KR20070027511A - 케모카인 수용체 길항제 - Google Patents

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필립 얀저
에밀 페닌거
한스 유에르크 부에트리히
볼프강 밀츠
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그 에스테르에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006064964863-PCT00586
(상기 식에서, 변수 R, R9, Z, X, Q 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
케모카인 수용체 길항제, 화합물, 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태, HIV 감염 또는 AIDS

Description

케모카인 수용체 길항제 {Chemokine Receptor Antagonists}
본 발명은 케모카인 수용체 2 (CCR-2) 및 케모카인 수용체 5 (CCR-5)의 길항제인 이환식 카르보닐 아미노 유도체, 및 염증성 질환을 비롯한, 단핵구 및 T-세포의 이동 및 활성화와 연관된 질환 및 질병의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그 에스테르를 제공한다.
Figure 112006064964863-PCT00001
상기 식에서,
Z는 CR1R2, NR3, O 또는 S이고,
R은 히드록시, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시, C2-C7 알케녹시, 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴- C1-C7 알콕시 또는 헤테로아릴- C1-C7 알콕시, 임의로 치환된 C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 아릴- C1-C7 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R9는 H, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시, C2-C7 알케녹시, 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴- C1-C7 알콕시 또는 헤테로아릴- C1-C7 알콕시, 임의로 치환된 C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 아릴- C1-C7 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 고리 치환기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 H 및 C1-C7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 C3-C18 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고,
Q는 길이가 1 내지 3 원자인 연결기이고,
Y는 C3-C18 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 다리결합된 시클로알킬, 다리결합된 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-헤테로시클로알킬이며, 이들 모두는 각각 임의로는 1회 이상 치환되고,
R 및 R9 상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록시, C1-C7 알킬, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시 클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
X상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
Y상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
의문을 방지하기 위해, 하기에 열거된 용어들은 본 명세서 및 청구의 범위 전체에 결쳐 다음의 의미를 갖는 것으로 해석될 것이다.
유기 라디칼 또는 화합물에 대해 언급할 경우 용어 "저급 (lower)"이란 7개 이하의 탄소 원자로 분지 또는 미분지될 수 있는 화합물 또는 라디칼을 의미한다.
저급 알킬기는 분지, 미분지될 수 있거나 또는 환식일 수 있고, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차 부틸 또는 2,2-디메틸프로필을 나타낸다.
저급 알콕시기는 분지 또는 미분지될 수 있고, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알콕시는 예를 들면, 메톡 시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 3차 부톡시를 나타낸다. 저급 알콕시는 시클로알킬옥시 및 시클로알킬-저급 알킬옥시를 포함한다.
저급 알켄, 알케닐 또는 알케녹시 기는 분지 또는 미분지되고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 저급 알켄, 저급 알케닐 또는 저급 알케닐옥시는 예를 들면, 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐 및 그의 산소함유 등가물을 나타낸다.
본원에서, 산소를 함유하는 치환기, 예를 들면, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 그들의 황 함유 동족체, 예를 들면, 티오알콕시, 티오알케닐옥시, 티오알키닐옥시, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등을 포함한다.
할로 또는 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
아릴은 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 또는 비아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 6 내지 18개의 고리 원자를 함유하는 방향족 환식 탄화수소이다. 그것은 일환식, 이환식 또는 삼환식, 예를 들면, 나프틸, 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐일 수 있다.
헤테로시클릭 아릴은 하나 이상이 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자인 고리 원자를 5 내지 18개 함유하는 방향족 일환식 또는 이환식 탄화수소이다. 바람직하게는, 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로시클릭 아릴은 예를 들면, 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸 릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐을 나타낸다. 헤테로시클릭 아릴은 또한 이러한 치환된 라디칼을 포함한다.
시클로알킬은 3 내지 12개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 환식 탄화수소를 나타낸다. 시클로알킬은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다. 시클로알킬은 임의로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬은 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 포화 또는 불포화될 수 있는 일환식, 이환식 또는 삼환식 탄화수소를 나타낸다. 바람직하게는, 3 내지 18개의 고리 원자를 함유한다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일과 같은 다리결합된 헤테로시클로알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
제약상 허용가능한 프로드러그 에스테르는 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건하에서 화학식 I의 유리 카르복실산으로 전환될 수 있는 에스테르 유도체이다. 이러한 에스테르는 예를 들면, (메틸 또는 에틸 에스테르와 같은) 저급 알킬 에스테르, 카르복시메틸 에스테르와 같은 카르복시-저급 알킬 에스테르, (4-니트로옥시부틸 에스테르와 같은) 니트로옥시-저급 알킬 에스테르이다.
화학식 I과 관련하여, 바람직하게는 Z가 NH, NCH3, CH2, S 또는 O이다.
R은 바람직하게는 히드록시, 임의로 치환된 저급 알콕시, 알케녹시, 시클로알킬-저급 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-저급 알킬옥시 또는 헤테로 아릴-저급 알킬옥시, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 아릴-저급 알킬 기이다.
더욱 바람직하게는, R은 옥시기, 예를 들면, C1-C7 알콕시이다. 더욱 더 바람직하게는, R은 분지된 C1-C7 알콕시 또는 치환된 C1-C7 알콕시이다. 치환된 C1-C7 알콕시에 대한 바람직한 치환기는 임의로 치환되는 푸릴 또는 벤조푸릴이다.
R9는 바람직하게는 수소이다.
X는 바람직하게는
Figure 112006064964863-PCT00002
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, X는
Figure 112006064964863-PCT00003
이다.
Q는 바람직하게는 -CR4R5- 또는 -CR4R5-Q1-으로 정의되며, 여기에서 Q1은 -CR6R7- 또는 -NR8-을 지칭하고, R4, R5, R6 및 R7 및 R8은 각각 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴-저급 알킬 기, 예를 들면, 메틸, (CH3)2CH-CH2-, CH3-C(=CH2)-CH2-, (CH3)3C-CH2-, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Q는 더욱 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-NH2-, -CH(CH3)-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-CH(CH2OH)- 또는 -CH(CH3)-NH(CH3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y는 바람직하게는 각각이 임의로 치환되는 피페리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 페닐, 테트라히드로피라닐, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 테트라히드로피리디닐, 옥타히드로퀴놀리지닐, 헥사히드로-피롤로옥사지닐, 옥타히드로-피리도옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. Y에 대한 바람직한 임의의 치환기는 히드록시, 아미노, 할로, C1-C7 알킬이다.
본 발명의 제 2면은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure 112006064964863-PCT00004
상기 식에서,
Z'는 NH, NCH3, CH2, S 또는 O이고,
R'는 히드록시, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시, 시클로알킬- C1-C7 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴- C1-C7 알킬옥시, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 아릴- C1-C7 알킬 기이고,
X'는
Figure 112006064964863-PCT00005
으로 이루어진 군으로부터 선택되 고,
Q'는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-NH2-, -CH(CH3)-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-CH(CH2OH)- 또는 -CH(CH3)-NH(CH3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y'는 C3-C18 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 다리결합된 시클로알킬, 다리결합된 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-헤테로시클로알킬이며, 이들 모두는 각각 임의로는 1회 이상 치환되고,
R'상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록시, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
Y'상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은,
4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
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4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((1R,3S,5S)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [4-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-시클로헥실)-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{(R)-1-[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-에틸}-페닐)-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(R)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((1R,3S,5S)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(3-메틸-부틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-시클로펜틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(2,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-메틸-펜틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(3,3-디메틸-부톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(푸란-2-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
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4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
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4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
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4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1- (옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3R,4R,5S)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(7-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(7-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3R,4R,5S)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시 -피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-페녹시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-RS-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드 디히드로클로라이드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(1-메틸-피페리딘-3-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(R)-3-히드록시-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,4-디히드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(9S,9aS)-1-(옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-9-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(8S,8aS)-1-(헥사히드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-1S-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-1R-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2S-아제판-1-일-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2R-아제판-1-일-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-아제판-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-아미노-아제판-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페닐]-아미드,
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드,
4-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-p-톨릴-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-디메틸아미노-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(3-시아노-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(2,4-디메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(3,4-디메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소부톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-이소부톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
4-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드이다.
본 발명의 제 3면에 따라, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 예방, 개선 또는 치료용 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 4면에 따라,
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 NH2-X-Q-Y (식에서, X, Q 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
Figure 112006064964863-PCT00006
(식에서, R"은 H 또는 저급 알킬기이고, 기 R, R9 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음),
(b) X가 피페리딘-4-일이고, Q가 -CH2-CH2-이며, Y가 화학식 -NR7R8 (식에서, N, R7 및 R8은 연결되어 집합적으로 헤테로시클로알킬, 다리결합된 시클로알킬, 다리결합된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 융합된 아릴-헤테로시클로알킬을 형성함)인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 NHR7R8 (식에서, R7 및 R8은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
Figure 112006064964863-PCT00007
(식에서, R, R9 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음),
(c) X가 피페리딘-4-일이고, Q가 CH2-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 HO-CH2-Y (식에서, Y는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
Figure 112006064964863-PCT00008
(식에서, R, R9 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음), 또는
(d) R이 임의로 치환된 아릴기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 상기 치환된 아릴기 대신 하기 화학식 VI의 화합물 중 Br기를 적절히 치환하고
Figure 112006064964863-PCT00009
(식에서, Z, R9, X, Q 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같음),
유리 또는 염 형태로 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 방법은 전형적인 방식으로 수행된다.
변형 방법 (a)는 산 또는 에스테르와 아민 사이의 축합 반응이다. 그것은 전형적으로는 DMF와 같은 용매 중 커플링제, 예를 들면, TBTU/DIEA의 존재하에서 산과 아민을 반응시키거나, 또는 HOBT/EDC와 같은 커플링제의 존재하에서 에스테르와 아민을 반응시킴으로써 수행된다.
변형 방법 (b)는 전형적으로는 시아노메틸-트리페닐 포스포늄 요오다이드 및 휘니그스 염기 (Hunig's base)와 같은 시약을 사용하여 수행되는 축합 반응이다.
변형 방법 (c)도 또한 전형적으로는 시아노메틸-트리페닐 포스포늄 요오다이드 및 휘니그스 염기와 같은 시약을 사용하여 수행되는 축합 반응이다.
변형 방법 (d)는 치환 반응이고, 전형적으로는 아세트산납(II)의 존재하에서 적절한 아릴-붕소산 및 트리페닐포스핀을 사용하여 수행된다.
본 발명의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수될 수 있고, 전형적인 방식으로 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 전형적인 방식, 예를 들면, 대응하는 비대칭적으로 치환된, 예를 들면, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 분별 결정화에 의해 수득될 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 공지되어 있거나, 공지 방법에 따라 또는 실시예에 기술한 것과 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 제 5면에 따라, 상기에서 언급한 방법 중 임의의 방법으로 수득가능한 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 6면에 따라, 화학식 I의 화합물과 함께 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제 7면에 따라, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제 8면에 따라, 유효량의 화학식 I의 화합물을 케모카인 수용체 또는 마크로파지 단백질을 억제하거나 또는 염증을 감소시키는 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 케모카인 수용체 또는 마크로파지 단백질의 억제 또는 염증 감소 방법이 제공된다.
본 발명의 제 9면에 따라, 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제제는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
실험 부문
약어:
BOC: t-부틸옥시카르보닐
Boc2O: 디-t-부틸 디카르보네이트
DCC: 디시클로헥실-카르보디이미드
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아자디카르복실레이트
DIEA: 에틸-디이소프로필-아민
DMAP: 디메틸-피리딘-4-일-아민
DME: 1,2-디메톡시-에탄
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
EDC: (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
에테르: 에톡시-에탄
EtOH: 에탄올
EtOAc: 아세트산 에틸 에스테르
HCl: 염산
HOBT: 벤조트리아졸-1-올
LAH: 수소화알루미늄리튬
LDA: 리튬 디이소프로필아민
MeOH: 메탄올
NaOH: 수산화나트륨
NMP: 1-메틸-피롤리딘-2-온
Pd/C: 탄소상의 팔라듐
TBAF: 불화 테트라부틸암모늄
TBME: t-부틸-메틸 에테르
TBDMS: t-부틸-디메틸-실릴
TBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
t-BuOH: 2-메틸프로판-2-올
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
1H-NMR 스펙트럼은 바리안 게미니 (Varian Gemini) 400 MHz NMR 분석기상에 기록된다. 유의한 피크는 순서대로 표기된다: 다중도 (s, 단일; d, 이중; t, 삼중; q, 사중; m, 다중; br, 넓음) 및 양성자 수. 전자 분무 이온화 (ESI) 질량 스펙트럼은 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 5989A 질량 분석기상에 기록된다. 질량 분석 결과는 전하에 대한 질량의 비율로서 기록된다. 예비 HPLC 정제는 용출 시스템으로서 아세토니트릴/물 또는 MeOH/물을 사용하여 XTerraTM RP18 19×150 mm 컬럼으로 수행된다. 이들 실시예에 이용되는 모든 시약, 출발 물질 및 중간체는 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
아민 구성 단위의 합성
아민 1, 5, 7, 10, 12, 14, 17, 20, 21, 24, 27, 30, 35, 41, 50, 56, 60, 61, 63, 67, 70 및 72는 하기에 개략적으로 나타낸 반응식에 따라 제조한다.
Figure 112006064964863-PCT00010
Figure 112006064964863-PCT00011
Figure 112006064964863-PCT00012
Figure 112006064964863-PCT00013
Figure 112006064964863-PCT00014
Figure 112006064964863-PCT00015
Figure 112006064964863-PCT00016
Figure 112006064964863-PCT00017
Figure 112006064964863-PCT00018
Figure 112006064964863-PCT00019
Figure 112006064964863-PCT00020
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (1)의 합성 (반응식 1):
Figure 112006064964863-PCT00021
(1) (1-벤질-피페리딘-4-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (2)
1-벤질-피페리딘-4-일아민 (50 g, 262.76 mmol)을 0℃에서 물 200 ml, 2몰의 수성 수산화나트륨 145 ml 및 t-BuOH 350 ml의 혼합물에 용해시켰다. t-BuOH 150 ml 중 Boc2O (63.1 g, 1.1 당량)의 용액을 0℃에서 1시간 내에 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되어 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다.
수율: 담황색 고체 71.5 g (93％).
Figure 112006064964863-PCT00022
(2) 피페리딘-4-일- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (3)
에탄올 1 l 중 상기 에스테르 (2) (66 g, 227.27 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 정상압하에 Pd/C (10％) 10 g으로 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 에테르로부터 재결정화하여 백색 결정 34.5 g (76％)을 수득하였다.
Figure 112006064964863-PCT00023
(3) [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (4)
피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (4.8 g, 23.72 mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 (5.3 g, 26.09 mmol) 및 DIEA (8.9 ml, 52.18 mmol)을 클로로포름 150 ml에 용해시키고 18시간 동안 환류시켰다. 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 (2.65 g, 13.05 mmol) 및 DIEA (4.4 ml, 26.09 mmol)을 더 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 증발시켜 갈색을 띠는 결정 7.3 g을 수득하고, 에테르/헥산으로부터 재결정화하였다.
수율: 베이지색 결정 5.3 g (72％).
Figure 112006064964863-PCT00024
(4) 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (1)
상기 에스테르 (4) (5.2 g, 16.7 mmol)를 0℃에서 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 60 ml에 현탁시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증발시킨 후, 조 생성물을 고진공에서 건조시켰다.
수율: 밝은 베이지색 결정 5.3 g (99％).
Figure 112006064964863-PCT00025
1-(2- 아제판 -1-일-에틸)-피페리딘-4- 일아민 트리- 히드로클로라이드 (5)의 합성 (반응식 1):
Figure 112006064964863-PCT00026
(1) [1-(2- 아제판 -1-일-에틸)-피페리딘-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (6)
2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드 (13.8 g) 및 에스테르 (3) (12.4 g)으로부터 출발하여 에스테르 (4)와 유사하게 합성하였다.
수율: 무색 고체 14 g (63％).
Figure 112006064964863-PCT00027
(2) 1-(2- 아제판 -1-일-에틸)-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (5)
에스테르 (6) (14 g)으로부터 출발하여 (1)과 유사하게 제조하였다.
수율: 무색 고체 13 g (90％).
Figure 112006064964863-PCT00028
1-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이 드 (7)의 합성 (반응식 2):
Figure 112006064964863-PCT00029
(1) [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (8)
메탄올 100 ml 중 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (10 g, 50 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (21.2 g, 200 mmol) 및 2-브로모-에탄올 (7.1 ml, 100 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 분쇄하고, 여과하고, 다시 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH (암모니아로 포화됨) (9/1)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 8.07 g (66％).
Figure 112006064964863-PCT00030
(2) {1-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9)
프로피오니트릴 30 ml 중 에스테르 (8) (3 g, 12.28 mmol), 4-메틸 피페리딘 (1.46 ml, 12.28 mmol) 및 DIEA (2.7 ml, 15.96 mmol)의 혼합물을 고체 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (3.58 g, 14.74 mmol)로 처리하고, 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M의 K2CO3 용액을 염기성이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/MeOH (암모니아로 포화됨) (9/1)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 2 g (50％).
Figure 112006064964863-PCT00031
(3) 1-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (7)
tert-부틸 에스테르 (9) (2 g, 6.14 mmol)를 디옥산 10 ml에 현탁시켰다. 이어서, 고체가 용해될 때까지 DCM을 첨가하였다. 상기 혼합물에, 디옥산 중 4 M의 HCl (12.3 ml, 49.2 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켜 백색 고체 생성물을 수득하였다.
수율: 2.06 g (100％). MS (ESI): 226.2 [M+H]+.
1-[2-(( RS )-2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (10)의 합성 (반응식 2):
Figure 112006064964863-PCT00032
(1) {1-[2-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11)
tert-부틸 에스테르 (8) (2 g, 8.19 mmol), (S)-2-메틸-피페리딘 (0.985 ml, 8.19 mmol), DIEA (1.8 ml, 10.65 mmol) 및 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (2.39 g, 9.83 mmol)로부터 출발하여 (9)와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.35 g (51％).
Figure 112006064964863-PCT00033
(2) 1-[2-(( RS )-2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (10)
아민 (7)에 대해 기술한 바와 같이, tert-부틸 에스테르 (11) (1.3 g, 3.99 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl (8 ml, 32 mmol)로 BOC-절단함으로써 제조하였다.
수율: 1.3 g (97％). MS (ESI): 226.2 [M+H]+.
(R)-1-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-3-올 트리-히드로클로라이드 (12)의 합성 (반응식 2):
Figure 112006064964863-PCT00034
(1) {1-[2-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)
tert-부틸 에스테르 (8) (3.52 g, 14.41 mmol), (R)-3-히드록시-피페리딘 히드로클로라이드 (2.18 g, 15.85 mmol), DIEA (5.6 ml, 33.14 mmol) 및 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (4.2 g, 17.29 mmol)로부터 출발하여 (9)와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.71 g (36％).
Figure 112006064964863-PCT00035
(2) (R)-1-[2-(4- 아미노-피페리딘 -1-일)-에틸]-피페리딘-3-올 트리-히드로클로라이드 (12)
아민 (7)에 대해 기술한 바와 같이, tert-부틸 에스테르 (13) (1.7 g, 5.19 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl (10.4 ml, 41.52 mmol)로 BOC-절단함으로써 제조하였다.
수율: 1.69 g (96％). MS (ESI): 228.3 [M+H]+.
(3S,4S)-1-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-3-메틸-피페리딘-4-올 트리-히드로클로라이드 (14)의 합성:
Figure 112006064964863-PCT00036
(1) 2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-1-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (15)
DCM 150 ml 중 tert-부틸 에스테르 (8) (4.8 g, 19.65 mmol) 및 트리에틸아민 (4.1 ml, 29.47 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 무수 트리플릭산 (4.3 ml, 25.54 mmol)을 천천히 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 데우고, DCM 20 ml 중 2,2-디메틸-프로피온산 3S-메틸-피페리딘-4S-일 에스테르 (17) (하기 제법 참조) (3.72 g, 18.66 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
수율: 9.3 g (>100％, 약간의 트리에틸아민 함유). MS (ESI): 426.3 [M+H]+.
(2) {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (16)
조 (15) (8.2 g, 19.27 mmol)을 NaOMe (메탄올 중 0.5 M, 77 ml, 38.5 mmol)으로 처리하고, 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 취하고, 1 N NaOH 및 염류 용액으로 추출하였다. 건조 및 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (1％ 내지 5％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 3.07 g (46％).
Figure 112006064964863-PCT00037
(3) (3S,4S)-1-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-3-메틸-피페리딘-4-올 트리-히드로클로라이드 (14)
아민 (7)에 대해 기술한 바와 같이, tert-부틸 에스테르 (16) (3.07 g, 8.98 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl (11.2 ml, 44.8 mmol)로 BOC-절단함으로써 제조하였 다.
수율: 3.1 g (98％).
Figure 112006064964863-PCT00038
2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (17)의 합성 (반응식 2):
Figure 112006064964863-PCT00039
(1) 단계 A: 트랜스-2,2-디메틸-프로피온산 1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (18)
THF 중 1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-올의 시스/트랜스 혼합물 (50 g, 243 mmol, 문헌 [Can. J. Chem. (1972) 50, 803]에 기술된 바와 같이 제조됨)에 트리에틸아민 (51 ml, 365 mmol)에 이어 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (45 ml, 365 mmol)를 첨가하였다. 반응은 발열성이었고, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과하고, 에테르로 세척하였다. 유기층을 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 헥산 및 EtOAc (5％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 트랜스-이성질체를 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 38 g (54％).
Figure 112006064964863-PCT00040
(2) 단계 B: 트랜스-2,2-디메틸-프로피온산 3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (19)
트랜스-에스테르 (18) (104 g, 359 mmol)를 메탄올 (1700 ml)에서 1 당량의 HCl (431 ml, 359 mmol, MeOH 중 1.25 M)의 존재하에서 Pd/C로 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 재용해시키고, 1 N NaOH 및 염류 용액으로 추출하였다. 증발시켜 무색 오일을 수득하였다.
수율: 62.7 g (87％).
Figure 112006064964863-PCT00041
(3) 단계 C: 2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (17)
라세미체 (19) (62.7 g, 314.4 mmol)를 EtOAc (300 ml)에 용해시키고, EtOAc (450 ml) 중 L-(-)-O,O'-디벤조일 주석산 (56.3 g, 157.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하여 걸러내고, 저온의 EtOAc로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 고온의 메탄올 (400 ml)로부터 재결정화하였다. 결정을 수집하고, 유리 염기를 1 N NaOH로 처리하고 에테르로 추출함으로써 유리시켰다.
수율: 13 g (21％). MS 및 1H-NMR은 라세미체 (19)와 동일하였다. [α]D = 65.1 (MeOH 중 c=1).
2,2-디메틸-프로피온산 (3R,4R)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (20)의 합성:
Figure 112006064964863-PCT00042
상기 (17)의 모용액을 1 N NaOH로 처리하여 유리 염기를 수득하고, 이어서 상기에서 기술한 바와 같이 D-(+)-O,O'-디벤조일 주석산으로 결정화하여, 대립물 (20)을 수득하였다.
수율: 16 g (25％). MS 및 1H-NMR은 라세미체 (19)와 동일하였다. [α]D = -64.7 (MeOH 중 c=1).
1-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-올 트리-히드로클로라이드 (21)의 합성 (반응식 3):
Figure 112006064964863-PCT00043
(1) 1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-올 (22)
피페리딘-4-올 (5 g, 49.4 mmol)을 에탄올 200 ml에 용해시키고, 무수 탄산나트륨 (21 g, 197.6 mmol)을 첨가하였다. 2-브로모-에탄올 (6.9 ml, 98.8 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 증발시킨 후, 혼합물을 DCM 200 ml로 교반하고, 여과하였다. 맑은 여과물을 감압하에서 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다.
수율: 무색 오일 4.3 g (60％).
Figure 112006064964863-PCT00044
(2) {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (23)
피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (5 g, 25 mmol), 1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-올 (22) (4 g, 27.5 mmol) 및 DIEA (5.6 ml, 32.5 mmol)를 프로피오니트릴 25 ml에 현탁시켰다. 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (4 g, 30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류시켰다. 추가 분량의 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (1.5 g, 11.25 mmol)를 90분 후 및 3시간 후에 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 250 ml 중 탄산칼륨 (4 g)의 용액을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하여 단리시켰다. 감압하에서 증발시켜 적색 오일 6.9 g을 수득하고, 에테르로부터 결정화할 수 있었다.
수율: 무색 결정 2.2 g (27％).
Figure 112006064964863-PCT00045
(3) 1-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-올 트리-히드로클로라이드 (21)
에스테르 (23) (2.2 g, 6.72 mmol)을 0℃에서 디옥산 중 4 M의 HCl로 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 고진공에서 건조시켰다.
수율: 백색 고체 2.3 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00046
8-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-8-아자-비시클로 [3.2.1]옥탄 -3-올 트리-히드로클로라이드 (24) (반응식 3):
Figure 112006064964863-PCT00047
(1) 8-(2-히드록시-에틸)-8-아자-비시클로 [3.2.1]옥탄 -3-올 (25)
8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 히드로클로라이드 (5.1 g, 31.45 mmol) 및 탄산나트륨 (13.3 g, 125.8 mmol)을 실온에서 에탄올 150 ml에 현탁시켰다. 2-브로모-에탄올 (4.4 ml, 62.9 mmol)을 20분 내에 적가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 혼합물을 DCM 200 ml로 교반하고 증발시켰다. 맑은 여과물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시키고, 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 무색 오일 5.4 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00048
(2) {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (26)
피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (1 g, 5 mmol), 8-(2-히드록시-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (25) (1 g, 5.5 mmol) 및 DIEA (1.1 ml, 6.5 mmol)을 프로피오니트릴 5 ml에 용해시켰다. 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (792 mg, 6 mmol)를 교반하에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류시킨 후 TLC하였다. 추가의 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (400 mg)를 2시간 후에 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수물로 건조시키고, 물 250 ml 중 탄산칼륨 (4 g)의 용액을 첨가하고, 생성물을 황산나트륨으로 추출하여 단리시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물 (1.9 g)을 에테르로부터 결정화하였다.
수율: 밝은 베이지색 결정 940 mg (53％).
Figure 112006064964863-PCT00049
(3) 8-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-8-아자-비시클로 [3.2.1]옥탄 -3-올 트리-히드로클로라이드 (24)
에스테르 (26) (4.5 g, 12.73 mmol)를 0℃에서 디옥산 중 4 M의 HCl에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 고진공 에서 건조시켰다.
수율: 백색 고체 4.6 g (100％). MS (ESI): 254 [M+H]+.
1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (27)의 합성 (반응식 3):
Figure 112006064964863-PCT00050
(1) {1-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (28)
화합물 (28)을 시스-2,6-디메틸-피페리딘 (6.4 ml, 44.17 mmol) 및 브로메탄올 (6.1 ml, 88.33 mmol)로부터 출발하여 (25)와 유사하게 제조하였다.
수율: 황색 오일 3.9 g (56％).
Figure 112006064964863-PCT00051
(2) {1-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (29)
화합물 (29)를 화합물 (28) (3.85 g, 24.48 mmol) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (4.46 g, 22.25 mmol)로부터 출발하여 (26)과 유사하게 제조하였다.
수율: 황색 오일 6.16 g (82％).
Figure 112006064964863-PCT00052
(3) 1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (27)
화합물 (27)을 BOC 보호된 유도체 (29) (6.16 g, 18.14 mmol)로부터 출발하여 (24)와 유사하게 제조하였다.
수율: 백색 고체 6.3 g (100％). MS (ESI): 240.3 [M+H]+.
(R)-1-((3a,7a)-2,2-디메틸- 테트라히드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-2-올 (30)의 합성 (반응식 4):
Figure 112006064964863-PCT00053
(1) 3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 벤질 에스테르 (31)
1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (3 g, 36.1 mmol)을 10％ 수성 탄산나트륨 (2.1 ml)으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 1시간 이내에, 벤질 클로로포르미에이트 (Z-클로라이드, 5.1 ml, 36 mmol)를 1시간 내로 적가하였다. 2시간 동안 추가로 교반한 후, 혼합물을 염류 용액 30 ml로 처리하고, 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물인 무색 오일 7 g을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제 하였다.
수율: 무색 오일 3.63 g (46％).
Figure 112006064964863-PCT00054
(2) 3,4-디히드록시-피페리딘-1- 카르복실산 벤질 에스테르 (32)
(31) (3.63 g, 16.7 mmol)을 물 및 아세톤의 1:1 혼합물 16 ml에 용해시켰다. N-메틸-모르폴린-N-옥시드 (2.9 g, 24.8 mmol)을 첨가한 후, tert-부탄올 중 1％의 오스뮴 테트록시드 용액 (7.23 ml, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 아황산수소나트륨 포화 용액 70 ml을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물인 황색 오일 4.7 g을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 3.83 g (91％).
Figure 112006064964863-PCT00055
(3) 2,2-디메틸- 테트라히드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5- 카르복실산 벤질 에스테르 (33)
상기 (32) (3.72 g, 14.8 mmol)를 디클로로메탄 20 ml에 용해시켰다. 2,2-디메톡시프로판 (3.6 ml, 30 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (141 mg, 0.7 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메 탄 30 ml로 희석하고, 이 후 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 라세미체 생성물인 황색 오일 4.32 g을 키랄 HPLC (키랄셀, OJ, 20 ㎛, 헥산/이소프로판올 9:1)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 810 mg (피크 1) 및 942 mg (피크 2) (40％).
Figure 112006064964863-PCT00056
(4) 2,2-디메틸- 헥사히드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘 (34) (하나의 시스 -거울상이성질체, 절대 배열은 알려지지 않음)
(33) (상기 피크 1) (450 mg, 1.54 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시켰다. 10％의 탄소상의 팔라듐 (45 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 증발시켜 무색 오일 240 mg (99％)을 수득하였다.
Figure 112006064964863-PCT00057
(5) 1-(2,2-디메틸-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-2-올 (30) (하나의 거울상이성질체 , 디옥솔의 절대 배열은 알려지지 않음)
(34) (90 mg, 0.57 mmol), (R)-(+)-프로필렌옥시드 (166 mg, 2.8 mmol) 및 트리에틸아민 (160 ㎕, 1.1 mmol)을 에탄올 2 ml에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20 ml로 희석하고, 이 후 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물인 황색 오일 100 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 95:5:0.5)로 정제하였다.
수율: 70 mg (57％).
Figure 112006064964863-PCT00058
(R)-1-(2,2,7- 트리메틸 - 테트라히드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-2-올 (35)의 합성 (반응식 5):
Figure 112006064964863-PCT00059
(1) 트리플루오로 - 메탄술폰산 1-벤질-3-(R,S)-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 에스테르 (36)
THF 중 1 M의 리튬-비스-(트리메틸실릴)-아미드 용액 (540 ㎕, 0.54 mmol)을 THF 1 ml로 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. THF 0.5 ml 중 1-벤질-3-메틸-4-피페리돈 (100 mg, 0.49 mmol)의 용액을 주사기를 통해 5분 이내에 첨가하였다. 상기 온도에서 2시간 동안 교반한 후, THF 1 ml 중 N-페닐-트리플루오로메탄술폰이미드 (188 mg, 0.52 mmol)의 용액을 10분 이내에 첨가하였다. 베이지색 현탁액을 0℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 염화암모늄 포화 용액 1 ml로 켄칭하고, 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염류 용액 으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물인 황색 오일 311 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다.
수율: 무색 오일 127 mg (77％).
Figure 112006064964863-PCT00060
(2) 1-벤질-3-(R,S)- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘 (37)
상기 (36) (100 mg, 0.3 mmol), 아세트산팔라듐(II) (1.34 mg, 6 μmol), 트리페닐포스핀 (3.1 mg, 12 μmol) 및 트리에틸아민 (125 ㎕, 0.9 mmol)을 DMF 1 ml에 용해시켰다. 포름산 (22.5 ㎕, 0.6 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이 후 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물인 황색 오일 78 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다.
수율: 황색 오일 42 mg (75％).
Figure 112006064964863-PCT00061
(3) (3 RS ,4 SR ,5 RS )-1-벤질-5-메틸-피페리딘-3,4- 디올 (라세미체) (38)
(37) (570 mg, 3 mmol)을 물 및 아세톤의 1:1 혼합물 10 ml에 용해시켰다. N-메틸-모르폴린-N-옥시드 (529 mg, 4.5 mmol)를 첨가한 후, tert-부탄올 중 2.5％ 의 오스뮴 테트록시드 용액 (527 ㎕, 52 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 아황산수소나트륨 포화 용액 10 ml을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 후, 유기층을 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물인 암갈색 오일 460 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 95:5:0.5)로 정제하였다.
수율: 시스 디올, 메틸기에 대해 트랜스 290 mg (43％) 및 모두 시스인 유도체 20mg (3％).
Figure 112006064964863-PCT00062
(4) (3 aRS ,7 RS ,7 aSR )-5-벤질-2,2,7- 트리메틸 - 헥사히드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘 (라세미체) (39)
상기 (38) (290 mg, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 4 ml에 용해시켰다. 2,2-디메톡시프로판 (1.6 ml, 13 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (300 mg, 1.6 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 이 후 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물인 황색 오일 333 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다.
수율: 303 mg (89％).
Figure 112006064964863-PCT00063
(5) (3 aRS ,7 RS ,7 aSR )-5-벤질-2,2,7- 트리메틸 - 헥사히드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘 (라세미체) (40)
상기 (39) (250 mg, 0.96 mmol)를 이소프로판올 5 ml에 용해시켰다. 10％의 탄소상의 팔라듐 (25 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 증발시켜 무색 오일 170 mg (100％)을 수득하였다.
Figure 112006064964863-PCT00064
(6) 1-(2,2,7-트리메틸-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일)-프로판-2-올 (35) (부분입체이성질체의 혼합물)
(40) (175 mg, 1 mmol), (R)-(+)-프로필렌옥시드 (297 mg, 5.1 mmol) 및 트리에틸아민 (285 ㎕, 2 mmol)을 에탄올 3 ml에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 후 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물인 황색 오일 214 mg을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 95:5:0.5)로 정제하였다.
수율: 140 mg (60％).
Figure 112006064964863-PCT00065
(3R,4R,5S)-1-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘-4-올 트리-히드로클로라이드 (41)의 합성 (반응식 6):
Figure 112006064964863-PCT00066
(1) N' -[1-벤질-3-메틸-피페리딘-(4E)- 일리덴 ]-N,N-디메틸-히드라진 (42)
N,N-디메틸히드라진 (3 ml, 39.3 mmol) 및 1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온 (4 g, 19.7 mmol)을 에탄올 50 ml에 용해시키고 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고 고진공에서 건조시켰다.
수율: 담 오일 4.8 g (99％).
Figure 112006064964863-PCT00067
(2) N' -(1-벤질-3,5-디메틸-피페리딘-4- 일리덴 )-N,N-디메틸-히드라진 (43)
디이소프로필아민 (3.3 ml, 23.5 mmol)을 THF 20 ml에 용해시키고 -5℃로 냉각시켰다. THF 중 1.6 M의 n-부틸리튬 용액 (14.7 ml, 23.5 mmol)을 10분 이내에 적가하였다. -5℃에서의 추가 10분 후, THF 30 ml 중 (42) (4.8 g, 19.6 mmol)의 용액을 20분 이내에 적가하였다 (반응 혼합물의 색이 적색으로 변하였다). 이 때, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸요오다이드 (1.33 ml, 21.5 mmol)를 15분 이내에 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 데웠다. 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 물로 세척하였다. 증발시켜 무색 오일 5 g을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 더 정제하였다.
수율: 백색 고체 1.7 g (33％).
Figure 112006064964863-PCT00068
(3) 1-벤질-3,5-디메틸-피페리딘-4-온 (44)
(43) (1.7 g, 6.5 mmol)을 메탄올 중 1.25 M의 HCl 용액 (20 ml, 25 mmol)에 용해시키고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고 고진공에서 건조시켰다. 잔류물 (무색 오일 1.7 g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5 M NaOH로 처리하였다. 유기층을 감압하에서 증발시켰다.
수율: 무색 오일 1.4 g (84％).
Figure 112006064964863-PCT00069
(4) 1-벤질-3,5-디메틸-피페리딘-4-올 (45)
수소화붕소나트륨 (121 mg, 3.2 mmol)을 메탄올 15 ml 중 (44) (1.4 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다.
수율: 무색 오일 1.4 g (99％). MS (ESI): 220 [M+H]+.
(5) 아세트산 (3S,4R,5R)-1-벤질-3,5-디메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (46)
DMAP (40 mg, 0.3 mmol)를 피리딘 10 ml 중 (45) (1.4 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 무수아세트산 (0.9 ml, 9.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 증발시켜 무색 오일 1.6 g을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:9)로 더 정제하였다.
수율: 무색 오일 0.7 g (42％, 분획물 1).
Figure 112006064964863-PCT00070
(6) 아세트산 (3R,4R,5S)-3,5-디메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (47)
탄소상의 수산화팔라듐 (20％, 300 mg)을 아르곤으로 채워진 플라스크에 넣고 메탄올 25 ml로 조심스럽게 덮었다. 메탄올 중 (46) (0.7 g, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 수소화하였다. 셀라이트로 여과한 후, 여과물을 증발시키고 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 무색 오일 0.41 g (89％).
Figure 112006064964863-PCT00071
(7) 아세트산 (3S,4R,5R)-1-[2-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노-피페리딘 -1-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (48)
(47) (2.3 g, 13.4 mmol)을 프로피오니트릴 5 ml에 용해시키고, (8) (3.3 g, 13.4 mmol), 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (4.4 g, 33.6 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (11.5 ml, 67.1 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 24시간 동안 (TLC 조절) 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이로 희석하고, 10％의 K2CO3- 및 NaCl- 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다.
수율: 갈색 오일 3.3 g (62％). MS (ESI): 398 [M+H]+.
(8) {1-[2-((3S,4R,5R)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (49)
(48) (3.3 g, 8.3 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해시키고, NaOMe 분말 (2.2 g, 41.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 6시간 동안 (TLC 조절) 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 갈색 오일 3.1 g을 수득하였다. 조 생성물을 에테르로부터 재결정화하여 정제하였다.
수율: 무색 고체 800 mg (27％).
Figure 112006064964863-PCT00072
(9) (3R,4R,5S)-1-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-3,5-디메틸-피페리딘-4-올 트리- 히드로클로라이드 (41)
(49)를 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 (20 ml)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 (TLC 조절) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 잔류물을 에테르로 세척하였다. 증발시켜 회색 결정 510 mg (89％)을 수득하였다.
MS (ESI): 256 [M+H]+.
1-[(S)-2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸]-피페리딘-4-올 트리-히드로클로라이드 (50)의 합성 (반응식 7):
Figure 112006064964863-PCT00073
(1) 2,2-디메틸-프로피온산 1-벤질-피페리딘-4-일 에스테르 (51)
THF 250 ml 중 1-벤질-피페리딘-4-올 (25 g, 130.7 mmol) 및 트리에틸아민 (36.1 ml, 261.4 mmol)의 용액을 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (32.2 ml, 261.4 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 환류하에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 취하고, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염류 용액으로 세척하였다. 건조 및 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다.
수율: 38.3 g (100％ 조 물질).
Figure 112006064964863-PCT00074
(2) 2,2-디메틸-프로피온산 피페리딘-4-일 에스테르 (52)
메탄올 중 피페리딘 (51) (35.99 g, 130.7 mmol)의 용액을 1 당량의 HCl (104.5 ml, 130.7 mmol, MeOH 중 1.25 M)의 존재하에서 Pd/C로 수소화하였다. 여과하고 증발시킨 후, 조 물질을 에테르로 취하고 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하였다. 건조시키고, 증발시키고, 증류 (0.08 mbar, 75-90℃)하여 무색 오일을 수 득하였다.
수율: 17.98 g (74％).
Figure 112006064964863-PCT00075
(3) 2,2-디메틸-프로피온산 1-((R)-2-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일 에스테르 (53)
에탄올 2 ml 중 피페리딘 (52) (2 g, 10.8 mmol) 및 (R)-2-메틸-옥시란 (3.78 ml, 54 mmol)의 용액을 밀폐 플라스크에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 쿠겔로 (Kugelrohr) 장치에서 증류하였다 (0.08 mbar, 75-90℃).
수율: 2.58 g (98％).
Figure 112006064964863-PCT00076
[α]D = -23.1 (MeOH 중 c=1).
(4) 2,2-디메틸-프로피온산 1-[(S)-2-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸]-피페리딘-4-일 에스테르 (54)
DCM 80 ml 중 알콜 (53) (1.26 g, 5.16 mmol) 및 트리에틸아민 (1.43 ml, 10.32 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 무수 트리플릭산 (0.85 ml, 5.16 mmol)을 천천히 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 데우고, 15분 후 다시 -78℃로 냉각시켰다. DCM 40 ml 중 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (1.03 g, 5.16 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 냉각 욕조를 제거하고, 암 용액을 실온으로 데웠다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (1％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 1.7 g (77％).
Figure 112006064964863-PCT00077
[α]D = -9.3 (MeOH 중 c=1).
(5) {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}- 카르밤 산 tert -부틸 에스테르 (55)
상기 에스테르 (54) (1.7 g, 3.52 mmol)를 NaOMe (메탄올 중 0.5 M, 21 ml, 10.5 mmol)로 처리하고, 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 취하고, 1 N NaOH 및 염류 용액으로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후, 조 물질을 DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (1％ 내지 3％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득하였다.
수율: 0.77 g (56％).
Figure 112006064964863-PCT00078
(6) 1-[(S)-2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸]-피페리딘-4-올 트리- 히드로클로라이드 (50)
아민 (7)에 대해 기술한 바와 같이, tert-부틸 에스테르 (55) (0.666 g, 1.95 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl (2.93 ml, 11.72 mmol)로 BOC-절단함으로써 제조하였다.
수율: 0.64 g (93％).
Figure 112006064964863-PCT00079
[α]D = +13.2 (MeOH 중 c=1).
(3S,4S)-1-[(S)-2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸]-3-메틸-피페리딘-4-올 트리- 히드로클로라이드 (56)의 합성 (반응식 7):
Figure 112006064964863-PCT00080
(1) 2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-1-((R)-2-히드록시-프로필)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (57)
에탄올 2 ml 중 피페리딘 (17) (2 g, 10.8 mmol) 및 (R)-2-메틸-옥시란 (3.78 ml, 54 mmol)의 용액을 밀폐 플라스크에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 쿠겔로 장치에서 증류하였다 (0.08 mbar, 75-90℃).
수율: 2.58 g (98％).
Figure 112006064964863-PCT00081
[α]D = -23.1 (MeOH 중 c=1).
(2) 2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-1-[(S)-2-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노-피페리딘 -1-일)-1-메틸-에틸]-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (58)
DCM 80 ml 중 알콜 (57) (1.26 g, 5.16 mmol) 및 트리에틸아민 (1.43 ml, 10.32 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 무수 트리플릭산 (0.85 ml, 5.16 mmol)을 천천히 첨가하고, 1시가 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 데우고, 15분 후 다시 -78℃로 냉각시켰다. DCM 40 ml 중 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (1.03 g, 5.16 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 첨 가하였다. 완전히 첨가한 후, 냉각 욕조를 제거하고, 암 용액을 실온으로 데웠다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (1％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 1.7 g (77％).
Figure 112006064964863-PCT00082
[α]D = -9.3 (MeOH 중 c=1).
(3) {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (59)
상기 에스테르 (58) (1.7 g, 3.52 mmol)을 NaOMe (메탄올 중 0.5 M, 21 ml, 10.5 mmol)로 처리하고, 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 취하고, 1 N NaOH 및 염류 용액으로 추출하였다. 건조 및 증발시킨 후, 조 물질을 DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (1％ 내지 3％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 0.77 g (56％).
Figure 112006064964863-PCT00083
[α]D = -15.3 (MeOH 중 c=1).
(4) (3S,4S)-1-[(S)-2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-1- 메틸 -에틸]-3- 메틸 -피페리딘-4-올 트리- 히드로클로라이드 (56)
아민 (7)에 대해 기술한 바와 같이, tert-부틸 에스테르 (59) (0.666 g, 1.95 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl (2.93 ml, 11.72 mmol)로 BOC-절단함으로써 제조하였다.
수율: 0.64 g (93％).
Figure 112006064964863-PCT00084
[α]D = +13.2 (MeOH 중 c=1).
2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-1-((S)-2-히드록시-3- 트리틸옥시 -프로필)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (60)의 합성:
Figure 112006064964863-PCT00085
(S)-2-트리틸옥시메틸-옥시란 (636 mg, 2 mmol) 및 2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 ((17), 400 mg, 2 mmol)을 에탄올 7 ml에 용해시키고 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 40℃로 가열하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 백색 발포체 681 mg (66％).
Figure 112006064964863-PCT00086
1-[(1S,9 aR )-1-( 옥타히드로 - 퀴놀리진 -1-일)- 메틸 ]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (61)의 합성 (반응식 8):
Figure 112006064964863-PCT00087
(1) {1-[(1S,9 aR )-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)- 메틸 ]-피페리딘-4-일}- 카르 밤산 tert -부틸 에스테르 (62)
(3) (3 g, 15 mmol)을 프로피오니트릴 150 ml에 용해시켰다. 에틸디이소프 로필아민 (10.2 ml, 60 mmol), (-)-루피닌 (2.5 g, 15 mmol) 및 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (사라고사 (Zaragoza) 시약, 7.3 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 10％의 K2CO3- 및 NaCl- 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 갈색 오일 5.7 g을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 (4:6), 실리카겔)로 정제하였다.
수율: 갈색 오일 4.3 g (81.7％).
Figure 112006064964863-PCT00088
(2) 1-[(1S,9 aR )-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)- 메틸 ]-피페리딘-4- 일아민 트리-히드로클로라이드 (61)
에스테르 (62) (3.8 g, 10.8 mmol)를 디옥산 15 ml에 용해시키고, 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 70 ml을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 걸러내고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율: 3.9 g (100％). MS (ESI): 252 [M+H]+.
(9R,9 aS )-1-( 옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -9-일)-메탄올 (라세미체) (63)의 합성 (반응식 9):
Figure 112006064964863-PCT00089
(1) 4-(3- 브로모 -프로필)-모르폴린-3,5- 디온 (64)
2-부탄온 23 ml 중 모르폴린-3,5-디온 (1.2 g, 10 mmol), 1,3-디브로모프로판 (3.4 ml, 33 mmol) 및 탄산칼륨 (2.7 g, 19 mmol)의 담황색 현탁액을 아르곤 대기하에서 22시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 현탁액을 회전식 증발기에서 농축하고, 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 황색 오일 (2.06 g)을 크로마토그래피 (바이오티지 (Biotage) 40Mi, l=15 cm, 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다.
수율: 무색 오일 1.24 g (52.5％).
Figure 112006064964863-PCT00090
(2) 4-옥소-1,3,4,6,7,8- 헥사히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -9- 카르복실산 에틸 에스테르 (65)
아르곤하에서 무수 THF 26 ml 중 수소화나트륨 (150 mg, 미네랄 오일 중 60％, 3.75 mmol)의 빙냉 현탁액에 무수 THF 6 ml 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.31 ml, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 THF 6 ml 중 (64) (354 mg, 1.5)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 현탁액을 회전식 증발기에서 농축하고, 얼음/염화 암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 황색 오일 (339 mg)을 크로마토그래피 (바이오티지 12Mi, l=15.5 cm, 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다.
수율: 무색 오일 60.3 mg (17.8％).
Figure 112006064964863-PCT00091
(3) (9 RS ,9 aSR )-4-옥소- 옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -9- 카르복실산 에틸 에스테르 (라세미체) (66)
아세트산 5 ml 중 (65) (225 mg, 1.0 mmol)의 용액을 실온 및 정상압에서 18시간 동안 이산화백금 225 mg으로 수소화하였다. 이산화백금 225 mg을 추가로 첨가하고 24시간 동안 수소화를 계속하였다. 검은 현탁액을 DCM 10 ml로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 황색 오일 268 mg을 수득하고, 크로마토그래피 (바이오티지 12Si, l=7.5 cm, 에틸 아세테이트/에탄올 9:1)로 정제하였다.
수율: 황색 오일 144 mg (63.3％).
Figure 112006064964863-PCT00092
(4) (9 RS ,9 aSR )-1-( 옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -9-일)-메탄올 (라세미 체 ) (63)
무수 THF 5 ml 중 (66) (114 mg, 0.5 mmol)의 용액에 LAH (40 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 9시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 0.04 ml, 3N의 수성 수산화나트륨 (0.04 ml, 0.12) 및 물 0.12 ml로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 담황색 오일 (75 mg)을 크로마토그래피 (바이오티지 12Si, l=7.5 cm, DCM/MeOH/진한 암모니아 95:4.5:0.5)로 정제하였다.
수율: 담황색 오일 35.1 mg (41.0％).
Figure 112006064964863-PCT00093
(8R,8 aS )-1-( 헥사히드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -8-일)-메탄올 (라세미체) (67)의 합성 (반응식 10):
Figure 112006064964863-PCT00094
(1) 4-옥소-3,4,6,7- 테트라히드로 -1H- 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -8- 카르복실 산 에틸 에스테르 (68)
아르곤 대기하에서 무수 THF 10 ml 중 수소화나트륨 (480 mg, 미네랄 오일 중 60％, 12 mmol)의 현탁액에 THF 20 ml 중 모르폴린-3,5-디온 (1.2 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, THF 20 ml 중 1-카르브에톡시시클로프로필트리페닐포스포늄 테트라플루오로보레이트 (푸치스 시약 (Fuchs' reagent), 6.8 g, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 현탁액을 회전식 증발기에서 농축하고, 얼음/탄산수소나트륨 포화 용액에 붓고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 황색 오일 (3.04 g)을 크로마토그래피 (실리카겔 60, 0.063-0.2 메쉬, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다.
수율: 무색 고체 1.08 g (51.2％).
Figure 112006064964863-PCT00095
(2) (8 RS ,8 aSR )-4-옥소- 헥사히드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -8- 카르복실산 에틸 에스테르 (라세미체) (69)
아세트산 25 ml 중 (68) (1.056 g, 5.0 mmol)의 용액을 실온 및 정상압에서 18시간 동안 이산화백금 1.056 g으로 수소화하였다. 검은 현탁액을 DCM 20 ml로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 황색 오일 1.09 g을 수득하고, 크로마토그래피 (실리카겔 60, 0.063-0.2 메쉬, 에틸 아세테이트/에탄올 9:1)로 정제하였다.
수율: 황색 오일 809 mg (75.7％).
Figure 112006064964863-PCT00096
(3) (8 RS ,8 aSR )-1-( 헥사히드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -8-일)-메탄올 (라 세미체 ) (67)
무수 THF 50 ml 중 (69) (1.1 g, 5.0 mmol)의 용액에 LAH (400 mg, 10 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 0.4 ml, 3N의 수성 수산화나트륨 0.4 ml 및 물 1.2 ml로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류 황색 오일 (880 mg)을 크로마토그래피 (실리카겔 60, 0.063-0.2 메쉬, DCM/MeOH/진한 암모니아 90:9:1)로 정제하였다.
수율: 분홍색 오일 552 mg (70.2％).
Figure 112006064964863-PCT00097
4-(2- 아제판 -1-일-에틸)- 페닐아민 디- 히드로클로라이드 (70)의 합성:
Figure 112006064964863-PCT00098
(1) 1-[2-(4-니트로- 페닐 )-에틸]- 아제판 (71)
1-(2-브로모-에틸)-4-니트로-벤젠 (10 g, 43.47 mmol)을 아르곤하에서 DMF 100 ml 중 아제판 (4.9 ml, 43.47 mmol) 및 탄산칼륨 (6 g, 43.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 고진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시켜 황색 오일 9.1 g (84％)을 수득하였다.
Figure 112006064964863-PCT00099
(2) 4-(2- 아제판 -1-일-에틸)- 페닐아민 디- 히드로클로라이드 (70)
화합물 (71) (9.1 g, 36.65 mmol)을 실온에서 3시간 동안 에탄올 150 ml 및 4 M의 수성 염산 18.3 ml에서 탄소상의 팔라듐으로 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발시켰다.
수율: 베이지색 고체 10.7 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00100
[(R)-1-(4-아미노-페닐)-에틸]- 메틸 -(테트라히드로-피란-4-일)-아민 디-히드로클로라이드 (72)의 합성 (반응식 11):
Figure 112006064964863-PCT00101
(1) 메틸 -[(R)-1-(4-니트로- 페닐 )-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (73)
(R)-α-메틸-4-니트로-벤질암모늄 히드로클로라이드 (알드리치 (Aldrich), 3 g, 15 mmol), 테트라히드로피리돈 (1.5 g, 15 mmol), 피리딘 (1.2 ml, 15 mmol)을 100 ml의 DCE에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4 g, 19 mmol, 95％)를 실온에서 교반하에 첨가하고, 18시간의 반응 시간 후 포름알데히드 (2.4 ml, 물 중 30％)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3 g, 14 mmol, 95％)를 첨가하고, 다시 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 2 M의 HCl을 첨가한 후, 생성물을 수성 암모니아와 EtOAc 사이에 분배시킴으로써 단리시 켰다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물 (3.2 g, 82 ％)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006064964863-PCT00102
(2) [(R)-1-(4-아미노-페닐)-에틸]- 메틸 -(테트라히드로-피란-4-일)-아민 디-히드로클로라이드 (72)
상기 메틸-[(R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (73) (3.2 g, 12 mmol)을 MeOH 100 ml에서 RaNi (1 g)과 함께 교반하였다. 히드라진 일수화물 (3.2 ml)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 더 교반하였다. 여과하고 감압하에서 증발시킨 후, 생성물을 Et2O와 염류 용액 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 오일 (2.6 g, 92 ％)로서 단리시켰다 .
Figure 112006064964863-PCT00103
인돌-2- 카르복사미드의 합성
인돌-2- 카르복사미드를 일반적으로 휘니그스 염기의 존재하에서 적절하게 치환된 인돌-2- 카르복실산과 해당 아민을 TBTU 매개 커플링함으로써 제조하였다 (반응식 12) .
Figure 112006064964863-PCT00104
하기에 예시적인 실시예들이 주어졌다.
실시예 1
4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00105
DMF 20 ml 중 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (930 mg, 4.86 mmol), 아민 (5) (1.63 g, 4.86 mmol) 및 DIEA (2.5 ml, 14.58 mmol)의 용액을 고체 TBTU (1.56 g, 4.86 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 탄산수소나트륨 (10％)으로 2회 세척하였다. 수성층을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (0％ 내지 2％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 베이지색 분말 0.975 g (50％).
Figure 112006064964863-PCT00106
디히드로클로라이드의 형성은 0℃에서 DCM 또는 아세톤 중 유리 염기의 용액을 에테르 중 2 M의 HCl로 처리함으로써 이루어질 수 있었다.
실시예 2
4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00107
본 화합물을 4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 (74) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00108
4- 이소프로폭시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (74)의 합성:
(1) 단계 A: 4-히드록시-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스테르 (75)
DCM (10 ml) 중 4-메틸옥시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol)의 빙냉 용액에 BBr3 (DCM 중 1 M, 4.9 ml, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 추가로 동량 (4.9 ml)의 BBr3를 첨가하였다. 추가 1시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 탄산수소나트륨으로 pH가 7이 되도록 조정하였다. DCM으로 추출하여 황색 분말을 수득하였다.
수율: 0.82 g (88％).
Figure 112006064964863-PCT00109
(2) 단계 B: 4- 이소프로폭시 -1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스테르 (76)
DEAD (0.227 ml, 1.47 mmol)를 THF 2 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (75) (200 mg, 1.05 mmol), 트리페닐포스핀 (384 mg, 1.47 mmol) 및 이소프로판올 (0.108 ml, 1.43 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 교반을 20분 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 혼합물을 시클로헥산/EtOAc (9/1)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 89 mg (37％).
Figure 112006064964863-PCT00110
(3) 단계 C: 4- 이소프로폭시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (74)
4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (76) (114 mg, 0.49 mmol)을 THF 5 ml에 용해시켰다. 물 중 2 M의 LiOH 용액 (2.5 ml, 5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 분말을 수득하였다.
수율: 95 mg (89％).
Figure 112006064964863-PCT00111
실시예 3
4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00112
본 화합물을 4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 (74) (실시예 2의 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00113
실시예 4
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00114
본 화합물을 4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (77) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00115
4- 시클로프로필메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (77)의 합성:
(1) 단계 A: 4- 시클로프로필메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (78)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol)를 THF 20 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (79) (2 g, 9.75 mmol), 트리페닐포스핀 (3.58 g, 13.65 mmol) 및 시클로프로필-메탄올 (1.05 ml, 12.26 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지시켰다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc/95:5)로 정제하였다.
수율: 1.17 g (46％).
Figure 112006064964863-PCT00116
(2) 단계 B: 4- 시클로프로필메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (77)
상기에서 수득한 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (78)을 EtOH 중 2 M의 KOH 용액 (16.9 ml, 33.8 mmol)과 혼합하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 1.02 g (99％).
Figure 112006064964863-PCT00117
실시예 5
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00118
본 화합물을 4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (77) (실시예 4의 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00119
실시예 6
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00120
본 화합물을 4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (77) (실시예 4 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00121
실시예 7
4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00122
본 화합물을 4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (77) (실시예 4 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00123
실시예 8
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00124
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00125
4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (80)의 합성:
(1) 단계 A: 4-히드록시-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (79)
MeOH (750 ml) 및 DCM (500 ml)의 혼합물 중 4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (29 g, 98.2 mmol)의 용액에 Pd/C (10％) 1 g을 첨가하였다. 정상압하에서 24시간 동안 수소화하였다. 여과하고 증발시킨 후, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 19.63 g (97％).
Figure 112006064964863-PCT00126
(2) 단계 B: 4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (81)
DEAD (10.2 ml, 65.28 mmol)를 THF 100 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (79) (9.57 g, 46.63 mmol), 트리페닐포스핀 (17.12 g, 65.28 mmol) 및 이소부탄올 (5.9 ml, 63.42 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지시켰다. 교반을 3시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 혼합물을 용출제로서 먼저 시클로헥산, 그 다음 증대량의 EtOAc (5％ 내지 50％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 8 g (65％).
Figure 112006064964863-PCT00127
(3) 단계 C: 4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (80)
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (81) (5.2 g, 19.9 mmol)을 EtOH 중 1 M의 KOH 용액 (99.5 ml, 99.5 mmol)과 혼합하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 베이지색 분말을 수득하였다.
수율: 4.32 g (93％).
Figure 112006064964863-PCT00128
실시예 9
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00129
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참 조) 및 아민 (1)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00130
실시예 10
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(RS)-2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00131
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조) 및 아민 (10)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00132
실시예 11
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00133
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참 조) 및 아민 (7)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00134
실시예 12
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00135
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조) 및 아민 (27)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00136
실시예 13
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00137
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참 조) 및 아민 (12)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00138
실시예 14
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00139
본 화합물을 키랄 HPLC 정지상 (키랄셀 OJ-H 1170)을 사용하여 라세미체 물질을 예비 분리함으로써 수득하였다. 절대 입체화학구조는 거울상이성질체로 정의된 실시예 13의 (R)-이성질체와의 비교에 의해 정해졌다.
실시예 15
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00140
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00141
실시예 16
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로 [3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00142
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조) 및 아민 (24)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00143
실시예 17
4-이소부톡시-lH-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00144
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00145
실시예 18
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [4-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00146
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조) 및 아민 (70)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00147
실시예 19
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-시클로헥실)-아미드
Figure 112006064964863-PCT00148
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조) 및 트랜스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (W02000068203)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00149
실시예 20
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아미드
Figure 112006064964863-PCT00150
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조) 및 (4-아미노-벤질)-메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아민(W09932468)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00151
실시예 21
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{(R)-1-[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-에틸}-페닐)-아미드
Figure 112006064964863-PCT00152
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참 조) 및 아민 (72)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00153
실시예 22
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00154
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00155
4- 시클로부틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (82)의 합성:
(1) 단계 A: 4- 시클로부틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (83)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol)를 THF 20 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (79) (2 g, 9.75 mmol), 트리페닐포스핀 (3.58 g, 13.65 mmol) 및 시클로부틸-메탄올 (1.25 ml, 12.26 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지시켰다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc/95:5)로 정제하였다.
수율: 1.86 g (70％).
Figure 112006064964863-PCT00156
(2) 단계 B: 4- 시클로부틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (82)
상기에서 수득한 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (83)을 EtOH 중 2 M의 KOH 용액 (16.9 ml, 33.8 mmol)과 혼합하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 1.65 g (99％).
Figure 112006064964863-PCT00157
실시예 23
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(R)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00158
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (실시예 22의 제법 참조) 및 아민 (12)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00159
실시예 24
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00160
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (실시예 22의 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00161
실시예 25
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00162
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (실시예 22 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00163
실시예 26
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(R)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00164
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (실시예 22의 제법 참조) 및 아민 (24)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00165
실시예 27
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00166
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (실시예 22 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00167
실시예 28
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00168
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (실시예 22 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00169
실시예 29
4-(3-메틸-부틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 {l-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00170
본 화합물을 4-(3-메틸-부틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (84) (하기 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 110 mg (43％).
Figure 112006064964863-PCT00171
4-(3-메틸-부틸옥시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (84)의 합성:
본 화합물을 3-메틸-부탄-1-올로부터 (85)와 유사하게 합성하였다.
수율: 0.54 g (100％). MS (ESI): 246 [M-H]-.
실시예 30
4-시클로펜틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00172
본 화합물을 4-시클로펜틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (86) (하기 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00173
4- 시클로펜틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (86)의 합성:
(1) 단계 A: 4- 시클로펜틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (87)
DEAD (5.3 ml, 34.1 mmol)를 THF 30 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (79) (2 g, 24.36 mmol), 트리페닐포스핀 (8.95 g, 34.1 mmol) 및 시클로펜틸-메탄올 (3.58 ml, 33.13 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지시켰다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc/90:10)로 정제하였다.
수율: 3.88 g (55％).
Figure 112006064964863-PCT00174
(2) 단계 B: 4- 시클로펜틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (86)
상기에서 수득한 4-시클로펜틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (87)을 EtOH 중 2 M의 KOH 용액 (33.8 ml, 67.6 mmol)과 혼합하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 2.55 g (73％).
Figure 112006064964863-PCT00175
실시예 31
4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00176
본 화합물을 4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 (88) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00177
4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (88)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (89)
DEAD (5.3 ml, 34.1 mmol)를 THF 50 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (79) (5 g, 24.36 mmol), 트리페닐포스핀 (8.95 g, 34.1 mmol) 및 3-메틸-부탄올 (3.58 ml, 33.13 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지시켰다. 교반을 3일 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 혼합물을 용출제로서 먼저 시클로헥산, 그 다음 증대량의 EtOAc (5％ 내지 50％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 2.4 g (36％).
Figure 112006064964863-PCT00178
(2) 단계 B: 4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (88)
4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (89) (2.4 g, 8.72 mmol)를 EtOH 중 1 M의 KOH 용액 (43.6 ml, 87.2 mmol)과 혼합하고 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 베이지색 분말을 수득하였다.
수율: 2.14 g (99％).
Figure 112006064964863-PCT00179
실시예 32
4-(2,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00180
본 화합물을 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 (85) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00181
4-(2,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (85)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스테르 (90)
DEAD (0.414 ml, 2.66 mmol)를 THF 8 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (75) (363 mg, 1.9 mmol), 트리페닐포스핀 (698 mg, 2.66 mmol) 및 2,2-디메틸-프로판-1-올 (228 mg, 2.58 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 교반을 20시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 혼합물을 시클로헥산/EtOAc (9/1)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 271 mg (55％).
Figure 112006064964863-PCT00182
(2) 단계 B: 4-(2,2-디메틸- 프로폭시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (85)
4-(2,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (90) (270 mg, 1.03 mmol)을 THF 20 ml에 용해시켰다. 물 중 2 M의 LiOH 용액 (5.2 ml, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 분말을 수득하였다.
수율: 230 mg (90％).
Figure 112006064964863-PCT00183
실시예 33
4-(4-메틸-펜틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00184
본 화합물을 4-(4-메틸-펜틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (91) (하기 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 145 mg (70％).
Figure 112006064964863-PCT00185
4-(4-메틸-펜틸옥시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (91)의 합성:
본 화합물을 4-메틸-펜탄-1-올로부터 (85)와 유사하게 합성하였다.
수율: 0.61 g (94％).
Figure 112006064964863-PCT00186
실시예 34
4-(3,3-디메틸-부톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00187
본 화합물을 4-(3,3-디메틸-부톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (92) (하기 제법 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 60 mg (24％).
Figure 112006064964863-PCT00188
4-(3,3-디메틸-부톡시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (92)의 합성:
본 화합물을 3,3-디메틸-부탄-1-올로부터 (85)와 유사하게 합성하였다.
수율: 1.1 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00189
실시예 35
4-(푸란-2-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00190
본 화합물을 4-(푸란-2-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (93) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00191
4-(푸란-2- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (93)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(푸란-2- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (94)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol)을 THF 10 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (79) (2 g, 9.75 mmol), 트리페닐포스핀 (3.58 g, 13.65 mmol) 및 푸란-2-일-메탄올 (1.18 ml, 12.26 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지시켰다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc/95:5)로 정제하였다.
수율: 0.76 g (27％).
(2) 단계 B: 4-(푸란-2- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (93)
상기에서 수득한 4-(푸란-2-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (94)를 EtOH 중 1 M의 KOH 용액 (13.3 ml, 13.3 mmol)과 혼합하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 0.329 mg (48％).
Figure 112006064964863-PCT00192
실시예 36
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00193
본 화합물을 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (95) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00194
4-(푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (95)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (96)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol)를 THF 10 ml 중 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (79) (2 g, 9.75 mmol), 트리페닐포스핀 (3.58 g, 13.65 mmol) 및 푸란-3-일-메탄올 (1.18 ml, 12.26 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지시켰다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하고, 백색 침전물을 여과하여 걸러내었다. 그것은 주로 생성물을 함유하였다. 모용액을 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc/95:5)로 정제하고 첫번째 침전물과 합하였다.
수율: 3 g (> 100％).
(2) 단계 B: 4-(푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (95)
상기에서 수득한 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (96)을 EtOH 중 1 M의 KOH 용액 (35 ml, 35 mmol)과 혼합하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 물층을 HCl로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 1.63 g (65％).
Figure 112006064964863-PCT00195
실시예 37
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00196
본 화합물을 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (95) (실시예 36 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00197
실시예 38
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00198
본 화합물을 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (95) (실시예 36의 제법 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00199
실시예 39
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00200
본 화합물을 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (95) (실시예 36 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00201
실시예 40
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00202
본 화합물을 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (95) (실시예 36 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00203
실시예 41
4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00204
본 화합물을 4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00205
실시예 42
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00206
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (97) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 200 mg (59％).
Figure 112006064964863-PCT00207
Figure 112006064964863-PCT00208
4-히드록시-인돌-1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (102)의 합성:
(1) 단계 A: 4- 벤질옥시 -인돌-1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (103)
4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (50 g, 169.3 mmol)를 에틸 아세테이트 500 ml에 용해시키고, DMAP (141 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 20 ml에 용해된 BOC20 (36.9 g, 169.3 mmol)을 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 M 주석산 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 무색 오일 72 g, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006064964863-PCT00209
(2) 단계 B: 4-히드록시-인돌-1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (102)
(103) (46.2 g, 116.8 mmol)을 에탄올 (300 ml)에 용해시키고, 암모늄 포르미에이트 (8.3 g, 128.5 mmol) 및 10％ Pd-C (5 g)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 걸러내었다. 감압하에서 증발시켜 백색 고체 6.89 g을 수득하고, 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 더 정제하였다.
수율: 27.75 g (78％).
Figure 112006064964863-PCT00210
4-(5- 클로로 - 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (97)의 합성:
(1) 단계 A: 2-( 벤조트리아졸 -1- 일메톡시 )-5- 클로로 - 벤즈알데히드 (98)
5-클로로-2-히드록시-벤즈알데히드 (8.45 g, 54 mmol)를 DMF (100ml)에 용해시키고, 1-(클로로메틸)-1H-벤조트리아졸 (9.96 g, 59.4 mmol) 및 K2CO3 (9.7 g, 70.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 (TLC 조절) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 고진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염류 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 증발시켜 무색 고체 3.9 g을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율: 백색 고체 17 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00211
(2) 단계 B: 1-(4- 클로로 -2- 옥시라닐 - 페녹시메틸 )-1H- 벤조트리아졸 (99)
(98) (15.5 g, 54 mmol)을 DCM 150 ml 및 40％ 수산화나트륨 수용액 150 ml에 용해시켰다. 트리메틸술포늄 요오다이드 (14.3 g, 70.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (1.4 g, 3.8 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 황색 오일 18.7 g을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 3:7)로 더 정제하였다.
수율: 무색 오일 11.7 g (72％).
Figure 112006064964863-PCT00212
(3) 단계 C: (5-클로로-벤조푸란-3-일)-메탄올 (100)
(99) (25.7 g, 85.1 mmol)를 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 2 M의 LDA 용액 (93.7 ml, 187.4 mmol)을 45분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 17시간 이내에 실온으로 데웠다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시켜 갈색 수지 17.2 g을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 2:8)으로 더 정제하였다.
수율: 백색 고체 10.4 g (67％).
Figure 112006064964863-PCT00213
(4) 단계 D: 4-(5-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-인돌-1,2-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (101)
(100) (4 g, 21.9 mmol), (102) (6.7 g, 21.9 mmol), 트리페닐포스핀 (17.3 g, 65.8 mmol) 및 40％ 디에틸 아자디카르복실레이트 용액 (31.8 ml, 65.8 mmol)을 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 N-에틸디이소프로필아민 (11.2 ml, 65.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 혼합물을 실온에 서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHC03 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (3:7), 실리카겔)로 정제하였다.
수율: 약간의 색을 띠는 오일 7.7 g (75％).
Figure 112006064964863-PCT00214
(5) 단계 E: 4-(5-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (97)
(101) (7.7 g, 16.3 mmol)을 THF/물/에탄올의 1:1:1 혼합물 15 ml에 용해시키고, KOH 펠렛 (5.4 g, 81.9 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 M HCl로 산성화하고 여과하여 걸러내었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제하였다.
수율: 백색 결정 4.4 g (79％).
Figure 112006064964863-PCT00215
실시예 43
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00216
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((97), 실시예 42 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 52 mg (16％).
Figure 112006064964863-PCT00217
실시예 44
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00218
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((97), 실시예 42 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 50 mg (24％).
Figure 112006064964863-PCT00219
실시예 45
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00220
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((97), 실시예 42 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 85 mg (45％).
Figure 112006064964863-PCT00221
실시예 46
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00222
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((97), 실시예 42 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 125 mg (71％).
Figure 112006064964863-PCT00223
실시예 47
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00224
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((97), 실시예 42 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 123 mg (64％).
Figure 112006064964863-PCT00225
실시예 48
4-(4-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00226
본 화합물을 4-(4-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (104) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 49 mg (22.5％).
Figure 112006064964863-PCT00227
4-(4-플루오로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (104)의 합성:
본 화합물을 2-플루오로-6-히드록시-벤즈알데히드로부터 (97)에 대해 기술한 방법 (실시예 42 참조)과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 220 mg (49％). MS (ESI): 324.3 [M-H]-.
실시예 49
4-(4-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00228
본 화합물을 4-(4-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((104), 실시예 48 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 100 mg (61％).
Figure 112006064964863-PCT00229
실시예 50
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00230
본 화합물을 4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (105) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 68 mg (34％).
Figure 112006064964863-PCT00231
4-( 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (105)의 합성:
본 화합물을 2-히드록시-벤즈알데히드로부터 (97)에 대해 기술한 방법 (실시예 42 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00232
실시예 51
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00233
본 화합물을 4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (105) (실시예 50 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00234
실시예 52
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00235
본 화합물을 4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((105), 실시예 50 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00236
실시예 53
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00237
본 화합물을 4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (105) (실시예 50 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00238
실시예 54
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00239
본 화합물을 4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (105) (실시예 50 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00240
실시예 55
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00241
본 화합물을 4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (106) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 80 mg (41.2％).
Figure 112006064964863-PCT00242
Figure 112006064964863-PCT00243
4-(6-플루오로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (106)의 합성:
(1) 단계 A: (3-플루오로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (107)
3-플루오로-페놀 (100 g, 892 mmol)을 아세톤 (250 ml)에 용해시키고, 클로로-아세트산 에틸 에스테르 (114 ml, 1.07 mol) 및 K2CO3 (249 g, 1.78 mol)를 첨가한 후, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다.
수율: 적색 오일 198 g (100％).
(2) 단계 B: 2-(3-플루오로-페녹시)-3-옥소-숙신산 디에틸 에스테르 (108)
미네랄 오일 중 60％ NaH (19.5 g, 488.4 mmol)을 건조 디에틸 에테르 600 ml로 덮었다. 에탄올 (28.1 ml, 444 mmol)을 25분 이내에 적가하였다. 이어서, 옥살산 디에틸 에스테르 (66 ml, 488 mmol)를 20분 이내에 적가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 건조 디에틸 에테르 80 ml 중 (107) (88 g, 444 mmol)의 용액을 30분 이내에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 M HCl (400 ml)/얼음 (400 g) 에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 여과함으로써 정제하였다. 증발시켜 적색 오일 140 g을 수득하였다. 미네랄 오일을 분리 깔대기를 사용하여 제거할 수 있었다.
수율: 132 g(100％).
(3) 단계 C: 6-플루오로-벤조푸란-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르 (109)
(108) (66 g, 221.3 mmol)을 냉각된 (-15℃) 진한 황산 245 ml에 용해시키고 3시간 동안 교반하고, 반면, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데웠다. 이어서, 혼합물을 1 kg의 얼음에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율: 황색 오일 19.7 g (32％).
Figure 112006064964863-PCT00244
환화시켜 오로지 6-치환된 벤조푸란만을 수득하였다.
(4) 단계 D: 6-플루오로-벤조푸란-3- 카르복실산 에틸 에스테르 (110)
(109) (40 g, 142.7 mmol)를 DMSO 300 ml에 용해시키고, 염화나트륨 (16.7 g, 285.4 mmol) 및 물 (5.1 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 160℃ (반응 혼합물의 온도)에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 고진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시켜 적색 오일 14.8 g을 수득하고, 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산 2:8)로 여과하여 더 정제하였다.
수율: 황색 고체 7.8 g (26％).
Figure 112006064964863-PCT00245
(5) 단계 E: (6-플루오로-벤조푸란-3-일)-메탄올 (111)
THF 중 1 M의 LiAlH4의 용액 (75.9 ml, 75.9 mmol)을 THF 100 ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. (110) (7.9 g, 37.9 mmol)을 THF 100 ml에 용해시키고 30분 이내에 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 1 M의 NaOH 용액 10 ml을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 황색 오일 5.3 g을 수득하였다.
(6) 단계 F: 4-(6- 플루오로 - 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-인돌-1,2-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (112)
(111) (2 g, 12 mmol), (102) (3.7 g, 12 mmol), 트리페닐포스핀 (9.4 g, 36.1 mmol) 및 DIPEA (6.2 ml, 36.1 mmol)를 THF 50 ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 40％ 에틸 아조디카르복실레이트 용액 (15.7 ml, 36.1 mmol)을 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 (TLC 조절) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHC03- 및 NaCl- 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰 다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1:9), 실리카겔)로 정제하였다.
수율: 적색 오일 1.2 g (22％).
Figure 112006064964863-PCT00246
(7) 단계 G: 4-(6- 플루오로 - 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (106)
(112) (1.2 g, 2.6 mmol)를 THF, 에탄올 및 물의 1:1:1 혼합물 30 ml에 용해시켰다. KOH 펠렛 (742 mg, 13.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 (TLC 조절) 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고 2 M HCl로 처리하였다. 조 생성물을 여과하여 걸러내고 고진공하에서 건조시켰다. 조 생성물 (800mg)을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
수율: 무색 결정 520 mg (60％).
Figure 112006064964863-PCT00247
실시예 56
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00248
본 화합물을 4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((106), 실시예 55 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 70 mg (38％).
Figure 112006064964863-PCT00249
실시예 57
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00250
본 화합물을 4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((106), 실시예 55 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 135 mg (71％).
Figure 112006064964863-PCT00251
실시예 58
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00252
본 화합물을 4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((106), 실시예 55 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 75 mg (39％).
Figure 112006064964863-PCT00253
실시예 59
4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00254
본 화합물을 4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((106), 실시예 55 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00255
실시예 60
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00256
본 화합물을 4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (113) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 840 mg (72.5％).
Figure 112006064964863-PCT00257
4-(5-플루오로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (113)의 합성:
본 화합물을 4-플루오로-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00258
실시예 61
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00259
본 화합물을 4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((113), 실시예 60 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 160 mg (57％).
Figure 112006064964863-PCT00260
실시예 62
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3R,4R,5S)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00261
본 화합물을 4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((113), 실시예 60 참조) 및 아민 (41)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 110 mg (56％).
Figure 112006064964863-PCT00262
실시예 63
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히 드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00263
본 화합물을 4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((113), 실시예 60 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 85 mg (45％).
Figure 112006064964863-PCT00264
실시예 64
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00265
본 화합물을 4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (113) (실시예 60 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00266
실시예 65
4-(7-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00267
본 화합물을 4-(7-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (114) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 194 mg (40％).
Figure 112006064964863-PCT00268
4-(7- 플루오로 - 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (114)의 합성:
본 화합물을 2-플루오로-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00269
실시예 66
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00270
본 화합물을 4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (115) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 155 mg (82％).
Figure 112006064964863-PCT00271
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (115)의 합성:
본 화합물을 3,5-디플루오로-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00272
실시예 67
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00273
본 화합물을 4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((115), 실시예 66 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 90 mg (49％).
Figure 112006064964863-PCT00274
실시예 68
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00275
본 화합물을 4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((115), 실시예 66 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 125 mg (67％).
Figure 112006064964863-PCT00276
실시예 69
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00277
본 화합물을 4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((115), 실시예 66 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 105 mg (56％).
Figure 112006064964863-PCT00278
실시예 70
4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00279
본 화합물을 4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((115), 실시예 66 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 130 mg (68％).
Figure 112006064964863-PCT00280
실시예 71
4-(7-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-( 옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00281
본 화합물을 4-(7-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (116) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 55 mg (29％).
Figure 112006064964863-PCT00282
4-(7-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (116)의 합성:
본 화합물을 2-클로로-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00283
실시예 72
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00284
본 화합물을 4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (117) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 85 mg (49.8％).
Figure 112006064964863-PCT00285
4-(6-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (117)의 합성:
본 화합물을 3-클로로-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다. 진한 황산으로 환화시켜 (단계 C) 4- 및 6- 치환된 벤조푸란의 1:1 혼합물을 수득하고, 단계 D에서 분리할 수 있었다. MS (ESI): 340 [M-H]-.
실시예 73
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00286
본 화합물을 4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((117), 실시예 72 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 63 mg (34％).
Figure 112006064964863-PCT00287
실시예 74
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00288
본 화합물을 4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((117), 실시예 72 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 55 mg (32％).
Figure 112006064964863-PCT00289
실시예 75
4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00290
본 화합물을 4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((117), 실시예 72 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 85 mg (46％).
Figure 112006064964863-PCT00291
실시예 76
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00292
본 화합물을 4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (118) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 230 mg (58.8％).
Figure 112006064964863-PCT00293
4-(4-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (118)의 합성:
본 화합물을 3-클로로-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다. 진한 황산으로 환화시켜 (단계 C) 4- 및 6- 치환된 벤조푸란의 1:1 혼합물을 수득하고, 단계 D에서 분리할 수 있었다.
Figure 112006064964863-PCT00294
실시예 77
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00295
본 화합물을 4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((118), 실시예 76 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 160 mg (99％).
Figure 112006064964863-PCT00296
실시예 78
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3R,4R,5S)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00297
본 화합물을 4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((118), 실시예 76 참조) 및 아민 (41)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 45 mg (39％).
Figure 112006064964863-PCT00298
실시예 79
4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00299
본 화합물을 4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((118), 실시예 76 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 20 mg (13％).
Figure 112006064964863-PCT00300
실시예 80
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00301
본 화합물을 4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (119) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 130 mg (68.1％).
Figure 112006064964863-PCT00302
4-(7-메톡시-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (119)의 합성:
본 화합물을 2-메톡시-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00303
실시예 81
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00304
본 화합물을 4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((119), 실시예 80 참조) 및 아민 (1)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 162 mg (48％).
Figure 112006064964863-PCT00305
실시예 82
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00306
본 화합물을 4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((119), 실시예 80 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 135 mg (73％).
Figure 112006064964863-PCT00307
실시예 83
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00308
본 화합물을 4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((119), 실시예 80 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 100 mg (53％).
Figure 112006064964863-PCT00309
실시예 84
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00310
본 화합물을 4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((119), 실시예 80 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 166 mg (94％).
Figure 112006064964863-PCT00311
실시예 85
4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00312
본 화합물을 4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (119) (실시예 80 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00313
실시예 86
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00314
본 화합물을 4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (120) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 108 mg (63.8％).
Figure 112006064964863-PCT00315
4-(6- 메톡시 - 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (120)의 합성:
본 화합물을 3-메톡시-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다. 진한 황산으로 환화시켜 (단계 C) 오로지 6-치환된 벤조푸란만을 수득하였다.
Figure 112006064964863-PCT00316
실시예 87
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00317
본 화합물을 4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((120), 실시예 86 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 121 mg (50％).
Figure 112006064964863-PCT00318
실시예 88
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00319
본 화합물을 4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((120), 실시예 86 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 65 mg (27％).
Figure 112006064964863-PCT00320
실시예 89
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00321
본 화합물을 4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((120), 실시예 86 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 188 mg (89％).
Figure 112006064964863-PCT00322
실시예 90
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00323
본 화합물을 4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((120), 실시예 86 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 63 mg (38％).
Figure 112006064964863-PCT00324
실시예 91
4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00325
본 화합물을 4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (120) (실시예 86 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00326
실시예 92
4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00327
본 화합물을 4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (121) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 77 mg (48％).
Figure 112006064964863-PCT00328
4-(5-메톡시-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (121)의 합성:
본 화합물을 4-메톡시-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
수율: 460 mg (86％).
Figure 112006064964863-PCT00329
실시예 93
4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00330
본 화합물을 4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((121), 실시예 92 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 105 mg (65％).
Figure 112006064964863-PCT00331
실시예 94
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00332
본 화합물을 4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (122) (하기 제법 참조) 및 1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일아민 (61)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00333
4-(4-메톡시-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (122)의 합성:
(1) 4-메톡시-벤조푸란-3- 카르브알데히드 (123)
디옥산 40 ml 중 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란 (문헌 [J. Chem. Res. Synopses (1996), 132] 참조) (4 g, 24.66 mmol)의 용액에 셀레늄 디옥시드 (3.39 g, 29.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시 키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 적색 고체를 다음 단계에서와 같이 사용하였다.
수율: 4.86 g ( > 100％). MS (ESI): 177.0 [M+H]+.
(2) (4-메톡시-벤조푸란-3-일)-메탄올 (124)
상기 알데히드 (123) (4.34 g, 24.63 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시키고 빙조에서 냉각시켰다. 고체의 수소화붕소 나트륨 (4.9 g, 123.2 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉 HCl상에 붓고, DCM으로 3회 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 헥산 및 EtOAc (20％ 내지 50％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 1.82 g (41％). MS (ESI): 196.1 [M+NH4]+.
(3) 4-(4-메톡시-벤조푸란-3- 일메톡시 )-인돌-1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (125)
인돌 에스테르 (125)를 미츠노부 (Mitsunobu) 조건하에서 알콜 (124) 및 (102)로부터 제조하였다 ((105)에 대해 실시예 50에서 기술한 바와 같음).
MS (ESl): 410.2 [(M-CMe3)+H]+.
(4) 4-(4-메톡시-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (122)
표제 화합물을 에스테르 (125)로부터 KOH/EtOH/THF로 절단함으로써 제조하였다 ((105)에 대해 실시예 50에서 기술한 바와 같음).
Figure 112006064964863-PCT00334
실시예 95
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00335
본 화합물을 4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (122) (실시예 94 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00336
실시예 96
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00337
본 화합물을 4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (122) (실시예 94 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00338
실시예 97
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00339
본 화합물을 4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (122) (실시예 94 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00340
실시예 98
4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00341
본 화합물을 4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (122) (실시예 94 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00342
실시예 99
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00343
본 화합물을 4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (126) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 146 mg (76.3％).
Figure 112006064964863-PCT00344
4-(4,6- 디메톡시-벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (126)의 합성:
본 화합물을 3,5-디메톡시페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00345
실시예 100
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00346
본 화합물을 4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (126) (실시예 99 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00347
실시예 101
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {l-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00348
본 화합물을 4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((126), 실시예 99 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 85 mg (47％).
Figure 112006064964863-PCT00349
실시예 102
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00350
본 화합물을 4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (126) (실시예 99 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00351
실시예 103
4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00352
본 화합물을 4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (126) (실시예 99 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00353
실시예 104
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00354
본 화합물을 4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (127) (하기 제법 참조) 및 아민 (61)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 146 mg (76.3％).
Figure 112006064964863-PCT00355
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (127)의 합성:
본 화합물을 3,4-디메틸-페놀로부터 (106)에 대해 기술한 방법 (실시예 55 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00356
실시예 105
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00357
본 화합물을 4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((127), 실시예 104 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 96 mg (51 ％).
Figure 112006064964863-PCT00358
실시예 106
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00359
본 화합물을 4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((127), 실시예 104 참조) 및 아민 (14)로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 105 mg (56％).
Figure 112006064964863-PCT00360
실시예 107
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00361
본 화합물을 4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((127), 실시예 104 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 112 mg (56.8％).
Figure 112006064964863-PCT00362
실시예 108
4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00363
본 화합물을 4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((127), 실시예 104 참조) 및 아민 (56)으로부터 실시예 1에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 130 mg (68％).
Figure 112006064964863-PCT00364
실시예 109
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00365
본 화합물을 4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 ((128)과 유사하게 제 조, 실시예 141 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00366
실시예 110
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00367
본 화합물을 4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 (128) (실시예 141 참조) 및 아민 (50)으로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00368
4- 아릴옥시 -인돌-2- 카르복사미드를 일반적으로 4-히드록시-인돌-2-카르복사미드와 대응하는 1- 플루오로 -2-니트로-벤젠과의 커플링으로 제조하였다 (반응식 15).
Figure 112006064964863-PCT00369
실시예 111
4-페녹시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00370
본 화합물을 4-페녹시-1H-인돌-2-카르복실산 (129) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 고체 105 mg (41％).
Figure 112006064964863-PCT00371
4- 페녹시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (129)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(2-니트로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (130)
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 2.436 mmol) 및 2-플루오로-니트로벤젠 (0.257 ml, 2.436 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml에 용해시 켰다. 탄산칼륨 (0.67 g, 4.87 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 베이지색 고체 0.72 g (91％).
Figure 112006064964863-PCT00372
(2) 단계 B: 4-(2-아미노- 페녹시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 (131)
(130) (0.5 g, 1.532 mmol)을 에탄올 100 ml에 용해시키고, Pd-C (100 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다.
수율: 회색 고체 390 mg (86％).
Figure 112006064964863-PCT00373
(3) 단계 C: 4-페녹 시 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (132)
Tert-부틸 니트라이트 (0.2 ml, 1.687 mmol)를 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시키고 65℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 5 ml 중 (131) (0.5 g, 1.687 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 2 N HCl 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 370 mg) 을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 더 정제하였다.
수율: 황색 고체 163 mg (34％).
Figure 112006064964863-PCT00374
(4) 단계 D: 4- 페녹시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (129)
(132) (160 mg, 0.569 mmol)을 메탄올 5 ml에 용해시키고, 물 3 ml 중 LiOH (27.2 mg, 1.138 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되지 않았기 때문에 (TLC), 추가의 LiOH (30 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 추가 18시간 동안 교반을 계속하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 0℃에서 2 M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 황색 고체 146 mg (100％).
Figure 112006064964863-PCT00375
실시예 112
4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00376
본 화합물을 4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 (133) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 12 mg (11.3％).
Figure 112006064964863-PCT00377
4-m- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (133)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(5- 메틸 -2-니트로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (134)
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol) 및 2-플루오로-4-메틸-1-니트로-벤젠 (756 mg, 4.87 mmol)을 디메틸포름아미드 20 ml에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.3 g, 9.74 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 베이지색 고체 1.59 g (96％).
Figure 112006064964863-PCT00378
(2) 단계 B: 4-(2-아미노-5-메틸-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (135)
(134) (1.3 g, 3.82 mmol)를 에틸 아세테이트 250 ml에 용해시키고, Pd-C (200 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다
수율: 회색 고체 1.12 g (95％).
Figure 112006064964863-PCT00379
(3) 단계 C: 4-m- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (136)
Tert-부틸 니트라이트 (0.428 ml, 3.609 mmol)를 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시키고 65℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 5 ml 중 (135) (1.1 g, 3.609 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 2 N HCl 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 930 mg)을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 더 정제하였다.
수율: 황색 고체 520 mg (49％).
Figure 112006064964863-PCT00380
(4) 단계 D: 4-m- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (133)
(136) (520 mg, 1.761 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시키고, 물 5 ml 중 LiOH (84.3 mg, 3.52 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 0℃에서 2 M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 베이지색 고체 460 mg (98％).
Figure 112006064964863-PCT00381
실시예 113
4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00382
본 화합물을 4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 (133) (실시예 112 참조) 및 라세미체 아민 (12)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 황색 고체 34 mg (21％).
Figure 112006064964863-PCT00383
실시예 114
4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00384
본 화합물을 4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 (133) (실시예 112 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 45 mg (28％).
Figure 112006064964863-PCT00385
실시예 115
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00386
본 화합물을 4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 (137) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 12 mg (11.3％).
Figure 112006064964863-PCT00387
4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (137)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(3,5- 디플루오로 -2-니트로-페녹시)- IH -인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (138)
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol) 및 1-플루오로-4-메틸-2-니트로-벤젠 (0.6 ml, 4.87 mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.3 g, 9.74 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 1.51 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 더 정제하였다.
수율: 백색 고체 570 mg (34％).
Figure 112006064964863-PCT00388
(2) 단계 B: 4-(2-아미노-4-메틸-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (139)
(138) (570 mg, 1.675 mmol)을 에탄올 150 ml에 용해시키고, Pd-C (200 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다.
수율: 갈색 오일 3.08 g (100％). MS (ESI): 311 [M+H]+.
(3) 단계 C: 4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (140)
Tert-부틸 니트라이트 (0.176 ml, 1.48 mmol)를 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시키고 65℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 5 ml 중 (139) (460 mg, 1.48 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 2 N HCl 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 420 mg)을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 더 정제하였다.
수율: 황색 고체 70 mg (16％).
Figure 112006064964863-PCT00389
(4) 단계 D: 4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (137)
(140) (70 mg, 0.237 mmol)을 메탄올 5 ml에 용해시키고, 물 3 ml 중 LiOH (11.4 mg, 0.474 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 0℃에서 2 M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 증발시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 베이지색 고체 60 mg (100％).
Figure 112006064964863-PCT00390
실시예 116
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(RS)-히드록시-피페리딘-1-일 )-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00391
본 화합물을 4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 (137) (실시예 115 참조) 및 라세미체 아민 (12)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 고체 87 mg (49％).
Figure 112006064964863-PCT00392
실시예 117
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00393
본 화합물을 4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 (137) (실시예 115 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 고체 80 mg (45％).
Figure 112006064964863-PCT00394
실시예 118
4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00395
본 화합물을 4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (141) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 50 mg (28.3％).
Figure 112006064964863-PCT00396
4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (141)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(3,5- 디플루오로 -2-니트로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (142)
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-니트로-벤젠 (0.534 ml, 4.87 mmol)을 디메틸포름아미드 20 ml에 용 해시켰다. 탄산칼륨 (1.3 g, 9.74 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 회색 수지 1.63 g (97％). MS (ESI): 343.1 [M-H]-.
(2) 단계 B: 4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (143)
(142) (1.6 g, 4.734 mmol)를 에틸 아세테이트 250 ml에 용해시키고, Pd-C (200 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다.
수율: 회색 발포체 1.41 g (95％). MS (ESI): 315.2 [M+H]+.
(3) 단계 C: 4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (144)
Tert-부틸 니트라이트 (0.46 ml, 4.45 mmol)를 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시키고 65℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 5 ml 중 (143) (1.4 g, 4.45 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 2 N HCl 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 1.0 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 더 정제하였다.
수율: 황색 고체 440 mg (33％).
Figure 112006064964863-PCT00397
(4) 단계 D: 4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (141)
(144) (440 mg, 1.47 mmol)를 메탄올 10 ml에 용해시키고, 물 5 ml 중 LiOH (70 mg, 1.47 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 0℃에서 2 M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 황색 고체 420 mg (100％).
Figure 112006064964863-PCT00398
실시예 119
4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00399
본 화합물을 4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (141) (실시예 118 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 35 mg (20％).
Figure 112006064964863-PCT00400
실시예 120
4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00401
본 화합물을 4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (145) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 86 mg (49％).
Figure 112006064964863-PCT00402
4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (145)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(4- 플루오로 -2-니트로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (146)
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.92 g, 4.483 mmol) 및 1,4-디플루오로-2-니트로-벤젠 (0.486 ml, 4.483 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml 에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.2 g, 8.96 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 회색 수지 1.45 g (94％).
Figure 112006064964863-PCT00403
(2) 단계 B: 4-(2-아미노-4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (147)
(146) (1.5 g, 4.21 mmol)을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시키고, Pd-C (200 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다.
수율: 베이지색 고체 1.31 g (99％).
Figure 112006064964863-PCT00404
(3) 단계 C: 4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (148)
Tert-부틸 니트라이트 (0.46 ml, 4.45 mmol)를 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시키고, 65℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 5 ml 중 (147) (1.4 g, 4.45 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 2 N HCl 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 1.0 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 더 정제하였다.
수율: 황색 고체 440 mg (33％).
Figure 112006064964863-PCT00405
(4) 단계 D: 4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (145)
(148) (510 mg, 1.7 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시키고, 물 5 ml 중 LiOH (82 mg, 3.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 0℃에서 2 M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 황색 고체 460 mg (100％).
Figure 112006064964863-PCT00406
실시예 121
4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00407
본 화합물을 4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (145) (실시예 120 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 66 mg (37％).
Figure 112006064964863-PCT00408
실시예 122
4-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00409
본 화합물을 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (149) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 62 mg (36％).
Figure 112006064964863-PCT00410
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (149)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(3,5- 디플루오로 -2-니트로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (150)
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol) 및 1,2,4-트리플루오로-5-니트로-벤젠 (0.559 ml, 4.87 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.3 g, 9.74 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 황색 발포체 1.79 g (100％). MS (ESI): 361.1 [M-H]-.
(2) 단계 B: 4-(2-아미노-4,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (151)
(150) (1.8 g, 4.87 mmol)을 에틸 아세테이트 150 ml에 용해시키고, Pd-C (500 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다.
수율: 갈색 발포체 1.61 g (99％). MS (ESI): 333.2 [M+H]+.
(3) 단계 C: 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (152)
Tert-부틸 니트라이트 (0.575 ml, 4.85 mmol)를 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시키고 65℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 5 ml 중 (151) (1.6 g, 4.85 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 2 N HCl 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 1.78 g) 을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 더 정제하였다.
수율: 옅은 황색 고체 380 mg (25％).
Figure 112006064964863-PCT00411
(4) 단계 D: 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (149)
(152) (380 mg, 1.2 mmol)를 메탄올 10 ml에 용해시키고, 물 5 ml 중 LiOH (57 mg, 2.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 0℃에서 2 M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 황새 고체 310 mg (90％).
Figure 112006064964863-PCT00412
실시예 123
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00413
본 화합물을 4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (153) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 황색 고체 180 mg (33.2％).
Figure 112006064964863-PCT00414
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (153)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(3,5- 디플루오로 -2-니트로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (154)
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol) 및 1,3,5-트리플루오로-2-니트로-벤젠 (0.57 ml, 4.87 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.3 g, 9.74 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 황색 발포체 1.8 g (100％). MS (ESI): 361.2 [M-H]-.
(2) 단계 B: 4-(2-아미노-3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (155)
(154) (1.8 g, 4.87 mmol)를 에틸 아세테이트 150 ml에 용해시키고, Pd-C (500 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다.
수율: 갈색 발포체 1.53 g (94％). MS (ESI): 333.2 [M+H]+.
(3) 단계 C: 4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (156)
Tert-부틸 니트라이트 (0.547 ml, 4.6 mmol)를 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시키고 65℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 5 ml 중 (155) (1.5 g, 4.6 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 2 N HCl 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물 (갈색 오일 1.5 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 더 정제하였다.
수율: 황색 고체 260 mg (17.8％).
Figure 112006064964863-PCT00415
(4) 단계 D: 4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2- 카르복실산 (153)
(156) (260 mg, 0.82 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시키고, 물 5 ml 중 LiOH (40 mg, 1.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 0℃에서 2 M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 황색 고체 240 mg (100％).
실시예 124
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-lH-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-RS-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00416
본 화합물을 4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (153) (실시예 123 참조) 및 라세미체 아민 (12)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 38 mg (32％).
Figure 112006064964863-PCT00417
실시예 125
4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00418
본 화합물을 4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 (153) (실시예 123 참조) 및 아민 (21)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 23 mg (13％).
Figure 112006064964863-PCT00419
별법으로는, 4- 알킬옥시 -인돌-2- 카르복사미드를 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112006064964863-PCT00420
실시예 126
4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00421
본 화합물을 4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (157) (하기 제법 참조) 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
수율: 황색 결정 85 mg (54％).
Figure 112006064964863-PCT00422
4-(6-클로로-피리딘-2- 일옥시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (157)의 합성:
(1) 단계 A: 4- 벤질옥시 -인돌-1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (158)
4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10 g, 34 mmol) 및 DMAP (80 mg)를 에틸 아세테이트 80 ml에 용해시켰다. 소량의 에틸 아세테이트에 용해된 BOC20 (8.9 g, 41 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M의 수성 주석산, 물 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 황색 오일 13.8 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00423
(2) 단계 B: 4-히드록시-인돌-1,2-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (159)
(158) (8 g, 20 mmol)을 에틸 아세테이트 80 ml에 용해시키고, 5％ Pd-C (700 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다. 고체를 에테르/헥산에 현탁시키고 여과하였다.
수율: 4.6 g (74％).
Figure 112006064964863-PCT00424
(3) 단계 C: 4-(6-클로로-피리딘-2- 일옥시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (160)
(159) (500 mg, 1.6 mmol), 2,6-디클로로-피리딘 (360 mg, 24 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml에 용해시켰다. 탄산칼륨 (340 mg, 24 mmol) 및 촉매량의 Cu 분말을 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 증발시킨 후, 시클로헥산으로 결정화하였다.
수율: 베이지색 고체 300 mg (58％).
Figure 112006064964863-PCT00425
(4) 단계 D: 4-(6-클로로-피리딘-2- 일옥시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (157)
(160) (100 mg, 0.315 mmol)을 메탄올 4 ml에 용해시키고, NaOH 용액 (1 ml, 2 N)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 ml, 2 N)으로 산성화하고 증발시켰다. 조 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
별법으로는, 4-알콕시-인돌-2- 카르복사미드를 반응식 17에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112006064964863-PCT00426
실시예 127
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드 디히드로클로라이드
Figure 112006064964863-PCT00427
(161) (하기 제법 참조) (2.5 g, 7.1 mmol), 옥타히드로-2H-키놀리진-1-일메탄올 (루피닌) (1.2 g, 7.1 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (12.2 ml, 71 mmol)을 프로피오니트릴 10 ml에 용해시켰다. 시아노메틸-트리메틸-포스포늄 요오다이드 (4.1 g, 17 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 조 생성물 (갈색 오일 3.9 g)을 메탄올로부터 결정화하였다.
수율: 백색 고체 2 g (52％).
Figure 112006064964863-PCT00428
4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드 (161)의 합성:
(1) 단계 A: 4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드 (161)
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (4.7 g, 20.1 mmol, 실시예 8의 제법 참조) 및 1-벤질-피페리딘-4-일아민 (4.2 ml, 20.1 mmol)을 DMF 70 ml에 용해시키고, TBTU (7.3 g, 22.1 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (13.8 ml, 80.4 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 고진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 건조시키고 감압하에서 증발시켰다.
수율: 베이지색 고체 8.96 g. MS (ESI): 406.5 [M+H]+.
(2) 단계 B: 4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 히드로클로라이드 (161)
(161) (8.1 g, 20 mmol)을 에탄올 200 ml에 용해시키고, Pd-C (200 mg) 및 4 M HCl 10 ml을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다.
수율: 백색 고체 7.13 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00429
실시예 128
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(1-메틸-피페리딘-3-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00430
본 화합물을 화합물 (161) (실시예 127 참조) 및 (1-메틸-피페리딘-3-일)-메탄올로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 60 mg (50％).
Figure 112006064964863-PCT00431
실시예 129
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00432
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드, (162) (하기 제법 참조) 및 (1R,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메탄올로 부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00433
4- 시클로부틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (162)의 합성:
(1) 단계 A : 4-[(4- 시클로부틸메톡시 -1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (163)
DCM 20 ml 중 실시예 34의 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (82) (2.2 g, 8.97 mmol)의 용액에 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.98 g, 9.87 mmol), HOBT (1.37 g, 8.97 mmol), 트리에틸아민 (2.5 ml, 17.94 mmol) 및 EDC (1.72 g, 8.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 황색 분말을 수득하였다. 조 물질을 헥산 및 EtOAc (0％ 내지 20％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 3.02 g (79％).
Figure 112006064964863-PCT00434
(2) 단계 B: 4- 시클로부틸메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (162)
상기 tert-부틸 에스테르 (163) (3.02 g, 7.05 mmol)를 디옥산 20 ml에 용해 시켰다. 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 (14.1 ml, 56.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 증발시켜 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다.
수율: 2.93 g ( > 100％, 완전히 건조되지 않음).
Figure 112006064964863-PCT00435
실시예 130
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00436
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (162) (실시예 129 참조) 및 2,2-디메틸-프로피온산 (3R,4R)-1-((R)-2-히드록시-프로필)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (164) (하기 제법 참조)로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 아민 (55)에 대해 기술한 바와 같이 피발로일을 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00437
(1) 2,2-디메틸-프로피온산 (3R,4R)-1-((R)-2-히드록시-프로필)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (164)
에탄올 10 ml 중 피페리딘 (20) (3 g, 15.05 mmol) 및 (R)-2-메틸-옥시란 (15.05 ml, 150.5 mmol)의 용액을 밀폐 플라스크에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 쿠겔로 장치에서 증류하였다 (0.08 mbar, 80-90℃).
수율: 3.82 g (99％).
Figure 112006064964863-PCT00438
[α]D = -66.1 (MeOH 중 c=1.5).
실시예 131
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00439
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (162) (실시예 129 참조) 및 아민 (35)로부터 (54)에 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 보호기를 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00440
실시예 132
4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(R)-3-히드록시-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00441
본 화합물을 4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (162) (실시예 129 참조) 및 2,2-디메틸-프로피온산 (3S,4S)-1-((S)-2-히드록시-3-트리틸옥시-프로필)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (60)으로부터 (56)에 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 소듐메틸레이트 및 80％ 아세트산으로 보호기를 제거하였다.
Figure 112006064964863-PCT00442
실시예 133
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00443
본 화합물을 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (165) (하기 제법 참조) 및 (1R,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메탄올로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00444
4-(푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (165)의 합성:
(1) 단계 A: 4-{[4-(푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (166)
DCM 10 ml 중 실시예 33의 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (95) (5 g, 19.44 mmol)의 용액에 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.89 g, 19.44 mmol), HOBT (2.98 g, 19.44 mmol), 트리에틸아민 (5.4 ml, 38.88 mmol) 및 EDC (3.73 g, 19.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 황색 분말을 수득하였다. 조 물질을 DCM 및 EtOAc (0％ 내지 10％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 7.51 g (88％).
Figure 112006064964863-PCT00445
(2) 단계 B: 4-(푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (165)
상기 tert-부틸 에스테르 (166) (695 mg, 1.58 mmol)을 디옥산 5 ml에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 (3.2 ml, 12.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 증발시켜 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다.
수율: 595 mg (100％).
Figure 112006064964863-PCT00446
실시예 134
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00447
본 화합물을 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (165) (실시예 133 참조) 및 2,2-디메틸-프로피온산 (3R,4R)-1-((R)-2-히드록시 -프로필)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (164) (실시예 130의 제법 참조)로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 아민 (55)에 기술한 바와 같이 피발로일을 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00448
실시예 135
4-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00449
본 화합물을 4-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 ((167), 하기 제법 참조) 및 (1R,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메탄올로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00450
4-(2-메틸-티아졸-4- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (167)의 합성:
(1) 단계 A: (2-메틸-티아졸-4-일)-메탄올 (168)
2-메틸-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (966 mg, 5.64 mmol)을 디에틸에테르 5 ml에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. THF 중 1 M의 수소화알루미늄리튬 용액 (16.9 ml, 16.9 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상기 온도에서 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 실온으로 데우고, 이어서 에테르로 추출하고, 증발시켰다.
수율: 670 mg (92％).
Figure 112006064964863-PCT00451
(2) 단계 B: 4-(2-메틸-티아졸-4- 일메톡시 )-인돌-1,2-디카르복실산 1-tert- 부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (169)
(2-메틸-티아졸-4-일)-메탄올 ((168), 670 mg, 5.2 mmol)을 아르곤하에서 건조 THF 12 ml에 용해시키고, 이어서 4-히드록시-인돌-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 ((102), 실시예 42 참조, 1.58 g, 5.2 mmol), 트리페닐포스핀 (1.63 g, 6.2 mol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 (2.7 ml, 6.2 mmol) 중 40％의 에틸 아자디카르복실레이트 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 3:7)로 정제하였다.
수율: 1.75 g (81％).
Figure 112006064964863-PCT00452
(3) 단계 C: 4-(2-메틸-티아졸-4- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 (170)
4-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-인돌-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (169) (1.75 g, 4.2 mmol)을 에탄올 20 ml에 용해시켰다. 0.5 M의 수산화나트륨 수용액 (33.6 ml, 16.8 mmol)을 첨가한 후, 용액을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 0℃에서 pH가 1이 될 때까지 진한 HCl을 첨가하였다. 유기상을 물 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 생성물을 증발시켜 결정화하였고, 여과하여 걸러낼 수 있었다.
수율: 1.21 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00453
(4) 단계 D: 4-{[4-(2-메틸-티아졸-4- 일메톡시 )-1H-인돌-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (171)
4-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (170) (1.21 g, 4.2 mmol)을 DMF 10 ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 휘니그스 염기 (2.16 ml, 12.6 mmol), 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (841 mg, 4.2 mmol) 및 PyBOP (2.4 g, 4.6 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. pH가 11이 될 때까지 에틸 아세테이트에 이어 진한 수산화나트륨을 첨가하였다. 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1)로 정제하였다.
수율: 1.58 g (80％).
Figure 112006064964863-PCT00454
(5) 단계 E: 4-(2-메틸-티아졸-4- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (167)
상기 (171) (1.58 g, 3.36 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 (32 ml, 128 mmol)에 용해시키고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, pH가 11이 될 때까지 진한 수산화나트륨을 첨가하였다. 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다.
수율: 1.28 g (100％).
Figure 112006064964863-PCT00455
실시예 136
4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,4-디히드록시-5-메 틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00456
본 화합물을 4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (172) (하기 제법 참조) 및 아민 (35)로부터 (54)에 기술한 방식과 유사하게 합성하고, 이어서 보호기를 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00457
4-( 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (172)의 합성:
(1) 단계 A: 4-{[4-( 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (173)
디메틸포름아미드 2 ml 중 4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((105), 실시예 50 참조) (200 mg, 0.651 mmol)의 빙냉 용액에 휘니그스 염기 (334 ㎕, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.651 mmol) 및 PyBOP (356 mg, 0.684 mmol)를 계속해서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 에 틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 밝은 갈색 오일 980 mg을 수득하였다. 조 물질을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 318 mg (100％).
Figure 112006064964863-PCT00458
(2) 단계 B: 4-( 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (172)
상기 tert-부틸 에스테르 (173) (318 mg, 0.65 mmol)를 디옥산 중 4 M의 HCl용액 (6 ml, 1.2 mmol)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시켜 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하고, 이를 물에 용해시키고, 0℃에서 pH 11이 되도록 진한 NaOH 용액로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 밝은 황색 고체 248 mg (98％). MS (ESI): 390.2 [M+H]+.
실시예 137
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00459
본 화합물을 4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 ((174), 하기 제법 참조) 및 아민 (34)로부터 (54)에 대해 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 보호기를 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00460
4-(5- 플루오로 - 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (174)의 합성:
(1) 단계 A: 4-{[4-(5-플루오로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (175)
4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((113), 실시예 60 참조, 160 mg, 0.49 mmol)을 DMF 1.5 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 휘니그스 염기 (252 ㎕, 1.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 ((3), 98.5 mg, 0.49 mmol)에 이어 PyBOP (269 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 용액 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증 발시켰다. 조 생성물 (581 mg)을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다.
수율: 250 mg (100％). MS (ESI): 506.2 [M-H]-.
(2) 단계 B: 4-(5-플루오로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (174)
상기 tert-부틸 에스테르 (175) (250 mg, 0.49 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 (4 ml, 16 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시켜 히드로클로라이를 황색 고체로서 수득하고, 이를 물 5 ml에 용해시키고, 진한 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 11로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시켜 백색 고체 200 mg (100％)를 수득하였다. MS (ESI): 408.2 [M+H]+.
실시예 138
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00461
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 ((176), 하기 제법 참조) 및 아민 (34)로부터 (54)에 대해 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 보호기를 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00462
4-(5- 클로로 - 벤조푸란 -3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (176)의 합성:
(1) 단계 A: 4-([4-(5-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )- lH -인돌-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (177)
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 ((113), 실시예 60 참조) 및 아민 (3)으로부터 (175)에 대해 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 270 mg (60％).
Figure 112006064964863-PCT00463
(2) 단계 B: 4-(5-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (176)
본 화합물을 (175)에 대해 기술한 방법과 유사하게 (177)로부터 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00464
실시예 139
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(9S,9aS)-1-(옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-9-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00465
본 화합물을 화합물 (176) (실시예 138 참조) 및 (9RS,9aSR)-1-(옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-9-일)-메탄올 (63)로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 7.7 mg (12％).
Figure 112006064964863-PCT00466
실시예 140
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(8S,8aS)-1-(헥사히드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00467
본 화합물을 화합물 (176) (실시예 138 참조) 및 (9RS,9aSR)-1-(옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-9-일)-메탄올 (67)로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 82 mg (14.6％).
Figure 112006064964863-PCT00468
실시예 141
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00469
본 화합물을 화합물 (178) (하기 제법 참조) 및 옥타히드로-2H-키놀리진-1-일메탄올로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 350 mg (33.7％).
Figure 112006064964863-PCT00470
4-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (178)의 합성:
(1) 단계 A: 4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2- 카르복실산 (128)
4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 (5 g, 20.8 mmol) 및 4-메톡시-페닐-붕소산 (3.2 g, 20.8 mmol)을 1-프로판올 (100 ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 플러쉬 (flush)하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (200 mg, 1 mmol) 및 Na2CO3 (4.4 g, 40.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 2 M HCl을 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시켜 베이지색 고체 6 g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 더 정제하였다.
수율: 4.7 g (84％). MS (ESI): 266 [M-H]-.
(2) 단계 B: 4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2- 카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드 (179)
(128) (4.7 g, 17.6 mmol) 및 1-벤질-피페리딘-4-일아민 (3.3 g, 17.6 mmol)을 DMF (70 ml)에 용해시키고, TBTU (6.4 g, 19.4 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (12 ml, 70.4 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 고진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 메탄올로부터 결정화하였다.
수율: 4.1 g (53％).
Figure 112006064964863-PCT00471
(3) 단계 C: 4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (178)
(179) (4 g, 9.1 mmol)를 메탄올 100 ml에 용해시키고, 아르곤으로 플러쉬하고, Pd-C (100 mg) 및 2 M HCl (5.5 ml, 11 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발시켰다.
수율: 백색 고체 1 g (29％). MS (ESI): 350 [M+H]+.
실시예 142
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00472
본 화합물을 화합물 (180) (하기 제법 참조) 및 옥타히드로-2H-키놀리진-1-일메탄올로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 23 mg (16.2％).
Figure 112006064964863-PCT00473
4-(4- 에톡시 - 페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (180)의 합성:
본 화합물을 (178)의 합성에서 기술한 방법 (실시예 141 참조)과 유사하게 4-에톡시-페닐-붕소산으로부터 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00474
실시예 143
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00475
본 화합물을 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 ((181), 하기 제법 참조) 및 아민 (164)로부터 (54)에 대해 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 보호기를 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00476
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (181)의 합성:
(1) 단계 A: 4-[(4-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (182)
4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 (3 g, 12.5 mmol)을 DMF 30 ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 휘니그스 염기 (6.4 ml, 37.5 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (2.5 g, 12.5 mmol)에 이어 PyBOP (7.2 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, pH가 11이 될 때까지 진한 수산화나트륨을 첨가하였다. 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1)으로 더 정제하였다.
수율: 5.13 g (97％).
Figure 112006064964863-PCT00477
(2) 단계 B: 4-{[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (183)
아르곤 스트림을 1-프로판올 4 ml 중 상기 (182) (500 mg, 1.2 mmol) 및 2- 메톡시-5-피리딘 붕소산 (181 mg, 1.2 mmol)의 용액을 통해 15분 동안 버블링 (bubbling)하였다. 이어서, 2 M의 탄산나트륨 수용액 (1.2 ml, 2.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (50 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH가 11이 될 때까지 에틸 아세테이트 및 진한 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 용액을 염류 용액으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다.
수율: 290 mg (69％).
Figure 112006064964863-PCT00478
(3) 단계 C: 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (181)
상기 (183) (370 mg, 0.82 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl 용액 (7.5 ml, 30 mmol)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, pH가 11이 될 때까지 진한 수산화나트륨을 첨가하였다. 유기층을 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다.
수율: 300 mg (100％).
Figure 112006064964863-PCT00479
실시예 144
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00480
본 화합물을 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 ((184), 하기 제법 참조) 및 2,2-디메틸-프로피온산(3S,4S)-3-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 (17)로부터 실시예 150에 기술한 방법과 유사하게 합성하고, 이어서 보호기를 절단하였다.
Figure 112006064964863-PCT00481
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (184)의 합성:
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 ((181), 150 mg, 0.43 mmol)을 아르곤하에서 에탄올 3 ml에 용해시켰다. 탄산나트 륨 (182 mg, 1.7 mmol) 및 2-브로모-에탄올 (61 ㎕, 0.85 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 감압하에서 증발시켜 조 생성물 128 mg을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/25％ 암모니아 (90:9:1)로 더 정제하였다.
수율: 90 mg (53％). MS (ESI): 395.2 [M+H]+.
실시예 145
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00482
본 화합물을 화합물 (185) (하기 제법 참조) 및 옥타히드로-2H-키놀리진-1-일메탄올로부터 실시예 127에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 86 mg (34.9％).
Figure 112006064964863-PCT00483
4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (185)의 합성:
Figure 112006064964863-PCT00484
(1) 단계 A: 4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드 (186)
4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 (137) (850 mg, 3.2 mmol) 및 4-아미노-N-벤질-피페리딘 (605 mg, 3.2 mmol)을 DMF 5 ml에 용해시키고, TBTU (1.2 g, 3.5 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (2.2 ml, 12.8 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 고진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHC03 포화 용액 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다.
수율: 황색 발포체 1.47 g (100％). MS (ESI): 438 [M-H]-.
(2) 단계 B: 4-p- 톨릴옥시 -1H-인돌-2- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드 (185)
Pd-C (1 g)을 아르곤으로 채워진 플라스크에 넣고 메탄올로 덮었다. (186) (1.4 g, 3.2 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해시키고, 2 M HCl 1.6 ml를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 수소화한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발시켰다.
수율: 백색 발포체 1.1 g (96％).
Figure 112006064964863-PCT00485
별법으로는, 분지된 인돌-2- 카르복사미드를 반응식 19에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112006064964863-PCT00486
실시예 146
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-1S-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00487
(1) 단계 A: 4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 [1-(2R-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드 (187)
에탄올 5 ml 중 실시예 127의 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘- 4-일아미드 (161)의 히드로클로라이드 (0.472 ml, 3.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.472 ml, 3.4 mmol)의 용액을 R(+)-프로필렌 옥시드 (0.59 ml, 4.25 mmol)로 처리하고, 실온에서 밀봉 용기에서 14시간 동안 교반하였다. 또 다른 일부의 R(+)-프로필렌 옥시드 (0.59 ml, 4.25 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 DCM에 재용해시키고, 2 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 백색 분말을 수득하였다.
수율: 290 mg (91％).
Figure 112006064964863-PCT00488
(2) 단계 B: 4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 [1-(2- 아제판 -1-일-1S-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
상기 알콜 (187) (100 mg, 0.27 mmol)을 프로피오니트릴 2 ml 중 아제판 (0.033 ml, 0.297 mmol), DIEA (0.227 ml, 1.35 mmol) 및 시아노메틸-트리페닐 포스포늄 요오다이드 (156 mg, 0.648 mmol)와 혼합하였다. 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 2 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (0％ 내지 10％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 74 mg (61％).
Figure 112006064964863-PCT00489
실시예 147
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-1R-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00490
표제 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (161), S(-)-프로필렌 옥시드 및 아제판으로부터 실시예 83에 기술한 바와 같이 제조하였다. 중간체 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2S-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드 (188) 및 최종 생성물은 실시예 146의 (R)-거울상이성질체와 MS 및 NMR 스펙트럼이 동일하였다.
실시예 148
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2S-아제판-1-일-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00491
S(-)-프로필렌 옥시드 (21.2 ml, 302.5 mmol) 및 아제판 (3.41 ml, 30.25 mmol)을 에탄올 10 ml에 혼합하고, 밀봉 용기에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 1-아제판-1-일-프로판-2S-올 (189)의 조 오일을 추가의 정제 없이 그 자체로 사용하였다.
수율: 2.25 g (47％).
상기 알콜 (189) (63 mg, 0.405 mmol)을 프로피오니트릴 2 ml 중 단계 B의 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 ((165), 실시예 133 참조) (100 mg, 0.27 mmol), DIEA (0.227 ml, 1.35 mmol) 및 시아노메틸-트리페닐 포스포늄 요오다이드 (193 mg, 0.81 mmol)와 혼합하였다. 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 2 N NaOH 및 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM (암모니아로 포화됨) 및 MeOH (0％ 내지 10％)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 45 mg (35％).
Figure 112006064964863-PCT00492
실시예 149
4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2R-아제판-1-일-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00493
표제 화합물을 (S)-거울상이성질체 대신 R(+)-프로필렌 옥시드를 사용하여 4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (165)로부터 실시예 133에 기술된 바와 같이 제조하였다. MS 및 NMR 스펙트럼은 이의 거울상이성질체인 실시예 148과 동일하였다.
별법으로는, 4-알콕시-인돌-2- 카르복사미드를 반응식 20에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112006064964863-PCT00494
실시예 150
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)- 에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00495
1,2,5,6-테트라히드로피리딘 (25.4 ㎕, 0.279 mmol), 시아노메틸-트리페닐 포스포늄 요오다이드 (162.5 mg, 0.6686 mmol) 및 휘니그스 염기 (171 ㎕, 1 mmol)를 프로피오니트릴 4 ml 중 (190) (하기 제법 참조) (100 mg, 0.279 mmol)의 현탁액에 계속해서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N의 수산화나트륨 용액 및 염류 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시켜 조 생성물 138 mg을 수득하고, 이를 예비 HPLC (RP, 아세토니트릴/물)로 더 정제하였다.
수율: 55 mg (47％).
Figure 112006064964863-PCT00496
4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (190)의 합성:
(1) 단계 A: [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (191)
피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 25 mmol)를 에탄올 100 ml에 용해시켰다. 탄산나트륨 (10.6 g, 100 mmol)을 첨가한 후, 2-브로모-에탄올 (3.55 ml, 50 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고 여과하였다. 잔류물을 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켜 황색 오일 10.1 g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/메탄올/진한 암모니아 90:9:1)로 더 정제하였다.
수율: 백색 고체 4.02 g (66％).
Figure 112006064964863-PCT00497
(2) 단계 B: 2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에탄올 (192)
화합물 (191) (4.02 g, 16.46 mmol)을 디옥산 중 4 M의 HCl (60 ml, 240 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 걸러내고, 에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조시켰다. 모용액을 농축하고 에테르로 처리하였다. 백색 고체를 여과하여 걸러내고 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 3.42 g (95.9％).
Figure 112006064964863-PCT00498
(3) 단계 C: 4- 이소부톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (190)
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (80) (실시예 8의 제법 참조, 1 g, 4.29 mmol)을 DMF 5 ml에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 휘니그스 염기 (1.46 ml, 8.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 별개의 반응 플라스크에서, DMF 10 ml 중 화합물 (192) (931 mg, 4.29 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 10 M의 수산화나트륨 수용액 (0.858 ml, 8.58 mmol)으로 처리하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기한 혼합물에 첨가하고, 이어서 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 2.34 g, 4.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 N의 수산화나트륨 용액, 물 및 염류 용액으로 세척하였다. 증발시켜 반고체의 황색 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 처리하고, 여과하여 걸러내고, 에테르로 세척하였다.
수율: 657 mg (83％).
Figure 112006064964863-PCT00499
실시예 151
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-아제판-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00500
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (190) 및 아제판-4-올로부터 실시예 150과 유사하게 합성하였다.
수율: 36 mg (80％).
Figure 112006064964863-PCT00501
실시예 152
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-아미노-아제판-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00502
본 화합물을 4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (190) 및 아제판-3-일아민으로부터 실시예 150과 유사하게 합성하였다.
수율: 48 mg (38％).
Figure 112006064964863-PCT00503
실시예 153
4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00504
프로피오니트릴 0.5 ml 중 (190) (실시예 150 참조) (100 mg, 0.28 mmol), 3-플루오로-피페리딘 히드로클로라이드 (43 mg, 0.208 mmol) 및 DIEA (0.189 ml, 1.12 mmol)의 현탁액에 시아노메틸-트리페닐 포스포늄 요오다이드 (81 mg, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 더 정제하였다.
수율: 30 mg (24％).
Figure 112006064964863-PCT00505
실시예 154
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페닐]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00506
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-아미드 ((193), 하기 제법 참조) 및 피페리딘으로부터 실시예 150과 유사하게 합성하였다.
수율: 140 mg (67％).
Figure 112006064964863-PCT00507
4-(5-클로로-벤조푸란-3- 일메톡시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 [4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-아미드 (193)의 합성:
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (97) 및 2-(4-아미노-페닐)-에탄올로부터 실시예 42와 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 고체 1.59 g (69％).
Figure 112006064964863-PCT00508
실시예 155
4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00509
본 화합물을 4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [4- (2-히드록시-에틸)-페닐]-아미드 (193) 및 2,2-디메틸-프로피온산 피페리딘-4-일 에스테르로부터 실시예 154와 유사하게 합성하고, 이어서 소듐메틸레이트로 보호기를 제거하였다.
수율: 38 mg (34.9％).
Figure 112006064964863-PCT00510
4-아릴-인돌-2- 카르복사미드를 일반적으로 4-브로모-인돌-2- 카르복사미드와 대응하는 아릴-붕소산과의 스즈끼 ( Suzuki ) 커플링으로 제조하였다 (반응식 15).
Figure 112006064964863-PCT00511
실시예 156
4-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00512
브로모인돌 (194) (하기 제법 참조, 150 mg, 0.335 mmol), 페닐-붕소산 (82 mg, 0.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (26.4 mg, 0.112 mmol)을 톨루엔 10 ml에 용해 시켰다. 에탄올 1 ml을 첨가한 후, 아르곤을 혼합물을 통해 30분 동안 플러쉬하였다. 이어서, 아세트산Pd(II) (3 mg, 13.4 μmol) 및 2 M의 수성 탄산나트륨 (0.67 ml, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 5％ NaHC03 수용액으로 처리하고, 셀라이트로 여과하였다. 유기층을 분리하고 감압하에서 증발시켜 조 생성물 170 mg을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 NH3 90:10:2) 및 에틸 아세테이트로부터의 결정화로 더 정제하였다.
수율: 백색 고체 45 mg (30％).
Figure 112006064964863-PCT00513
(1) 4- 브로모 -1H-인돌-2- 카르복실산 [1-(2- 아제판 -1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (194)
Figure 112006064964863-PCT00514
4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 (1.5 g, 3.1 mmol), 1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일아민 트리-히드로클로라이드 (5) (2.1 g, 3.1 mmol) 및 DIEA (4.3 ml, 12.4 mmol)을 아르곤 대기하에서 DMF (25 ml)에 용해시켰다. TBTU (2.3 g, 3.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고진공하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5％ NaHC03 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 베이지색 고체 1.3 g (93％)을 수득하였다.
Figure 112006064964863-PCT00515
실시예 157
4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00516
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 4-트리플루오로메틸-페닐 붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 35 mg (20％).
Figure 112006064964863-PCT00517
실시예 158
4-p-톨릴-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00518
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 4-p-톨릴 붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 발포체 40 mg (26％).
Figure 112006064964863-PCT00519
실시예 159
4-(4-디메틸아미노-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00520
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 (4-디메틸아미노-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 발포체 45 mg (28％).
Figure 112006064964863-PCT00521
실시예 160
4-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00522
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 85 mg (39％).
Figure 112006064964863-PCT00523
실시예 161
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00524
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 (4-메톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 발포체 22 mg (38％).
Figure 112006064964863-PCT00525
실시예 162
4-(3-시아노-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00526
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 3-시아노-페닐 붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 115 mg (55％).
Figure 112006064964863-PCT00527
실시예 163
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00528
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 (4-에톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 결정 40 mg (24％).
Figure 112006064964863-PCT00529
실시예 164
4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00530
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 [3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 발포체 160 mg (67％).
Figure 112006064964863-PCT00531
실시예 165
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00532
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 4-트리플루오로메톡시-페닐 붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 발포체 75 mg (42％).
Figure 112006064964863-PCT00533
실시예 166
4-(2,4-디메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00534
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 (2,4-디메톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 발포체 120 mg (53％).
Figure 112006064964863-PCT00535
실시예 167
4-(3,4-디메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00536
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 (3,4-디메톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 65 mg (29％).
Figure 112006064964863-PCT00537
실시예 168
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00538
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 75 mg (34％).
Figure 112006064964863-PCT00539
실시예 169
4-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00540
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 피리딘-4-일-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 결정 35 mg (53％).
Figure 112006064964863-PCT00541
실시예 170
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00542
본 화합물을 화합물 (194) (실시예 156 참조) 및 (6-메톡시-피리딘-3-일)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 125 mg (59％).
Figure 112006064964863-PCT00543
실시예 171
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00544
본 화합물을 화합물 (195) (하기 제법 참조) 및 (4-에톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 황색 결정 100 mg (46％).
Figure 112006064964863-PCT00545
(1) 4- 브로모 -1H-인돌-2- 카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (195)
Figure 112006064964863-PCT00546
본 화합물을 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 및 아민 (4)로부터 (194)의 합성에 대해 상기한 방법 (실시예 156 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00547
실시예 172
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00548
본 화합물을 화합물 (196) (하기 제법 참조) 및 (4-메톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 발포체 55 mg (35％).
Figure 112006064964863-PCT00549
(1) 4- 브로모 -1H-인돌-2- 카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 (196)
Figure 112006064964863-PCT00550
본 화합물을 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 및 아민 (21)로부터 (194)에 대해 기술한 방법 (실시예 156 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00551
실시예 173
4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00552
본 화합물을 화합물 (196) (실시예 172 참조) 및 (4-에톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 45 mg (21％).
Figure 112006064964863-PCT00553
실시예 174
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00554
본 화합물을 화합물 (196) (실시예 172 참조) 및 (6-메톡시-피리딘-3-일)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 결정 28 mg (18％).
Figure 112006064964863-PCT00555
실시예 175
4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로 [3.2.1]옥트-8-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00556
본 화합물을 화합물 (197) (하기 제법 참조) 및 (4-메톡시-페닐)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 발포체 90 mg (57％).
Figure 112006064964863-PCT00557
(1) 4- 브로모 -1H-인돌-2- 카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 (197)
Figure 112006064964863-PCT00558
본 화합물을 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 및 아민 (24)로부터 (194)에 대해 기술한 방법 (실시예 156 참조)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00559
실시예 176
4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112006064964863-PCT00560
본 화합물을 화합물 (197) (실시예 175 참조) 및 (6-메톡시-피리딘-3-일)-붕소산으로부터 실시예 156에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 백색 발포체 90 mg (57％).
Figure 112006064964863-PCT00561
별법으로는, 4-알콕시-인돌-2- 카르복사미드를 반응식 22에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112006064964863-PCT00562
실시예 177
4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00563
실시예 1의 메톡시 유도체 (100 mg, 0.25 mmol)을 DCM 5 ml에 용해시켰다. BBr3 용액 (DCM 중 1 M, 2.5 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 그것을 얼음에 붓고, EtOAc (30 ml)로 세척하였다. 물층의 pH를 9로 조정하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염류 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 24 mg (25％).
Figure 112006064964863-PCT00564
벤즈티오펜 -2- 카르복사미드의 합성
4-알콕시- 벤즈티오펜 -2- 카르복실레이트를 4-티오펜-2- 일-부티르산으로부터 출발하여 합성하였다 (반응식 23).
Figure 112006064964863-PCT00565
(1) 6,7- 디히드로 -5H- 벤조[b]티오펜 -4-온 (198)
오르토-인산 (85％, 0.27 ml, 3.7 mmol)을 무수 아세트산 (13 ml)에 용해시키고, 4-티오펜-2-일-부티르산 (9 g, 52.9 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 빙조를 사용하여 냉각시키고, 물을 첨가하 고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 중성 pH가 될 때까지 유기층을 2 M의 NaOH 용액 및 2회의 물로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 갈색 오일 (7.84 g)로서 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 9:1)로 더 정제하였다.
수율: 옅은 황색 고체 5.83 g (72％).
Figure 112006064964863-PCT00566
(2) 5- 브로모 -6,7- 디히드로 -5H- 벤조[b]티오펜 -4-온 (199)
6,7-디히드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온 ((198), 5.8 g, 38.3 mmol)을 건조 디에틸 에테르 200 ml에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. 테트라클로로메탄 30 ml 중 브롬 (6.1 g, 38.3 mmol)의 용액 및 디에틸 에테르 2 내지 3 방울을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분, 0℃에서 15분, 및 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 디에틸 에테르를 천천히 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 황색 고체 8.7 g (출발 물질 23％ 함유).
Figure 112006064964863-PCT00567
(3) 벤조[b]티오펜 -4-올 (200)
5-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온 ((199), 순도 77％, 8.7 g, 28.9 mmol), LiBr (5.7 g, 65.1 mmol) 및 Li2C03 (4.3 g, 57.8 mmol)을 아르곤하에 서 DMF 300 ml에 넣고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에서 증발시켰다. 빙수 및 차가운 2 M의 HCl 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 2 M NaOH로 추출하고, 합한 수성층을 진한 HCl로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다.
수율: 갈색 고체 4.7 g, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006064964863-PCT00568
(4) 4-이소부톡시-벤조[b] 티오펜 (201)
벤조[b]티오펜-4-올 ((200), 4.3 g, 28.9 mmol) 및 이소-부탄올 (3.2 ml, 34.7 mmol)을 아르곤하에서 톨루엔 150 ml에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (9.1 g, 34.7 mmol) 및 톨루엔 중 40％의 DEAD 용액 (16.8 ml, 34.7 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHC03 포화 수용액 및 NaCl 용액으로 계속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 트리페닐포스핀옥시드를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 더 정제하였다.
수율: 황색 오일 5.4 g (91 ％).
Figure 112006064964863-PCT00569
(5) 4-이소부톡시-벤조[b] 티오펜 -2- 카르복실산 (202)
헥산 중 1.6 M의 n-부틸 리튬 용액 (18 ml, 28.8 mmol)을 아르곤 대기하에서 건조 디에틸 에테르 100 ml에 용해시키고, 이어서 디에틸 에테르 40 ml 중 4-이소부톡시-벤조[b]티오펜 ((201), 5.4 g, 26.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고, 주사기를 통해 디에틸 에테르 중 초과량의 드라이아이스 (115 g, 2.61 mol)의 혼합물에 옮겼다 (드라이아이스는 미리 디에틸 에테르로 2회 세척하였다). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 에테르층을 물로 재추출하였다. 수성층을 2 M의 HCl 수용액으로 산성화하고, 침전물을 여과하여 걸러내고, 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 백색 고체 3.72 g (57％).
Figure 112006064964863-PCT00570
실시예 178
4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00571
DMF 10 ml 중 4- 및 6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (문헌 [C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1965, 261, 705] 참조) (440 mg, 1.05 mmol), 아민 (5) (357 mg, 1.05 mmol)의 혼합물 용액을 EDC (178 mg, 1.05 mmol), HOBT 수화물 (178 mg, 1.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 ml, 3.15 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 고진공하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (10％), 염류 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 90:10:1)로 정제하였다.
수율: 황색 고체 45 mg (10％) (및 6-치환된 이성질체 84 mg).
Figure 112006064964863-PCT00572
실시예 179
4-이소부톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00573
본 화합물을 화합물 (202) 및 아민 (5)로부터 실시예 178에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 분말 340 mg (53％).
Figure 112006064964863-PCT00574
실시예 180
4-이소부톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure 112006064964863-PCT00575
본 화합물을 화합물 (202) 및 아민 (1)로부터 실시예 178에 기술한 방법과 유사하게 합성하였다.
수율: 베이지색 분말 93 mg (26％).
Figure 112006064964863-PCT00576
벤조푸란 -2- 카르복사미드의 합성
실시예 181
4-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]- 아미드
Figure 112006064964863-PCT00577
본 화합물을 4-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 및 아민 (5)로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다.
Figure 112006064964863-PCT00578
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 하기한 시험관내 (in vitro) 시험에서 나타난 바와 같이 CCR2 및 CCR5 길항제로서의 가치있는 약리 특성을 나타낸다.
a) CCR2 막 결합 분석
시험 화합물이 CCR2 수용체를 발현하는 세포막에 MCP-1이 결합하는 것을 막는다는 것을 보여주기 위해 SPA (Scintillation Proximity Assay, 섬광 근접 측정법) 기술을 사용하였다. hCCR2b 유전자를 안정하게 발현하는 형질감염된 CHO-dukX 세포를 MEM 알파 배지에서 70 내지 80％의 컨플루언시 (confluency)로 성장시켰다. 배지를 폐기한 후, 1 mM EDTA를 함유하는 30 ml의 빙냉 생리적 완충 용액을 첨가하고, 스크레이퍼 (scraper)를 사용하여 플레이트로부터 세포를 제거하였다. 세포 현탁액을 4℃에서 10' 동안 800 g으로 원심분리하고, 세포 펠렛을 완충액에 재현탁시켰다. 폴리트론 (Polytron) PTI300D 기구를 사용하여 얼음 위에서 2×30초 동안 28,000 RPM으로 세포 용해를 수행하였다. 막을 4℃에서 20분 동안 42,000 g으로 원심분리함으로써 수집하고, 두번째 용해를 수행하였다 (폴리트론, 28,000 RPM, 얼음 위에서 2×30 초). 4℃에서 20분 동안 42,000 g로 원심분리함에 이어, 막을 단백질 농도 2 mg/ml의 완충액에 재현탁시키고, -80℃에서 저장하였다. 100％ DMSO 중 10 밀리몰의 시험 화합물 저장 용액을 제조하였다. 시험 화합물을 완충액에 더 희석시켜 10-10 내지 10-5 M 범위에서 분석되는 시험을 위한 4배 진한 용액을 수득하였다. SPA 분석은 96 웰 플레이트에서 웰 당 최종 부피 200 ㎕으로 수행되었다. 성분들을 다음 순서대로 웰 마다 첨가하였다:
50 ㎕ 완충액 (+/- 시험 화합물)
50 ㎕ 완충액 중 맥아응집소-SPA 비드 (1.25 mg/웰)
50 ㎕ 0.04 mg/ml (2 ㎍/웰)이 되도록 완충액으로 희석된 CCR2B 막 현탁액
별법으로, 웰 당 50000 세포
50 ㎕ 완충액 중 [125I] MCP-1 (최종 농도 60 pM, 2.5 μCi/플레이트)
모든 성분을 첨가한 후, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 일정하게 쉐이킹하면서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 실온에서 4분 동안 소발 (Sorvall) RC3B 원심분리기에서 1000 RPM으로 원심분리하고, 탑 카운트 (TOP COUNT) 기구 (팩커드 (Packard))에서 웰 마다 3분 동안 카운팅하였다. 켄칭으로 수정된 카운트를 방사리간드 결합 분석에 사용하였다.
화학식 I의 화합물의 IC50은 0.0003 내지 10 μM이었다.
유사한 방식으로, 랫, 마우스 및 붉은털 원숭이의 CCR2 수용체에 대한 결합 분석이 확립되었다. CCR2 길항제의 종 특이성 때문에, 화학식 I의 화합물의 IC50은 마우스 CCR2에서 0.015 내지 10 μM이었고, 랫 CCR2에서 0.020 내지 10 μM이었다.
b) CCR2 성능 분석 - Ca 2 + 동원 ( mobilization )
hCCR2b - CHO #84 세포:
hCCR2 유전자를 안정하게 발현하는 CHOdukX 세포주를 MEMα에서 80％의 컨플루언스로 성장시켰다. 실험 하루 전, 세포를 트립신처리법 (trypsinization)에 의해 조직 배양 플라스크로부터 수확하고, 세척하고, 웰 당 5×104 세포로 검은/투명한 바닥의 96-웰 플레이트에 도말하고, 5％ CO2가 풍부한 습기 있는 대기에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 세포를 2회 세척하고, 어두운 곳에서 실온에서 1시간 동안 완충액 C 중 2 μM 플루오-4로 로딩하였다. 2회 더 세척한 후, 세포를 완충액 D에 재현탁시켰다. 완충액 D에서의 화합물의 계열 희석액을 세포와 혼합하고 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 MCP-1의 주입으로 자극시키고, 칼슘의 흐름을 플렉스스테이션TM (FlexstationTM), 벤치탑 스캐닝 플루오로미터 (benchtop scanning fluorometer) 및 통합된 유체 이동 워크스테이션을 사용하여 모니터하였다.
HBSS*1X 20 mM 헤페스 (Hepes) 0.1％ BSA 625 μM 프로베네시드 (Probenecid) 0.5％ BSA
완충액 A X X
완충액 B X X X
완충액 C X X X
완충액 D X X X X
* 페놀 레드 없는 행크스 (Hank's) 평형 염 용액 (10×) (#14065-049, 기브코 (Gibco) BRL).
hCCR2b -300.19 세포:
hCCR2 유전자를 안정하게 발현하는 프리-B 세포주 300-19 (문헌 [Loetscher et al., J.Biol. Chem. 276 (5), 2986-91 (2001)] 참조)를 1×MEM 비필수 아미노산, 1 mM 피루빈산나트륨, 5×10-5 M β-머캅토에탄올 및 10％ FCS로 보충된 글루타맥스-I (glutamax-I)을 함유한 RPMI 1640에서 성장시켰다. 실험을 위해, 기하급수적으로 성장하는 단계에서 ml 당 1.5×106세포의 최대 농도로 세포를 사용하였다. 세포를 완충액 A에서 세척하고, 수조에서, 37℃에서, 어두운 곳에서, 30분 동안 완충액 B 중 2 μM 플루오-4에서 ml 당 약 2×106 세포로 로딩하였다. 완충액 A로 2회 세척한 후, 세포를 완충액 B 중 웰 당 2×105 세포로 검은/투명한 바닥의 96-웰 플레이트에 도말하였다. 완충액 D 대신 완충액 B를 사용하는 것을 제외하고는, hCCR2b-CHO#84 세포에 대해 상기한 바와 같이 화합물 및 케모카인 희석액을 포함한 모든 다음 단계를 수행하였다.
상기 분석에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 0.0005 내지 10 μM이었다.
c) CCR2 성능 분석 - 주화성 ( chemotaxis )
트랜스웰TM (TranswellTM) 막 인서트를 기재로 하는 CCR2-의존성 주화성에 대한 시험관내 세포 이동 분석을 화합물을 프로파일 (profile)하는 데 사용하였다. 인간의 단핵 THP-1 세포주 및 활성화된 말초 혈액 림프구 (PBL)로 분석을 수행하였다. THP-1 세포를 10％의 열-불활성화된 FCS로 보충된 RPMI 1640에서 배양하였다. 활성화된 PBL을 세정 (elutriation)에 의해 인간 혈액으로부터 제조하고, 이어서 항-인간 CD3로 코팅된 배양 플레이트상에서 배양하여 활성화시키고, 이후 IL-2로 보충된 배지에서 배양하여 증대시켰다. 활성화된 PBL을 등분하여 액체 질소에서 냉동시키고, 해동 및 밤새 배양한 후 이동 실험에 사용하였다. 1.2×106 세포/ml 미만의 밀도로 배양물로부터 세포를 카운팅하고, 세척하고, 0.5％ BSA를 함유하는 RPMI 1640에서 적절한 밀도로 재현탁시켰다. 6.5 mm 직경, 3 또는 8 ㎛ 포어 크기 및 조직 배양물 처리된 폴리카르보네이트 막의 트렌스웰TM 막 인서트를 이동 분석에 사용하였다. 트랜스웰 인서트를 RPMI 1640/0.5％ BSA에서 최종 부피 100 ㎕로 세포 및 화합물로 로딩하였다. THP-1 세포의 경우, 8 ㎛ 포어 크기의 인서트를 사용하였다. PBL의 경우, 3 ㎛ 포어 크기를 사용하여 보다 적은 비특이성 카운트를 생성하였다. 인서트를 재조합 인간 MCP-1 및 화합물을 함유하는 24-웰 조직 배양 플레이트에 최종 부피 600㎕로 도말하였다. 세포가 하부로 이동하도록 한 후, 트렌스웰 인서트를 제거하고 폐기함으로써 분석을 중단하였다. 하부의 세포를 수집하고, 각 세포 유형에 대해 확립된 환경으로 30초 동안 모든 경우를 획득함으로써 FAC스캔 플로우 사이토미터상에서 카운팅하였다. 이동은 동일한 조건하에서 측정 된 유입 세포 수에 대한 30초 당 절대 세포 카운트로서 표현되었다.
상기 분석에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 0.0012 내지 10 μM이었다.
d) CCR5 막 결합 분석
인간 CCR5를 CHO K1 세포에서의 안정한 형질감염체를 생성하는 데 사용하였다. 이들 CCR5 형질감염체로부터 제조된 막을 리간드로서 125-I-MIP-1α를 사용하는 방사리간드 결합 분석에 사용하고, 화학식 I의 화합물을 억제 활성도에 대해 시험하였다. 데이타를 IC50, 즉 [I-125]MIP-1α 결합을 50％ 억제하는 데 필요한 화합물의 농도로서 기록하였다. 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 0.004 내지 10 μM이었다.
본 발명의 작용제는 이중 CCR-2 및 CCR-5 길항제로서 효과적이다. 따라서, 본 발명의 작용제는 CCR-2 및 CCR-5 매개 질환 또는 의학적 상태의 예방 및 치료에 유용하다. CCR-2 및 CCR-5는 백혈구 소통 (trafficking), 특히 염증 부위로의 단핵구 이동에 중요한 역할을 하며, 따라서 본 말명의 작용제는 예를 들면, 염증 상태, 알레르기 및 알레르기 상태, 자가면역 질환, 만성 통증, 이식 거부, 백혈구 침투를 포함하는 암, 협착증 또는 재협착증, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 만성 통증의 치료에서의 단핵구 이동을 억제하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제로 치료할 수 있는 질환 또는 상태는 다음을 포함한다:
천식, 알레르기성 비염, COPD, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 간질성 폐 질환 (ILD) (예를 들면, 특발성 폐 섬유증 또는 RA, SLE 등과 같은 자가면역 질환과 연관된 ILD)과 같은 호흡기 알레르기성 질환을 비롯한 염증성 또는 알레르기성 상태; 만성 폐쇄성 폐 질환, 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 (예를 들면, 페니실린 또는 세팔로스포린에 대한) 알레르기 및 곤충 자상 알레르기; 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환; 척추관절병증, 경피증; 건선, 및 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기와 같은 염증성 피부질환; 판막염;
자가면역 질환, 특히 관절염 (예를 들면, 류마티스성 관절염, 만성 프로그레디언트 (progrediente) 관절염, 건선성 관절염 및 변형성 관절염) 및 류마티스성 질환, 예를 들면, 염증성 상태 및 류마티스성 질환, 예를 들면, 뼈 손실, 염증성 통증, 과민반응증 (기도 과민반응 및 피부 과민반응 둘 다 포함) 및 알레르기와 같은 염증성 성분을 포함하는 병인을 갖는 자가면역 질환. 본 발명의 항체가 사용될 수 있는 특정 자가면역 질환은 자가면역 혈액성 장애 (예를 들면, 용혈성 빈혈, 형성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증을 포함함), 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 장 증후군을 포함함), 자가면역 갑상선염, 베체트병, 내분비 안병증, 그레이브스 질환, 유육종증, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 소아 당뇨병 (당뇨병 멜리투스형 I), 포도막염 (전부 및 후부), 각결막염 및 춘계 각결막염, 특발성 폐 섬유증, 및 사구체신염 (예를 들면, 특발성 신장 증후군 또는 최소 변화형 신장병을 비롯한 신장 증후군을 동반 및 동반하지 않음)을 포함한다;
동종이식 거부 또는 이종이식 거부 또는 이식편대숙주병을 포함하는 이식 거부 (예를 들면, 심장, 폐, 심장과 폐 함께, 간, 신장, 췌장, 피부를 포함하는 이식, 또는 각막 이식에서), 및 동맥경화증과 연관된 기관 이식;
죽상동맥경화증;
피부 또는 기관에 백혈구가 침투하는 암; 유방암;
혈관계 중재 뿐만 아니라 신생 내막으로부터 기인하는 협착증 또는 재협착증을 비롯한 혈관계, 특히 동맥, 예를 들면, 관상동맥의 협착증 또는 재협착증;
뇌졸증;
및 재관류 손상, 혈액 종양, 사이토킨 유도된 독성 (예를 들면, 패혈성 쇽 또는 내독성 쇽), 다발성근염, 피부근염, 및 유육종증을 포함하는 육아종성 질환을 포함하는 염증성 반응을 포함하는 기타의 질환 또는 상태;
HIV 및 AIDS를 비롯한 감염성 질환.
본원에서 사용되는 용어 "치료"란 요법의 치료 및 예방 형태 둘 다, 예를 들면, 종양의 치료와 관련하여, 임상 또는 전임상으로 명백한 종양의 시작을 예방하는 요법, 또는 악성 세포의 개시를 예방하기 위한 요법, 또는 전악성에서 악성 세포로의 진행을 저지하거나 되돌리는 요법, 뿐만 아니라 종양의 성장 또는 전이의 예방 또는 억제를 포함하는 것으로 해석될 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 특히, 피부암, 예를 들면, UV 광 노출의 결과로 일어나는, 예를 들면, 태양에 만성 노출되어 생성되는 편평상피 또는 기저 세포 암종의 발달을 억제 또는 예방하는 본 발명의 화합물의 용도를 포함하는 것으로 해석될 것이다.
본 발명의 작용제는 골관절염, 골다공증 및 기타 염증성 관절염, 예를 들면, 류마티스성 관절염을 포함하는 뼈 및 연골 대사, 및 일반적으로 노화와 관련된 뼈 손실을 비롯한 뼈 손실의 질환, 및 특히 치주 질환을 치료하는 데 특히 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 안구 장애, 특히 안구 염증성 장애, PRK 또는 백내장 수술과 같은 안구 수술과 관련된 통증을 포함하는 안구 통증, 안구 알레르기, 다양한 병인의 광공포증, (녹내장에서) 섬유주 망 유도성 글루코코르티코이드 반응 (TIGR) 단백질의 생성을 억제함으로써 증가된 안압, 및 건조 눈 질환의 치료를 포함하는 안구 분야에 사용될 수 있다.
상기의 적응증에 대해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들면, 사용될 본 발명의 특정 작용제, 치료될 대상, 투여 형태 및 치료될 상태의 성질 및 심각성에 따라 다양할 것이다. 그러나, 예방적으로 사용하는 경우, 일반적으로는, 킬로그람 체중 당 약 0.05 mg 내지 약 10 mg, 더욱 통상적으로는 킬로그람 체중 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 투여량을 사용하는 것이 만족스러운 결과를 나타내었다. 예방적 사용을 위한 투여 빈도는 정상적으로는 1주에 약 1회 내지 3개월 마다 약 1회, 더욱 통상적으로는 2주 마다 약 1회 내지 10주 마다 약 1회, 예를 들면, 4 또는 8주 마다 1회일 것이다. 본 발명의 작용제는 전형적으로는 비경구적으로, 정맥으로, 예를 들면, 전와부 또는 기타 말초 정맥으로, 근육내로, 또는 피하로 투여된다. 예를 들면, 예방적 치료는 전형적으로 본 발명의 작용제를 월 1회 내지는 2 내지 3개월 마다 1회, 또는 더 적은 빈도로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 작용제는 또 다른 활성제와 함께 투여할 수 있다. 적합한 활성제에는 대사길항제 (예를 들면, 메토트렉세이트), 항-TNF제 (예를 들면, 레미케이드® (Remicade®) (인플릭시맵), 엔브렐® (Enbrel®) (이태너셉트), 후미라® (Humira®) (아달루미맵)), 항-IL-1제 (예를 들면, 프랠내카산, ACZ885), 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 기타 항역전사바이러스제가 포함된다. 활성제 또는 활성제들은 본 발명의 작용체와 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물을 전형적인 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 냉동건조된 형태로 제공된다. 즉각적으로 투여하기 위해, 적합한 수성 담체, 예를 들면, 주사용 멸균수 또는 멸균 완충된 생리식염수에 용해시킨다. 일시 주사로서 보다는 주입으로 투여하기 위해 보다 많은 용량의 용액을 제조하는 것이 바람직하다고 여겨질 경우, 제조시 인간 세럼 알부민 또는 환자 자신의 헤파린처리된 혈액을 식염수에 혼입시키는 것이 유리하다. 이러한 생리적 불활성 단백질의 과량 존재는 주입 용액과 함께 사용되는 용기 및 관의 벽 상에 흡착되는 항체의 손실을 예방한다. 알부민을 사용할 경우, 적합한 농도는 식염 용액의 0.5 내지 4.5 중량％이다.
본 발명의 작용제는 임의의 전형적인 경로에 의해, 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 음용액, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들면, 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 정상적으로는, 체계적인 투여를 위해 경구 투여 형태가 바람직하나, 일부 적응증에서 본 발명의 작용제는 또한 국소적으로 또는 피부상에, 예를 들면, 피부 크림 또는 겔 또는 유사 제제의 형태로, 또는 눈에 적용하기 위한 목적으로 안구 크림, 겔 또는 점안 제제의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 예를 들면, 천식을 치료하기 위해 흡입의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는 예를 들면, 단위 투여량 당 본 발명의 작용제 25 내지 250 mg을 포함한다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그.
    <화학식 I>
    Figure 112006064964863-PCT00579
    (상기 식에서,
    Z는 CR1R2, NR3, O 또는 S이고,
    R은 히드록시, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시, C2-C7 알케녹시, 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴- C1-C7 알콕시 또는 헤테로아릴- C1-C7 알콕시, 임의로 치환된 C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 아릴- C1-C7 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 H, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시, C2-C7 알케녹시, 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴- C1-C7 알콕시 또는 헤테로아릴- C1-C7 알콕시, 임의로 치환된 C1-C7 알킬 또는 C2-C7 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 아릴- C1-C7 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 의 고리 치환기를 나타내고,
    R1, R2 및 R3은 각각 H 및 C1-C7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 C3-C18 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고,
    Q는 길이가 1 내지 3 원자인 연결기이고,
    Y는 C3-C18 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 다리결합된 시클로알킬, 다리결합된 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-헤테로시클로알킬이며, 이들 모두는 각각 임의로는 1회 이상 치환되고,
    R 및 R9 상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록시, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    X상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    Y상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.)
  2. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그.
    <화학식 II>
    Figure 112006064964863-PCT00580
    (상기 식에서,
    Z'는 NH, NCH3, CH2, S 또는 O이고,
    R'는 히드록시, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시, C2-C7 알케닐옥시, 시클로알킬- C1-C7 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴- C1-C7 알킬옥시 또는 아릴- C1-C7 알킬옥시, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 아릴- C1-C7 알킬 기이고,
    X'는
    Figure 112006064964863-PCT00581
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Q'는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2- NH-, -CH(CH3)-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-CH(CH2OH)- 또는 -CH(CH3)-NH(CH3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y'는 C3-C18 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 다리결합된 시클로알킬, 다리결합된 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 각각 임의로는 1회 이상 치환되고,
    R'상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록시, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    Y'상의 임의의 치환기 또는 치환기들은 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노 카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐을 제외한 이들 모두는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C7 알킬, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 또는 디- C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소프로폭시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(RS)-2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((1R,3S,5S)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [4-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-시클로헥실)-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (4-{(R)-1-[메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-에틸}-페닐)-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(R)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((1R,3S,5S)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(3-메틸-부틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-시클로펜틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(1,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(2,2-디메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-메틸-펜틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(3,3-디메틸-부톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(푸란-2-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1- (옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(6-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3R,4R,5S)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(7-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4,6-디플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(7-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3R,4R,5S)-4-히드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시 -피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(7-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(5-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2- ((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4,6-디메톡시-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(5,6-디메틸-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드 디히드로클로라이드,
    4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-페녹시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-m-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-(RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(3-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-RS-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(3,5-디플루오로-페녹시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드 디히드로클로라이드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(1-메틸-피페리딘-3-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-시클로부틸메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(R)-3-히드록시-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일-메틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,4-디히드록시-5-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-플루오로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(9S,9aS)-1-(옥타히드로-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-9-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(8S,8aS)-1-(헥사히드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-p-톨릴옥시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[(1S,9aR)-1-(옥타히드로-퀴놀리진-1-일)-메틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-1S-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-1R-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2S-아제판-1-일-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2R-아제판-1-일-프로필)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-아제판-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-아미노-아제판-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-이소부톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 [4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페닐]-아미드,
    4-(5-클로로-벤조푸란-3-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 {4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아미드,
    4-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-p-톨릴-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-디메틸아미노-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(3-시아노-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(2,4-디메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-에톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실산 {1-[2-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-아미드,
    4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소부톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-이소부톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드,
    4-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 예방, 개선 또는 치료용 약물로서 사용하기 위한 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염 또는 AIDS의 예방, 개선 또는 치료용 약물로서 사용하기 위한 화합물.
  6. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 NH2-X-Q-Y (식에서, X, Q 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 III>
    Figure 112006064964863-PCT00582
    (식에서, R"은 H 또는 저급 알킬기이고, 기 R, R9 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같음),
    (b) X가 피페리딘-4-일이고, Q가 -CH2-CH2-이며, Y가 화학식 -NR7R8 (식에서, N, R7 및 R8은 연결되어 집합적으로 헤테로시클로알킬, 다리결합된 시클로알킬, 다리결합된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 융합된 아릴-헤테로시클로알킬을 형성함)인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 NHR7R8 (식에서, R7 및 R8은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 IV>
    Figure 112006064964863-PCT00583
    (식에서, R, R9 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음),
    (c) X가 피페리딘-4-일이고, Q가 CH2-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 HO-CH2-Y (식에서, Y는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 V>
    Figure 112006064964863-PCT00584
    (식에서, R, R9 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음), 또는
    (d) R이 임의로 치환된 아릴기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 상기 치환된 아릴기 대신 하기 화학식 VI의 화합물 중 Br기를 적절히 치환하고
    <화학식 VI>
    Figure 112006064964863-PCT00585
    (식에서, Z, R9, X, Q 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같음),
    유리 또는 염 형태로 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. 제5항의 방법에 의해 수득가능한 화합물.
  8. 제1항의 화합물과 함께 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약물 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  10. HIV 감염 또는 AIDS의 치료에 사용하기 위한 약물 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  11. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 케모카인 수용체 또는 마크로파지 단백질을 억제하거나 또는 염증을 감소시키는 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 케모카인 수용체 또는 마크로파지 단백질의 억제 또는 염증 감소 방법.
  12. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 상태의 치료 방법.
  13. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 방법.
  14. 염증성 또는 자가면역 질환 또는 상태 또는 HIV 또는 AIDS를 치료하기 위한, 메토트렉세이트, 항-TNF제, 항-IL-1제, 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 항역전사바이러스제로부터 선택되는 1종 이상의 작용제와 조합된 제1항에 따른 화합물의 용도.
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