CN1556786A - 基于3,4,5-三甲氧基苯基的酯类化合物、其制备方法以及含有其的增白化妆品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及衍生自3，4，5－三甲氧基苯乙酸酯、3，4，5－三甲氧基肉桂酸酯或3，4，5－三甲氧基氢化肉桂酸酯的酯类化合物，其制备方法以及含有该酯类化合物的增白化妆品组合物；所述酯类化合物由化学式(1)表示，其中，R1是－CH2－、－CH＝CH－或－CH2－CH2－，R2是百里基或香芹基。由于本发明的酯类化合物能够防止黑色素的生成，因此，所述化妆品组合物能够改善皮肤色素沉着并可用于增白化妆品。

Description

基于3，4，5-三甲氧基苯基的酯类化合物、 其制备方法以及含有其的增白化妆品组合物
技术领域
本发明涉及化学式(1)所示的衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸酯、3，4，5-三甲氧基肉桂酸酯或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸酯的酯类化合物，该酯类化合物的制备方法以及含有该酯类化合物的增白化妆品组合物。
[化学式1]
(其中，R1是-CH2-，-CH＝CH-或-CH2-CH2-；R2是百里基或香芹基)
背景技术
人的皮肤的颜色由黑色素、胡罗卜素和血红素等的量来决定，其中黑色素是最重要的组分。黑色素在皮肤基层(表皮)中的黑素细胞内合成，然后转移到组织或角质细胞，从而使皮肤显示一定的颜色。存在于表皮(皮肤的最外层)中的黑色素能够阻断和吸收紫外线以保护真皮下的内层皮肤器官，并清除组织中形成的自由基以保护组织的蛋白和基因。
但是，由于黑色素非常稳定，由内部或外部压力的刺激形成的黑色素很难去除，在通过皮肤的角质化而去除之前会一直存在。因此，过量生成的黑色素是产生雀斑或褐黄斑的重要原因。合成黑色素的过程是一种以酪氨酸或DOPA为基质，以酪氨酸酶为酶的聚合氧化反应。当皮肤内的自由基数量增加或出现皮肤发炎或者皮肤受到紫外线伤害时，黑色素的合成会加快。
作为抑制或预防黑色素的物质，已知有多氧酚类化合物如苯酚、邻苯二酚和间苯二酚，曲酸，生育酚，抗坏血酸，氢醌等。然而，这些物质是通过抑制酶的活性来显示抗黑色素效应，因此，它们在抑制酶活性的同时，也表现出对皮肤的刺激或毒性。
特别是，羟基酚类化合物由于很容易被酪氨酸酶转化成氢醌，因此具有对组织产生有害毒性的问题。
另外，具有抗氧化活性的化合物的问题是，其在化妆品制剂中不稳定，容易变色或者使气味变质。
因此，本发明的发明人进行了研究以解决常规增白化妆品中存在的表现出对皮肤的刺激和毒性的问题，以提高化妆品制剂中增白成份的稳定性。作为解决所述问题的一种手段，本发明人研究发现了能够抑制黑色素的合成并且不取决于抗氧活性而能表现增白作用的化合物。
为此，本发明人重点对由一种三羟基苯基化合物---没食子酸所制备并具有不同羟基数量及羟基位置的没食子酸酯进行了研究，并研究了没食子酸酯中羟基的位置和数量对增白效果和毒性的影响。结果，本发明人发现具有受保护的三个羟基的没食子酸酯表现出优秀的增白效果。另外还证明，只有当由酯键连接的化合物是百里酚或香芹酚时，才能得到增白效果。
基于上述研究，本发明人通过将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸与百里酚或香芹酚反应，制备了相应的酯类化合物，并评价了它们的增白效果。结果，本发现人最终发现这些酯类化合物具有优秀的抑制黑色素合成的作用而不表现出抗氧化活性。
另外，本发明人还发现这些酯类化合物不表现出抗氧化剂类常规增白剂所具有的细胞毒性、颜色或气味变性以及不稳定性，当应用于皮肤时，它们不出现刺激、变质或变性。
发明内容
本发明的一个目的是提供由化学式1表示的、衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的酯类化合物。
[化学式1]
(其中，R1是-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，R2是百里基或香芹基)
本发明的另一目的是提供制备上述酯类化合物的方法。
本发明的再另一目的是提供含有上述酯类化合物的增白化妆品组合物。
为实现上述目的，本发明提供由化学式1表示的酯类化合物。
[化学式1]
(其中，R1是-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，R2是百里基或香芹基)
另外，本发明提供制备上述酯类化合物的方法，所述的方法是通过将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸与百里酚或香芹酚反应，或通过酯化方法如使用酸催化剂的脱水反应方法、酸卤化法、酸酐法或活性酯法等。
本发明还提供含有至少一种上述酯类化合物的增白化妆品组合物，其中所述酯类化合物的用量是化妆品组合物总量的0.01～20重量％。
下面，对本发明进行详细描述。
可以用下述四种方法制备本发明的衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的酯类化合物。也就是说，从3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸制备酯类化合物的方法可以有如下几种：
(A)“酸催化脱水法”，即在酸性催化剂存在下，将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸与百里酚或香芹酚反应，得到酯类化合物；
(B)“酸卤化法”即先将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸进行卤化处理，然后在碱存在下将其与百里酚或香芹酚反应，得到酯类化合物；
(C)“酸酐法”  即先制备3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的酸酐化合物(酸酐)，然后将上述酸酐与百里酚或香芹酚反应，得到酯类化合物；或
(D)“活性酯法”即先将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸与1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)反应制备活性酯，然后在碱存在下将其与百里酚或香芹酚反应，得到酯类化合物。
下面用反应式对酯类化合物的制备方法进行更具体的描述。
(A)酸催化脱水反应法
[反应式1]
Figure A0281855700081
(其中，R1是-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，R2是百里基或香芹基)
在该方法中，通过将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸在酸催化剂的存在下与百里酚或香芹酚反应，然后将所得产物脱水，得到酯类化合物。可在该方法中使用的酸催化剂包括硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等，可用的溶剂包括甲苯、苯等。
(B)酸卤化法
[反应式2]
(其中，R1是-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，R2是百里基或香芹基)
在该方法中，首先用亚硫酰氯对3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸进行卤化处理，然后在碱存在下将卤化物与百里酚或香芹酚反应制备出酯类化合物。可在该方法中使用的碱包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。
(C)酸酐法
[反应式3]
Figure A0281855700091
(其中，R1是-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，R2是百里基或香芹基)
在该方法中，先将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸与苯磺酰氯反应制备酸酐作为中间体，然后将该中间体与百里酚或香芹酚反应得到酯类化合物。
(D)活性酯法
[反应式4]
Figure A0281855700092
(其中，R1是-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，R2是百里基或香芹基)
在该方法中，首先将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸在碱存在下与1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)反应制备活性酯，然后将该活性酯与百里酚或香芹酚反应得到酯类化合物。其中，1，3-二环己基碳二亚胺：百里酚或香芹酚的当量比优选为1∶1～1∶3。
如果上述当量比小于1∶1，目标产物的收率较低；如果上述当量比大于1∶3，存在遗留有未反应的百里酚或香芹酚需要除去的问题。可在该方法中使用的碱包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾，以及有机碱如吡啶或三乙胺；优选为有机碱。所用溶剂包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
由化学式1表示的、衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸并由上述方法制备的酯类化合物包括，例如：
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸5-甲基-2-异丙基-苯酯
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸2-甲基-5-异丙基-苯酯
2E-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙酸5-甲基-2-异丙基-苯酯
2E-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙酸2-甲基-5-异丙基-苯酯
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸5-甲基-2-异丙基-苯酯
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸2-甲基-5-异丙基-苯酯
由化学式1表示的、衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸并由上述方法制备的酯类化合物可用作增白化妆品组合物中的活性组份。这些酯类化合物在增白化妆品组合物中的用量可根据增白效果及制剂的稳定性进行调节，优选为化妆品组合物总量的0.01～20.0重量％。所述化妆品的剂型没有限制，可以是面霜(cream)，洗液(lotion)，梳妆液(toilet lotion)，皮肤调理剂(skin conditioner)，按摩霜(massagecream)或香水(essence)。
本发明的化妆品组合物可以制剂的类型添加其他理想的成份。本领域的技术人员可以很容易地增加其他成份，并确定所需的添加量。为进一步提高增白效果，除了添加本发明的衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的酯类化合物外，还可添加常规的增白成份。该额外添加的增白成份的种类和用量是本领域技术人员熟知的。
具体实施方式
下面，通过具体的实施例对本发明的衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的酯类化合物的制备和使用进行更具体的描述。但是，本发明的范围不受这些实施例的限制。
[实施例1]2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸5-甲基-2-异丙基-苯酯的制备
(方法A)
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸(9.5g，0.042mol)和百里酚(6.3g，0.042mol)溶于200ml甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸，然后回流5小时。反应结束后，浓缩反应液，加入500ml乙酸乙酯以溶解浓缩的反应混合物。产物用蒸馏水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，最后用柱层析法进行分离，得到白色固体状的目标产物10.5g(收率70％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)Rf＝0.52
1H NMR(CDCl3，δ)：7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81(s，1H)，6.22(s，2H)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，3.79(s，2H)，2.80(m，1H)，2.29(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.9Hz)
(方法B)
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸(9.5g，0.042mol)缓慢加入冷却到0℃的亚硫酰氯(15g，0.126mol)中，升至室温，搅拌3小时。蒸除残余的亚硫酰氯得到3，4，5-三甲氧基苯乙酰氯(10.3g，0.042mol)。
将百里酚(6.3g，0.042mol)和三乙胺(6.4g，0.063mol)溶于200ml二氯甲烷中，搅拌。然后，将前面得到的3，4，5-三甲氧基苯乙酰氯(10.3g)溶于50ml二氯甲烷中，将其滴加到百里酚溶液中。反应完成后，浓缩反应液，加入500ml乙酸乙酯以溶解浓缩的反应混合物。产物用蒸馏水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，最后用柱层析法进行分离，得到白色固体状的目标产物9.0g(收率60％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)Rf＝0.52
1H NMR(CDCl3，δ)：7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81(s，1H)，6.22(s，2H)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，3.79(s，2H)，2.80(m，1H)，2.29(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.9Hz)
[方法C]
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸(9.5g，0.042mol)溶于吡啶中，0℃下边搅拌边滴加苯磺酰氯(7.4g，0.042mol)。搅拌3小时后，滴入溶于吡啶中的百里酚(6.3g，0.042mol)。反应完成后，蒸除吡啶，加入500ml乙酸乙酯以溶解反应混合物。产物用蒸馏水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，最后用柱层析法进行分离，得到白色固体状的目标产物12.7g(收率85％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)Rf＝0.52
1H NMR(CDCl3，δ)：7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81(s，1H)，6.22(s，2H)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，3.79(s，2H)，2.80(m，1H)，2.29(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.9Hz)
[方法D]
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸(9.5g，0.042mol)和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(8.6g，0.042mol)溶于200ml二氯甲烷中，搅拌2小时。然后，加入百里酚(6.3g，0.042mol)和三乙胺(6.4g，0.063mol)。搅拌4小时后，浓缩反应液，加入500ml乙酸乙酯以溶解反应混合物。产物用蒸馏水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，最后用柱层析法进行分离，得到白色固体状的目标产物10.5g(收率70％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)Rf＝0.52
1H NMR(CDCl3，δ)：7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81(s，1H)，6.22(s，2H)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，3.79(s，2H)，2.80(m，1H)，2.29(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.9Hz)
[实施例2]2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸2-甲基-5-异丙基-苯酯的制备
进行与实施例1中的方法C相同的过程，所不同的是使用香芹酚代替百里酚，得到白色固体状的目标产物10.1g(收率70％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)Rf＝0.47
1H NMR(CDCl3，δ)：7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，6.83(s，1H)，6.63(s，2H)，3.87(s，6H)，3.85(s，3H)，3.80(s，2H)，2.83(m，1H)，2.01(s，3H)，1.22(d，6H，J＝6.9Hz).
[实施例3]2E-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙酸5-甲基-2-异丙基-苯酯的制备
进行与实施例1中的方法C相同的过程，所不同的是使用3，4，5-三甲氧基肉桂酸代替3，4，5-三甲氧基苯乙酸。得到白色固体状的目标产物12g(收率76％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)Rf＝0.50
1H NMR(CDCl3，δ)：7.81(d，1H，J＝15.9Hz)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，6.88(s，1H)，6.83(s，2H)，6.71(d，1H，J＝15.9Hz)，3.91(s，3H)，3.90(s，6H)，3.01(m，1H)，2.33(s，3H)，1.21(d，6H，J＝6.9Hz).
[实施例4]2E-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙酸2-甲基-5-异丙基-苯酯的制备
进行与实施例1中的方法C相同的过程，所不同的是用3，4，5-三甲氧基肉桂酸代替3，4，5-三甲氧基苯乙酸，并且用香芹酚代替百里酚。得到白色固体状的目标产物13g(收率82％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)Rf＝0.51
1H NMR(CDCl3，δ)：7.82(d，1H，J＝15.9Hz)，7.20(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03(d，1H，J＝7.5Hz)，6.94(s，1H)，6.82(s，2H)，6.71(d，1H，J＝15.9Hz)，3.91(s，3H)，3.90(s，6H)，2.92(m，1H)，2.18(s，3H)，1.25(d，6H，J＝6.9Hz).
[实施例5]3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸5-甲基-2-异丙基-苯酯的制备
进行与实施例1中的方法C相同的过程，所不同的是用3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸代替3，4，5-三甲氧基苯乙酸。得到白色固体状的目标产物12g(收率76％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)Rf＝0.50
1H NMR(CDCl3，δ)：7.19(d，1H，J＝7.5Hz)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz)，6.69(s，1H)，6.43(s，2H)，3.94(s，3H)，3.93(s，6H)，3.04(m，2H)，2.97(m，2H)，2.80(m，2H)，2.31(s，3H)，1.20(d，6H，J＝6.9Hz)
[实施例6]3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸2-甲基-5-异丙基-苯酯的制备
进行与实施例1中的方法C相同的过程，所不同的是用3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸代替3，4，5-三甲氧基苯乙酸，并且用香芹酚代替百里酚。得到白色固体状的目标产物13g(收率82％)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)Rf＝0.51
1H NMR(CDCl3，δ)：7.18(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz)，6.69(s，1H)，6.42(s，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，6H)，3.04(m，2H)，2.97(m，2H)，2.76(m，2H)，2.31(s，3H)，1.20(d，6H，J＝6.9Hz)
[实验例1]黑素细胞中的黑色素抑制效果
用Dooley法测定当加入实施例1～6制备的化合物时细胞中黑色素的生成。所选用的细胞是源自C57BL/6的色素细胞(黑素细胞)的Mel-Ab细胞。该细胞在含有10％牛胎盘血清、100nM 12-氧-十四酰基phobol-13-乙酸酯和1nM霍乱毒素的DMEM培养液中，在37℃、5％CO2的条件下进行培养。将上述培养后的Mel-Ab细胞用0.25％的胰岛素-EDTA分离，将等量的细胞(1×105个细胞/孔)分别置于24孔培养板中培养。从第二天开始，培养液更换为进一步含有10ppm实施例1～6制备的酯类化合物的另外的培养液，培养三天。
作为对比，分别对加入曲酸(一种熟知的增白剂)、3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸、百里酚和香芹酚的情况进行试验和测定。
5天后，向细胞培养孔中加入1N的NaOH以溶解出细胞中生成的黑色素。通过测定400nm处的吸收来测量黑色素的量，并通过与在不含任何本发明化合物的培养液中培养的细胞所产生的黑色素的量进行对比计算出黑色素的生成率(％)。其结果列于表1中。
[表1]
    加入培养液中的物质   黑色素的生成率(％)
    曲酸   88.0
    3，4，5-三甲氧基苯乙酸   95.8
    3，4，5-三甲氧基肉桂酸   96.3
    3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸   92.5
    百里酚   94.5
    香芹酚   91.5
    实施例1   47.8
    实施例2   51.2
    实施例3   45.6
    实施例4   58.9
    实施例5   50.0
    实施例6   48.1
由表1可以看出，衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的实施例1～6的酯类化合物具有非常好的抑制细胞中黑色素生成的能力。
[实验例2]对人的皮肤的增白效果
在12个健康志愿者(男性)的臂上各贴一条具有直径为1.5cm的孔的不透明胶带。对每个志愿者以形成红斑所需最低强度的1.5～2倍的强度的UVB(紫外线B)照射，以产生色素沉着。在照射UVB后，将实施例1～6中的酯类化合物的1％的稀溶液(溶剂为1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3)施用到上述处理过的臂上保持10周(其中一例臂不施用上述1％稀溶液)。用测色仪CR2002(日本美能达公司生产)每周测量其皮肤的颜色。测量“L”的差值(ΔL)，即与不施用所述稀溶液的臂相比其皮肤亮度的增加值。作为对比，对施用3％曲酸的情况以及施用赋形剂(溶剂)的情况也进行了测定。其结果列于表2。
[表2]
  物质   皮肤亮度的增加值(ΔL)
  赋形剂   0.50±0.15
  曲酸   0.99±0.11
  实施例1   1.71±0.25
  实施例2   1.51±0.13
  实施例3   1.38±0.11
  实施例4   1.22±0.18
  实施例5   1.40±0.12
  实施例6   1.49±0.11
由表2可以看出，与常规增白剂曲酸相比，实施例1～6的酯类化合物表现出亮度的明显更加，表明本发明的酯类化合物具有优越的增白效果。
[制剂1～6和比较剂1]
为评价含有本发明的酯类化合物的制剂的临床增白效果，制备了如表3所示的面霜制剂。在分别将A、B、C组的组分称量并混合以后，将A组混合物加入到B组混合物中并先在乳化器中进行乳化，然后向其中加入C组混合物进行第二次乳化，搅拌后冷却，得到目标产品。下文中，“Form.”表示“制剂”，“Comp.”表示“比较”。
[表3]
组份                                                     重量％
    制剂1     制剂2     制剂3     制剂4     制剂5     制剂6   比较剂1     对比剂
  A     十八烷醇     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0   10.0     10.0
    Polysolbate 60     1.2     1.2     1.2     1.2     1.2     1.2   1.2     1.2
    SorbitanCesquioleate     0.6     0.6     0.6     0.6     0.6     0.6   0.6     0.6
    液体石蜡     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0   10.0     10.0
    鲨烯     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0   5.0     5.0
    防腐剂     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2   0.2     0.2
    三乙醇胺     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2   0.2     0.2
  B     甘油     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0   5.0     5.0
    乙醇     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0   2.0     2.0
蒸馏水     加到100     加到100     加到100     加到100     加到100     加到100   加到100     加到100
  C     羧乙烯聚合物     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2   0.2     0.2
    实施例1     1.0     -     -     -     -     -   -     -
    实施例2     -     1.0     -     -     -     -   -     -
    实施例3     -     -     1.0     -     -     -   -     -
    实施例4     -     -     -     1.0     -     -   -     -
    实施例5     -     -     -     -     1.0     -   -     -
    实施例6     -     -     -     -     -     1.0   -     -
    曲酸     -     -     -     -     -     -   1.0     -
    芳香剂     适量     适量     适量     适量     适量     适量   适量     适量
[实验例3]增白效果的临床测试
将含有本发明酯类化合物的制剂1～6和含有常规增白剂(曲酸)的比较剂施用于80名志愿者的面部，这些志愿者的面部都存在一定的色素沉着如雀斑，早晚各施用一次，连续使用三个月。作为对比组，使用仅含有溶剂的制剂进行同样的试用。
<测试标准>
在使用制剂后，按照色素沉着的改进的测量标准进行测量。包括10个志愿者的每组的平均值见表4。
-极好(3)  几乎检测不到色素沉着
-好(2)    色素沉着大部分消退
-较好(1)  色素沉着有消退
-无效(0)  色素沉着没有消退
[表4]
  物质   增白平均值
  溶剂(赋形剂)   0.4±0.12
  比较剂1   1.4±0.21
  制剂1   2.1±0.22
  制剂2   2.4±0.18
  制剂3   2.0±0.13
  制剂4   1.7±0.17
  制剂5   2.1±0.15
  制剂6   1.9±0.19
由表4可以看出，本发明的酯类化合物具有优越的增白效果。
[实验例4]动物皮肤刺激性实验
1)测试方法
去除6只健康雄兔背部的毛发。在每只兔子的左右两侧清理出2.5cm×2.5cm的区域。左侧区域不进行任何处理以便于对比，每只兔子的右侧施用0.5ml浓度为1％的实施例1～6中的酯类化合物的稀溶液(溶剂为1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3)，一只兔子分别施用一种化合物。施用24小时和72小时后，分别检查对兔子皮肤的刺激情况，如红斑、皮疹、浮肿等。根据表5所示的“药物等的毒性标准”进行评分。另外，根据Draize提出的常规“P.I.I”(基本刺激指数)对刺激性进行分级，结果见表6。
[表5]
  皮肤刺激程度   分数
  1)形成红斑和皮疹
  无红斑   0
  轻微红斑(肉眼观察不到)   1
  明显红斑   2
  中等强度的红斑   3
  黑红色的强度红斑和皮疹   4
  2)出现浮肿
  无浮肿   0
  轻微浮肿(肉眼观察不到)   1
  明显浮肿(清晰可见)   2
  中等强度的浮肿(肿长大约1mm)   3
  严重浮肿(肿长超过1mm，并延伸到附近区域)   4
[表6]
    物质     P.I.I.     评价
    制剂1     0.375     无刺激
    制剂2     0.345     无刺激
    制剂3     0.375     无刺激
    制剂4     0.350     无刺激
    制剂5     0.375     无刺激
    制剂6     0.315     无刺激
由表6可以看出，实施例1～6的酯类化合物没有刺激作用。
[实验例5]辐照毒性测试
去除10只豚鼠背部的毛发。将豚鼠固定后，将其背部分成6个区域，每个区域2.0cm×2.0cm，左右两侧各3个区域。控制右侧的区域不受辐照，左侧的区域为辐照区域。将分别用等量的50μl的实施例1～6中的酯类化合物的1％(w/v)稀溶液施用于其上，同时，用赋形剂(1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3)进行处理作为阴性对照组，用0.1％的8-MOP(甲氧基补骨脂素(methoxypsoralene))进行处理作为阳性对照组。30分钟后，豚鼠背部左侧用铝箔遮盖住光线，用紫外照射装置(waldmann)使用15J/cm2的总辐照能从10cm的距离进行UVA(320～380nm)辐照。24，48，72小时后，分别观察豚鼠的颜色。根据出现红斑和浮肿的程度，按照表5将刺激性分为0～4级，并计算其总数。选择24，48，72小时后进行的测量测得的最大值，按数学公式1计算动物皮肤刺激指数。最后按数学公式2计算辐照毒性指数。
[数学公式1]
动物皮肤刺激指数＝(∑红斑指数的最大值+∑浮肿指数的最大值)/动物数量
[数学公式2]
辐照毒性指数＝(紫外辐照区中的动物皮肤刺激指数)-(非紫外辐照区中的动物皮肤刺激指数)
[表7]
物质   辐照毒性指数 结果
实施例1   0 无辐照毒性
实施例2   0 无辐照毒性
实施例3   0 无辐照毒性
实施例4   0 无辐照毒性
实施例5   0 无辐照毒性
实施例6   0 无辐照毒性
由表7结果可以看出，本发明实施例1～6的酯类化合物的辐照毒性指数均为0，表明这些化合物均不存在辐照毒性。
[实验例6]艾姆斯实验
用鼠伤寒沙门氏杆菌TA98、TA100按照常规方法进行回复突变实验。结果表明，在使用本发明化合物的情况下，试验样品呈阴性，未诱导突变。
[实验例7]人体皮肤应用实验
根据CTFA指南(The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.Washington D.C.20036，1991)对曾经有过皮肤过敏史的30位男性和女性志愿者进行下述实验。将实施例1～6的每种酯类化合物分别溶解于表8所示的片基(patch base)中，使酯类化合物的浓度为1％，制得试验样品。取每一试验样品20μl滴入到芬兰腔(Finn Chamber)中制得样片(patch)，然后将该样片贴于志愿者的前臂皮肤上(测试区)，并用微胶带固定。该样片贴附24小时，去掉试片后，用记号笔对测试区进行标记，然后在1小时和24小时后对测试区进行观察。根据表9评价皮肤过敏反应程度，结果见表10。
[表8]
    成份   CTFA     用量
油和蜡   硬脂酸甘油酯     1.50
  鲨烯     7.00
  矿物油     7.00
  鲸蜡醇     1.20
表面活性剂   去水山梨糖醇单硬脂酸酯     0.30
  Polysolbate 60     1.00
    增稠剂   Carbomer     0.12
    多羟基化合物   甘油     10.00
    水   蒸馏水     加到100
[表9]
  等级   标记     测定标准
  0   -     无明显反应
  1   ±     略有红斑
  2   +     严重红斑
  3   ++     严重红斑并带有浮肿
  4   +++     严重红斑，带有浮肿，并有水泡
[表10]
物质                        有反应的志愿者人数 平均反应程度(n＝30)
             24小时后                48小时后
 -   ±  +  ++  +++   -   ±   +   ++  +++
实施例1  28    2  0  0  0   30   0   0   0  0     0.83
实施例2  30    0  0  0  0   29   1   0   0  0     0.42
实施例3  30    0  0  0  0   30   0   0   0  0     0.00
实施例4  29    1  0  0  0   30   0   0   0  0     0.42
实施例5  30    0  0  0  0   30   0   0   0  0     0.00
实施例6  30    0  0  0  0   30   0   0   0  0     0.00
                  平均反应程度＝{(等级数×出现反应的志愿者的人数)×100}/{(最大等级数)×(志愿者总人数)×(试验次数)}
由表10可以看出，本发明的化妆品组合物的平均过敏反应值为0～0.83，低于无过敏反应的标准值“1.0”。因此，可以认为，本发明的化妆品组合物使用非常安全。
工业实用性
由上所述可以看出，本发明的衍生自3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的酯类化合物能够抑制黑色素的生成，含有这些酯类化合物的化妆品组合物能够改善皮肤色素沉着并具有增白效果，同时无刺激性和毒性，因此，可应用于增白化妆品。

Claims (6)

1、一种由化学式1表示的酯类化合物：
[化学式1]
其中，R1是-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，R2是百里基或香芹基。
2、一种制备酯类化合物的方法，包括如下步骤：
在酸性催化剂存在下，将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸与百里酚或香芹酚反应；
将反应产物脱水。
3、一种制备酯类化合物的方法，包括如下步骤：
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸进行卤化处理；
将所得产物在碱存在下与百里酚或香芹酚反应。
4、一种制备酯类化合物的方法，包括如下步骤：
制备3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸的酸酐；
将所得酸酐与百里酚或香芹酚反应。
5、一种制备酯类化合物的方法，包括如下步骤：
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸或3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸与1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)反应以制备活性酯；
将所得活性酯在碱存在下与百里酚或香芹酚反应。
6、一种增白化妆品组合物，其含有至少一种权利要求1所述的酯类化合物，所述酯类化合物的含量为化妆品组合物总量的0.01～20重量％。
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