JPH0491088A - ピラノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なピラノン化合物に関する。

更に詳しくは、本発明は抗菌剤として有用なセファロス
ポリン誘導体の製造に用いられる新規な中間体化合物に
関する。

〔従来の技術〕

従来より合成抗菌剤は数多く知られているが、最近にな
ってピリジン−Ｎ−オキシド構造を有するセファロスポ
リン誘導体が開発されてきている。

〔発明の目的〕

本発明者らは、セフェム環の７位側鎖に新規な置換基を
導入することによって、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物を創製している（特開昭６３
−１５２３８６号公報）。

今般、それらのセファロスポリン化合物の製造に用いる
新規な中間体化合物として有用なピラノン化合物を見出
し本発明を完成した。

〔本発明を解決するための手段〕

本発明に従えば、式 （式中、Ｒ１は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ
２は水素原子または水酸基の保護基を意味する。）で表
わされるピラノン化合物もしくはその反応性誘導体が提
供される。

Ｒユにおけるアミノ基の保護基としては、例えばトリメ
チルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基などのアシル基、ｔ−ブトキシ
カルボニル基、を−アミルオキシカルボニル基、Ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、２，２．２−トリ
クロロエトキシカルボニル基、Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基
、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル
基（トリフェニルメチル基）などのアラルキル基があげ
られる。Ｒ２における水酸基の保護基としては、例えば
トリメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシア
セチル基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、ベ
ンジル基、Ｐ−メトキシベンジル基、Ｐ−ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル
基、メトキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあ
げられる。一般式ＣＩ）のピラノン化合物の反応性誘導
体としては、例えば酸ノ１０ゲン化物（例えば、ｌ！２
クロリド、酸プロミドなど）、活性エステル（例えば、
ベンゾトリアゾールエステル、ベンゾチアゾリルチオエ
ステル、シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）
、混合酸無水物（例えば、エトキシカルボン酸、イソブ
トキシカルボン酸、トリメチル酢酸などとの混合酸無水
物）、活性アミド、活性アジドなどがあげられる。

一般式〔工〕で示される本発明化合物は１例えば次のよ
うな方法で製造することができる。

製造例１ ＣＩ＋） Ｃｍ） ［ＩＶ） ＲユおよびＲ２は前記と同し。） すなわち、ハロメチルピラノン化合物（ＴＩ）にＮ−ヒ
ドロキシフタルイミドを反応させて、フタルイミドオキ
シメチルピラノン化合物（ＩＩＩ）を？ｌる。ついで、
フタルイミドオキシメチルピラノン化合物［１１１）に
ヒドラジンヒトラードを反応させ、得られたアミノキシ
メチルピラノン化合物〔■〕とアミノチアゾール−４−
イルグリオキシル酸化合物〔■〕とを反応させることに
より、一般式［１）で表されるピラノン化合物が得られ
る。

製造例２ （ｎ） Ｃ１） （式中、Ｙはハロゲン原子またはメシルオキシ基、トシ
ルオキシ基などのスルホネート基を、（式中、Ｒ１は水
素原子またはカルボキシル基の保護基を低級アルキル基
を、Ｙ、Ｒ工およびＲ２は前記と同じ） すなわち、ハロメチルピラノン化合物（ｎ）と２−（ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢
酸化合物（ＶＩ）を反応させ、必要に応じて、ついでカ
ルボキシル基の保護基Ｒ１を保護基の特性に基づいて常
法により除去することにより、一般式（Ｉ）で表される
ピラノン化合物が得られる。

なお、一般式ＣＩ）で表されるピラノン化合物のうちＲ
ｏ及び／またはＲ２が水素原子である化合物は、対応す
るアミノ基の保護基Ｒ１及び／または水酸基の保護基Ｒ
２を除去することにより製造することができる。具体的
には保護基の特性に基づいて、常法により一般式（１）
中のアミノ基の保護基Ｒ１を例えば酸、塩基またはヒド
ラジンを用いる加水分解、あるいは還元等の方法によっ
て、水酸基の保護基Ｒ２を例えばギ酸、トリフルオロ酢
酸などの有機酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩化水素
酸などのハロゲン化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸などのスルホン酸、アニソール或はチ
オアニソール等の存在下或は非存在下での塩化アルミニ
ウム、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素などのルイス
酸など酸を使用した方法、水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア水などのアル
カリを使用した方法、ヨウ化トリメチルシランなどのハ
ロゲン化シランを使用した方法、パラジウム、白金など
の触媒を使用した方法によって行われる。

本発明の化合物［Ｉ）は、ピリジン−Ｎ−オキシド構造
を有するセファロスポリン誘導体の製造の中間体化合物
として有用である。

例えば、次式ような製造工程でピリジン−Ｎ−オキシド
構造を有する抗菌剤として有用なセファロスポリン化合
物（Ｘ）を製造することができる。

〔■〕

〔■〕 Ｈ （式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を、Ｒ□および
Ｒ２は前記と同じ） すなわち、本発明化合物ＣＩ）と７−アミツセフアロス
ボリン化合物〔■〕を用いて、βラクタム剤の分野で一
般的に使用されている縮合反応に付し７位置換セファロ
スポリン化合物〔■〕を得、ついで該セファロスポリン
化合物〔■〕を脱保護基反応に付すことにより、ピラノ
ン置換セファロスポリン化合物（ＩＸ）を得る。

ついで、ピラノン置換セファロスポリン化合物（ＩＸ）
を含水アルコール中、室温から６０℃でヒドロキシアミ
ン塩酸塩と酢酸ナトリウムとで処理すると、ピリジン−
Ｎ−オキシド構造を有するセファロスポリン誘導体〔Ｘ
）を製造することができる 以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明
する。

実施例 （１）２−クロロメチル−５−ベンジルオキシ−４，Ｈ
−ピラン−４−オン２３．２２ｇ、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド１６．３ｇ、トリエチルアミン１０．１ｇとを
ジメチルホルムアミド１５０ｍＱに加え室温で２時間撹
拌しながら反応させる。これに酢酸エチル５００ｍ１２
を加え、５％重曹水で３回、水で２回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮すると、２−フタルイミドイ
ルオキシメチル−５−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピラン−
４−オン３５ｇを得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）υ（］−） １７９５．１７５０，１６６０，１６４０．１６００”
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３，δ）： ４．９６　（２Ｈ，ｓ）、５．０８　（２Ｈ，ｓ）。

６．５２　（ＬＨ，ｓ）、７．３８　（５Ｈ，ｓ）。

７．６６　（ＬＨ，ｓ）、７．８１　（４Ｈ，５）（２
）上記で得られた２−フタルイミドイルオキシメチル−
５−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン７．５５
ｇをメタノール７５ｍＱに懸濁させ、水冷撹拌しながら
ヒドラジンヒトラード０．５７ｍＵを加え同温度で１時
間さらに室温で１夜撹拌しながら反応させる。反応液よ
り生成した結晶を濾過により取り除き、濾液に２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イルグリオキ
シルｒ！１５゜４５ｇを加えて室温で４時間撹拌する。

反応液を濃縮し、イソプロピルエーテル５０ｍｆｌ及び
ｎ−ヘキサン５０ｍＱを加えガム状析出物を濾取する。

ついで析出物を酢酸エチル２０ｍＱから再結晶すると標
記の（ｚ）　−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ
−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸９．８９ｇを得る。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋ＤＭＳ○−ｄ　５１１、５３
　（９Ｈ，ｓ）　、　４．９７　（２Ｈ。

５．００（２Ｈ，ｓ）　、　６．５０　（ＬＨ。

７、２０　（ＬＨ，ｓ）　、　７．３２　（５Ｈ。

７、６３　（ＬＨ，ｓ） 参考例 δ）： ｓ）。

Ｌ Ｌ （１）実施例で得られた（Ｚ）　−２−（２−ｔブトキ
シカルボニルアミノチアゾール−４イル）−２−（５−
ベンジルオキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イルメ
トキシイミノ）酢酸５．０２ｇをテトラヒドロフラン５
０ｍＱに溶解し、水冷撹拌しながら１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．５３ｇおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド２．２７ｇを加え同温度で１時間撹拌しなが
ら反応させる。ついで７−アミノ−３−（１，２，３、
−チアジアゾール−５−イルチオメチル−３−セフェム
−４−カルボンＦＩＩｐ−メトキシベンジルエステル４
．５１ｇとクロロホルム１ｏＯｍＱを加え４時間室温で
撹拌する。析出した沈殿物を濾過して除き、濾液を減圧
上濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しく６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルオキシアミノチアゾール−４−イル
）−２−（５−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピラン−４−オ
ン−２−イルメトキシイミノ）アセタミド］−３−（１
，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフェム−４−カルボン百Ｐ−メトキシベンジルエス
テル２．９３ｇを得る。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐｍ）　：１．５
４　（９Ｈ，ｓ）、３．５２　（３Ｈ，ｂｓ）。

３．７８　（３８，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｂｓ）。

４．９６　（４Ｈ，ｂｓ）、５．１０（２Ｈ，ｂ　ｓ）
。

５．８９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

６．５８　（ＬＨ，ｓ）、７．３２　（５Ｈ，ｓ）７．
５８　（ＩＨ，ｓ）、８．３９　　（ＬＨ，５）（２）
上記で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノチアゾール
−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン−２−イルメトキシイミノ）アセタミドコ
ー３−　（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシ
ベンジルエステル２．０８ｇをニトロメタン１０ｍＱに
溶解し、アニソール５゜８ｍＱを加えた溶液を調製する
。一方、無水塩化アルミニウム３．０６ｇをニトロメタ
ン１゜ｍｆｌに溶かした溶液を調製し１０℃に冷す。こ
の溶液に先に調製した溶液を添加し、室温で２時間撹拌
しながら反応させる。反応液をｎ−ブタノール４．８ｍ
ｆｆ、飽和食塩水４０ｍＱ、濃塩酸４ｍＱの混合液にあ
け、有機層を飽和食塩水４０　ｍ　ｌと製塩ｒ！ａ４　
ｍ　Ｑで２回洗浄し飽和重曹水でｐＨ３，０に調節する
。ついでイソプロピルエーテル３０ｍｆｆを添加し生成
した析出物を濾取し、水ついで酢酸エチルで洗浄後乾燥
すルト、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ヒドロキシ
−４Ｈ−ピラン−４−オン２−イルメトキシイミノ）ア
セタミトコー３（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン１０゜８
１ｇを得る。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄＧｌδ）：３、６８　（２
Ｈ，ｂｓ）　、　４．３１　（２Ｈ，ｂｓ）、　。

５、０５　（２Ｈ，ｂ　ｓ）　、　５．２３　（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）。

５、　８０　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　　
、　　　６．　　５４　　　（１トＩ、　　　ｓ）６、
９０　（ＬＨ，ｓ）　、　８．０７　（ＩＨ，ｓ）　。

８、８８　（ＬＨ，ｓ）　、　９．８６　（ＬＨ，５）
（３）上記でえられた（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−
ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イルメトキ
シイミノ）アセタミドコー３−　（１，２，３−チアジ
アゾール５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−力
ルボンｖ０．６５ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．３
５ｇ、無水酢酸ナトリウム４１０ｇを水１０ｍＱに加え
、６０℃で３時間撹拌しながら反応させる。反応液を室
温まで冷却後、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調節する
。これをＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィーに付し
、２０％メタノール溶液で溶出後凍結乾燥し、標題（７
）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１゜５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセタミドコ
ー３−　（１，２゜３−チアジアゾール−５−イルチオ
メチル）３−セフェム−４−カルボン酸をジナトリウム
塩として０．２ｇを得る。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄ６．δ）：３、２３　（２
Ｈ，ＡＢｑ）　、　４．３０（２Ｈ，ＡＢｑ）　。

４、９５　（ＬＨ，ｄ、、Ｊ＝５Ｈｚ）　、　５．０５
　（２Ｈ，ＡＢｑ）　。

５゜４８　（ＩＩ−Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）　、　
６．３９　（ＬＨ，ｓ）　。

６．７９　　（ＩＨ，ｓ）、７．３６　（ＬＨ，ｓ）。

８．９３　　（ＬＨ，ｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１は水素原子またはアミノ基の保護基を、
   Ｒ＿２は水素原子または水酸基の保護基を意味する。）
   で表わされるピラノン化合物もしくはその反応性誘導体
   。