CN102391251A - 趋化因子受体拮抗剂 - Google Patents

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P·扬泽
E·普芬宁戈尔
H·J·伍特里奇
W·米尔茨
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物酯：

Description

趋化因子受体拮抗剂
本申请是申请日为2005年2月10日、发明名称为“趋化因子受体拮抗剂”的中国专利申请200580012297.2的分案申请。
本发明涉及二环羰基氨基衍生物，它们是趋化因子受体2(CCR-2)和趋化因子受体5(CCR-5)的拮抗剂，还涉及它们治疗牵涉单核细胞和T-细胞移行和活化的疾病和障碍、包括炎性疾病的用途。
因此，本发明在第一方面提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物酯：
Figure BDA0000088567980000011
其中：
Z是CR1R2、NR3、O或S；
R选自下组：羟基、可选被取代的C1-C7烷氧基、C2-C7链烯氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-C1-C7烷氧基或杂芳基-C1-C7烷氧基、可选被取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、可选被取代的芳基、杂芳基或可选被取代的芳基-C1-C7烷基；
R9代表一个或多个选自下组的环取代基：H、羟基、可选被取代的C1-C7烷氧基、C2-C7链烯氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-C1-C烷氧基或杂芳基-C1-C7烷氧基、可选被取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、可选被取代的芳基、杂芳基或可选被取代的芳基-C1-C7烷基；
R1、R2和R3独立地选自H和C1-C7烷基；
X是C3-C18环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以可选地被取代；
Q是长度为1至3个原子的连接基团；
Y是C3-C18环烷基、杂环烷基、桥连的环烷基、桥连的杂环烷基、芳基、杂芳基、稠合的芳基-杂环烷基，所有它们都独立地可选地被取代一次或多次；
R和R9上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外都独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；
X上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外都独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；
Y上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外都独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
为了避免疑问，下列术语被理解为在本说明书和权利要求书全文中具有下列含义：
术语“低级”在表示有机基团或化合物时，表示可以是分支或不分支的并且具有至多且包括7个碳原子的化合物或基团。
低级烷基可以是分支、不分支或环状的，含有1至7个碳原子，优选1至4个碳原子。低级烷基例如代表：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低级烷氧基可以是分支或不分支的，含有1至7个碳原子，优选1至6个碳原子。低级烷氧基例如代表：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烷氧基包括环烷氧基和环烷基-低级烷氧基。
低级烯烃、链烯基或链烯氧基是分支或不分支的，含有2至7个碳原子，优选1至4个碳原子，并且含有至少一条碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯基或低级链烯氧基例如代表乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等价物。
本申请中，含氧取代基、例如烷氧基、链烯氧基、炔氧基、羰基等涵盖它们的含硫同系物，例如硫代烷氧基、硫代链烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亚砜等。
卤代基或卤素代表氯、氟、溴或碘。
芳基代表碳环芳基、杂环芳基或联芳基。
碳环芳基是含有6至18个环原子的芳族环状烃。它可以是单环、二环或三环的，例如萘基、苯基或者被一个、两个或三个取代基单-、二-或三-取代的苯基。
杂环芳基是芳族单环或二环烃，含有5至18个环原子，其中一个或多个是选自O、N或S的杂原子。优选地，存在一个或两个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯酚呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。杂环芳基也包括这类取代的基团。
环烷基代表含有3至12个环原子的环状烃，优选3至6个环原子。环烷基例如代表：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以可选地被取代。
杂环烷基代表单-、二-或三-环烃，它可以是饱和或不饱和的，并且含有一个或多个、优选一个至三个选自O、N或S的杂原子。优选地，它含有3个至18个环原子。术语杂环烷基也打算包括桥连的杂环烷基，例如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基。
药学上可接受的前体药物酯是借助溶剂分解作用或者在生理条件下可转化为式(I)游离羧酸的酯衍生物。这类酯例如有低级烷基酯(例如甲基或乙基酯)、羧基-低级烷基酯(例如羧甲基酯)、硝基氧基-低级烷基酯(例如4-硝基氧基丁基酯)。
关于式(I)，优选地，Z是NH、NCH3、CH2、S或O。
R优选地是羟基、可选被取代的低级烷氧基、链烯氧基、环烷基-低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-低级烷氧基或杂芳基低级烷氧基、可选被取代的芳基、杂芳基或可选被取代的芳基-低级烷基。
更优选地，R是氧基，例如C1-C7烷氧基。进而更优选地，R是分支的C1-C7烷氧基或取代的C1-C7烷氧基。取代的C1-C7烷氧基的优选取代基是呋喃基或苯并呋喃基，它可选地被取代。
R9优选地是氢。
X优选地选自下组：
Figure BDA0000088567980000041
最优选地，X是
Figure BDA0000088567980000042
Q优选地由-CR4R5-或-CR4R5-Q1-所定义，其中Q1表示-CR6R7-或-NR8-；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自下组：H、可选被取代的低级烷基、可选被取代的低级链烯基、可选被取代的芳基或可选被取代的芳基-低级烷基，例如甲基、(CH3)2CH-CH2-、CH3-C(＝CH2)-CH2-、(CH3)3C-CH2-、苄基。
Q更优选地选自下组：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-NH2-、-CH(CH3)-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH(CH2OH)-或-CH(CH3)-NH(CH3)-。
Y优选地选自下组：哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、苯基、四氢吡喃基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基、四氢吡啶基、八氢喹嗪基、六氢-吡咯并噁嗪基、八氢-吡啶并噁嗪基，它们各自可选地被取代。Y的优选可选取代基是：羟基、氨基、卤代基、C1-C7烷基。
本发明的第二方面提供式(II)化合物或者其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
Figure BDA0000088567980000051
其中：
Z’是NH、NCH3、CH2、S或O；
R’是羟基、可选被取代的C1-C7烷氧基、环烷基-C1-C7烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-C1-C7烷氧基、可选被取代的芳基、杂芳基或可选被取代的芳基-C1-C7烷基；
X’选自下组：
Figure BDA0000088567980000052
Q’选自下组：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-NH2-、-CH(CH3)-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH(CH2OH)-或-CH(CH3)-NH(CH3)-；
Y’是C3-C18环烷基、杂环烷基、桥连的环烷基、桥连的杂环烷基、芳基、杂芳基、稠合的芳基-杂环烷基，所有它们都独立地可选地被取代一次或多次；
R’上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；
Y’上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
优选的式I化合物是：
4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(RS)-2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((1R，3S，5S)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-苯基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-环己基)-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{(R)-1-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基}-苯基)-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(R)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((1R，3S，5S)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3-甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-甲基-戊氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(3，3-二甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3R，4R，5S)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(7-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3R，4R，5S)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(RS)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(RS)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-RS-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(八氢-喹嗪-1-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺二盐酸盐
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(R)-3-羟基-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(八氢-喹嗪-1-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，4-二羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(9S，9aS)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(8S，8aS)-1-(六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-1S-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-1R-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2S-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2R-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-氨基-氮杂环庚烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-氟-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-酰胺
4-苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-对-甲苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-二甲氨基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3-氰基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺。
按照本发明的第三方面，提供了用作药物的式(I)化合物，该药物用于预防、改善或治疗自体免疫或炎性疾病或病症。
按照本发明的第四方面，提供了制备式(I)化合物的方法，包括：
(a)使式(III)化合物：
Figure BDA0000088567980000191
其中R”是H或低级烷基，
与式NH2-X-Q-Y化合物反应，基团R、R9、Z、X、Q和Y如上所定义；或者
(b)就如下式(I)化合物的制备而言，其中X是哌啶-4-基，Q是-CH2-CH2-，Y是具有式-NR7R8的基团，其中N、R7和R8连接以共同限定杂环烷基、桥连的环烷基、桥连的杂环烷基、杂芳基或稠合的芳基-杂环烷基，
使式(IV)化合物：
Figure BDA0000088567980000192
与式NHR7R8化合物反应，其中R7和R8如上所定义，R、R9和Z如前所定义；或者
(c)就如下式(I)化合物的制备而言，其中X是哌啶-4-基，Q是CH2-，
使式(V)化合物：
Figure BDA0000088567980000201
其中R、R9和Z如上所定义，
与式HO-CH2-Y化合物反应，其中Y如前所定义；或者
(d)就如下式(I)化合物的制备而言，其中R是可选被取代的芳基，将式(VI)化合物中的Br基团适当地取代为所述取代的芳基：
Figure BDA0000088567980000202
其中Z、R9、X、Q和Y如前所定义；
再回收所得式(I)化合物的游离或盐形式。
本发明的方法按常规方式进行。
方法变体(a)是酸或酯与胺之间的缩合反应。它适宜如下进行：在偶联剂如TBTU/DIEA的存在下、在溶剂如DMF中使酸与胺反应，或者在偶联剂如HOBT/EDC的存在下使酯与胺反应。
方法变体(b)是缩合反应，它适宜使用一种试剂如氰甲基-三苯基碘化鏻和Hunig氏碱进行。
方法变体(c)也是缩合反应，它适宜使用一种试剂如氰甲基-三苯基碘化鏻和Hunig氏碱进行。
方法变体(d)是取代反应，它适宜使用适当的芳基-代硼酸和三苯膦在乙酸铅(II)的存在下进行。
可以从反应混合物中回收本发明化合物，按常规方式纯化。可以按常规方式得到异构体，例如对映体，例如借助分步结晶或者从相应不对称取代的、例如旋光活性原料进行不对称合成。
原料和中间体是已知的或者可以按照已知方法或类似于实施例所述加以制备。
按照本发明的第五方面，提供了由任何一种上述方法可得到的化合物。
按照本发明的第六方面，提供了药物组合物，包含式(I)化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
按照本发明的第七方面，提供了式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫或炎性疾病或病症。
按照本发明的第八方面，提供了在需要这类治疗的对象中抑制趋化因子受体或巨噬细胞蛋白质或者减少炎症的方法，该方法包括对所述对象给予有效量的式(I)化合物。
按照本发明的第九方面，提供了治疗炎性或自体免疫疾病或病症的方法，包括对所述对象给予有效量的式(I)化合物。
本发明的活性剂可以借助下述方法制备：
实验部分
缩写：
BOC：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
DCC：二环己基碳二亚胺
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIEA：乙基-二异丙基-胺
DMAP：二甲基-吡啶-4-基-胺
DME：1，2-二甲氧基-乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EDC：(3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐
乙醚：乙氧基-乙烷
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
HCl：盐酸
HOBT：苯并三唑-1-醇
LAH：氢化铝锂
LDA：二异丙氨基锂
MeOH：甲醇
NaOH：氢氧化钠
NMP：1-甲基-吡咯烷-2-酮
Pd/C：披钯碳
TBAF：四丁基氟化铵
TBME：叔丁基-甲基-醚
TBDMS：叔丁基-二甲基-甲硅烷基
TBTU O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000088567980000221
四氟硼酸盐
t-BuOH：2-甲基-丙烷-2-醇
TFA：三氟-乙酸
THF：四氢呋喃
在Varian Gemini 400MHz NMR光谱计上记录1H-NMR光谱。按如下顺序列举显著的峰：峰裂数(s单峰；d双峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰；br宽峰)和质子数。在Hewlett Packard 5989A质谱计上记录电子喷射电离(ESI)质谱。以质量/电荷比报告质谱结果。利用XTerraTM RP1819x150mm柱进行制备型HPLC纯化，使用乙腈/水或MeOH/水作为洗脱剂系统。所有用在这些实施例中的试剂、原料和中间体都可从商业来源获得或者容易借助本领域技术人员已知的方法制备。
胺结构单元的合成
按照下述反应流程制备胺1、5、7、10、12、14、17、20、21、24、27、30、35、41、50、56、60、61、63、67、70和72。
反应流程1：
Figure BDA0000088567980000231
反应流程2：
Figure BDA0000088567980000232
反应流程3：
反应流程4：
Figure BDA0000088567980000241
反应流程5：
Figure BDA0000088567980000242
反应流程6：
Figure BDA0000088567980000243
反应流程7：
Figure BDA0000088567980000251
反应流程8：
Figure BDA0000088567980000252
反应流程9：
Figure BDA0000088567980000253
反应流程10：
Figure BDA0000088567980000254
反应流程11：
Figure BDA0000088567980000255
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基胺三盐酸盐(1)的合成(反应流程1)：
(1)(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)
在0℃，将1-苄基-哌啶-4-基胺(50g，262.76mmol)溶于200ml水、145ml2M氢氧化钠水溶液与350ml t-BuOH的混合物。在0℃，在一小时内滴加Boc2O(63.1g，1.1当量)的150ml t-BuOH溶液。生成白色悬液，在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙醚稀释，用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。
收率：71.5g淡黄色固体(93％)。MS(ESI)：291[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.2-7.35(m，5H)，6.77(br d，1H)，3.44(s，2H)，3.22(brm，1H)，2.75(m，2H)，1.95(dt，2H)，1.68(m，2H)，1.38(s，9H)，1.36(dt 2H)。
(2)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(3)
在室温，将来自上步的酯2(66g，227.27mmol)的1L乙醇溶液在常压下用10g Pd/C(10％)氢化16小时。将混合物经过硅藻土过滤，在减压下蒸发。从乙醚中重结晶，得到34.5g(76％)白色晶体。
MS(ESI)：201[M+H]+，401[2M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.7(br d，NH)，3.22(br m，1H)，2.88(dt，2H)，2.39(dt，2H)，1.8(br s，NH)，1.6(dt，2H)，1.35(s，9H)，1.18(dt，2H)。
(3)1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(4)
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(3)(4.8g，23.72mmol)、1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐(5.3g，26.09mmol)和DIEA(8.9ml，52.18mmol)溶于150ml氯仿，回流18小时。加入更多的1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐(2.65g，13.05mmol)和DIEA(4.4ml，26.09mmol)后，使反应混合物回流另外4小时。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释，用水和5％碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发得到7.3g褐色晶体，从乙醚/己烷中重结晶。
收率：5.3g(72％)米色晶体。MS(ESI)：312[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.75(br d，NH)，3.18(br m，1H)，2.8(m，2H)，2.3-2.4(m，8H)，1.92(dt，2H)，1.65(m，2H)，1.48(m，4H)，1.38(s，9H)，1.3-1.4(m，4H)。
(4)1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基胺三盐酸盐(1)
在0℃，将来自上步的酯4(5.2g，16.7mmol)悬浮在60ml 4M HCl的二噁烷溶液中，在室温搅拌3小时。在减压下蒸发后，粗产物在高真空下干燥。
收率：5.3g(99％)浅米色晶体。MS(ESI)：212[M+H]+，1H-NMR(D2O)：δ(ppm)4.14(m，2H)，4.04(br m，5H)，3.8(m，4H)，3.65(dt，2H)，2.85(d，2H)，2.45(m，2H)，2.35(m，4H)，2.15(m，2H)。
1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基胺三盐酸盐(5)的合成(反应流程1)：
Figure BDA0000088567980000271
(1)[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(6)
类似于酯4合成，始于2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯(13.8g)和酯3(12.4g)。
收率：14g无色固体(63％)。MS(ESI)：326[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.75(br d，NH)，3.18(br m，1H)，2.8(m，2H)，2.3-2.6(m，8H)，1.95(dt，2H)，1.65(m，2H)，1.55(m，6H)，1.38(s，9H)，1.3-1.4(m，4H)。
(2)1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基胺三盐酸盐(5)
类似于1合成，始于酯6(14g)。
收率：13g(90％)无色固体。MS(ESI)：226[M+H]+，1H-NMR(120℃，DMSO-d6)：δ(ppm)8.5(br，NH3+)，3.5(m，5H)，3.4(m，2H)，3.3(m，4H)，2.97(m，2H)，2.18(m，2H)，2.05(m，2H)，1.9(m，4H)，1.7(m，4H)。
1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(7)的合成(反应流程2)：
Figure BDA0000088567980000272
(1)[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(8)
向哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯3(10g，50mmol)的100ml甲醇溶液加入碳酸钠(21.2g，200mmol)和2-溴乙醇(7.1ml，100mmol)。将混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂，残余物用DCM研制，过滤，再次蒸发。粗产物经过色谱纯化，用EtOAc/MeOH(用氨饱和)：9/1洗脱。
收率：8.07g(66％)。MS(ESI)：245.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.75(br d，1H)，4.34(t，1H)，3.46(q，2H)，3.19(br m，1H)，2.8(m，2H)，2.35(t，2H)，1.95(m，2H)，1.66(m，2H)，1.39(s，9H)，1.35(m，2H)。
(2){1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(9)
将酯8(3g，12.28mmol)、4-甲基哌啶(1.46ml，12.28mmol)与DIEA(2.7ml，15.96mmol)在30ml丙腈中的混合物用固体氰甲基-三甲基-碘化鏻(3.58g，14.74mmol)处理，在回流下加热3小时。冷却至室温后，加入2MK2CO3溶液直至碱性，混合物用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发。粗产物经过色谱纯化，用EtOAc/MeOH(用氨饱和)：9/1洗脱。
收率：2g(50％)。MS(ESI)：326.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.74(br d，1H)，3.16(m，1H)，2.78(m，4H)，2.33(br s，4H)，1.86(m，4H)，1.64(m，2H)，1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.32(m，3H)，1.08(m，2H)，0.86(d，3H)。
(3)1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(7)
将叔丁基酯9(2g，6.14mmol)悬浮在10ml二噁烷中。然后加入DCM直至固体溶解。向该混合物加入4M HCl的二噁烷溶液(12.3ml，49.2mmol)。搅拌过夜后，蒸发溶剂，留下白色固体产物。
收率：2.06g(100％)。MS(ESI)：226.2[M+H]+。
1-[2-((RS)-2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(10)的合成(反应 流程2)：
(1){1-[2-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(11)
类似于9制备，始于叔丁基酯8(2g，8.19mmol)、(S)-2-甲基-哌啶(0.985ml，8.19mmol)、DIEA(1.8ml，10.65mmol)和氰甲基-三甲基-碘化鏻(2.39g，9.83mmol)。
收率：1.35g(51％)。MS(ESI)：326.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.42(br d，1H)，3.47(m，1H)，2.84(m，4H)，2.47(m，3H)，2.15-2.35(m，2H)，2.1(m，2H)，1.92(m，2H)，1.2-1.75(m，8H)，1.44(s，9H)，1.08(d，3H)。
(2)1-[2-((RS)-2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(10)
利用4M HCl的二噁烷溶液(8ml，32mmol)进行叔丁基酯11(1.3g，3.99mmol)的BOC-裂解，如胺7所述。
收率：1.3g(97％)。MS(ESI)：226.2[M+H]+。
(R)-1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-3-醇三盐酸盐(12)的合成(反应流程 2)：
Figure BDA0000088567980000291
(1){1-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(13)
类似于9制备，始于叔丁基酯8(3.52g，14.41mmol)、(R)-3-羟基-哌啶盐酸盐(2.18g，15.85mmol)、DIEA(5.6ml，33.14mmol)和氰甲基-三甲基-碘化鏻(4.2g，17.29mmol)。
收率：1.71g(36％)。MS(ESI)：328.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.61(br d，1H)，3.89(m，3H)，3.53(m，1H)，3.03(m，2H)，2.55-2.73(m，6H)，2.44(m，1H)，2.3(m，2H)，1.83-2.02(m，3H)，1.5-1.7(m，4H)，1.44(s，9H)。
(2)(R)-1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-3-醇三盐酸盐(12)
利用4M HCl的二噁烷溶液(10.4ml，41.52mmol)进行叔丁基酯13(1.7g，5.19mmol)的BOC-裂解，如胺7所述。
收率：1.69g(96％)。MS(ESI)：228.3[M+H]+。
(3S，4S)-1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇三盐酸盐(14)的合 成：
(1)2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-1-[2-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-基酯(15)
将叔丁基酯8(4.8g，19.65mmol)与三乙胺(4.1ml，29.47mmol)的150mlDCM溶液冷却至-78℃。缓慢加入三氟甲磺酸酐(4.3ml，25.54mmol)，继续搅拌1小时。然后使混合物升温至0℃，在0℃加入2，2-二甲基-丙酸3S-甲基-哌啶-4S-基酯17(制备见下)(3.72g，18.66mmol)的20ml DCM溶液。继续在室温搅拌1小时。将混合物用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。
收率：9.3g(＞100％，含有一些三乙胺)。MS(ESI)：426.3[M+H]+.
(2){1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(16)
将粗的15(8.2g，19.27mmol)用NaOMe(0.5M甲醇溶液，77ml，38.5mmol)处理，在回流下加热24小时。然后蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用1N NaOH和盐水萃取。干燥和蒸发，得到褐色的油，经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(从1％至5％)洗脱。
收率：3.07g(46％)。MS(ESI)：342.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.51(br d，1H)，3.5(br m，1H)，3.17(td，1H)，2.85-3.08(m，4H)，2.63(m，4H)，2.1-2.35(m，3H)，1.48-2.04(m，9H)，1.42(s，9H)，0.99(d，3H)。
(3)(3S，4S)-1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇三盐酸盐(14)
利用4M HCl的二噁烷溶液(11.2ml，44.8mmol)进行叔丁基酯16(3.07g，8.98mmol)的BOC-裂解，如胺7所述。
收率：3.1g(98％)。MS(ESI)：328.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.61(br d，1H)，3.89(m，3H)，3.53(m，1H)，3.03(m，2H)，2.55-2.73(m，6H)，2.44(m，1H)，2.3(m，2H)，1.83-2.02(m，3H)，1.5-1.7(m，4H)，1.44(s，9H)。
2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(17)的合成(反应流程2)：
Figure BDA0000088567980000311
(1)步骤A：反式-2，2-二甲基-丙酸1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基酯(18)
向1-苄基-3-甲基-哌啶-4-醇的顺式/反式混合物(50g，243mmol，如Can.J.Chem.(1972)50，803所述制备)的THF溶液加入三乙胺(51ml，365mmol)，继之以2，2-二甲基-丙酰氯(45ml，365mmol)。反应放热，生成沉淀。将混合物在回流下加热18小时，冷却，过滤，用乙醚洗涤。将有机层用1N NaOH和盐水洗涤，干燥，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷和EtOAc(5％)洗脱，得到纯的反式-异构体，为无色的油。
收率：38g(54％)。MS(ESI)：290.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.3(m，5H)，4.29(td，1H)，3.45(d，2H)，2.74(d，2H)，2.05(td，1H)，1.8(m，3H)，1.46(m，1H)，1.14(s，9H)，0.8(d，3H)。
(2)步骤B：反式-2，2-二甲基-丙酸3-甲基-哌啶-4-基酯(19)
在一当量HCl(431ml，359mmol，1.25M MeOH溶液)的存在下，将反式-酯18(104g，359mmol)在甲醇(1700ml)中用Pd/C氢化。将混合物过滤，蒸发。将残余物重新溶于乙醚，用1N NaOH和盐水萃取。蒸发得到无色的油。
收率：62.7g(87％)。MS(ESI)：200.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.46(td，1H)，3.06(m，2H)，2.68(td，1H)，2.35(m，1H)，1.94(m，1H)，1.68(m，2H)，1.34-1.46(m，1H)，1.2(s，9H)，0.96(d，3H)。
(3)步骤C：2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(17)
将外消旋的19(62.7g，314.4mmol)溶于EtOAc(300ml)，加入L-(-)-O，O’-二苯甲酰酒石酸(56.3g，157.2mmol)的EtOAc(450ml)溶液。滤出所生成的固体，用冷EtOAc洗涤，干燥。然后从热甲醇(400ml)中重结晶。收集晶体，用1N NaOH处理，释放游离碱，用乙醚萃取。
收率：13g(21％)。MS和1H-NMR等同于外消旋的19.[α]D＝65.1(c＝1，在甲醇中)。
2，2-二甲基-丙酸(3R，4R)-3-甲基-哌啶-4-基酯(20)的合成：
Figure BDA0000088567980000321
将来自上步的17的母液用1N NaOH处理，得到游离碱，然后如上所述用D-(+)-O，O’-二苯甲酰酒石酸处理，得到对映体20。
收率：16g(25％)。MS和1H-NMR等同于外消旋的19。[α]D＝-64.7(c＝1，在甲醇中)
1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇三盐酸盐(21)的合成(反应流程3)：
(1)1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-醇(22)
将哌啶-4-醇(5g，49.4mmol)溶于200ml乙醇，加入无水碳酸钠(21g，197.6mmol)。滴加2-溴-乙醇(6.9ml，98.8mmol)，使反应混合物回流16小时。在减压下蒸发后，将混合物与200ml DCM搅拌，过滤。在减压下蒸发澄清的滤液，在高真空下干燥。
收率：4.3g(60％)无色的油。MS(ESI)：146[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.52(d，1H)，4.32(t，1H)，3.48(dt，2H)，3.4(m，1H)，2.7(m，2H)，2.35(t，2H)，2.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.3-1.4(m，2H)。
(2){1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(23)
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯3(5g，25mmol)、1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-醇22(4g，27.5mmol)和DIEA(5.6ml，32.5mmol)悬浮在25ml丙腈中。加入氰甲基-三甲基-碘化鏻(4g，30mmol)，使反应混合物回流。90分钟和3小时后加入另外的氰甲基-三甲基-碘化鏻(1.5g，11.25mmol)。冷却至室温后，加入碳酸钾(4g)的250ml水溶液，用DCM萃取分离产物。在减压下蒸发，得到6.9g红色的油，可从乙醚中结晶。
MS(ESI)：328[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.72(br d，1H)，4.5(d，1H)，3.42(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8(m，2H)，2.7(m，2H)，2.35(m，4H)，2.0(dt，2H)，1.9(dt，2H)，1.68(m，4H)，1.4(s，9H)，1.35(m，4H)。
(3)1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇三盐酸盐(21)
在0℃，将酯23(2.2g，6.72mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液，在室温搅拌3小时。蒸发溶剂后，在高真空下干燥产物。
收率：2.3g(100％)白色固体。MS(ESI)：228[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)5(m，1H)，3.4(m，4H)，2.7(m，4H)，2.4(m，2H)，1.85-2.0(m，4H)，1.65(m，4H)，1.35(m，4H)，1.2(m，2H)。
8-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-醇三盐酸盐(24)的 合成(反应流程3)：
(1)8-(2-羟基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-醇(25)
在室温，将8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-醇盐酸盐(5.1g，31.45mmol)和碳酸钠(13.3g，125.8mmol)悬浮在150ml乙醇中。在20分钟内滴加2-溴-乙醇(4.4ml，62.9mmol)，使反应混合物回流15小时。冷却至室温后，在减压下蒸发反应混合物。将混合物与200ml DCM搅拌，过滤。澄清的滤液经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，在高真空下干燥。
收率：5.4g(100％)无色的油。MS(ESI)：172[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.25(d，2H)，3.78(t，1H)，3.42(t，2H)，3.06(m，2H)，2.36(t，2H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55(d，2H)。
(2){1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(26)
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯3(1g，5mmol)、8-(2-羟基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-醇25(1g，5.5mmol)和DIEA(1.1ml，6.5mmol)溶于5ml丙腈。在搅拌下加入氰甲基-三甲基-碘化鏻(792mg，6mmol)，使反应混合物回流，继之以TLC。2小时后加入另外的氰甲基-三甲基-碘化鏻(400mg)，使混合物回流另外一小时。冷却至室温后，用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。加入碳酸钾(4g)的250ml水溶液，用硫酸钠萃取分离产物，过滤，在减压下蒸发。使粗产物(1.9g)从乙醚中结晶。
收率：940mg(53％)浅米色晶体。MS(ESI)：354[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.73(br d，1H)，4.25(d、OH)，3.8(m，1H)，3.17(m，1H)，3.08(m，2H)，2.8(m，2H)，2.35(m，4H)，2.0(m，2H)，1.92(m，2H)，1.85(dt，2H)，1.78(m，2H)，1.65(m，2H)，1.53(m，2H)，1.38(s，9H)，1.33(m，2H)。
(3)8-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-醇三盐酸盐(24)
在0℃，将酯26(4.5g，12.73mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液，在室温搅拌3小时。蒸发溶剂后，在高真空下干燥产物。
收率：4.6g(100％)白色固体。MS(ESI)：254[M+H]+.
1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(27)的合成 (反应流程3)：
(1){1-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(28)
类似于25制备28，始于顺式-2，6-二甲基哌啶(6.4ml，44.17mmol)和溴乙醇(6.1ml，88.33mmol)。
收率：3.9g(56％)黄色的油。MS(ESI)：158.1[M+H]+]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.48(br，1H)，3.4(t，2H)，2.6(t，2H)，2.4(m，2H)，1.1-1.6(m，6H)，1.03(d，6H)。
(2){1-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(29)
类似于26制备29，始于化合物28(3.85g，24.48mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯3(4.46g，22.25mmol)。
收率：6.16g(82％)黄色的油。MS(ESI)：340.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.73(br d，1H)，3.18(m，1H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，2H)，1.92(m，2H)，1.65(m，2H)，1.57(m，2H)，1.49(m，2H)，1.38(s，9H)，1.35(m，2H)，1.12(m，2H)，1.03(d，6H)。
(3)1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(27)
类似于24制备27，始于BOC保护的衍生物29(6.16g，18.14mmol)。
收率：6.3g(100％)白色固体。MS(ESI)：240.3[M+H]+.
(R)-1-((3a，7a)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氢杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷 -2-醇(30)的合成(反应流程4)：
(1)3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄基酯(31)
将1，2，3，6-四氢-吡啶(3g，36.1mmol)用10％碳酸钠水溶液(2.1ml)处理，冷却至0℃。在1h内滴加氯甲酸苄基酯(Z-chloride，5.1ml，36mmol)。搅拌另外2h后，将混合物用30ml盐水处理，用二乙醚萃取四次。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为7g无色的油，经过快速色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：3.63g(46％)无色的油。MS(ESI)：218[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.28-7.4(m，5H)，5.83(m，1H)，5.66(m，1H)，5.15(s，2H)，3.95(m，2H)，3.58(t，2H)，2.15(m，2H)。
(2)3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(32)
将31(3.63g，16.7mmol)溶于16ml水与丙酮的1∶1混合物。加入N-甲基-吗啉-N-氧化物(2.9g，24.8mmol)后，加入1％四氧化锇的叔丁醇溶液(7.23ml，0.28mmol)。将混合物在室温搅拌20h。然后加入70ml饱和亚硫酸氢钠溶液。在室温搅拌15min后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为4.7g黄色的油，经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)。
收率：3.83g(91％)。MS(ESI)：252[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.27-7.4(m，5H)，5.13(s，2H)，3.88(m，1H)，3.79(m，2H)，3.66(m，2H)，3.5(dd，1H)，3.34(m，1H)，2.13(m，2H)，1.82(m，1H)，1.7(m，1H)。
(3)2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5-甲酸苄基酯(33)
将来自上步的32(3.72g，14.8mmol)溶于20ml二氯甲烷。加入2，2-二甲氧基丙烷(3.6ml，30mmol)和对-甲苯磺酸(141mg，0.7mmol)后，将混合物在室温搅拌4h。然后将混合物用30ml二氯甲烷稀释，随后用1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗的外消旋产物为4.32g黄色的油，借助手性HPLC(chiralcel，OJ，20um，己烷/异丙醇9∶1)分离为它的对映体。
收率：810mg峰1和942mg峰2(40％)MS(ESI)：292.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.25-7.4(m，5H)，5.14(s，2H)，4.18-4.4(m，2H)，3.7-3.82(m，1H)，3.38-3.58(m，3H)，1.74-2.0(m，2H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)。
(4)2，2-二甲基-六氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶(34)(单一的顺式-对映体，绝对构型未知)
将33(来自上步的峰1)(450mg，1.54mmol)溶于10ml甲醇。加入10％披钯碳(45mg)后，将混合物在室温氢化20h。混合物然后经过硅藻土过滤。蒸发得到240mg(99％)无色的油。
MS(ESI)：158.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.25(m，1H)，4.12(m，1H)，2.9-3.1(m，3H)，2.78(m，1H)，1.85-2.40(m，3H)，1.52(s，3H)，1.38(s，3H)。
(5)1-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-2-醇(30)(单一的对映体，二氧杂环戊烯的绝对构型未知)
将34(90mg，0.57mmol)、(R)-(+)-氧化丙烯(166mg，2.8mmol)和三乙胺(160μl，1.1mmol)溶于2ml乙醇，在室温搅拌4h。将反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释，随后用1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为100mg黄色的油，经过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨95∶5∶0.5)。
收率：70mg(57％)。MS(ESI)：216.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.03-4.28(m，2H)，3.9(m，1H)，2.2-3.08(m，6H)，1.36-2.13(m，3H)，1.51(s，3H)，1.38(s，3H)，1.12-1.22(dd，3H)。
(R)-1-(2，2，7-三甲基-四氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-2-醇 (35)的合成(反应流程5)：
(1)三氟-甲磺酸1-苄基-3-(R，S)-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(36)
将1M双(三甲基甲硅烷基)-氨基锂的THF溶液(540μl，0.54mmol)用1ml THF稀释，冷却至-78℃。在5min内经由注射器加入1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(100mg，0.49mmol)的0.5ml THF溶液。在该温度搅拌2h后，在10min内加入N-苯基-三氟甲磺酰亚胺(188mg，0.52mmol)的1ml THF溶液。将米色悬液在0℃搅拌另外4h。将黄色溶液用1ml饱和氯化铵溶液猝灭，用冰冷的水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为311mg黄色的油，经过快速色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)。
收率：127mg(77％)无色的油。MS(ESI)：336[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.22-7.36(m，5H)，5.89(dd，1H)，3.54-3.65(m，2H)，3.05(br s，2H)，2.75(m，1H)，2.59(m，1H)，2.32(m，1H)，1.06(d，3H)。
(2)1-苄基-3-(R，S)-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶(37)
将来自上步的36(100mg，0.3mmol)、乙酸钯(II)(1.34mg，6μmol)、三苯膦(3.1mg，12μmol)和三乙胺(125μl，0.9mmol)溶于1ml DMF。加入甲酸(22.5μl，0.6mmol)后，将混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为78mg黄色的油，经过快速色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
收率：42mg(75％)黄色的油。MS(ESI)：188.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.23-7.41(m，5H)，5.62(s，2H)，3.63(br s，2H)，3.12(d，1H)，2.83(m，2H)，2.48(m，1H)，2.02(br s，1H)，0.96(d，3H)。
(3)(3RS，4SR，5RS)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3，4-二醇(外消旋)(38)
将37(570mg，3mmol)溶于10ml水与丙酮的1∶1混合物。加入N-甲基-吗啉-N-氧化物(529mg，4.5mmol)后，加入2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(527μl，52μmol)。将混合物在室温搅拌24h。然后加入10ml饱和亚硫酸氢钠溶液。在室温搅拌15min后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。随后将有机层用1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为460mg暗褐色油，经过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨95∶5∶0.5)。
收率：290mg(43％)顺式二醇，甲基反式，和20mg(3％)全顺式衍生物。MS(ESI)：222[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.17-7.32(m，5H)，4.21(d，1H)，4.04(br d，1H)，3.58(m，1H)，3.41(dd，2H)，3.02(m，1H)，2.62(m，1H)，2.56(br d，1H)，2.12(br d，1H)，1.69-1.88(m，2H)，0.86(d，3H)。
(4)(3aRS，7RS，7aSR)-5-苄基-2，2，7-三甲基-六氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶(外消旋)(39)
将来自上步的38(290mg，1.3mmol)溶于4ml二氯甲烷。分批加入2，2-二甲氧基丙烷(1.6ml，13mmol)和对-甲苯磺酸(300mg，1.6mmol)后，将混合物在室温搅拌16h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，随后用1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为333mg黄色的油，经过快速色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
收率：303mg(89％)MS(ESI)：262.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.20-7.40(m，5H)，4.19(br s，1H)，3.69(br s，1H)，3.43-3.63(m，2H)，2.89(m，1H)，2.53(m，2H)，2.02(m，1H)，1.88(m，1H)，1.53(s，3H)，1.37(s，3H)，1.00(d，3H)。
(5)(3aRS，7RS，7aSR)-5-苄基-2，2，7-三甲基-六氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶(外消旋)(40)
将来自上步的39(250mg，0.96mmol)溶于5ml异丙醇。加入10％披钯碳(25mg)后，将混合物在室温氢化16h。混合物然后经过硅藻土过滤。蒸发得到170mg(100％)无色的油。
MS(ESI)：172.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.05(m，1H)，3.67(dd，1H)，3.39(d，1H)，2.98(m，2H)，2.21(t，1H)，2.05(m，1H)，1.73(m，1H)，1.52(s，3H)，1.37(s，3H)，0.98(d，3H)。
(6)1-(2，2，7-三甲基-四氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-2-醇(35)(非对映体混合物)
将40(175mg，1mmol)、(R)-(+)-氧化丙烯(297mg，5.1mmol)和三乙胺(285μl，2mmol)溶于3ml乙醇，在室温搅拌5h。蒸发后，将残余物溶于乙酸乙酯，随后用1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物为214mg黄色的油，经过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨95∶5∶0.5)。
收率：140mg(60％)。MS(ESI)：172.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.05(m，1H)，3.67(dd，1H)，3.39(d，1H)，2.98(m，2H)，2.21(t，1H)，2.05(m，1H)，1.73(m，1H)，1.52(s，3H)，1.37(s，3H)，0.98(d，3H)。
(3R，4R，5S)-1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌啶-4-醇三盐酸盐 (41)的合成(反应流程6)：
Figure BDA0000088567980000401
(1)N′-[1-苄基-3-甲基-亚哌啶-(4E)-基]-N，N-二甲基-肼(42)
将N，N-二甲基肼(3ml，39.3mmol)和1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(4g，19.7mmol)溶于50ml乙醇，回流18小时。在减压下蒸发反应混合物，在高真空下干燥。
收率：4.8g淡色油(99％)。MS(ESI)：246[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.29(m，4H)，7.23(m，1H)，3.48(m，2H)，2.8(m，1H)，2.65(m，1H)，2.35-2.55(m，2H)，2.29(s，6H)，2.25(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，1.00(d，3H)。
(2)N′-(1-苄基-3，5-二甲基-亚哌啶-4-基)-N，N-二甲基-肼(43)
将二异丙胺(3.3ml，23.5mmol)溶于20ml THF，冷却至-5℃。在10min内滴加1.6M正丁基锂的THF溶液(14.7ml，23.5mmol)。在-5℃另外10min后，在20min内加入42(4.8g，19.6mmol)的30ml THF溶液(反应混合物的颜色变为红色)。现在，将溶液冷却至-78℃。在15min内滴加甲基碘(1.33ml，21.5mmol)，使混合物升温至室温过夜。加入二氯甲烷，溶液用水洗涤。蒸发得到5g无色的油，进一步经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率：1.7g白色固体(33％)。MS(ESI)：260[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.33(m，4H)，7.22(m，1H)，3.48(m，2H)，3.37(m，1H)，2.68(m，1H)，2.59(m，1H)，2.43(m，1H)，2.43(m，1H)，2.29(s，6H)，2.15(m，1H)，2.0(m，1H)，1.23(d，6H)。
(3)1-苄基-3，5-二甲基-哌啶-4-酮(44)
将43(1.7g，6.5mmol)溶于1.25M HCl的甲醇溶液(20ml，25mmol)，回流1.5h。在减压下蒸发反应混合物，在高真空下干燥。将残余物(1.7g无色的油)溶于乙酸乙酯，用5M NaOH处理。在减压下蒸发有机层。
收率：1.4g无色的油(84％)。MS(ESI)：218[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.3(m，4H)，7.25(m，1H)，3.58(m，2H)，3.07(m，2H)，2.68(m，2H)，1.97(dd，2H)，0.82(d，6H)。
(4)1-苄基-3，5-二甲基-哌啶-4-醇(45)
将硼氢化钠(121mg，3.2mmol)加入到44(1.4g，6.4mmol)的15ml甲醇溶液中，将混合物在室温搅拌30min。蒸发混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。
收率：1.4g无色的油(99％)。MS(ESI)：220[M+H]+。
(5)乙酸(3S，4R，5R)-1-苄基-3，5-二甲基-哌啶-4-基酯(46)
将DMAP(40mg，0.3mmol)加入到45(1.4g，6.4mmol)的10ml吡啶溶液中。加入乙酸酐(0.9ml，9.5mmol)后，将混合物在110℃搅拌2h。蒸发混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。蒸发得到1.6g无色的油，进一步经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)。
收率：0.7g无色的油(42％，级分1)。MS(ESI)：262[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.2-7.3(m，5H)，4.18(dd，1H)，3.42(s，2H)，2.8(m，2H)，2.05(s，3H)，1.7-1.8(m，4H)，0.72(d，6H)。
(6)乙酸(3R，4R，5S)-3，5-二甲基-哌啶-4-基酯(47)
将披氢氧化钯碳(20％，300mg)置于充有氩的烧瓶中，小心地覆盖25ml甲醇。加入46(0.7g，2.7mmol)的甲醇溶液，将混合物在室温氢化15h。经过硅藻土过滤后，蒸发滤液，在高真空下干燥。
收率：0.41g无色的油(89％)。MS(ESI)：172[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.22(dd，1H)，2.8(dd，2H)，2.15(dd，2H)，2.05(s，3H)，1.5(m，2H)，0.7(d，6H)。
(7)乙酸(3S，4R，5R)-1-[2-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌啶-4-基酯(48)
将47(2.3g，13.4mmol)溶于5ml丙腈，加入8(3.3g，13.4mmol)、氰甲基-三甲基-碘化鏻(4.4g，33.6mmol)和N-乙基二异丙基胺(11.5ml，67.1mmol)后，将混合物回流24h(TLC控制)。然后在减压下蒸发混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用10％K2CO3和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥。
收率：3.3g褐色的油(62％)。MS(ESI)：398[M+H]+。
(8){1-[2-((3S，4R，5R)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(49)
将48(3.3g，8.3mmol)溶于100ml甲醇，加入NaOMe粉末(2.2g，41.5mmol)后，使混合物回流6h(TLC控制)。然后在减压下蒸发混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发得到3.1g褐色的油。粗产物经过乙醚重结晶纯化。
收率：800mg无色固体(27％)。MS(ESI)：356[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.7(br d，1H)，4.4(d，1H)，3.15(br m，1H)，2.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.3(m，4H)，1.9(m，2H)，1.3-1.7(m，8H)，1.38(s，9H)，0.85(d，6H)。
(9)3R，4R，5S)-1-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌啶-4-醇三盐酸盐(41)
将49溶于4M HCl的二噁烷溶液(20ml)，在室温搅拌4h(TLC控制)。然后将混合物冷却至0℃，过滤。残余物用乙醚洗涤。蒸发得到510mg(89％)灰色晶体。
MS(ESI)：256[M+H]+。
1-[(S)-2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-4-醇三盐酸盐(50)的合成(反 应流程7)：
Figure BDA0000088567980000421
(1)2，2-二甲基-丙酸1-苄基-哌啶-4-基酯(51)
将1-苄基-哌啶-4-醇(25g，130.7mmol)与三乙胺(36.1ml，261.4mmol)的250ml THF溶液用2，2-二甲基-丙酰氯(32.2ml，261.4mmol)处理。将悬液在回流下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥和蒸发得到橙色的油。
收率：38.3g(100％粗品)。MS(ESI)：276[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.31(m，4H)，7.25(m，1H)，4.79(m，1H)，3.5(s，2H)，2.61(m，2H)，2.32(m，2H)，1.86(m，2H)，1.69(m，2H)，1.18(s，9H)。
(2)2，2-二甲基-丙酸哌啶-4-基酯(52)
在一当量HCl(104.5ml，130.7mmol，1.25M MeOH溶液)的存在下，将哌啶51(35.99g，130.7mmol)的甲醇溶液用Pd/C氢化。过滤和蒸发后，将粗产物溶于乙醚，用1N NaOH和盐水洗涤。干燥、蒸发和蒸馏(0.08mbar，75-90℃)，得到无色的油。收率：17.98g(74％)。
MS(ESI)：186[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.22(br s，1H)，4.89(m，1H)，3.08(m，4H)，1.99(m，2H)，1.78(m，2H)，1.15(s，9H)。(3)2，2-二甲基-丙酸1-((R)-2-羟基-丙基)-哌啶-4-基酯(53)
将哌啶52(2g，10.8mmol)与(R)-2-甲基-环氧乙烷(3.78ml，54mmol)的2ml乙醇溶液在密封的烧瓶中搅拌24小时。蒸发溶剂，在Kugelrohr仪器中蒸馏残余物(0.08mbar，75-90℃)。
收率：2.58g(98％)。
MS(ESI)：244.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.65(m，1H)，4.1(br s，1H)，3.72(m，1H)，2.55(m，2H)，2.31(m，2H)，2.23(m，1H)，2.14(m，1H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.14(s，9H)，1.03(d，3H)，[α]D＝-23.1(c＝1，在甲醇中)
(4)2，2-二甲基-丙酸1-[(S)-2-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-4-基酯(54)
将醇53(1.26g，5.16mmol)与三乙胺(1.43ml，10.32mmol)的80ml DCM溶液冷却至-78℃。缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.85ml，5.16mmol)，继续搅拌1小时。然后使混合物升温至0℃，15分钟后冷却回到-78℃。在-78℃缓慢加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯3(1.03g，5.16mmol)的40ml DCM溶液。完全加入后，除去冷却浴，使暗色溶液升温至室温。将混合物用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(1％)洗脱。
收率：1.7g(77％)。
MS(ESI)：426.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.74(m，1H)，4.43(m，1H)，3.43(br m，1H)，2.89(m，1H)，1.97-2.82(m，11H)，1.87(m，4H)，1.64(m，2H)，1.43(s，9H)，1.38(m，1H)，1.19(s，9H)，1.0(d，3H)。[α]D＝-9.3(c＝1，在甲醇中)
(5){1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(55)
将来自上步的酯54(1.7g，3.52mmol)用NaOMe(0.5M甲醇溶液，21ml，10.5mmol)处理，在回流下加热24小时。然后蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用1N NaOH和盐水萃取。干燥和蒸发后，粗产物经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(从1％至3％)洗脱，得到白色粉末。
收率：0.77g(56％)。MS(ESI)：342.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.43(m，1H)，3.64(m，1H)，3.43(m，1H)，2.88(m，1H)，2.75(m，4H)，1.8-2.45(m，10H)，1.3-1.65(m，5H)，1.44(s，9H)，0.99(d，3H)。[α]D＝-15.3(c＝1，在甲醇中)。
(6)1-[(S)-2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-4-醇三盐酸盐(50)
利用4M HCl的二噁烷溶液(2.93ml，11.72mmol)进行叔丁基酯55(0.666g，1.95mmol)的BOC-裂解，如胺7所述。
收率：0.64g(93％)。MS(ESI)：242.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.5-10.85(br m，2H)，8.3-8.8(br m，3H)，2.75-4.15(br m，15H)，1.6-2.3(br m，7H)，1.39(d，3H)。[α]D＝+13.2(c＝1，在甲醇中)
(3S，4S)-1-[(S)-2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇三盐酸 盐(56)的合成(反应流程7)：
Figure BDA0000088567980000441
(1)2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-1-((R)-2-羟基-丙基)-3-甲基-哌啶-4-基酯(57)
将哌啶17(2g，10.8mmol)与(R)-2-甲基-环氧乙烷(3.78ml，54mmol)的2ml乙醇溶液在密封的烧瓶中搅拌24小时。蒸发溶剂，在Kugelrohr仪器中蒸馏残余物(0.08mbar，75-90℃)。
收率：2.58g(98％)。MS(ESI)：258.2[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.39(td，1H)，3.82(m，1H)，2.95(m，1H)，2.76(m，1H)，2.42(td，1H)，2.17-2.33(m，2H)，1.96(m，1H)，1.75-1.9(m，2H)，1.62(m，1H)，1.2(s，9H)，1.13(d，3H)，0.89(d，3H)。[α]D＝-23.1(c＝1，在甲醇中)
(2)2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-1-[(S)-2-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-3-甲基-哌啶-4-基酯(58)
将醇57(1.26g，5.16mmol)与三乙胺(1.43ml，10.32mmol)的80ml DCM溶液冷却至-78℃。缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.85ml，5.16mmol)，继续搅拌1小时。然后使混合物升温至0℃，15分钟后冷却回到-78℃。在-78℃缓慢加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯3(1.03g，5.16mmol)的40ml DCM溶液。完全加入后，除去冷却浴，使暗色溶液升温至室温。将混合物用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(1％)洗脱。
收率：1.7g(77％)。MS(ESI)：440.3[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.3(td，1H)，3.34(m，1H)，3.01(m，1H)，2.78-2.91(m，4H)，2.52(dd，1H)，2.42(td，1H)，2.02-2.3(m，4H)，1.94(m，1H)，1.84(m，3H)，1.5(m，3H)，1.45(s，9H)，1.21(s，9H)，1.04(d，3H)，0.9(d，3H)。[α]D＝-9.3(c＝1，在甲醇中)。
(3){1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(59)
将来自上步的酯58(1.7g，3.52mmol)用NaOMe(0.5M甲醇溶液，21ml，10.5mmol)处理，在回流下加热24小时。然后蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用1N NaOH和盐水萃取。干燥和蒸发后，粗产物经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(从1％至3％)洗脱，得到白色粉末。
收率：0.77g(56％)。MS(ESI)：356.3[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.86(s，1H)，3.32(m，1H)，2.94-3.06(m，2H)，2.72-2.87(m，3H)，2.49(dd，1H)，2.34(td，1H)，2.14-2.28(m，2H)，1.97-2.1(m，2H)，1.75-1.93(m，3H)，1.53(m，4H)，1.44(s，9H)，1.04(d，3H)，0.97(d，3H)。[α]D＝-15.3(c＝1，在甲醇中)。
(4)(3S，4S)-1-[(S)-2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇三盐酸盐(56)
利用4M HCl的二噁烷溶液(2.93ml，11.72mmol)进行叔丁基酯59(0.666g，1.95mmol)的BOC-裂解，如胺7所述。
收率：0.64g(93％)。MS(ESI)：256.2[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.25(br m，1H)，4.03(br m，3H)，3.05-3.9(m，9H)，1.95-2.55(m，7H)，1.54(d，3H)，1.1(d，3H)。[α]D＝+13.2(c＝1，在甲醇中)。
2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-1-((S)-2-羟基-3-三苯甲氧基-丙基)-3-甲基-哌啶-4- 基酯(60)的合成：
将(S)-2-三苯甲氧基甲基-环氧乙烷(636mg，2mmol)和2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(17，400mg，2mmol)溶于7ml乙醇，在室温搅拌23h。将白色悬液加热至40℃，搅拌另外2h。在减压下蒸发反应混合物，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯的环己烷溶液)。
收率：681mg(66％)白色泡沫。MS(ESI)：516.4[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.4(d，6H)，7.31(dd，6H)，7.23(dd，3H)，4.62(d，1H)，4.22(m，1H)，3.74(m，1H)，2.95(d，2H)，2.72(m，2H)，2.22-2.41(m，2H)，2.07(m，1H)，1.58-1.84(m，3H)，1.14(s，9H)，0.76(d，3H)。
(1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(61)的合成(反 应流程8)：
Figure BDA0000088567980000462
(1){1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(62)
将3(3g，15mmol)溶于150ml丙腈。加入乙基二异丙基胺(10.2ml，60mmol)、(-)-羽扇豆宁(2.5g，15mmol)和氰甲基-三甲基-碘化鏻(Zaragoza试剂，7.3g，30mmol)。将反应混合物加热至120℃，搅拌22小时。然后在减压下蒸发混合物。将残余物溶于乙酸乙酯，用10％K2CO3和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发得到5.7g褐色的油。粗产物经过快速色谱纯化(乙酸乙酯，然后甲醇/乙酸乙酯(4∶6)，硅胶)。
收率：4.3g(81.7％)褐色的油。MS(ESI)：352[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.7(br d，1H)，3.2(m，1H)，2.7-2.75(m，4H)，2.4(dd，1H)，2.2(dd，1H)，1.38(s，9H)，1.15-2.0(m，20H)。
(2)1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基胺三盐酸盐(61)
将酯62(3.8g，10.8mmol)溶于15ml二噁烷，加入70ml 4M HCl的二噁烷溶液后，将混合物在RT搅拌4小时。滤出产物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：3.9g(100％)。MS(ESI)：252[M+H]+。
(9R，9aS)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-基)-甲醇(外消旋物)(63)的合成 (反应流程9)：
Figure BDA0000088567980000471
(1)4-(3-溴-丙基)-吗啉-3，5-二酮(64)
将淡黄色的吗啉-3，5-二酮(1.2g，10mmol)、1，3-二溴丙烷(3.4ml，33mmol)与碳酸钾(2.7g，19mmol)的23ml 2-丁酮悬液在氩气氛下回流22小时。冷却后，将悬液在旋转蒸发器上浓缩，倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发。残留的黄色油(2.06g)经过色谱纯化(Biotage 40Mi，l＝15cm，环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
收率：1.24g(52.5％)无色的油。MS(EI)：235[M]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.37(s，4H)，3.95(t，2H)，3.39(t，2H)，2.18(m，2H)。
(2)4-氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-甲酸乙基酯(65)
在氩下，向冰冷的氢化钠(150mg，60％矿物油分散体，3.75mmol)的26ml无水THF悬液加入膦酰乙酸三乙酯(0.31ml，1.5mmol)的6ml无水THF溶液。将悬液在RT搅拌2hr，然后加入64(354mg，1.5mmol)的6mlTHF溶液，将所得混合物回流10小时。冷却后，将悬液在旋转蒸发器上浓缩，倒在冰/饱和氯化铵水溶液上，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发。残留的黄色油(339mg)经过色谱纯化(Biotage 12Mi，l＝15.5cm，环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
收率：60.3mg(17.8％)无色的油。MS(ESI)：226[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.94(s，2H)，4.27(s，2H)，4.20(q，2H)，3.75(dd，2H)，2.45(m，2H)，1.88(m，2H)，1.30(t，3H)。
(3)(9RS，9aSR)-4-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-甲酸乙基酯(外消旋物)(66)
在RT常压下，将65(225mg，1.0mmol)的5ml乙酸溶液经过225mg二氧化铂氢化18小时。加入另外225mg二氧化铂，继续氢化24小时。将黑色悬液用10ml DCM稀释，经过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，得到268mg黄色的油，经过色谱纯化(Biotage 12Si，l＝7.5cm，乙酸乙酯/乙醇9∶1)。
收率：144mg(63.3％)黄色的油。MS(ESI)：228[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.45(m，1H)，4.00(m，2H)，3.9-3.75(m，4H)，3.60(m，1H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，1.90(m，2H)，1.75(m，1H)，1.45(m，1H)，1.16(t，3H)。
(4)(9RS，9aSR)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-基)-甲醇(外消旋物)(63)
向66(114mg，0.5mmol)的5ml无水THF溶液加入LAH(40mg，1.0mmol)，将混合物回流9小时。将混合物冷却至0℃，连续用0.04ml水、3N氢氧化钠水溶液(0.04ml，0.12mmol)和0.12ml水处理。将混合物搅拌15min，然后用DCM萃取三次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。残留的淡黄色油(75mg)经过色谱纯化(Biotage 12Si，l＝7.5cm，DCM/MeOH/浓氨95∶4.5∶0.5)。
收率：35.1mg(41.0％)淡黄色油。MS(ESI)：172[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.30(br s，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.50-3.35(m，2H)，2.70(br d，1H)，2.55(br d，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.85-1.60(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)。
(8R，8aS)-1-(六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-甲醇(外消旋物)(67)的合成 (反应流程10)：
Figure BDA0000088567980000491
(1)4-氧代-3，4，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸乙基酯(68)
在氩气氛下，向氢化钠(480mg，60％矿物油分散体，12mmol)的10ml无水THF悬液加入吗啉-3，5-二酮(1.2g，10mmol)的20ml THF溶液。10min后，加入1-乙酯基环丙基三苯基鏻四氟硼酸盐(Fuchs试剂，6.8g，11mmol)的20ml THF溶液，使混合物回流21小时。冷却后，在旋转蒸发器上浓缩悬液，倒在冰/饱和碳酸氢钠溶液上，用乙醚萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发。残留的黄色油(3.04g)经过色谱纯化(硅胶60，0.063-0.2目，环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率：1.08g(51.2％)无色固体。MS(EI)：211[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.77(s，2H)，4.17(s，2H)，4.11(q，2H)，3.82(m，2H)，2.70(m，2H)，1.22(t，3H)。
(2)(8RS，8aSR)-4-氧代-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸乙基酯(外消旋物)(69)
在RT和常压下，将68(1.056g，5.0mmol)的25ml乙酸溶液经过1.056g二氧化铂氢化18小时。将黑色悬液用20ml DCM稀释，经过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，得到1.09g黄色的油，经过色谱纯化(硅胶60，0.063-0.2目，乙酸乙酯/乙醇9∶1)。
收率：809mg(75.7％)黄色的油。MS(ESI)：214[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.15-3.80(m，6H)，3.70-3.05(m，4H)，2.70-1.90(m，2H)，1.18(t，3H)。
(3)(8RS，8aSR)-1-(六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-甲醇(外消旋物)(67)
向69(1.1g，5.0mmol)的50ml无水THF溶液加入LAH(400mg，10mmol)，使混合物回流18小时。将混合物冷却至0℃，连续用0.4ml水、0.4ml 3N氢氧化钠水溶液和1.2ml水处理。将混合物搅拌15min，然后用DCM萃取三次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，蒸发。残留的黄色油(880mg)经过色谱纯化(硅胶60，0.063-0.2目，DCM/MeOH/浓氨90∶9∶1)。
收率：552mg(70.2％)粉红色油。MS(ESI)：158[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.42(br s，1H)，3.85(m，1H)，3.65(m，1H)，3.35(m，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.15-1.90(m，5H)，1.75(m，1H)，1.20(m，1H)。
4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-苯基胺二盐酸盐(70)的合成：
Figure BDA0000088567980000501
(1)1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氮杂环庚烷(71)
在氩下，将1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(10g，43.47mmol)加入到氮杂环庚烷(4.9ml，43.47mmol)与碳酸钾(6g，43.47mmol)在100ml DMF中的混合物中。在室温搅拌过夜后，将混合物过滤，在高真空下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到9.1g(84％)黄色的油。
MS(ESI)：247.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.15(d，2H)，7.55(d，2H)，2.87(t，2H)，2.73(t，2H)，2.65(t，4H)，1.5-1.6(m，8H)。
(2)4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-苯基胺二盐酸盐(70)
在室温，将化合物71(9.1g，36.65mmol)用披钯碳在150ml乙醇和18.3ml4M盐酸水溶液中氢化3h。将混合物经过硅藻土过滤，蒸发。
收率：10.7g(100％)米色固体。MS(ESI)：219[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.85(br，1H)，9.8(br，3H)，7.3(m，2H)，7.2(m，2H)，3.42(m，2H)，3.25(m，2H)，3.18(m，2H)，3.08(m，2H)，1.85(m，4H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)。
[(R)-1-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺二盐酸盐(72)的合成 (反应流程11)：
(1)甲基-[(R)-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(73)
将(R)-α-甲基-4-硝基-苄基铵盐酸盐(Aldrich，3g，15mmol)、四氢吡啶酮(1.5g，15mmol)、吡啶(1.2ml，15mmol)溶于100ml DCE。在室温，在搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(4g，19mmol，95％)；18小时反应时间后加入甲醛(2.4ml，30％水溶液)，继之以三乙酰氧基硼氢化钠(3g，14mmol，95％)，再次将混合物在室温搅拌18小时。加入2M HCl后，在氨水与EtOAc之间分配分离产物。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。粗产物(3.2g，82％)无需进一步纯化即可使用。
MS(ESI)：265[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.20(d，2H)，7.55(d，2H)，4.0(br m，2H)，3.95(br m，1H)，3.3(br m，2H)，2.7(br m，1H)，2.20(s，3H)，1.7(br m，4H)，1.40(d，3H)。
(2)[(R)-1-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺二盐酸盐(72)
将来自上步的甲基-[(R)-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺73(3.2g，12mmol)与RaNi(1g)在100ml MeOH中搅拌。在室温滴加一水合肼(3.2ml)，将反应混合物搅拌另外3小时。过滤和在减压下蒸发后，在Et2O与盐水之间分配分离产物，用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发，得到黄色的油(2.6g，92％)。
MS(ESI)：235[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.15(d，2H)，6.65(d，2H)，4.0(br m，2H)，3.7(br m，1H)，3.6(NH2)，3.3(br m，2H)，2.7(br m，1H)，2.20(s，3H)，1.7(br m，4H)，1.30(d，3H)。
吲哚-2-甲酰胺的合成
一般在Hünig氏碱的存在下，借助TBTU-介导的适当取代的吲哚-2- 甲酸与相应的胺的偶联作用，制备吲哚-2-甲酰胺(反应流程12)。
反应流程12：
Figure BDA0000088567980000521
以下给出说明性实例。
实施例1
4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000522
将4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(930mg，4.86mmol)、胺5(1.63g，4.86mmol)与DIEA(2.5ml，14.58mmol)的20ml DMF溶液用固体TBTU(1.56g，4.86mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后蒸发。将粗残余物溶于EtOAc，用碳酸氢钠(10％)洗涤两次。水层用DCM再萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗产物然后经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(从0％至2％)洗脱。
收率：0.975g(50％)米色粉末。MS(ESI)：399.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，8.24(d，1H)，7.28(s，1H)，7.09(t，1H)，7.0(d，1H)，6.5(d，1H)，3.75-3.9(m，4H)，2.92-3.25(m，8H)，2.73(m，2H)，2.27(m，2H)，1.52-1.9(m，12H)。
在0℃，将游离碱的DCM或丙酮溶液用2M HCl的乙醚溶液处理，可以实现二盐酸盐的生成。
实施例2
4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000531
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸74(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：427.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.24(d，1H)，7.22(d，1H)，7.06(t，1H)，6.98(d，1H)，6.51(d，1H)，4.75(m，1H)，3.75(m，1H)，2.99(m，2H)，2.53-2.64(m，6H)，2.39(m，2H)，2.02(m，2H)，1.77(m，2H)，1.49-1.63(m，10H)，1.35(d，6H)。
4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸(74)的合成：
(1)步骤A：4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(75)
向冰冷的4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(1g，4.87mmol)的DCM(10ml)溶液加入BBr3(1M DCM溶液，4.9ml，4.9mmol)。搅拌1小时，加入另一当量(4.9ml)BBr3。另一小时后，将混合物倒在冰上，用碳酸氢钠调节pH至7。用DCM萃取，得到黄色粉末。
收率：0.82g(88％)。MS(ESI)：192.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.78(br s，1H)，9.73(s，1H)，7.21(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.4(d，1H)，3.86(s，3H)。
(2)步骤B：4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(76)
将DEAD(0.227ml，1.47mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯75(200mg，1.05mmol)、三苯膦(384mg，1.47mmol)与异丙醇(0.108ml，1.43mmol)的2ml THF溶液中。继续搅拌20分钟，然后蒸发溶剂。粗混合物经过硅胶色谱纯化，用环己烷/EtOAc(9/1)洗脱。
收率：89mg(37％)。MS(ESI)：234.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.89(s，1H)，7.26(t，1H)，7.07(s，1H)，6.98(d，1H)，6.54(d，1H)，4.72(m，1H)，3.85(s，3H)，1.33(d，6H)。
(3)步骤C：4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸(74)
将4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯76(114mg，0.49mmol)溶于5mlTHF。加入2M LiOH的水溶液(2.5ml，5mmol)，将混合物搅拌48小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与EtOAc之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到黄色粉末。
收率：95mg(89％)。MS(ESI)：219.9[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.72(br s，1H)，7.14(dd，1H)，7.0(m，2H)，6.55(d，1H)，4.72(m，1H)，1.33(d，6H)。
实施例3
4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000541
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸74(制备参见实施例2)和胺21。
MS(ESI)：429.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，8.2(d，1H)，7.19(s，1H)，7.02(t，1H)，6.94(d，1H)，6.48(d，1H)，4.72(m，1H)，4.5(br.s，1H)，3.74(m，1H)，3.25-3.45(m，3H)，2.86(m，2H)，2.71(m，2H)，2.37(br.s，4H)，2.0(m，4H)，1.73(m，4H)，1.54(m，2H)，1.33(d，6H)。
实施例4
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000551
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸77(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：439.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.2(d，1H)，7.27(s，1H)，7.01(t，1H)，6.96(d，1H)，6.42(d，1H)，3.9(d，2H)，3.72(m，1H)，2.87(m，2H)，2.52-2.62(m，6H)，2.37(m，2H)，2.0(m，2H)，1.76(m，2H)1.47-1.63(m，10H)，1.3(m，1H)，0.61(m，2H)，0.37(m，2H)。
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(77)的合成：
(1)步骤A：4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(78)
将DEAD(2.1ml，13.65mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯79(2g，9.75mmol)、三苯膦(3.58g，13.65mmol)与环丙基-甲醇(1.05ml，12.26mmol)的20ml THF溶液中，以便温度总是保持低于30℃。继续搅拌2小时，然后蒸发溶剂。粗残余物经过色谱纯化(环己烷∶EtOAc/95∶5)。
收率：1.17g(46％)。MS(ESI)：260.1[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.85(s，1H)，7.4(s，1H)，7.19(t，1H)，6.99(d，1H)，6.45(d，1H)，4.4(q，2H)，3.95(d，2H)，1.41(t，3H)，1.34(m，1H)，0.66(m，2H)，0.4(m，2H)。
(2)步骤B：4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(77)
将如上所得4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯78与2M KOH的EtOH溶液(16.9ml，33.8mmol)混合，搅拌24小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与DCM之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到白色粉末。
收率：1.02g(99％)。MS(ESI)：232.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.84(s，1H)，7.55(s，1H)，7.26(t，1H)，7.01(d，1H)，6.48(d，1H)，3.97(d，2H)，1.36(m，1H)，0.66(m，2H)，0.41(m，2H)。
实施例5
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000561
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸77(制备参见实施例4)和胺21。
MS(ESI)：441.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.2(d，1H)，7.27(s，1H)，7.01(t，1H)，6.96(d，1H)，6.42(d，1H)，4.49(d，1H)，3.91(d，2H)，3.72(m，1H)，3.4(m，1H)，2.86(m，2H)，2.71(m，2H)，2.38(br.s，4H)1.99(m，4H)，1.75(m，2H)，1.68(m，2H)，1.54(m，2H)，1.22-1.42(m，3H)，0.61(m，2H)，0.37(m，2H)。
实施例6
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000562
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸77(参见实施例4)和胺50。
MS(ESI)：455.4[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.14(s，1H)，6.98(t，1H)，6.89(d，1H)，6.33(d，1H)，3.83(d，2H)，3.75(m，1H)，3.45(m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(m，1H)，2.68(m，3H)，2.39(m，1H)，2.26(m，2H)，2.11(m，2H)，1.95(m，1H)，1.79(m，2H)，1.73(m，2H)，1.55(m，2H)1.42(m，2H)，1.21(m，1H)，0.93(d，3H)，0.51(m，2H)，0.28(m，2H)。
实施例7
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000571
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸77(参见实施例4)和胺56。
MS(ESI)：469.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.2(d，1H)，7.27(s，1H)，7.01(t，1H)，6.95(d，1H)，6.41(d，1H)，4.44(d，1H)，3.91(d，2H)，3.74(m，1H)，2.61-2.95(m，6H)，2.04-2.38(m，4H)，1.85-1.97(m，2H)，1.66-1.81(m，3H)，1.45-1.63(m，2H)，1.2-1.43(m，3H)，0.91(d，3H)，0.87(d，3H)，0.61(m，2H)，0.37(m，2H)。
实施例8
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000581
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：441.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.21(d，1H)，7.23(d，1H)，7.03(t，1H)，6.97(d，1H)，6.46(d，1H)，3.84(d，2H)，3.75(m，1H)，2.99(m，1H)，2.53-2.67(m，6H)，2.41(m，2H)，2.1(m，1H)，2.02(m，2H)1.78(m，2H)，1.48-1.62(m，8H)，1.06(d，6H)。
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(80)的合成：
(1)步骤A：4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(79)
向4-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(29g，98.2mmol)在MeOH(750ml)与DCM(500ml)混合物中的溶液加入1克Pd/C(10％)。在常压下氢化24小时。过滤和蒸发后，得到白色粉末。
收率：19.63g(97％)。MS(ESI)：206.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.72(br s，1H)，9.69(s，1H)，7.2(s，1H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，6.38(d，1H)，4.33(q，2H)，1.32(t，3H)。
(2)步骤B：4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(81)
将DEAD(10.2ml，65.28mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯79(9.57g，46.63mmol)、三苯膦(17.12g，65.28mmol)与异丁醇(5.9ml，63.42mmol)的100ml THF溶液中，以便温度总是维持低于30℃。继续搅拌3小时，然后蒸发溶剂。粗混合物经过硅胶色谱纯化，先使用环己烷作为洗脱剂，然后增加乙酸乙酯的量(从5％至50％)。
收率：8g(65％)。MS(ESI)：260.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.86(s，1H)，7.36(s，1H)，7.22(t，1H)，6.99(d，1H)，6.48(d，1H)，4.4(q，2H)，3.86(d，2H)，2.2(m，1H)，1.42(t，3H)，1.09(d，6H)。
(3)步骤C：4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(80)
将4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯81(5.2g，19.9mmol)与1M KOH的EtON溶液(99.5ml，99.5mmol)混合，搅拌24小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与乙醚之间分配。水层用HCl酸化，用乙醚萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到米色粉末。
收率：4.32g(93％)。MS(ESI)：234.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.74(br s，1H)，7.13(dd，1H)，7.06(s，1H)，7.0(d，1H)，6.49(d，1H)，3.85(d，2H)，3.35(br s，1H)，2.1(m，1H)，1.03(d，6H)。
实施例9
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000591
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺1。
MS(ESI)：427.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.21(d，1H)，7.23(d，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，3.84(d，2H)，3.75(m，1H)，2.88(m，2H)，2.38(m，8H)，2.1(m，1H)，2.02(m，2H)，1.78(m，2H)，1.32-1.63(m，9H)，1.07(d，6H)。
实施例10
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(RS)-2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺10。
MS(ESI)：441.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.19(d，1H)，7.22(d，1H)，7.03(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，3.85(d，2H)，3.75(m，1H)，2.65-2.93(m，7H)，2.05-2.43(m，5H)，2.01(m，2H)，1.78(m，2H)，1.1-1.62(m，6H)，1.06(d，6H)，1.01(d，3H)。
实施例11
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺7。
MS(ESI)：441.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.2(d，1H)，7.22(d，1H)，7.02(t，1H)，6.96(d，1H)，6.46(d，1H)，3.86(d，2H)，3.75(m，1H)，2.86(m，4H)，2.4(br s，4H)，2.11(m，1H)，2.02(m，2H)，1.9(m，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，4H)，1.3(m，1H)，1.11(m，2H)，1.06(d，6H)，0.88(d，3H)。
实施例12
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000611
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺27。
MS(ESI)：455.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.2(d，1H)，7.22(d，1H)，7.04(t，1H)，6.96(d，1H)，6.45(d，1H)，3.85(d，2H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.7(m，2H)，2.43(m，2H)，2.32(m，2H)，2.1(m，2H)，2.03(m，2H)，1.78(m，2H)，1.45-1.65(m，5H)，1.0-1.35(m，16H)。
实施例13
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺12。
MS(ESI)：443.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.21(d，1H)，7.23(s，1H)，7.04(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，4.54(d，1H)，3.84(d，1H)，3.75(m，1H)，3.42(m，1H)，2.62-2.93(m，2H)，2.49(br s，4H)，2.1(m，1H)，2.0(m，2H)，1.3-1.9(m，11H)，1.06(d，6H)。
实施例14
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000621
利用手性HPLC固定相(CHIRALCEL OJ-H 1170)进行外消旋原料的制备型分离，得到该化合物。通过比较实施例13的对映体限定的(R)-异构体，确定绝对立体化学。
实施例15
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000622
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺21。
MS(ESI)：443.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.2(d，1H)，7.23(d，1H)，7.04(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，4.5(d，1H)，3.85(d，2H)3.74(m，1H)，3.41(m，1H)，2.88(m，2H)，2.71(m，2H)，2.38(m，4H)，2.1(m，1H)，2.0(m，4H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.06(d，6H)。
实施例16
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000631
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺24。
MS(ESI)：469.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.23(d，1H)，7.72(s，1H)，6.9-7.1(m，2H)，6.46(d，1H)，4.57(br s，1H)，3.85(d，2H)，3.77(m，1H)，3.2-3.7(br m，4H)，2.94(m，2H)，2.75(m，2H)，2.56(m，2H)，1.5-2.25(m，15H)，1.06(d，6H)。
实施例17
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000632
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(参见实施例8)和胺50。
MS(ESI)：457.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.19(d，1H)，7.22(d，1H)，7.02(t，1H)，6.96(d，1H)，6.44(d，1H)，4.47(d，1H)，3.84(d，2H)，3.73(m，1H)，3.37(m，1H)，2.6-2.95(m，5H)，2.05-2.38(m，6H)，1.92(m，1H)，1.76(m，2H)，1.69(m，2H)，1.2-1.65(m，4H)，1.05(d，6H)，0.92(d，3H)。
实施例18
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000641
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺70。
MS(ESI)：434.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，10.07(s，1H)，7.67(d，2H)，7.48(d，1H)，7.18(d，2H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.49(d，1H)，3.88(d，2H)，2.57-2.62(m，8H)，2.13(m，2H)，1.48-1.63(m，8H)，1.08(d，6H)。
实施例19
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-环己基)-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和反式-(4-氨基-环己基甲基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(WO2000068203)。
MS(ESI)：442.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.18(d，1H)，7.23(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.45(d，1H)，3.82-3.93(m，4H)，3.74(m，1H)，3.22-3.31(m，2H)，2.7(s，3H)，2.45(m，1H)，2.18(m，4H)，2.11(m，1H)，1.85(m，4H)，1.6(m，2H)，1.2-1.48(m，5H)，1.06(d，6H)。
实施例20
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺
Figure BDA0000088567980000651
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和(4-氨基-苄基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(WO9932468)。
MS(ESI)：436.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，10.12(s，1H)，7.74(d，2H)，7.5(s，1H)，7.27(d，2H)，7.09(t，1H)，7.02(d 1H)，6.5(d，1H)，3.84-3.94(m，4H)，3.52(s，2H)，3.22-3.32(m，2H)，2.6(m，1H)，2.08-2.2(m，4H)，1.72(m，2H)，1.53(m，2H)，1.07(d，6H)。
实施例21
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{(R)-1-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基}-苯基)-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8)和胺72。
MS(ESI)：450.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.66(s，1H)，10.12(s，1H)，7.73(d，2H)，7.5(d，1H)，7.3(d，2H)，7.09(t，1H)，7.02(d，1H)，6.5(d，1H)，3.76-3.91(m，5H)，3.1-3.33(m，2H)，2.68(m，1H)，2.04-2.2(m，4H)，1.36-1.68(m，4H)，1.28(d，3H)，1.08(d，6H)。
实施例22
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000661
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸82(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：453.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.21(d，1H)，7.19(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，4.05(d，2H)，3.74(m，1H)，2.86(m，2H)，2.78(m，1H)，2.55-2.7(m，6H)，2.4(m，2H)，1.83-2.18(m，8H)，1.76(m，2H)1.47-1.63(m，10H)。
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(82)的合成：
(1)步骤A：4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(83)
将DEAD(2.1ml，13.65mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯79(2g，9.75mmol)、三苯膦(3.58g，13.65mmol)与环丁基-甲醇(1.25ml，12.26mmol)的20ml THF溶液中，以便温度总是维持低于30℃。继续搅拌2小时，然后蒸发溶剂。粗残余物经过色谱纯化(环己烷∶EtOAc/95∶5)。
收率：1.86g(70％)。MS(ESI)：274.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.83(s，1H)，7.35(s，1H)，7.21(t，1H)，6.98(d，1H)，6.49(d，1H)，4.4(q，2H)，4.07(d，2H)，2.85(m，1H)，2.17(m，2H)，1.95(m，4H)，1.42(t，3H)。
(2)步骤B：4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(82)
将如上所得4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯83与2M KOH的EtOH溶液(16.9ml，33.8mmol)混合，搅拌24小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与DCM之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到白色粉末。
收率：1.65g(99％)。MS(ESI)：246.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.74(br.s，1H)，7.14(t，1H)，7.03(s，1H)，6.99(d，1H)，6.51(d，1H)，4.05(d，2H)，2.8(m，1H)，2.11(m，2H)，1.93(m，4H)。
实施例23
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(R)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000671
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸82(制备参见实施例22)和胺12。
MS(ESI)：455.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.22(d，1H)，7.19(s，1H)，7.03(t，1H)，6.97(d，1H)，6.47(d，1H)，4.56(br s，1H)，4.05(d，2H)，3.75(m，1H)，3.43(m，1H)，2.88(m，3H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(br.s，4H)，1.83-2.2(m，8H)，1.77(m，4H)，1.56(m，4H)，1.38(m，2H)。
实施例24
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸82(制备参见实施例22)和胺21。
MS(ESI)：455.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.21(d，1H)，7.19(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，4.49(s，1H)，4.05(d，2H)，3.73(m，1H)，3.41(m，1H)，2.87(m，2H)，2.78(m，1H)，2.7(m，2H)，2.38(m，4H)2.14(m，2H)，1.83-2.07(m，8H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.54(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例25
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸82(参见实施例22)和胺14。
MS(ESI)：469.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.21(d，1H)，7.19(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.46(d，1H)，4.48(d，1H)，4.04(d，2H)，3.73(br m，1H)，2.64-2.97(m，6H)，2.37(m，4H)，2.05-2.2(m，2H)，1.81-2.05(m，7H)，1.65-1.81(m，3H)，1.46-1.65(m，3H)，1.27-1.46(m，2H)，0.86(d，3H)。
实施例26
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(R)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000682
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸82(制备参见实施例22)和胺24。
MS(ESI)：481.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.21(d，1H)，7.19(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，4.31(br s，1H)，4.04(d，2H)，3.8(br.S，1H)，3.74(m，1H)，2.89(m，2H)，2.78(m，1H)，2.42(br.m，6H)，1.7-2.2(m，16H)，1.56(m，4H)。
实施例27
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000691
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸82(参见实施例22)和胺50。
MS(ESI)：469.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.21(d，1H)，7.18(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.46(d，1H)，4.46(d，1H)，4.05(d，2H)，3.74(m，1H)，3.36(m，1H)，2.6-2.95(m，6H)，2.04-2.4(m，7H)，1.83-2.0(m，4H)，1.64-1.81(m，4H)，1.45-1.63(m，2H)，1.23-1.42(m，2H)，0.92(d，3H)。
实施例28
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000701
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸82(参见实施例22)和胺56。
MS(ESI)：483.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.22(d，1H)，7.19(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.46(d，1H)，4.44(d，1H)，4.04(d，2H)，3.74(m，1H)，2.6-2.95(m，7H)，2.33(m，1H)，2.24(m，1H)，2.02-2.19(m，4H)，1.82-2.01(m，6H)，1.66-1.81(m，3H)，1.45-1.64(m，2H)，1.2-1.43(m，2H)，0.91(d，3H)，0.87(d，3H)。
实施例29
4-(3-甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000702
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3-甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(84)(制备见下)和胺21。
收率：110mg(43％)。MS(ESI)：457[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.4(s，1H)，10.5-10.8(br，2H)，8.58(d，1H)，7.22(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.48(d，1H)，4.1(t，2H)，3.4-3.75(m，9H)，2.9-3.2(m，4H)，1.65-2.1(m，11H)，0.95(d，6H)。
4-(3-甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(84)的合成：
类似于(85)合成该化合物，始于3-甲基-丁烷-1-醇。
收率：0.54g(100％)。MS(ESI)：246[M-H]-。
实施例30
4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000711
类似于实施例1合成该化合物，始于4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸86(制备见下)和胺21。
MS(ESI)：469.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，8.19(d，1H)，7.18(s，1H)，7.01(t，1H)，6.95(d，1H)，6.45(d，1H)，4.48(br.s，1H)，3.93(d，2H)，3.72(m，1H)，3.4(m，1H)，3.15(br.s，1H)，2.86(m，2H)，2.7(m，2H)，2.37(m，4H)1.99(m，4H)，1.25-1.88(m，16H)。
4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(86)的合成：
(1)步骤A：4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(87)
将DEAD(5.3ml，34.1mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯79(2g，24.36mmol)、三苯膦(8.95g，34.1mmol)与环戊基-甲醇(3.58ml，33.13mmol)的30ml THF溶液中，以便温度总是维持低于30℃。继续搅拌2小时，然后蒸发溶剂。粗残余物经过色谱纯化(环己烷∶EtOAc/90∶10)。
收率：3.88g(55％)。MS(ESI)：288.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.86(br.s，1H)，7.35(s，1H)，7.21(t，1H)，6.98(d，1H)，6.48(d，1H)，4.4(q，2H)，3.98(d，2H)，2.47(m，1H)，1.89(m，2H)，1.65(m，4H)，1.42(t，3H和重叠的m，2H)。
(2)步骤B：4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(86)
将如上所得4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯87与2M KOH的EtOH溶液(33.8ml，67.6mmol)混合，搅拌24小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与乙醚之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到白色粉末。
收率：2.55g(73％)。MS(ESI)：260.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.73(br.s，1H)，7.12(t，1H)，7.02(s，1H)，6.98(d，1H)，6.5(d，1H)，3.96(d，2H)，2.39(m，1H)，1.82(m，2H)，1.6(m，4H)，1.4(m，2H)。
实施例31
4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000721
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸88(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：455.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.4(s，1H)，8.2(d，1H)，7.18(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.47(d，1H)，4.37(m，1H)，3.74(m，1H)，2.88(m，2H)，2.52-2.62(m，6H)，2.37(m，2H)，1.89-2.06(m，3H)，1.75(m，2H)，1.46-1.62(m，10H)，1.24(d，3H)，1.0(m，6H)。
4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(88)的合成：
(1)步骤A：4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(89)
将DEAD(5.3ml，34.1mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯79(5g，24.36mmol)、三苯膦(8.95g，34.1mmol)与3-甲基-丁烷-2-醇(3.58ml，33.13mmol)的50ml THF溶液中，以便温度总是维持低于30℃。继续搅拌3天，然后蒸发溶剂。粗混合物经过硅胶色谱纯化，先使用环己烷作为洗脱剂，然后增加EtOAc的量(从5％至50％)。
收率：2.4g(36％)。MS(ESI)：276.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.9(br s，1H)，7.35(s，1H)，7.2(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.5(d，1H)，4.4(q，2H)，4.34(t，1H)，2.03(m，1H)，1.42(t，3H)，1.31(d，3H)，1.04(m，6H)。
(2)步骤B：4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(88)
将4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯89(2.4g，8.72mmol)与1M KOH的EtOH溶液(43.6ml，87.2mmol)混合，搅拌48小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与乙醚之间分配。水层用HCl酸化，用乙醚萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到米色粉末。
收率：2.14g(99％)。MS(ESI)：248.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.92(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.27(m，1H)，6.99(d，1H)，6.51(d，1H)，4.34(m，1H)，2.02(m，1H)，1.33(d，3H)，1.04(m，6H)。
实施例32
4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000731
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸85(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：455.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.47(s，1H)，8.25(d，1H)，7.25(d，1H)，7.06(t，1H)，6.99(d，1H)，6.48(d，1H)，3.72-3.84(m，3H)，2.92(m，1H)，2.54-2.63(m，6H)，2.41(m，2H)，2.04(m，2H)，1.79(m，2H)，1.5-1.65(m，11H)，1.1(s，9H)。
4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(85)的合成：
(1)步骤A：4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(90)
将DEAD(0.414ml，2.66mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯75(363mg，1.9mmol)、三苯膦(698mg，2.66mmol)与2，2-二甲基-丙烷-1-醇(228mg，2.58mmol)的8ml THF溶液中。继续搅拌20小时，然后蒸发溶剂。粗混合物经过硅胶色谱纯化，用环己烷/EtOAc(9/1)洗脱。
收率：271mg(55％)。MS(ESI)：261.9[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.9(br s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.47(d，1H)，3.95(s，3H)，3.74(s，2H)，1.0(s，9H)。
(2)步骤B：4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(85)
将4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯90(270mg，1.03mmol)溶于20ml THF。加入2M LiOH的水溶液(5.2ml，11mmol)，将混合物搅拌48小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与乙醚之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到黄色粉末。
收率：230mg(90％)。MS(ESI)：248.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(br s，1H)，7.13(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.0(d，1H)，6.49(d，1H)，4.74(s，2H)，1.07(s，9H)。
实施例33
4-(4-甲基-戊氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000741
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-甲基-戊氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(91)(制备见下)和胺21。
收率：145mg(70％)。MS(ESI)：471[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.4-10.7(br，2H)，8.58(d，1H)，7.25(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.45(d，1H)，3.95-4.2(m，4H)，2.95-3.8(m，12H)，1.7-2.1(m，10H)，1.6(m，2H)，1.35(m，2H)，0.9(d，6H)。
4-(4-甲基-戊氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(91)的合成：
类似于(85)合成该化合物，始于4-甲基-戊烷-1-醇。
收率：0.61g(94％)。MS(ESI)：260[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(s，1H)，11.65(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(s，1H)，6.98(d，1H)，6.48(d，1H)，4.05(t，2H)，1.77(t，2H)，1.63(m，1H)，1.35(m，2H)，0.9(d，6H)。
实施例34
4-(3，3-二甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3，3-二甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(92)(制备见下)和胺21。
收率：60mg(24％)。MS(ESI)：471[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.4(s，1H)，10.5(br，1H)，8.58(d，1H)，7.17(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，6.5(d，1H)，4.2(m，2H)，4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，3.65(m，4H)，3.1-3.5(m，8H)，2.0-2.2(m，6H)，1.75-1.85(m，4H)，1.03(s，9H)。
4-(3，3-二甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(92)的合成：
类似于(85)合成该化合物，始于3，3-二甲基-丁烷-1-醇。
收率：1.1g(100％)。MS(ESI)：260[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(s，1H)，11.65(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.98(s，1H)，6.95(d，1H)，6.52(d，1H)，4.13(t，2H)，1.75(t，2H)，1.0(s，9H)。
实施例35
4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000761
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸93(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：465.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.13(d，1H)，7.71(s，1H)，7.23(s，1H)，7.06(t，1H)，7.0(d，1H)，6.63(m，2H)，6.48(s，1H)，5.13(s，2H)，3.72(m，1H)，2.86(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.36(m，2H)，2.0(m，2H)，1.74(m，2H)1.45-1.6(m，10H)。
4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(93)的合成：
(1)步骤A：4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(94)
将DEAD(2.1ml，13.65mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯79(2g，9.75mmol)、三苯膦(3.58g，13.65mmol)与呋喃-2-基-甲醇(1.18ml，12.26mmol)的10ml THF溶液中，以便温度总是维持低于30℃。继续搅拌2小时，然后蒸发溶剂。粗残余物经过色谱纯化(环己烷∶EtOAc/95∶5)。
收率：0.76g(27％)。
(2)步骤B：4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(93)
将如上所得4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯94与1M KOH的EtOH溶液(13.3ml，13.3mmol)混合，搅拌24小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与乙醚之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到白色粉末。
收率：0.329mg(48％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.79(br s，1H)，11.73(s，1H)，7.69(s，1H)，7.14(t，1H)，7.02(d，1H)，6.98(s，1H)，6.68(d，1H)，6.61(s，1H)，6.47(s，1H)，5.16(s，2H)。
实施例36
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸95(制备见下)和胺5。
MS(ESI)：465.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(s，1H)，7.06(t，1H)，6.99(d，1H)，6.62(s，1H)，6.6(d，1H)，5.03(s，2H)，3.72(m，1H)，2.87(m，2H)，2.52-2.62(m，6H)，2.37(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)1.45-1.62(m，10H)。
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(95)的合成：
(1)步骤A：4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(96)
将DEAD(2.1ml，13.65mmol)缓慢加入到4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯79(2g，9.75mmol)、三苯膦(3.58g，13.65mmol)与呋喃-3-基-甲醇(1.18ml，12.26mmol)的10ml THF溶液中，以便温度总是维持低于30℃。继续搅拌2小时，然后蒸发溶剂。将粗残余物用乙醚研制，滤出白色沉淀。主要含有产物。母液经过色谱纯化(环己烷∶EtOAc/95∶5)，与第一沉淀合并。
收率：3g(＞100％)。
(2)步骤B：4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(95)
将如上所得4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯96与1M KOH的EtOH溶液(35ml，35mmol)混合，搅拌24小时。然后蒸发溶剂，使残余物在水与乙醚之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到白色粉末。
收率：1.63g(65％)。MS(ESI)：258.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.79(br s，1H)，11.71(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.13(m，1H)，7.01(m，2H)，6.62(m，2H)，5.07(s，2H)。
实施例37
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000781
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸95(参见实施例36)和胺21。
MS(ESI)：467[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.13(d，1H)，7.81(s，1H)，7.68(t，1H)，7.22(d，1H)，7.06(t，1H)，6.98(d，1H)，6.62(s，1H)，6.6(d，1H)，5.03(s，2H)，4.48(d，1H)，3.73(m，1H)，3.4(m，1H)，2.86(m，2H)，2.7(m，2H)，2.36(br.s，4H)2.0(m，4H)，1.72(m，4H)，1.52(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例38
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000791
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸95(制备参见实施例36)和胺14。
MS(ESI)：481.2[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.23(s，1H)，7.13(t，1H)，7.04(d，1H)，6.6(d，1H)，6.57(s，1H)，5.08(s，2H)，3.9(m，1H)，2.83-3.12(m，5H)，2.55(m，4H)，2.21(m，2H)，2.11(m，1H)，1.84-2.0(m，3H)，1.51-1.83(m，5H)，0.99(d，3H)。
实施例39
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000792
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸95(参见实施例36)和胺50。
MS(ESI)：481.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.47(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(s，1H)，7.05(t，1H)，6.99(d，1H)，6.62(s，1H)，6.60(d，1H)，5.03(d，2H)，4.45(d，1H)，3.73(m，1H)，3.37(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.6-2.75(m，3H)，2.05-2.37(m，5H)，1.9(m，1H)，1.65-1.8(m，4H)，1.42-1.62(m，2H)，1.2-1.4(m，2H)，0.92(d，3H)。
实施例40
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000801
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸95(参见实施例36)和胺56。
MS(ESI)：495.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.23(s，1H)，7.05(t，1H)，6.99(d，1H)，6.62(s，1H)，6.6(d，1H)，5.03(s，2H)，4.43(d，1H)，3.72(m，1H)，2.58-2.94(m，5H)，2.32(m，1H)，2.24(m，1H)，2.03-2.19(m，2H)，1.84-1.96(m，2H)，1.66-1.79(m，3H)，1.42-1.62(m，2H)，1.2-1.41(m，3H)，0.91(d，3H)，0.86(d，3H)。
实施例41
4-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸和胺5。
MS(ESI)：475.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.16(d，1H)，7.3-7.54(m，5H)，7.26(d，1H)，7.06(t，1H)，7.0(d，1H)，6.6(d，1H)，5.18(s，2H)，3.74(m，1H)，2.86(m，2H)，2.47-2.62(m，6H)，2.37(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45-1.64(m，10H)。
实施例42
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000811
类似于实施例1所述方法，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：200mg(59％)。MS(ESI)：575[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.1-10.7(m，2H)，8.5(t，1H)，8.24(s，1H)，7.75(d，1H)，7.68(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，7.05(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.0(m，1H)，2.8-3.6(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
反应流程13：
Figure BDA0000088567980000812
4-羟基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(102)的合成：
(1)步骤A：4-苄氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(103)
将4-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(50g，169.3mmol)溶于500ml乙酸乙酯，加入DMAP(141mg，3.4mmol)。然后将混合物冷却至0℃，滴加BOC2O(36.9g，169.3mmol)的20ml乙酸乙酯溶液。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用1M酒石酸和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：72g无色的油，无需进一步纯化即可用于下一步。
MS(ESI)：396[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.51(m，1H)，7.47(m，2H)，7.40(m，1H)，7.38(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(s，1H)，6.92(d，1H)，5.26(s，2H)，4.28(q，2H)，1.56(s，9H)，1.31(t，3H)。
(2)步骤B：4-羟基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(102)
将103(46.2g，116.8mmol)溶于乙醇(300ml)，加入甲酸铵(8.3g，128.5mmol)和10％Pd-C(5g)后，将混合物在室温搅拌1h。然后滤出混合物。在减压下蒸发，得到6.89g白色固体，进一步从乙醚/己烷中重结晶纯化。
收率：27.75g(78％)。MS(ESI)：304[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，7.38(d，1H)，7.25(s，1H)，7.23(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.3(q，2H)，1.55(s，9H)，1.3(t，3H)。
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97)的合成：
(1)步骤A：2-(苯并三唑-1-基甲氧基)-5-氯-苯甲醛(98)
将5-氯-2-羟基-苯甲醛(8.45g，54mmol)溶于DMF(100ml)，加入1-(氯甲基)-1H-苯并三唑(9.96g，59.4mmol)和K2CO3(9.7g，70.2mmol)后，将混合物在45℃搅拌1h(TLC控制)。然后在高真空下蒸发混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发得到3.9g无色固体。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：17g(100％)白色固体。MS(ESI)：288[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.01(s，1H)，8.08(d，1H)，7.97(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.95(s，2H)。
(2)步骤B：1-(4-氯-2-环氧乙烷基-苯氧基甲基)-1H-苯并三唑(99)
将98(15.5g，54mmol)溶于150ml DCM和150ml 40％氢氧化钠水溶液。加入三甲基碘化锍(14.3g，70.2mmol)和四丁基碘化铵(1.4g，3.8mmol)后，使混合物回流18h。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。蒸发得到18.7g黄色的油，进一步经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7)。
收率：11.7g(72％)无色的油。MS(ESI)：302[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.08(d，1H)，7.92(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.5(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.4(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.83(dd，1H)，3.8(m，1H)，2.8(dd，2H)，2.48(dd，1H)。
(3)步骤C：(5-氯-苯并呋喃-3-基)-甲醇(100)
将99(25.7g，85.1mmol)溶于300ml四氢呋喃，冷却至-78℃。在45min内滴加2M LDA的THF溶液(93.7ml，187.4mmol)。使反应混合物在17h内升温至室温。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到17.2g褐色树脂，进一步经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶8)。
收率：10.4g白色固体(67％)。MS(ESI)：181[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.91(d，1H)，7.72(d，1H)，7.56(d，1H)，7.32(dd，1H)，5.18(t，1H)，4.58(d，2H)。
(4)步骤D：4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(101)
将100(4g，21.9mmol)、102(6.7g，21.9mmol)、三苯膦(17.3g，65.8mmol)和40％偶氮二甲酸二乙酯溶液(31.8ml，65.8mmol)溶于THF，冷却至0℃。然后滴加N-乙基二异丙基胺(11.2ml，65.8mmol)的THF溶液。加入完成后，将混合物在室温搅拌2h。然后在减压下蒸发混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(3∶7)，硅胶)。
收率：7.7g(75％)轻微有颜色的油。MS(ESI)：469[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.27(s，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.04(d，1H)，5.42(s，2H)，4.29(q，2H)，1.55(s，9H)，1.29(t，3H)。
(5)步骤E：4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97)
将101(7.7g，16.3mmol)溶于15ml THF/水/乙醇的1∶1∶1混合物，加入KOH颗粒(5.4g，81.9mmol)后，将混合物在85℃搅拌2h。然后在减压下蒸发有机相。将残余物溶于乙酸乙酯，用2M HCl酸化，滤出。粗产物经过乙酸乙酯结晶纯化。
收率：4.4g(79％)白色晶体。MS(ESI)：340[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(s，1H)，11.7(s，1H)，8.25(s，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0-7.05(m，2H)，6.71(d，1H)，5.39(s，2H)。
实施例43
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980000841
类似于实施例1所述，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97，参见实施例42)和胺5合成该化合物。
收率：52mg(16％)。MS(ESI)：549[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.98(br s，1H)，8.12(s，1H)，7.68(d，1H)，7.53(d，1H)，7.0-7.2(m，5H)，6.65(d，1H)，5.43(s，2H)，3.75(m，1H)，2.35-2.65(m，12H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H)，1.5-1.6(m，8H)。
实施例44
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000851
类似于实施例1所述，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97，参见实施例42)和胺21合成该化合物。
收率：50mg(24％)。MS(ESI)：551[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，1H)，7.37(d，1H)，7.18(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.67(m，1H)，5.33(s，2H)，4.49(b，1H)，3.7(m，1H)，3.4(m，1H)，2.85(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，4H)，1.25-1.8(m，8H)。
实施例45
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000852
类似于实施例1所述，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97，参见实施例42)和胺14合成该化合物。
收率：85mg(45％)。MS(ESI)：565[M+H]+，1H-NMR(120℃，DMSO-d6)：δ(ppm)11.29(br s，1H)，8.2(d，1H)，8.1(s，1H)，7.74(s，1H)，7.57(d，1H)，7.34(d，1H)，7.22(s，1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，5.39(s，2H)，2.6-4.1(m，15H)，1.75-2.2(m，8H)，1.00(d，3H)。
实施例46
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000861
类似于实施例1所述，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97，参见实施例42)和胺50合成该化合物。
收率：125mg(71％)。MS(ESI)：565[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.3-10.7(br，2H)，8.52(d，1H)，8.24(s，1H)，7.75(d，1H)，7.68(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，5.1(br，1H)，4.05(m，1H)，2.7-3.7(m，12H)，1.7-2.1(m，8H)，1.35/1.3(d，3H)(旋转异构体)。
实施例47
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000871
类似于实施例1所述，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97，参见实施例42)和胺56合成该化合物。
收率：123mg(64％)。MS(ESI)：579[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.4-10.6(br，2H)，8.52(d，1H)，8.26(s，1H)，7.77(d，1H)，7.68(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，5.1(br，1H)，4.05(m，1H)，2.8-3.9(m，13H)，1.9-2.1(m，6H)，1.31(d，3H)，0.94(d，3H)。
实施例48
4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
类似于实施例1所述，从4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(104)(制备见下)和胺61和胺61合成该化合物。
收率：49mg(22.5％)。MS(ESI)：559.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.5(br d，1H)，10.2(br d，1H)，8.45(m，1H)，8.25(s，1H)，7.5(d，1H)，7.38(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，2H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，4.0(m，1H)，2.8-3.6(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(104)的合成：
类似于97所述方法(参见实施例42)，从2-氟-6-羟基-苯甲醛合成该化合物。
收率：220mg(49％)白色晶体。MS(ESI)：324.3[M-H]-。
实施例49
4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000881
类似于实施例1所述方法，从4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(104，参见实施例48)和胺21合成该化合物。
收率：100mg(61％)。MS(ESI)：535[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，10.5(br，1H)，10.35(br，1H)，8.48(d，1H)，8.23(m，2H)，7.5(d，1H)，7.35(m，1H)，7.2(s，1H)，7.1(m，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，5.05(br，1H)，4.05(m，1H)，2.9-3.75(m，13H)，1.65-2.1(m，8H)。
实施例50
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000891
类似于实施例1所述方法，从4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(105)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：68mg(34％)。MS(ESI)：541[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.56(s，1H)，10.5(br d，1H)，10.2(br d，1H)，8.5(t，1H)，8.18(s，1H)，7.72(d，1H)，7.6(d，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，6.75(d，1H)，5.57(s，2H)，4.01(m，1H)，2.8-3.6(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(105)的合成：
类似于97所述方法(参见实施例42)，从2-羟基-苯甲醛合成该化合物。
MS(ESI)：306[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.7(s，1H)，8.15(s，1H)，7.73(d，1H)，7.58(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.02(d，1H)，6.73(d，1H)，5.38(s，2H)。
实施例51
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000892
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸105(参见实施例50)和胺21。
MS(ESI)：517.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.17(s，1H)，8.1(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.35(t，1H)，7.28(d，1H)，7.18(s，1H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.71(d，1H)，5.35(s，2H)，4.48(d，1H)，3.71(m，1H)，3.39(m，1H)，2.84(m，2H)，2.69(m，2H)，2.35(m，4H)1.98(m，4H)，1.69(m，4H)，1.48(m，2H)，1.34(m，2H)。
实施例52
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000901
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(105，参见实施例50)和胺14。
MS(ESI)：531.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.35(t，1H)，7.29(t，1H)，7.19(s，1H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.71(d，1H)，5.35(d，2H)，4.47(d，1H)，3.7(m，1H)，3.3(m，1H)，2.65-2.91(m，5H)，2.34(m，4H)，1.83-2.04(m，3H)，1.65-1.77(m，3H)，1.27-1.63(m，5H)，0.85(d，3H)。
实施例53
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000911
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸105(参见实施例50)和胺50。
MS(ESI)：531.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.35(t，1H)，7.29(t，1H)，7.19(d，1H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.71(d，1H)，5.35(s，2H)，4.44(d，1H)，3.7(br m，1H)，3.35(m，1H)，2.97(m，1H)，2.6-2.9(m，4H)，2.0-2.35(m，4H)，1.89(m，1H)，1.63-1.77(m，3H)，1.4-1.6(m，3H)，1.2-1.38(m，3H)，0.90(d，3H)。
实施例54
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000912
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸105(参见实施例50)和胺56。
MS(ESI)：545.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.35(t，1H)，7.29(t，1H)，7.19(s，1H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.71(d，1H)，5.35(s，2H)，4.43(d，1H)，3.71(m，1H)，2.59-2.92(m，6H)，2.31(m，1H)，2.22(m，1H)，2.01-2.17(m，2H)，1.88(m，2H)，1.66-1.76(m，3H)，1.2-1.58(m，4H)，0.89(d，3H)，0.86(d，3H)。
实施例55
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000921
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(106)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：80mg(41.2％)。MS(ESI)：559[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.55(s，1H)，10.63(br d，1H)，10.35(br d，1H)，8.5(m，1H)，8.2(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.0(m，1H)，2.6-3.6(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
反应流程14：
Figure BDA0000088567980000922
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(106)的合成：
(1)步骤A：(3-氟-苯氧基)-乙酸乙基酯(107)
将3-氟-苯酚(100g，892mmol)溶于丙酮(250ml)，加入氯-乙酸乙酯(114ml，1.07mol)和K2CO3(249g，1.78mol)后，使混合物回流24h。冷却至0℃后，将混合物过滤，在减压下蒸发滤液。收率：198g(100％)红色的油。
(2)步骤B：2-(3-氟-苯氧基)-3-氧代-琥珀酸二乙基酯(108)
将含60％NaH的矿物油(19.5g，488.4mmol)用600ml无水二乙醚覆盖。在25min内滴加乙醇(28.1ml，444mmol)。然后在20min内滴加草酸二乙酯(66ml，488mmol)。在室温搅拌10min后，将混合物加热至回流。在30min内滴加107(88g，444mmol)的80ml无水二乙醚溶液，使混合物回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒在2M HCl(400ml)/冰(400g)上，用二乙醚萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶过滤纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)。蒸发得到140g红色的油。利用分液漏斗可以除去矿物油。收率：132g(100％)。
(3)步骤C：6-氟-苯并呋喃-2，3-二甲酸二乙基酯(109)
将108(66g，221.3mmol)溶于245ml冷(-15℃)的浓硫酸，搅拌3h，同时反应混合物缓慢升温至室温。然后将混合物倒在1kg冰上，用二乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：19.7g(32％)黄色的油。MS(ESI)：281[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.88(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.35(ddd，1H)，4.38(m，4H)，1.33(t，3H)，1.32(t，6H)。结晶仅得到6-取代的苯并呋喃。
(4)步骤D：6-氟-苯并呋喃-3-甲酸乙基酯(110)
将109(40g，142.7mmol)溶于300ml DMSO，加入氯化钠(16.7g，285.4mmol)和水(5.1ml)后，将混合物在160℃(反应混合物的温度)下搅拌4h。然后使混合物冷却下来，在高真空下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到14.8g红色的油，进一步经过硅胶过滤纯化(乙酸乙酯/己烷2∶8)。
收率：7.8g(26％)黄色固体。MS(ESI)：208[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.77(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.29(ddd，1H)，4.35(q，2H)，1.32(t，3H)。
(5)步骤E：(6-氟-苯并呋喃-3-基)-甲醇(111)
将1M LiAlH4的THF溶液(75.9ml，75.9mmol)用100ml THF稀释，冷却至0℃。将110(7.9g，37.9mmol)溶于100ml THF，在30min内滴加。完成加入后，将混合物在室温搅拌2h。然后将反应混合物冷却至-15℃，非常缓慢地加入10ml 1M NaOH溶液。将混合物经过硅藻土过滤，在减压下蒸发，得到5.3g黄色的油。
(6)步骤F：4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(112)
将111(2g，12mmol)、102(3.7g，12mmol)、三苯膦(9.4g，36.1mmol)和DIPEA(6.2ml，36.1mmol)溶于50ml THF，冷却至0℃。然后滴加40％偶氮二甲酸二乙酯的THF溶液(15.7ml，36.1mmol)。完成加入后，将混合物在室温搅拌16h(TLC控制)。然后在减压下蒸发混合物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，硅胶)。
收率：1.2g(22％)红色的油。MS(ESI)：454[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.22(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.15-7.25(m，1H)，7.05(d，1H)，5.43(s，2H)，4.05(q，2H)，1.55(s，9H)，1.29(t，3H)。
(7)步骤G：4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(106)
将112(1.2g，2.6mmol)溶于30ml THF/乙醇/水的1∶1∶1混合物。加入KOH颗粒(742mg，13.2mmol)后，将混合物在85℃搅拌2h(TLC控制)。然后在减压下除去有机溶剂。将残余物冷却至0℃，用2M HCl处理。滤出粗产物，在高真空下干燥。使粗产物(800mg)从乙酸乙酯中重结晶。
收率：520mg(60％)无色晶体。MS(ESI)：324[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.7(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.05(s，1H)，7.02(d，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)。
实施例56
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000951
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(106，参见实施例55)和胺21合成该化合物。
收率：70mg(38％)。MS(ESI)：535[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.55(br，1H)，10.45(br，1H)，8.5(br d，1H)，8.2(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.6(dd，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.35(s，2H)，5.0(br，1H)，4.05(m，1H)，2.9-3.7(m，13H)，1.7-2.1(m，8H)。
实施例57
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000952
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(106，参见实施例55)和胺14合成该化合物。
收率：135mg(71％)。MS(ESI)：549[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.65(br，2H)，8.52(d，1H)，8.2(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.2(m，1H)，7.1(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.72(d，1H)，5.35(s，2H)，2.6-4.2(m，14H)，1.75-2.2(m，8H)，0.93(d，3H)。
实施例58
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000961
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(106，参见实施例55)和胺50合成该化合物。
收率：75mg(39％)。MS(ESI)：549[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.55(s，1H)，10.3-10.7(br，2H)，8.53(d，1H)，8.2(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.2(m，1H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.71(d，1H)，5.33(s，2H)，5.1(br，1H)，2.8-4.1(m，13H)，1.7-2.2(m，8H)，1.35/1.3(d，3H)(旋转异构体)。
实施例59
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000971
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸106(参见实施例55)和胺56。
MS(ESI)：463.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.19(m，2H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.7(d，1H)，5.34(s，2H)，4.43(d，1H)，3.71(m，1H)，2.58-2.92(m，6H)，2.31(m，1H)，2.22(m，1H)，2.02-2.18(m，2H)，1.89(m，2H)，1.64-1.78(m，3H)，1.42-1.59(m，2H)，1.2-1.4(m，2H)，0.9(d，3H)，0.86(d，3H)。
实施例60
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980000972
类似于实施例1所述方法，从4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(113)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：840mg(72.5％)。MS(ESI)：559[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.1(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.17(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.68(d，1H)，5.35(s，2H)，3.75(m，1H)，2.65-2.85(m，4H)，2.47(m，1H)，2.25(dd，1H)，1.2-2.05(m，20H)。
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(113)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从4-氟-苯酚合成该化合物。
MS(ESI)：324.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.81(br s，1H)，11.7(s，1H)，8.24(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.15(m，2H)，7.05(m，2H)，6.7(d，1H)，5.37(s，2H)。
实施例61
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
类似于实施例1所述方法，从4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(113，参见实施例60)和胺21合成该化合物。
收率：160mg(57％)。MS(ESI)：535[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.65(br，1H)，10.55(br，1H)，8.51(br d，1H)，8.25(s，1H)，7.65(m，1H)，7.45(dd，2H)，7.2(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.12(m，1H)，3.84(m，1H)，2.9-3.7(m，13H)，1.75-2.2(m，8H)。
实施例62
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3R，4R，5S)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000991
类似于实施例1所述方法，从4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(113，参见实施例60)和胺41合成该化合物。
收率：110mg(56％)。MS(ESI)：563[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.5-10.7(br，2H)，8.5(d，1H)，8.22(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.2(m，2H)，7.1(d，1H)，7.02(d，1H)，6.7(d，1H)，5.32(s，2H)，5.05(br，1H)，4.05(m，1H)，2.6-3.8(m，13H)，1.8-2.1(m，6H)，0.93(d，6H)。
实施例63
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980000992
类似于实施例1所述方法，从4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(113，参见实施例60)和胺50合成该化合物。
收率：85mg(45％)。MS(ESI)：549[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.55(s，1H)，10.2-10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.24(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.5(m，1H)，7.15-7.3(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.71(d，1H)，5.33(s，2H)，5.04(br，1H)，2.8-4.1(m，13H)，1.7-2.2(m，8H)，1.35/1.3(d，3H)(旋转异构体)。
实施例64
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001001
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸113(参见实施例60)和胺56。
MS(ESI)：563.1[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.95(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.15(t，1H)，7.02-7.12(m，2H)，6.69(d，1H)，5.34(s，2H)，3.86(m，1H)，2.72-3.12(m，6H)，2.51(m，1H)，2.17-2.41(m，3H)，1.97-2.15(m，2H)，1.81-1.96(m，3H)，1.45-1.76(m，4H)，1.05(d，3H)，0.98(d，3H)。
实施例65
4-(7-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001002
类似于实施例1所述方法，从4-(7-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(114)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：194mg(40％)。MS(ESI)：559[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.2-10.7(br，2H)，8.45(dd，1H)，8.28(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.1(m，1H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)，4.0(m，1H)，2.65-2.85(m，6H)，1.2-2.05(m，20H)。
4-(7-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(114)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从2-氟-苯酚合成该化合物。
MS(ESI)：324.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.85(br s，1H)，11.75(s，1H)，8.25(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.02(d，1H)，6.72(d，1H)，5.4(s，2H)。
实施例66
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
类似于实施例1所述方法，从4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(115)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：155mg(82％)。MS(ESI)：577[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.5(br d，1H)，10.2(br d，1H)，8.45(br d，1H)，8.25(s，1H)，7.55(d，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，7.05(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，4.0(m，1H)，2.8-3.6(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(115)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从3，5-二氟-苯酚合成该化合物。
MS(ESI)：342[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.6(s，1H)，8.24(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.2(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.02(s，1H)，6.7(d，1H)，5.32(s，2H)。
实施例67
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001021
类似于实施例1所述方法，从4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(115，参见实施例66)和胺21合成该化合物。
收率：90mg(49％)。MS(ESI)：553[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.5(br，1H)，10.35(br，1H)，8.48(br d，1H)，8.25(s，1H)，7.54(d，1H)，7.2(m，2H)，7.12(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，5.05(br，1H)，4.07(m，1H)，2.9-3.75(m，13H)，1.65-2.1(m，8H)。
实施例68
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001031
类似于实施例1所述方法，从4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(115，参见实施例66)和胺14合成该化合物。
收率：125mg(67％)。MS(ESI)：567[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.65(br，2H)，8.5(d，1H)，8.25(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，2.6-4.1(m，14H)，1.75-2.2(m，8H)，0.93(d，3H)。
实施例69
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001032
类似于实施例1所述方法，从4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(115，参见实施例66)和胺50合成该化合物。
收率：105mg(56％)。MS(ESI)：567[M+H]+，1H-NMR(120℃，DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.3-10.7(br，2H)，8.52(d，1H)，8.26(s，1H)，7.53(d，1H)，7.2(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，5.05(br，1H)，4.05(m，1H)，2.9-3.9(m，12H)，1.7-2.2(m，8H)，1.34(d，3H)。
实施例70
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001041
类似于实施例1所述方法，从4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(115，参见实施例66)和胺56合成该化合物。
收率：130mg(68％)。MS(ESI)：581[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.4-10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.27(s，1H)，7.55(d，1H)，7.2(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，5.1(br，1H)，4.05(m，1H)，2.8-3.9(m，13H)，1.9-2.1(m，6H)，1.3(d，3H)，0.93(d，3H)。
实施例71
4-(7-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
类似于实施例1所述方法，从4-(7-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(116)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：55mg(29％)。MS(ESI)：575[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.1-10.6(br，2H)，8.5(dd，1H)，8.3(s，1H)，7.7(d，1H)，7.48(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，7.05(d，1H)，6.7(d，1H)，5.38(s，2H)，4.0(m，1H)，2.65-2.85(m，6H)，1.2-2.05(m，20H)。
4-(7-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(116)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从2-氯-苯酚合成该化合物。
MS(ESI)：340[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.86(s，1H)，8.25(s，1H)，7.71(d，1H)，7.42(d，1H)，7.30(dd，1H)，6.93(m，2H)，6.58(d，1H)，6.34(s，1H)，5.36(s，2H)(钾盐)。
实施例72
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001051
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(117)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：85mg(49.8％)。MS(ESI)：575[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.6(br d，1H)，10.3(br d，1H)，8.49(br dd，1H)，8.22(s，1H)，7.8(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.0(m，1H)，2.8-3.8(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(117)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从3-氯-苯酚合成该化合物。用浓硫酸结晶(步骤C)，得到4-与6-取代的苯并呋喃的1∶1混合物，可以在步骤D中分离。MS(ESI)：340[M-H]。
实施例73
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001061
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(117，参见实施例72)和胺21合成该化合物。
收率：63mg(34％)。MS(ESI)：551[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(br d，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.75(b，1H)，2.1-3.9(m，14H)，1.4-1.8(m，8H)。
实施例74
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001071
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(117，参见实施例72)和胺14合成该化合物。
收率：55mg(32％)。MS(ESI)：565[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.55(s，1H)，10.5(br，2H)，8.48(d，1H)，8.22(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，2H)，2.6-4.2(m，14H)，1.75-2.2(m，8H)，0.93(d，3H)。
实施例75
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001072
类似于实施例1所述方法，从4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(117，参见实施例72)和胺50合成该化合物。
收率：85mg(46％)。MS(ESI)：565[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.2-10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.21(s，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，5.0(br，1H)，2.85-4.2(m，13H)，1.7-2.2(m，8H)，1.35/1.3(d，3H)(旋转异构体)。
实施例76
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
类似于实施例1所述方法，从4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(118)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：230mg(58.8％)。MS(ESI)：575[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.6(br d，1H)，10.3(br d，1H)，8.45(br dd，1H)，8.3(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.0(m，1H)，2.8-3.8(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(118)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从3-氯-苯酚合成该化合物。用浓硫酸结晶(步骤C)，得到4-与6-取代的苯并呋喃的1∶1混合物，可以在步骤D中分离。
MS(ESI)：340[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.75(br s，1H)，11.7(s，1H)，8.31(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.02(m，2H)，6.75(d，1H)，5.42(s，2H)。
实施例77
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001091
类似于实施例1所述方法，从4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(118，参见实施例76)和胺21合成该化合物。
收率：160mg(99％)。MS(ESI)：551[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.52(s，1H)，10.35(br，1H)，10.2(br，1H)，8.5(br，1H)，8.31(s，1H)，7.63(d，1H)，7.36(m，2H)，7.22(s，1H)，7.11(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.71(d，1H)，5.37(s，2H)，5.02(br，1H)，4.05(m，1H)，2.9-3.75(m，13H)，1.65-2.1(m，8H)。
实施例78
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3R，4R，5S)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
类似于实施例1所述方法，从4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(118，参见实施例76)和胺41合成该化合物。
收率：45mg(39％)。MS(ESI)：577[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.45-10.7(br，2H)，8.47(d，1H)，8.32(s，1H)，7.65(d，1H)，7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.71(d，1H)，5.35(s，2H)，5.0(br，1H)，4.05(m，1H)，2.6-3.8(m，13H)，1.8-2.1(m，6H)，0.93(d，6H)。
实施例79
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001101
类似于实施例1所述方法，从4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(118，参见实施例76)和胺50合成该化合物。
收率：20mg(13％)。MS(ESI)：565[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.3(s，1H)，8.1(d，1H)，7.62(d，1H)，7.35(m，2H)，7.2(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.7(d，1H)，5.4(s，2H)，4.5(br，1H)，4.05(m，1H)，3.7(m，1H)，2.6-2.9(m，4H)，1.1-2.4(m，15H)，0.9(d，3H)。
实施例80
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001102
类似于实施例1所述方法，从4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(119)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：130mg(68.1％)。MS(ESI)：571[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.55(s，1H)，10.5(br d，1H)，10.2(br d，1H)，8.47(dd，1H)，8.13(s，1H)，7.25(m，2H)，7.2(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.72(d，1H)，5.32(s，2H)，4.0(m，1H)，3.83(s，3H)，2.8-3.8(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(119)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从2-甲氧基-苯酚合成该化合物。
MS(ESI)：336[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.54(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.28(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.09(m，1H)，7.0(d，1H)，6.95(d，1H)，6.92m，1H)，6.70(d，1H)，5.35(s，2H)，3.92(s，3H)。
实施例81
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001111
类似于实施例1所述方法，从4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(119，参见实施例80)和胺1合成该化合物。
收率：162mg(48％)。MS(ESI)：531[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.53(s，1H)，10.55(br，1H)，10.31(br，1H)，8.49(d，1H)，8.12(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.22(br s，1H)，7.19(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.95(d，1H)，6.7(d，1H)，5.31(s，2H)，4.05(m，1H)，3.93(s，3H)，3.5-3.8(m，8H)，3.1(m，2H)，2.9(m，2H)，1.7-2.1(m，8H)，1.4(m，2H)。
实施例82
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001121
类似于实施例1所述方法，从4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(119，参见实施例80)和胺21合成该化合物。
收率：135mg(73％)。MS(ESI)：547[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，10.5(br，1H)，10.4(br，1H)，8.5(br，1H)，8.14(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.1(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.95(d，1H)，6.7(d，1H)，5.32(s，2H)，5.05(br，1H)，4.05(m，1H)，3.93(s，3H)，2.7-3.7(m，13H)，1.6-2.1(m，8H)。
实施例83
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001131
类似于实施例1所述方法，从4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(119，参见实施例80)和胺14合成该化合物。
收率：100mg(53％)。MS(ESI)：561[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.13(s，1H)，7.18-7.3(m，3H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.96(d，1H)，6.71(d，1H)，5.33(s，2H)，3.95(s，3H)，2.6-4.2(m，14H)，1.75-2.2(m，8H)，0.93(d，3H)。
实施例84
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001132
类似于实施例1所述方法，从4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(119，参见实施例80)和胺50合成该化合物。
收率：166mg(94％)。MS(ESI)：561[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.2-10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.14(s，1H)，7.28(d，1H)，7.23(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，1H)，6.7(d，1H)，5.33(s，2H)，5.05(br，1H)，3.93(s，3H)，2.9-4.1(m，13H)，1.7-2.2(m，8H)，1.35/1.3(d，3H)(旋转异构体)。
实施例85
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸119(参见实施例80)和胺56。
MS(ESI)：575.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.49(s，1H)，8.15(s，1H)，8.13(d，1H)，7.26(d，1H)，7.22(t，1H)，7.2(s，1H)，7.1(t，1H)，7.02(d，1H)，6.97(d，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，2H)，4.43(d，1H)，3.95(s，3H)，3.72(m，1H)，2.6-2.93(m，6H)，2.31(m，1H)，2.23(m，1H)，2.03-2.17(m，2H)，1.89(m，2H)，1.66-1.77(m，3H)，1.42-1.58(m，2H)，1.2-1.4(m，2H)，0.89(d，3H)，0.85(d，3H)。
实施例86
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001142
类似于实施例1所述方法，从4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(120)(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：108mg(63.8％)。MS(ESI)：571[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.1(d，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，1H)，7.2(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，3.78(s，3H)，3.73(m，1H)，2.65-2.85(m，4H)，2.47(m，1H)，2.25(dd，1H)，1.2-2.05(m，20H)。
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(120)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从3-甲氧基-苯酚合成该化合物。用浓硫酸结晶(步骤C)仅得到6-取代的苯并呋喃。
MS(ESI)：336[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.81(br s，1H)，11.71(s，1H)，8.02(s，1H)，7.56(d，1H)，7.18(s，1H)，7.13(dd，1H)，7.01(s，1H)，6.99(m，1H)，6.9(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.33(s，2H)，3.78(s，3H)。
实施例87
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001151
类似于实施例1所述方法，从4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(120，参见实施例86)和胺5合成该化合物。
收率：121mg(50％)。MS(ESI)：545[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.12(d，1H)，8.05(s，1H)，7.55(d，1H)，7.2(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，3.8(s，3H)，3.7(m，1H)，2.85(m，2H)，2.5-2.6(m，8H)，2.35(dd，2H)，2.0(m，2H)，1.72(m，2H)，1.45-1.6(m，8H)。
实施例88
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1所述方法，从4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(120，参见实施例86)和胺21合成该化合物。
收率：65mg(27％)。MS(ESI)：547[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.1(br d，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，1H)，7.18(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.9(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，4.5(br，1H)，3.78(s，3H)，3.72(m，1H)，3.4(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(m，2H)，2.4(m，4H)，2.0(m，4H)，1.7(m，4H)，1.5(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例89
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001171
类似于实施例1所述方法，从4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(120，参见实施例86)和胺14合成该化合物。
收率：188mg(89％)。MS(ESI)：561[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.55(s，1H)，10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.04(s，1H)，7.55(d，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.0(d，1H)，6.9(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，2H)，2.6-4.2(m，14H)，1.75-2.2(m，8H)，0.93(d，3H)。
实施例90
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1所述方法，从4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(120，参见实施例86)和胺50合成该化合物。
收率：63mg(38％)。MS(ESI)：561[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.18(d，1H)，8.04(s，1H)，7.55(d，1H)，7.2(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.9(dd，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，4.75(br，1H)，2.6-4.1(m，7H)，0.9-2.4(m，20H)。
实施例91
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001181
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸120(参见实施例86)和胺56。
MS(ESI)：575.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.47(s，1H)，8.03(s，1H)，7.56(d，1H)，7.21(d，1H)，7.19(s，1H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.92(d，1H)，6.69(d，1H)，5.3(s，2H)，3.8(s，3H)，3.65-3.8(m，1H)，3.31(m，2H)，2.59-2.92(m，6H)，2.01-2.4(m，4H)，1.89(m，2H)，1.65-1.78(m，3H)，1.19-1.59(m，4H)，0.89(d，3H)，0.86(d，3H)。
实施例92
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001182
类似于实施例1所述方法，从4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(121)(制备见下)和胺5合成该化合物。
收率：77mg(48％)。MS(ESI)：545[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.13(m，2H)，7.48(d，1H)，7.23(s，1H)，7.2(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.32(s，2H)，3.74(s，3H)，3.68(m，1H)，2.83(m，2H)，2.5-2.6(m，8H)，2.35(dd，2H)，1.98(dd，2H)，1.70(m，2H)，1.45-1.6(m，8H)。
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(121)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从4-甲氧基-苯酚合成该化合物。
460mg(86％)。MS(ESI)：336[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.79(br s，1H)，11.73(s，1H)，8.1(s，1H)，7.46(d，1H)，7.22(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.02(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.37(s，2H)，3.75(s，3H)。
实施例93
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1所述方法，从4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(121，参见实施例92)和胺21合成该化合物。
收率：105mg(65％)。MS(ESI)：547[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.15(d，1H)，8.11(s，1H)，7.49(d，1H)，7.24(s，1H)，7.20(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.33(s，2H)，4.51(br，1H)，3.75(s，3H)，3.7(m，1H)，3.41(m，1H)，2.85(m，2H)，2.7(m，2H)，2.39(m，4H)，2.0(m，4H)，1.71(m，4H)，1.52(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例94
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001201
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(122)(制备见下)和1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基胺61。
MS(ESI)：571.2[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.75(s，1H)，7.27(s，1H)，7.25(t，1H)，7.18(t，1H)，7.10(d，1H)，7.07(d，1H)，6.75(d，1H)，6.67(d，1H)，5.43(s，2H)，4.15(br s，1H)，3.4-3.8(br m，7H)，3.83(s，3H)，2.9-3.25(m，4H)，2.53(br m，1H)，1.5-2.3(m，14H)。
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(122)的合成
(1)4-甲氧基-苯并呋喃-3-甲醛，123
向4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃(J.Chem.Res.Synopses(1996)，132)(4g，24.66mmol)的40ml二噁烷溶液加入二氧化硒(3.39g，29.59mmol)，将混合物在回流下加热24小时。然后冷却和过滤。蒸发溶剂，粗的红色固体直接用于下一步。
收率：4.86g(＞100％)。MS(ESI)：177.0[M+H]+。
(2)(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-甲醇，124
将来自上步的醛123(4.34g，24.63mmol)溶于10ml甲醇，在冰浴中冷却。分批加入固体硼氢化钠(4.9g，123.2mmol)，将混合物搅拌2小时。然后倒在冰冷的HCl上，用DCM萃取三次，干燥，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷和EtOAc(从20％至50％)洗脱。
收率：1.82g(41％)。MS(ESI)：196.1[M+NH4]+。
(3)4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯，125
在Mitsunobu条件下(如实施例50关于105所述)，从醇124和102制备吲哚酯125。
MS(ESI)：410.2[(M-CMe3)+H]+。
(4)4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸122
用KOH/EtOH/THF裂解酯125(如实施例50关于105所述)，制备标题化合物。
MS(ESI)：338.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.76(s，1H)，8.07(s，1H)，7.29(t，1H)，7.21(s，1H)，7.19(t，1H)，7.1(s，1H)，7.04(d，1H)，6.83(d，1H)，6.69(d，1H)，5.39(s，2H)，3.84(s，3H)。
实施例95
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001211
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸122(参见实施例94)和胺21。
MS(ESI)：547.2[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.63(s，1H)，7.13(s，1H)，7.12(t，1H)，7.04(t，1H)，6.98(d，1H)，6.94(d，1H)，6.62(d，1H)，6.53(d，1H)，5.3(s，2H)，3.76(m，1H)，3.71(s，3H)，3.54(m，1H)，2.85(m，2H)，2.73(m，2H)，2.42(m，4H)，2.07(m，4H)，1.81(m，2H)，1.74(m，2H)，1.53(m，2H)，1.45(m，2H)。
实施例96
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001221
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸122(参见实施例94)和胺14。
MS(ESI)：561.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.47(s，1H)，8.09(d，1H)，8.01(s，1H)，7.27(t，1H)，7.23(s，1H)，7.2(t，1H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.81(d，1H)，6.65(d，1H)，5.34(s，2H)，4.47(d，1H)，3.79(s，3H)，3.7(m，1H)，2.64-2.93(m，4H)，2.35(m，4H)，1.82-2.05(m，3H)，1.63-1.8(m，3H)，1.26-1.63(m，6H)，0.85(d，3H)。
实施例97
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸122(参见实施例94)和胺50。
MS(ESI)：561.2[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.62(s，1H)，7.13(s，1H)，7.12(t，1H)，7.04(t，1H)，6.97(d，1H)，6.94(d，1H)，6.62(d，1H)，6.52(d，1H)，5.3(s，2H)，3.74(m，1H)，3.71(s，3H)，3.46(br m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(m，1H)，2.65-2.75(m，3H)，2.4(m，1H)，2.28(m，2H)，2.12(m，2H)，1.97(m，1H)1.75(m，4H)，1.35-1.65(m，5H)，0.93(d，3H)。
实施例98
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001232
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸122(参见实施例94)和胺56。
MS(ESI)：575.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.08(m，1H)，8.0(s，1H)，7.27(t，1H)，7.22(s，1H)，7.2(t，1H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.81(d，1H)，6.65(d，1H)，5.34(s，2H)，4.42(m，1H)，3.79(s，3H)，3.73(m，1H)，2.58-2.92(m，6H)，2.31(m，1H)，2.22(m，1H)，2.02-2.17(m，2H)，1.89(m，2H)，1.66-1.78(m，3H)，1.2-1.6(m，4H)，0.9(d，3H)，0.86(d，3H)。
实施例99
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001241
类似于实施例1所述方法，从4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸126(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：146mg(76.3％)。MS(ESI)：601[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.1-10.7(br，2H)，8.1-8.5(br，1H)，7.89(s，1H)，7.3(brs，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.8(s，1H)，6.62(d，1H)，6.42(s，1H)，5.28(s，2H)，4.0(m，1H)，3.8(s，3H)，3.75(s，3H)，2.8-3.8(m，14H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(126)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从3，5-二甲氧基-苯酚合成该化合物。
MS(ESI)：366[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.78(br s，1H)，11.7(s，1H)，7.89(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.02(d，1H)，6.78(d，1H)，6.65(d，1H)，6.41(d，1H)，5.31(s，2H)，3.79(s，3H)，3.31(s，3H)。
实施例100
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001251
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸126(参见实施例99)和胺21。
MS(ESI)：577.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.1(d，1H)，7.87(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(t，1H)，7.0(d，1H)，6.81(s，1H)，6.63(d，1H)，6.42(s，1H)，5.28(s，2H)，4.49(m，1H)，3.8(s，3H)，3.76(s，3H)，3.73(m，1H)，3.16(m，1H)，2.85(m，2H)，2.69(m，2H)，2.36(m，4H)1.99(m，4H)，1.7(m，4H)，1.5(m，2H)，1.34(m，2H)。
实施例101
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001252
类似于实施例1所述方法，从4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(126，参见实施例99)和胺14合成该化合物。
收率：85mg(47％)。MS(ESI)：591[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，7.87(s，1H)，7.25(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.8(d，1H)，6.64(d，1H)，6.4(d，1H)，5.26(s，2H)，5.1(br，1H)，4.05(m，1H)，3.8(s，3H)，3.77(s，3H)，2.6-3.8(m，12H)，1.75-2.2(m，8H)，0.93(d，3H)。
实施例102
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸126(参见实施例99)和胺50。
MS(ESI)：591.3[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.63(s，1H)，7.23(s，1H)，7.14(t，1H)，7.04(d，1H)，6.67(s，1H)，6.62(d，1H)，6.37(s，1H)，5.35(d，2H)，3.85(m，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.57(m，1H)，3.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.75-2.87(m，3H)，2.35-2.55(m，3H)，2.24(m，2H)，2.08(m，1H)，1.8-1.95(m，4H)，1.45-1.75(m，4H)，1.04(d，3H)。
实施例103
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001271
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸126(参见实施例99)和胺56。
MS(ESI)：605.1[M+H]+，1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.64(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(t，1H)，7.05(d，1H)，6.69(s，1H)，6.64(d，1H)，6.38(s，1H)，4.85(s，2H)，3.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.8(s，3H)，2.78-3.17(m，6H)，2.57(m，1H)，2.23-2.47(m，3H)，2.03-2.21(m，2H)，1.87-1.98(m，3H)，1.45-1.8(m，4H)，1.08(d，3H)，0.99(d，3H)。
实施例104
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001272
类似于实施例1所述方法，从4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸127(制备见下)和胺61合成该化合物。
收率：146mg(76.3％)。MS(ESI)：569[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，10.4-10.4(br，2H)，8.5(br，1H)，8.02(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，7.27(br s，1H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，4.0(m，1H)，2.8-3.8(m，14H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，1.3-2.1(m，12H)。
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(127)的合成：
类似于106所述方法(参见实施例55)，从3，4-二甲基-苯酚合成该化合物。
MS(ESI)：334[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.9(br s，1H)，11.55(s，1H)，8.02(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(m，2H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，2.35(s，3H)，2.3(s，3H)。
实施例105
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1所述方法，从4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(127，参见实施例104)和胺21合成该化合物。
收率：96mg(51％)。MS(ESI)：545.5[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.09(d，1H)，8.05(s，1H)，7.22(s，1H)，7.18(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.88(s，1H)，6.7(d，1H)，5.28(s，2H)，4.45(d，1H)，3.7(m，1H)，3.38(m，1H)，2.84(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35(m，4H)，1.95(m，4H)，1.7(m，4H)，1.45(m，2H)，1.3(m，2H)。
实施例106
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001291
类似于实施例1所述方法，从4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(127，参见实施例104)和胺14合成该化合物。
收率：105mg(56％)。MS(ESI)：559[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.02(s，1H)，7.45(s，1H)，7.4(s，1H)，7.25(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.7(d，1H)，5.29(s，2H)，4.05(m，1H)，2.6-3.8(m，13H)，2.33(s，3H)，2.3(s，3H)，1.75-2.2(m，8H)，0.93(d，3H)。
实施例107
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001292
类似于实施例1所述方法，从4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(127，参见实施例104)和胺50合成该化合物。
收率：112mg(56.8％)。MS(ESI)：559[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.3-10.6(br，2H)，8.5(d，1H)，8.12(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，7.25(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，5.05(br，1H)，2.9-4.1(m，13H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，1.7-2.2(m，8H)，1.35/1.3(d，3H)(旋转异构体)。
实施例108
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001301
类似于实施例1所述方法，从4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(127，参见实施例104)和胺56合成该化合物。
收率：130mg(68％)。MS(ESI)：573[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，10.4-10.6(br，2H)，8.52(d，1H)，8.02(s，1H)，7.45(s，1H)，7.4(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，5.1(br，1H)，4.05(m，1H)，2.8-3.9(m，13H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，1.9-2.1(m，6H)，1.32(d，3H)，0.93(d，3H)。
实施例109
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(制备类似于128，参见实施例141)和胺50。
MS(ESI)：505.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.25(d，1H)，7.56(d，2H)，7.36(d，1H)，7.31(s，1H)，7.2(t，1H)，7.05(d，2H)，7.02(d，1H)，4.48(m，1H)，4.09(q，2H)，3.76(m，1H)，3.37(m，1H)，2.58-2.96(m，5H)，1.85-2.43(m，6H)，1.42-1.83(m，6H)，1.37(t，3H)，1.33(m，2)，0.93(d，3H)。
实施例110
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001312
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸128(参见实施例141)和胺50。
MS(ESI)：491[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.59(s，1H)，8.23(d，1H)，7.56(d，2H)，7.34(d，1H)，7.31(s，1H)，7.2(t，1H)，7.06(d，2H)，7.01(d，1H)，4.44(d，1H)，3.81(s，3H)，3.75(m，1H)，2.96(m，1H)，2.6-2.95(m，5H)，2.04-2.4(m，5H)，1.92(m，1H)，1.2-1.85(m，8H)，0.91(d，3H)。
一般通过偶联4-羟基-吲哚-2-甲酰胺与相应的1-氟-2-硝基-苯来制备4- 芳氧基-吲哚-2-甲酰胺(反应流程15)。
反应流程15：
Figure BDA0000088567980001321
实施例111
4-苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001322
类似于实施例1合成该化合物，始于4-苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸129(制备见下)和胺5。
收率：105mg(41％)米色固体。MS(ESI)：459.4[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.7(s，1H)，8.22(d，1H)，7.34(dd，2H)，7.24(d，1H)，7.04-7.15(m，3H)，6.95(d，2H)，6.55(d，1H)，3.72(m，1H)，2.85(m，2H)，2.52-2.6(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(t，4H)，1.72(m，2H)，1.48(m，8H)。
4-苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(129)的合成：
(1)步骤A：4-(2-硝基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(130)
将4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(0.5g，2.436mmol)和2-氟-硝基-苯(0.257ml，2.436mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(0.67g，4.87mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：0.72g(91％)米色固体。MS(ESI)：325.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.15(s，1H)，8.1(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.32(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.85(m，1H)，6.7(d，1H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H)。
(2)步骤B：4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基(131)
将130(0.5g，1.532mmol)溶于100ml乙醇，加入Pd-C(100mg)后，将混合物在室温氢化3小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：390mg(86％)灰色固体。MS(ESI)：297[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.95(s，1H)，7.13(m，2H)，7.0(s，1H)，6.88(m，1H)，6.8(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.5(m，1H)，6.38(m，1H)，4.9(br，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H)。
(3)步骤C：4-苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(132)
将亚硝酸叔丁酯(0.2ml，1.687mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺，加热至65℃。滴加131(0.5g，1.687mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌另外10分钟。将褐色溶液冷却至室温，用二乙醚稀释，用2N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(370mg褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：163mg(34％)黄色固体。MS(ESI)：280.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.05(s，1H)，7.37(d，1H)，7.35(d，1H)，7.23(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.0(d，2H)，6.82(s，1H)，6.6(d，1H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H)。
(4)步骤D：-苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(129)
将132(160mg，0.569mmol)溶于5ml甲醇，用LiOH(27.2mg，1.138mmol)的3ml水溶液处理。将混合物在室温搅拌过夜。由于反应不完全(TLC)，加入另外的LiOH(30mg，1.25mmol)，继续搅拌另外18h。蒸发后，将粗产物在0℃用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：146mg(100％)黄色固体。MS(ESI)：253[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.9(s，1H)，11.9(s，1H)，7.38(d，1H)，7.34(d，1H)，7.2(m，2H)，7.12(m，1H)，7.0(d，2H)，6.75(s，1H)，6.58(d，1H)。
实施例112
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001341
类似于实施例1合成该化合物，始于4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸133(制备见下)和胺5。
收率：12mg(11.3％)白色固体。MS(ESI)：473.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，8.2(d，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，2H)，6.88(d，1H)，6.78(m，1H)，6.7(m，1H)，6.54(d，1H)，3.72(m，1H)，2.85(m，2H)，2.48-2.58(m，8H)，2.35(m，2H)，2.25(s，3H)，1.98(m，2H)，1.75(m，2H)，1.48-1.55(m，8H)。
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(133)的合成：
(1)步骤A：4-(5-甲基-2-硝基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(134)
将4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1g，4.87mmol)和2-氟-4-甲基-1-硝基-苯(756mg，4.87mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(1.3g，9.74mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：1.59g(96％)米色固体。MS(ESI)：341[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.15(s，1H)，7.98(d，1H)，7.3(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.88(d，1H)，6.63(d，1H)，4.3(q，2H)，2.28(s，3H)，1.3(t，3H)。
(2)步骤B：4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(135)
将134(1.3g，3.82mmol)溶于250ml乙酸乙酯，加入Pd-C(200mg)后，将混合物在室温氢化3小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：1.12g(95％)灰色固体。MS(ESI)：311[M+H]+]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.95(br，1H)，7.13(m，2H)，7.03(s，1H)，6.72(s，2H)，6.58(s，1H)，6.37(m，1H)，4.68(br，2H)，4.3(q，2H)，2.08(s，3H)，1.3(t，3H)。
(3)步骤C：4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(136)
将亚硝酸叔丁酯(0.428ml，3.609mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺，加热至65℃。滴加135(1.1g，3.609mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌另外10分钟。将褐色溶液冷却至室温，用二乙醚稀释，用2N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(930mg褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯7∶3)。
收率：520mg(49％)黄色固体。MS(ESI)：294.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.0(s，1H)，7.18-7.24(m，3H)，6.92(m，1H)，6.82(m，2H)，6.78(dd，1H)，6.58(dd，1H)，4.28(q，2H)，2.27(s，3H)，1.3(t，3H)。
(4)步骤D：4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(133)
将136(520mg，1.761mmol)溶于10ml甲醇，用LiOH(84.3mg，3.52mmol)的5ml水溶液处理。将混合物在室温搅拌18小时。蒸发后，将粗产物在0℃用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：460mg(98％)米色固体。MS(ESI)：266.1[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.9(s，1H)，11.9(s，1H)，7.15-7.25(m，3H)，6.9(m，1H)，6.84(m，1H)，6.78(m，2H)，6.57(m，1H)，2.27(s，3H)。
实施例113
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(RS)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001351
类似于实施例1合成该化合物，始于4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸133(参见实施例112)和外消旋的胺12。
收率：34mg(21％)黄色固体。MS(ESI)：477.3[M+H]+，1H-NMR(80℃，DMSO-d6)：δ(ppm)11.2(s，1H)，7.77(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(ss，1H)，7.04(s，1H)，6.88(d，1H)，6.8(m，1H)，6.75(m，1H)，6.54(d，1H)，3.75(m，1H)，3.5(m，1H)，2.7-2.9(m，4H)，2.6(m，1H)，2.44(m，4H)，2.3(s，3H)，2.13(m，2H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.7-1.85(m，3H)，1.55-1.65(m，3H)，1.4(m，1H)，1.15(m，1H)。
实施例114
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸133(参见实施例112)和胺21。
收率：45mg(28％)白色固体。MS(ESI)：477[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.7(s，1H)，8.2(d，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，2H)，6.88(d，1H)，6.78(m，1H)，6.7(m，1H)，6.54(d，1H)，4.47(m，1H)，3.72(m，1H)，3.38(m，1H)，2.85(m，2H)，2.7(m，2H)，2.38(m，4H)，2.28(s，3H)，1.98(m，4H)，1.63-1.75(m，4H)，1.5(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例115
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001371
类似于实施例1合成该化合物，始于4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸137(制备见下)和胺5。
收率：12mg(11.3％)白色固体。MS(ESI)：473.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，8.18(d，1H)，7.05-7.2(m，5H)，6.85(d，2H)，6.47(m，1H)，3.7(m，1H)，2.85(m，2H)，2.47-2.58(m，6H)，2.35(m，2H)，2.25(s，3H)，1.98(m，2H)，1.75(m，2H)，1.48-1.55(m，10H)。
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(137)的合成：
(1)步骤A：4-(3，5-二氟-2-硝基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(138)
将4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1g，4.87mmol)和1-氟-4-甲基-2-硝基-苯(0.6ml，4.87mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(1.3g，9.74mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(1.51g褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：570mg(34％)白色固体。MS(ESI)：341[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.1(s，1H)，7.88(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.87(s，1H)，6.6(d，1H)，4.3(q，2H)，2.35(s，3H)，1.3(t，3H)。
(2)步骤B：4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(139)
将138(570mg，1.675mmol)溶于150ml乙醇，加入Pd-C(200mg)后，将混合物在室温氢化2小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：3.08g(100％)褐色的油。MS(ESI)：311[M+H]+。
(3)步骤C：4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(140)
将亚硝酸叔丁酯(0.176ml，1.48mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺，加热至65℃。滴加139(460mg，1.48mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌另外10分钟。将褐色溶液冷却至室温，用二乙醚稀释，用2N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(420mg褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：70mg(16％)黄色固体。MS(ESI)：294.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.0(s，1H)，7.15-7.24(m，4H)，7.4(m，2H)，6.85(d，1H)，6.52(dd，1H)，4.3(q，2H)，2.28(s，3H)，1.3(t，3H)。
(4)步骤D：4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(137)
将140(70mg，0.237mmol)溶于5ml甲醇，用LiOH(11.4mg，0.474mmol)的3ml水溶液处理。将混合物在室温搅拌18小时。蒸发后，将粗产物在0℃用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：60mg(100％)米色固体。MS(ESI)：266.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.9(s，1H)，11.8(s，1H)，7.13-7.2(m，4H)，6.9(m，2H)，6.77(d，1H)，6.52(dd，1H)，2.29(s，3H)。
实施例116
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(RS)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例1合成该化合物，始于4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸137(参见实施例115)和外消旋的胺12。
收率：87mg(49％)米色固体。MS(ESI)：475.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，8.2(d，1H)，7.08-7.2(m，5H)，6.87(d，2H)，6.47(d，1H)，4.53(d，1H)，3.72(m，1H)，3.4(m，1H)，2.85(m，3H)，2.65(m，1H)，2.37(m，4H)，2.28(s，3H)，1.98(t，2H)，1.7-1.85(m，5H)，1.55(m，3H)，1.35(m，1H)，1.05(m，1H)。
实施例117
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001391
类似于实施例1合成该化合物，始于4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸137(参见实施例115)和胺21。
收率：80mg(45％)米色固体。MS(ESI)：475.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，8.2(d，1H)，7.07-7.2(m，5H)，6.85(d，2H)，6.47(d，1H)，4.48(br，1H)，3.72(m，1H)，3.4(m，1H)，2.85(m，2H)，2.7(m，2H)，2.35(m，4H)，2.27(s，3H)，1.95-2.05(m，4H)，1.65-1.75(m，4H)，1.5(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例118
4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001392
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸141(制备见下)和胺5。
收率：50mg(28.3％)白色固体。MS(ESI)：479.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(s，1H)，8.2(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(s，1H)，6.9(dd，1H)，6.73-6.8(m，2H)，6.68(d，1H)，3.72(m，1H)，2.85(m，2H)，2.5-2.58(m，6H)，2.35(m，2H)，1.98(m，2H)，1.72(m，2H)，1.48-1.55(m，10H)。
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(141)的合成：
(1)步骤A：4-(3，5-二氟-2-硝基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(142)
将4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1g，4.87mmol)和2，4-二氟-1-硝基-苯(0.534ml，4.87mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(1.3g，9.74mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：1.63g(97％)灰色树脂。MS(ESI)：343.1[M-H]-。
(2)步骤B：4-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(143)
将142(1.6g，4.734mmol)溶于250ml乙酸乙酯，加入Pd-C(200mg)后，将混合物在室温氢化2小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：1.41g(95％)灰色泡沫。MS(ESI)：315.2[M+H]+。
(3)步骤C：4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(144)
将亚硝酸叔丁酯(0.46ml，4.45mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺，加热至65℃。滴加143(1.4g，4.45mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌另外10分钟。将褐色溶液冷却至室温，用二乙醚稀释，用2N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(1.0g褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯7∶3)。
收率：440mg(33％)黄色固体。MS(ESI)：298.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.1(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.77-6.87(m，3H)，6.7(d，1H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H)。
(4)步骤D：4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(141)
将144(440mg，1.47mmol)溶于10ml甲醇，用LiOH(70mg，1.47mmol)的5ml水溶液处理。将混合物在室温搅拌18小时。蒸发后，将粗产物在0℃用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：420mg(100％)黄色固体。MS(ESI)：270.1[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.95(s，1H)，11.9(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.77-6.85(m，2H)，6.75(s，1H)，6.7(d，1H)。
实施例119
4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001411
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸141(参见实施例118)和胺21。
收率：35mg(20％)白色固体。MS(ESI)：479[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(s，1H)，8.21(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(s，1H)，6.9(dd，1H)，6.73-6.8(m，2H)，6.68(d，1H)，4.49(d，1H)，3.72(m，1H)，3.4(m，1H)，2.85(m，2H)，2.7(m，2H)，2.37(m，4H)，1.95(m，4H)，1.63-1.77(m，4H)，1.5(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例120
4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001421
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸145(制备见下)和胺5。
收率：86mg(49％)白色固体。MS(ESI)：477.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(s，1H)，8.2(d，1H)，7.14-7.24(m，5H)，7.0(m，2H)，6.5(d，1H)，3.72(m，1H)，2.85(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.36(m，2H)，1.98(m，2H)，1.72(m，2H)，1.48-1.57(m，10H)。
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(145)的合成：
(1)步骤A：4-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(146)
将4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(0.92g，4.483mmol)和1，4-二氟-2-硝基-苯(0.486ml，4.483mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(1.2g，8.96mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：1.45g(94％)灰色树脂。MS(ESI)：343.1[M-H]-]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.15(s，1H)，8.08(m，1H)，7.55(m，1H)，7.3(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(s，1H)，6.62(d，1H)，4.3(q，2H)，1.32(t，3H)。
(2)步骤B：4-(2-氨基-4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(147)
将146(1.5g，4.21mmol)溶于200ml乙酸乙酯，加入Pd-C(200mg)后，将混合物在室温氢化2小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：1.31g(99％)米色固体。MS(ESI)：313.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.95(s，1H)，7.12(m，2H)，7.05(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.34(m，1H)，6.28(dt，1H)，5.25(br，2H)，4.3(q，2H)，1.32(t，3H)。
(3)步骤C：4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(148)
将亚硝酸叔丁酯(0.46ml，4.45mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺，加热至65℃。滴加147(1.4g，4.45mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌另外10分钟。将褐色溶液冷却至室温，用二乙醚稀释，用2N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(1.0g褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯7∶3)。
收率：440mg(33％)黄色固体。MS(ESI)：298.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.05(s，1H)，7.2(m，4H)，7.05(m，2H)，6.85(m，1H)，6.54(d，1H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H)。
(4)步骤D：4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(145)
将148(510mg，1.7mmol)溶于10ml甲醇，用LiOH(82mg，3.4mmol)的5ml水溶液处理。将混合物在室温搅拌18小时。蒸发后，将粗产物在0℃用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：460mg(100％)黄色固体。MS(ESI)：270.1[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.0(s，1H)，11.9(s，1H)，7.15-7.22(m，4H)，7.05(m，2H)，6.78(m，1H)，6.55(d，1H)。
实施例121
4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001431
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸145(参见实施例120)和胺21。
收率：66mg(37％)白色固体。MS(ESI)：479[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.7(s，1H)，8.2(d，1H)，7.1-7.24(m，5H)，7.0(m，2H)，6.5(d，1H)，4.46(br，1H)，3.72(m，1H)，3.42(m，1H)，2.85(m，2H)，2.7(m，2H)，2.38(m，4H)，2.0(m，4H)，1.64-1.77(m，4H)，1.53(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例122
4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001441
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸149(制备见下)和胺5。
收率：62mg(36％)白色固体。MS(ESI)：495.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(s，1H)，8.23(d，1H)，7.44(m，1H)，7.26(d，1H)，7.14(m，1H)，7.0(m，1H)，6.80(m，1H)，6.56(d，2H)，3.72(m，1H)，2.87(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.55(m，10H)。
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(149)的合成：
(1)步骤A：4-(3，5-二氟-2-硝基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(150)
将4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1g，4.87mmol)和1，2，4-三氟-5-硝基-苯(0.559ml，4.87mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(1.3g，9.74mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：1.79g(100％)黄色泡沫。MS(ESI)：361.1[M-H]-。
(2)步骤B：4-(2-氨基-4，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(151)
将150(1.8g，4.87mmol)溶于150ml乙酸乙酯，加入Pd-C(500mg)后，将混合物在室温氢化2小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：1.61g(99％)褐色泡沫。MS(ESI)：333.2[M+H]+。
(3)步骤C：4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(152)
将亚硝酸叔丁酯(0.575ml，4.85mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺，加热至65℃。滴加151(1.6g，4.85mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌另外10分钟。将褐色溶液冷却至室温，用二乙醚稀释，用2N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(1.78g褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：380mg(25％)微黄色固体。MS(ESI)：316.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.1(s，1H)，7.45(m，1H)，7.27(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，6.95(m，1H)，6.55(d，1H)，4.3(q，2H)，1.34(t，3H)。
(4)步骤D：4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(149)
将152(380mg，1.2mmol)溶于10ml甲醇，用LiOH(57mg，2.4mmol)的5ml水溶液处理。将混合物在室温搅拌18小时。蒸发后，将粗产物在0℃用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：310mg(90％)黄色固体。MS(ESI)：288.1[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.0(s，1H)，12.0(s，1H)，7.45(m，1H)，7.25(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，6.87(s，1H)，6.55(d，1H)。
实施例123
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001461
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸153(制备见下)和胺5。
收率：180mg(33.2％)黄色固体。MS(ESI)：495.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.8(s，1H)，8.21(d，1H)，7.33(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.94(m，1H)，6.75(d，1H)，6.62(m，2H)，3.7(m，1H)，2.85(m，2H)，2.47-2.58(m，6H)，2.36(m，2H)，1.98(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.55(m，10H)。
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(153)的合成：
(1)步骤A：4-(3，5-二氟-2-硝基-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(154)
将4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1g，4.87mmol)和1，3，5-三氟-2-硝基-苯(0.57ml，4.87mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(1.3g，9.74mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：1.8g(100％)黄色泡沫。MS(ESI)：361.2[M-H]-。
(2)步骤B：4-(2-氨基-3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(155)
将154(1.8g，4.87mmol)溶于150ml乙酸乙酯，加入Pd-C(500mg)后，将混合物在室温氢化2小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：1.53g(94％)褐色泡沫。MS(ESI)：333.2[M+H]+。
(3)步骤C：4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(156)
将亚硝酸叔丁酯(0.547ml，4.6mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺，加热至65℃。滴加155(1.5g，4.6mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌另外10分钟。将褐色溶液冷却至室温，用二乙醚稀释，用2N HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(1.5g褐色的油)进一步经过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：260mg(17.8％)黄色固体。MS(ESI)：316.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.2(s，1H)，7.35(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.95(m，1H)，6.82(d，1H)，6.79(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H)。
(4)步骤D：4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(153)
将156(260mg，0.82mmol)溶于10ml甲醇，用LiOH(40mg，1.6mmol)的5ml水溶液处理。将混合物在室温搅拌18小时。蒸发后，将粗产物在0℃用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：240mg(100％)黄色固体。
实施例124
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-RS-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001471
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸153(参见实施例123)和外消旋的胺12。
收率：38mg(32％)白色固体。MS(ESI)：499[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.8(s，1H)，8.25(d，1H)，7.33(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.04(s，1H)，6.92(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.63(d，2H)，4.02(d，1H)，3.72(m，1H)，3.4(m，1H)，2.8-2.9(m，3H)，2.67(m，2H)，2.38(m，4H)，1.99(m，2H)，1.68-1.88(m，5H)，1.47-1.6(m，3H)，1.371(m，1H)，1.05(m，1H)。
实施例125
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001481
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸153(参见实施例123)和胺21。
收率：23mg(13％)白色固体。MS(ESI)：497.2[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.79(s，1H)，8.22(br，1H)，7.32(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.04(s，1H)，6.9(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.6(d，2H)，4.46(s，1H)，3.72(m，1H)，3.39(m，1H)，2.83(m，2H)，2.67(m，2H)，2.35(m，4H)，1.98(m，4H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.51(m，2H)，1.35(m，2H)。
作为替代选择，如反应流程16所示制备4-烷氧基-吲哚-2-甲酰胺。
反应流程16：
实施例126
4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001491
类似于实施例1合成该化合物，始于4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸157(制备见下)和胺5。
收率：85mg(54％)黄色晶体。MS(ESI)：494.3[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.8(s，1H)，8.2(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.2(m，2H)，6.95(s，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，3.7(m，1H)，2.85(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.35(m，2H)，2.0(t，2H)，1.75(m，2H)，1.5(m，10H)。
4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(157)的合成：
(1)步骤A：4-苄氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(158)
将4-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(10g，34mmol)和DMAP(80mg)溶于80ml乙酸乙酯。在室温加入BOC2O(8.9g，41mmol)的少量乙酸乙酯溶液。将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用1M酒石酸水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：13.8g(100％)黄色的油。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.7(d，1H)，7.3-7.5(m，7H)，6.75(d，1H)，5.2(s，2H)，4.4(q，2H)，1.7(s，9H)，1.4(t，3H)。
(2)步骤B：4-羟基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(159)
将158(8g，20mmol)溶于80ml乙酸乙酯，加入5％Pd-C(700mg)后，将混合物在室温氢化7小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。将固体悬浮在乙醚/己烷中，过滤。
收率：4.6g(74％)。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.7(d，1H)，7.3(m，2H)，6.7(d，1H)，5.5(s，1H)，4.4(q，2H)，1.7(s，9H)，1.4(t，3H)。
(3)步骤C：4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(160)
将159(500mg，1.6mmol)、2，6-二氯-吡啶(360mg，24mmol)溶于15ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(340mg，24mmol)和催化量的Cu粉后，将混合物加热至160℃达3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发。将粗产物溶于二氯甲烷，蒸发后用环己烷结晶。
收率：300mg(58％)米色固体。MS(ESI)：317.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.2(br，1H)，7.7(dd，1H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，6，95(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.4(q，2H)，1.4(t，3H)。
(4)步骤D：4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(157)
将160(100mg，0.315mmol)溶于4ml甲醇，用NaOH溶液(1ml，2N)处理。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用HCl(1ml，2N)酸化，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
作为替代选择，如反应流程17所示制备4-烷氧基-吲哚-2-甲酰胺。
反应流程17：
Figure BDA0000088567980001501
实施例127
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(八氢-喹嗪-1-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000088567980001502
将161(制备见下)(2.5g，7.1mmol)、八氢-2H-喹嗪-1-基甲醇(羽扇豆宁)(1.2g，7.1mmol)和乙基二异丙基胺(12.2ml，71mmol)溶于10ml丙腈。加入氰甲基-三甲基-碘化鏻(4.1g，17mmol)后，使混合物回流3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸钾溶液洗涤。使粗产物(3.9g褐色的油)从甲醇中结晶。
收率：2g(52％)白色固体。MS(ESI)：467[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，NH)，8.16(d，NH)，7.22(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.45(d，1H)，3.83(d，2H)，3.75(m，1H)，3.49(s，2H)，2.81(m，2H)，2.70(m，2H)，2.29(m，1H)，2.15-2，00(m，2H)，1.95-1.73(m，7H)，1.72-1.27(m，9H)，1.26-1.10(m，2H)，1.05(d，6H)。
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-苄基-哌啶-4-基)-酰胺(161)的合成：
(1)步骤A：4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-苄基-哌啶-4-基)-酰胺(161)
将4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(4.7g，20.1mmol，制备参见实施例8)和1-苄基-哌啶-4-基胺(4.2ml，20.1mmol)溶于70ml DMF，加入TBTU(7.3g，22.1mmol)和乙基二异丙基胺(13.8ml，80.4mmol)后，将混合物在室温搅拌2h。然后在高真空下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。
收率：8.96g米色固体。MS(ESI)：406.5[M+H]+。
(2)步骤B：4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(161)
将161(8.1g，20mmol)溶于200ml乙醇，加入Pd-C(200mg)和10ml 4MHCl后，将混合物在室温氢化3小时。混合物经过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发。
收率：7.13g(100％)白色固体。MS(ESI)：316[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.42(d，1H)，7.25(s，2H)，7.04(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.45(d，1H)，4.0(m，1H)，3.83(d，2H)，3.22(m，2H)，2.88(m，2H)，2.1(m，1H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.05(d，6H)。
实施例128
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001521
类似于实施例127所述方法，从化合物161(参见实施例127)和(1-甲基-哌啶-3-基)-甲醇合成该化合物。
收率：60mg(50％)。MS(ESI)：427[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，NH)，8.18(d，NH)，7.21(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.45(d，1H)，3.85(d，2H)，3.75(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，2H)，2.62(m，1H)，2.12(s，3H)，2.13-2.05(m，3H)，2.00-1.84(m，2H)，1.84-1.40(m，10H)，1.05(d，6H)，0.82(m，1H)。
实施例129
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001522
类似于实施例127所述方法，从4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺162(制备见下)和(1R，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)-甲醇合成该化合物。
MS(ESI)：479.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.2(d，1H)，7.2(d，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，4.04(d，2H)，3.76(m，1H)，2.6-2.9(m，5H)，2.22-2.54(m，2H)，1.08-2.17(m，26H)。
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺162的合成
(1)步骤A：4-[(4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，163
向来自实施例34的4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(82)(2.2g，8.97mmol)的20ml DCM溶液加入4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.98g，9.87mmol)、HOBT(1.37g，8.97mmol)、三乙胺(2.5ml，17.94mmol)和EDC(1.72g，8.97mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后用2N NaOH和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色粉末。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷和EtOAc(从0％至20％)洗脱。
收率：3.02g(79％)。MS(ESI)：426.3[M-H]-，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.33(s，1H)，7.17(t，1H)，7.03(d，1H)，6.97(s，1H)，6.5(d，1H)，6.12(d，1H)，4.13(m，4H)，4.07(d，2H)，2.78-2.97(m，4H)，1.88-2.25(m，8H)，1.46(s，9H)。
(2)步骤B：4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺，162
将来自上步的叔丁基酯(163)(3.02g，7.05mmol)溶于20ml二噁烷。加入4M HCl的二噁烷溶液(14.1ml，56.4mmol)，将混合物搅拌24小时。蒸发得到盐酸盐，为白色粉末。
收率：2.93g(＞100％，不完全干燥)。MS(ESI)：328.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.59(s，1H)，8.75(br m，2H)，8.51(d，1H)，7.25(s，1H)，7.07(t，1H)，6.99(d，1H)，6.5(d，1H)，4.1(m，1H)，4.05(d，2H)，3.25-3.45(m，2H)，3.02(m，2H)，2.78(m，1H)，2.14(m，2H)，1.85-2.04(m，5H)，1.76(m，2H)。
实施例130
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例127所述方法，继之以如胺55所述的新戊酰基裂解，从4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺162(参见实施例129)和2，2-二甲基-丙酸(3R，4R)-1-((R)-2-羟基-丙基)-3-甲基-哌啶-4-基酯164(制备见下)合成该化合物。
MS(ESI)：483.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.2(br s，1H)，7.19(s，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，4.44(m，1H)，4.04(d，2H)，3.73(m，1H)，2.58-2.96(m，7H)，2.04-2.41(m，6H)，1.83-2.02(m，6H)，1.66-1.82(m，3H)，1.45-1.65(m，2H)，1.2-1.44(m，2H)，0.91(d，3H)，0.86(d，3H)。
(1)2，2-二甲基-丙酸(3R，4R)-1-((R)-2-羟基-丙基)-3-甲基-哌啶-4-基酯(164)
将哌啶20(3g，15.05mmol)与(R)-2-甲基-环氧乙烷(15.05ml，150.5mmol)的10ml乙醇溶液在密封的烧瓶中搅拌24小时。蒸发溶剂，在Kugelrohr仪器中蒸馏残余物(0.08mbar，80-90℃)。
收率：3.82g(99％)。MS(ESI)：258.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.34(br s，1H)，4.24(td，1H)，3.70(七重峰，1H)，2.79(m，2H)，2.03-2.28(m，3H)，1.65-1.9(m，3H)，1.45(qd，1H)，1.14(s，9H)，1.02(d，3H)，0.81(d，3H)，[α]D＝-66.1(c＝1.5，在甲醇中)
实施例131
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001551
类似于54所述方法，继之以保护基团的裂解，从4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺162(参见实施例129)和胺35合成该化合物。
MS(ESI)：499.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.47(s，1H)，8.28(br s，1H)，7.23(s，1H)，7.04(t，1H)，6.99(d，1H)，6.49(d，1H)，4.07(m，1H)，4.06(d，2H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.55(m，1H)，2.58-2.96(m，6H)，2.25-2.4(m，3H)，1.83-2.15(m，11H)，1.66-1.82(m，2H)，1.45-1.65(m，2H)，0.91(d，3H)，0.86(d，3H)。
实施例132
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(R)-3-羟基-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001552
类似于56所述方法，继之以随后用甲醇钠和80％乙酸除去保护基团，从4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺162(参见实施例129)和2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-1-((S)-2-羟基-3-三苯甲氧基-丙基)-3-甲基-哌啶-4-基酯(60)合成该化合物。
MS(ESI)：499.5[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.22(d，1H)，7.2(d，1H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，4.45(d，1H)，4.28-4.45(m，1H)，4.04(d，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.42(d，2H)，2.6-2.98(m，7H)，2.25-2.42(m，2H)，1.15-2.18(m，16H)，0.86(d，3H)。
实施例133
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001561
类似于实施例127所述方法，从4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺165(制备见下)和(1R，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)-甲醇合成该化合物。
MS(ESI)：491.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.13(d，1H)，7.82(s，1H)，7.68(t，1H)，7.22(d，1H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，6.62(s，1H)，6.59(d，1H)，5.03(s，2H)，3.74(m，1H)，2.8(m，2H)，2.69(m，2H)，2.43-2.53(m，1H)，2.27(m，1H)，2.02(m，1H)，1.07-1.95(m，19H)。
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(165)的合成
(1)步骤A：4-{[4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(166)
向来自实施例33的4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(95)(5g，19.44mmol)的10ml DCM溶液加入4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.89g，19.44mmol)、HOBT(2.98g，19.44mmol)、三乙胺(5.4ml，38.88mmol)和EDC(3.73g，19.44mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后用2N NaOH和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色粉末。粗产物经过硅胶色谱纯化，用DCM和EtOAc(从0％至10％)洗脱。
收率：7.51g(88％)。MS(ESI)：438.3[M-H]-，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.42(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，7.21(t，1H)，7.05(d，1H)，6.96(s，1H)，6.6(d，1H)，6.55(s，1H)，6.08(d，1H)，5.07(d，2H)，4.04-4.2(重叠的m，3H)，2.91(m，2H)，2.01(m，2H)，1.48(s，9H)1.42(m，2H)。
(2)步骤B：4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(165)
将来自上步的叔丁基酯(166)(695mg，1.58mmol)溶于5ml二噁烷。加入4M HCl的二噁烷溶液(3.2ml，12.8mmol)，将混合物搅拌24小时。蒸发得到盐酸盐，为白色粉末。
收率：595mg(100％)。MS(ESI)：340.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，9.0(br m，2H)，8.5(d，1H)，7.85(s，1H)，7.71(s，1H)，7.3(s，1H)，7.09(t，1H)，7.02(d，1H)，6.62(d，1H)，6.64(s，1H)，5.05(d，2H)，4.07(m，1H)，3.31(m，2H)，3.0(m，2H)，1.96(m，2H)，1.78(m，2H)。
实施例134
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例127所述方法，继之以如胺55所述的新戊酰基裂解，从4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺165(参见实施例133)和2，2-二甲基-丙酸(3R，4R)-1-((R)-2-羟基-丙基)-3-甲基-哌啶-4-基酯164(制备参见实施例130)合成该化合物。
MS(ESI)：495.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.23(s，1H)，7.05(t，1H)，6.99(d，1H)，6.62(s，1H)，6.6(d，1H)，5.03(s，2H)，4.43(d，1H)，3.72(m，1H)，2.56-2.95(m，5H)，2.32(m，1H)，2.24(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，1.9(m，2H)，1.67-1.79(m，3H)，1.43-1.61(m，2H)，1.21-1.41(m，3H)，0.91(d，3H)，0.86(d，3H)。
实施例135
4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(八氢-喹嗪-1-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001581
类似于实施例127所述方法，从4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(167，制备见下)和(1R，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)-甲醇合成该化合物。
MS(ESI)：522[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.15(d，1H)，7.57(s，1H)，7.25(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.62(s，1H)，5.18(s，2H)，3.74(m，1H)，2.8(m，2H)，2.69(m，2H)，2.68(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)，2.27(m，1H)，2.02(m，1H)，1.07-1.95(m，19H)。
4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(167)的合成
(1)步骤A：(2-甲基-噻唑-4-基)-甲醇(168)
将2-甲基-噻唑-4-甲酸乙基酯(966mg，5.64mmol)溶于5ml二乙醚，冷却至-78℃。滴加1M氢化铝锂的THF溶液(16.9ml，16.9mmol)，将混合物在-78℃搅拌3.5h。将混合物在该温度用饱和硫酸钠溶液猝灭，升温至室温，继之以用乙醚萃取和蒸发。
收率：670mg(92％)。MS(ESI)：130.0[M-H]-，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.20(s，1H)，5.27(dd，1H)，4.50(d，2H)，2.62(s，3H)。
(2)步骤B：4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(169)
在氩下，将(2-甲基-噻唑-4-基)-甲醇(168，670mg，5.2mmol)溶于12ml无水THF，继之以加入4-羟基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(102，参见实施例42，1.58g，5.2mmol)、三苯膦(1.63g，6.2mmol)，将溶液冷却至0℃。滴加40％偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(2.7ml，6.2mmol)，将混合物在0℃搅拌2.5h。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7)。
收率：1.75g(81％)。MS(ESI)：417.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.67(s，1H)，7.55(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.27(s，1H)，6.99(d，1H)，5.27(s，2H)，4.31(q，2H)，2.68(s，3H)，1.57(s，9H)，1.32(t，3H)。
(3)步骤C：4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(170)
将4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(169)(1.75g，4.2mmol)溶于20ml乙醇。加入0.5M氢氧化钠水溶液(33.6ml，16.8mmol)，将溶液加热至60℃，在该温度搅拌18h。然后蒸发反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯。在0℃加入浓HCl直至达到pH 1。有机相用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤。蒸发后产物结晶出来，可以滤出。
收率：1.21g(100％)。MS(ESI)：289.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.76(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.07(s，1H)，7.02(d，1H)，6.66(d，1H)，5.22(s，2H)，2.68(s，3H)。
(4)步骤D：4-{[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(171)
将4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(170)(1.21g，4.2mmol)溶于10ml DMF，将该溶液冷却至0℃。加入Huenigs碱(2.16ml，12.6mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(3)(841mg，4.2mmol)和PyBOP(2.4g，4.6mmol)后，将混合物在室温搅拌18h。加入乙酸乙酯，继之以浓氢氧化钠，直至达到pH 11。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
收率：1.58g(80％)。MS(ESI)：471.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.58(br s，1H)，8.25(d，1H)，7.61(s，1H)，7.27(s，1H)，7.09(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.63(d，1H)，5.18(s，2H)，3.93(m，3H)，2.85(m，2H)，2.69(s，3H)，1.78(m，2H)，1.4(s，9H)，1.38(m，2H)。
(5)步骤E：4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(167)
将来自上步的171(1.58g，3.36mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(32ml，128mmol)，在室温搅拌45min。然后将反应混合物蒸发，溶于乙酸乙酯，加入浓氢氧化钠直至达到pH 11。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。
收率：1.28g(100％)。MS(ESI)：371.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.56(br，1H)，8.28(d，1H)，7.61(s，1H)，7.3(s，1H)，7.09(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.62(d，1H)，5.19(s，2H)，3.90(m，1H)，3.07(m，2H)，2.70(s，3H)，2.62-2.75(m，2H)，1.72-1.85(m，3H)，1.4-1.55(m，2H)。
实施例136
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，4-二羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001601
类似于54所述方法，继之以保护基团的裂解，从4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺172(制备见下)和胺35合成该化合物。
MS(ESI)：561[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.48(s，1H)，8.16(s，1H)，8.15(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.19(s，1H)，7.09(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.71(d，1H)，5.35(s，2H)，4.04(d，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.53(m，1H)，2.50-2.90(m，7H)，2.24-2.38(m，2H)，1.88-2.08(m，3H)，1.66-1.78(m，3H)，1.45-1.58(m，2H)，0.86(d，3H)，0.83(d，3H)。
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(172)的合成
(1)步骤A：4-{[4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(173)
向冰冷的4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(105，参见实施例50)(200mg，0.651mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液加入Huenigs碱(334μl，1.95mmol)。在0℃搅拌10min后，随后加入4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(130mg，0.651mmol)和PyBOP(356mg，0.684mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到980mg浅褐色油。粗产物经过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱。
收率：318mg(100％)。MS(ESI)：488.2[M-H]-，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.15(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(d，1H)，7.55(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，6.91(s，1H)，6.7(d，1H)，5.96(d，1H)，5.34(s，2H)，4.04-4.2(重叠m，3H)，2.91(m，2H)，2.01(m，2H)，1.48(s，9H)，1.40(m，2H)。
(2)步骤B：4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(172)
将来自上步的叔丁基酯(173)(318mg，0.65mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(6ml，1.2mmol)，在室温搅拌1小时。蒸发得到盐酸盐，为白色粉末，溶于水，在0℃用浓NaOH溶液处理至pH 11，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。
收率：248mg(98％)浅黄色固体。MS(ESI)：390.2[M+H]+。
实施例137
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，4-二羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001621
类似于54所述方法，继之以保护基团的裂解，从4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(174，制备见下)和胺34合成该化合物。
MS(ESI)：565[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.52(s，1H)，8.28(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.23(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.72(d，1H)，5.35(s，2H)，4.19(m，1H)，4.13(d，1H)，3.73(m，1H)，3.52(br s，1H)，3.44(br s，1H)，2.9(m，3H)，2.52(m，2H)，2.33(m，3H)，2.11(m，1H)，2.03(dd，1H)，1.84(dd，1H)，1.75(d，1H)，1.45-1.65(m，5H)，0.9(d，3H)。
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(174)的合成
(1)步骤A：4-{[4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(175)
将4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(113，参见实施例60，160mg，0.49mmol)溶于1.5ml DMF，冷却至0℃。加入Huenigs碱(252μl，1.5mmol)后，将混合物搅拌15min，然后加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(3，98.5mg，0.49mmol)，继之以PyBOP(269mg，0.51mmol)。将混合物在室温搅拌18h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。粗产物(581mg)经过快速色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率：250mg(100％)。MS(ESI)：506.2[M-H]-。
(2)步骤B：4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(174)
将来自上步的叔丁基酯(175)(250mg，0.49mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(4ml，16mmol)，将混合物在室温搅拌1h。蒸发得到盐酸盐，为黄色固体，溶于5ml水，加入浓氢氧化钠调节pH至11。将溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到200mg(100％)白色固体。
MS(ESI)：408.2[M+H]+。
实施例138
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，4-二羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001631
类似于54所述方法，继之以保护基团的裂解，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(176，制备见下)和胺34合成该化合物。
MS(ESI)：581[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(d，1H)，7.39(d，1H)，7.22(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.7(d，1H)，5.36(s，2H)，4.18(m，1H)，4.12(d，1H)，3.72(m，1H)，3.52(m，1H)，3.45(m，1H)，2.45-2.9(m，4H)，2.33(m，4H)，1.88-2.14(m，3H)，1.73(m，2H)，1.42-1.65(m，4H)，0.89(d，3H)。
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(176)的合成
(1)步骤A：4-{[4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(177)
类似于175所述方法，从4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(113，参见实施例60)和胺3合成该化合物。
收率：270mg(60％)。MS(ESI)：522[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.58(m，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，1H)，7.8(s，1H)，7.69(d，1H)，7.4(d，1H)，7.2(s，1H)，7.11(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.72(d，1H)，5.36(s，2H)，3.93(m，3H)，2.7-2.9(m，2H)，1.76(d，2H)，1.4(s，9H)，1.29-1.42(m，2H)。
(2)步骤B：4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(176)
类似于175所述方法，从177合成该化合物。
MS(ESI)：424.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.38(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.59(d，1H)，5.23(s，2H)，3.68(m，1H)，2.8(m，1H)，2.37(m，3H)，1.57(m，1H)，1.25(m，3H)。
实施例139
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(9S，9aS)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001641
类似于实施例127所述方法，从化合物176(参见实施例138)和(9RS，9aSR)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-基)-甲醇(63)合成该化合物。
收率：7.7mg(12％)白色固体。MS(ESI)：575/577[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.11(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.10(m，1H)，7.03(d，1H)，6.70(d，1H)，5.36(s，2H)，3.75-3.60(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.80-2.55(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，2.32(d，2H)，2.10-1.65(m，9H)，1.60-1.40(m，3H)，1.35-1.20(m，2H)。
实施例140
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(8S，8aS)-1-(六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001651
类似于实施例127所述方法，从化合物176(参见实施例138)和(9RS，9aSR)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-基)-甲醇(67)合成该化合物。
收率：82mg(14.6％)白色固体。MS(ESI)：563/565[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.25(s，1H)，8.10(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(d，1H)，7.38(bd，1H)，7.19(s，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.70(d，1H)，5.35(s，2H)，4.00(m，1H)，3.90(m，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，2.95-2.70(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.10-1.70(m，8H)，1.55-1.25(m，4H)，1.15(t，1H)，1.07(t，1H)。
实施例141
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001652
类似于实施例127所述方法，从化合物178(制备见下)和八氢-2H-喹嗪-1-基甲醇合成该化合物。
收率：350mg(33.7％)。MS(ESI)：501[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.22(d，1H)，7.56(d，2H)，7.37(d，1H)，7.31(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.07(d，2H)，7.01(d，1H)，3.81(s，3H)，3.75(m，1H)，3.16(d，1H)，2.80(m，2H)，2.67(m，2H)，2.46(dd，1H)，2.28(m，1H)，1.1-2.1(m，19H)。
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(178)的合成：
(1)步骤A：4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(128)
将4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(5g，20.8mmol)和4-甲氧基-苯基-代硼酸(3.2g，20.8mmol)溶于1-丙醇(100ml)，混合物用氩冲洗30min。然后加入双(三苯膦)氯化钯(II)(200mg，1mmol)和Na2CO3(4.4g，40.2mmol)，将反应混合物在85℃搅拌3h。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和2M HCl。有机层经硫酸钠干燥。蒸发得到6g米色固体，进一步从乙酸乙酯中结晶纯化。
收率：4.7g(84％)。MS(ESI)：266[M-H]-。
(2)步骤B：4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-苄基-哌啶-4-基)-酰胺(179)
将128(4.7g，17.6mmol)和1-苄基-哌啶-4-基胺(3.3g，17.6mmol)溶于DMF(70ml)，加入TBTU(6.4g，19.4mmol)和乙基二异丙基胺(12ml，70.4mmol)后，将混合物在室温搅拌2h。然后在高真空下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。使粗混合物从甲醇中结晶。
收率：4.1g(53％)。MS(ESI)：440[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.26(d，1H)，7.56(d，2H)，7.38(d，1H)，7.15-7.35(m，7H)，7.08(d，2H)，7.01(d 1H)，4.07(m，1H)，3.81(s，3H)，3.47(s，2H)，2.8(m，2H)，2.04(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(m，2H)。
(3)步骤C：4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(178)
将179(4g，9.1mmol)溶于100ml甲醇，用氩冲洗，加入Pd-C(100mg)和2M HCl(5.5ml，11mmol)后，将混合物在室温氢化3h。混合物经过硅藻土过滤，蒸发。
收率：1g白色固体(29％)。MS(ESI)：350[M+H]+。
实施例142
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001671
类似于实施例127所述方法，从化合物180(制备见下)和八氢-2H-喹嗪-1-基甲醇合成该化合物。
收率：23mg(16.2％)。MS(ESI)：515[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.67(s，1H)，8.28(d，1H)，7.56(d，2H)，7.33(d，1H)，7.3(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.0-7.07(m，3H)，4.08(q，2H)，3.77(m，1H)，2.80(dd，2H)，2.67(m，2H)，2.46(dd，1H)，2.28(dd，1H)，2.01(dd，1H)，1.36(t，3H)，1.1-2.1(m，19H)。
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(180)的合成：
类似于178的合成所述方法(参见实施例141)，从4-乙氧基-苯基-代硼酸合成该化合物。
MS(ESI)：364[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.64(s，1H)，8.28(d，1H)，7.55(d，2H)，7.35(d，1H)，7.31(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.06(d，2H)，7.02(d，1H)，4.09(q，2H)，3.81(m，1H)，3.4(m，1H)，2.92(m，2H)，2.46(m，2H)，1.77(m，2H)，1.4(m，2H)，1.37(t，3H)。
实施例143
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001681
类似于54所述方法，继之以保护基团的裂解，从4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(181，制备见下)和胺164合成该化合物。
MS(ESI)：504[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.7(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.28(d，1H)，7.97(d，1H)，7.41(d，1H)，7.36(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.96(d，1H)，4.44(d，1H)，3.93(s，3H)，3.68-3.82(m，1H)，2.61-2.96(m，6H)，2.04-2.39(m，4H)，1.85-1.96(m，2H)，1.66-1.82(m，3H)，1.45-1.65(m，2H)，1.2-1.44(m，2H)，0.91(d，3H)，0.86(d，3H)。
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(181)的合成
(1)步骤A：4-[(4-溴-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(182)
将4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(3g，12.5mmol)溶于30ml DMF，将该溶液冷却至0℃。加入Huenigs碱(6.4ml，37.5mmol)后，将混合物搅拌15min。然后加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯3(2.5g，12.5mmol)，继之以PyBOP(7.2g，13.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。然后加入乙酸乙酯和浓氢氧化钠直至达到pH 11。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物进一步经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
收率：5.13g(97％)。MS(ESI)：420，422[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.9(m，1H)，8.48(d，1H)，7.45(d，1H)，7.27(d，1H)，7.21(s，1H)，7.11(dd，1H)，2.86(m，2H)，1.81(m，2H)，1.42(s，9H)，1.42(m，2H)。
(2)步骤B：4-{[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(183)
将氩气流通入来自上步的182(500mg，1.2mmol)与2-甲氧基-5-吡啶代硼酸(181mg，1.2mmol)的4ml 1-丙醇溶液达15min。然后加入2M碳酸钠水溶液(1.2ml，2.4mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(50mg，0.07mmol)，将反应混合物在85℃搅拌3h。然后将混合物冷却至0℃，加入乙酸乙酯和浓氢氧化钠溶液直至达到pH 11。溶液用盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
收率：290mg(69％)。MS(ESI)：451.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.3(s，1H)，8.53(s，1H)，7.96(d，1H)，7.46(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.98(s，1H)，6.86(d，1H)，6.12(d，1H)，4.13(m，2H)，4.08(s，3H)，2.91(m，2H)，2.01(m，2H)，1.48(s，9H)1.42(m，2H)，1.27(m，1H)。
(3)步骤C：4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(181)
将来自上步的183(370mg，0.82mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(7.5ml，30mmol)，在室温搅拌1h。然后将反应混合物蒸发，溶于乙酸乙酯，加入浓氢氧化钠直至达到pH 11。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。
收率：300mg(100％)。MS(ESI)：351.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.74(m，1H)，8.51(s，1H)，8.35(d，1H)，8.00(d，1H)，7.44(d，1H)，7.41(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.00(d，1H)，3.95(s，3H)，3.84(m，1H)，2.96(m，2H)，2.31(m，1H)，2.01(m，2H)，1.75(m，2H)，1.4(m，2H)。
实施例144
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001701
类似于实施例150所述方法，继之以保护基团的裂解，从4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺(184，制备见下)和2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(17)合成该化合物。
MS(ESI)：492[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.70(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.30(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.36(s，1H)，7.24(t，1H)，7.09(d，1H)，6.97(d，1H)，4.47(d，1H)，3.92(s，3H)，3.75(m，1H)，2.70-2.90(m，5H)，2.31-2.41(m，4H)，1.86-2.04(m，3H)，1.66-1.82(m，3H)，1.46-1.62(m，3H)，1.3-1.44(m，2H)，0.86(d，3H)。
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺 (184)的合成
在氩下，将4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(181，150mg，0.43mmol)溶于3ml乙醇。加入碳酸钠(182mg，1.7mmol)和2-溴-乙醇(61μl，0.85mmol)后，将反应混合物在80℃搅拌13h。将混合物用二氯甲烷稀释，过滤，蒸发滤液。在减压下蒸发，得到128mg粗产物，进一步经过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/25％氨(90∶9∶1))。
收率：90mg(53％)。MS(ESI)：395.2[M+H]+。
实施例145
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001711
类似于实施例127所述方法，从化合物185(制备见下)和八氢-2H-喹嗪-1-基甲醇合成该化合物。
收率：86mg(34.9％)。MS(ESI)：501[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.7(s，1H)，8.2(d，1H)，7.2(d，2H)，7.15(d，2H)，7.1(s，1H)，6.85(d，2H)，6.47(d，1H)，3.72(m，1H)，2.8(dd，2H)，2.70(d，2H)，2.45(m，1H)，2.3(s，3H)，2.28(m，1H)，2.03(dd，1H)，1.1-2.1(m，19H)。
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(185)的合成：
反应流程18：
Figure BDA0000088567980001712
(1)步骤A：4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-苄基-哌啶-4-基)-酰胺(186)
将4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸(137)(850mg，3.2mmol)和4-氨基-N-苄基哌啶(605mg，3.2mmol)溶于5ml DMF，加入TBTU(1.2g，3.5mmol)和乙基二异丙基胺(2.2ml，12.8mmol)后，将混合物在室温搅拌2h。然后在高真空下蒸发混合物。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发。
收率：1.47g(100％)黄色泡沫。MS(ESI)：438[M-H]-。
(2)步骤B：4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(185)
将Pd-C(1g)置于充有氩的烧瓶中，用甲醇覆盖。将186(1.4g，3.2mmol)溶于100ml甲醇，加入1.6ml 2M HCl。在室温氢化5h后，混合物经过硅藻土过滤，蒸发。
收率：1.1g(96％)白色泡沫。MS(ESI)：350[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(s，1H)，8.43(d，1H)，7.2(d，1H)，7.1-7.2(m，4H)，6.85(d，2H)，6.47(d，1H)，4.05(m，1H)，3.26(m，2H)，2.90(m，2H)，2.73(s，1H)，2.28(s，3H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)。
作为替代选择，可以如反应流程19所示制备分支的吲哚-2-甲酰胺。
反应流程19：
实施例146
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-1S-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001722
(1)步骤A：4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2R-羟基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺(187)
将来自实施例127的4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(161)的盐酸盐(300mg，0.85mmol)的5ml乙醇与三乙胺(0.472ml，3.4mmol)溶液用R(+)-氧化丙烯(0.59ml，4.25mmol)处理，在密封的容器中、在室温搅拌14小时。加入另一部分R(+)-氧化丙烯(0.59ml，4.25mmol)，继续搅拌24小时。然后蒸发溶剂。将粗产物重新溶于DCM，用2N NaOH和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到白色粉末。
收率：290mg(91％)。MS(ESI)：374.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.22(d，1H)，7.22(s，1H)，7.03(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，4.25(br s，1H)，3.84(d，2H)，3.75(重叠m，2H)，2.87(m，2H)，1.98-2.39(m，5H)，1.76(m，2H)1.58(m，2H)，1.05(m，9H)。
(2)步骤B：4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-1S-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
将来自上步的醇(187)(100mg，0.27mmol)与氮杂环庚烷(0.033ml，0.297mmol)、DIEA(0.227ml，1.35mmol)和氰甲基-三苯基碘化鏻(156mg，0.648mmol)混合在2ml丙腈中。将悬液在90℃加热3小时。将所得溶液冷却，用EtOAc稀释，用2N NaOH和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(从0％至10％)洗脱。
收率：74mg(61％)。MS(ESI)：455.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.2(d，1H)，7.22(s，1H)，7.02(t，1H)，6.96(d，1H)，6.44(d，1H)，3.84(d，2H)，3.72(br m，1H)，2.52-2.95(m，8H)，2.15-2.4(m，3H)，2.1(m，1H)，1.77(m，2H)，1.45-1.67(m，10H)1.05(d，6H)，0.95(d，3H)。
实施例147
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-1R-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001731
如实施例83所述制备标题化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(161)、S(-)-氧化丙烯和氮杂环庚烷。中间体4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2S-羟基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺(188)和终产物的MS和NMR光谱等同于实施例146的(R)-对映体。
实施例148
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2S-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001741
将S(-)-氧化丙烯(21.2ml，302.5mmol)和氮杂环庚烷(3.41ml，30.25mmol)混合在10ml乙醇中，在密封的容器中搅拌24小时。然后蒸发溶剂，1-氮杂环庚烷-1-基-丙烷-2S-醇(189)的粗油无需进一步纯化即可直接使用。收率：2.25g(47％)。
将来自上步的醇(189)(63mg，0.405mmol)与来自步骤B的4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(165，参见实施例133)(100mg，0.27mmol)、DIEA(0.227ml，1.35mmol)和氰甲基-三苯基碘化鏻(193mg，0.81mmol)混合在2ml丙腈中。将悬液在90℃加热3小时。将所得溶液冷却，用EtOAc稀释，用2N NaOH和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用DCM(用氨饱和)和MeOH(从0％至10％)洗脱。
收率：45mg(35％)。MS(ESI)：479.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(s，1H)，7.05(t，1H)，6.99(d，1H)，6.62(s，1H)，6.59(d，1H)，5.03(d，2H)，3.72(m，1H)，2.75-2.95(m，3H)，2.58(m，4H)，2.33(m，1H)，2.0-2.2(m，2H)，1.92(m，1H)，1.74(m，2H)，1.45-1.6(m，10H)，0.91(d，3H)。
实施例149
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2R-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001751
如实施例133所述，使用R(+)-氧化丙烯代替(S)-对映体，从4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺(165)制备标题化合物。MS和NMR光谱等同于它的对映异构实施例148。
作为替代选择，如反应流程20所示制备4-烷氧基-吲哚-2-甲酰胺。
反应流程20：
Figure BDA0000088567980001752
实施例150
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001761
将1，2，5，6-四氢吡啶(25.4μl，0.279mmol)、氰甲基-三苯基碘化鏻(162.5mg，0.6686mmol)和Hünig碱(171μl，1mmol)先后加入到190(制备见下)(100mg，0.279mmol)的4ml丙腈悬液中。将混合物在100℃搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到138mg粗产物，进一步经过制备型HPLC纯化(RP，乙腈/水)。
收率：55mg (47％)。MS (ESI)：443.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.2(d，1H)，7.23(d，1H)，7.04(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，4.5(d，1H)，3.85(d，2H)3.74(m，1H)，3.41(m，1H)，2.88(m，2H)，2.71(m，2H)，2.38(m，4H)，2.1(m，1H)，2.0(m，4H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.06(d，6H)。
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺(190)的合成
(1)步骤A：[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(191)
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(5g，25mmol)溶于100ml乙醇。加入碳酸钠(10.6g，100mmol)后，滴加2-溴-乙醇(3.55ml，50mmol)。将反应混合物回流16h，然后蒸发。将残余物溶于100ml二氯甲烷，过滤。残余物用DCM洗涤。合并滤液，蒸发，得到10.1g黄色的油，进一步经过快速色谱纯化(硅胶，DCM/甲醇/浓氨90∶9∶1)。
收率：4.02g(66％)白色固体。MS(ESI)：443.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.2(d，1H)，7.23(d，1H)，7.04(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，4.5(d，1H)，3.85(d，2H)3.74(m，1H)，3.41(m，1H)，2.88(m，2H)，2.71(m，2H)，2.38(m，4H)，2.1(m，1H)，2.0(m，4H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.06(d，6H)。
(2)步骤B：2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙醇(192)
将化合物191(4.02g，16.46mmol)用4M HCl的二噁烷溶液(60ml，240mmol)处理，将混合物在室温搅拌1h。滤出白色沉淀，用乙醚洗涤，在高真空下干燥。浓缩母液，用乙醚处理。滤出白色固体，在高真空下干燥。
收率：3.42g(95.9％)。MS(ESI)：443.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.2(d，1H)，7.23(d，1H)，7.04(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，4.5(d，1H)，3.85(d，2H)3.74(m，1H)，3.41(m，1H)，2.88(m，2H)，2.71(m，2H)，2.38(m，4H)，2.1(m，1H)，2.0(m，4H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.06(d，6H)。
(3)步骤C：4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺(190)
将4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸80(制备参见实施例8，1g，4.29mmol)悬浮在5ml DMF中，冷却至0℃，用Hünig碱(1.46ml，8.58mmol)处理。将混合物在0℃搅拌15min。在独立的反应烧瓶中，将化合物192(931mg，4.29mmol)的10ml DMF溶液冷却至0℃，用10M氢氧化钠水溶液(0.858ml，8.58mmol)处理，在该温度搅拌15min。向上述混合物加入该溶液，继之以苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP，2.34g，4.5mmol)，在室温搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。蒸发得到半固体黄色粗产物，用乙醚处理，滤出，用乙醚洗涤。
收率：657mg(83％)。MS(ESI)：443.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.2(d，1H)，7.23(d，1H)，7.04(t，1H)，6.97(d，1H)，6.45(d，1H)，4.5(d，1H)，3.85(d，2H)3.74(m，1H)，3.41(m，1H)，2.88(m，2H)，2.71(m，2H)，2.38(m，4H)，2.1(m，1H)，2.0(m，4H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.06(d，6H)。
实施例151
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001781
类似于实施例150合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺190和氮杂环庚烷-4-醇。
收率：36mg(80％)。MS(ESI)：457[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.19(d，1H)，7.23(s，1H)，7.02(t，1H)，6.96(d，1H)，6.44(d，1H)，4.35(d，1H)，3.84(d，2H)3.80-3.62(m，2H)，3.29(s，1H)，2.88(d，2H)，2.68-2.30(m，8H)，，2.14-2.06(m，1H)，2.0(t，2H)，1.83-1.34(m，9H)，1.05(d，6H)。
实施例152
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-氨基-氮杂环庚烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001782
类似于实施例150合成该化合物，始于4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺190和氮杂环庚烷-3-基胺。
收率：48mg(38％)。MS(ESI)：456.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，8.27(d，1H)，7.24(s，1H)，7.05(t，1H)，6.97(d，1H)，6.46(d，1H)，3.84(d，2H)，3.80-3.70(m，1H)，2.89(m，2H)，2.79(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.60-2.52(m，4H)，2.43-2.27(m，3H)，2.15-2.05(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.70-1.68(m，2H)，1.60-1.50(m，6H)，1.43-1.35(m，1H)，1.32-1.22(m，1H)，1.05(d，6H)。
实施例153
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-氟-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
向190(参见实施例150)(100mg，0.28mmol)、3-氟哌啶盐酸盐(43mg，0.208mmol)与DIEA(0.189ml，1.12mmol)的0.5ml丙腈悬液加入氰甲基-三苯基碘化鏻(81mg，0.336mmol)。将混合物在90℃加热14小时。然后将所得溶液用EtOAc(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物进一步经过制备型HPLC纯化。
收率：30mg(24％)。MS(ESI)：445.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.19(d，1H)，7.22(s，1H)，7.02(t，1H)，6.96(d，1H)，6.45(d，1H)，4.45-4.7(m，1H)，3.84(d，2H)，3.74(m，1H)，2.88(m，2H)，2.76(m，1H)，2.18-2.48(m，8H)，2.1(m，1H)，2.0(m，2H)，1.34-1.9(m，7H)，1.05(d，6H)。
实施例154
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001792
类似于实施例150合成该化合物，始于4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺(193，制备见下)和哌啶。
收率：140mg(67％)。MS(ESI)：528/530[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.69(s，1H)，10.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.85-7.35(m，6H)，7.25-7.00(m，4H)，6.75(d，1H)，5.40(2，2H)，2.70(m，4H)，2.60-2.20(m，4H)，1.55-1.40(m，6H)。
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺 (193)的合成
类似于实施例42合成该化合物，始于4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(97)和2-(4-氨基-苯基)-乙醇。
收率：1.59g(69％)白色固体。MS(ESI)：461/463[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.68(s，1H)，9.99(s，1H)，8.27(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.46(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.20-7.10(m，3H)，7.06(d，1H)，6.75(d，1H)，5.37(s，2H)4.59(m，1H)，3.57(m，2H)，2.67(t，2H)。
实施例155
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001801
类似于实施例154合成该化合物，始于4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺(193)和2，2-二甲基-丙酸哌啶-4-基酯，继之以用甲醇钠除去保护基团。
收率：38mg(34.9％)。MS(ESI)：528/530[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.68(s，1H)，8.27(s，1H)，7.63(d，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.45(d，1H)，7.38(dd，1H)(s，1H)，7.20-7.00(m，4H)，6.75(d，1H)，5.37(s，2H)，4.49(d，1H)，3.42(m，1H)，2.80-2.60(m，4H)，2.45-2.40(m，1H)，2.10-1.95(m，3H)，1.75-1.65(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)。
一般借助4-溴-吲哚-2-甲酰胺与相应的芳基-代硼酸的Suzuki偶联(反应流 程15)，制备4-芳基-吲哚-2-甲酰胺。
反应流程21：
Figure BDA0000088567980001811
实施例156
4-苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001812
将溴吲哚194(制备见下)(150mg，0.335mmol)、苯基-代硼酸(82mg，0.67mmol)和三苯膦(26.4mg，0.112mmol)溶于10ml甲苯。加入1ml乙醇后，用氩冲洗混合物达30min。然后加入乙酸Pd(II)(3mg，13.4μmol)和2M碳酸钠水溶液(0.67ml，1.34mmol)。将混合物在回流下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物用30ml乙酸乙酯和5％NaHCO3水溶液处理，经过硅藻土过滤。分离有机层，在减压下蒸发，得到170mg粗产物，进一步经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓NH390∶10∶2)，从乙酸乙酯结晶。
收率：45mg(30％)白色固体。MS(ESI)：445.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.64(s，1H)，8.25(d，1H)，7.63(d，2H)，7.50(dd，2H)，7.40(m，2H)，7.31(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.08(d，1H)，3.73(m，1H)，2.85(m，2H)，2.57(m，6H)，2.36(m，2H)，1.99(m，2H)，1.74(m，2H)，1.52(m，10H)。
(1)4-溴-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺(194)
Figure BDA0000088567980001813
在氩气氛下，将4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(1.5g，3.1mmol)、1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基胺三盐酸盐(5)(2.1g，3.1mmol)和DIEA(4.3ml，12.4mmol)溶于DMF(25ml)。在室温加入TBTU(2.3g，3.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，在高真空下蒸发，溶于乙酸乙酯，用5％NaHCO3水溶液洗涤两次。有机层经硫酸钠干燥。在减压下蒸发，得到1.3g(93％)米色固体。
MS(ESI)：447.1，449.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.9(s，1H)，8.4(d，1H)，7.4(d，1H)，7.25(d，1H)，7.2(s，1H)，7.08(dd，1H)，3.76(m，1H)，2.88(m，2H)，2.55-2.68(m，6H)，2.4(m，2H)，2.05(m，2H)，1.78(m，2H)，1.5-1.62(m，10H)。
实施例157
4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001821
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和4-三氟甲基-苯基代硼酸合成该化合物。
收率：35mg(20％)白色晶体。MS(ESI)：513[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(s，1H)，8.25(d，1H)，7.85(s，4H)，7.48(d，1H)，7.32(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.15(d，1H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(m，2H)，1.78(m，2H)，1.48-1.55(m，10H)。
实施例158
4-对-甲苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001831
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和4-对-甲苯基代硼酸合成该化合物。
收率：40mg(26％)白色泡沫；MS(ESI)：459[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.25(d，1H)，7.53(d，2H)，7.48(d，1H)，7.32(d，2H)，7.3(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.05(d，1H)，3.75(m，1H)，2.5-2.6(m，8H)，2.38(s，3H)，2.33-2.4(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.48-1.55(m，10H)。
实施例159
4-(4-二甲氨基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001832
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和(4-二甲氨基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：45mg(28％)白色泡沫。MS(ESI)：488.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.55(s，1H)，8.25(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.07(m，2H)，3.8(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75(m，1H)，2.88(m，2H)，2.57(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.5(m，4H)，1.75(m，10H)。
实施例160
4-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001841
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-代硼酸合成该化合物。
收率：85mg(39％)白色晶体。MS(ESI)：487.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.8(s，1H)，8.3(d，1H)，8.2(s，1H)，8.18(d，1H)，7.95(d，1H)，7.52(m，1H)，7.38(s，1H)，7.3(d，1H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.36(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.58(m，10H)。
实施例161
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001842
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和(4-甲氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：22mg(38％)白色泡沫。MS(ESI)：475.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.59(s，1H)，8.23(d，1H)，7.49(d，2H)，7.32(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.85(d，2H)，3.75(m，1H)，2.97(s，6H)，2.87(m，2H)，2.56(m，6H)，2.48(m，2H)，2.0(m，2H)，1.77(m，2H)，1.52(m，10H)。
实施例162
4-(3-氰基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和3-氰基-苯基代硼酸合成该化合物。
收率：115mg(55％)白色晶体。MS(ESI)：470.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.75(s，1H)，8.38(d，1H)，8.05(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.88(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.3(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.48-2.6(m，6H)，2.37(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.58(m，10H)。
实施例163
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001852
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和(4-乙氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：40mg(24％)米色晶体。MS(ESI)：487[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.25(d，1H)，7.57(d，2H)，7.38(d，1H)，7.32(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.02(d，1H)，4.07(q，2H)，3.75(m，1H)，2.85(m，2H)，2.50-2.58(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.48-1.58(m，8H)，1.38(t，3H)。
实施例164
4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-代硼酸合成该化合物。
收率：160mg(67％)米色泡沫。MS(ESI)：533.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，8.28(d，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.32(s，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.15(m，1H)，7.08(d，1H)，6.95(dd，1H)，4.1(t，2H)，3.75(m，1H)，3.48(t，2H)，3.25(s，3H)，2.85(m，2H)，2.48-2.58(m，8H)，2.35(m，2H)，1.95-2.04(m，4H)，1.75(m，2H)，1.48-1.6(m，10H)。
实施例165
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001862
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和4-三氟甲氧基-苯基代硼酸合成该化合物。
收率：75mg(42％)白色泡沫。MS(ESI)：529[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.7(s，1H)，8.28(d，1H)，7.78(d，2H)，7.50(d，2H)，7.44(d，1H)，7.3(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.08(d，1H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.48-1.6(m，10H)。
实施例166
4-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和(2，4-二甲氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：120mg(53％)米色泡沫。MS(ESI)：505.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.15(d，1H)，7.34(d，1H)，7.2(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.65(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.73(m，1H)，3.68(s，3H)，2.85(m，2H)，2.47-2.58(m，8H)，2.35(m，2H)，1.98(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.58(m，8H)。
实施例167
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001881
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和(3，4-二甲氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：65mg(29％)白色晶体。MS(ESI)：505.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.25(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.07(m，2H)，3.8(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75(m，1H)，2.88(m，2H)，2.57(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.5(m，4H)，1.75(m，10H)。
实施例168
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-代硼酸合成该化合物。
收率：75mg(34％)白色晶体。MS(ESI)：489.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.3(m，1H)，7.2(d，1H)，7.18(m，1H)，7.1(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.08(s，2H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.48-2.6(m，6H)，2.37(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.58(m，10H)。
实施例169
4-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001891
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和吡啶-4-基-代硼酸合成该化合物。
收率：35mg(53％)米色晶体。MS(ESI)：446.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.8(s，1H)，8.68(d，2H)，8.3(d，1H)，7.68(d，1H)，7.5(d，1H)，7.38(s，1H)，7.3(m，1H)，7.2(d，1H)，3.75(m，1H)，2.88(m，2H)，2.45-2.6(m，6H)，2.38(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.48-1.6(m，10H)。
实施例170
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001892
类似于实施例156所述方法，从化合物194(参见实施例156)和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-代硼酸合成该化合物。
收率：125mg(59％)白色晶体。MS(ESI)：476.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.65(s，1H)，8.48(d，1H)，8.3(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.35(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.97(d，1H)，3.93(s，3H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.48-2.6(m，6H)，2.35(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.58(m，10H)。
实施例171
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001901
类似于实施例156所述方法，从化合物195(制备见下)和(4-乙氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：100mg(46％)黄色晶体。MS(ESI)：475[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(d，2H)，7.35(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.02(d，1H)，4.08(q，2H)，3.73(m，1H)，2.87(m，2H)，2.25-2.4(m，8H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.3-1.57(m，8H)，1.38(t，3H)。
(1)4-溴-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺(195)
Figure BDA0000088567980001902
类似于上文对194的合成所述方法(参见实施例156)，从4-溴-1H-吲哚-2-甲酸和胺4合成该化合物。
MS(ESI)：433，435[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.9(s，1H)，8.4(d，1H)，7.4(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(s，1H)，7.08(dd，1H)，3.76(m，1H)，2.88(m，2H)，2.3-2.4(m，8H)，2.0(m，2H)，1.78(m，2H)，1.3-1.6(m，8H)。
实施例172
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例156所述方法，从化合物196(制备见下)和(4-甲氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：55mg(35％)白色泡沫。MS(ESI)：477.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.25(d，1H)，7.58(d，2H)，7.36(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.02(d，1H)，4.55(br，1H)，3.85(s，3H)，3.78(m，1H)，3.45(m，1H)，2.9(m，2H)，2.78(m，2H)，2.45(m，4H)，2.15(m，2H)，2.05(m，2H)，1.3-1.8(m，8H)。
(1)4-溴-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺(196)
Figure BDA0000088567980001912
类似于上文对194的合成所述方法(参见实施例156)，从4-溴-1H-吲哚-2-甲酸和胺21合成该化合物。
MS(ESI)：449，451.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.9(s，1H)，8.42(d，1H)，7.4(d，1H)，7.23(d，1H)，7.2(s，1H)，7.08(dd，1H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，2.88(m，2H)，2.95(m，2H)，2.86(m，2H)，2.6(m，2H)，2.52(m，2H)，2.3(m，2H)，2.12(m，2H)，1.8(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，2H)，1.43(m，2H)。
实施例173
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001921
类似于实施例156所述方法，从化合物196(参见实施例172)和(4-乙氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：45mg(21％)白色晶体。MS(ESI)：491[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.24(d，1H)，7.54(d，2H)，7.34(d，1H)，7.3(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.06(d，2H)，7.0(d，1H)，4.47(d，1H)，4.08(q，2H)，3.73(m，1H)，3.40(m，1H)，2.85(m，2H)，2.68(m，2H)，2.36(m，4H)，1.98(m，4H)，1.74(m，2H)，1.65(m，2H)，1.51(m，2H)，1.37(t，3H)，1.32(m，2H)。
实施例174
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001922
类似于实施例156所述方法，从化合物196(参见实施例172)和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-代硼酸合成该化合物。
收率：28mg(18％)白色晶体。MS(ESI)：478.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.68(s，1H)，8.47(d，1H)，8.27(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.35(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.97(d，1H)，4.48(d，1H)，3.92(s，3H)，3.75(m，1H)，3.39(m，1H)，2.85(m，2H)，2.68(m，2H)，2.36(m，4H)，1.99(m，4H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.54(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例175
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
Figure BDA0000088567980001931
类似于实施例156所述方法，从化合物197(制备见下)和(4-甲氧基-苯基)-代硼酸合成该化合物。
收率：90mg(57％)白色泡沫；MS(ESI)：503.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(d，2H)，7.35(d，1H)，7.3(m，1H)，7.2(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.02(d，1H)，4.25(br s，1H)，3.82(s，3H)，3.78(m，1H)，3.75(m，1H)，3.1(m，2H)，2.88(m，2H)，2.38(m，4H)，2.0(m，4H)，1.85(m，2H)，1.77(m，4H)，1.55(m，4H)。
(1)4-溴-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺(197)
Figure BDA0000088567980001932
类似于上文对194的合成所述方法(参见实施例156)，从4-溴-1H-吲哚-2-甲酸和胺24合成该化合物。
MS(ESI)：475.3，477[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，150℃)：δ(ppm)11.7(br s，1H)，8.28(br s，1H)，7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(s，1H)，7.1(dd，1H)，4.1(br s，1H)，3.97(m，3H)，3.5(m，2H)，3.0(m，2H)，2.5(m，6H)，1.9-2.2(m，10H)。
实施例176
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
类似于实施例156所述方法，从化合物197(参见实施例175)和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-代硼酸合成该化合物。
收率：90mg(57％)白色泡沫。MS(ESI)：504.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.4(d，1H)，7.35(m，1H)，7.23(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.95(d，1H)，4.23(br，1H)，3.93(s，3H)，3.78(m，1H)，3.75(m，1H)，3.1(m，2H)，2.88(m，2H)，2.38(m，4H)，2.0(m，4H)，1.8(m，6H)，1.53(m，4H)。
作为替代选择，如反应流程22所示制备4-烷氧基-吲哚-2-甲酰胺。
反应流程22：
Figure BDA0000088567980001942
实施例177
4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001951
将来自实施例1的甲氧基衍生物(100mg，0.25mmol)溶于5ml DCM。加入BBr3溶液(1M DCM溶液，2.5ml，2.5mmol)，将混合物搅拌18小时。然后倒在冰上，用EtOAc(30ml)洗涤。调节水层的pH至9，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发。
收率：24mg(25％)。
MS(ESI)：385.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.62(s，1H)，8.14(d，1H)，7.2(d，1H)，6.94(t，1H)，6.86(d，1H)，6.37(d，1H)，3.75(m，1H)，2.89(m，2H)，2.53-2.65(m，6H)，2.39(m，2H)，2.03(m，2H)，1.78(m，2H)，1.47-1.68(m，10H)，1.25(m，1H)。
苯并噻吩-2-甲酰胺的合成
从4-噻吩-2-基-丁酸开始合成4-烷氧基-苯并噻吩-2-甲酸酯(反应流程23)。
反应流程2312：
Figure BDA0000088567980001952
(1)6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(198)
将正磷酸(85％，0.27ml，3.7mmol)溶于乙酸酐(13ml)，加入4-噻吩-2-基-丁酸(9g，52.9mmol)后，将混合物在120℃搅拌2.5h。将褐色溶液用冰浴冷却下来，加入水，反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用2M NaOH溶液洗涤，用水洗涤两次直至达到中性pH。溶液经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。得到粗产物，为褐色的油(7.84g)，进一步经过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷9∶1)。
收率：5.83g(72％)微黄色固体。MS(ESI)：152[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.38(d，1H)，7.25(d，1H)，3.03(t，2H)，2.48(m，2H)，2.12(t，2H)。
(2)5-溴-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(199)
将6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(198，5.8g，38.3mmol)溶于200ml无水二乙醚，冷却至-10℃。缓慢加入溴(6.1g，38.3mmol)的30ml四氯甲烷溶液和2-3滴二乙醚。将混合物在-10℃搅拌15min，在0℃搅拌15min，在室温搅拌18h。然后缓慢加入水和二乙醚。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。
收率：8.7g黄色固体(含有23％原料)。MS(ESI)：230，232[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.46(d，1H)，7.3(d，1H)，4.87(dt，1H)，3.1(m，2H)，2.45(m，2H)。
(3)苯并[b]噻吩-4-醇(200)
在氩下，将5-溴-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(199，77％纯，8.7g，28.9mmol)、LiBr(5.7g，65.1mmol)和Li2CO3(4.3g，57.8mmol)置于300mlDMF中，回流3h。使反应混合物冷却至室温，在高真空下蒸发。加入冰水和冷的2M HCl水溶液后，混合物用二乙醚萃取。有机层用2M NaOH萃取，合并水层，用浓HCl酸化。将产物用乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。
收率：4.7g褐色固体，无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：149.0[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.95(br s，1H)，7.55(d，1H)，7.45(d，1H)，7.38(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.72(d，1H)。
(4)4-异丁氧基-苯并[b]噻吩(201)
在氩下，将苯并[b]噻吩-4-醇(200，4.3g，28.9mmol)和异丁醇(3.2ml，34.7mmol)溶于150ml甲苯。加入三苯膦(9.1g，34.7mmol)和40％DEAD的甲苯溶液(16.8ml，34.7mmol)后，将混合物在120℃搅拌过夜。冷却后，随后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。从乙酸乙酯与己烷中结晶除去氧化三苯膦，粗产物进一步经过快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：5.4g(91％)黄色的油。MS(ESI)：206[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.62(d，1H)，7.5(d，1H)，7.44(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.85(d，1H)，3.88(d，2H)，2.12(m，1H)，1.05(d，6H)。
(5)4-异丁氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(202)
在氩气氛下，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(18ml，28.8mmol)溶于100ml无水二乙醚，继之以滴加4-异丁氧基-苯并[b]噻吩(201，5.4g，26.1mmol)的40ml二乙醚溶液。使反应混合物回流45min，然后冷却，经由注射器转移至过量干冰(115g，2.61mol)在二乙醚中的混合物(干冰先用二乙醚洗涤两次)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在二乙醚与水之间分配。乙醚层用水反萃取。水层用2M HCl水溶液酸化，滤出沉淀，用水洗涤，在高真空下干燥。
收率：3.72g(57％)白色固体。MS(ESI)：250[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.4(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.9(d，1H)，3.9(d，2H)，2.14(m，1H)，1.05(d，6H)。
实施例178
4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001981
将4-与6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.1965，261，705)混合物(440mg，1.05mmol)、胺5(357mg，1.05l)的10ml DMF溶液用EDC(178mg，1.05mmol)、HOBT水合物(178mg，1.15mmol)和三乙胺(0.44ml，3.15mmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后在高真空下蒸发。将粗残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠(10％)、盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥。粗产物然后经过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇/氨90∶10∶1)。
收率：45mg(10％)黄色固体(和84mg 6-取代的异构体)。MS(ESI)：416.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.53(d，1H)，8.2(s，1H)，7.5(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.9(d，1H)，3.94(s，3H)，3.7(br m，1H)，2.88(m，2H)，2.6(m，6H)，2.4(m，2H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.6(m，10H)。
实施例179
4-异丁氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于实施例178所述方法，从化合物202和胺5合成该化合物。
收率：340mg(53％)米色粉末。MS(ESI)：458.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(d，1H)，8.15(s，1H)，7.5(d，1H)，7.35(dd，1H)，6.88(d，1H)，3.9(d，2H)，3.7(br m，1H)，2.9(m，2H)，2.6(m，6H)，2.4(m，2H)，2.15(m，1H)，2.0(m，2H)，1.78(m，2H)，1.5-1.65(m，10H)，1.05(d，6H)。
实施例180
4-异丁氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001991
类似于实施例178所述方法，从化合物202和胺1合成该化合物。
收率：93mg(26％)米色粉末。MS(ESI)：444.3[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(d，1H)，8.15(s，1H)，7.48(d，1H)，7.35(dd，1H)，6.88(d，1H)，3.9(d，2H)，3.7(br m，1H)，2.88(m，2H)，2.3-2.4(m，8H)，2.15(m，1H)，1.98(m，2H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)，1.47(m，4H)，1.35(m，2H)，1.05(d，6H)。
苯并呋喃-2-甲酰胺的合成
实施例181
4-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure BDA0000088567980001992
类似于实施例1合成该化合物，始于4-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸和胺5。
MS(ESI)：400.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.42(d，1H)，7.5(s，1H)，7.37(t，1H)，7.21(d，1H)，6.84(d，1H)，3.92(s，3H)，3.72(m，1H)，2.88(m，2H)，2.35-2.68(m，8H)，2.02(m，2H)，1.76(m，2H)，1.48-1.67(m，10H)。
式I化合物的游离形式或药学上可接受的盐形式表现宝贵的药理性质，例如CCR2和CCR5拮抗剂，如下体外试验所示。
a)CCR2膜结合测定法
利用SPA(闪烁亲近测定法)技术显示供试化合物防止MCP-1与表达CCR2受体的细胞膜结合。使稳定表达hCCR2b基因的转染的CHO-dukX细胞在MEMα培养基中生长至融合率在70与80％之间。弃去培养基后，加入30ml含有1mM EDTA的冰冷的生理缓冲溶液，利用刮取器从平板上除去细胞。将细胞悬液以800g在4℃离心10min，将细胞颗粒重新悬浮在缓冲液中。利用Polytron PTI300D仪器以28000RPM在冰上进行细胞溶解达30秒2次。以42000g在4℃离心20分钟收集膜，进行第二轮溶解(Polytron，28000RPM，冰上2x30秒)。以42000g在4℃离心20分钟后，将膜重新悬浮在缓冲液中，使蛋白质浓度为2mg/ml，贮存在-80℃。在100％DMSO中制备供试化合物的10毫摩尔储备溶液。将供试化合物进一步稀释在缓冲液中，得到四倍浓缩溶液供测试，测定10-10至10-5M的范围。SPA测定法在96孔平板中进行，最终体积为200μl每孔。按下列顺序每孔加入各组分：
50μl  缓冲液(+/-供试化合物)
50μl  含麦胚凝集素-SPA珠粒(1.25mg/孔)的缓冲液
50μl  CCR2B膜悬液，用缓冲液稀释至0.04mg/ml(2μg/孔)，或者50000细胞每孔
50μl  含[125I]MCP-1的缓冲液(60pM最终浓度，2.5μCi/平板)
加入全部组分后，将平板密封，在室温温育90分钟，持续振荡。温育后，在Sorvall RC3B离心机中将平板以1000RPM在室温离心4分钟，在TOP COUNT仪器(Packard)中每孔计数3分钟。经过猝灭校正的计数用于放射性配体结合分析。
式I化合物的IC50为0.0003至10μM。
按照相似的方式，建立大鼠、小鼠和恒河猴CCR2受体的结合测定法。由于CCR2拮抗剂的种属特异性，式I化合物对小鼠CCR2而言的IC50为0.015至10μM，对大鼠CCR2而言为0.020至10μM。
b)CCR2功能测定法-Ca2+活动
hCCR2b-CHO#84细胞：
使稳定表达hCCR2基因的CHOdukX细胞系在MEMα中生长至融合率为80％。在实验前一天，借助胰蛋白酶处理从组织培养烧瓶中收获细胞，洗涤，以5x 104细胞每孔平板接种在黑色/透明底96孔平板中，在37℃、在富含5％CO2的潮湿气氛中培养过夜。第二天，将细胞洗涤两次，在RT暗处用含2μM Fluo-4的缓冲液C加载1小时。洗涤另外两次后，将细胞重新悬浮在缓冲液D中。将化合物在缓冲液D中的系列稀释液与细胞混合，在RT暗处温育半小时。然后注射MCP-1以刺激细胞，利用FlexstationTM监测钙流，FlexstationTM是一种平台扫描荧光计和整合流体转移工作站。
  HBSS＊1X   20mM Hepes   0.1％BSA   625μM丙磺舒   0.5％BSA
 缓冲液A   X   X
 缓冲液B   X   X   X
 缓冲液C   X   X   X
 缓冲液D   X   X   X   X
＊Hank平衡盐溶液(10X)，不含酚红(#14065-049，Gibco BRL)。
hCCR2b-300.19细胞：
使稳定表达hCCR2基因的Pre-B细胞系300-19(Loetscher等人，J.Biol.Chem.276(5)，2986-91(2001))在含有glutamax-I的RPMI 1640中生长，其中补充有1X MEM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、5x10-5M β-巯基乙醇和10％FCS。关于实验，使用处于指数生长期的细胞，最大浓度为1.5x106细胞/ml。将细胞在缓冲液A中洗涤，在暗处37℃水浴中，以约2.106细胞/ml在含2μM Fluo-4的缓冲液B中加载30min。用缓冲液A洗涤两次后，将细胞以2x105细胞每孔平板接种在黑色/透明底96孔平板中的缓冲液B中。所有后面的步骤、包括化合物和趋化因子稀释都如上关于hCCR2b-CHO#84细胞所述进行，除了使用缓冲液B代替缓冲液D以外。
在该测定法中，式I化合物的IC50为0.0005至10μM。
c)CCR2功能测定法-趋化性
利用基于TranswellTM膜插件的CCR2-依赖性趋化性的体外细胞迁移测定法评价化合物。使用人单核细胞THP-1细胞系和活化外周血液淋巴细胞(PBL)进行测定。在补充有10％热灭活的FCS的RPMI 1640中培养THP-1细胞。活化PBL从人血液制备，借助淘析法，然后在涂有抗-人CD3的培养平板上培养活化，随后在补充有IL-2的培养基中培养进行扩展。将活化PBL的等分试样冷冻在液氮中，在融化和培养过夜后用在迁移实验中。对密度小于1.2x106细胞/ml的培养物细胞计数，洗涤，以适当的密度重新悬浮在含有0.5％BSA的RPMI 1640中。迁移测定法采用TranswellTM膜插件，直径6.5mm，孔径3或8μm，和经过组织培养物处理的聚碳酸酯膜。用细胞和化合物加载Transwell插件，在RPMI 1640/0.5％BSA中的最终体积为100μl。关于THP-1细胞，使用孔径8μm的插件。关于PBL，使用孔径3μm的插件导致较低的非特异性计数。将插件置于24孔组织培养平板中，其中含有重组人MCP-1和化合物，最终体积为600μl。使细胞迁移至底腔后，除去和弃去Transwell插件终止测定。收集底腔中的细胞，在FACScan流式血细胞计数器上计数，获取30秒内的所有事件，设置根据每一细胞类型而建立。迁移以绝对细胞数/30秒表示，相对于在相同条件下测量的输入细胞数而言。
在该测定法中，式I化合物的IC50为0.0012至10μM。
d)CCR5膜结合测定法
利用人CCR5在CHO K1细胞中生成稳定的转染体。将从这些CCR5转染体制备的膜用于放射性结合测定法，使用125-I-MIP-1α作为配体，测试式I化合物的抑制活性。数据以IC50表示，即实现[I-125]MIP-1α结合的50％抑制所需的化合物浓度。
在该测定法中，式I化合物的IC50为0.004至10μM。
本发明的活性剂是有效的双重CCR-2和CCR-5拮抗剂。因而本发明的活性剂可用于预防和治疗CCR-2和CCR-5介导的疾病或医学病症。CCR-2和CCR-5在白细胞运输中扮演重要角色，特别是单核细胞迁移至炎性部位，因而本发明的活性剂可以用于抑制单核细胞迁移，例如治疗炎性病症、变态反应与变应性病症、自体免疫疾病、慢性疼痛、移植排斥、牵涉白细胞浸润的癌症、狭窄或再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和慢性疼痛。
可以用本发明活性剂治疗的疾病或病症包括：
炎性或变应性病症，包括呼吸变应性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎、COPD、过敏性肺疾病、过敏性肺炎、间质性肺疾病(ILD)(例如特发性肺纤维变性，或者与自体免疫疾病有关的ILD，例如RA、SLE等)；
慢性阻塞性肺疾病、过敏症或过敏反应、药物变态反应(例如对青霉素或头孢菌素)和昆虫叮咬变态反应；
炎性肠疾病，例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎；
脊关节病、硬皮病；
银屑病和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；
脉管炎；
自体免疫疾病，特别是病因包括炎性因素的自体免疫疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎、银屑病关节炎和变形性关节炎)，和风湿性疾病，包括炎性病症，和牵涉骨丢失、炎性疼痛、过敏(包括气道过敏和皮肤过敏)和变态反应的风湿性疾病。可以采用本发明抗体的具体自体免疫疾病包括自体免疫性血液学障碍(例如包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格内氏肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、银屑病、斯-约综合征、自发性口炎性腹泻、自体免疫性炎性肠疾病(例如包括溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和肠易激综合征)、自体免疫性甲状腺炎、贝切特氏病、内分泌性眼病、格雷夫氏病、肉样瘤病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病)、眼色素层炎(前部和后部)、干性角膜结膜炎与春季角膜结膜炎、间质性肺纤维变性和肾小球性肾炎(伴有和没有肾病综合征，例如包括自发性肾病综合征或最少改变的肾病)；
移植排斥(例如在移植术中，包括心、肺、心-肺联合、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植)，包括同种移植排斥或异种移植排斥或者移植物抗宿主疾病，和与器官移植有关的动脉硬化；
动脉粥样硬化；
伴有皮肤或器官白细胞浸润的癌症；乳腺癌；
脉管系统狭窄或再狭窄，特别是动脉，例如冠状动脉，包括由血管干预所导致的狭窄或再狭窄，以及新生内膜增生；
中风；
和其他牵涉炎性反应的疾病或病症，包括再灌注损伤、血液学恶性肿瘤、细胞因子诱发的毒性(例如脓毒性休克或内毒素性休克)、多肌炎、皮肤肌炎、和肉芽肿性疾病，包括肉样瘤病；
感染性疾病，包括HIV和AIDS。
本文所用的术语“治疗”被理解为包括疗法的治疗性和预防性模式，例如涉及瘤形成的治疗、预防临床性或临床前期明显的瘤形成发生的治疗，或用于恶性细胞初始的预防或终止或逆转恶化前期进展为恶性细胞，以及瘤形成生长或转移的预防或抑制。在本文中，本发明特别被理解为涵盖本发明化合物抑制或预防皮肤癌症形成的用途，例如继发于UV光暴露的鳞状或基底细胞癌，例如由长期曝晒所导致。
本发明的活性剂特别可用于治疗骨和软骨代谢的疾病，包括骨关节炎、骨质疏松和其他炎性关节炎，例如类风湿性关节炎，和骨丢失，一般包括衰老相关性骨丢失，特别是牙周疾病。
本发明的活性剂也可以用于眼部应用，这包括治疗眼部障碍，特别是眼部炎性障碍；眼部疼痛，包括与眼部手术、例如PRK或白内障手术有关的疼痛；眼部变态反应；各种病因的畏光；眼内压升高(在青光眼中)，通过抑制小梁网状组织可诱导的皮质类固醇反应(TIGR)蛋白的产生；和干眼病。
关于上述应用，适当的剂量当然将因例如所采用的特定本发明活性剂、所治疗的对象、给药的方式和所治疗的病症的属性与严重性而异。不过在预防性使用中，一般在如下所示剂量下获得令人满意的结果：约0.05mg至约10mg每千克体重，更通常约0.1mg至约5mg每千克体重。预防性使用的给药频率通常将在约每周一次直至约每3个月一次，更通常约每2周一次直至约每10周一次，例如每4或8周一次。本发明的活性剂适宜通过肠胃外、静脉内(例如肘前或其他外周静脉内)、肌内或皮下给药。例如，预防性治疗通常包括每月一次至每2至3个月一次或者更低频率地给予本发明的活性剂。
本发明的活性剂可以与另一种活性成分联合给药。适合的活性成分包括抗代谢产物(例如甲氨蝶呤)、抗-TNF剂(例如
Figure BDA0000088567980002051
(infliximab)、
Figure BDA0000088567980002052
(Etanercept)、
Figure BDA0000088567980002053
(adalumimab))、抗-IL-1剂(例如pralnacasan、ACZ885)、核苷类与非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和其他抗逆病毒剂。活性成分可以与本发明活性剂同时、分别或先后给药。
按常规方式可以制备本发明的药物组合物。根据本发明的组合物优选地是冻干形式。关于即时给药，将其溶于适合的水性载体，例如无菌的注射用水或无菌的缓冲生理盐水。如果考虑需要制备通过输注给药的大容量溶液而非快速浓注，在配制时向盐水中掺入人血清白蛋白或者患者自身的肝素化血液是有利的。过量的这类生理学惰性蛋白质的存在防止抗体因吸附到用于输注溶液的容器和管路壁上而丢失。如果使用白蛋白，适合的浓度为盐水溶液重量的0.5至4.5％。
本发明的活性剂可以借助任何常规途径给药，例如口服，剂型为例如口服液、片剂或胶囊剂，或者肠胃外，剂型例如为可注射的溶液或悬液。关于全身给药，通常口服剂型是优选的，不过就有些适应症而言，本发明的活性剂也可以被局部或皮肤给药，剂型例如为皮肤霜剂或凝胶或者相似的制备物，或者出于眼部应用的目的，剂型为眼部霜剂、凝胶或滴眼剂；或者可以通过吸入给药，例如治疗哮喘。适合于口服给药的单元剂型例如每单元剂量包含25至250mg本发明活性剂。

Claims (14)

1.式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
Figure FDA0000088567970000011
其中：
Z是CR1R2、NR3、O或S；
R选自下组：羟基、可选被取代的C1-C7烷氧基、C2-C7链烯氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-C1-C7烷氧基或杂芳基-C1-C7烷氧基、可选被取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、可选被取代的芳基、杂芳基或可选被取代的芳基-C1-C7烷基；
R9代表一个或多个选自下组的环取代基：H、羟基、可选被取代的C1-C7烷氧基、C2-C7链烯氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基-C1-C7烷氧基或杂芳基-C1-C7烷氧基、可选被取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、可选被取代的芳基、杂芳基或可选被取代的芳基-C1-C7烷基；
R1、R2和R3独立地选自H和C1-C7烷基；
X是C3-C18环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以可选地被取代；
Q是长度为1至3个原子的连接基团；
Y是C3-C18环烷基、杂环烷基、桥连的环烷基、桥连的杂环烷基、芳基、杂芳基、稠合的芳基-杂环烷基，所有它们都独立地可选地被取代一次或多次；
R和R9上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外都独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；
X上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外都独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；
Y上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外都独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
2.式(II)化合物或者其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
Figure FDA0000088567970000021
其中：
Z’是NH、NCH3、CH2、S或O；
R’是羟基、可选被取代的C1-C7烷氧基、C2-C7链烯氧基、环烷基-C1-C7烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基-C1-C7烷氧基或芳基-C1-C7烷氧基、可选被取代的芳基、杂芳基或可选被取代的芳基-C1-C7烷基；
X’选自下组：
Figure FDA0000088567970000031
Q’选自下组：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-NH-、-CH(CH3)-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH(CH2OH)-或-CH(CH3)-NH(CH3)-；
Y’选自下组：C3-C18环烷基、杂环烷基、桥连的环烷基、桥连的杂环烷基、芳基、杂芳基、稠合的芳基-杂环烷基，所有它们都独立地可选地被取代一次或多次；
R’上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；
Y’上可选的一个或多个取代基独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有它们除了卤素以外独立地可选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C7烷基、单-或二-C1-C7烷基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-C7烷基氨基羰基、氨基、羧基、C1-C7烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
3.根据前述权利要求任意一项的化合物，选自：
4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(RS)-2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((1R，3S，5S)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-苯基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-环己基)-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{(R)-1-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基}-苯基)-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(R)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((1R，3S，5S)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3-甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-环戊基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(1，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(2，2-二甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-甲基-戊氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(3，3-二甲基-丁氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3R，4R，5S)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(7-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3R，4R，5S)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(5，6-二甲基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺二盐酸盐
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(RS)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-间-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-(RS)-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-RS-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(八氢-喹嗪-1-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺二盐酸盐
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(R)-3-羟基-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(八氢-喹嗪-1-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，4-二羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(9S，9aS)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(8S，8aS)-1-(六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(S)-2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-对-甲苯氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[(1S，9aR)-1-(八氢-喹嗪-1-基)甲基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-1S-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-1R-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2S-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2R-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-氨基-氮杂环庚烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-异丁氧基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-氟-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-酰胺
4-(5-氯-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-酰胺
4-苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-对-甲苯基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3-氰基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-乙氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸{1-[2-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺
4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-异丁氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
4-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺。
4.用作药物的根据前述权利要求任意一项的化合物，该药物用于预防、改善或治疗自体免疫或炎性疾病或病症。
5.用作药物的根据前述权利要求1-3任意一项的化合物，该药物用于预防、改善或治疗HIV感染或AIDS。
6.制备式(I)化合物的方法，包括：
(a)使式(III)化合物：
Figure FDA0000088567970000161
其中R”是H或低级烷基，
与式NH2-X-Q-Y化合物反应，基团R、R9、Z、X、Q和Y如权利要求1所定义；或者
(b)就如下式(I)化合物的制备而言，其中X是哌啶-4-基，Q是-CH2-CH2-，Y是具有式-NR7R8的基团，其中N、R7和R8连接以共同限定杂环烷基、桥连的环烷基、桥连的杂环烷基、杂芳基或稠合的芳基-杂环烷基，
使式(IV)化合物：
Figure FDA0000088567970000171
与式NHR7R8化合物反应，其中R7和R8如上所定义，R、R9和Z如前所定义；或者
(c)就如下式(I)化合物的制备而言，其中X是哌啶-4-基，Q是CH2-，
使式(V)化合物：
其中R、R9和Z如上所定义，
与式HO-CH2-Y化合物反应，其中Y如前所定义；或者
(d)就如下式(I)化合物的制备而言，其中R是可选被取代的芳基，将式(VI)化合物中的Br基团适当地取代为所述取代的芳基：
Figure FDA0000088567970000173
其中Z、R9、X、Q和Y如前所定义；
再回收所得式(I)化合物的游离或盐形式。
7.由权利要求5的方法可得到的化合物。
8.药物组合物，包含根据权利要求1的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
9.根据权利要求1的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫或炎性疾病或病症。
10.根据权利要求1的化合物在制备药物的用途，该药物用于治疗HIV感染或AIDS。
11.在需要这类治疗的对象中抑制趋化因子受体或巨噬细胞蛋白或者减少炎症的方法，该方法包括对所述对象给予有效量的根据权利要求1的化合物。
12.治疗炎性或自体免疫疾病或病症的方法，包括对所述对象给予有效量的根据权利要求1的化合物。
13.治疗HIV感染或AIDS的方法，包括对所述对象给予有效量的根据权利要求1的化合物。
14.根据权利要求1的化合物与一种或多种选自如下的成分的组合的用途：甲氨蝶呤、抗-TNF剂、抗-IL-1剂、核苷类或非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和抗逆病毒剂，用于治疗炎性或自体免疫疾病或病症或者HIV或AIDS。
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