CN101605781B - 芳基羧酸环己基酰胺衍生物 - Google Patents

芳基羧酸环己基酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或其前药酯，在式(I)中，变量R和X如说明书中所定义。

Description

芳基羧酸环己基酰胺衍生物
本发明涉及双环羰基氨基衍生物，它们是趋化因子受体2(CCR-2)和趋化因子受体5(CCR-5)的拮抗剂，本发明还涉及它们在治疗疾病和病症中的用途，所述疾病和病症与单核细胞和T-细胞的迁移和激活有关，包括炎性疾病。
因此，在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其前药酯：
其中：
X为CH2或NH；
n为1或2；
R选自C3-C18环烷基、C3-C18杂环烷基、C3-C18杂芳基、C3-C18芳基；
R任选具有与其稠合的基团B，所述基团B选自C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8芳基和C3-C8杂芳基；
并且R和B彼此独立为未取代的或者被R1所取代，其中R1表示一或多个独立选自下列的基团：卤素、C1-C7烷氧基、氧代、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C2-C7链烯基、C2-C7链烯基氧基、氨基、氨基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-C7烷基氨基、羟基、氰基、巯基、C1-C7烷氧基羰基、芳基、杂芳基、羧基、硫烷基、磺酰基；R1是自身未取代的或者被-或多个选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7链烯基、C2-C7链烯基氧基、氨基、氨基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-C7烷基氨基、羟基、氰基、巯基、C1-C7烷氧基羰基、芳基、杂芳基、羧基。
为避免产生歧义，下面所列出的术语应当理解为在本说明书和权利要求中具有下列意义：
当涉及有机基团或有机化合物时，术语“低级”是指含有至多并包括7个碳原子并可以是支链或非支链的化合物或基团。
低级烷基可以是支链、非支链或环状并含有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷基代表例如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低级烷氧基可以是支链或非支链并含有1-7个碳原子，优选1-6个碳原子。低级烷氧基代表例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烷氧基包括环烷基氧基和环烷基-低级烷基氧基。
低级烯烃、链烯基或链烯氧基为支链或非支链并含有2-7个碳原子，优选1-4个碳原子，并含有至少一个碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯基或低级链烯基氧基代表例如：乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基及其氧基等价物。
在本申请中，含氧取代基(例如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等)包括其含硫同系物，例如硫代烷氧基、硫代链烯基氧基、硫代炔基氧基、硫代羰基、砜、亚砜等。
卤代或卤素代表氯、氟、溴或碘。
芳基代表碳环芳基、杂芳基或联芳基。
碳环芳基为芳族环烃，含有6-18个环原子。它可以是单环、双环或三环，例如萘基、苯基或被1、2或3多个取代基单-、二-或三取代的苯基。
杂芳基为芳族单环或双环烃，含有5-18个环原子，其中一或多个环原子为选自O、N或S的杂原子。杂芳基可以是单-、双-或三环。优选存在1或2个杂原子。杂芳基代表例如：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基。杂芳基也包括此类取代的基团。
环烷基代表单-、双-或三环烃，它们可以是饱和的或不饱和的并含有3-18个环原子，优选3-6个环原子。环烷基包括桥连的和稠合的环系。环烷基代表例如：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选被取代。
杂环烷基代表单-、双-或单环烃，它们可以是饱和的或不饱和的并含有一或多个(优选1-3个)选自O、N或S的杂原子。优选它含有3-18个环原子。该术语杂环烷基也应当包括稠合和桥连的杂环烷基，例如3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基。
可药用的前药酯为酯衍生物，它们可以通过溶剂分解作用或者在生理学条件下转化为式(I)的游离羧酸。此类酯为例如低级烷基酯(例如甲基或乙酯)、羧基-低级烷基酯(例如羧基甲酯)、硝基氧基-低级烷基酯(例如4-硝基氧基丁基酯)。
当提及式(I)时，优选X为NH。
优选n为1。
R优选选自未取代的或取代的C3-C18杂芳基，任选具有与其稠合的基团B，基团B选自C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8芳基和C3-C8杂芳基。
R和B彼此独立为未取代的或者被如上文所定义的R1所取代。
R更优选噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并呋喃基或4，5，6，7-四氢-苯并呋喃基，它们是未取代的或者被如上文所定义的R1所取代。
R还更优选苯并呋喃基，它是未取代的或者被如上文所定义的R1所取代。
或者，优选R为任选具有与其稠合的基团B的C3-C18杂环烷基，基团B选自C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8芳基和C3-C8杂芳基；
R和B彼此独立为未取代的或者被如上文所定义的R1所取代。
还更优选R为四氢呋喃基或2，3-二氢苯并呋喃基。在此情况下，R为未取代的或如上文所定义被取代。
优选式I化合物为：
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[(S)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(6-环丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[6-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺(amidea mide)
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺。
在第二方面，本发明提供了作为药物用于预防、改善或治疗自身免疫性或炎性疾病或病症的式(I)化合物。
在第三方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，它包括：
使式(III)化合物：
其中R”为H或C1-C7烷基，
与式(IV)化合物反应：
并回收获得的游离或盐形式的式(I)化合物。
本发明的方法可以通过常规方法实现。
该方法为酸或酯与胺的缩合反应。在偶合试剂(例如TBTU/DIEA)存在下，在溶剂(例如DMF)中通过使得酸与胺反应，或者在偶合试剂(例如HOBT/EDC)存在下使得酯与胺反应，可以方便地进行该反应。
适当的式(III)化合物可以根据下面反应流程4中所述方法自4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备，所述乙酯自身可以根据流程1中所示制备。
式(IV)化合物可以根据下面流程2和3中所示方法制备。
本发明化合物可以自反应混合物回收并根据常规方法纯化。异构体(例如对映异构体)可以根据常规方法获得，例如，通过分步结晶获得或者自相应的不对称取代的(例如光学活性)原料的不对称合成获得。
原料和中间体为已知的，或者可以根据已知的方法或实施例中所述的类似方法制备。
在第四方面，本发明的提供了根据任何上述方法之一可获得的化合物。
在第五方面，本发明的提供了含有式(I)化合物以及可药用稀释剂或载体的药用组合物。
在第六方面，本发明提供了式(I)化合物在生产用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症的药物中的用途。
在第七方面，本发明提供了抑制趋化因子受体或巨嗜细胞蛋白的方法或者在需要此类治疗的个体中减轻炎症的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)化合物。
在第八方面，本发明提供了治疗炎性或自身免疫性疾病或病症的方法，该方法包括给予所述个体有效量的式(I)化合物。
本发明成分可以根据下面所述方法制备：
实验部分
缩写：
BOC：叔-丁基氧基羰基
Boc2O：二碳酸二-叔-丁基酯
BuLi：正丁基锂
DCM：二氯甲烷
DEAD：氮杂二甲酸二乙酯
DIEA：乙基-二异丙基-胺
DMAP：二甲基-吡啶-4-基-胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDC：(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐
Ether：乙氧基-乙烷
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
HCl：盐酸
HOBT：苯并三唑-1-醇
LAH：氢化铝锂
MeOH：甲醇
NaOH：氢氧化钠
NMP：1-甲基-吡咯烷-2-酮
Pd/C：披钯炭
RT：室温
TBTU：O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲
t-BuOH：2-甲基-丙-2-醇
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
1H-NMR谱在Varian Gemini 400MHz NMR光谱仪上记录。重要的峰按顺序列示：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰)和质子数。电子喷雾离子化(ESI)质谱在Hewlett Packard5989A质谱仪上记录。质谱结果以质量对电荷的比例表示。制备性HPLC纯化采用XTerraTM RP1819×150mm柱进行，使用乙腈/水或MeOH/水作为洗脱系统。在这些实施例中使用的所有的试剂、原料和中间体可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法容易地制备。
吲哚构建模块的合成
吲哚构建模块2根据下面所示反应流程制备。
反应流程1：
(1)步骤A：4-苄基氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(1)
将4-苄基氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50g，169mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)悬浮于100ml乙酸乙酯中。滴加Boc2O(36.9g，169mmol)的乙酸乙酯溶液，将混合物于室温下搅拌5h。将混合物用水和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。黄色固体无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：396[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.5(d，1H)，7.48(d，2H)，7.36(d，2H)，7.34(m，1H)，7.31(m，1H)，7.22(s，1H)，6.92(d，1H)，5.26(s，2H)，4.28(q，2H)，1.56(s，9H)，1.31(t，3H)。
(2)步骤B：4-羟基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(2)
在氩气环境下，将10％披钯炭(1g)置于圆底烧瓶中，加入50ml乙醇。加入(4-苄基氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(1)(35g，88.5mmol)的250ml乙醇溶液，随后加入甲酸铵(6.3g，97.4mmol)。将混合物于室温下搅拌30min(薄层色谱监控)。反应完成后，将混合物过滤并蒸发，获得白色固体，将其采用乙醚/己烷重结晶进一步纯化。
MS(ESI)：208[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.2(br，1H)，7.4(d，1H)，7.28(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.3(q，2H)，1.53(s，9H)，1.3(t，3H)。
胺构建模块的合成
胺构建模块6和14根据下面所示反应流程制备。
反应流程2：
2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(6)的合成：
(1)步骤A：(1-RS，3-RS)-1-苄基-3-甲基-哌啶-4-醇(3)
将1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(25g，123mmol)溶于200ml甲醇中并于室温下搅拌。在1h内分次小量加入NaBH4(2.3g，61.5mmol)(放热反应，30℃)。将该黄色溶液于室温下再搅拌30min。
然后将混合物减压蒸发，溶于乙酸乙酯并用水洗涤。
MS(ESI)：205[M]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.15-7.3(m，5H)，4.5和4.3(d，OH)，3.38(s，2H)，3.55和2.89(m，1H)，2.6-2.75(m，2H)，1.9(dt，1H)，1.7(m，1H)，1.65(m，1H)，1.3-1.5(m，2H)，0.84(d，3H)。
(2)步骤B：2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基酯(4)
将(1-RS，3-RS)-1-苄基-3-甲基-哌啶-4-醇(3)(24.9g，121mmol)溶于500ml无水THF中。加入三乙胺(25.4ml，182mmol)，随后缓慢加入新戊酰氯(21.9g，182mmol)。将反应混合物回流加热过夜(80℃)。将混合物过滤并用乙醚稀释。有机层用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗品产物(顺式/反式混合物)经快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷5∶95)，获得纯反式异构体。
MS(ESI)：290[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.28(m，5H)，4.75(m，1H)，3.42(d，2H)，2.5(m，2H)，1.9-2.2(m，3H)，1.7(m，2H)，1.15(s，9H)，0.78(d，3H)。
(3)步骤C：2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-3-甲基-哌啶-4-基酯(5)
将氢氧化钯(20％在碳上，1.5g)在氩气环境中置于圆底烧瓶中，用甲醇覆盖。加入2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基酯(4)(15g，51.8mmol)的300ml甲醇溶液，随后加入1.3M甲醇制HCl溶液(62ml，78mmol)。
然后将混合物在常压下氢化20h。将溶液通过硅藻土过滤并减压蒸发。将残留物溶于乙醚，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。
MS(ESI)：200[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.32(dt，1H)，3.3(br，1H)，2.85(m，2H)，2.45(dt，1H)，2.15(dd，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，1.27(m，1H)，1.13(s，9H)，0.78(d，3H)。
(4)步骤D：2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(-)-二苯甲酰基酒石酸盐(6)
将2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-3-甲基-哌啶-4-基酯(5)(9.6g，48mmol)溶于50ml乙酸乙酯。滴加(-)-二苯甲酰基酒石酸盐(8.6g，24mmol)的乙酸乙酯溶液。过滤沉淀物，用冷的乙酸乙酯洗涤得到无色结晶。
反应流程3：
(3S，4S)-1-[2-(顺式-4-氨基-1-羟基-环己基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇(14)的合成：
(1)步骤A：(环己-2-烯基磺酰基)-苯(7)
将溴代环己烯(35.9ml，310.5mmol)溶于1l的DMF中，冷却至0℃，加入苯亚磺酸钠(86.6g，527.8mmol)后，将混合物于室温下搅拌17h。然后将混合物高真空蒸发。残留物用乙醚稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，1kg硅胶)。
MS(ESI)：223.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.88(d，2H)，7.65(d，1H)，7.56(dd，2H)，6.1(m，1H)，6.8(m，1H)，3.75(m，1H)，1.4-2.0(m，6H)。
(2)步骤B：[2-(1-苯磺酰基-环己-2-烯基)-乙氧基甲基]-苯(8)
将环己-2-烯磺酰基-苯(7)(10g，45mmol)溶于450ml无水THF并冷却至-20℃。然后加入1.6M BuLi的己烷溶液(30.9ml，49.5mmol)并搅拌15min。加入苄基2-溴乙基醚(8.5ml，54mmol)后，将混合物于0℃搅拌1h。然后将混合物蒸发至干。残留物用冰/1M HCl处理，用乙醚萃取2次。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。该产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：357.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.85(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.55(dd，2H)，7.25-7.35(m，5H)，6.15(m，1H)，5.65(d，1H)，4.45(s，2H)，3.5-3.8(m，3H)，1.4-2.3(m，7H)。
(3)步骤C：(2-环己-1，3-二烯基-乙氧基甲基)-苯(9)
将[2-(1-苯磺酰基-环己-2-烯基)-乙氧基甲基]-苯(8)(16g，44.9mmol)溶于叔丁醇(450ml)，加入叔丁醇钾(11.1g，98.7mmol)后，将混合物于80℃搅拌32h。然后将混合物倒入冰上，用戊烷萃取。分离有机层，用饱和的NaCl-溶液洗涤，硫酸钠干燥。粗品产物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，硅胶)。
MS(ESI)：215[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.2-7.4(m，5H)，5.84(m，1H)，5.65(m，2H)，4.45(m，2H)，3.55(t，2H)，2.32(t，2H)，2.0-2.3(m，4H)。
(4)步骤D：(1S，4S)-1-(2-苄基氧基-乙基)-2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(10)
将(2-环己-1，3-二烯基-乙氧基甲基)-苯(9)(6g，28mmol)溶于280ml无水二氯甲烷并冷却至0℃。分次加入分子筛(6g，UOP Type 4A)和N-BOC-羟基胺(5.6g，42mmol)后，分次缓慢加入四丙基(偏)高碘酸铵(tetrapropylammonium(meta)periodate)(10.8g，28mmol)，将混合物搅拌1h。然后混合物用CH2Cl2稀释并冷却至-10℃。缓慢加入2M Na2S2O5溶液(发热)。将混合物用水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，硅胶)。
MS(ESI)：346[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.3(m，5H)，6.53(dd，1H)，6.44(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.45(s，2H)，3.62(m，1H)，1.5-2.1(m，6H)，1.34(s，9H)。
(5)步骤E：1-(2-羟基-乙基)-2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸叔-丁基酯(11)
将1g Pd-C在氩气环境中置于圆底烧瓶中并用乙醇覆盖。加入(1S，4S)-1-(2-苄基氧基-乙基)-2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(10)(2g，5.8mmol)的58ml乙醇溶液，将混合物于室温下氢化6h。然后将混合物经硅藻土过滤并减压蒸发。产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：258[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.28(t，1H)，3.86(m，1H)，3.49(dt，2H)，1.6-1.95(m，8H)，1.56(t，2H)，1.41(s，9H)。
(6)步骤F：1-{2-[(3S，4S)-4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸叔-丁基酯(12)
将(1S，4S)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(11)(620mg，2.41mmol)溶于24ml丙腈中，加入胺6(480mg，2.41mmol)、氰基甲基-三甲基-膦碘化物(796mg，6mmol)和二异丙基乙胺(2ml，12mmol)后，将混合物于120℃搅拌16h。然后将混合物减压蒸发。残留物用乙酸乙酯稀释，用10％K2CO3-和NaCl-溶液洗涤，硫酸钠干燥。粗品产物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(9.5∶0.5)，硅胶)。
MS(ESI)：258[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.25(m，1H)，3.86(m，1H)，2.75(m，2H)，2.33(m，2H)，1.5-2.0(m，15H)，1.42(s，9H)，1.14(s，9H)，0.82(d，3H)。
(7)步骤G：(3S，4S)-3-甲基-1-[2-(2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇盐酸盐(13)
将(1S，4S)-1-{2-[(3S，4S)-4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(12)(880mg，2mmol)溶于20ml水中，加入浓HCl水溶液(38％，1.2ml)后，将混合物于100℃搅拌16h。然后将混合物蒸发至干。残留物用甲醇处理3次并减压蒸发。残留物用乙酸乙酯稀释，用2M K2CO3萃取，硫酸钠干燥并减压蒸发。产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：255[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)12.18(s，2H)，3.73(s，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.15(m，2H)，2.99(m，2H)，2.9(m，1H)，2.59(m，2H)，2.1(m，2H)，1.99(m，2H)，1.6-1.9(m，8H)，0.9(d，3H)。
(8)步骤H：(3S，4S)-1-[2-(4-氨基-1-羟基-环己基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇(14)
将10％Pd-C(240mg)在氩气环境下置于圆底烧瓶中，用甲醇覆盖。加入(3S，4S)-3-甲基-1-[2-(2-氧杂-3-氮杂-双环[2.2.2]辛-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇(13)(584mg，2.3mmol)的20ml甲醇溶液，将混合物于室温下氢化2h。然后将混合物经硅藻土过滤并减压蒸发。产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：257[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.67(br，1H)，4.5(d，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.76(m，1H)，2.41(m，1H)，2.3(m，2H)，1.84(m，1H)，1.7(m，1H)，1.52(m，6H)，1.42(m，3H)，1.32(m，4H)，1.3(m，2H)，0.86(d，3H)。
烷基氧基吲哚构建模块的合成
烷氧基吲哚构建模块根据下面所示反应流程制备。
反应流程4：
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(16a)的合成：
(1)步骤A：4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15a)
将DEAD(2.1ml，13.65mmol)缓慢加至4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2g，9.75mmol)、三苯膦(3.58g，13.65mmol)和环丁基-甲醇(1.25ml，12.26mmol)的20ml THF溶液中，将温度一直保持低于30℃。继续搅拌2小时，然后除去溶剂。粗品残留物经色谱纯化(环己烷∶EtOAc/95∶5)。
MS(ESI)：274.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.83(s，1H)，7.35(s，1H)，7.21(t，1H)，6.98(d，1H)，6.49(d，1H)，4.4(q，2H)，4.07(d，2H)，2.85(m，1H)，2.17(m，2H)，1.95(m，4H)，1.42(t，3H)。
(2)步骤B：4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(16a)
将上面获得的4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15a)与2M-KOH的EtOH溶液(16.9ml，33.8mmol)一起混合并搅拌24小时。然后除去溶剂，将残留物在水和DCM之间分配。水层用HCl酸化，用EtOAc萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发获得白色粉末。
MS(ESI)：246.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.74(br，s，1H)，7.14(t，1H)，7.03(s，1H)，6.99(d，1H)，6.51(d，1H)，4.05(d，2H)，2.8(m，1H)，2.11(m，2H)，1.93(m，4H)。
4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16b)的合成：
4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16b)根据16a的方法自4-(四氢-呋喃-3-基)甲醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：260.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.76(br s，1H)，7.14(t，1H)，7.03(m，2H)，6.52(d，1H)，4.05(m，2H)，3.83(m，2H)，3.69(m，1H)，3.6(m，1H)，2.74(m，1H)，2.05(m，1H)，1.73(m，1H)。
4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16c)的合成：
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16c)根据16a的方法自呋喃-3-基-甲醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：258.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.79(br s，1H)，11.71(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.13(m，1H)，7.01(m，2H)，6.62(m，2H)，5.07(s，2H)。
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16d)的合成：
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16d)根据16a的方法自4-(2-氯代-噻唑-4-基)甲醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：309，311[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.9(s，1H)，11.8(s，1H)，7.85(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.1(m，1H)，7.05(d，2H)，6.67(d，1H)，5.25(s，2H)。
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16e)的合成：
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16e)根据16a的方法自4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)甲醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.78(s，1H)，8.32(s，1H)，7.85(d，1H)，7.15(t，1H)，7.02(m，2H)，6.86(d，1H)，6.66(d，1H)，5.17(s，2H)，3.86(s，3H)。
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16f)的合成：
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16f)根据16a的方法自4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：326[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.78(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.16(t，1H)，7.11(s，1H)，7.03(d，1H)，6.59(d，1H)，5.21(s，2H)，3.3-3.9(v br s，1H)，2.91(t，2H)，2.45(t，2H)，2.11(m，2H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16g)的合成：
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16g)根据16a的方法自4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基)甲醇19(参见下面合成)和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：353[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.7(s，1H)，7.86(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，1H)，6.57(d，1H)，5.2(s，2H)，2.8(s，2H)，2.36(s，2H)，1.06(s，6H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲醇(19)的合成：
(1)步骤A：6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-甲酸(17)
将5.5-二甲基-1.3-环己烷二酮溶于15ml甲醇并冷却至0℃。滴加KOH(2g，35.7mmol)的15ml甲醇溶液。滴加3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(4.7ml，37.5mmol)的15ml甲醇溶液。将混合物温热至室温，搅拌16h。然后加入15ml的45％氢氧化钠水溶液。于室温下另外4h后，加入25ml浓HCl。减压缓慢蒸发甲醇，同时产物以亮结晶沉淀出来。过滤产物并用水洗涤。
MS(ESI)：209.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.96(br s，1H)，8.38(s，1H)，2.86(s，2H)，2.49(s，2H)，1.07(s，6H)。
(2)步骤B：6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲醇(18)
将6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-甲酸(17)(1g，4.8mmol)溶于80ml二氯甲烷，加入187μl DMF(2.4mmol)后，将混合物冷却至10-15℃。滴加草酰氯(619μl，7.2mmol)，将混合物于室温下搅拌30min。将混合物减压蒸发，溶于THF并冷却至-55℃。通过注射器加入NaBH4(1.3g，34.1mmol)的10ml DMF溶液。将白色悬浮液于-55℃再搅拌1.5h。于此温度下加入4ml乙酸，将混合物倒入150ml的5％NaHCO3水溶液中。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。粗品产物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(4∶6)，硅胶)。
MS(ESI)：195.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.47(s，1H)，4.95(t，1H)，4.5(d，2H)，2.76(s，2H)，2.32(s，2H)，1.06(s，6H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16h)的合成：
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16h)根据16a的方法自(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-甲醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：307.9[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.44(d，1H)，7.15(m，2H)，7.04(m，2H)，6.87(t，1H)，6.82(d，1H)，6.57(d，1H)，4.75(t，1H)，4.48(dd，1H)，4.3(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.02(m，1H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16i)的合成：
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16i)根据16a的方法自(R，S)-(6-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-甲醇20(如下合成)和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：339.9[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.8(br s，1H)，7.3(d，1H)，7.14(t，1H)，7.05(m，2H)，6.55(d，1H)，6.45(m，2H)，4.75(t，1H)，4.5(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.93(m，1H)，3.7(s，3H)。
(R，S)-(6-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-甲醇(23)的合成：
(1)步骤A：(R，S)-2-(2-碘-5-甲氧基-苯氧基甲基)-氧杂环丙烷(19)
将2-碘-5-甲氧基-苯酚(2g，8mmol)溶于15ml DMF。加入碳酸铯(3.9g，12mmol)和2-氯代甲基-氧杂环丙烷(0.94ml，12mmol)，将混合物搅拌60小时。然后反应物用10ml的2N NaOH处理，用乙醚萃取。醚层用1N-NaOH、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。粗品油状物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：306.8[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.56(d，1H)，6.4(d，1H)，6.28(dd，1H)，4.2(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.33(m，1H)，2.85(m，2H)。
(2)步骤B：(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-甲醇(20)
将上面获得的氧杂环丙烷19粗品(2.4g，7.84mmol)溶于50ml THF并在干冰浴中冷却至-78℃。于此温度下滴加n-Bu Li(1.6M的己烷溶液，4.9ml，7.84mmol)。然后将混合物搅拌1小时，将其温热至0℃。小心地水解并用EtOAc萃取后，粗品经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(自5∶95至25∶75)，硅胶)。
MS(ESI)：180.9[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.1(d，1H)，6.46(d，1H)，6.42(s，1H)，4.67(dd，1H)，4.52(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.6(m，1H)，1.65(brs，1H)。
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16j)的合成：
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16j)根据16a的方法自2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：312[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.75(br，1H)，7.28(dd，1H)，7.20(ddd，1H)，6.97(d，1H)，6.83-6.92(m，3H)，6.47(s，1H)，6.38(dd，1H)，4.17(t，2H)，3.81(s，3H)，3.07(t，2H)。
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16k)的合成：
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16k)根据16a的方法自2-(3-甲氧基-苯基)-乙醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：312[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br，1H)，11.69(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.91-6.99(m，2H)，6.79(m，1H)，6.50(d，1H)，4.27(t，2H)，3.74(s，3H)，3.06(t，2H)。
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16l)的合成：
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16l)根据16a的方法自2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：312[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.85(br，1H)，11.69(s，1H)，7.28(d，2H)，7.1(dd，1H)，6.96-6.95(m，2H)，6.87(d，2H)，6.50(d，1H)，4.23(t，2H)，3.72(s，3H)，3.04(t，2H)。
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16m)的合成：
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16m)根据16a的方法自4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：313.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.74(s，1H)，8.06(d，1H)，7.71(d，1H)，7.13(t，1H)，6.97(m，2H)，6.55(d，1H)，4.26(t，2H)，3.9(s，3H)，3.07(t，2H)。
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16n)的合成：
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16n)根据16a的方法自4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)：313.0[M+H]+。
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16o)的合成：
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16o)根据16a的方法自4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙醇21(如下所述合成)和4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.7(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.17(d，1H)，7.12(t，1H)，7.0(m，2H)，6.89(dd，1H)，6.55(dd，1H)，4.34(m，2H)，3.8(s，3H)，3.16(m，2H)。
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙醇(21)的合成：
将(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(10.16g，49.3mmol)的500ml THF在冰浴中冷却。向该溶液中加入LAH(1M的THF溶液，49.3ml，49.3mmol)，持续搅拌1小时。然后将反应混合物倒入冰冷的1N HCl中，用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层并蒸发。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.43(s，1H)，7.42(d，1H)，7.01(d，1H)，6.88(dd，1H)，3.91(t，2H)，3.85(s，3H)，2.91(t，2H)，1.6(v br s，1H)。
苯并呋喃构建模块的合成
苯并呋喃构建模块26根据下面所示反应流程制备。
反应流程5：
6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)的合成：
(1)步骤A：(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(22)
将3-甲氧基-苯酚(43.4ml，400mmol)溶于丙酮(800ml)，加入氯代-乙酸乙酯(42.6ml，400mmol)和K2CO3(111g，800mmol)后，将混合物回流22h。冷却至0℃后，将混合物过滤，滤液减压蒸发。残留物在乙酸乙酯中稀释，冷却至0℃，用NaOH水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。
MS(ESI)：211.54[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.20(dd，1H)，6.56(dd，1H)，6.50(m，2H)，4.77(s，2H)，4.19(q，2H)，3.75(s，3H)，1.23(t，3H)。
(2)步骤B：2-(3-甲氧基-苯氧基)-3-氧代-琥珀酸二乙酯(23)
将乙醇钠(32.5g，454mmol)加至1l无水乙醚中。20分钟内滴加草酸二乙酯(55.2ml，416mmol)。于室温下搅拌30min后，将混合物加热至回流。30分钟内滴加(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(22)(79.5g，378mmol)的80ml无水乙醚溶液，将混合物回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入2MHCl(400ml)/冰(400g)中，用乙醚萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
MS(ESI)：310[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.15-7.2(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.4-6.5(m，1H)，4.25(m，4H)，4.0-4.2(m，3H)，3.71(s，3H)，1.05-1.3(m，6H)。
(3)步骤C：6-甲氧基-苯并呋喃-2，3-二甲酸二乙酯(24)
将2-(3-甲氧基-苯氧基)-3-氧代-琥珀酸二乙酯(23)(60g，193.4mmol)溶于32ml冷却(-15℃)的浓硫酸中，搅拌3h，同时将反应混合物缓慢温热至室温。然后将混合物倒入1kg冰上，用乙醚采取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)。
MS(ESI)：293.67[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.7(d，1H)，7.39(d，1H)，7.06(dd，1H)，4.38(q，2H)，4.36(q，2H)，3.64(s，3H)，1.34(t，3H)，1.32(t，3H)。
(3)步骤D：6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(25)
将6-甲氧基-苯并呋喃-2，3-二甲酸二乙酯(24)(27g，92mmol)溶于200mlDMSO中，将混合物加热至170℃。然后加入氯化钠(10.7g，184mmol)和水(3.3ml)，将混合物于160℃(反应混合物的温度)搅拌2h。然后将混合物冷却，高真空蒸发。残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发获得棕色固体，将其经快速色谱进一步纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7)。
MS(ESI)：221[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.6(s，1H)，7.79(d，1H)，7.3(d，1H)，7.01(dd，1H)，4.32(q，2H)，3.81(s，3H)，1.34(t，3H)。
(4)步骤E：6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)
将6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(25)(9.3g，42mmol)溶于80ml二氯甲烷并冷却至0℃。加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(84.5ml，84.5mmol)，将混合物于室温下搅拌2h。将混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠中和。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。
MS(ESI)：205[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.74(br，1H)，8.50(s，1H)，7.69(d，1H)，6.98(d，1H)，6.86(dd，1H)，4.31(q，2H)，1.32(t，3H)。
苯并呋喃基-甲氧基吲哚构建模块的合成
烷氧基吲哚构建模块根据下面所示反应流程制备。
反应流程6：
4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30a)的合成(方法A)：
(1)步骤A：6-乙氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27a)
将6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)(8g，39mmol)溶于80ml DMF，加入溴乙烷(5.8ml，78mmol)和Cs2CO3(15.2g，46.6mmol)后，将混合物于100℃搅拌2h。高真空蒸发混合物后，残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。黄色固体无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI)：235[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(s，1H)，7.77(d，1H)，7.27(s，1H)，6.99(d，1H)，4.31(q，2H)，4.07(q，2H)，1.35(t，3H)，1.33(t，3H)。
(2)步骤B：(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(28a)
将1M LiAlH4的THF溶液(47.6ml，47.6mmol)用200ml THF稀释并冷却至0℃。将6-乙氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27a)(5.6g，23.8mmol)溶于100ml THF，30分钟内滴加。加入完成后，将混合物于0℃搅拌2h。然后将反应混合物冷却至-15℃，非常缓慢地加入10ml的1M NaOH溶液。然后将混合物经硅藻土过滤，用THF洗涤并减压蒸发。
MS(ESI)：193[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.7(s，1H)，7.5(d，1H)，7.12(d，1H)，7.85(dd，1H)，5.1(br s，1H)，4.58(s，2H)，4.05(q，2H)，1.35(t，3H)。
(3)步骤C：4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(29a)
将4-羟基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(2)(5.2g，17.2mmol)、(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(28a)(3.3g，17.2mmol)和三苯膦(5.4g，20.6mmol)溶于30ml THF并冷却至0℃。然后滴加40％偶氮二甲酸乙酯的THF溶液(9ml，20.6mmol)。加入完成后，将混合物于室温下搅拌16h(薄层色谱监控)。然后将混合物减压蒸发。残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3-和NaCl-溶液洗涤，硫酸钠干燥。粗品产物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，硅胶)。
MS(ESI)：480[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.04(s，1H)，7.55(d，1H)，7.52(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.17(s，1H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，5.38(s，2H)，4.28(q，2H)，4.0-4.1(m，2H)，1.55(s，9H)，1.34(t，3H)，1.29(t，3H)。
(4)步骤D：4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30a)
将4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(29a)(7.5g，15.6mmol)溶于150ml的1∶1∶1的THF、乙醇和水的混合物中。加入KOH小丸(4.4g，78.2mmol)后，将混合物于85℃搅拌2h(薄层色谱监控)。然后减压除去有机溶剂。将残留物冷却至0℃，用2M HCl处理。过滤粗品产物并高真空干燥。粗品产物在乙酸乙酯中重结晶。
MS(ESI)：352[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.81(br s，1H)，11.72(s，1H)，8.01(s，1H)，7.56(d，1H)，7.17(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(m，2H)，6.89(d，1H)，6.71(d，1H)，5.33(s，2H)，4.05(q，2H)，1.34(t，3H)。
4-(6-环丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30b)的合成(方法A)：
4-(6-环丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30b)根据30a的方法自6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和溴代甲基环丙烷合成。
MS(ESI)：376[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.82(br s，1H)，11.72(s，1H)，8.01(s，1H)，7.57(d，1H)，7.16(d，1H)，7.14(d，1H)，7.02(m，2H)，6.91(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，2H)，3.85(d，2H)，1.24(m，1H)，0.58(m，2H)，0.34(m，2H)。
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30c)的合成(方法A)：
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30c)根据30a的方法自6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和2-溴乙基乙醚合成。
MS(ESI)：394[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.82(br s，1H)，11.73(s，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d，1H)，7.21(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.02(s，1H)，7.01(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.35(s，2H)，4.12(dd，2H)，3.71(dd，2H)，3.50(q，2H)，1.13(t，3H)。
4-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30d)的合成(方法B)：
(1)步骤A：6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27d)
将6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)(0.5g，2.4mmol)溶于24ml无水THF，加入1-甲氧基-2-丙醇(262mg，2.9mmol)和三苯膦(763mg，2.9mmol)后，将混合物冷却至0℃。然后滴加40％偶氮二甲酸乙酯的甲苯溶液(1.3ml，2.9mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16h。随后将混合物减压蒸发，粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)，获得无色油状物。
MS(ESI)：279[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(s，1H)，7.77(d，1H)，7.33(d，1H)，6.99(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.31(q，2H)，3.48(m，2H)，3.28(d，3H)，1.33(t，3H)，1.23(d，3H)。
步骤B至D根据30a的合成方法进行。
4-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30d)MS(ESI)：396.64[M+H]+。
4-[6-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30e)的合成(方法B)：
4-[6-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30e)根据30d的方法自6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和2-异丙氧基乙醇合成。
MS(ESI)：408[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.73(s，1H)，8.03(s，1H)，7.56(d，1H)，7.21(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.03(s，1H)，7.0(m，1H)，6.93(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.35(s，2H)，4.1(t，2H)，3.7(t，2H)，3.63(m，1H)，1.11(s，6H)。
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30f)的合成(方法B)：
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30f)根据30d的方法自6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和3-甲氧基-1-丙醇合成。
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30g)的合成(方法B)：
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30g)根据30d的方法自6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和3-乙氧基-1-丙醇合成。
4-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸(30h)的合成(方法B)：
4-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸(30h)根据30d的方法自6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和(S)-(-)-3-羟基四氢呋喃合成。
MS(ESI)：392[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.79(br s，1H)，11.72(s，1H)，8.03(s，1H)，7.58(d，1H)，7.19(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.01(s，1H)，7.0(m，1H)，6.89(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，2H)，5.07(m，1H)，3.7-3.95(m，4H)，2.22(m，1H)，1.99(m，1H)。
吲哚-2-甲酰胺的合成
吲哚-2-甲酰胺通常在Hünig碱存在下通过TBTU-介导的适当取代的吲哚-2-甲酸与相应的胺的偶合反应制备(反应流程7)。
反应流程7：
说明性实施例如下所示。
实施例1
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
将4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(16a)(140mg，0.383mmol)、(3S，4S)-1-[2-(4-氨基-1-羟基-环己基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇(14)(103mg，0.421mmol)和DIEA(0.263ml，1.532mmol)的5ml DMF溶液采用固体TBTU(139mg，0.421mmol)处理。将混合物于室温下搅拌2h，然后蒸发。粗品残留物溶于EtOAc，用1M-HCl萃取。分离水层，将其pH调节至14，用DCM萃取3次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发。然后粗品产物经硅胶色谱纯化，采用甲醇和DCM(用氨饱和)自1∶99至5∶95洗脱。
于0℃，采用2M HCl的甲醇溶液处理游离碱的DCM或丙酮溶液，可以完成盐酸盐的形成。
MS(ESI)：484[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.26(d，1H)，7.25(s，1H)，7.04(t，1H)，6.98(d，1H)，6.48(d，1H)，4.89(br s，1H)，4.56(d，1H)，4.04(d，2H)，3.73(m，1H)，2.71-2.97(m，4H)，2.42(m，2H)，2.12(m，2H)，1.82-2.02(m，5H)，1.44-1.81(m，10H)，1.2-1.43(m，4H)，0.87(d，3H)。
实施例2
4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16b和胺14合成。
MS(ESI)：500[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，8.21(d，1H)，7.22(s，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.47(d，1H)，4.82(s，1H)，4.51(d，1H)，3.93-4.08(m，2H)，3.57-3.88(m，5H)，2.64-2.96(m，4H)，2.4(m，2H)，2.05(m，1H)，1.87(m，1H)，1.67-1.8(m，4H)，1.45-1.66(m，7H)，1.24-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
实施例3
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16c和胺14合成。
MS(ESI)：496[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，8.15(d，1H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.25(s，1H)，7.04(t，1H)，6.98(d，1H)，6.61(s，1H)，6.58(d，1H)，5.02(s，2H)，4.8(s，1H)，4.51(d，1H)，3.71(m，1H)，2.72-2.94(m，3H)，2.4(m，2H)，1.86(m，1H)，1.44-1.8(m，10H)，1.22-1.43(m，4H)，0.87(d，3H)。
实施例4
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16d和胺14合成。
MS(ESI)：547[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(s，1H)，9.45(br，1H)，8.20(d，1H)，7.8(s，1H)，7.28(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.63(d，1H)，5.2(s，1H)，5.05(br，1H)，4.37(br，1H)，3.75(m，1H)，2.72-3.5(m，3H)，2.62(m，2H)，1.95(m，1H)，1.55-1.8(m，10H)，1.3-1.45(m，4H)，0.95(d，3H)。
实施例5
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16e和胺14合成。
MS(ESI)：537[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.32(d，1H)，8.16(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.07(t，1H)，7.0(d，1H)，6.87(d，1H)，6.62(d，1H)，5.13(s，2H)，4.81(s，1H)，4.52(d，1H)，3.87(s，3H)，3.71(m，1H)，2.75-2.94(m，3H)，2.41(m，2H)，1.87(m，1H)，1.47-1.79(m，10H)，1.24-1.42(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例6
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16f和胺14合成。
MS(ESI)：564[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.14(d，1H)，7.79(s，1H)，7.26(s，1H)，7.06(t，1H)，7.0(d，1H)，6.56(d，1H)，5.18(s，2H)，4.82(s，1H)，4.52(d，1H)，3.71(m，1H)，2.92(m，2H)，2.73-2.88(m，3H)，2.35-2.48(m，4H)，2.12(m，2H)，1.88(m，1H)，1.45-1.78(m，10H)，1.21-1.43(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例7
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16g和胺14合成。
MS(ESI)：592[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，9.9(br s，1H)，8.17(d，1H)，7.79(s，1H)，7.23(s，1H)，7.03(dd，1H)，7.0(dd，1H)，6.56(d，1H)，5.2(br，1H)，5.18(s，2H)，4.37(br，1H)，3.74(m，1H)，3.3-3.5(m，4H)，3.0-3.2(m，3H)，2.82(s，2H)，2.36(s，2H)，1.9(m，2H)，1.5-1.85(m，8H)，1.25-1.4(m，2H)，1.08(s，6H)，0.92(d，3H)。
实施例8
4-[(S)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[(S)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16h和胺14合成。
MS(ESI)：548[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.25(d，1H)，7.45(d，1H)，7.27(s，1H)，7.15(t，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.87(t，1H)，6.81(d，1H)，6.52(d，1H)，4.85(br s，1H)，4.73(t，1H)，4.53(d，1H)，4.48(dd，1H)，4.31(m，1H)，4.28(m，1H)，4.02(m，1H)，3.74(m，1H)，2.77-2.95(m，3H)，2.42(m，2H)，1.89(m，1H)，1.47-1.81(m，10H)，1.27-1.42(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例9
4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16i和胺14合成。
MS(ESI)：578[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.27(s，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.52(d，1H)，6.43(m，2H)，4.85(br s，1H)，4.74(t，1H)，4.54(br s，1H)，4.49(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.14(m，1H)，3.93(m，1H)，3.76(m，1H)，3.71(s，3H)，2.76-2.98(m，3H)，2.44(m，2H)，1.9(m，1H)，1.46-1.83(m，10H)，1.26-1.45(m，4H)，0.89(d，3H)。
实施例10
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根据WO2005077932A2中所述合成，cmpd 122)和胺14合成。
MS(ESI)：576[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.11(d，1H)，8.01(s，1H)，7.27(m，2H)，7.2(d，1H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.81(d，1H)，6.65(d，1H)，5.34(s，2H)，4.81(m，1H)，4.52(d，1H)，3.8(s，3H)，3.7(m，1H)，2.73-2.95(m，3H)，2.4(m，2H)，1.87(m，1H)，1.46-1.78(m，10H)，1.22-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
实施例11
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根据WO2005077932A2中所述合成，cmpd 115)和胺14合成。
MS(ESI)：582[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.22(m，2H)，7.08(t，1H)，7.02(d，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，4.8(m，1H)，4.51(d，1H)，3.7(m，1H)，2.72-2.95(m，3H)，2.4(m，2H)，1.87(m，1H)，1.45-1.79(m，10H)，1.22-1.43(m，4H)，0.87(d，3H)。
实施例12
4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(synthesis described in WO2005077932A2，cmpd 113)和胺14.
MS(ESI)：581[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.49(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(d，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，1H)，7.41(d，1H)，7.39(s，1H)，7.26(s，1H)，7.11(t，1H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.37(s，2H)，4.53(d，1H)，3.72(m，1H)，2.91(m，1H)，2.82(m，2H)，2.42(m，2H)，1.89(m，1H)，1.46-1.8(m，10H)，1.23-1.43(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例13
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根据WO2005077932A2中所述合成，cmpd 120)和胺14.
MS(ESI)：576[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.14(d，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d，1H)，7.22(m，2H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.31(s，2H)，4.8(br s，1H)，4.51(d，1H)，3.81(s，3H)，3.7(m，1H)，2.73-2.96(m，3H)，2.4(m，2H)，1.86(m，1H)，1.45-1.79(m，10H)，1.24-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
实施例14
4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸30a和胺14合成。
MS(ESI)：590[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，9.3(br，1H)，8.15(d，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，1H)，7.23(s，1H)，7.19(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.92(m，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，4.06(q，2H)，3.7-3.9(m，3H)，3.0-3.25(m，3H)，2.94(m，2H)，2.61(m，2H)，1.5-1.8(m，12H)，1.35(t，3H)，0.94(d，3H)。
实施例15
4-(6-环丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(6-环丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸30b和胺14合成。
MS(ESI)：616[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，9.7(br，1H)，8.17(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.9(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.7(s，2H)，5.0(br，1H)，4.38(br，1H)，3.85(d，2H)，3.65-3.9(m，2H)，2.5-3.5(m，6H)，1.3-2.0(m，13H)，0.92(d，3H)，0.55-0.6(m，2H)，0.3-0.38(m，2H)。
实施例16
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30c和胺14.
MS(ESI)：634[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，9.7(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.56(d，1H)，7.22(d，1H)，7.2(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，5.0(b r，1H)，4.38(br，1H)，4.13(t，2H)，3.7(t，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.5(q，2H)，2.7-2.9(m，3H)，2.39(m，2H)，1.2-2.0(m，14H)，1.13(t，3H)，0.9(d，3H)。
实施例17
4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30d和胺14合成。
MS(ESI)：634.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，9.53(br，1H)，8.15(d，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(m，1H)，7.21(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.9(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，5.1(br，1H)，4.65(m，1H)，4.4(br，1H)，4.08(m，1H)，3.7(m，2H)，3.65-3.9(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，3.25-3.35(m，5H)，3.18(m，2H)，1.2-2.0(m，12H)，1.23(d，3H)，0.9(d，3H)。
实施例18
4-[6-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[6-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30e和胺14合成。
MS(ESI)：648.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，9.9(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.22(s，1H)，7.07(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.3(s，2H)，5.02(br d，1H)，4.35(s，1H)，4.1(t，2H)，3.7(m，3H)，3.62(m，1H)，3.3-3.45(m，2H)，3.15(m，1H)，3.05(m，2H)，2.9(m，1H)，2.58(m，1H)，1.25-2.0(m，12H)，1.11(d，6H)，0.92(d，3H)。
实施例19
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30f和胺14合成。
MS(ESI)：634[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，9.92(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，4.2(br，2H)，4.05(t，2H)，3.72(m，1H)，3.47(t，2H)，3.3-3.45(m，2H)，3.24(s，3H)，3.15(m，2H)，3.06(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6(m，1H)，1.25-2.0(m，13H)，0.92(d，3H)。
实施例20
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30g和胺14合成。
MS(ESI)：648.5[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.47(s，1H)，10.1(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(s，1H)，7.07(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，6.68(d，1H)，5.29(s，2H)，5.0-5.5(br，2H)，4.06(t，2H)，3.72(m，1H)，3.51(t，2H)，3.35-3.45(m，3H)，3.31(m，1H)，3.15(m，1H)，3.06(m，2H)，2.91(m，1H)，2.57(m，1H)，1.25-2.0(m，14H)，1.10(t，3H)，0.92(d，3H)。
实施例21 
4-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸30h和胺14合成。
MS(ESI)：632[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.45(s，1H)，9.8(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(s，1H)，7.07(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.90(d，1H)，6.69(d，1H)，5.29(s，2H)，5.07(m，1H)，5.0(br，1H)，4.4(br，1H)，3.6-3.95(m，5H)，2.6-2.9(m，3H)，2.38(t，2H)，2.22(m，2H)，1.2-2.0(m，14H)，0.86(d，3H)。
实施例22
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根据WO2005077932A2中所述合成，cmpd 106)和胺14合成。
MS(ESI)：564[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.19(m，1H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.79(br s，1H)，4.51(d，1H)，3.7(m，1H)，2.73-2.95(m，3H)，2.4(m，2H)，1.87(m，1H)，1.45-1.79(m，10H)，1.2-1.44(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例23
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根据WO2005077932A2所述合成，cmpd 119)和胺14合成。
MS(ESI)：576[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.46(s，1H)，8.16(d，1H)，8.13(s，1H)，7.27(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.05-7.1(m，1H)，7.02(m，1H)，6.97(m，1H)，6.71(m，1H)，5.33(s，2H)，4.99(br，1H)，4.3(br，1H)，3.94(s，3H)，3.71(m，1H)，2.8-3.4(m，7H)，1.91(m，2H)，1.5-1.8(m，7H)，1.34(m，4H)，0.92(d，3H)。
实施例24
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16j和胺14合成。
MS(ESI)：550[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.44(s，1H)，8.22(d，1H)，7.79(d，0.5H)，7.54(d，0.5H)，7.2-7.32(m，4H)，6.96-7.05(m，3H)，6.9(t，1H)，6.5(d，1H)，4.73(br s，1H)，4.23(t，2H)，3.82(s，3H)，3.73(m，1H)，3.1(t，2H)，2.93-3.06(br m，3H)，2.6-2.75(br m，2H)，1.41-1.87(m，11H)，1.14-1.4(m，3H)，0.91(d，3H)。
实施例25
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16k和胺14合成。
MS(ESI)：550[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.41(s，1H)，8.2(d，1H)，7.24(s，1H)，7.22(t，1H)，6.93-7.05(m，4H)，6.79(m，1H)，6.49(d，1H)，4.83(br s，1H)，4.52(d，1H)，4.29(t，2H)，3.74(s，3H和m重叠，1H)，3.09(t，2H)，2.75-2.96(m，3H)，2.42(t，2H)，1.88(m，1H)，1.47-1.81(m，10H)，1.21-1.45(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例26
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16l和胺14合成。
MS(ESI)：550[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，8.21(d，1H)，7.28(d，2H)，7.24(s，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.87(d，2H)，6.48(d，1H)，4.84(br s，1H)，4.52(d，1H)，4.23(t，2H)，3.72(s，3H，和m重叠，1H)，3.05(t，2H)，2.76-2.96(m，3H)，2.42(t，2H)，1.89(m，1H)，1.47-1.82(m，10H)，1.25-1.45(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例27
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16m和胺14合成。
MS(ESI)：551[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，8.18(d，1H)，8.05(m，1H)，7.68(m，1H)，7.21(s，1H)，7.03(t，1H)，6.94-6.98(m，2H)，6.51(d，1H)，4.84(br s，1H)，4.53(d，1H)，4.28(t，2H)，3.9(s，3H)，3.72(m，1H)，3.08(t，2H)，2.75-2.95(m，3H)，2.42(t，2H)，1.88(m，1H)，1.45-1.81(m，10H)，1.25-1.44(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例28
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16n和胺14合成。
MS(ESI)：551[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.43(s，1H)，8.21(d，1H)，8.15(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.77(d，1H)，6.48(d，1H)，4.84(br s，1H)，4.53(d，1H)，4.25(t，2H)，3.82(s，3H)，3.73(m，1H)，3.06(t，2H)，2.77-2.94(m，3H)，2.42(t，2H)，1.88(m，1H)，1.46-1.81(m，10H)，1.24-1.43(m，4H)，0.88(d，3H)。
实施例29
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
该化合物根据实施例1的方法自4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16o和胺14合成。
MS(ESI)：590[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，8.19(d，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，1H)，7.25(s，1H)，7.14(d，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.5(d，1H)，4.82(br s，1H)，4.52(d，1H)，4.34(t，2H)，3.78(s，3H)，3.71(m，1H)，3.15(t，2H)，2.74-2.93(m，3H)，2.41(t，2H)，1.87(m，1H)，1.46-1.8(m，10H)，1.25-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物具有有价值的药理学性能，例如根据下面所述的体外实验所示，可以作为CCR2和CCR5拮抗剂。
a)CCR2膜结合分析
SPA(亲近闪烁分析法)技术用于说明实验化合物防止MCP-1与表达CCR2受体的细胞膜结合。稳定表达hCCR2b基因的转染的CHO-dukX细胞在MEMα培养基中生长达到70至80％的融合(confluency)。弃去培养基后，加入30ml冰冷的含有1mM EDTA的生理学缓冲液，采用刮刀将细胞自板上移出。将细胞混悬液以800g于4℃离心10’，将细胞沉淀物再悬浮于缓冲液中。采用Polytron PTI300D设备以28000RPM在冰上进行细胞裂解2次，每次30秒。通过以42000g于4℃离心20分钟收集膜，然后将其进行第二轮裂解(Polytron，28000RPM，2×30秒，在冰上)。以42000g于4℃离心20分钟后，将膜再悬浮于缓冲液中，蛋白浓度为2mg/ml，于-80℃储存。制备10毫摩尔的实验化合物的100％DMSO储备溶液。将实验化合物在缓冲液中再稀释，获得用于实验的4倍浓度的溶液，该溶液分析的范围为10-10至10-5M。SPA分析在96孔板中进行，每孔的最终体积为200μl。根据下列顺序向每个孔中加入各个成分：
50μl缓冲液(+/-实验化合物)
50μl小麦胚芽凝集素-SPA珠(1.25mg/孔)的缓冲液
50μlCCR2B膜悬浮液，采用缓冲液稀释至0.04mg/ml(2μg/孔)，每孔选择性含有50’000个细胞
50μl[125I]MCP-1的缓冲液(60pM终浓度，2.5μCi/板)
所有的成分加入后，将板密封，于室温下温育90分钟并持续震摇。温育后，将板以1000RPM在Sorvall RC3B离心机中于室温下离心4分钟，在TOP COUNT设备(Packard)中每孔计数3分钟。采用淬灭-校正(quench-corrected)计数方法用于放射性配体结合分析。
式I化合物的IC50在0.002至10μM之间。
根据相似的方法，建立大鼠、小鼠和猕猴CCR2受体的结合分析方法。由于CCR2拮抗剂对物种的特异性，式I化合物对小鼠CCR2的IC50在0.015至10μM之间，对大鼠的CCR2在0.020至10μM之间。
b)CCR2功能性分析-趋化性
人外周血单核细胞的微转移孔(micro-transwell)趋化性分析方法用于测定描述CCR2拮抗剂。在Ficoll-Paque梯度上通过密度离心沉淀法，自供体的血沉棕黄层分离人类外周血单核细胞(PBMCs)。将自界面上收集的PBMCs洗涤并于-80℃冷冻直到使用。趋化性分析采用配有5-μm微孔聚碳酸酯滤膜的MultiScreen-MIC 96孔板进行。在含有谷丙氨酸二肽(glutamax)的RPMI1640中制备细胞悬浮液和MCP-1(1nM)，培养基中还补充有1％非必需氨基酸、丙酮酸钠、青霉素/链霉素、50μM β-巯基乙醇和1％人类白蛋白。将冷冻的PBMCs熔融，洗涤并以2×106/ml的浓度再混悬。为了评价化合物对CCR2-介导的趋化性的抑制作用，制备2倍浓度的细胞、MCP-1和化合物溶液，将其混合并置于滤板和收集板中。需要重点关注的是，将化合物以2000倍摩尔过量的DMSO预稀释，从而使得在趋化性分析中DMSO的浓度为0.05％(该DMSO浓度显示对趋化性没有影响)。为了保证浓度的均匀，将化合物分别加至上室(细胞)以及下室(趋化因子)。于37℃在培养箱中迁移3hr后，将滤板小心地自收集板移出并弃去。将收集板中迁移的细胞再混悬并转移至圆底96孔板中，离心并再悬浮于含有2％FCS和0.1％NaN3的100μl PBS中。同样处理输入的细胞(100μl)。为了计算特异性迁移，加入固定数量的珠(10000个)的20μl缓冲液，采用配备用于PBMCs和珠的确立的设置的AutoSampler MAS-1和CellQuest软件的FACScalibur，通过流动血细胞计数分析悬浮液。根据它们的前向散射(forward scatter)(FSC)和侧向散射(side scatter)(SSC)模式鉴定单核细胞。趋化性以输入的单核细胞的百分比表示，采用下式计算：((％单核细胞/％珠)/(％输入单核细胞/％输入珠))*100。
c)CCR5功能性分析-趋化性
采用人类CCR5转染的小鼠pre-B细胞L1.2的微转移孔(micro-transwell)趋化性分析方法来测定CCR2拮抗剂。该细胞在含有谷丙氨酸二肽(glutamax)的RPMI1640中生长，培养基中还补充有1％非必需氨基酸、丙酮酸钠、青霉素/链霉素、50μM β-巯基乙醇(本文中也称为完全RPMI)和10％热灭活的FCS。将细胞以小于1.5×106细胞/ml的密度常规置于培养基中。在实验前的当天，将细胞稀释至密度为0.2×106细胞/ml。采用配有5-μm微孔聚碳酸酯滤膜的MultiScreen-MIC 96孔板进行趋化性分析。在含有1％人白蛋白的完全RPMI中制备细胞悬浮液和MIP-1α稀释液。向滤板的各孔中加入100μl的2×106细胞/ml，然后将滤板轻轻置于收集板中，收集板含有150μl培养基对照或指定的MIP-1α稀释液。为了评价化合物对CCR5-介导的趋化性的抑制作用，制备细胞、MCP-1α和化合物的2倍浓度溶液，将其混合并置于滤板和收集板中。需要重点关注的是，将化合物以2000倍摩尔过量的DMSO预稀释，从而使得在趋化性分析中DMSO的浓度为0.05％。为了保证浓度的均匀，将化合物分别加至上室(细胞)以及下室(MIP-1α)。于37℃在培养箱中迁移4hr后，将滤板小心地自收集板移出并弃去。于37℃在培养箱中迁移3hr后，将滤板小心地自收集板移出并弃去。将收集板中迁移的细胞再混悬并转移至圆底96孔板中，离心并再悬浮于含有2％FCS和0.1％NaN3的100μl PBS中。同样处理输入的细胞(100μl)。为了计算特异性迁移，加入固定数量的珠(10000个)的20μl FACS缓冲液，采用配备用于300-19细胞和珠的确立的设置的AutoSampler MAS-1和CellQuest软件的FACScalibur，通过流动血细胞计数分析悬浮液。趋化性以输入细胞的百分比表示，采用下式计算：((％细胞/％珠)/(％输入细胞/％输入珠))*100。
d)CCR5膜结合分析
人类CCR5用于在CHO K1细胞中产生稳定的转染子。自这些CCR5转染子制备的膜用于采用125-I-MIP-1α作为配体的放射性配体结合分析中，对式I化合物的抑制活性进行实验。数据以IC50报告，即抑制[I-125]MIP-1α结合达50％所需要的化合物的浓度。在本分析中，式I化合物的IC50在0.004至10μM之间。
在这些分析中，式I化合物的IC50在0.0002至10μM之间。具体数据提供在下表中：
  实施例   CCR2 IC50[nM]   实施例   CCR2 IC50[nM]
  1   12.0   16   0.8
  6   24.3   17   0.8
  7   13.8   18   0.2
  8   10.8   19   0.7
  10   1.5   20   0.9
  11   2.3   21   1.6
  12   0.2   22   7.4
  13   2.7   23   12.5
  15   0.4
  实施例   CCR5 IC50[nM]   实施例   CCR5 IC50[nM]
  1   13.2   15   4.8
  3   13.8   13   5.8
  6   27.0   16   2.9
  7   11.9   18   3.3
  8   58.5   20   3.2
  10   10.6   21   9.0
  12   0.5   23   12.1
本发明成分可以有效地作为CCR-2和CCR-5双重拮抗剂。因此，本发明成分可以用于预防和治疗CCR-2和CCR-5介导的疾病或医学病症。CCR-2和CCR-5在白细胞运输中扮演了重要的角色，特别是在单核细胞向炎性位置迁移中起到了重要作用，因此，本发明成分可以用于抑制单核细胞迁移，例如用于治疗炎性疾病、过敏反应和过敏性疾病、自身免疫性疾病、慢性疼痛、移植排斥、包含白细胞过滤的癌症、狭窄或再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和慢性疼痛。
可以采用本发明成分治疗的疾病或病症包括：
炎性或过敏性疾病，包括呼吸道过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、COPD、超敏性肺病、超敏性肺炎、间质性肺病(ILD)(例如先天性肺纤维化或与自身免疫性疾病相关的ILD，例如RA、SLE等)；慢性阻塞性肺病，过敏反应或超敏反应，药物过敏(例如对青霉素或头孢菌素过敏)和昆虫叮咬过敏；炎性肠病，例如克隆病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病，硬皮病(sclerodoma)；银屑病和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、风疹；血管炎；
自身免疫性疾病，特别是病因包含炎性成分的自身免疫性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、arthritis chronica progrediente、牛皮癣关节炎和关节炎)和风湿性疾病，包括炎性疾病和风湿性疾病，其中包含骨丢失、炎性疼痛、超敏性(包括呼吸道超敏性和皮肤超敏性)和过敏反应。可以应用本发明抗体的具体的自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和先天性血小板减少症)，系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病，Wegener肉芽肿病，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，银屑病，斯-约综合征(Steven-Johnsonsyndrome)，特发性脂肪泻，自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎、Crohn′s疾病和肠易激综合症)，自身免疫性甲状腺炎，白塞病，内分泌性眼病，格氏病，结节病，多重硬化症，原发性胆汁性肝硬变，青少年糖尿病(I型糖尿病)，眼色素层炎(前房和后房)，燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎，间质性肺纤维化和肾小球肾炎(有和无肾病综合征，例如包括原发性肾病综合征或微小病变性肾病)；
移植排斥(例如在移植术中，包括心、肺、心-肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植物中的排斥)，包括同种异体移植物排斥或异种移植物排斥或移植物对抗宿主疾病以及与动脉硬化、有关的移植物排斥；
动脉粥样硬化；
伴有皮肤或器官白细胞浸润的癌症；乳癌；
脉管系统(特别是动脉，例如冠状动脉)的狭窄或再狭窄，包括血管介入疗法以及新内膜增生导致的狭窄或再狭窄；
中风；
其它疾病或病症，包括炎性反应，例如再灌注损伤、恶性血液病、细胞活素导致的毒性(例如败血症性休克或内毒素休克)、多肌炎、皮肤肌炎和肉芽肿，包括结节病；
感染性疾病，包括HIV和AIDS。
本文中使用的术语“治疗”应当理解为包括治疗和预防两种治疗模式，例如与瘤形成治疗有关的治疗，从而预防临床或临床前明显的瘤形成发作，或者预防恶性细胞的起始发生或中止或逆转恶性前期细胞向恶性细胞的发展，以及预防或抑制瘤形成的生长或转移。在本文中，本发明特别应当理解为抑制或预防皮肤癌的发展，例如暴露于紫外线而引发的(长期暴露于阳光导致的)鳞状细胞癌或基底细胞癌。
本发明成分特别用于治疗骨和软骨代谢疾病，包括骨关节炎、骨质疏松症及其它炎性关节炎(例如类风湿性关节炎)，还用于常规骨丢失，包括老年性骨丢失，特别是牙周疾病。
本发明成分也可以应用于眼睛，包括治疗眼病(特别是炎性眼病)、眼睛疼痛(包括与眼睛手术例如PRK或白内障手术相关的疼痛)、眼睛过敏反应、各种病因的畏光、通过抑制小梁网状系统诱导的糖皮质激素响应(TIGR)蛋白的产生而治疗眼内压上升(在青光眼中)以及干眼病。
对于上述适应症而言，适当的剂量当然取决于例如使用的本发明的特定成分、待治疗的个体、给药的模式以及待治疗疾病的严重程度。然而，在预防治疗中，剂量为每公斤体重约0.05mg至约10mg(更通常每公斤体重约0.1mg至约5mg)即可获得满意的效果。预防治疗给药的频率通常为每周约1次至每3个月约1次，更通常每2周约1次至每10周约1次，例如每4或8周1次。本发明成分可以通过胃肠外、静脉内(例如肘前或其它外周静脉)、肌内或皮下方便地给药。例如，预防治疗通常包括每2-3个月给予本发明成分1次，或者频率更低。
本发明成分可以与其他活性成分联合给药。适当的活性成分包括抗代谢药物(例如甲氨蝶呤)、抗TNF药物(例如Remicade(英夫利昔单抗(infliximab))、Enbrel(益赛普(Etanercept))、Humira(阿达木单抗(adalumimab))、抗-IL-1药物(例如pralnacasan、ACZ885)、核苷和非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和其它抗逆转录酶病毒药物。活性成分可以与本发明成分同时、分别或按顺序给药。
本发明药用组合物可以根据常规方法生产。本发明组合物优选为冻干形式。在给药前即刻，它可以溶于适当的水性载体中，例如注射用无菌水或无菌的缓冲生理盐水。如果需要制备用于输注而非推注的较大体积的溶液，最好在调配时将其与人血清白蛋白或患者自身的肝素化的血液在盐水中混合。此类生理学惰性蛋白的过量存在能够通过吸附在输液使用的容器和输液管的壁上从而防止抗体的损失。如果使用白蛋白，其适当的浓度为盐水溶液重量的0.5-4.5％。
本发明成分可以通过任何常规途径给药，例如，口服给药，如以可饮用溶液、片剂或胶囊的形式，或肠胃外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式。一般而言，优选口服剂型用于系统给药，但是对于某些适应症而言，本发明成分也可以通过局部或皮肤给药，例如以皮肤用乳膏或凝胶等制剂形式给药；或者，对于眼部应用而言，以眼用乳膏、凝胶或滴眼剂的形式给药；或者可以通过吸入给药，例如用于治疗哮喘。口服给药的适当的单位剂型每个单位剂量可以含有例如25-250mg的本发明活性成分。
本发明成分通常具有有利的药动学模式，即例如相对快的清除速度。较快的清除通常说明耐受性提高，或者通常副作用较小。可以通过测定例如在一定时间内CCR2受体的受体占有率而对其加以评价。
受体占有率分析可以在96孔板中进行。将45微升新鲜获得的血样与5微升的MCP-1溶液(为了测定结合曲线需要数个浓度)一起温育。所述MCP-1溶液的浓度为0.01-100纳摩尔，在有谷丙氨酸二肽(glutamax)的RPMI1640中制备稀释液，其中还补充有1％非必需氨基酸、丙酮酸钠、青霉素/链霉素、50微升β-巯基乙醇和1％人白蛋白。所述温育于37℃进行30分钟，然后通过加入180微升BD FACS裂解溶液中止，随后进行离心。将所述裂解添加物和离心重复1次，然后将剩余的细胞用冰冷的FACS缓冲液(含有2％FCS和0.1％NaN3的FBS)洗涤。此时，用抗体将细胞染色进行FACS分析。
现在将细胞采用FITC-共轭的抗-CD14、PE-共轭的抗-HLA-DR和APC-共轭的抗-CCR2三重染色。将抗体稀释到FACS缓冲液中，补充3mg/ml的juman IgG，在冰上以25微升的总体积中染色30分钟。将染色的细胞用冰冷的FACS缓冲液洗涤2次，然后通过流动血细胞计数仪采用FACScalibur和CellQuest软件分析。测定CCR2在CD-14-和HLA-DR阳性单核细胞上的表达，以平均荧光强度(MFI)表示。相对CCR2表达以对照染色的百分率表示。
数据表明，与现有技术的化合物相比，本发明化合物在24小时后能够显著减少受体阻断。
实施例编号   剂量(mg/kg)   2小时后受体阻断百分率％   24小时后受体阻断百分率％
  WO05/077932(实施例42)   10   100   97.2
  WO05/077932(实施例86)   10   93.2   92.9
  WO05/077932(实施例98)   10   92.5   88.3
  本发明(实施例15)   10   103.2   42.6
  本发明(实施例16)   10   78.1   21.6
  本发明(实施例18)   10   88.2   43.5
。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X为NH；
n为1或2；
R选自C3-C6环烷基、吡啶基、苯并呋喃基、噻唑基、呋喃基、苯基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、四氢呋喃基和2，3-二氢苯并呋喃基；
R具有任选与其稠合的基团B，所述基团B选自C3-C6环烷基和苯基；
并且R和B彼此独立为未取代的或者被R1所取代，所述R1表示一或多个独立选自下列的基团：卤素、C1-C7烷氧基、氧代、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R为吡啶基、苯并呋喃基或噻唑基。
3.权利要求1的化合物，其中R为苯并呋喃基。
4.化合物，所述化合物选自：
4-环丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[(S)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(6-环丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[6-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺。
5.化合物，该化合物为4-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸{4-羟基-4-[2-((3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺或其可药用盐。
6.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
使式(III)化合物：
其中R”为H或C1-C7烷基，
与式(IV)化合物反应：
并回收所获得的游离形式或盐形式的式(I)化合物。
7.药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的化合物以及可药用稀释剂或载体。
8.权利要求1的化合物在生产用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物在生产用于治疗HIV感染或AIDS的药物中的用途。
10.权利要求1的化合物与一或多种选自下列的药物的联合在生产治疗炎性或自身免疫性疾病或病症或者治疗HIV或AIDS的药物中的用途：甲氨蝶呤、抗TNF药物、抗-IL-1药物、核苷或非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和抗逆转录酶病毒药物。
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