WO2008152159A2 - Compuestos reguladores de la pigmentación - Google Patents

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WO2008152159A2
WO2008152159A2 PCT/ES2008/000230 ES2008000230W WO2008152159A2 WO 2008152159 A2 WO2008152159 A2 WO 2008152159A2 ES 2008000230 W ES2008000230 W ES 2008000230W WO 2008152159 A2 WO2008152159 A2 WO 2008152159A2
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Antonio Ferrer Montiel
Juan Cebrian Puche
Nuria ALMIÑANA DOMENECH
Cristina CARREÑO SERRAÏMA
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Lipotec, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to 6-substituted 7-methoxy-2,2-dimethylchroman and to cosmetic or pharmaceutical compositions containing these compounds for the treatment, care and / or cleaning of the skin, hair and / or nails. preferably for the attenuation of the degree of pigmentation of the skin and hair or for the treatment of nail stains or for the photoprotection of the skin, hair and nails.
  • the modification of the natural pigmentation of the skin is a desirable fact for various reasons for many people in America, Asia or Europe.
  • reasons for modifying the natural color of the skin are the search for lighter skin as a model of beauty and the removal or attenuation of spots on the skin such as freckles or lentigines.
  • the color of the skin and hair is due to a series of cellular processes performed by melanocytes.
  • Melanocytes are cells of neuroectodermal origin that are bound by dendrites to the cells of the basal layer of the epidermis in proportion to approximately one melanocyte for every ten basal cells, regardless of race.
  • the main function of the melanocyte is to synthesize the melanin through phenomena of cellular and hormonal interaction.
  • Melanin is a dark pigment that is found in the skin, hair, eyes and certain nerve cells and that protects the body from the harmful effects of Ia
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) ultraviolet radiation
  • melanma pigments the eumelanin and the eumelanin.
  • the pheomelanma Eumelanin is black, while pheomelanin adopts a lighter color, between reddish and yellow.
  • the hue of the skin and hair is determined by the proportion of one or another type of pigment. These pigments accumulate in the melanosomes of the cytoplasm of the melanocyte and are transported by the melanosomes to the dendrites where they are injected into the cytoplasm of the basal cells. In this way, a homogeneous distribution of melanma occurs in the basal layer of the epidermis giving a uniform pigmentation of the skin [Heanng V J. (1999) "Biochemical control of melanogenesis and melanosomal organization" J. Invest. Dermatol Symp Proc 4.24-28].
  • the color of the hair is a function of the quantity and quality of the melanma located in the cortex of the capillary stem.
  • This melanma is produced by the melanocytes located at the base of the root and depends on hereditary, hormonal, nutritional factors. , etc. Over the years the amount of melanma of the hair decreases, due to the decrease in the activity of the melanocytes, justifying the bleaching of the hair (gray hair)
  • the color of the skin and human hair is directly related to the size, configuration, type, color and distribution of these melanosomes.
  • Melanosomes are composed, among other things, of melanma and melanoprotein, which is a product of the interaction with the enzyme tyrosmase.
  • Tyrosinase is a glycoprotein located in the membrane of melanosomes and catalyzes the first two steps in the formation of the pigment, that is, the orio-hydroxylation of the amino acid tyrosma that produces L-dopa and the oxidation of the latter to give dopaquinone [ Heanng VG and Tsukamoto K. (1991) "Enzymatic control of pigmentation m mammals" FASEB J 5'2902-2909],
  • dopaqumona reacts in a process of ememelanogenesis or pheomelanogenesis. If cysteine levels are low, dopaqumona is converted into eumelanin by processes of self-oxidation If cysteine levels are high, dopaqumona combines with cysteine to form cystemil dopa, which is subsequently modified to generate pheomelanma.
  • the melanic pigmentation of the skin can be divided into several causal components: 1) the cutaneous melanma generated according to genetic programs in the absence of exposure to ultraviolet rays (constitutive color of the skin) and 2) the immediate and delayed tanning reactions induced by the direct exposure of the skin to UV radiation (optional skin color).
  • the optional color changes are a consequence of the interaction between sunlight, hormones and the ability to tan, being this dependent on the genetic constitution of each individual
  • photoaging causes accelerated aging in the skin, known as photoaging, which is characterized by the appearance at a much younger age of the signs of skin aging, including the appearance of spots on those areas of the skin overexposed to UV radiation [Stefanaki C, Stratigos A and Katsambas A (2005)
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) It often happens that an area of the skin of an individual the density of melanin within the melanocytes is higher than in the surrounding areas and as a consequence the individual has a color of the affected area darker than the rest. These areas are known as areas of hyperpigmentation Among the causes of hyperpigmentation are hormonal alterations, melasma, lentigo, piebaldism, Addison's disease, hypersensitivity to ultraviolet radiation due to agents that favor the action of radiation (phototoxic), or hyperpigmentation as a result of an inflammatory lesion. The latter type of hyperpigmentation belongs to the spots associated with acne, eczema, scarring or hair removal and which are spots that can last even several years.
  • Irregularities in skin pigmentation can also be caused by exposure to environmental factors. Skin exposure, especially Caucasian, to ultraviolet radiation, particularly UVB, promotes the synthesis of endogenous tyrosinase, resulting in an increase in Melanogenesis and therefore in a tan of the skin. However, persistent exposure to UVB radiation may result in the formation of hyperpigmented cancerous lesions or melanomas [Dooley TP (1994) "Recent advances m cutaneous
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) melanoma oncogenesis research "Onco Res 6 1-9] as well as hyperpigmented non-malignant spots due to photoaging
  • facial hair in women (known as hirsutism) is not desirable, especially dark facial hair, as well as body hair. Since different technologies such as hair removal or laser treatment make it possible to eliminate facial or body hair in a relatively effective manner, such treatments are usually painful or expensive, so there is a need for depigmenting agents that allow hair color to be clarified in a simple and effective way
  • depigmenting agents that allow to restore spots or freckles to a normal color of the skin and therefore that allow to diminish the signs of aging and photoaging for a long time the depigmentation or lightening of the skin has been achieved using very powerful products such as hydroquinones or their derivatives, in particular their ethers such as monomethyl ether and monoethylether. These compounds, although they show some efficacy, have adverse effects due to their toxicity that make them even
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) dangerous.
  • hydroquinone is irritating and cytotoxic for melanocytes, causes irreversible hypopigmentation, consequently increasing the photosensitization of the areas of the skin exposed to UV radiation and has shown signs of mutagenicity [Glatt H, Padykula R, Berchtold GA, Ludewig G ,, Platt KL, Klein J. and Oesch F.
  • Topical retinoids and corticosteroids have also been proposed as bleaching agents, although they have failed to provide a favorable response.
  • arbutin and its derivatives are used, although they are only marginal inhibitors of tyrosinase and do not have much bioavailability.
  • Other widely used depigmenting agents are vitamin C and its derivatives such as, for example, the magnesium salt of ascorbyl-2-phosphate (MAP) or the sodium salt of ascorbyl-2-phosphate (NAP), although they have basically the same instability problems in the formulations described for kojic acid.
  • compositions use natural product extracts, some of which have been used as bleaching agents for centuries.
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) in Asia or in Europe, such as lemon, orange, ginkgo, cucumber, geranium, bearberry, carob, cinnamon, marjoram, rosemary, clove, blackberry or licorice extracts
  • the variety of active ingredients in the extracts of these natural products and possible reactions allergic to natural products sometimes limit the usefulness of these natural agents
  • the cosmetic and pharmaceutical sectors compensate for this lack of protection inherent in the use of bleaching agents or depigmenting agents with the addition to their formulations of photoprotective substances or sunscreens.
  • the sunscreens protect the skin from UVB radiation, which can cause burns, and from UVA radiation, which damages the skin in the longer term causing an accelerated aging or photo aging.
  • the sunscreens are classified in 1) chemicals, which contain chemical compounds that absorb UV radiation and emit in the form of low energy radiation not harmful to the skin, 2) physical, which contain opaque materials that reflect UV or 3) biological radiation, which prevent the formation of free radicals and enhance the cutaneous immune system.
  • these substances are potentially irritating, sensitizing or toxic, their use being regulated and even limited or prohibited employment in different countries. Therefore, there is a need to develop bleaching or depigmenting compounds with intrinsic photoprotective efficacy that allow the use of additional photoprotectors to be reduced
  • the 6-substituted 7-methoxy-2,2-d-dimethylchroman are capable of reducing the amount of melanma produced by the melanocytes by inhibiting the tyrosinase enzyme and, at the same time, protecting against damage caused by UV radiation
  • compositions of anticancer drugs containing 2,2-d ⁇ alkylchromances 6,7-d ⁇ sust ⁇ tu ⁇ dos or 2,2-d ⁇ alqu ⁇ lcromenos 6,7-d ⁇ sust ⁇ tu ⁇ dos are known as anti-radical agents.
  • JP 2001-002558 discloses cosmetic compositions of 2,2-d ⁇ alkylchroman 6,7-d ⁇ sust ⁇ tu ⁇ dos or 2,2-d ⁇ alqu ⁇ lcromenos 6,7-d ⁇ sust ⁇ tu ⁇ dos with hydroxy, methoxy or 2-tr ⁇ fluoroetox ⁇ groups that have a bleaching and increasing effect of Ia permeability of the epidermal barrier because these compounds inhibit melanogenesis and sebaceous secretion in the skin
  • EP 1430879 A2, EP 1430933 A2 and EP 1336403 A1 describe the use of 2,2-d-alkalkylchromes 6,7-d ⁇ sust ⁇ tu ⁇ dos or 2,2-d ⁇ alqu ⁇ lcromenos 6,7-d ⁇ sust ⁇ tu ⁇ dos with hydroxy, methoxy or 2-tr ⁇ fluoroetox ⁇ groups in cosmetic compositions deodorants or antiperspirants, in compositions for the treatment of hair loss and in compositions with anti-inflammatory activity respectively
  • Patent applications EP 1002533 A1 and EP 1430882 A2 describe cosmetic or dermatological compositions of 2,2-d ⁇ met ⁇ lchromanos
  • EP 1634576 A1 and EP 1343465 A2 describe, among other cosmetic compositions, compositions of 6-h ⁇ drox ⁇ -7-metox ⁇ -2 , 2-d ⁇ met ⁇ lcromano (L ⁇ pochroman-6 sold by Lipotec SA) or 6-h ⁇ drox ⁇ -7-methox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lchromen in combination with DNA repair enzymes
  • L ⁇ pochroman-6 acts as a captor of oxygen-reactive radical species [Sanvicens N, Gómez-Vicente V, Masip /., Messeguer A and Cotter T G.
  • EP 1267813 A2 describes cosmetic compositions of L ⁇ pochroman-6 as an inhibitor of the MMP-1 matrix metalloprotease.
  • WO 01/82888 A1 describes compositions of L ⁇ pochroman-6, alone or in combination with other compounds, where L ⁇ pochroman-6 is an inhibitor of NO-smtase.
  • WO 01/82888 also describes the use of its compositions to inhibit melanogenesis induced by ultraviolet radiation and / or the treatment of hypermelanous disorders.
  • 6-hept ⁇ lox ⁇ -7-metox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lcromeno and 6-lauro ⁇ l-7-metox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lcromeno obtained from 6-h ⁇ drox ⁇ -7-metox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lcromeno.
  • the analogues 6-hept ⁇ lox ⁇ -7-metox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lcromano, or 6-lauro ⁇ l-7-metox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lcromano are not known.
  • the applicant of the present invention has also discovered that these compounds have a greater depigmenting activity than the compounds known in the state of the art, and in particular that the 6-substituted 7-methoxy-2,2-d-dimethylchroman compounds with hydroxy groups , metoxt or 2-tr ⁇ fluoroetox ⁇ , with intrinsic photoprotective efficiency.
  • the present invention provides a novel solution to the existing needs and comprises the discovery of 6-substituted 7-methoxy-2,2-dommet-chromanes with an ester or thioester group of 3 to 24 carbon atoms (C 3 -C 2 ,) capable of treating those conditions, disorders and / or pathologies of the skin, hair and / or nails that require the regulation of the degree of pigmentation more effectively and safely than the bleaching compounds already known in the state of the art.
  • the present invention provides a simple, effective and risk-free solution for the treatment, care and / or cleaning of the skin, hair and / or nails, which comprises the application on the skin, hair and / or nails of a mammal of a 7 -methox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lcromano 6-substitute.
  • the object of the present invention is also a cosmetic or pharmaceutical composition that contains at least one 6-substituted 7-methoxy-2,2-d-dimethylchroman of formula (I) and a cosmetic or pharmaceutically acceptable medium
  • a first aspect of the invention refers to a compound
  • R is an aliphatic group with 2 to 23 carbon atoms (C 2 to C 23 ) linear or branched, saturated or unsaturated, or a cyclic group
  • Preferred structures of the compounds represented in the general formula (I) are those where R is a linear, saturated or more saturated aliphatic group, with 2 to 23 carbon atoms (C 2 to C 23 ) or R is an alicyclic cyclic group, an aromatic cyclic group or a heterocyclic cyclic group
  • Preferred structures of the compounds represented in the general formula (I) are those where X is O.
  • R is an aliphatic group selected from the group consisting of ⁇ erc-b ⁇ tanoyl, 2-methyl-hexanotlo, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, la ⁇ royl, my ⁇ stoyl, palmitoyl, stearoyl, oleoyl or linoleoyl
  • R is an alicyclic, aromatic or heterocyclic selected from the group consisting of -CO- (CH 2) 0 cyclic group - 6 -fen ⁇ lo, -CO- (CH 2 W (I -naflilo), -CO - (CH 2 ) 0 6 - (2-naphthlo), -CO- (CH 2 ) 0 - 6 -CH (phenyl) 2 , -CO- (2-fluorophenyl), -CO-cyclooxyl, ⁇ -lipoyl, L -prolil,
  • aliphatic group refers to a saturated or more saturated, linear or branched hydrocarbon group.
  • hydrocarbon group is used in the present invention to cover, for example and without limitation, the alkyl, alkenyl and alkyl groups
  • alkyl group refers to a saturated, linear or branched hydrocarbon group, including, for example and without limitation, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, ferc-butyl, heptyl, dodecyl, hexadecyl, octadecyl, amyl, 2 -et ⁇ lhex ⁇ lo, 2-met ⁇ lhex ⁇ lo, 2-met ⁇ lbut ⁇ lo, 5-met ⁇ lhex ⁇ lo and the like
  • alkenyl group refers to a saturated, linear or branched hydrocarbon group, with one or more carbon-carbon double bonds, such as for example and without limitation the vmyl, oleyl, Imoleyl group and the like.
  • alkyl group refers to an unsaturated, linear or branched hydrocarbon group with one or more carbon-carbon triple bonds.
  • cyclic group refers to a closed hydrocarbon ring, which can be classified as an alicyclic, aromatic or heterocyclic group.
  • alicyclic group refers to a cyclic hydrocarbon group with properties similar to aliphatic groups, including, for example and without limitation, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • aromatic group or the “anal group” refers to a mono or polycyclic aromatic hydrocarbon group or an aralkyl group.
  • aralkyl group refers to an alkyl group substituted with one or more aromatic groups, including, for example and without limitation. - (CH 2 ) i 6 - (1 -naft ⁇ lo), - (CH 2 ), 6 - (2-naft ⁇ lo), - (CH 2 ) i- 6 -CH (phenomenon) 2 and the like
  • heterocyclic group refers to a closed hydrocarbon ring, in which one or more of one of the ring atoms is an element other than carbon, such as nitrogen, oxygen or sulfur, or a heteroalkyl group
  • heteroalkyl group refers to an alkyl group substituted with a heterocyclic group, including, for example and without limitation. and the like
  • aliphatic group will include not only aliphatic substituents, but also aliphatic substituents containing other substituents known in the state of the art, such as hydroxy, alkoxy, amino, carboxyl, halogen atoms, cyano, nitro, alkylsulfonyl , and others
  • "aliphatic group” includes ether, haloalkyl, alcohols, thiols, carboxyls, amines, hydroxyalkyl, sulfoalkyl, guanidmos, and other groups.
  • aliphatic block is limited only to the inclusion of aliphatic substituents, such as propyl, isobutyl, octyl, decyl, launlo, minstyl, palmityl, stean, oleyl, Imoleyl and the like
  • cosmetically or pharmaceutically acceptable salts include the salts commonly used to form base addition salts, whether metallic, as per example and without limiting sense lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum among others, whether organic or for example and without limitation ethilamma, diethylamine, ethylenediamma, ethanolamma, diethanolamma, arginine, hsine, histidma or piperazine among others, or acid addition salts, whether organic, such as, for example and without limitation, acetate, citrate, oleate, tnfluoroacetate, oxalate or gluconate, among others, or inorganic, such as, for example, without limitation, chloride, sulfate, borate or carbonate, among others
  • the nature of the salt is not critical, as long as it is cosmetically or pharmaceutically acceptable ble.
  • the cosmetically or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention can be obtained by conventional methods, well known in the state of the art [Berge SM, Bighley LD and Monkhouse DC (1977) "Pharmaceutical Salts” J Pharm Sa 66 1-19 )
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26)
  • the synthesis of the compounds object of the present invention can be carried out according to conventional methods known in the state of the art, such as for example by stenfication or thiostechnication reactions from 6-hydroxy-7-methoxy-2,2-domethylchroman and compound of general formula (II), which is the acid or thioctate of the corresponding aliphatic or cyclic group or a reactive derivative thereof
  • R is an aliphatic group with 2 to 23 carbon atoms (C 2 to C 23 ) linear or branched, saturated or unsaturated, or a cyclic group, and
  • Z is a free OH group, a reactive derivative thereof or a halogen
  • a method of obtaining the compounds of general formula (I) is one in which a fragment of the compound of general formula (I) having a free hydroxyl group or a reactive derivative thereof is reacted with a fragment complementary of general formula (II), which has a carboxyl or thiocarboxyl group or a reactive derivative thereof, with the consequent formation of an ester or thioester bond, and where said fragments present the functional groups that do not participate in the formation of the ester bond or thioester, if any, conveniently protected with temporary or permanent protective groups
  • protective groups their introduction and their elimination can be found described in the literature [Greene TW and Wuts PGM (1981) in "Protective groups m organic synthesis", John Wiley & Sons, New York, USA, Atherton E. and Sheppard R C. (1984) in "Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach", IRL Press Oxford University, UK ].
  • the term "protecting groups” also includes the polymeric supports used in solid phase synthesis
  • the compounds of the invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can be administered for the treatment, care and / or cleaning of the skin, hair and / or nails by any means that produces the
  • compositions comprising at least one compound of general formula (I) or its cosmetically or pharmaceutically acceptable salts together with at least one cosmetic or pharmaceutically acceptable adjuvant
  • Said compositions can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art [Wilkmson JB and Moore RJ (1982) in'sarry's Cosmeticology ",
  • the compounds of the present invention can also be adsorbed on solid organic polymers or solid mineral supports such as for example and without limitative sense talc, bentonite, silica, starch and / or maltodext ⁇ na among others
  • compositions containing the compounds of the present invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can be used in different types of formulations for topical or transdermal application such as, for example and without limitation, creams, oil emulsions and / or silicone.
  • compositions containing the compounds of the present invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts are provided.
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) They can also be incorporated into products for the treatment, care and / or cleaning of the nails such as, for example and without limitation, enamels, nail polish remover lotions or nail removal lotions.
  • compositions containing the compounds of the invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can be administered in addition to topical or transdermal, by any other type of appropriate route, for example orally, nasally, parenterally or rectally, for which they will include the cosmetically or pharmaceutically acceptable excipients necessary for the formulation of the desired form of administration.
  • parenteral includes subcutaneous, intradermal, mtravascular injections such as for example and without limitation intravenous, intramuscular, spinal, intracranial, mtraarticular, intrathecal and mtrape ⁇ toneal injections, as well as any other similar or technical injection of Infusion
  • intravenous, intramuscular, spinal, intracranial, mtraarticular, intrathecal and mtrape ⁇ toneal injections as well as any other similar or technical injection of Infusion
  • the cosmetic compositions containing the compounds of the present invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can be used in different types of formulations for oral administration, in particular in the form of oral cosmetics, as for example and without limitation in capsules, including gelatin capsules, tablets, including sugar-coated tablets, powders, granulated forms, chewing gums, solutions, suspensions, emulsions, syrups, jellies or jellies as well as in any other presentation known to a person skilled in the art in particular , the compounds of the invention can be incorporated in any form of functional food or enriched food, for example and without limitation in dietary bars or in compact or non-compact powders.
  • Said powders can be solubilized in water, soda, dairy products, soy derivatives or incorporated into dietary bars.
  • the compounds of the present invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can be formulated with the usual excipients and adjuvants for oral compositions or supplements
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) Feeds, for example and without limitation, fatty components, aqueous components, humectants, preservatives, texturing agents, flavors, aromas, antioxidants and / or dyes common in the food sector
  • Controlled release formulations can be prepared by methods known in the state of the art, and can be administered, for example, by photopic administration including adhesive patches, or by oral, parenteral, rectal or subcutaneous implantation or by direct implantation in a particular part of the body, and preferably should be released a relatively constant amount of the compounds of the invention
  • the amount of compound contained in the controlled release formulation will depend, for example, on the site of administration, the kinetic analysis, the kinetic agents, microspheres and nanoparticles, as well as in sponges, vesicles, micelles, milliespheres, microspheres and nanospheres, lipospheres, microcapsules, microcapsules and nanocapsules, as well as in microemulsions and nanoemulsions, in order to achieve greater penetration of the active ingredient and / or improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties thereof
  • Controlled release formulations can be prepared by methods known in the state of the art, and can be administered, for example, by photopic administration including adhesive patches, or by
  • the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts are used in the cosmetic or pharmaceutical compositions of the present invention at cosmetically or pharmaceutically effective concentrations to achieve the desired effect, preferably between 0.00000001% ( by weight) and 20% (by weight), preferably between 0.00001% (by weight) and 10% (by weight) and more preferably between 0.0001% (by weight) and 5% (by weight)
  • the cosmetic or pharmaceutically effective amount of the compounds according to the invention or their cosmetic or pharmaceutically acceptable salts that must be administered for the regulation of the amount of melanin, as well as its dosage, will depend on numerous factors, including age, the degree of pigmentation , The route and frequency of administration and in particular of the nature of the compounds used
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26)
  • the additional ingredients commonly used in compositions for the treatment, care and / or cleaning of the skin, hair and / or nails such as for example and without limiting sense, other agents that inhibit the synthesis of melanma, other bleaching or depigmenting agents, anti-aging agents, NO-smtase inhibitors, antioxidant agents, free radical scavenging agents and / or anti-air pollution, agents anti-ghcation, emulsifying agents, emollients, organic solvents, liquid propellants, skin conditioners such as moisturizers, substances that retain moisture, alpha hydroxy acids, moisturizers, vitamins, pigments or dyes, dyes, gelling polymers, thickeners, surfactants, softeners , wrinkle agents, agent It is capable of reducing or eliminating the bags under the eyes, exfoliating agents, antimicrobial agents, antifungal agents, bactericides
  • fibroblasts keratmocyte proliferation stimulating agents, keratmocyte differentiation stimulating agents, lipid synthesis stimulating agents and corneal stratum components (ceramides, fatty acids, etc.), dermaking agents, glycosammoglycan synthesis stimulating agents , rep agents DNA adores, DNA protective agents, agents that stimulate the synthesis of defenses, agents that stimulate the synthesis of chaperones, anti-prudent agents, agents for the treatment of sensitive skin, firming agents, anti-stretch marks, astringent agents, agents regulators of sebum production, lipolysis stimulating agents, anti-cellulite agents, soothing agents, anti-inflammatory agents, agents that act on capillary circulation and / or microcirculation, agents that act on cell metabolism, agents intended to improve Ia union dermis-epidermis, preservatives, perfumes, chelating agents, plant extracts,
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) essential oils, marine extracts, agents from a biofermentation procedure, mineral salts, cellular extracts and / or sunscreens (photoprotective agents of organic or mineral nature, active against ultraviolet rays A and B) among others, provided they are physical and chemically compatible with the rest of the components of the composition and especially with the compounds of general formula (I) contained in the composition of the present invention Likewise, the nature of said additional ingredients should not unacceptably alter the benefits of the compounds of The present invention. The nature of said additional ingredients may be synthetic or of natural origin, such as plant extracts, or come from a biofermentation process. Additional examples may be described in CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Eleventh Edition (2006).
  • the compounds of the present invention can be used in combination with sunscreens (UVA or UVB radiation blockers) to prevent repigmentation, to protect the skin from exposure to the sun or from tanning induced by exposure to the sun or to increase its ability to reduce the amount of melanin in the skin and its depigmenting action
  • sunscreens include, for example and without limitation, p-ammobenzoic acid derivatives, benzylidene camphor derivatives, cinnamic acid derivatives, benzotnazole derivatives, benzimidazole derivatives, derivatives of benzophenones, derivatives of triazmas, derivatives of salicylic acid, derivatives of dibenzoylmethane, derivatives of ⁇ , ⁇ -d ⁇ fen ⁇ lacr ⁇ late, as well as nanopigments, such as for example and without limitation, titanium oxide nanopigments, iron oxide nanopigments, nanopigments of zinc oxide, zirconium oxide nanopigments or ash oxide nanopigments entr and others
  • the compounds of the present invention can also be used in combination with descaling agents capable of promoting skin exfoliation in order to achieve greater efficacy in depigmenting treatment.
  • descaling agents include the use of alpha hydroxy acids, such as, for example and without limitation, glycolic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and / or mandelic acid, among others, betahydroxy acids, such as and without limitation salicylic acid. and its derivatives, as well as employment
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) of urea and its derivatives, resveratrol, / V-acetiIglucosamine, jasmonic acid and its derivatives, cinnamic acid, gentisic acid, oligofucoses, extract of Japan saphora, detergents and / or enzymes, for example and without limitation, sutilains, extract of Papaya, bromelain, pineapple extract, pumpkin extract and / or sweet potato extract among others.
  • the compounds object of the present invention have a variable water solubility, depending on the nature of the R and X groups in the general formula (I)
  • Those that are not soluble in water can be solubilized in conventional cosmetically or pharmaceutically acceptable solvents such as by example and without limitation ethanol, propanol or isopropanol, propylene glycol, glycol, butylene glycol or pohetilenghcol, or in any combination of them or them with water
  • compositions containing the compounds of the invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can be administered orally or topically or transdermally and can be presented in any form of administration, for example, solid, liquid or semi-solid, for which will include the pharmaceutically acceptable excipients necessary for the formulation of the desired form of administration [Faulf i Trillo C (1993) in 'Treaty of Pharmacy Galenic, "Luzán 5, SA Ediations, Madrid].
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions of the invention may include agents that increase the percutaneous absorption of the compounds of the present invention, such as, for example and without limitation, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide, surctants, azone, alcohol, acetone, propylene glycol or polyethylene glycol among others.
  • agents that increase the percutaneous absorption of the compounds of the present invention such as, for example and without limitation, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide, surctants, azone, alcohol, acetone, propylene glycol or polyethylene glycol among others.
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions object of The present invention They can be applied in local areas to be treated by lontophoresis, sonophoresis, electroporation, occlusive cure, microinjections or injections without needles by means of pressure, for example and without limiting sense, injections by oxygen pressure, in order to achieve a greater penetration of the active substance
  • the compounds of the invention or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can also be incorporated into tissues for making garments that are in direct contact with the skin of the body, so that they release the
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) compounds of the invention either by biodegradation of the tissue anchoring system or by the friction of the garment with the body, by the body moisture, by the pH of the skin or by the body temperature
  • Examples of garments, fabrics and immobilization means of the compounds to the tissues, among which are the microencapsulation can be described in the literature and are known in the state of the art [Schaab CK (1986) "Impregnatmg Fabrics With Microcapsules” HAPPI May 1986, Nelson G. ( 2002) "Application I heard microencapsulation m textiles” lnt J Pharm. 242.55-62].
  • Preferred garments of the present invention are bandages, gauze, socks, socks, gloves or sleeves for arms and forearms
  • a further aspect of the present invention refers to a cosmetic or pharmaceutical composition containing a cosmetic or pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention or its cosmetically or pharmaceutically acceptable salts, and also a cosmetic or pharmaceutically effective amount of at least an extract with depigmenting activity such as for example and without limiting sense, Achillea millefolium, Aloe vera, Aradirachta indicates japonica Asmuna, Autocarpus incisus, Bidens pilosa, Broussonetia papynfera, Chlorella vulgans, Cimicifuga racemosa, Emblica officmalis, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis , llex purpurea, ügusticum lucidum, Ligusticum wallichn, Mitracarpus scaber, Monnda citrifolia, Morus alba, Morus bombycis, Nanng ⁇ crenulata, Prunus
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) Acid, Citnc Acid, Yeast Extract] (mamtol, argin HCI, phenylalanma, disodium EDTA, sodium citrate, kojic acid, citric acid, yeast extract) marketed by Laboratoires Serobiiquess, Lumiskm TM [INCI: Capryhc / Capnc Tnglyce ⁇ d, Diacetyl- Boldme] (caprylic / caprylic t ⁇ glicé ⁇ do, diacetylboldine), Melaclear TM [INCI 'Glyce ⁇ n, Aqua, Dithiaoctanediol, Gluconic acid, S ⁇ tilains, Beta-carotene] (glice ⁇ na, water, dithiaoctanodtol, gluconic acid, sutotenoids, carotol, betaotenoins, carotol, betaotenoins, carotol, betaoten
  • Aq ⁇ a, Glycenn, Rumex occidentalis Extract] water, glycine, western Rumex extract
  • Melanostat ⁇ ne ® -5 [INCI. Dextran, Nonapept ⁇ de-1] (dextran, nonapeptide-1) marketed by Atnum, arbutma and its isomers, kojic acid and its derivatives, vitamin C and its derivatives such as, for example and without limitation, 6-O-palm ⁇ to ⁇ lascorbic acid, dipalmitoylascorbic acid , The magnesium salt of ascorbic acid-2-phosphate (MAP), the sodium salt of ascorbic acid-2-phosphate (NAP) 1 ascorbylglucoside or ascorbyl tetraisopalmitate (VCIP) among others, retinol and its derivatives including tretmoin and isotretinoma, idebenone , hydroxybenzoic acid and its derivatives, flavonoids, soy extract, lemon extract, orange extract,
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) gmkgo extract, cucumber extract, geranium extract, bearberry extract, carob extract, cinnamon extract, marjoram extract, rosemary extract, clove extract, soluble licorice extract, blackberry leaf extract, niacinamide, liqui ⁇ tma , resorcinol and its derivatives, hydroquinone, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, azelaic acid, resveratrol, mercury salts, Imoleic acid, ⁇ -lipoic acid, dihydrolipoic acid, alpha hydroxy acids, betahydroxyacids, ellagic acid, ferulic acid, cinnamic acid, acid oleanolic, aloesma and its derivatives and / or inhibitors of se ⁇ na proteases, such as, for example and without limitation, inhibitors of tnptase, trypsin or PAR-2, among others
  • Another aspect of the present invention relates to a cosmetic or pharmaceutical method for treating those conditions of mammals, preferably of humans, that require pigmentation regulation, which comprises the administration of an effective amount of at least one compound of formula general (I) or its cosmetically or pharmaceutically acceptable salts, preferably in the form of a cosmetic or pharmaceutical composition containing them.
  • the present invention also provides a cosmetic or pharmaceutical method for bleaching or lightening the skin, preferably the skin of the face and / or the hands Likewise, the present invention provides a cosmetic or pharmaceutical method for treating those conditions, disorders and / or pathologies of the skin related to the regulation of pigmentation, preferably freckles, lentigo, melasma, piebaldism, Addison's disease, vitiligo, spots due to exposure to UV radiation, spots d due to aging or photoaging, spots of inflammatory origin and especially inflammations post-laser treatment or cosmetic surgery, acne spots, eczema, ochonosis, scars and / or hormonal disturbances such as chloasmas, which includes the application in the skin of a cosmetic or pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention or its cosmetically or pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention also provides a cosmetic or pharmaceutical method for depigmenting facial and / or body hair as well as for clarifying the color of the hair that comprises the application on the scalp or on those areas of the human body provided with hair of a cosmetic composition or Pharmaceutical that contains at least one compound of the invention or its cosmetic salts or
  • the present invention provides a cosmetic or pharmaceutical method to qualify the pigmentation irregularities of the skin, preferably the areas of the skin adjacent to the areas affected by vitiligo reducing the contrast between both areas, which comprises the application on the skin of a cosmetic or pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention invention or its cosmetically or pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention also provides a cosmetic or pharmaceutical method for photoprotecting the skin, hair and nails comprising the application on the skin, hair and / or nails of a cosmetic or pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention or its cosmetic salts or pharmaceutically acceptable
  • the present invention also provides a cosmetic or pharmaceutical method for treating nail stains comprising on the application on the nails of a cosmetic or pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention or its cosmetically or pharmaceutically acceptable salts.
  • the frequency of the application of the cosmetic or pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention or its cosmetically or pharmaceutically acceptable salts can vary widely, depending on the needs of each subject, suggesting a range of application from once a month to 10 times a day, preferably from once a week to 4 times a day, more preferably from three times a week to three times a day, even more preferably once or twice a day
  • a further aspect of the present invention refers to the use of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetic or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment, care and / or cleaning of
  • the skin, hair and / or nails preferably the skin of the face, neck, cleavage, hands, armpits, English, elbows and / or knees and more preferably local areas of the face, neck and / or hands
  • the present invention refers to the use of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition to clarify or standardize the pigmentation of the skin
  • the present invention refers to the use of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment of skin blemishes.
  • the present invention refers to the use of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment or prevention of aging or photoaging of the skin.
  • Another additional aspect of the present invention relates to the use of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition for the photoprotection of the skin, hair and / or nails
  • Another additional aspect of the present invention refers to the use of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition for the lightening or depigmentation of facial hair and / or body
  • Another additional aspect of the present invention relates to the use of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment of nail stains
  • the present invention provides a depigmenting or bleaching cosmetic or pharmaceutical method, comprising the administration of an effective amount of at least one of the compounds of general formula (I) or their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts, and preferably in the form of a cosmetic or pharmaceutical composition that contains it
  • DNA deoxinbonucleic acid; is., sufficient quantity; DCC, ⁇ /, ⁇ / -d ⁇ c ⁇ clohex ⁇ lcarbod ⁇ m ⁇ da; DMAP, dimethylaminopi ⁇ dine; DMSO, dimethylsulfoxide;
  • DMEM 1 Eagle medium modified by Dulbecco DPPC, dipalmito ⁇ lfosfatidilcolma; equiv., equivalent
  • ESI-MS electrospray ionization mass spectrometry
  • FBS fetal bovine serum
  • HEPES acid
  • 6-h ⁇ drox ⁇ -7-metox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lchroman (5.0 g; 24.0 mmo !, 1 equiv.) was reacted with 1 equiv. of the corresponding carboxylic or thiocarboxylic acid, in the presence of DMAP (2.0 mmol, 0.083 equiv.) and DCC (24.0 mmol, 1 equiv.) in dichloromethane at room temperature, performing controls by thin layer chromatography. When it was observed that the reaction stopped progressing, the dicyclohexylurea formed was filtered and evaporated to dryness. The compounds obtained were purified by silica column chromatography eluting with n-hexane and ethyl acetate and characterized by ESI-MS.
  • Phase A In a sufficiently large reactor components of Phase A they were weighed and the mixture is heated to 70 0 C to melt the waxes. In a suitable container for the content the components of Phase B. weighed components of Phase C Phase B are added and heated to 70 0 C under vigorous stirring. Subsequently slowly added to Phase A to the previous mixture under stirring and maintaining the mixture with stirring for 30 minutes at 70 0 C. It is allowed to cool with gentle stirring and when the mixture is at room temperature is added and xanthan gum and perfume, homogenize and correct the pH with triethanolamine if necessary.
  • the cream obtained has a pH between 5.5 and 6.
  • DPPC Dipalmitoylphosphatidylcholine
  • REPLACEMENT SHEET (Rule 26) INGREDIENT (Nomenclature INCt) ° 0 BY WEIGHT
  • the liposomes of Example 3 are dispersed in water with the preservatives (EDTA, imidazolidmyl urea and Phenonip ® ) under gentle agitation Hispagel ® 200 [INCI Aqua, Glycenn and Glyceryl polyacrylate] is added and gently stirred until a homogeneous mixture is obtained.
  • EDTA imidazolidmyl urea
  • Phenonip ® 200 ICI Aqua, Glycenn and Glyceryl polyacrylate
  • the 7-methox ⁇ -6-palm ⁇ to ⁇ ! -2,2-d ⁇ met ⁇ lcrornano is weighed together with the ac ⁇ late copolymer and dissolved in the ethanol with vigorous stirring.
  • the acetone is added and stored in a covered container to minimize evaporation.
  • PETROLATUM 1 1, 00
  • AQUA (WATER) is .p.100
  • the control sample contains 80 ⁇ l_ of buffer (150 mM HEPES), 10 ⁇ L of 10 ⁇ g / ⁇ L mushroom tyrosinase and 10 ⁇ L of 10 mM L-Dopa substrate.
  • the positive control also contains kojic acid in 0.1 mM concentration.
  • the samples of 7-methox ⁇ -6-palm ⁇ to ⁇ l-2,2-d ⁇ met ⁇ lcromano and 6-h ⁇ drox ⁇ -7-methox ⁇ -2,2-d ⁇ met ⁇ lchroman (L ⁇ pochroman-6) contain compounds in concentration 1 mM instead of kó) ico .
  • the samples thus prepared are incubated at 37 0 C for 10 minutes. Then the plate containing the samples is cooled for 5 minutes on ice to stop the enzymatic reaction. To quantify the melanin produced is measured in the plate reader at a length of 492 nm.
  • Table 1 measures the percentage of melanoma formed normalized with respect to the control sample, for the comparative sample with kojic acid and for the sample with 7-methox ⁇ -6-palm ⁇ to ⁇ l-2,2-d ⁇ met ⁇ lchroman and for the sample of L ⁇ pochroman-6.
  • Control 100.0 Kojic acid 0.1 mM 44.5 L ⁇ pochroman-6 1 mM 96.6 7-methox ⁇ -6-palm ⁇ to ⁇ l-2,2-d ⁇ met ⁇ lchroman 1 mM 63.0
  • Human melanocytes are grown in DMEM medium supplemented with 10% FBS, 1% penicillin / streptomycin and 100 nM PMA.
  • the compound 7-methoxy-6-palm ⁇ to ⁇ l-2,2-d ⁇ met ⁇ lchroman is dissolved in DMSO: sterile water, 1: 1 at a final concentration of 10 mM.
  • Endogenous tyrosine is extracted from human melanocytes seeded at a confluence of 95%. After the extraction and quantification of the enzyme content, the test is carried out. This consists of incubations for 30 minutes of the enzyme tyrosinase with Lipochroman-6 (1 mM), 7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-dimethylchroman (1 mM) or with kojic acid (0.1 mM) as agent comparative. To check the enzymatic activity after treatment, the synthetic substrate L-Dopa (10 " mM) is added, measuring the absorbance at a wavelength of 475 nm after one hour of adding the L-Dopa. This measure allows the content to be evaluated in melanin produced.
  • Table 2 measures the percentage of melanogenesis with respect to a control sample, after one hour of adding the L-Dopa, for the comparative sample with kojic acid and for the samples with 7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-dimethylchroman and with L ⁇ pochroman-6.
  • Confluence seeded human melanocytes are cultured for 5 days by adding fresh medium daily containing 0.1 mM kojic acid or 7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-dimethylchroman.
  • the melanin content was visualized directly by microscope using a 40 magnification lens.
  • Depigmenting efficacy was determined by counting the number of cells containing melanin and the total number of cells, and the results obtained were normalized with respect to the bleaching efficiency of a control sample.
  • the human keratmocytes were maintained in culture for 24 hours in 96-well plates for the formation of monolayers and the cells were pre-primed in the dark with 150 ⁇ g / mL of 7-methox ⁇ -6-pa! M ⁇ to ⁇ ! -2,2-d ⁇ met ⁇ lchroman or phosphate buffer salmo (control) for one hour at 37 0 C and humidified air with 5% CO 2 . Subsequently, the cells were irradiated with a solar simulation lamp with an energy of 37J / cm 2 at room temperature for 150 minutes. A control plate was kept in the dark during the same time at room temperature. After the irradiation period the medium was replaced. the cells by fresh medium and the cells were incubated for an additional 24 hours Cell viability was determined by the Neutral Red dye, measuring the optical density at 540 nm in a spectrophotometer
  • the photoprotective efficacy was determined by comparing the viability obtained in the cells treated with 7-methox ⁇ -6-palm ⁇ to ⁇ l-2,2-d ⁇ met ⁇ lchroman with respect to the response of the irradiated and non-irradiated control cells.

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Abstract

La presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general (I) en donde X se selecciona del grupo formado por O o S y R es un grupo alifático con de 2 a 23 átomos de carbono (C2 a C23) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cíclico, y que pueden contener sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo o átomos de halógeno, un método de obtención, composiciones cosméticas o farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas, preferentemente aquellas condiciones, desórdenes o patologías de Ia piel, cabello y/o uñas que requieran Ia regulación de Ia melanogénesis.

Description

COMPUESTOS REGULADORES DE LA PIGMENTACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a 7-metoxi-2,2-dimetilcromanos 6-sustituidos y a composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen estos compuestos para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas. preferentemente para Ia atenuación del grado de pigmentación de Ia piel y el cabello o para el tratamiento de las manchas de las uñas o para Ia fotoprotección de Ia piel, cabello y uñas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La modificación de Ia pigmentación natural de Ia piel es un hecho deseable por diversos motivos para muchas personas en América, Asia o Europa. Entre las razones para modificar el color natural de Ia piel se encuentran Ia búsqueda de una piel más clara como modelo de belleza y Ia eliminación o atenuación de manchas en Ia piel tales como pecas o lentigos.
Disfunciones en el mecanismo de producción de Ia melanina, debidas a agresiones externas, exposición a radiación UV, inflamaciones, perturbaciones hormonales, embarazo (melasma), fotoenvejecimiento o envejecimiento inducen Ia hiperpigmentación y aparición de manchas marrones, particularmente en forma de pecas, lentigos solares o seniles.
El color de Ia piel y del cabello se debe a una serie de procesos celulares realizados por los melanocitos. Los melanocitos son células de origen neuroectodérmico que se encuentran unidas por dendritas a las células de Ia capa basal de Ia epidermis en proporción de aproximadamente un melanocito por cada diez células básales, independientemente de Ia raza. La función principal del melanocito es Ia de sintetizar Ia melanina a través de fenómenos de interacción celular y hormonal.
La melanina es un pigmento oscuro que se encuentra en Ia piel, el pelo, los ojos y ciertas células nerviosas y que protege al cuerpo de los efectos dañinos de Ia
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) radiación ultravioleta. Existen dos tipos de pigmentos de melanma, Ia eumelanina y
Ia feomelanma. La eumelanina es negra, mientras que Ia feomelanina adopta un color más claro, entre rojizo y amarillo. La tonalidad de Ia piel y del cabello está determinada por Ia proporción de uno u otro tipo de pigmento. Estos pigmentos se acumulan en los melanosomas del citoplasma del melanocito y son transportados por los melanosomas a las dendritas donde se inyectan en el citoplasma de las células básales. De esta manera se produce una distribución homogénea de melanma en Ia capa basal de Ia epidermis dando una pigmentación uniforme de Ia piel [Heanng V J. (1999) "Biochemical control of melanogenesis and melanosomal organization" J. Invest. Dermatol. Symp. Proc 4.24-28]. Del mismo modo, el color del pelo está en función de Ia cantidad y Ia calidad de Ia melanma situada en Ia corteza del tallo capilar Dicha melanma está producida por los melanocitos situados en Ia base de Ia raíz y depende de factores hereditarios, hormonales, nutπcionales, etc Con los años Ia cantidad de melanma de los cabellos disminuye, debido a Ia disminución de Ia actividad de los melanocitos, justificando el blanqueamiento del cabello (canas)
Así pues, el color de Ia piel y del cabello humano esta relacionado directamente con el tamaño, configuración, tipo, color y distribución de estos melanosomas Los melanosomas se componen, entre otras cosas, de melanma y melanoproteína, que es un producto de Ia interacción con Ia enzima tirosmasa. La tirosinasa es una glicoproteína localizada en Ia membrana de los melanosomas y que cataliza los dos primeros pasos en Ia formación del pigmento, es decir, Ia orío-hidroxilación del amino ácido tirosma que produce L-dopa y Ia oxidación de ésta para dar dopaquinona [Heanng V G y Tsukamoto K. (1991) "Enzymatic control of pigmentation m mammals" FASEB J 5'2902-2909],
Dependiendo de los niveles de cisteína y/o de los compuestos con grupos sulfhídπlos en el interior de los melanosomas, Ia dopaqumona reacciona en un proceso de eυmelanogénesis o de feomelanogénesis Si los niveles de cisteína son bajos, Ia dopaqumona se convierte en eumelanina por procesos de auto-oxidación. Si los niveles de cisteína son elevados, Ia dopaqumona se combina con Ia cisteína para formar cistemil-dopa, que ulteriormente se modifica para generar feomelanma
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) La pigmentación melánica de Ia piel se puede dividir en vanos componentes causales: 1) Ia melanma cutánea generada de acuerdo a programas genéticos en ausencia de exposición a rayos ultravioletas (color constitutivo de Ia piel) y 2) las reacciones de bronceado inmediato y retardado inducidas por Ia exposición directa de Ia piel a Ia radiación UV (color de Ia piel facultativo). Los cambios de color facultativo son consecuencia de Ia interacción entre Ia luz solar, hormonas y Ia capacidad de bronceado, siendo ésta dependiente de Ia constitución genética de cada individuo
Todos los seres humanos, independientemente del color de su piel y de su cabello, poseen aproximadamente Ia misma cantidad de melanocitos epidérmicos en un área anatómica dada Las diferencias étnicas de color se deben a diferencias en las propiedades de los melanosomas y no a Ia cantidad de melanocitos. También hay que considerar que Ia distribución de melanocitos no es uniforme en toda Ia piel y que hay aproximadamente el doble de melanocitos en las áreas expuestas que en las áreas no expuestas
Durante Ia vida de una persona se producen cambios aparentes en Ia coloración de Ia piel y así por ejemplo surgen manchas en Ia piel del rostro, cuello, escote y manos de las personas de edad avanzada que son claros signos del envejecimiento [Piérard G E , Piérard-Franchimont C , Laso Dosal F , Ben Mosbah T , Arrese Estrada J , Rυrangirwa A , Dowlati A y Vardar M (1991) "Pigmentary changes m skin senescence" J Appl. Cosmetol 957-63]. Este cambio en el número de melanocitos epidérmicos dependiente de Ia edad se ha cuantificado en un descenso de hasta un 10% en las áreas no expuestas de Ia piel por década de vida. En las áreas expuestas Ia reducción en el número de melanocitos es menor, debido al efecto estimulante de Ia radiación UV en Ia población de melanocitos
Asimismo, Ia sobreexposición continuada a Ia radiación UV provoca en Ia piel un envejecimiento acelerado, conocido como fotoenvejecimiento, que se caracteriza por Ia aparición a una edad mucho más temprana de los signos de envejecimiento de Ia piel, entre ellos Ia aparición de manchas en aquellas áreas de Ia piel sobreexpuestas a Ia radiación UV [Stefanaki C , Stratigos A y Katsambas A (2005)
'Topical retinoids m the treatment of photoagmg" J Cosmet. Dermatol 4:130-134],
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Con frecuencia sucede que un área de Ia piel de un individuo Ia densidad de melanina dentro de los melanocitos es mayor que en las zonas circundantes y como consecuencia el individuo posee un color del área afectada más oscuro que el resto Estas áreas se conocen como áreas de hiperpigmentación. Entre las causas de hiperpigmentación se encuentran alteraciones hormonales, melasma, lentigo, piebaldismo, Ia enfermedad de Addison, hipersensibilidad a Ia radiación ultravioleta debida a agentes que favorecen Ia acción de Ia radiación (fototóxicos), o Ia hiperpigmentación como consecuencia de una lesión inflamatoria A este ultimo tipo de hiperpigmentación pertenecen las manchas asociadas al acné, eccemas, cicatrices o depilación y que son manchas que pueden durar incluso varios años
También sucede que existen áreas de Ia piel de un individuo que poseen densidades de melanma inferiores a Ia de las zonas circundantes Dicho tipo de manchas hipopigmentadas se conoce como vitíligo [Dooley T P (1994) "Recent advances m cutaneous melanoma oncogenesis research" Onco Res 6 1-9; Benmaman O v Sánchez J L (1988) "Treatment and camouflagmg of pigmentary disorders" Clin Dermatol 6 50-61, Schallreuter K U (1997) "Epidermal adrenergic signal transduction as parí of the neurona! network in the human epidermis" J Invest Dermatol 237-40] Aunque seria deseable poder restablecer Ia pigmentación en las áreas afectadas por vitíligo con aplicaciones tópicas, se ha demostrado que esta aproximación es extremadamente difícil en Ia mayoría de los sujetos que padecen vitíligo Una alternativa a Ia fototerapia con rayos UVA o al empleo de maquillaje cosmético del área afectada con lociones de dihidroxiacetona [Benmaman O y Sánchez J L (1988) "Treatment and camouflagmg of pigmentary disorders " Clin Dermatol 6 50-61] es Ia reducción del grado de pigmentación de Ia piel no afectada circundante para reducir el contraste entre ambas zonas
Las irregularidades en Ia pigmentación de Ia piel también pueden ser causadas por Ia exposición a factores ambientales La exposición de Ia piel, especialmente Ia caucásica, a Ia radiación ultravioleta, particularmente Ia UVB, promueve Ia síntesis de Ia tirosinasa endógena, resultando en un incremento de Ia melanogenesis y por tanto en un bronceado de Ia piel Sin embargo, Ia exposición persistente a Ia radiación UVB puede resultar en Ia formación de lesiones htperpigmentadas cancerosas o melanomas [Dooley T P (1994) "Recent advances m cutaneous
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) melanoma oncogenesis research" Onco Res 6 1-9] así como a manchas hiperpigmentadas no malignas debidas al fotoenvejecimiento
Ademas, existe una necesidad de mercado consistente en agentes despigmentantes para aclarar el color natural de Ia piel, debido a que un color de piel mas claro es percibido como mas deseable por algunos sujetos de piel oscura en distintos países y razas debido a motivos sociológicos o psicológicos [Dooley T P (1997) "Is there room for a modérate level oí regulanty oversight?" en "Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals Advanced Skm Care and Cosmetic Products", Ed Hon W, Capítulo 1 4, International Business Communications, Southborough, Mass, USA, Dooley T P (1997) "Topical skm depigmentation agents Current producís and discovery oí novel inhibitors of melanogenesis" J Dermatol Treat 8 275-279]
Del mismo modo, dentro de los cañones de belleza establecidos en Ia mayoría de países y razas, el vello facial en las mujeres (conocido como hirsutismo) no es deseable, especialmente el vello facial oscuro, asi como tampoco Io es el vello corporal A pesar de que distintas tecnologías como Ia depilación o el tratamiento con láser permiten eliminar el vello facial o corporal de manera relativamente eficaz, dichos tratamientos suelen ser dolorosos o de elevado coste, por Io que existe una necesidad de agentes despigmentantes que permitan aclarar el color del vello de manera sencilla y eficaz
Para modificar el grado de pigmentación, es posible incluso inhibir Ia distribución de melanma en las capas de células epidemiales o provocar Ia degradación de Ia melanma mediante inhibidores de Ia melanogénesis que mteraccionan con Ia enzima tirosinasa o alguna otra enzima que intervenga en Ia melanogenesis
Existe una fuerte demanda de agentes despigmentantes que permitan restablecer manchas o pecas a un color normal de Ia piel y por tanto que permitan disminuir los signos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento Durante mucho tiempo Ia despigmentación o aclaración de Ia piel se ha logrado usando productos muy potentes tales como hidroquinonas o derivados suyos, en particular sus éteres tales como monometiléter y monoetileter Estos compuestos, aunque muestran cierta eficacia, presentan efectos adversos debidos a su toxicidad que los hacen incluso
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) peligrosos. Así por ejemplo, Ia hidroquinona es irritante y citotóxica para los melanocitos, provoca una hipopigmentación irreversible aumentando consecuentemente Ia fotosensibilización de las áreas de Ia piel expuestas a Ia radiación UV y ha mostrado indicios de mutagenicidad [Glatt H , Padykula R , Berchtold G. A., Ludewig G,, Platt KL , Klein J. y Oesch F. (1989) "Múltiple activation pathways of benzene leadmg to producís with varymg genotoxic charactenstics" Environ Health Perspect 82:81-89; Glatt H. R. (1990) "Endogenous mutagens deπved from ammo aαds. " Mutat. Res. 238.235-243] y en consecuencia su uso está prohibido en algunos países y limitado legalmente en otros a concentraciones inferiores al 2%. Otro de los activos despigmentantes más extendido es el ácido kójico y su familia de derivados. Sin embargo, dicho compuesto no está libre de problemas, ya que se han documentado reacciones alérgicas tras su uso continuado [Nakagawa M., Kawai K y Kawai K. (1995) "Contad allergy to kojic acid m skm care producís" Contad Dermatitis 42 9- 13] y, además, el compuesto es inestable en solución, Io que dificulta Ia fabricación de las composiciones que Io contienen.
Otros compuestos químicos bastante agresivos que se han probado como agentes despigmentantes son peróxidos, ácidos, sales de mercurio, formaldehído o compuestos tiolados. Muchos de estos compuestos poseen un olor bastante punzante y/o desagradable, Io cual los hace inservibles para su comercialización en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
También se han propuesto retinoides y corticosteroides tópicos como agentes blanqueantes, si bien han fallado en proporcionar una respuesta favorable. Asimismo, se utiliza Ia arbutina y sus derivados, aunque sólo son inhibidores marginales de Ia tirosinasa y no presentan mucha biodisponibilidad. Otros agentes despigmentantes ampliamente utilizados son Ia vitamina C y sus derivados como por ejemplo Ia sal magnésica de ascorbιl-2-fosfato (MAP) o Ia sal sódica de ascorbιl-2-fosfato (NAP), aunque presentan básicamente los mismos inconvenientes de inestabilidad en las formulaciones que los descritos para el ácido kójico.
Otras composiciones propuestas recientemente utilizan extractos de productos naturales, algunos de los cuales se han utilizado como blanqueantes durante siglos
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) en Asia o en Europa, como extractos de limón, naranja, ginkgo, pepino, geranio, gayuba, algarroba, canela, mejorana, romero, clavo, mora o regaliz La variedad de ingredientes activos en los extractos de estos productos naturales y las posibles reacciones alérgicas de los productos naturales limitan en ocasiones Ia utilidad de estos agentes naturales
El uso de Ia mayoría de compuestos blanqueantes o despigmentantes, bien sea para el tratamiento de zonas hiperpigmentadas o de áreas colindantes a zonas hipopigmentadas, bien sea con motivos estéticos para aclarar el color natural de Ia piel, tiene como efecto colateral un aumento del nesgo de daño por Ia radiación UV, ya que disminuyen Ia cantidad de melanina producida por los melanocitos La melanina es el fotoprotector natural de Ia piel, pues disipa, en forma de calor, más del 99 9% de Ia radiación UV absorbida [Meredith P y Riesz J (2004) "Radiative Relaxation Quantum Ylelds for Synthetic Eumelanm" Photochem Phoíobiol 7921 1- 216] Esto significa que menos del 0 1% de Ia radiación absorbida será capaz de generar radicales libres, que son los causantes del daño directo e indirecto del ADN y, por tanto, del fotoenvejecimiento. Los sectores cosmético y farmacéutico compensan esta desprotección inherente al uso de blanqueantes o despigmentantes con Ia adición a sus formulaciones de sustancias fotoprotectoras o filtros solares Los filtros solares protegen Ia piel de Ia radiación UVB, que puede causar quemaduras, y de Ia radiación UVA, que daña Ia piel a más largo plazo provocando un envejecimiento acelerado o fotoenvejecimiento Los filtros solares se clasifican en 1 ) químicos, que contienen compuestos químicos que absorben Ia radiación UV y Ia emiten en forma de radiación de baja energía no dañina para Ia piel, 2) físicos, que contienen materiales opacos que reflejan Ia radiación UV o 3) biológicos, que evitan Ia formación de radicales libres y potencian el sistema mmunológico cutáneo Sin embargo, muchas de estas sustancias son potencialmente irritantes, sensibilizadoras o tóxicas, estando regulado su uso e incluso limitado o prohibido su empleo en distintos países. Por tanto, existe Ia necesidad de desarrollar compuestos blanqueantes o despigmentantes con una eficacia fotoprotectora intrínseca que permitan disminuir el uso de fotoprotectores adicionales
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Así pues, existe Ia necesidad de desarrollar nuevas moléculas más seguras, más estables químicamente y/o que presenten mayor eficacia que las sustancias conocidas en el estado de Ia técnica para tratar aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de Ia piel, cabello y/o uñas en las que sea deseable una regulación o una disminución de Ia cantidad de melanma producida por los melanocitos
El solicitante de Ia presente invención ha descubierto que los 7-metoxι-2,2-dιmetιlcromanos 6-sustιtuιdos son capaces de reducir Ia cantidad de melanma producida por los melanocitos mediante Ia inhibición de Ia enzima tirosinasa y, a Ia vez, proteger frente al daño producido por Ia radiación UV
Se conocen en el estado de Ia técnica, EP 0655239 A1 , composiciones de fármacos anticancerígenos que contienen 2,2-dιalquιlcromanos 6,7-dιsustιtuιdos o 2,2-dιalquιlcromenos 6,7-dιsustιtuιdos como agentes antiradicalanos
El documento JP 2001-002558 describe composiciones cosméticas de 2,2-dιalquιlcromanos 6,7-dιsustιtuιdos o 2,2-dιalquιlcromenos 6,7-dιsustιtuιdos con grupos hidroxi, metoxi o 2-trιfluoroetoxι que tienen un efecto blanqueante y de aumento de Ia permeabilidad de Ia barrera epidérmica debido a que estos compuestos inhiben Ia melanogénesis y Ia secreción sebácea en Ia piel
Los documentos EP 1430879 A2, EP 1430933 A2 y EP 1336403 A1 describen el uso de 2,2-dιalquιlcromanos 6,7-dιsustιtuιdos o 2,2-dιalquιlcromenos 6,7-dιsustιtuιdos con grupos hidroxi, metoxi o 2-trιfluoroetoxι en composiciones cosméticas desodorantes o antitranspirantes, en composiciones para el tratamiento de Ia caída del cabello y en composiciones con actividad antiinflamatoπa respectivamente
En las solicitudes de patente EP 1002533 A1 y EP 1430882 A2 se describen composiciones cosméticas o dermatológicas de 2,2-dιmetιlcromanos
6,7-dιsustιtuιdos con grupos hidroxi, metoxi o 2-trιflυoroetoxι, solos o en combinación con otros antioxidantes respectivamente Los documentos EP 1634576 A1 y EP 1343465 A2 describen, entre otras composiciones cosméticas, composiciones de 6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano (Lιpochroman-6 comercializado por Lipotec S A ) o 6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromeno en combinación con enzimas reparadoras del ADN
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) También se conoce el uso del Lιpochroman-6 como agente antioxidante inhibidor de Ia peroxidación lipídica en composiciones cosméticas o dermatológicas [Puig A. (2002) "Synthetic actives for cosmetic applications" Speciality Chemicals Magazine 2002, 22(10) 16-17). Asimismo, el Lιpochroman-6 actúa como capturador de especies radicalaπas oxígeno-reactivas [Sanvicens N , Gómez-Vicente V , Masip /., Messeguer A y Cotter T G. (2004) "Oxidative stress-mduced apoptosis in retina/ photoreceptor cells is mediated by calpams and caspases and blocked by the oxygen radical scavenger CR-6" J, Biol. Chem, 279(38):39268-39278] e inhibidor de Ia nitración de Ia tirosina por peroxinitntos [Cebnan J , Messeguer A., Facino R M. y García Antón J. M. (2005) "New anti-RNS and -RCS producís for cosmetic treatment" lnt J. Cosm, Science 27(5)'271 -278], que son procesos relacionados con el envejecimiento de Ia piel.
Asimismo, el documento EP 1267813 A2 describe composiciones cosméticas de Lιpochroman-6 como inhibidor de Ia metaloproteasa de matriz MMP-1. Los documentos WO 01/82888 A1 , WO 02/05778 A1 y WO 02/47655 A1 describen composiciones de Lιpochroman-6, sólo o en combinación con otros compuestos, donde el Lιpochroman-6 es un inhibidor de Ia NO-smtasa. En particular, en el documento WO 01/82888 se describe también el uso de sus composiciones para inhibir Ia melanogénesis inducida por Ia radiación ultravioleta y/o el tratamiento de desórdenes de tipo hipermelanoso.
Ninguno de los documentos citados anteriormente describe 7-metox!-2,2-dιmetι!cromanos 6-sustιtuιdos con un grupo éster o tioéster de 3 a 24 átomos de carbono (C3-C24), y que son derivados modificados químicamente del 6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetι!cromano.
Tan solo se conocen en el estado de Ia técnica los compuestos
6-heptιloxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromeno y 6-lauroιl-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromeno obtenidos a partir del 6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromeno. Sin embargo, no se conocen los análogos 6-heptιloxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano, ni 6-lauroιl-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Así pues es objeto de Ia presente invención Ia síntesis de
7-metoxι-2,2-dιmetιlcromanos 6-sustιtuιdos con un grupo éster o tioéster de 3 a 24 átomos de carbono (C3-C24).
Sorprendentemente el solicitante de Ia presente invención ha descubierto también que estos compuestos tienen una mayor actividad despigmentante que los compuestos conocidos en el estado de Ia técnica, y en particular que los compuestos 7-metoxι-2,2-dιmetιlcromanos 6-sustιtuιdos con grupos hidroxi, metoxt o 2-trιfluoroetoxι, con una eficacia fotoprotectora intrínseca.
No existe ningún indicio en el estado de Ia técnica de que Ia esteπficación o tioestenficación deban incrementar Ia eficacia despigmentante, por Io que un experto en Ia materia no podría deducir Ia naturaleza de las modificaciones requeridas en los crómanos para potenciar su capacidad blanqueante
Así pues, Ia presente invención proporciona una solución novedosa a las necesidades existentes y comprende el descubrimiento de 7-metoxι-2,2-dιmetιlcromanos 6-sustιtuιdos con un grupo éster o tioéster de 3 a 24 átomos de carbono (C3-C2,) capaces de tratar aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de Ia piel, cabello y/o uñas que requieran Ia regulación del grado de pigmentación de manera más eficaz y segura que los compuestos blanqueantes ya conocidos en el estado de Ia técnica.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una solución sencilla, eficaz y sin riesgos para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas, que comprende Ia aplicación en Ia piel, cabello y/o uñas de un mamífero de un 7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano 6-sustιtuιdo. El objeto de Ia presente invención es también una composición cosmética o farmacéutica que contiene al menos un 7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano 6-sustιtuιdo de fórmula (I) y un medio cosmética o farmacéuticamente aceptable
Dentro de Ia descripción de Ia presente invención, los términos "blanqueante" y "despigmentante" se utilizan indistintamente a Io largo de este documento.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Por Io tanto, un primer aspecto de Ia invención se refiere a un compuesto
7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano 6-sustιtuιdo según Ia fórmula general (I)'
Figure imgf000012_0001
(I) donde X se selecciona del grupo formado por O o S, y
R es un grupo alifático con de 2 a 23 átomos de carbono (C2 a C23) lineal o ramificado, saturado o insatυrado, o un grupo cíclico
Son estructuras preferidas de los compuestos representados en Ia fórmula general (I) aquellas donde R es un grupo alifático lineal, saturado o msaturado, con de 2 a 23 átomos de carbono (C2 a C23) o R es un grupo cíclico alicíclico, un grupo cíclico aromático o un grupo cíclico heterocíclico
Son estructuras preferidas de los compuestos representados en Ia fórmula general (I) aquellas donde X es O.
X
En particular son estructuras preferidas aquellas donde R es un grupo alifático seleccionado del grupo formado por íerc-bυtanoilo, 2-metιlhexanotlo, hexanoilo, octanoilo, decanoilo, laυroilo, miπstoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo o linoleoilo
X
Adicionalmente, son estructuras preferidas aquellas donde R es un grupo cíclico alicíclico, aromático o heterocíclico seleccionado del grupo formado por -CO-(CH2)0-6-fenιlo, -CO-(CH2W(I -naflilo), -CO-(CH2)0 6-(2-naftιlo), -CO-(CH2)0-6-CH(fenιlo)2, -CO-(2-fluorofenιlo), -CO-cicIohexilo, α-lipoilo, L-prolil,
D-prolil, biotinilo -CO-(4-ιmιdazolιlo), -CO-(2-pιrιdιlo), -CO-(2-tιenιlo), -CO-(2-furιlo) o -CO-(3-furιlo).
En el contexto de Ia presente invención, el término "grupo alifático" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado o msaturado, lineal o ramificado.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) El término "grupo hidrocarbonado" se utiliza en Ia presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alqumilo
El término "grupo alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, heptilo, dodecilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etιlhexιlo, 2-metιlhexιlo, 2-metιlbutιlo, 5-metιlhexιlo y similares
El término "grupo alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado msaturado, lineal o ramificado, con uno o más enlaces doble carbono-carbono, tal como por ejemplo y sin sentido limitativo el grupo vmilo, oleilo, Imoleilo y similares
El término "grupo alqumilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado no saturado, lineal o ramificado con uno o más enlaces triple carbono-carbono
El término "grupo cíclico" se refiere a un anillo cerrado hidrocarbonado, que puede ser clasificado como grupo alicíclico, aromático o heterocíclico
El término "grupo alicíclico" se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico con propiedades parecidas a grupos alifáticos, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares
El término "grupo aromático" o el "grupo anlo" se refieren a un grupo hidrocarbonado aromático mono o policíclico o a un grupo aralquilo.
El término "grupo aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos aromáticos, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo
Figure imgf000013_0001
-(CH2)i 6-(1 -naftιlo), -(CH2), 6-(2-naftιlo), -(CH2)i-6-CH(fenιlo)2 y similares
El término "grupo heterocíclico" se refiere a un anillo cerrado hidrocarbonado, en el que uno o más de uno de los átomos del anillo es un elemento diferente al carbono, como por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, o a un grupo heteroalquilo
El término "grupo heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocíclico, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo
Figure imgf000013_0002
y similares
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Como se entiende en esta área técnica, un alto grado de sustitución no es únicamente tolerado, sino que es aconsejado Así, puede existir sustitución en los compuestos de Ia presente invención Con el fin de simplificar Ia presente descripción de Ia invención, los términos "grupo" y "bloque" se utilizarán para diferenciar entre especies químicas que permiten sustitución o que pueden ser sustituidas ("grupo"), y aquellas que no permiten sustitución o que no pueden ser sustituidas ("bloque"). Por ejemplo, Ia expresión "grupo alifático" incluirá no únicamente sustituyentes alifáticos, sino también sustituyentes alifáticos que contengan otros sustituyentes conocidos en el estado de Ia técnica, tales como hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo, átomos de halógeno, ciano, nitro, alquilsulfonilo, y otros De este modo, "grupo alifático" incluye grupos éteres, haloalquilos, alcoholes, tioles, carboxilos, aminas, hidroxialquilos, sulfoalquilos, guanidmos, y otros Por otro lado, Ia expresión "bloque alifático" se limita únicamente a Ia inclusión de sustituyentes alifáticos, tales como propilo, isobutilo, octilo, decilo, launlo, minstilo, palmitilo, esteanlo, oleilo, Imoleilo y similares
Dentro del ámbito de Ia presente invención se encuentran las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados por esta invención El término "sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables" incluye las sales habitualmente utilizadas para formar sales de adición de bases, bien sean metálicas, como por ejemplo y sin sentido limitativo litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio entre otras, bien sean orgánicas como por ejemplo y sin sentido limitativo etilamma, dietilamina, etilendiamma, etanolamma, dietanolamma, arginina, hsina, histidma o piperazina entre otras, o sales de adición de ácidos, bien sean orgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, oleato, tnfluoroacetato, oxalato o gluconato entre otros, o inorgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros La naturaleza de Ia sal no es crítica, siempre y cuando sea cosmética o farmacéuticamente aceptable. Las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Ia invención pueden obtenerse por los métodos convencionales, bien conocidos en el estado de Ia técnica [Berge S M , Bighley L D y Monkhouse D C (1977) "Pharmaceutical Salts" J Pharm Sa 66 1- 19)
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) La síntesis de los compuestos objeto de Ia presente invención puede realizarse según métodos convencionales conocidos en el estado de Ia técnica, como por ejemplo por reacciones de estenficación o tioesteπficación a partir de 6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano y del compuesto de fórmula general (II), que es el ácido o tioáctdo del correspondiente grupo alifático o cíclico o un derivado reactivo de éstos
Figure imgf000015_0001
O") donde X se selecciona del grupo formado por O o S;
R es un grupo alifático con de 2 a 23 átomos de carbono (C2 a C23) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cíclico, y
Z es un grupo OH libre, un derivado reactivo de éste o un halógeno
Por ejemplo, un método de obtención de los compuestos de fórmula general (I) es aquel en el cual se hace reaccionar un fragmento del compuesto de fórmula general (I) que posee un grupo hidroxilo libre o un derivado reactivo de éste, con un fragmento complementario de fórmula general (II), que posee un grupo carboxilo o tiocarboxilo o un derivado reactivo de éstos, con Ia consecuente formación de un enlace éster o tioéster, y donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en Ia formación del enlace éster o tioéster, si los hubiera, convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes Ejemplos de grupos protectores, su introducción y su eliminación pueden encontrarse descritos en Ia literatura [Greene T W y Wuts P G M (1981) en "Protective groups m organic síntesis", John Wiley & Sons, New York, USA, Atherton E. y Sheppard R C. (1984) en "Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach", IRL Press Oxford University, UK], El término "grupos protectores" incluye también a los soportes poliméncos empleados en Ia síntesis en fase sólida
Los compuestos de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden administrarse para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas por cualquier medio que produzca el
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) contacto de los compuestos con el sitio de acción de los mismos en el cuerpo de un mamífero, preferentemente en el ser humano, en forma de composición que los contiene En este sentido, Ia invención proporciona composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables junto con al menos un adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable Dichas composiciones pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en Ia materia [Wilkmson J B y Moore R J (1982) en Ηarry's Cosmeticology",
Longman Scientific & Technical, London, UK, Faulí i Trillo C (1993) 'Tratado de Farmacia Galénica" Luzán 5, S A Eds Madrid]
Los compuestos de Ia presente invención también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes solidos minerales como por ejemplo y sin sentido íimitativo talco, bentonita, sílice, almidón y/o maltodextπna entre otros
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los compuestos de Ia presente invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden usarse en distintos tipos de formulaciones para su aplicación tópica o transdérmica como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite o stlicona/agua, emulsiones del tipo aceite o silicona/agua/aceite o silicona, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, soluciones hidroalcoholicas, geles, linimentos, sueros, jabones, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices o vaporizadores o aerosoles ("sprays"), incluyendo las formulaciones de permanencia ("leave on") y las de enjuagado ("πnse-off ), así como pueden ser incorporadas mediante técnicas conocidas por expertos en Ia materia a distintos tipos de accesorios solidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo toallitas, hidrogeles, parches adhesivos (o no adhesivos) o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de linea de maquillaje tales como por ejemplo y sin sentido limitativo fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes o correctores de ojeras entre otros
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los compuestos de Ia presente invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) también pueden incorporarse a productos para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de las uñas tales como por ejemplo y sin sentido limitativo esmaltes, lociones quitaesmaltes o lociones quitacutículas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden administrarse además de por tópica o transdérmica, por cualquier otro tipo de vía apropiada, por ejemplo por vía oral, nasal, parenteral o rectal, para Io cual incluirán los excipientes cosmética o farmacéuticamente aceptables necesarios para Ia formulación de Ia forma de administración deseada. En el contexto de Ia presente invención, el término "parenteral" incluye inyecciones subcutáneas, intradérmicas, mtravasculares como por ejemplo y sin sentido limitativo intravenosas, intramusculares, espinales, intracraneales, mtraarticulares, intratecales e mtrapeπtoneales, así como cualquier otra inyección similar o técnica de infusión Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para Ia obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el 'Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S. A. Ediciones, Madrid
Asimismo, las composiciones cosméticas que contienen los compuestos de Ia presente invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en distintos tipos de formulaciones para su administración oral, en particular en forma de cosméticos orales, como por ejemplo y sin sentido limitativo en cápsulas, incluyendo las cápsulas de gelatina, comprimidos, incluyendo los comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, jaleas o gelatinas así como en cualquier otra presentación conocida por un experto en Ia materia En particular, los compuestos de Ia invención pueden ser incorporados en cualquier forma de alimento funcional o alimento enriquecido, como por ejemplo y sin sentido limitativo en barritas dietéticas o en polvos compactos o no compactos. Dichos polvos pueden solubilizarse en agua, soda, productos lácteos, derivados de soja o ser incorporados en barritas dietéticas. Los compuestos de Ia presente invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden formularse con los excipientes y adyuvantes usuales para las composiciones orales o suplementos
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) alimentaπos, como por ejemplo y sin sentido limitativo, componentes grasos, componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes textunzantes, sabores, aromas, antioxidantes y/o colorantes comunes en el sector alimentario
Los compuestos de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables también se pueden incorporar previamente en vehículos y/o en sistemas de liberación sostenida cosméticos o farmacéuticos como liposomas, milipartículas, micropartículas y nanopartículas, así como en esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas y nanocapsulas, así como en microemulsiones y nanoemulsiones, con el fin de conseguir una mayor penetración del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del mismo Las formulaciones de liberación controlada pueden prepararse mediante los métodos conocidos en el estado de Ia técnica, y pueden administrase, por ejemplo, por administración fópica incluyendo los parches adhesivos, o por vía oral, parenteral, rectal o implantación subcutánea o por implantación directa en una parte del cuerpo concreta, y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los compuestos de Ia invención La cantidad de compuesto contenida en Ia formulación de liberación controlada dependerá, por ejemplo, del sitio de administración, Ia cinética y duración de Ia liberación del compuesto de Ia invención
Los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan en las composiciones cosméticas o farmacéuticas de Ia presente invención a unas concentraciones cosmética o farmacéuticamente eficaces para conseguir el efecto deseado, de forma preferida entre el 0,00000001 % (en peso) y el 20% (en peso), preferentemente entre el 0,00001 % (en peso) y el 10% (en peso) y mas preferentemente entre el 0,0001 % (en peso) y el 5% (en peso)
La cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de los compuestos según Ia invención o de sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables que debe administrarse para Ia regulación de Ia cantidad de melanina, así como su dosificación, dependerá de numerosos factores, incluyendo Ia edad, el grado de pigmentación, Ia ruta y frecuencia de administración y en particular de Ia naturaleza de los compuestos que se utilicen
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Entre los adyuvantes cosmética o farmacéuticamente aceptables contenidos en las composiciones cosméticas o farmacéuticas descritas en Ia presente invención se encuentran los ingredientes adicionales comúnmente empleados en composiciones para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas tales como por ejemplo y sin sentido limitativo, otros agentes inhibidores de Ia síntesis de melanma, otros agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes anti- envejecimiento, agentes inhibidores de Ia NO-smtasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anti-contaminación atmosférica, agentes anti-ghcación, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de Ia piel como por ejemplo humectantes, sustancias que retienen Ia humedad, alfahidroxiácidos, hidratantes, vitaminas, pigmentos o colorantes, tintes, polímeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, suavizantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de reducir o eliminar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, bactericidas, agentes estimuladores de Ia síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de prevenir o inhibir su degradación, como por ejemplo agentes estimuladores de Ia síntesis de colágeno, agentes estimuladores de Ia síntesis de elastina, agentes estimuladores de Ia síntesis de decoπna, agentes estimuladores de Ia síntesis de laminma, agentes inhibidores de Ia degradación de colágeno, agentes inhibidores de Ia degradación de elastina, agentes estimuladores de Ia proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de Ia proliferación de queratmocitos, agentes estimuladores de Ia diferenciación de queratmocitos, agentes estimuladores de Ia síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo (ceramidas, ácidos grasos, etc ), agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de Ia síntesis de glicosammoglicanos, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, agentes estimuladores de Ia síntesis de defensmas, agentes estimuladores de Ia síntesis de chaperonas, agentes anti-prúnto, agentes para el tratamiento de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes anti-estrías, agentes astringentes, agentes reguladores de Ia producción de sebo, agentes estimuladores de Ia lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes calmantes, agentes antiinflamatoπos, agentes que actúen sobre Ia circulación capilar y/o Ia microcirculación, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar Ia unión dermis-epidermis, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales,
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares y/o filtros solares (agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral, activos contra los rayos ultravioleta A y B) entre otros, siempre que sean física y químicamente compatibles con el resto de componentes de Ia composición y en especial con los compuestos de fórmula general (I) contenidos en Ia composición de Ia presente invención Asimismo, Ia naturaleza de dichos ingredientes adicionales no debe alterar de manera inaceptable los beneficios de los compuestos de Ia presente invención. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede ser sintética o de origen natural, como por ejemplo extractos vegetales, o provenir de un procedimiento de biofermentación Ejemplos adicionales pueden encontrarse descritos en CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Eleventh Edition (2006).
Los compuestos de Ia presente invención pueden utilizarse en combinación con filtros solares (bloqueadores de radiación UVA o UVB) para prevenir Ia repigmentación, para proteger Ia piel de Ia exposición al sol o del bronceado inducido por Ia exposición al sol o para aumentar su capacidad de reducir Ia cantidad de melanina de Ia piel y su acción despigmentante Ejemplos de filtros solares incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo, derivados de ácido p-ammobenzoico, derivados de bencilideno alcanfor, derivados de ácido cinámico, derivados de benzotnazol, derivados de bencimidazoles, derivados de benzofenonas, derivados de triazmas, derivados de ácido salicílico, derivados de dibenzoilmetano, derivados de β,β-dιfenιlacrιlato, así como nanopigmentos, como por ejemplo y sin sentido limitativo, nanopigmentos de óxido de titanio, nanopigmentos de óxido de hierro, nanopigmentos de óxido de zinc, nanopigmentos de óxido de zirconio o nanopigmentos de óxido de ceno entre otros
Asimismo, los compuestos de Ia presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes descamantes capaces de promover Ia exfoliación de Ia piel con el fin de conseguir una mayor eficacia en el tratamiento despigmentante. Ejemplos de agentes descamantes incluyen el empleo de alfahidroxiácidos, como por ejemplo y sin sentido limitativo ácido glicólico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y/o ácido mandélico entre otros, betahidroxiácidos, como por ejemplo y sin sentido limitativo ácido salicílico y sus derivados, así como el empleo
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) de urea y sus derivados, resveratrol, /V-acetiIglucosamina, ácido jasmónico y sus derivados, ácido cinámico, ácido gentísico, oligofucosas, extracto de Saphora japónica, detergentes y/o enzimas, como por ejemplo y sin sentido limitativo, sutilains, extracto de papaya, bromelaína, extracto de pina, extracto de calabaza y/o extracto de batata entre otros.
Los compuestos objeto de Ia presente invención tienen una solubilidad en agua variable, según sea Ia naturaleza de los grupos R y X en Ia fórmula general (I) Aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol o isopropanol, propilenglicol, glicenna, butilenglicol o pohetilenghcol, o en cualquier combinación de ellos o de ellos con agua
*
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los compuestos de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por vía oral o por vía tópica o transdérmica y pueden presentarse en cualquier forma de administración, por ejemplo, sólida, líquida o semisólida, para Io cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para Ia formulación de Ia forma de administración deseada [Faulf i Trillo C (1993) en 'Tratado de Farmacia Galénica", Luzán 5, S A Ediciones, Madrid]. Las composiciones cosméticas o farmacéuticas de Ia invención pueden incluir agentes que aumenten Ia absorción percutánea de los compuestos de Ia presente invención, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, suríactantes, azona, alcohol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros Asimismo, las composiciones cosméticas o farmacéuticas objeto de Ia presente invención pueden aplicarse en las áreas locales a tratar mediante lontoforesis, sonoforesis, electroporación, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presión como por ejemplo y sin sentido limitativo inyecciones por presión de oxígeno, con el fin de conseguir una mayor penetración del principio activo
Los compuestos de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables también pueden incorporarse a tejidos para Ia confección de prendas que estén en contacto directo con Ia piel del cuerpo, de modo que liberen los
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) compuestos de la invención bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido o bien por Ia fricción de Ia prenda con el cuerpo, por Ia humedad corporal, por el pH de Ia piel o por Ia temperatura corporal Ejemplos de prendas, tejidos y medios de inmovilización de los compuestos a los tejidos, entre los que se encuentran Ia microencapsulación, pueden encontrarse descritos en Ia literatura y son conocidos en el estado de Ia técnica [Schaab C K (1986) "Impregnatmg Fabrics With Microcapsules" HAPPI May 1986, Nelson G. (2002) "Application oí microencapsulation m textiles" lnt J Pharm. 242.55-62]. Las prendas preferidas de Ia presente invención son las vendas, gasas, medias, calcetines, guantes o manguitos para los brazos y antebrazos
Un aspecto adicional de Ia presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que contiene una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un extracto con actividad despigmentante como por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos de Achillea millefolium, Aloe vera, Aradirachta indica, Asmuna japónica, Autocarpus incisus, Bidens pilosa, Broussonetia papynfera, Chlorella vulgans, Cimicifuga racemosa, Emblica officmalis, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, llex purpurea, ügusticum lucidum, Ligusticum wallichn, Mitracarpus scaber, Monnda citrifolia, Morus alba, Morus bombycis, Nanngí crenulata, Prunus domesticus, Pseudostellanae radix, Rumex cnspus, Rumex occidentalis, Sapmdus mukurossi, Saxifragia sarmentosa, Scutellana Galenculate, Sedum sarmentosum Bunge, Stellana medica, Triticum Vulgare, Uva ursi o Whitania somnífera entre otros, y/o además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto sintético, extracto o producto proveniente de un procedimiento de biofermentación con actividad despigmentante como por ejemplo y sin sentido limitativo Lιpochroman-6 [INCI- Dimethylmethoxy Chromanol] (6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano) comercializado por Lipotec, Actiwhite™ LS9808 [INCI: Aqua, Glyceπn, Sucrose Dilaurate, Polysorbate 20, Pisum sativum (Pea) extract] (agua, gliceπna, dilaurato de sucrosa, polisorbato 20, extracto de Pisum sativum) o Dermawhite® NF LS9410 [INCI. Mannitol, Arginme HCI, Phenylalanine, Disodium EDTA, Sodium Citrate, KOJIC
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Acid, Citnc Acid, Yeast Extract] (mamtol, argmina HCI, fenilalanma, EDTA disódico, citrato de sodio, ácido kójico, ácido cítrico, extracto de levadura) comercializados por Laboratoires Serobiologiques, Lumiskm™ [INCI: Capryhc/Capnc Tnglyceπd, Diacetyl-Boldme] (tπglicéπdo caprílico/capncho, diacetilboldina), Melaclear™ [INCI' Glyceπn, Aqua, Dithiaoctanediol, Gluconic acid, Sυtilains, Beta-carotene] (gliceπna, agua, ditiaoctanodtol, ácido glucónico, sutilains, beta-caroteno) o Etiolme™ [INCI- Glycenn, Butylene Glycol, Arctostaphylos uva ursi Leaf Extract, Mitracarpus scaber Extract] (gliceπna, butilenglicol, extracto de hoja de Arctostaphylos uva ursi, extracto de Mitracaφus scabeή comercializados por Sederma, Sepiwhite™ MSN [INCI. Undecylenoyl Phenylalanme] (undecilenoilfenilalamna) comercializado por Seppic, Achromaxyl [INCI: Aqua, Brassica napus Extract] (agua, extracto de Brassica napus) comercializado por Vincience, Gigawhite™ [INCI. Aqua, Glycenn, Malva sylvestns (Mallow) Extract, Mentha piperita Leaf Extract, Prímula veris Extract, Alchemilla vulgaπs Extract, Verónica officmalis Extract, Melissa officmalis Leaf Extract, Achillea mtllefolium Extract] (agua, glicenna, extracto de Malva sylvestns, extracto de hojas de Mentha piperita, extracto de Prímula veris, extracto de Alchemilla vulgans, extracto de Verónica officinalis, extracto de hojas de Melissa officinalis, extracto de Achillea millefolium), Melawhite® [INCI: Leukocyte Extract, AHA] (extracto de leucocitos, alfahidroxiácidos) o Melfade®-J [INCI: Aqua, Arctostaphylos uva-υrsi Leaf Extract, Glycenn, Magnesium Ascorbyl Phosphate] (agua, extracto de hoja de Arctostaphylos uva-ursi, glicenna, sal magnésica del ácido ascórbιco-2-fosfato) comercializados por Pentapharm, Albatin® [INCI: Ammoethylphosphoπc Acid, Butylene Glycol, Aqua] (ácido aminoetilfosfóπco, butilenglicol, agua) comercializado por Exsymol, Tyrostat™-1 1 [INCI. Aqυa, Glycenn, Rumex occidentalis Extract] (agua, glicenna, extracto de Rumex occidentales) o Melanostatιne®-5 [INCI. Dextran, Nonapeptιde-1 ] (dextrano, nonapéptιdo-1 ) comercializados por Atnum, arbutma y sus isómeros, ácido kójico y sus derivados, vitamina C y sus derivados como por ejemplo y sin sentido limitativo el ácido 6-O-palmιtoιlascórbιco, ácido dipalmitoilascórbico, Ia sal magnésica del ácido ascórbιco-2-fosfato (MAP), Ia sal sódica del ácido ascórbιco-2-fosfato (NAP)1 ascorbilglucósido o tetraisopalmitato de ascorbilo (VCIP) entre otros, retinol y sus derivados incluyendo tretmoina e isotretinoma, idebenona, ácido hidroxibenzoico y sus derivados, flavonoides, extracto de soja, extracto de limón, extracto de naranja,
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) extracto de gmkgo, extracto de pepino, extracto de geranio, extracto de gayuba, extracto de algarroba, extracto de canela, extracto de mejorana, extracto de romero, extracto de clavo, extracto soluble de regaliz, extracto de hojas de mora, niacinamida, liquiπtma, resorcinol y sus derivados, hidroquinona, α-tocoferol, γ-tocoferol, ácido azelaico, resveratrol, sales de mercurio, ácido Imoleico, ácido α-lipoico, ácido dihidrolipoico, alfahidroxiácidos, betahidroxiacidos, ácido elágico, ácido ferúlico, ácido cinámico, ácido oleanólico, aloesma y sus derivados y/o inhibidores de proteasas de seπna, como por ejemplo y sin sentido limitativo inhibidores de tnptasa, de tripsina o de PAR-2, entre otros
Otro aspecto de Ia presente invención se refiere a un método cosmético o farmacéutico para tratar aquellas condiciones de los mamíferos, preferentemente de los humanos, que requieran una regulación de Ia pigmentación, que comprende Ia administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, preferentemente en forma de una composición cosmética o farmacéutica que los contiene La presente invención proporciona, además, un método cosmético o farmacéutico para blanquear o aclarar Ia piel, preferentemente Ia piel del rostro y/o las manos Asimismo, Ia presente invención proporciona un método cosmético o farmacéutico para tratar aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de Ia piel relacionadas con Ia regulación de Ia pigmentación, preferentemente pecas, lentigo, melasma, piebaldismo, enfermedad de Addison, vitíligo, manchas debidas a Ia exposición a Ia radiación UV, manchas debidas al envejecimiento o al fotoenvejecimiento, manchas de origen inflamatorio y en especial inflamaciones post-tratamiento con láser o postcirugía estética, manchas a acné, a eccemas, a ocronosis, a cicatrices y/o a perturbaciones hormonales como por ejemplo cloasmas, que comprende Ia aplicación en Ia piel de una composición cosmética o farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona además un método cosmético o farmacéutico para despigmentar el vello facial y/o corporal así como para aclarar el color del cabello que comprende Ia aplicación sobre el cuero cabelludo o sobre aquellas zonas del cuerpo humano provistas de vello de una composición cosmética o farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Ia invención o sus sales cosmética o
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) farmacéuticamente aceptables Asimismo, Ia presente invención proporciona un método cosmético o farmacéutico para matizar las irregularidades de pigmentación de Ia piel, preferentemente las áreas de Ia piel adyacentes a las áreas afectadas por vitíligo disminuyendo el contraste entre ambas áreas, que comprende Ia aplicación sobre Ia piel de una composición cosmética o farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Ia invención invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona además un método cosmético o farmacéutico para fotoproteger Ia piel, cabello y uñas que comprende Ia aplicación en Ia piel, cabello y/o uñas de una composición cosmética o farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables La presente invención proporciona además un método cosmético o farmacéutico para tratar las manchas de las uñas que comprende sobre Ia aplicación sobre las uñas de una composición cosmética o farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables
La frecuencia de Ia aplicación de Ia composición cosmética o farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Ia invención o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriéndose un rango de aplicación desde una vez al mes hasta 10 veces al día, preferentemente desde una vez a Ia semana hasta 4 veces al día, más preferentemente desde tres veces por semana hasta tres veces al día, aun más preferentemente una o dos veces al día
Un aspecto adicional de Ia presente invención se refiere al uso de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas preferentemente Ia piel del rostro, cuello, escote, manos, axilas, ingles, codos y/o rodillas y más preferentemente áreas locales del rostro, cuello y/o las manos
Según un aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para aclarar o uniformizar Ia pigmentación de Ia piel
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de manchas de Ia piel
Según otro aspecto importante, Ia presente invención se refiere al uso de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento o prevención del envejecimiento o el fotoenvejecimiento de Ia piel.
Otro aspecto adicional de Ia presente invención se refiere al uso de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para Ia fotoprotección de Ia piel, cabello y/o uñas.
Otro aspecto adicional de Ia presente invención se refiere al uso de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el aclarado o despigmentación del vello facial y/o corporal
Otro aspecto adicional de Ia presente invención se refiere al uso de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de las manchas de las uñas
Adicionalmente, Ia presente invención proporciona un método cosmético o farmacéutico despigmentante o blanqueante, que comprende Ia administración de una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y preferentemente en Ia forma de una composición cosmética o farmacéutica que Io contiene
EJEMPLOS
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar Ia naturaleza de Ia presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos v no han de ser interpretados como limitaciones a Ia invención que aquí se reivindica.
Metodología General
Todos los reactivos y disolventes son de calidad para síntesis y se usan sin ningún tratamiento adicional.
Abreviaturas:
ADN, ácido desoxinbonucleico; es., cantidad suficiente; DCC, Λ/,Λ/-dιcιclohexιlcarbodιιmιda; DMAP, dimetilaminopiπdina; DMSO, dimetilsulfóxido;
DMEM1 medio de Eagle modificado por Dulbecco; DPPC, dipalmitoílfosfatidilcolma; equiv., equivalente; ESI-MS, espectrometría de masas por ionización electroespray;
FBS, suero bovino fetal; HEPES, ácido
/V-2-hιdroxιetιlpιperazιna-Λ/'-2-etanosu!fónιco; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; MAP, sal magnésica de ascorbιl-2-fosfato; MLV, vesículas multilammares; PM, peso molecular; PMA, acetato de 1 -metoxι-2-propι!o; ULV, vesículas unilaminares; UV ultravioleta; UVA, radiación ultravioleta tipo A; UVB, radiación ultravioleta tipo B.
EJEMPLO 1
Preparación de 7-metoxι-2,2-dιmetιlcromanos 6-sustιtuιdos.
Se hizo reaccionar 6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano (5,0 g; 24,0 mmo!, 1 equiv.) con 1 equiv. del correspondiente ácido carboxílico o tiocarboxílico, en presencia de DMAP (2,0 mmol, 0.083 equiv.) y DCC (24,0 mmol, 1 equiv.) en diclorometano a temperatura ambiente, realizando controles por cromatografía en capa fina. Cuando se observó que Ia reacción dejó de progresar se filtró Ia diciclohexilurea formada y se evaporó a sequedad. Los compuestos obtenidos se purificaron por cromatografía en columna de sílica eluyendo con n-hexano y acetato de etilo y se caracterizaron por ESI-MS.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
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HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
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HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
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EJEMPLO 2
Preparación de una composición cosmética conteniendo 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano.
La siguiente formulación fue preparada según se describe en Ia presente invención:
En un reactor suficientemente grande se pesaron los componentes de Ia Fase A y se calienta Ia mezcla a 70 0C para fundir las ceras. En un recipiente adecuado para todo el contenido se pesan los componentes de Ia Fase B. Se adicionan los componentes de Ia Fase C sobre Ia Fase B y se calientan a 70 0C bajo intensa agitación. Posteriormente se adiciona lentamente Ia Fase A a Ia mezcla anterior bajo agitación y se mantiene Ia mezcla con agitación durante 30 minutos a 70 0C. Se deja enfriar con agitación suave y cuando Ia mezcla se encuentra a temperatura ambiente se añade y goma xantana y el perfume, se homogeneiza y corrige el pH con trietanolamina si es necesario.
La crema que se obtiene tiene un pH entre 5,5 y 6.
INGREDIENTE (Nomenclatura INCI) EN PESO
FASEA
MINERAL OIL 3,00
7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-d¡methylchromane 0, 10
. POLYACRYLAMIDE, C13-14 ISOPARAFFIN, LAURETH-7 2,00
ETHYLHEXYL SALICILATE 1 ,00
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) BUTYL METHOXYDIBENZOYLMETHANE 1 ,00
ETHYLHEXYL METHOXYCINNAMATE 7,50
DIMETHICONE 1 ,00
CETEARYL ALCOHOL 2,00 SODIUM STEAROYL LACTYLATE 1 ,50
POLYGLYCERYL-3 STEARATE 1 ,50
METHYLENE BIS-BENZOTRIAZOLYL TETRAMETHYLBUTYLPHENOL,
3,00
AQUA (WATER), DECYL GLUCOSIDE, PROPYLENE GLYCOL, XANTHAN GUM
SQUALANE 3,00
GLYCERYL STEARATE 2,00
FASEB
DISODIUM EDTA 0,30 AQUA (WATER) 55,82
PHENOXYETHANOL, METHYLPARABEN, ETHYLPARABEN, 0,47
BUTYLPARABEN, PROPYLPARABEN, ISOBUTYLPARABEN
IMIDAZOLIDINYL UREA 0,10
FASE C TITANIUM DIOXIDE 2,00
GLYCERINE 4,00
FASE D
XANTHAN GUM 0,35
FASE E PARFUME (FRAGRANCE) 0,20
FASE F
TRIETHANOLAMINE C.S.
EJEMPLO 3
Preparación de Hposomas conteniendo 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano.
Se pesan dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), colesterol y
7-metox¡-6-palm¡to¡l-2,2-d¡met¡lcromano y se disuelven en cloroformo. El disolvente se evapora a vacío hasta obtener una fina capa de fosfolípido, y esta capa se hidrata por tratamiento a 55 0C con una solución acuosa conteniendo Phenonip®, obteniendo los liposomas MLV. Los Hposomas ULV se obtienen sumergiendo los liposomas MLV en un baño de ultrasonidos a 55 0C durante 8 ciclos de 2 min en intervalos de 5 min. Para reducir tamaño aún más se puede pasar por un sistema de extrusión a alta presión.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) INGREDIENTE (Nomenclatura INCt) °0 EN PESO
DIPALMITOYLPHOSPHATIDYLCHOLINE 8,0
7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-d¡methylchromane 1 ,0
CHOLESTEROL 3,0
PHENOXYETHANOL, METHYLPARABEN, ETHYLPARABEN, 0,5 BUTYLPARABEN, PROPYLPARABEN, ISOBUTYLPARABEN
AQUA (WATER) 87,5
EJEMPLO 4
Preparación de una composición en forma de gel de liposomas conteniendo 7-metoxι-6φalmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano.
Se dispersan los liposomas del ejemplo 3 en agua con los conservantes (EDTA, imidazolidmyl urea y Phenonip®) bajo agitación suave Se añade Hispagel® 200 [INCI Aqua, Glycenn y Glyceryl polyacrylate] y se agita suavemente hasta que se obtiene una mezcla homogénea.
INGREDIENTE (Nomenclatura INCI) °o EN PESO
LIPOSOMES CONTAINING
7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-d¡methylchromane (1%) 10,00 DISODIUM EDTA 0,15 IMIDAZOLIDINYL UREA 0,10 AQUA (WATER), GLYCERIN, GLYCERYL POLYACRYLATE 60,00 AQUA (WATER) 29,25 PHENOXYETHANOL, METHYLPARABEN, ETHYLPARABEN, 0,50 BUTYLPARABEN, PROPYLPARABEN, ISOBUTYLPARABEN
EJEMPLO 5
Preparación de una composición esmalte de uñas conteniendo 7-metoxι-6φalmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano.
Se pesa el 7-metoxι-6-palmιtoι!-2,2-dιmetιlcrornano junto con el copolímero de acπlato y se disuelven en el etanol agitando vigorosamente Se añade Ia acetona y se conserva en recipiente tapado para minimizar Ia evaporación.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) INGREDIENTE (Nomenclatura INCI) % EN PESO
ACRYLATES COPOLYMER 22,0 ETHYL ALCOHOL 65,4 ACETONE 12,5 7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-dimethylchromane 0,1
EJEMPLO 6
Preparación de una composición para despigmentar el vello corporal conteniendo 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dιmetilcromano.
Calentar Ia Fase A y B por separado a 70-75 0C. Añadir A sobre B bajo intensa agitación. Dejar enfriar manteniendo Ia agitación a temperatura ambiente, añadir Ia Fase C y neutralizar con trietanolamina hasta obtener pH 6,5.
INGREDIENTE (Nomenclatura INCI) % EN PESO
FASEA
MINERAL OIL 10,00
PETROLATUM 1 ,00
BEESWAX (CERA ALBA) 2,00
7-methoxy-6-palmitoyl-2,2-dimethylchromane 0,50
CETEARETH-25 2,00
DIMETHICONE 0,20
C24-28 ALKYL METHICONE 0,10
CETEARYL ALCOHOL 2,00
FASE B
DISODIUM EDTA 0,15
AQUA (WATER) es .p.100
PHENOXYETHANOL, METHYLPARABEN, ETHYLPARABEN, 0,50
BUTYLPARABEN, PROPYLPARABEN, ISOBUTYLPARABEN
IMIDAZOLIDINYL UREA 0,10
CARBOMER 0,35
GLICERINE 3,00
FASE C
PARFUME (FRAGRANCE) 0,10
FASE F
TRIETHANOLAMINE CS.
EJEMPLO 7
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Ensayo comparativo de actividad de 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano sobre
Ia acción de Ia tirosinasa de champiñón m vitro
Ensayo realizado en placa de 96 pocilios y las muestras se realizan por triplicado. La muestra control contiene 80 μl_ de buffer (HEPES 150 mM), 10 μL de tirosinasa de champiñón de 10 μg/μL y 10 μL de sustrato L-Dopa 10 mM. El control positivo contiene además ácido kójico en concentración 0,1 mM. Las muestras de 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano y 6-hιdroxι-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano (Lιpochroman-6) contienen en lugar de ácido kó)ico, los compuestos en concentración 1 mM. Las muestras así preparadas se incuban a 37 0C durante 10 minutos. A continuación Ia placa que contiene las muestras se enfría durante 5 minutos en hielo para detener Ia reacción enzimática. Para cuantificar Ia melanina producida se mide en el lector de placas a una longitud de 492 nm.
La tabla 1 mide el porcentaje de melanma formada normalizado respecto a Ia muestra control, para Ia muestra comparativa con ácido kójico y para Ia muestra con 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano y para Ia muestra de Lιpochroman-6.
Tabla 1.
COMPUESTO % MELANINA
Control 100,0 Acido kojico 0,1 mM 44,5 Lιpochroman-6 1 mM 96,6 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano 1 mM 63,0
EJEMPLO 8
Ensayo comparativo de actividad de 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano sobre Ia tiros/nasa endógena extraída de melanocitos humanos.
Los melanocitos humanos se cultivan en medio DMEM suplementado con 10% FBS, 1 % penicilina/estreptomicina y PMA 100 nM. El compuesto 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano se disuelve en DMSO:agua estéril, 1 :1 a una concentración final de 10 mM.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Se realiza la extracción de Ia tirosina endógena de los melanocitos humanos sembrados a una confluencia del 95%. Después de Ia extracción y cuantificación del contenido enzimático se realiza el ensayo. Éste consiste en las incubaciones durante 30 minutos de Ia enzima tirosinasa con Lipochroman-6 (1 mM), 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano (1 mM) o con ácido kójico (0,1 mM) como agente comparativo. Para comprobar Ia actividad enzimática después del tratamiento, se añade el sustrato sintético L-Dopa (10" mM) midiéndose Ia absorbancia a una longitud de onda de 475 nm tras una hora de haber añadido Ia L-Dopa. Esta medida permite evaluar el contenido en melanina producida.
La tabla 2 mide el porcentaje de melanogénesis respecto a una muestra control, tras una hora de haber añadido Ia L-Dopa, para Ia muestra comparativa con ácido kójico y para las muestras con 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano y con Lιpochroman-6.
Tabla 2.
COMPUESTO % MELANINA
Control 100,0
Acido kó)¡co 0, 1 mM 31 ,0 üpochroman-6 1 mM 79,8
7-me(oxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano 1 mM 57,0
EJEMPLO 9
Ensayo comparativo de Ia eficacia despigmentante de 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano en cultivos de melanocitos humanos.
Los melanocitos humanos sembrados en confluencia se cultivan durante 5 días añadiendo medio fresco diariamente conteniendo 0,1 mM de ácido kójico o de 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano. El contenido de melanina se visualizó directamente mediante microscopio empleando una lente de 40 aumentos. La eficacia despigmentante se determinó contando el número de células conteniendo melanina y el número total de células, y los resultados obtenidos se normalizaron respecto a Ia eficacia blanqueante de una muestra control.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Tabla 3.
rnMPiiP<;τn % EFICACIA
COMPUESTO DESPIGMENTANTE
Control 0 0 Acido kθ|ico 0 1 mM 30 2 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano 0 1 mM 45,9
EJEMPLO 10
Ensayo de Ia eficacia fotoprotectora de 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano en cultivos de qυeratinocitos humanos.
Los queratmocitos humanos se mantuvieron en cultivo durante 24 horas en placas de 96 pocilios para Ia formación de monocapas y las células se premcubaron en Ia oscuridad con 150 μg/mL de 7-metoxι-6-pa!mιtoι!-2,2-dιmetιlcromano o tampón fosfato salmo (control) durante una hora a 37 0C y aire humidificado con un 5% de CO2. Posteriormente las células se irradiaron con una lámpara de simulación solar con una energía de 37J/cm2 a temperatura ambiente durante 150 minutos Una placa control se mantuvo en Ia oscuridad durante el mismo tiempo a temperatura ambiente Tras el periodo de irradiación se reemplazó el medio de las células por medio fresco y las células se incubaron durante 24 horas adicionales La viabilidad celular se determinó mediante el colorante Neutral Red, midiendo Ia densidad óptica a 540 nm en un espectrofotómetro
La eficacia fotoprotectora se determinó comparando Ia viabilidad obtenida en las células tratadas con 7-metoxι-6-palmιtoιl-2,2-dιmetιlcromano respecto Ia respuesta de las células control irradiadas y no irradiadas.
Tabla 4
TD A T Λ MÉCWTΛ VIABILIDAD EFICACIA
TRATAMIENTO CELULAR FOTOPROTECTORA
Control 100°o Control irradiado 13 8°o 7-metoxι-6-palmιtoιl-2 2-dιmetιlcromano 150μg/ml_ 49 TO 254 9° o
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) "PAGE INTENTIONALLY LEFT BLANK"
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000038_0001
o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, donde
R es un grupo alifático con de 2 a 23 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o msaturado, o un grupo cíclico, y que puede contener sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo o átomos de halógeno; y
X se selecciona del grupo formado por O o S
2. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde X es O.
3. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R es un grupo alifático, saturado o msaturado, con de 2 a 23 átomos de carbono.
4. Compuesto según las reivindicaciones 2 y 3,
Figure imgf000038_0002
se selecciona del grupo formado por terobutanoilo, hexanoilo, 2-metιlhexanoιlo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miπstoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo o hnoleoilo.
5. Compuesto según Ia reivindicación 1 , donde R es un grupo cíclico alicíclico, un grupo cíclico aromático o un grupo cíclico heterocíclico.
6. Compuesto según las reivindicaciones 2 y 5, donde
Figure imgf000038_0003
selecciona del grupo formado por -CO-(CH2)0.6-fenιlo, -CO-(CH2W(I -naftilo), -CO-(CH2)o.6-(2-naftιlo), -CO-(CH2)o^-CH(fenιlo)2, -CO-(2-fluorofenιlo),
-CO-cicIohexilo, α-lipoilo, L-prolil, D-prohl, biotinilo -CO-(4-ιmιdazolιlo), -CO-(2-pιrιdιlo), -CO-(2-tιenιlo), -CO-(2-fuπlo) o -CO-(3-furιlo).
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
7. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar 6-hιdrox!-7-metoxι-2,2-dιmetιlcromano con el compuesto de fórmula general (II)
X
donde X se selecciona del grupo formado por O o S;
R es un grupo ahfático con de 2 a 23 átomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cíclico, y que puede contener sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi, ammo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo o átomos de halógeno, o un grupo cíclico; y
Z es un grupo OH libre, un derivado reactivo de éste o un halógeno.
8. Composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende al menos un excipiente o adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable
9 Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran incorporados a un vehículo o a un sistema de liberación sostenida cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por hposomas, milicápsυlas, microcapsulas, nanocápsulas, esponjas, vesículas, micelas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, milipartícυlas, micropartículas y/o nanopartículas
10. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran adsorbidos sobre un polímero
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) orgánico o soporte sólido mineral cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón y/o maltodextrina.
1 1. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran a una concentración entre el 0,00000001 % y el 20% en peso.
12. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 11 , caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran a una concentración entre el
0,00001% y el 10% en peso.
13. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran a una concentración entre el 0,0001 % y el 5% en peso.
14. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque presenta una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones de aceite y/o. silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite o silicona/agua, emulsiones del tipo aceite o silicona/agua/aceite o silicona, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, soluciones hidroalcólicas, geles, linimentos, sueros, jabones, champús, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores o aerosoles, cápsulas, incluyendo las cápsulas de gelatina, comprimidos, incluyendo los comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, jaleas o gelatina.
15. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran incorporados en
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) accesorios sólidos seleccionados del grupo formado por toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos o mascarillas faciales.
16. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran incorporados en productos de línea de maquillaje seleccionados del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes o leches desmaquillantes.
17. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran incorporados en productos para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de las uñas seleccionados del grupo formado por esmaltes, lociones quitaesmaltes o lociones quitacutículas.
18. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran incorporados en tejidos.
19. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se encuentran incorporados en vendas, gasas, medias, calcetines, guantes o manguitos para los brazos o antebrazos.
20. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque comprende además una cantidad adicional cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un agente activo seleccionado del grupo formado por un agente despigmentante o blanqueante, un agente antiestrías, un agente antiarrugas, un agente antioxidante, un agente anti-glicación, un inhibidor de Ia NO-sintasa, un agente anti-envejecimiento, un agente capaz de reducir o eliminar las bolsas bajo los ojos, un agente exfoliante, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos,
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen Ia humedad, alfahidroxiácidos, hidratantes, vitaminas, pigmentos o colorantes, tintes, polímeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, suavizantes, un agente estimulador de Ia síntesis de moléculas dérmicas o epidérmicas y/o para prevenir o inhibir su degradación, un agente estimulador de Ia síntesis de colágeno, un agente estimulador de Ia síntesis de decorina, un agente estimulador de Ia síntesis de elastina, un agente estimulador de Ia síntesis de laminina, un agente inhibidor de Ia degradación de colágeno, un agente inhibidor de Ia degradación de elastina, un agente estimulador de Ia proliferación de fibroblastos y/o queratinocitos o para estimular Ia diferenciación de queratinocitos, agentes estimuladores de Ia síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, agentes estimuladores de Ia síntesis de glicosaminoglicanos, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, agentes estimuladores de Ia síntesis de defensinas, agentes estimuladores de Ia síntesis de chaperonas, agentes anti-prúrito, agentes para el tratamiento de pieles sensibles, agentes astringentes, agentes reguladores de Ia producción de sebo, agentes anticelulíticos, agentes estimuladores de Ia lipólisis, agentes destinados a mejorar Ia unión dermis-epidermis, un agente dermorelajante, un agente reafirmante, un agente anti-contaminación atmosférica y/o capturador de radicales libres, un agente que actúe sobre Ia circulación capilar y/o Ia microcirculación, un agente calmante, un agente antiinflamatorio, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, bactericidas; un agente que actúe sobre el metabolismo de las células, un agente quelante y/o un agente fotoprotector, de naturaleza orgánica o mineral, activo contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de ellos.
21. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 20, caracterizada porque el agente activo es de origen sintético o un extracto vegetal o proviene de un procedimiento de biofermentación.
22. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21 , caracterizada porque el agente activo es un agente descamante seleccionado del grupo formado por alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, urea y sus derivados, ácido gentísico, ácido cinámico, ácido jasmónico y sus derivados,
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) oligofucosas, resveratrol, /V-acetilglucosamina, extracto de Saphora japónica, detergentes y/o enzimas.
23. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 22, caracterizada porque el alfahidroxiácido se selecciona del grupo formado por ácido glicólico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico y/o ácido mandélico.
24. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 22, caracterizada porque el betahidroxiácido se selecciona del grupo formado por ácido salicílico y sus derivados.
25. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 22, caracterizada porque el enzima se selecciona del grupo formado por papaína, extracto de papaya, bromelaína, extracto de pina, extracto de calabaza, sutilains y/o extracto de batata.
26. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 20, caracterizada porque el agente activo es un agente fotoprotector, de naturaleza orgánica o mineral, activo contra los rayos ultravioleta A o B o contra ambos.
27. Composición cosmética o farmacéutica según Ia reivindicación 20, caracterizada porque el agente activo es un agente blanqueante o despigmentante seleccionado del grupo formado por 6-hidroxi-7-metoxi-2,2-dimetilcromano, arbutina y sus isómeros, ácido kójico y sus derivados, vitamina C y sus derivados incluyendo ácido 6-O-palmitoilascórbico, sal magnésica del ácido ascórbico-2-fosfato (MAP), sal sódica del ácido ascórbico-2-fosfato (NAP), ascorbilglucósido y tetraisopalmitato de ascorbilo (VCIP), retinol y sus derivados incluyendo tretinoina e isotretinoina, idebenona, ácido hidroxibenzoico y sus derivados, flavonoides, extracto de soja, extracto de levadura, extracto de limón, extracto de naranja, extracto de ginkgo, extracto de pepino, extracto de geranio, extracto de gayuba, extracto de algarroba, extracto de canela, extracto de mejorana, extracto de romero, extracto de clavo, extracto soluble de regaliz, extracto de hojas de mora, niacinamida, liquiritina, resorcinol y sus derivados, hidroquinona, α-tocoferol, γ-tocoferol, ácido azelaico, resveratrol, sales de mercurio, ácido linoleico, ácido α-lipoico, ácido dihidrolipoico, alfahidroxiácidos,
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) betahidroxiácidos, ácido elágico, ácido ferúlico, ácido cinámico, ácido oleanólico, aloesina y sus derivados, ditiaoctanodiol, ácido glucónico, beta-caroteno, inhibidores de proteasas de serina, incluyendo inhibidores de triptasa, de tripsina y de PAR-2, diacetilboldina, undecilenoilfenilalanina, nonapéptido-1 , ácido 5 aminoetilfosfórico, extracto de Achillea millefolium, extracto de Alchemilla vulgaris, extracto de Aloe vera, extracto de Aradirachta indica, extracto de hoja de Arctostaphylos uva ursi, extracto de Asmuna japónica, extracto de Autocarpus incisus, extracto de Bidens pilosa, extracto de Brassica napus, extracto de Broussonetia papyrifera, extracto de Chlorella vulgaris, extracto de Cimicifuga o racemosa, extracto de Emblica officinalis, extracto de Glycyrrhiza glabra, extracto de Glycyrrhiza uralensis, extracto de llex purpurea, extracto de Ligusticum lucidum, extracto de Ligusticum wallichii, extracto de Malva sylvestris, extracto de hojas de Melissa officinalis, extracto de hojas de Mentha piperita, extracto de Mitracaφus scaber, extracto de Morinda citrifolia, extracto de Morus alba, extracto5 de Morus bombycis, extracto de Naringi crenulata, extracto de Pisum sativum, extracto de Prímula veris, extracto de Prunus domesticus, extracto de Pseudostellariae radix, extracto de Rumex crispus, extracto de Rumex occidentalis, extracto de Sapindus mukurossi, extracto de Saxifragia sarmentosa, extracto de Scutellaría Galericulate, extracto de Sedum sarmentosum Bunge, 0 extracto de Stellaría medica, extracto de Triticum Vulgare, extracto de Uva ursi, extracto de Verónica officinalis, extracto de Whitania somnífera y/o extracto de leucocitos.
28. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 5 para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas.
29. Uso según Ia reivindicación 28, en el que el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para regular Ia pigmentación de Ia piel, cabello y/o uñas.
30. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 29, en el que el compuesto 0 de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para blanquear o aclarar Ia piel.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
31. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 29, en el que el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para tratar patologías o desórdenes de pigmentación de Ia piel.
32. Uso según Ia reivindicación 31 , en el que las patologías o desórdenes de pigmentación se seleccionan del grupo formado por pecas, lentigo, melasma, piebaldismo, enfermedad de Addison, vitíligo, manchas debidas a Ia exposición a Ia radiación UV, manchas debidas al envejecimiento, manchas debidas al fotoenvejecimiento, manchas de origen inflamatorio incluyendo inflamaciones post-tratamiento con láser o post-cirugía estética, manchas debidas a acné, a eccemas, a ocronosis, a cicatrices y/o a perturbaciones hormonales incluyendo cloasmas.
33. Uso según Ia reivindicación 28, en el que el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para disminuir o retrasar los signos del envejecimiento.
34. Uso según Ia reivindicación 28, en el que el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para disminuir o retrasar los signos del fotoenvejecimiento.
35. Uso según Ia reivindicación 28, en el que el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para fotoproteger Ia piel, cabello y/o uñas.
36. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 35 en el que Ia piel es piel del rostro, manos, cuello, escote, axilas, ingles, codos y/o rodillas.
' 37. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 29 en el que el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para aclarar o despigmentar el vello facial y/o corporal.
38. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 29, en el que el compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se utilizan para tratar las manchas de las uñas.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
39. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas.
40. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según Ia reivindicación 39, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de aquellas condiciones, desórdenes o patologías de Ia piel, cabello y/o uñas que requieran una regulación de Ia pigmentación.
41. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 40, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de condiciones, desórdenes o patologías de Ia piel seleccionadas del grupo formado por pecas, lentigo, melasma, piebaldismo, enfermedad de Addison, vitíligo, manchas debidas a Ia exposición a Ia radiación UV, manchas debidas al envejecimiento, manchas debidas al fotoenvejecimiento, manchas de origen inflamatorio y en especial inflamaciones post-tratamiento con láser o post-cirugía estética, manchas debidas a acné, a eccemas, a ocronosis, a cicatrices y/o a perturbaciones hormonales.
42. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según Ia reivindicación 39, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica que disminuye o retrasa los signos del envejecimiento.
43. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según Ia reivindicación 39, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica que disminuye o retrasa los signos del fotoenvejecimiento.
44. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según Ia reivindicación 39, para Ia preparación . de una composición cosmética o farmacéutica para Ia fotoprotección de Ia piel, cabello y/o uñas.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
45. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 40, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica que regula el grado de pigmentación de Ia piel, cabello y/o uñas en el sitio de aplicación de Ia composición mediante aplicación tópica o transdérmica.
46. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según Ia reivindicación 44, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica que disminuye o aclara Ia coloración de Ia piel, cabello y/o uñas en el sitio de aplicación de Ia composición mediante aplicación tópica o transdérmica.
47. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 45 en el que Ia aplicación tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, cura oclusiva, microinyecciones o mediante inyecciones sin agujas mediante presión.
48. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 40, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica que regula el grado de pigmentación de Ia piel, cabello y/o uñas mediante administración oral, nasal, parenteral o rectal.
49. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 40, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para aclarar o despigmentar el vello facial o corporal.
50. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 39 a
40, para Ia preparación de una composición cosmética o farmacéutica para tratar las manchas de las uñas.
HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)
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