲得通式(I)化合物的方法中，一段具有游離羥基的通式(I)化合物或其活性衍生物與其後形成酯或硫酯鍵之具有羧基或硫羧基的通式(II)互補片段或其活性衍生物相反應，以及其中該片段具有不參與形成酯或硫酯鍵的官能基，其若存在時暫時或永久性地以保護基被適當保護。保護基及其插入和清除的實例已述於文獻中[Greene T.W.和Wuts P.G.M.(1981)於“有機合成中的保護基”，John Wiley & Sons,New York,USA；AthertonE.和Sheppard R.C.(1984)於“固相肽合成：一種實用方法”，IRLPress oxfordUnniiVersity,UK]。”保護基”一詞亦包括用於固相合成中的聚合支撐物。
本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類可藉由任何使含該化合物之組成物與較佳為人類之哺乳動物身體作用部位接觸的方法進行給藥以用於處理、護理及/或清潔皮膚、毛髮及/或指甲。依此涵意，本發明提供含有至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類以及至少一種美容或醫藥上可接受佐劑的美容或 醫藥組成物。熟練本技術者可藉由習知的方法製備該組成物[Wilkinson J.B.和Moore R.J.(1982)於“Harry化粧品學”，Longman Scientific & Technical,London,UK；Fauli Trillo C.(1993)“Tratado de Farmacia Galnica”Luzan 5,S.A.Eds,Madrid]。
本發明化合物亦可被吸附於固態有機聚合物或固形礦質支撐物上，例如滑石粉、膨潤土、二氧化矽、澱粉及/或麥芽糖糊精及其他。
含有本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容或醫藥組成物可被用於局部或經皮塗抹的各種配方內，舉例如但不侷限於包括免沖洗和卸粧配方的乳霜、油及/或矽膠水乳劑、油包水及/或矽膠乳劑、水/油或矽膠/水乳劑、油或矽膠/水/油或矽膠乳劑、油、乳、香脂(balsams)、泡沫、乳液、氫醇溶液、凝膠、搽劑、乳清、肥皂、軟膏、慕斯(mousses)、油膏(salves)、粉末、棒條、筆或塗佈劑或噴霧劑，以及其亦可藉由熟練工匠所習知的技術被併入不同的固體輔助產品內舉例如但不侷限於卸妝棉、水凝膠、黏性(或非黏性)貼片或面膜內，或其可被併入各種的化粧產品內舉例如但不侷限於化粧粉底、卸粧水、卸粧乳或眼部遮瑕膏等。
含有本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容或醫藥組成物亦可被併入用於處理、護理及/或清潔指甲的產品內舉例如但不侷限於亮光液、指甲油清除液或去角質液。
含有本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的醫藥組成物除了局部或經皮之外可利用任何其他適合的投藥方法，例如口服、鼻腔、腸道外或直腸投藥，而用於此目的的劑型配方內必需 含有美容或醫藥上可接受的賦形劑。在本發明的內文中，”腸道外”一詞包括皮下、皮內、靜脈內注射舉例如但不侷限於靜脈內、肌肉內、髓內、顱內、關節內、鞘內和腹腔內給藥，以及任何其他類似的注射或滴注技術。不同醫藥劑型及所需賦形劑的綜述可參考例如“Tratado de Farmacia Galnica”,C.Fauli Trillo,1993,Luzn 5,S.A.Ediciones,Madrid。
同樣，含有本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容組成物可被用於口服給藥的不同配方內，其特別指口服保養品舉例如但不侷限於膠囊包括凝膠膠囊、錠劑包括糖衣錠、顆粒化粉末、口香糖、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、軟糖或凝膠，以及其他熟練工匠所習知的任何劑型。明確而言，本發明化合物可被併入任何形式的機能性食品或強化營養食品內舉例如但乳製品不侷限於膳食棒或於濃縮或非濃縮粉末內。該粉末可被溶解於水、蘇打、乳製品、豆製品或其可被併入膳食棒內。本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類可與有用賦形劑和佐劑舉例如但不侷限於常用於食品工業的脂肪成分、含水成分、濕潤劑、防腐劑、調質劑、香料、芳香劑、抗氧化劑及/或著色劑被配製成用於口服的組成物或食物補助品。
本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類亦可預先被併入美容或醫藥上緩釋系統及/或載體例如脂質體、迷你顆粒、微顆粒和奈米顆粒內，以及於海綿、囊泡(vesicles)、微胞(micelles)、迷你微球、微球和奈米微球、脂質微球、迷你膠囊、微膠囊和奈米膠囊內，以及於微乳液和奈米乳液內而使活性成分獲得較強的滲透力及/或改善其藥效和藥物動力學性質。藉由技術中習知的方法可製備控釋配方以及可經由例如局部被給藥，包括黏性貼片或 藉由口服、腸道外、直腸投藥或皮下植入或直接植入身體特定部位，並且其較佳為以恒定的速率釋出本發明的化合物。控釋配方內化合物的含量將視例如投藥部位、本發明化合物釋出的動力學和時間而定。
用於本發明美容或醫藥組成物內的通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類為可獲得所欲效應的美容或醫藥上有效濃度；其較佳為介於0.00000001%(重量比)和20%(重量比)；較佳為介於0.00001%(重量比)和10%(重量比)以及更佳為介於0.0001%(重量比)和5%(重量比)。
本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容或醫藥上有效量必需在投予後能調節黑色素的數量，以及其劑量將視許多因素而定包括年齡、色素沈積程度、投藥方法和頻率以及特別是該被使用化合物的性質。
本發明美容或醫藥組成物內所含的美容或醫藥上可接受佐劑包括通常用於組成物內以處理、護理及/或清潔皮膚、毛髮及/或指甲的額外成分舉例如但不侷限於其他抑制黑色素合成的藥物、其他美白或脫色劑、抗老化劑、NO－合成抑制劑、抗氧化劑、大氣污染及/或自由基誘捕劑、抗糖化劑、乳化劑、潤滑劑、有機溶劑、液態推噴劑；皮膚調理劑舉例如濕潤劑、保濕物質、果酸(α－羥基酸)、潤膚劑、維生素、色素或著色劑、染料、膠凝聚合物、增稠劑、表面活性劑、軟化劑、抗皺劑、能減少或消除眼袋的藥物、去角質劑、抗菌劑、抗真菌劑、殺菌劑；刺激真皮或表皮巨分子合成及/或能預防或抑制其分解的藥物舉例如刺激膠原蛋白合成的藥物、刺激彈性蛋白合成的藥物、刺激核心蛋白聚醣(decorin)合成的藥物、刺激層黏蛋白(laminin)合成的藥物、抑制膠原蛋白 分解的藥物、抑制彈性蛋白分解的藥物、刺激纖維母細胞增生的藥物、刺激角質細胞增生的藥物、刺激角質細胞分化的藥物、刺激脂肪合成及合成角質層(角磷脂、脂肪酸等)成分的藥物、皮膚鬆弛劑、刺激葡萄胺聚醣合成的藥物、DNA修復劑、DNA保護劑、刺激防禦素(defensin)合成的藥物、刺激伴護蛋白(chaperone)合成的藥物、止癢劑、治療敏感性皮膚的藥物、緊膚劑、除妊娠紋劑、收斂劑、皮脂產生調節劑、刺激脂解藥物、溶脂劑(anti-cellulite agents)、舒緩劑、抗炎劑、作用於微血管循環及/或微循環的藥物、作用於細胞膜的藥物、改善真皮-表皮間質的藥物、防腐劑、香水、螯合劑、植物萃取液、精油、海藻萃取物、衍自生物發酵過程的物質、礦鹽、細胞萃取物及/或日光過濾劑(對抗紫外線A和B的有機或無機光保護劑)等，其必需與組成物的其餘成分及特別與本發明組成物內的通式(I)化合物具有物理和化學相容性。同樣，該額外成分的性質必需不能改變本發明化合物的效果。該額外成分可為合成或天然物質，舉例如植物萃取液，或其可衍自生物性發酵過程。其他的實例已述於CTFA化粧品成分手冊，第七版(2006)。
本發明之化合物可併用日光過濾劑(UVA或UVB輻射阻斷劑)以避免色素再沈積而保護暴露於陽光的皮膚或因陽光而變黑，或增加其減少皮膚黑色素數量及脫色作用的能力。日光過濾劑的實例包括例如，但不侷限於對胺基苯甲酸衍生物、苯亞甲基樟腦甲酯衍生物、桂皮酸衍生物、苯并噻唑衍生物、苯并咪唑衍生物、苯甲酮衍生物、三衍生物、水楊酸衍生物、二苯甲醯甲烷衍生物、β,β-二苯基丙烯酸衍生物，以及奈米色素(nanopigments)舉例如但不侷限於氧化鈦奈米色素、氧化鐵奈米色素、氧化鋅奈米 色素、氧化鋯奈米色素或氧化鈰奈米色素及其他。
同樣，本發明化合物亦可併用能促進皮膚脫落以達到較高脫色效果的剝離劑(desquamating agents)。剝離劑的實例包括使用α -羥基酸舉例如但不侷限於乙醇酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸及/或苯乙醇酸及其他；植物酸(β -羥基酸)舉例如但不侷限於水楊酸及其衍生物，以及使用尿素及其衍生物、藜蘆醇(resveratrol)、N-乙醯葡萄糖胺、茉莉酸(jasmonic acid)及其衍生物、桂皮酸、龍膽酸(gentisic acid)、果寡糖、絲芙蘭(Saphora japonica)萃取液；清潔劑及/或酵素舉例如但不侷限於舒替蘭酶(sutilains)、木瓜萃取物、鳳梨酶(bromelain)、菠蘿萃取物、南瓜萃取物及/或番薯萃取物及其他。
本發明化合物視通式(I)內R和X基的性質在水中具有不同的溶解度。不溶於水的化合物可被溶解於美容或醫藥上可接受的習知溶劑內舉例如但不侷限於乙醇、丙醇或異丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇，或其任何組合或與水的組合物。
含本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容或醫藥組成物可經由口服或局部或經皮被投藥以及其可為任何的劑型例如含有該劑型配方所需醫藥上可接受賦形劑的固體、液體或半固體[Faulí i Trillo C.(1993)於“Tratado de Farmacia Galénica”,Luzán 5,S.A.Ediciones,Madrid]。本發明的美容或醫藥組成物含有可增加經皮吸收本發明化合物的物質舉例如但不侷限於二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、表面活性劑、氮酮(azone)、醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇及其他。同樣，本發明的美容或醫藥組成物可藉由離子導入法、超音波法、電穿透法、蒸氣包裹法、微注射法或無針注射法被塗佈至局部區域，為使活性 成分有較大的穿透力可藉由壓力舉例如但不侷限於氧壓注射法。
本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類可被併入織物內以製造可直接與身體皮膚接觸的衣物，其可藉由固定於織物之系統由於身體濕氣、皮膚pH或體溫所造成生物分解或藉由衣物與身體的磨擦而釋出本發明化合物。用於固定化合物於織物之衣物、織物和方法的實例包括微膠體化法，其已述於現行技術所習知的文獻中[Schaab C.K.(1986)"微膠體浸漬織物"HAPPI 1986年5月；Nelson G.(2002)“微膠體化於紡織品上的應用”Int.J.Pharm.242：55－62]。本發明較佳的衣物為繃帶、紗布、絲襪、襪子、手套或用於臂和前臂的袖子。
本發明其他態樣係關於含有至少一種美容或醫藥上有效量之本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容或醫藥組成物，以及其進一步含有至少一種具有脫色活性的萃取物舉例如但不侷限於洋蓍草(Achillea mmillefoollium)、蘆薈、楝樹(Azadirachta indica)、紫萁(Osmunda japonica)、麵包樹(Artocarpus incisus)、咸豐草(Bidens pilosa)、構樹(Broussonetia papyrifera)、小球藻(Chlorella vulgaris)、北美升麻(Cimi cifuga racemosa)、油甘子(Emblica officinalis )、甘草(Glycyrrhiza glabra)、烏拉爾甘草(Glycyrrhizauralensis)、紫葉冬青(I lex purpurea)、藁本(Ligusticum lucidum)、川芎(Ligusticum wallichii)、黃岑根(Mitracarpus scaber)、檄樹(Morriinda citrifolia)、桑葉(Morus alba)、桑椹(Morus bombycis)、補血草(Narriingi crenulata)、李子(Prunus domesticus)、太子參(Pseudostel lariae radix)、本大黃(Rumex crispus)、西酸模(Rumex occidentalis)、無患子(Sapindus mukurossi)、匐莖虎耳草(Saxi fraga sarmentosa)、盔狀黃芩(Scutel laria galericulata)、垂盆草(Sedum sarmentosum Bunge)、繁縷(Stel larriia meddiica)、小麥(Triticum Vuullgare)、熊果葉(Uva ursi)或睡茄(Withania somnnii fera)萃取物等；及/或至少一種其他美容或醫藥上有效量合成化合物、萃取物或衍自具有脫色活性之生物發酵過程的產物舉例如但不侷限於Lipotec公司販售的Lipochroman－6[INCI：二甲基甲氧基色滿醇](6－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烷)；Serobiologiques實驗室販售的ActiwhiteTMLS9808[INCI：水、甘油、蔗糖月桂酸酯、Polysorbate 20、豌豆(Pisum sativum)萃取物]或DermawhiteNF LS9410[INCI：甘露糖醇、精胺酸HCl、苯丙胺酸、EDTA二鈉、檸檬酸二鈉、麴酸(kojic acid)、檸檬酸、酵母萃取物]；Sederma公司販售的LumiskinTM[INCI：辛酸/癸酸三酸甘油酯、二乙醯基波爾定鹼]、MelaclearTM[INCI：甘油、水、二硫辛二醇、葡萄糖酸、舒替蘭酶(sutilains)、β－胡蘿蔔素]或EtiolineTM[INCI：甘油、丁二醇、熊果葉萃取物、黃岑根萃取物]；Seppic公司販售的SepiwhiteTM MSH[INCI：十一碳烯醯基苯丙胺酸]；Vincience公司販售的Achromaxyl[INCI：水、油菜(Brassicca napus)萃取物]；Pentapharm製藥公司販售的GigawhiteTM[INCI：水、甘油、錦葵(Maallva sylvestris)萃取物、辣薄荷葉(Mentha piperita)萃取物、櫻草(Primula veris)萃取物、斗篷草(Alchemilla vulgaris)萃取物、水苦葉(Veronica officinalis)萃取物、香蜂草葉(Melissa officinalis)萃取物、洋蓍草(Achillea millefolium)萃取物]、Melawhite[INCI：白血球萃取物、AHA](白血球萃取物、α－羥基酸)或Meellfade－J[INCI：水、熊果葉萃取物、甘油、 抗壞血酸磷酸鎂]；Exsymol公司販售的Albatin[INCI：胺乙基磷酸、丁二醇、水]；Atrium販售的TyrostatTM－11[INCI：水、甘油、西酸模萃取物]或Melanostatine－5[INCI：葡聚糖、九肽－1]；熊果素及其異構物；麴酸及其衍生物；維生素C及其衍生物舉例如但不侷限於6－0－棕櫚醯基抗壞血酸、二棕櫚醯基抗壞血酸、抗壞血酸－2－磷酸酯鎂鹽(MAP)、抗壞血酸－2－磷酸酯鈉鹽(NAP)、維生素C醣苷或維生素C四異棕櫚酸酯(VCIP)等；視黃醇及其衍生物包括維A酸(tretinoin)和異維A酸；艾地苯醌(idebenone)；羥基苯甲酸及其衍生物；類黃酮；大豆萃取物；檸檬萃取物；橙萃取物；銀杏萃取物；小黃瓜萃取物；天竺葵萃取物；熊果萃取物；刺槐豆萃取物；桂皮萃取物；馬鬱蘭(marjoram)萃取物；迷迭香(rosemary)萃取物；丁香萃取物；可溶性甘草萃取物；黑莓葉萃取物；菸鹼醯胺(niacinamide)；龍葵苷(liquiritin)；間苯二酚及其衍生物；氫醌；α－生育醇；γ－生育醇；壬二酸(azeellaaiic acid)；藜蘆醇(resveratrol)；汞鹽；亞麻仁酸；α－硫辛酸；二氫硫辛酸；α－羥基酸；β－羥基酸；鞣花酸(ellagic acid)；阿魏酸(feruliicc acid)；桂皮酸；齊墩果酸(oleanolic acid)；蘆薈苦素(aloesin)及其衍生物；及/或絲胺酸蛋白酶抑制劑舉例如但不侷限於類胰蛋白酶、胰蛋白酶或PAR－2抑制劑及其他。
本發明另一態樣係關於一種處理較佳為人類之哺乳動物需色素調節之疾病的美容或醫藥上方法，包括投予至少一種有效量的通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類，較佳為以含其之美容或醫藥組成物的形式。本發明進一步提供一種美白或淡化較佳為臉部及/或手部皮膚的美容或醫藥上方法。同樣，本發明提供一 種處理有關皮膚調節色素沈積之疾病、障礙及/或病理學的美容或醫藥上方法，其較佳指雀斑、黑痣、黑斑、斑駁病(piebaldism)、艾迪森氏病(Addisor’s)、白斑病(vviitiligo)、紫外線輻射斑點、老化斑或光衰老斑、炎症性斑和特別指雷射治療或整形手術後的炎症性斑、粉刺斑、濕疹、黃褐病(ochronosis)、疤痕及/或激素性障礙例如肝斑(chloasmas)；其包括將含有至少一種本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容或醫藥組成物塗抹於皮膚。本發明進一步提供一種用於臉部及/或體毛脫色以及淡化毛髮顏色的美容或醫藥上方法，其包括將含有至少一種本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類之美容或醫藥上組成物塗抹於頭皮上或具有毛髮的身體部位。同樣，本發明提供一種減緩皮膚色素異常沈積較佳為在白斑病患部鄰接區域拉近其間對比顏色的美容或醫藥上方法，其包括將含有至少一種本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類之美容或醫藥上組成物塗抹於皮膚。本發明進一步提供一種光保護皮膚、毛髮和指甲的美容或醫藥上方法，其包括將含有至少一種本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類之美容或醫藥上組成物塗抹於皮膚、毛髮及/或指甲。本發明進一步提供一種處理指甲上斑點的美容或醫藥上方法，其包括將含有至少一種本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類之美容或醫藥上組成物塗抹於指甲。
該含有至少一種本發明化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類之美容或醫藥組成物的塗抹頻率可視各動物體而明顯不同，其可從每月一次至每天10次，較佳為從每週一次至每天4次，更佳為從每週3次至每天3次，又更佳為每天塗抹一或兩次。
本發明另一態樣係關於該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫 藥上可接受鹽類於製備處理、護理及/或清潔皮膚、毛髮及/或指甲之美容或醫藥組成物的用途，其較佳為用於臉部、頸部、頸線、手部、腋部、腹股溝、肘及/或膝以及更佳為用於臉部、頸部及/或手部的局部區域。
根據一重要態樣，本發明係關於該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備淡化或勻化皮膚色素之美容或醫藥組成物的用途。
根據另一重要態樣，本發明係關於該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備處理皮膚斑點之美容或醫藥組成物的用途。
根據另一重要態樣，本發明係關於該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備處理或預防皮膚老化或光衰老之美容或醫藥組成物的用途。
本發明另一附加態樣係關於該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備光保護皮膚、毛髮及/或指甲之美容或醫藥組成物的用途。
本發明另一附加態樣係關於該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備臉部及/或身體毛髮淡化或脫色之美容或醫藥組成物的用途。
本發明另一附加態樣係關於該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備處理指甲上斑點之美容或醫藥組成物的用途。
此外，本發明提供一種美容或醫藥上脫色或美白的方法，其包括投予有效量的該至少一種通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類，以及較佳為利用含其之美容或醫藥組成物的形式。
 實例
本文中下列提供的特定實例係用於說明本發明的性質。這些實例僅供說明之目的並且不得認為本發明此處的申請專利範圍僅侷限於該範圍內。
一般方法
合成符合品質的全部試劑和溶劑以及在不進一步處理之下被使用。
縮略語
DNA：去氧核糖核酸；QSF：足量；DCC：N,N－雙環己基羰二亞胺；DMAP：二甲胺基吡啶；DMSO：二甲亞碸；DMEM：Dulbeco改良伊格爾培養基；DPPC：雙棕櫚醯基磷脂醯膽鹼；equuiiv.：當量；ESI－MS：電噴灑游離質譜法；FBS：胎牛血清；HEPES：N－2－羥乙基哌－N’－2－乙磺酸；HPLC：高效液相層析法；MAP：維他命C磷酸鎂；MLV：多層微脂粒；MW：分子量；PMA：1－甲氧基－2－乙酸丙酯；ULV：單層微脂粒；UV：紫外線；UVA：A型紫外線輻射；UVB：B型紫外線輻射。
實例1
製備6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷 藉由薄膜層析法的控制在室溫的二氯甲烷內於存在DMAP(2.0毫莫耳，0.083當量)and DCC(24.0毫莫耳，1當量)之下使6－取代7－甲氧基－2,2－二甲基色烷(5.0克；24.0毫莫耳，1當量)與1當量的對應羧酸或硫代羧酸相反應。當反應中止時過濾形成的二環己基脲然後蒸發至乾燥。純化藉由以正己烷和醋酸乙酯洗滌之矽膠管柱層析法所獲得的化合物，然後藉由ESI－MS進行定性。
實例2
製備含有7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷的美容組成物 依照本發明所述的方法製備下列的配方：稱取A相的成分置入大型反應器內然後將混合物加熱至70℃使蠟熔解。稱取B相的成分置入可容納全部量的適當容器內。將C相成分加入B相內然後在激烈攪拌下加熱至70℃。在攪拌之下將A相緩慢加入前述的混合物並且使該混合物在70℃之下攪拌30分鐘。混合物在溫和的攪拌下靜置冷卻至室溫，然後加入三仙膠和香料，均質化該混合物及需要時以三乙醇胺調整pH。
可獲得pH介於5.5至6的乳霜。
實例3
製備含有7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷的微脂粒 稱取雙棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、膽固醇和7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷然後溶解於氯仿中。在真空下蒸發溶劑直至獲得磷質層薄膜時為止，以及藉由55℃與含Phenonip水溶液的處理獲得MLV微脂粒。藉由浸泡MLV微脂粒於55℃的超音波浴內進行間隔5分鐘的82分鐘循環獲得ULV微脂粒。
實例4
製備含有7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷之微脂粒的組成物 在溫和攪拌下將實例3的微脂粒分散於含防腐劑(EDTA、咪唑烷基脲和Phenonip)的水中。加入Hispagel200[INCI：水、甘油和聚丙烯酸甘油酯]然後溫和攪拌直至獲得均勻的混合物為止。
實例5
製備含有7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷的指甲油組成物 稱取7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷與丙烯酸共聚物然後藉由激烈攪拌將其溶解於乙醇內。加入丙酮並將其保存於有蓋容器內以減少蒸發。
實例6
製備含有7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷的體毛脫色組成物 分別將A相和B相加熱至70~75℃。在強力攪拌下將A相加至B相。靜待其冷卻，在室溫下繼續攪拌，加入C相然後以三乙醇胺中和直至獲得pH 6.5為止。
實例7
7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷對體外蘑菇酪胺酸酶作用的比較活性檢測試驗 在96孔平板內進行此試驗以及樣本進行三次重複。對照樣本含有80微升緩衝液(150毫克分子HEPES)、10微升之10微克/微升的蘑菇酪胺酸酶和10微升之10毫克分子的L－多巴基質。陽性對照進一步含有0.1毫克分子濃度的麴酸。樣本內含有取代麴酸的1毫克分子化合物濃度7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷和6－羥基－7－甲氧基－2,2－二甲基色烷(Lipochrommaan－6)。將依此製備的樣本在37℃培養10分鐘。將含樣本的平板在冰上冷卻5分鐘以中止酵素反應。在492奈米波長的平板判讀器內測定所產生黑色素的數量。
表1為含有麴酸之比較對照樣本與含有7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷和Lipochroman－6之樣本所形成黑色素的百分比。
實例8
7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷對萃取自人類黑色素細胞之內源性酪胺酸酶的比較活性檢測試驗 在添加10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素和100奈克分子PMA的DMEM培養基內培養人類黑色素細胞。將化合物7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷溶解於10毫克分子終濃度之1：1的DMSO：滅菌水內。
萃取接種95%飽和度之人類黑色素細胞的內源性酪胺酸。在萃取和定量酵素含量之後開始進行檢測。此試驗為使酪胺酸酶與Lipochroman－6(1毫克分子)、7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷(1毫克分子)或作為比較的麴酸(0.1毫克分子)培養30分鐘。檢查處理後的酵素活性時，加入合成L－多巴(10毫克分子)基質，在加入L－多巴1小時之後測量在475奈米波長的吸光度。此測量法可測定產生黑色素的含量。
表2為加入L－多巴1小時後的對照樣本、含麴酸的比較樣本以及含有7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2，2－二甲基色烷和Lipochroman－6之樣本所測得的黑色素形成百分比。
實例9
7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷對人類黑色素細胞培養之脫色效力的比較檢測試驗 將飽和接種的人類黑色素細胞培養5天同時每天加入含0.1毫克分子麴酸或7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2，2－二甲基色烷的新鮮培養液。利用40倍放大鏡片的顯微鏡直接觀察黑色素的含量。藉由計算含黑色素細胞的數量及細胞總數量測定其脫色效力，以及該獲得的結果被常態化成對照樣本的美白效力。
實例10
7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷對人類角質細胞培養之光保護效力的檢測試驗 在96孔平板內將人類角質細胞培養24小時以形成單細胞層以及該細胞在黑暗中與150微克/毫升7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷或磷酸鹽緩衝液(對照)預培養於5%CO2的潮濕空氣下。然後以37焦耳/平方釐米能量的日光燈在室溫下將該細胞照射150分鐘。對照平板在黑暗之室溫下培養相同的時間。在照射之後以新鮮培養液更換細胞培養液然後再培養24小時。藉由中性 紅染料在540奈米光密度的分光光度計內測定細胞的活性。
藉由比較經7－甲氧基－6－棕櫚醯基－2,2－二甲基色烷處理之細胞與照射和未照射之對照細胞的活力測定其光保護效力。

Claims (39)

  1. 一種通式(I)的化合物 或其美容或醫藥上可接受鹽類，其中：R係具有2至23個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族基或環基，以及其可含有選自由羥基、烷氧基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷磺醯基或鹵素原子構成之群組的取代基；以及X係選自由O或S構成的群組。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為O。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係具有2至23個碳原子的飽和或不飽和脂族基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中係選自由第三 丁醯基、己醯基、2-甲基己醯基、辛醯基、癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基或亞油醯基構成之群組的脂族基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係脂環基、芳香環基或雜環基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中係選自由-CO-(CH2 )0-6- 苯基、-CO-(CH2 )0-6- (1-萘基)、-CO-(CH2 )0-6- (2-萘基)、-CO-(CH2 )0-6- CH(苯基)2 、-CO-(2-氟苯基)、-CO-環己基、α-硫辛醯基、L-脯胺醯基、D-脯胺醯基、生物素基-CO-(4-咪唑基)、-CO-(2- 吡啶基)、-CO-(2-噻吩基)、-CO-(2-呋喃基)或-CO-(3-呋喃基)構成的群組。
  7. 一種獲得如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的方法，其特徵為6-羥基-7-甲氧基-2,2-二甲基色烷係與通式(II)化合物反應 其中X係選自由O或S構成之群組；R係具有從2至23個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族基或環基，及其可含有選自由羥基、烷氧基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷磺醯基或鹵素原子構成之群組的取代基；以及Z係游離OH基，其活性衍生物或鹵素。
  8. 一種含有至少一種美容或醫藥上有效量之如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的美容或醫藥組成物，其特徵為其含有至少一種美容或醫藥上可接受賦形劑或佐劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類被併入選自由脂質體、迷你膠囊、微膠囊、奈米膠囊、海綿、囊泡、微胞、迷你微球、微球、奈米微球、脂質微球、微乳液、奈米乳液、迷你顆粒、微顆粒及/或奈米顆粒構成之群組的美容或醫藥上緩釋系統或載體內。
  10. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類被吸附於選自由滑石粉、膨潤土、二氧化矽、澱粉及/或麥芽糖糊精構成之群組的美 容或醫藥上可接受有機聚合物或固形礦質支撐物上。
  11. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的濃度為介於0.00000001%至20%重量比。
  12. 如申請專利範圍第11項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的濃度為介於0.00001%至10%重量比。
  13. 如申請專利範圍第12項之美容或醫藥組成物，其特徵為為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類的濃度為介於0.0001%至5%重量比。
  14. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為其具有選自乳霜、油及/或矽膠水乳劑、油包水及/或矽膠乳劑、水/油或矽膠/水乳劑、油或矽膠/水/油或矽膠乳劑、油、乳、香脂、泡沫、乳液、氫醇溶液、凝膠、搽劑、乳清、肥皂、洗髮精、軟膏、慕斯、油膏、粉末、棒條、筆、塗佈劑或噴霧劑、膠囊包括凝膠膠囊、錠劑包括糖衣錠、粉末、顆粒化粉末、口香糖、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、軟糖或凝膠構成之群組的配方。
  15. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類被併入選自由卸妝棉、水凝膠、黏性貼片、非黏性貼片或面膜構成之群組的固體輔助產品內。
  16. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類被併入選自由眼部遮瑕膏、化粧粉底、卸粧水或卸粧乳構成之群組的化粧產品內。
  17. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為該 通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類被併入用於處理、護理及/或清潔指甲之選自由亮光液、指甲油清除液或去角質液構成之群組的產品內。
  18. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類被併入織物內。
  19. 如申請專利範圍第18項之美容或醫藥組成物，其特徵為該通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類被併入繃帶、紗布、絲襪、襪子、手套或用於臂和前臂的袖子內。
  20. 如申請專利範圍第8項之美容或醫藥組成物，其特徵為其進一步含有附加美容或醫藥有效量的至少一種選自由脫色或美白劑、除妊娠紋劑、抗皺劑、抗氧化劑、抗糖化劑、NO-合成抑制劑、抗老化劑、能減少或消除眼袋的藥物、去角質劑、乳化劑、潤滑劑、有機溶劑、液態推噴劑、皮膚調理劑、濕潤劑、保濕物質、α -羥基酸、潤膚劑、維生素、色素或著色劑、染料、膠凝聚合物、增稠劑、表面活性劑、軟化劑、刺激真皮或表皮分子合成及/或預防或抑制其分解的藥物、刺激膠原蛋白合成的藥物、刺激核心蛋白聚醣合成的藥物、刺激彈性蛋白合成的藥物、刺激層黏蛋白合成的藥物、抑制膠原蛋白分解的藥物、抑制彈性蛋白分解的藥物、刺激纖維母細胞及/或角質細胞增生或用於刺激角質細胞分化的藥物、刺激脂肪合成及合成角質層成分的藥物、刺激葡萄胺聚醣合成的藥物、DNA修復劑、DNA保護劑、刺激防禦素合成的藥物、刺激伴護蛋白合成的藥物、止癢劑、治療敏感性皮膚的藥物、收斂劑、皮脂產生調節劑、溶脂劑、刺激脂解藥物、改善真皮-表皮間質的藥物、皮膚鬆弛劑、緊膚劑、大氣污染及/或自由基誘捕劑、作用於微血管循環及/或微循環的藥物、舒緩劑、抗炎劑、抗菌劑、 抗真菌劑、殺菌劑、作用於細胞膜的藥物、螯合劑及/或對抗紫外線A及/或B的有機或礦物光保護劑，或其混合物構成之群組的活性劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之美容或醫藥組成物，其特徵為該活性劑為來自合成或植物萃取物或衍自生物發酵過程。
  22. 如申請專利範圍第20項之美容或醫藥組成物，其特徵為該活性劑係選自由α -羥基酸、β -羥基酸、尿素及其衍生物、龍膽酸、桂皮酸、茉莉酸及其衍生物、果寡糖、藜蘆醇、N-乙醯葡萄糖胺、絲芙蘭萃取液、清潔劑及/或酵素構成之群組的剝離劑。
  23. 如申請專利範圍第22項之美容或醫藥組成物，其特徵為該α -羥基酸係選自由乙醇酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸及/或苯乙醇酸構成的群組。
  24. 如申請專利範圍第22項之美容或醫藥組成物，其特徵為該β -羥基酸係選自由水楊酸及其衍生物構成的群組。
  25. 如申請專利範圍第22項之美容或醫藥組成物，其特徵為該酵素係選自由木瓜萃取物、鳳梨酶、菠蘿萃取物、南瓜萃取物、舒替蘭酶及/或番薯萃取物構成的群組。
  26. 如申請專利範圍第20項之美容或醫藥組成物，其特徵為該活性劑係一種對抗紫外線A或B或二者的有機或無機光保護劑。
  27. 如申請專利範圍第20項之美容或醫藥組成物，其特徵為該活性劑係一種選自由6-羥基-7-甲氧基-2,2-二甲基色烷；熊果素及其異構物；麴酸及其衍生物；維生素C及其衍生物包括6-O-棕櫚醯基抗壞血酸；抗壞血酸-2-磷酸酯鎂鹽(MAP)；抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽(NAP)；維生素C醣苷或維生素C四異棕櫚酸酯(VCIP)；視黃醇及其衍生物包括維A酸和異維A酸；艾地苯醌；羥基苯甲 酸及其衍生物；類黃酮；大豆萃取物；酵母萃取物；檸檬萃取物；橙萃取物；銀杏萃取物；小黃瓜萃取物；天竺葵萃取物；熊果萃取物；刺槐豆萃取物；桂皮萃取物；馬鬱蘭萃取物；迷迭香萃取物；丁香萃取物；可溶性甘草萃取物；黑莓葉萃取物；菸鹼醯胺；龍葵苷；間苯二酚及其衍生物；氫醌；α -生育醇；γ-生育醇；壬二酸；藜蘆醇；汞鹽；亞麻仁酸；α -硫辛酸；二氫硫辛酸；α -羥基酸；β -羥基酸；鞣花酸；阿魏酸；桂皮酸；齊墩果酸；蘆薈苦素及其衍生物；二硫辛二醇；葡萄糖酸；β -胡蘿蔔素；絲胺酸蛋白酶抑制劑包括類胰蛋白酶、胰蛋白酶或PAR-2抑制劑；二乙醯基波爾定鹼；十一碳烯醯基苯丙胺酸；九肽-1；胺乙基磷酸；洋蓍草萃取物、斗篷草萃取物、蘆薈萃取物、楝樹萃取物、熊果葉萃取物、紫萁萃取物、麵包樹萃取物、咸豐草萃取物、油菜萃取物、構樹萃取物、小球藻萃取物、北美升麻萃取物、油甘子萃取物、甘草萃取物、烏拉爾甘草萃取物、紫葉冬青萃取物、藥本萃取物、川芎萃取物、錦葵萃取物、香蜂草葉萃取物、辣薄荷葉萃取物、黃岑根萃取物、檄樹萃取物、桑葉萃取物、桑椹萃取物、補血草萃取物、豌豆萃取物、櫻草萃取物、李子萃取物、太子參萃取物、本大黃萃取物、西酸模萃取物、無患子萃取物、匐莖虎耳草萃取物、盔狀黃芩萃取物、垂盆草萃取物、繁縷萃取物、小麥萃取物、熊果葉萃取物、水苦葉萃取物、睡茄萃取物及/或白血球萃取物構成之群組的美白或脫色劑。
  28. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備處理、護理及/或清潔皮膚、毛髮及/或指甲之美容或醫藥組成物的用途。
  29. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上 可接受鹽類於製備處理需調節皮膚、毛髮及/或指甲顏色之美容或醫藥組成物的用途。
  30. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備處理選自由雀斑、黑痣、黑斑、斑駁病、艾迪森氏病、白斑病、紫外線輻射斑點、老化斑、光衰老斑、炎症性斑特別指雷射治療或整形手術後的炎症性斑、粉刺斑、濕疹、黃褐病、疤痕及/或激素性障礙構成群組之皮膚疾病、障礙或病理學之美容或醫藥組成物的用途。
  31. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備可減少或延遲老化症狀之美容或醫藥組成物的用途。
  32. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備可減少或延遲光衰老症狀之美容或醫藥組成物的用途。
  33. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備可光保護皮膚、毛髮及/或指甲之美容或醫藥組成物的用途。
  34. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備藉由局部或經皮塗抹該組成物而調節皮膚、毛髮及/或指甲部位色素沈積程度之美容或醫藥組成物的用途。
  35. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備藉由局部或經皮塗抹該組成物而減少或淡化皮膚、毛髮及/或指甲部位顏色之美容或醫藥組成物的用途。
  36. 如申請專利範圍第34項之用途，其中該局部或經皮投藥法係藉由離子導入法、超音波法、電穿透法、蒸氣包裹法、微注射 法或藉由壓力的無針注射法。
  37. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備藉由口服、鼻腔、腸道外或直腸投藥調節皮膚、毛髮及/或指甲色素沈積程度之美容或醫藥組成物的用途。
  38. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備臉部及/或體毛淡化或脫色之美容或醫藥組成物的用途。
  39. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物或其美容或醫藥上可接受鹽類於製備處理指甲上斑點之美容或醫藥組成物的用途。
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