CN1310910C - 羟基吡喃酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种羟基吡喃酮衍生物及其制备方法，本发明的羟基吡喃酮衍生物在促进胶原质生物合成和抑制胶原酶，即一种分解胶原质的酶的活性，从而具有抗皱功效方面均效果显著，并且，可用于药物组分或用作外用以减少皮肤皱纹。

Description

羟基吡喃酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及由如下分子式(1)表示的一种新的羟基吡喃酮衍生物及其制备方法，
分子式(1)：
(其中，R1为-CH2-或-CH2CH2-；R2为-C(O)OCH2-，-CH＝CHC(O)OCH2-或-CH＝CH-)。
背景技术
生物皮肤随着年龄的增长而老化，人们为推迟皮肤老化而作了大量努力。皮肤老化的根本原因是什么以及为什么皮肤会老化的问题已经相继被提出。通常根据其原因皮肤老化可分为两类。
首先是内在老化，即随着年龄的增长皮肤的结构与生理功能的恶化。其次是外在老化，即由诸如紫外线等压力，日积月累而导致的老化。紫外线尤其是众所周知的老化原因。皮肤处于长时间的紫外线照射的情况下，皮肤的角质层变得越来越厚，胶原质变性，因此，皮肤失去弹性。因而，皮肤老化伴随着几种功能性与结构性的变化。
当皮肤老化造成结构性变化时，皮肤的表皮、真皮和皮下组织变薄。而且决定皮肤弹性和延展性的皮肤ECM(extracellular matrix，细胞外基质)由于ECM组分变性而恶化。ECM主要由两种成分组成，即：约2-4％的弹性纤维和约70-80％的胶原质。在皮肤老化过程中，胶原质的生成迅速减少，这种减少是由几种生物合成因素引起的。例如，一种基质金属蛋白酶，如胶原酶，被活化后可以分解胶原质，导致皮肤中胶原质的减少。皮肤真皮中的胶原质减少导致皮肤粗糙、起皱，即皮肤老化。
一些物质已用来抑制胶原质减少这一起皱的原因，特别是，已知类维生素A，比如维生素A及维生素A酸对减少皮肤皱纹非常有效(Dermatologytherapy，1998，16，357-364)。
尽管类维生素A具有抗皱作用，但是它存在一些缺点：对皮肤有少量的刺激作用，而且由于它的不稳定性，在空气中易于氧化，因此，其应用受到限制。为使类维生素A稳定化，人们作过很多研究，然而，类维生素A对皮肤的刺激问题仍未完全得到解决。也就是说，对皮肤的安全问题仍未解决。
类维生素A包括维生素A、维生素A酸及其衍生物。它们表现出多种生物学活性，而且作为一个应用于皮肤的例子，曾有报道述及它们对于反常的角质化或丘疹的有效作用。另外，考虑到它们对皮肤皱纹的作用，它们可以促进胶原质的生物合成，抑制胶原酶，即一种分解胶原质的酶的活性(TheJournal of Investigative Dermatology，1991，96，975-978)。
到目前为止，类维生素A的发展情况如下：在第一阶段，开发了维生素A或维生素A酸的简单衍生物，比如棕榈酸视黄酯。在第二阶段，开发了一种用苯甲酸制备得到的名为芳香维生素A的类维生素A衍生物(J.Med.Chem，1988，31，2182-2192)。最近，开发出了一种名为杂芳香维生素A的化合物，其中，在芳香维生素A的苯环上引入了一个杂原子(J.Med.CHEM.，1999，42，4434-4445)。本发明则提供一种含有羟基吡喃酮而不是含有杂原子的苯甲酸的类维生素A衍生物。
据报导，类维生素A通过与一种被称为类维生素A受体的细胞间受体相作用，而表现出对皮肤的生物作用(British Journal of dermatology，1999，140，12-17)。类维生素A的结构特征来自于四甲基环己烷、不饱和碳键和羧酸。其中，尤以在维生素A与受体作用时易于转变成阴离子的羧酸部分为主要因素(Chem.Pharm.Bull，2001，49，501-503)。
基于以上结果，人们作了大量研究，希望在维持类维生素A衍生物固有效果的同时，降低其毒性、刺激性和不稳定性。
在这种情况下，本发明的发明人研究发现了一种新的可以在皮肤外用护理中，减少皮肤刺激并增加稳定性的类维生素A，发明了一种符合希望的类维生素A。
另外，已知5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮及其衍生物常用作皮肤美白剂(USP 5,523,421；Bioorganic & Medicinal chemistry letter，1996，6，1303-1308)。据报导，除了其美白功效外5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮在抑制皮肤皱纹方面很有效(European Journal of Pharmacology，2001，411，169-174)。
考虑到5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮的结构特征，它具有一个4位羰基和一个5位烯醇羟基。该烯醇羟基易于转变为阴离子，从而以羧酸的形式被应用。在本发明中，5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮的这种结构特征就用来合成新的类维生素A。本发明的发明人发现了一种新的类维生素A，也就是本发明所合成的一种新的5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮的衍生物，它对皮肤具有极好的安全性，且其在配方中的稳定性也得到了改进。即本发明的类维生素A不会对皮肤造成刺激、变色或发出臭味。基于这项发现，本发明的发明人完成了本发明。
因此，本发明目的是提供一种新的羟基吡喃酮衍生物作为一种新型的类维生素A，该衍生物可防止皮肤皱纹，具有极好的安全性和改进的在配方中的稳定性。
本发明的另一个目的是提供一种制备该羟基吡喃酮衍生物的方法。
本发明还有一个目的是展示该羟基吡喃酮衍生物在用于皮肤护理的药物或外部应用中的适用性。
发明内容
为达到所述目的，本发明提供了一种由如下分子式1表示的羟基吡喃酮衍生物作为一种新的类维生素A：
分子式1：
(其中，R1为-CH2-或-CH2CH2-；R2为-C(O)OCH2-，-CH＝CHC(O)OCH2-或-CH＝CH-)。
本发明还提供了一种在5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮与选自由3，4-亚甲基二氧苯甲酸、3，4-亚乙二氧基苯甲酸、3，4-亚甲基二氧肉桂酸和3，4-亚乙二氧基肉桂酸所组成的组中的任意一种之间形成酯键的方法。本发明还提供了一种通过一个双键将5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮与3，4-亚甲基二氧苯甲醛或3，4-亚乙二氧基苯甲醛相连接的方法。
根据其结构和功效，本发明分子式1所表示的羟基吡喃酮衍生物可以归类为类维生素A。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
作为一种新的类维生素A，本发明的羟基吡喃酮衍生物可由以下两种示例方法中的任意一种方法进行制备：
第一种方法(A)可包括以下步骤：将5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮中2-羟甲基位置上的羟基用卤素取代，制备5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮；将苯甲酸或肉桂酸在极性溶剂中与无机碱反应，制备苯甲酸盐或肉桂酸盐；将所述5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮与所述苯甲酸盐或肉桂酸盐反应，制备羟基吡喃酮衍生物。
第二种方法(B)可包括以下步骤：将5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮中2-羟甲基位置上的羟基用卤素取代，制备5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮；将所述5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮与三苯膦反应，得到鏻盐；将所述鏻盐与3，4-亚甲基二氧苯甲醛或3，4-亚乙二氧基苯甲醛反应，生成羟基吡喃酮衍生物。
在上述两种方法中，所述卤素可以是溴、氯或碘。
将通过以下反应方程式对本发明的方法进行更详细地说明。
首先，方法(A)可由如下反应方程式1表示，例如：
【反应方程式1】
方法A：
Figure C0381463200081
其中，R1为-CH2-或-CH2CH2-；R2为-C(O)OCH2-或-CH＝CHC(O)OCH2-)。
第一步，可以用亚硫酰氯将5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮的伯醇转化为氯化物。在这一步骤中，使用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或类似物。第二步，可以用一种无机碱，比如氢氧化钠、氢氧化钾或类似物，将苯甲酸或肉桂酸转化为它们的盐。在这一步骤中，可使用一种极性溶剂，比如甲醇、乙醇、二氧杂环乙烷、四氢呋喃及其类似物。
第三步，第一步中由伯醇转化得到的氯化物5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮可以与第二步制备的苯甲酸盐或肉桂酸盐反应，该反应在一种溶剂中进行，比如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或类似物，优选为N，N-二甲基甲酰胺。反应温度优选70-110℃。如果低于70℃，5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮可能未反应，进而难以从产物中提取出来，如果温度高于110℃，5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮可能会分解，导致产品产率下降。
其次，方法(B)可由如下反应方程式2表示，例如：
【反应方程式2】
方法B：
Figure C0381463200091
(其中，R1是-CH2-或-CH2CH2-；R2是-CH＝CH-)。
首先，如方法(A)的第一步中制得的5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮可与三苯膦反应，得到鏻盐。该反应中使用的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、二氧杂环乙烷、四氢呋喃、苯、甲苯或类似物。
然后，鏻盐可与碱反应，得到内鎓盐，所述碱可以是n-BuLi、甲醇钠、乙醇钠或类似物。得到的内鎓盐可与醛反应生成1，2二苯乙烯化合物。
在上述两种方法中，其中的亚硫酰氯可用亚硫酰溴代替，反应得到5-羟基-2-(溴代甲基)-4氢-吡喃-4-酮。同理，5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮可与碘化钠或碘化钾反应得到5-羟基-2-(碘代甲基)-4氢-吡喃-4-酮。以上反应也可使用5-羟基-2-(溴代甲基)-4氢-吡喃-4-酮或5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮。
所述5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮酯，由上述方法得到的分子式1表示的1，2二苯乙烯化合物可以包括，但不限于：
(5-羟基-4-氧-4氢-吡喃-2-基)甲基2氢-苯并[3，4-d]1，3-二氧合-5-羧酸酯((5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 2H-benzo[3，4-d]1，3-dioxolan-5-carboxylate)；
(5-羟基-4-氧-4氢-吡喃-2-基)2氢，3氢-苯并[3，4-e]1，4-二氧杂环乙烷-6-羧酸酯((5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)2H，3H-benzo[3，4-e]1，4-dioxane-6-carboxylate)；
2-((3E)-4-(2氢，3氢-苯并[3，4-d]1，3-二氧合-5-基)-2-氧丁基-3-氧烯基)-5-羟基-4氢-吡喃-4-酮(2-((3E)-4-(2H，3H-benzo[3，4-d]1，3-dioxolan-5-yl)-2-oxobut-3-enyloxy)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one)；
2-((3E)-4-(2氢，3氢-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)-2-氧丁基-3-氧烯基)-5-羟基-4氢-吡喃-4-酮(2-((3E)-4-(2H，3H-benzo[3，4-e]1，4-dioxan-6-yl)-2-oxobut-3-enyloxy)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one)；
2-((1E)-2-(2氢，3氢-苯并[3，4-d]1，3-二氧合-5-基)乙烯基)-5-羟基-4氢-吡喃-4-酮(2-((1E)-2-(2H，3H-benzo[3，4-d]1，3-dioxolan-5-yl)vinyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one)；
2-((1E)-2-(2氢，3氢-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)乙烯基)-5-羟基-4氢-吡喃-4-酮(2-((1E)-2-(2H，3H-benzo[3，4-e]1，4-dioxan-6-yl)vinyl)-5-hydroxy-4H-pyran-4-one)；或类似物。
所述5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮酯，由上述方法得到的分子式1表示的1，2二苯乙烯化合物可组成药物成分或用作外用以减少皮肤皱纹。
本发明提供的组合物可进一步根据配方设计，与其它常规组分混配。除了羟基吡喃酮衍生物之外，本发明提供的组合物可进一步包括其它常规抗皱剂，以达到减少皮肤皱纹的目的。
本发明优选的具体实施方式
以下实施例将对5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮酯，1，2二苯乙烯化合物进行详细说明，但不应将其理解为对本发明的范围的限定。
<制备实施例1>
制备5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮
将50克(0.35摩尔)5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮溶解于250毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后在10℃冰浴中冷却。往其中逐滴加入50毫升(0.42摩尔)亚硫酰氯，加30分钟。混合物在室温下搅拌2小时，然后加到2000毫升冰水中。对得到的固体物进行过滤，然后溶解于1000毫升乙酸乙酯中。产物用硫酸镁干燥，用活性炭脱色，然后过滤。浓缩滤液，加入己烷，得到结晶体。将结晶体真空干燥得到39.5克(产率：70％)预期产品，即：黄色固体状的5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮。
<制备实施例2>
制备5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮基三苯膦
将30克(0.18摩尔)5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮溶解于500毫升二氯甲烷，往其中加入49克(0.18摩尔)三苯膦，然后加热回流6小时。在回流过程中得到固体。完成反应后，将所得固体进行过滤，得到63克(产率：75％)鏻盐。
<实施例1>制备(5-羟基-4-氧-4氢-吡喃-2-基)甲基2氢-苯并[3，4-d]1，3-二氧合-5-羧酸酯。
(方法A)
将5克(0.03摩尔)3，4-亚甲基二氧苯甲酸和1.8克(0.45摩尔)氢氧化钠溶解于40毫升甲醇中。蒸馏去除甲醇后，剩余物溶解于70毫升N，N-二甲基甲酰胺中。然后，往其中加入4.8克(0.03摩尔)5-羟基-2-(氯代甲基)-4氢-吡喃-4-酮，得到的混合物在110℃油浴中搅拌加热2小时。蒸馏去溶剂后，剩余物溶解于300毫升乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用5％盐酸和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，用活性炭脱色，然后过滤。滤液在减压下干燥浓缩，得到5.6克(产率：65％)预期产物，为浅黄色固体。
TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1)Rf＝0.54。
′H-NMR(DMSO，δ)；9.43(S，1H)，8.16(S，1H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(S，1H)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(S，1H)，6.20(S，2H)，5.22(S，2H)。
<实施例2>制备(5-羟基-4-氧-4氢-吡喃-2-基)2氢，3氢-苯并[3，4-e]1，4-二氧杂环乙烷-6-羧酸酯。
用3，4-亚乙二氧基苯甲酸代替实施例1中的3，4-亚甲基二氧苯甲酸进行反应，得到6.2克(产率：68％)预期产物，为浅黄色固体。
TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶2)Rf＝0.53
′H-NMR(DMSO，δ)；9.42(S，1H)，8.15(S，1H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(S，1H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(S，1H)，6.18(S，2H)，4.27(S，2H)。
<实施例3>制备2-((3E)-4-(2氢，3氧-苯并[3，4-d]1，3-二氧合-5-基)-2-氧丁基-3-氧烯基)-5-羟基-4氢-吡喃-4-酮。
用3，4-亚甲基二氧肉桂酸代替实施例1中的3，4-亚甲基二氧苯甲酸进行反应，得到5.8克(产率：62％)预期产物，为浅黄色固体。
TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶4)Rf＝0.50
′H-NMR(DMSO，δ)；9.40(S，1H)，8.09(S，1H)，7.63(d，2H，J＝15.9Hz)，7.44(S，1H)，7.21(d，1H，J＝8.47Hz)，6.95(d，1H，8.4Hz)，6.61(d，1H，J＝15.9Hz)，6.50(S，1H)，6.07(S，2H)，5.05(S，2H)。
<实施例4>制备2-((3E)-4-(2氢，3氢-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)-2-氧丁基-3-氧烯基)-5-羟基-4氢-吡喃-4-酮。
用3，4-亚乙二氧基肉桂酸代替实施例1中的3，4-亚甲基二氧苯甲酸进行反应，得到5.9克(产率：60％)预期产物，为浅黄色固体。
TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶4)Rf＝0.51
′H-NMR(DMSO，δ)；9.39(S，1H)，8.09(S，1H)，7.62(d，1H，J＝15.9Hz)，7.16(S，1H)，7.02(d，1H，J＝8.47Hz)，6.82(d，1H，8.4Hz)，6.59(d，1H，J＝15.9Hz)，6.50(S，1H)，5.06(S，2H)，4.30(m，2H)。
<实施例5>制备2-((1E)-2-(2氢，3氢-苯并[3，4-d]1，3-二氧合-5-基)乙烯基)-5-羟基-4氢-吡喃4-酮。
(方法B)
将20克(0.047摩尔)鏻盐溶于200毫升无水四氢呋喃，然后冷却至0℃。往其中逐渐加入19毫升(0.047摩尔)2.5M的n-BuLi，反应溶液再搅拌30分钟。将7克(0.047摩尔)3，4-亚甲基二氧苯甲醛溶于50毫升无水四氢呋喃，然后逐滴加到上述反应溶液中。反应完成后，将所得溶液进行浓缩，然后溶于100毫升乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用蒸馏水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液进行浓缩，然后用柱色谱处理，得到7.2克(产率：60％)预期产物，为浅黄色固体。
TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶4)Rf＝0.50
′H-NMR(CDCl3，δ)；9.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.14(d，1H，J＝7.8Hz)，6.97(s，1H)，6.90(d，1H，J＝14.5HZ)，6.41(s，1H)，6.41(s，2H)
<实施例6>制备2-((1E)-2-(2氢，3氢-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)乙烯基)-5-羟基-4氢-吡喃-4-酮。
用3，4-亚乙二氧基苯甲醛代替实施例5中的3，4-亚甲基二氧苯甲醛进行反应，得到7.8克(产率：61％)预期产物，为浅黄色固体。
TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶4)Rf＝0.51
′H-NMR(CDCl3，δ)；9.10(s，1H)，8.02(s，1H)，7.29(d，1H，J＝16.2Hz)，7.20(s，1H)，7.13(m，1H)，6.91(m，2H)，6.43(s，1H)，4.26(m，4H)。
<试验实施例1>对胶原质的生物合成的效果
比较实施例1-6中得到的羟基吡喃酮衍生物与维生素A及维生素A酸对胶原质的生物合成的效果。
将人类纤维原细胞以105个细胞/阱的密度置于一个24阱培养皿内培养，达到90％的增长。培养皿用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤，并用浓度为10-4M的试样处理，然后在CO2培养箱中培养24小时。从其上清液，用溶胶原(I)型ELISA试剂测定溶胶原产物，结果见表1。通过与对照组相比，计算胶原质的生物合成相对值，所述对照组不用样品处理，其胶原质的生物合成值设为100。
表1
  试样   胶原质的生物合成值(100％)
  对照组   100
  维生素A   120
  维生素A酸   125
  实施例1所得化合物   118
  实施例2所得化合物   121
  实施例3所得化合物   123
  实施例4所得化合物   122
  实施例5所得化合物   116
  实施例6所得化合物   115
<试验实施例2>对胶原酶的抑制效果
比较了实施例1-6中得到的羟基吡喃酮衍生物与维生素A及维生素A酸对胶原酶的抑制效果。
将人类纤维原细胞置于添加有2.5％牛胎儿血清的Dulbecco′s ModifiedEagle′s Medium(DMEM)中培养，纤维原细胞以5000个细胞/阱的密度置于一个96阱微纤度培养皿内培养，达到70-80％的增长。培养皿用浓度为10-4M的试样处理24小时，然后将培养基和细胞搜集回收，用Amersham PharmaciaBiotech出品的胶原酶试剂(Catalog#：RPN 2610)测定回收的培养物中的胶原酶产物。首先，将回收的培养物加入一个96阱培养皿中，培养皿中初级胶原酶抗体均匀分布，然后在培养箱中进行3小时的抗原抗体反应。然后将与发色团键合的二级胶原酶抗体加入96阱培养皿，反应15分钟，然后室温下加入成色物质诱导显色15分钟，加入1M硫酸终止该反应。反应溶液变成黄色，其色度取决于反应程度。用吸收计在405纳米处测定黄色96阱培养皿的吸光度。胶原酶值以式1计算。对照组不用样品处理。
【式1】
胶原酶值(％)＝[(试样组的吸光度)/(对照组的吸光度)]×100
结果如表2所示，结果证明本发明合成物可抑制体外胶原酶值。胶原酶值通过与对照组相比计算胶原酶的相对值，所述对照组的胶原酶值设为100。
表2
  试样   胶原酶值(％)
  对照组   100
  维生素A   82
  维生素A酸   75
  实施例1所得化合物   83
  实施例2所得化合物   81
  实施例3所得化合物   78
  实施例4所得化合物   77
  实施例5所得化合物   88
  实施例6所得化合物   84
<试验实施例3>动物初级皮肤刺激试验
用6只背部两侧剪去毛发的健康雄兔进行试验。将实施例1-6中得到的化合物溶解于1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3的溶剂中，得到浓度为1％的试样。将每种试样0.5毫升用于右侧背部面积为2.5厘米×2.5厘米的区域；作为对照组左侧则不用试样处理。24小时及72小时后，观察皮肤红斑、结硬皮、水肿等异常情况，根据“食物及饮料毒性试验标准指南(standard guide fortoxicity test of foods and drugs)”对皮肤的反应进行记分，如表3所示。根据皮肤反应的分值，参考Draize初级刺激指数(Draize’s P.I.I)并与维生素A酸进行比较，评估皮肤刺激程度，结果见表4。
表3
皮肤反应   分值
  1)红斑、结硬皮   无红斑   0
  轻微红斑(几乎不可见)   1
  较重红斑   2
  严重红斑   3
  深红色极严重红斑、结硬皮   4
  水肿   无水肿   0
  轻微水肿(几乎不可见)   1
  较重水肿(与外围皮肤明显不同)   2
  严重水肿(膨胀约1mm)   3
  极严重水肿(膨胀约1mm或更多，并扩展出裸露部位) 4
表4
  试样   P.I.I.   评估
  维生素A酸   1.830   轻微刺激
  实施例1所得化合物   0.375   无刺激
  实施例2所得化合物   0.345   无刺激
  实施例3所得化合物   0.375   无刺激
  实施例4所得化合物   0.350   无刺激
  实施例5所得化合物   0.375   无刺激
  实施例6所得化合物   0.315   无刺激
由表4可见，实施例1-6所得产物对皮肤无刺激。
这种无刺激的效果是本发明得到的新的类维生素A的优点所在。即本发明提供的羟基吡喃酮衍生物与维生素A及维生素A酸相比，具有相同的抗皱功效，但具有更高的安全性和更小的刺激性。
<试验实施例4>光毒性试验
用10只白豚鼠进行试验，将其背部两侧剪去毛发，并将其固定。在豚鼠的背部有6个面积为2.5厘米×2.5厘米的测试区域，每侧各3个。右侧的测试区域作为无照射(紫外未照射区域)对照组，左侧的测试区域则进行照射(紫外照射区域)。用媒介物1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3的溶剂作为负调控，浓度为0.1％的8-MOP(甲氧补骨脂素，methoxypsoralene)作为正调控；在每个测试区域施用50微升实施例1-6中得到的化合物的1％(w/v)溶液。30分钟后，右侧测试区域用铝箔遮蔽，在距离约10厘米处用Waldmann紫外线仪进行紫外线(320-380纳米)照射，最终能量为15焦耳/厘米2。在24、48、72小时后，观察豚鼠的皮肤反应。红斑、结硬皮程度以表3所示的0～4分值计，评估皮肤反应总分值。每个时间段(即24、48、72小时)均选最高分，根据下式2计算刺激指数，然后根据下式3计算光毒性指数，结果见表5。
【式2】
刺激指数＝(红斑最高分+水肿最高分)/动物数量
【式3】
光毒性指数＝(紫外照射区域的刺激指数)-(紫外未照射区域的刺激指数)
表5
  试样   光毒性指数   评估
  实施例1所得产物   0   无光毒性
  实施例2所得产物   0   无光毒性
  实施例3所得产物   0   无光毒性
  实施例4所得产物   0   无光毒性
  实施例5所得产物   0   无光毒性
  实施例6所得产物   0   无光毒性
由表5可见，实施例1-6所得产物的光毒性指数均为0，低于评估为无光毒性的标准指数值0.5。
<试验实施例5>艾姆斯试验(Ames test)
逆转诱变测定(即艾姆斯试验)用沙门氏菌TA98和TA100菌株作为实验菌株。在上述实验条件下实验结果为负值，说明实验菌株未被诱导突变。这也就证明本发明合成物的刺激性很小，即使在沙门氏菌菌株中都不会引起突变。
<试验实施例6>人类斑贴实验
根据CTFA(美容品化妆品香料协会，Washington，D.C.，20023，1991)的指导方法，对平均年龄为24.8岁的30位无超敏史的健康男性和女性进行实验。将实施例1-6所得化合物分别溶于含有表6所列物质的斑贴实验基中，得到浓度为1％的测试物，然后将各测试物20微升分别滴加于芬兰(Finn)室中，然后附着于准备好的测试者皮肤上，并用微孔胶布固定。
斑贴24小时后，取掉斑贴，在测试部位用记号笔做上记号。完成斑贴后24小时和48小时对记号部位进行观察，皮肤反应评估见表7，实验结果见表8。
表6
  物质   CTFA   量
  油和蜡   甘油基硬脂酸盐   1.50
  异三十烷   7.00
  矿物油   7.00
  十六烷醇   1.20
  表面活性剂   山梨醇硬脂酸盐   0.30
  聚山梨醇酯-60   1.00
  稠化剂   卡波姆(carbomer)   0.12
  多羟基化合物   甘油   10.00
  水   蒸馏水   至100
表7
  级别   符号   皮肤反应
  0   -   没有可见反应
  1   ±   轻微红斑
  2   +   严重红斑
  3   ++   严重红斑带水肿
4 +++   严重红斑带水肿和水疱
表8
  试样   出现反应的测试者数量   平均反应(n＝30)
24小时后 48小时后
  -   ±   +   ++  +++   -   ±   +   ++   +++
  实施例1所得化合物   28   2   0   0  0   30   0   0   0   0   0.83
  实施例2所得化合物   30   0   0   0  0   29   1   0   0   0   0.42
  实施例3所得化合物   30   0   0   0  0   30   0   0   0   0   0.00
  实施例4所得化合物   29   1   0   0  0   30   0   0   0   0   0.42
  实施例5所得化合物   30   0   0   0  0   30   0   0   0   0   0.00
  实施例6所得化合物   30   0   0   0  0   30   0   0   0   0   0.00
表8中的平均反应由下式4计算。
【式4】
平均反应＝[∑{试样级别×在该级别出现反应的测试者数量}]/[4(最大级别)×30(测试者总数)×2(重复实验总数)]×100
由表8可见，本发明抗皱组合物对皮肤刺激的平均反应为0-0.83，小于评估为无刺激的标准值1。因此，可以认为本发明合成物应用于生物皮肤是安全的。
工业适用性
如上所述，本发明羟基吡喃酮衍生物在促进胶原质生物合成及抑制胶原酶数量方面效果显著，且对皮肤无刺激、无毒性。因此本发明合成物可用于药物组分或用作外用以减少皮肤皱纹。

Claims (6)

1.由如下分子式(1)表示的羟基吡喃酮衍生物，
分子式(1)：
Figure C038146320002C1
其中，R1为-CH2-或-CH2CH2-；R2为-C(O)OCH2-，-CH＝CHC(O)OCH2-或-CH＝CH-。
2.一种由如下分子式(1)表示的羟基吡喃酮衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
分子式(1)：
Figure C038146320002C2
其中，R1为-CH2-或-CH2CH2-；R2为-C(O)OCH2-或-CH＝CHC(O)OCH2-；
(1)将5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮中2-羟甲基位置上的羟基用卤素取代，制备5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮；
(2)将苯甲酸或肉桂酸在极性溶剂中与无机碱反应，制备苯甲酸盐或肉桂酸盐，其中，所述苯甲酸为3，4-亚甲基二氧苯甲酸或3，4-亚乙二氧基苯甲酸，所述肉桂酸为3，4-亚甲基二氧肉桂酸或3，4-亚乙二氧基肉桂酸；
(3)将5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮与苯甲酸盐或肉桂酸盐反应。
3.一种由如下分子式(1)表示的羟基吡喃酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
分子式(1)：
其中R1为-CH2-或-CH2CH2-；R2为-CH＝CH-；
(1)将5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮中2-羟甲基位置上的羟基用卤素取代，制备5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮；
(2)将5-羟基-2-(卤代甲基)-4氢-吡喃-4-酮与三苯膦反应，制备鏻盐；并且，
(3)将鏻盐与3，4-亚甲基二氧苯甲醛或3，4-亚乙二氧基苯甲醛反应。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述卤素为溴、氯或碘。
5.一种含有权利要求1所述羟基吡喃酮衍生物的皮肤外用组合物。
6.一种应用权利要求1的羟基吡喃酮衍生物通过皮肤外用以改善皮肤皱纹的方法。
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