CN102548970A - 新型(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为akt (pkb)磷酸化抑制剂的医药用途 - Google Patents

新型(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为akt (pkb)磷酸化抑制剂的医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(i)的物质，其中：r1为任选取代的芳基或杂芳基；r为h，或与r1形成5-或6-元环，所述5-或6-元环与芳基杂芳基稠合且任选含有o、s、n、nh和nalk中的一个或多个，其为任选取代的；r2和r3独立为h、hal或任选被一个或多个hal取代的烷基；r4为氢；且r5为氢或任选被一个或多个卤素原子取代的烷基。以任何异构形式及其盐的所述物质意在用作药物，特别是akt(pkb)磷酸化抑制剂。

Description

新型(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为AKT (PKB)磷酸化抑制剂的医药用途
本发明涉及衍生自嘧啶酮的新型化合物((6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)酰胺)，其制备方法，所获得的新型中间体，其作为药物的用途，包含其的药物组合物以及上述衍生物的新型用途。
本发明因此还涉及所述衍生物在制备用于治疗人类的药物中的用途。
更具体而言，本发明涉及新型嘧啶酮衍生物及其用于预防和治疗能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路进行调节的病症的医药用途。AKT是该信号通路中重要的参与者。高水平的AKT磷酸化是激活该通路的标志，这在许多种人类癌症中已有发现。
本发明的产物因此可具体用于预防或治疗能够通过抑制AKT磷酸化(P-AKT)进行调节的病症。抑制P-AKT尤其可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路(具体通过抑制属于该通路的激酶)而获得，所述激酶例如受体酪氨酸激酶诸如EGFR、IGFR、ErbB2、3’-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1(PDK1)、PI3K磷酸肌醇激酶、AKT丝氨酸-苏氨酸激酶，或mTOR激酶。
具体地，PI3K/AKT/mTOR通路的抑制和调节构成了用于治疗大量癌症疾病(包括实体和液体肿瘤)的新的有效作用机制。
所述能够被本申请的产物治疗的病症是实体或液体人类肿瘤。
PI3K/AKT/mTOR通路的作用
PI3K/AKT/mTOR信号通路是调节多种细胞功能(诸如生长、存活、增殖和细胞运动性，这些在肿瘤发生中是关键性进程)的复杂网络。
该信号通路是治疗癌症的重要靶标，因为其效应物中大多数在人类肿瘤中得以改变。主要的效应物有助于激活该通路：i)癌基因，诸如ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、PIK3CA和AKT，通过突变、扩增或过表达激活；ii)肿瘤抑制基因(诸如PTEN、TSC1/2、LKB和PML)的缺失，它们在突变或删除后失活(Jiang L-Z & Liu L-Z，Biochim Biophys Acta，2008，1784：150；Vivanco I & Sawyers CL，2002，Nat Rev Cancer，2：489；Cully M et al.，NatureRev.Cancer，2006，6：184)。
该信号通路的癌基因激活在许多种人类癌症疾病中被发现：
-在15-30％的结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、卵巢癌和前列腺癌中存在PIK3CA激活突变(TL Yuan and LC Cantley，Oncogene，2008，27：5497；Y.Samuels et al.Science，2004，304：554；KE.Bachman et al.Cancer BiolTher，2004，3：772；DA Levine et al.Clin Canc Res.2005，11：2875；C.Hartmannet al.Acta Neuropathol.2005，109：639)；
-在脑癌、乳腺癌和肺癌(NSCLC)中RTK(诸如EGFR和HER2)的扩增、激活突变和过表达；
-在脑癌、肺癌(NSCLC)、乳腺癌、肾癌、卵巢癌和胰腺癌中AKT的扩增和激活过表达(Testa JR.and Bellacosa A.，Proct.Natl.Acad.Sci.USA2001，98：10983；Cheng et al.，Proct.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89：9267；Bellacosa et al.，Int.J.Cancer，1995，64：280；Cheng et al.，Proct.Natl.Acad.Sci.USA 1996，93：3636；Yuan et al.，Oncogene，2000，19：2324)。
该信号通路的肿瘤抑制基因缺失还在许多种人类癌症疾病中被发现：
○在50％的肺癌(NSCLC)、肝癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、子宫内膜癌和结肠癌中PTEN缺失(Maxwell GL et al.Canc.Res.1998，58：2500；Zhou X-P et al.Amer.J.Pathol.，2002，161：439；Endersby R & Baker SJ，Oncogene，2008，27：5416；Li et al.Science，1997，275：1943；Steack PA et al.，Nat.Genet.，1997，15：356)；
○在超过50％的结节性硬化症中TSC1/2突变；
○LKB1(或者STK11)突变或缺失，其使得易患胃肠道癌和胰腺癌，并且具体地这发现在10-38％的肺腺癌中(Shah U.et al.Cancer Res.2008，68：3562)；
○在人类肿瘤中具体通过易位的PML修饰(Gurrieri C et al，J.NAtl CancerInst.2004，96：269)。
此外，该信号通路是化疗、放射治疗和靶向治疗(诸如EGFR和HER2抑制剂)耐药性的主要因素(C.Sawyers et al.Nat Rev 2002)。
AKT的作用
AKT(蛋白激酶B；PKB)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其在主要细胞信号通路中的一种通路(PI3K/AKT通路)中占据重要位置。AKT具体牵涉在肿瘤细胞的生长、增殖和存活中。AKT激活以两个步骤发生：(i)通过PDK1磷酸化苏氨酸308(P-T308)，以及(2)通过mTORC2(或者mTOR-Rictor复合物)磷酸化丝氨酸473(P-S473)，导致完全激活。AKT进而调节大量的蛋白质，包括mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)、BAD、GSK3、p21、p27、FOXO或者FKHRL1(Manning BD & Cantley LC，Cell，2007，129：1261)。AKT激活促进营养素的细胞内摄作用，从而引起合成代谢支持细胞生长和增殖的过程。具体而言，AKT通过级联相互作用(所述级联相互作用借助TSC1/2(结节性硬化症复合物)、Rheb和TOR发生)控制蛋白质合成的引发，从而导致信号通路的两个基本的标靶(p70S6K和4EBP)。AKT还引起Forkhead转录因子的抑制性磷酸化以及GSK3β的失活，这导致凋亡的抑制和细胞循环的进展(Franke TF，Oncogene，2008，27：6473)。因此，AKT是抗癌治疗的靶标，并且通过抑制其磷酸化来抑制AKT激活可引起恶性细胞的凋亡并以相同方式提供对癌症的治疗。
受体酪氨酸激酶诸如IGF1R
异常高水平的蛋白激酶活性已经牵涉到许多由异常细胞功能引起的疾病。这可直接或间接源于控制激酶活性的机制功能障碍，其涉及例如不恰当的突变、过表达或者酶激活，或者由于细胞活素类或生长因子的生产过剩或者生产不足，还涉及激酶的上游或下游信号的转导。在所有的这些情形中，选择性抑制激酶作用引起了有益效果的信心。
胰岛素样生长因子类型1受体(IGF-I-R)是跨膜受体酪氨酸激酶，其首先与IGFI结合，还与IGFII以及与胰岛素以弱的亲合力结合。IGF1与其受体的结合导致受体的低聚、酪氨酸激酶的激活、细胞底物(主要底物：IRS1和Shc)的分子间自磷酸化和磷酸化。通过受体配体激活的受体在正常细胞中引起有丝分裂促进活性。然而，IGF-I-R在“异常”生长中发挥重要作用。
若干临床报道强调了IGF-I通路在人类癌症发展中的重要作用：
IGF-I-R常常在多种肿瘤类型(乳腺癌、结肠癌、肺癌、肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤)中发现过表达，并且其存在常常与更攻击性表型相关。
高浓度的循环IGF1与前列腺癌、肺癌和乳腺癌风险强烈相关。
此外，已经广泛证明正如体内那样，IGF-I-R是建立和保持体外转化表型所必需的[Baserga R，Exp.Cell.Res.，1999，253，第1-6页]。IGF-I-R的激酶活性是若干癌基因(EGFR、PDGFR、SV40病毒宽T抗原、活化Ras、Raf和v-Src)的转化活性所必需的。在正常成纤维细胞中IGF-I-R表达引起肿瘤性表型，这随后可在体内导致肿瘤形成。IGF-I-R表达在非底物依赖性生长中发挥重要的作用。IGF-I-R还表现为在化疗-和辐射诱发的凋亡以及细胞因子诱发的凋亡中的保护者。此外，显性负相对内源IGF-I-R的抑制、三股螺旋的形成，或反义链的表达导致体外转化活性的抑制和动物模型中肿瘤生长的减少。
PDK1
3’-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1(PDK1)是PI3K-AKT信号通路的必要组分之一。它是丝氨酸-苏氨酸(Ser/Thr)激酶，其作用是磷酸化和激活AGC家族的涉及控制细胞生长、增殖和存活以及调节代谢的其它Ser/Thr激酶。这些激酶包括蛋白激酶B(PKB或AKT)、SGK(或者血清和糖皮质激素调节的激酶)、RSK(或者p90核糖体S6激酶)、p70S6K(或者p70核糖体S6激酶)以及蛋白激酶C(PKC)的各种亚型(Vanhaesebroeck B.& Alessi DR.，Biochem J，2000，346：561)。因此，PDK1的主要作用中的一种作用是激活AKT：在PIP3(其为由PI3K产生的第二信使)存在下，PDK-1经其PH(血小板-白细胞C激酶底物同源性)域募集到血浆膜，并在位于活化环中的苏氨酸308上磷酸化AKT，这是AKT激活的必要修饰。PDK1遍在地表达，并且是组成活性激酶。PDK1是PI3K/AKT信号通路中的主要要素，用于调节肿瘤发生中的主要过程诸如细胞增殖和存活。由于该通路在超过50％的人类癌症中被激活，因此PDK1表示抗癌疗法的靶标。抑制PDK1应导致有效抑制癌症细胞的增殖和存活，因此提供了对人类癌症的治疗益处(Bayascas JR，Cell cycle，2008，7：2978；Peifer C.& Alessi DR，ChemMedChem，2008，3：1810)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)
就肿瘤学而言，PI3K脂质激酶是该信号通路中的重要靶标。可将类型I的PI3Ks分成由受体酪氨酸激酶(RTKs)激活的类型Ia的(PI3Kα，β，δ)、G蛋白偶联受体(GPCRs)、Rho和p21-Ras家族的GTP酶、以及由GPCRs和p21-Ras激活的类Ib(PI3Kγ)。类型Ia的PI3Ks是由催化亚基p110α、β或δ以及调节亚基p85或p55组成的异二聚体。类Ib(p110γ)是单体形式的。类型I的PI3Ks是脂质/蛋白激酶，其在膜募集之后由RTKs、GPCRs或Ras激活。这些类型I的PI3Ks在肌醇的3位上磷酸化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯(PIP2)从而得到磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯(PIP3)，PIP3是该信号通路中的主要第二信使。PIP3进而将AKT和PDK1募集至膜，在此它们经由其血小板-白细胞C激酶底物同源性域(PH域)发生结合，导致AKT通过在苏氨酸308上PDK1磷酸化而激活。AKT磷酸化多种底物，因此在多种过程中发挥关键作用，所述过程导致细胞转化诸如细胞增殖、生长和存活以及血管发生。
类型I的PI3Ks牵涉人类癌症：在15-35％的人类肿瘤中发现编码PI3Kα的PIK3CA基因的体细胞突变，其中具体两种主要的致癌突变为H1047R(在激酶域中)和E545K/E542K(在螺旋域中)，参见Y.Samuels et al.Science，2004，304：554；TL Yuan and LC Cantley，Oncogene，2008，27：5497。PI3K抑制剂被预期有效于治疗多种显示遗传改变(所述遗传改变引起激活PI3K/AKT/mTOR通路)的人类癌症(Vogt P.et al.，Virology，2006，344：131；Zhao L & Vogt PK，Oncogene，2008，27：5486)。
抑制激酶的吗啉代-嘧啶酮衍生物是本领域技术人员所已知的。
申请WO 2008/148074描述了具有抑制mTOR活性的产物。这些产物是吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。
申请WO 2008/064244描述了抑制PI3Kβ的产物TGX-221和TGX-155的应用，其可用于治疗癌症具体乳腺癌。这些产物是先前在申请WO 2004/016607和WO 2001/053266中描述的吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。
申请WO 2006/109081、WO 2006/109084和WO 2006/126010描述了抑制DNA-PK的产物，其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些产物是吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。
申请WO 2003/024949描述了抑制DNA-PK的产物，其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些产物是吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。
抑制激酶的吗啉代-嘧啶酮衍生物是本领域技术人员所已知的。
申请WO 2009/007748、WO 2009/007749、WO 2009/007750和WO 2009/007751描述了具有mTOR-抑制和/或PI3K-抑制活性的产物，其用于治疗癌症。这些产物为在2、4和6位取代的嘧啶，它们由于在嘧啶酮上的羰基的存在及其各个取代基而不同于本发明产物。
本发明的主题为式(I)的产物：
其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、羟基、CN、硝基、-COOH、-COOAlk、-NRxRy、-CONRxRy、-NRxCORy、-CORy、-NRxCO2Rz、烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、O-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
后面所述的烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、杂环烷基、芳基和杂芳基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、羟基、烷氧基、NRvRw、杂环烷基或杂芳基；
所述芳基和杂芳基还任选取代有一个或多个烷基和烷氧基，所述烷基和烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素原子；
所述杂环烷基和杂芳基可额外地含有氧代基团；
R表示氢原子或与R1形成饱和的或部分不饱和或完全不饱和的5-或6-元环，所述5-或6-元环与芳基或杂芳基残基稠合且任选含有一个或多个选自O、S、N、NH和Nalk的其它杂原子，该二环基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、CO-NH2、羟基、烷基和烷氧基；后面所述的烷基本身任选取代有羟基、烷氧基、NH2、Nhalk或N(alk)2；
R2和R3独立相同或不同且独立表示氢原子、卤素原子或任选取代有一个或多个卤素原子的烷基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或任选取代有一个或多个卤素原子的烷基；
NRvRw是这样的：Rv表示氢原子或烷基且Rw表示氢原子或环烷基、CO2alk或烷基，所述环烷基、CO2alk或烷基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自羟基、烷氧基、NRvRw和杂环烷基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
NRvRw是这样的：Rv表示氢原子或烷基且Rw表示氢原子或环烷基或烷基，所述环烷基和烷基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自羟基、烷氧基和杂环烷基；或Rv和Rw与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
Rx和Ry与它们所连接的氮原子一起形成的环状基团或Rv和Rw与它们所连接的氮原子一起形成的环状基团任选取代一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、烷基、羟基、氧代、烷氧基、NH2；Nhalk和N(alk)2；
Rz表示除氢之外的Ry的基团；
在-NRxCORy、-CORy和NRxCO2Rz中的Rx、Ry和Rz选自如上对Rx、Ry和Rz所述的含义；
所有上述烷基(alk)、烷氧基和烷基硫基为直链或支链的且含有1至6个碳原子，
所述式(I)的产物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明式(I)的产物由此是这样的：
-R表示H且R1表示如上或如下定义的任选取代的芳基或杂芳基，
-或R与R1形成饱和的或部分不饱和或完全不饱和的5-或6-元环，所述5-或6-元环与芳基或杂芳基残基稠合且任选含有一个或多个选自O、S、N、NH和Nalk的其它杂原子，该二环基为如上或如下定义的任选取代的，
所述式(I)的产物的取代基R2、R3、R4和R5具有如上所述的定义，
所述式(I)的产物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
由此本发明的主题为如上定义的式(I)的产物，其中：
R1表示苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基或四氢喹啉基，它们任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、CN、硝基、-COOH、-COOAlk、-NrxRy、烷氧基、烷基、炔基和环烷基；
后面所述的烷氧基、烷基和炔基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、羟基、烷氧基、NRvRw、哌啶基、吡咯烷基或杂芳基；
所述苯基和杂芳基还任选取代有一个或多个烷基和烷氧基；
R表示氢原子或与R1形成苯并噁嗪基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基或二氢吡咯并吡啶基环，这些环任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、CO-NH2、羟基、烷基和烷氧基；
后面所述的烷基本身任选取代有羟基、烷氧基、NH2、Nhalk或N(alk)2；
R2和R3独立相同或不同且独立表示氢原子、氟原子或烷基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或烷基；
NRxRy是这样的：Rx表示氢原子或烷基且Ry表示氢原子或烷基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
NRvRw是这样的：Rv表示氢原子或烷基且Rw表示氢原子或烷基；
所有上述烷基(alk)和烷氧基为直链或支链的且含有1至6个碳原子，
所述式(I)的产物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的主题为式(I)的产物：
Figure BDA0000140238670000081
其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、羟基、CN、硝基、-COOH、-COOAlk、-NRxRy、-CONRxRy、-NRxCORy、-CORy、-NRxCO2Rz、烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、O-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
后面所述的烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、杂环烷基、芳基和杂芳基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子和羟基、烷氧基和NRvRw；
所述芳基和杂芳基还任选取代有一个或多个烷基和烷氧基，所述烷基和烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素原子；
所述杂环烷基和杂芳基可额外地含有氧代基团；
R表示氢原子或与R1形成饱和的或部分不饱和或完全不饱和的5-或6-元环，所述5-或6-元环与芳基或杂芳基残基稠合且任选含有一个或多个选自O、S、N、NH和Nalk的其它杂原子，该二环基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；
R2和R3独立相同或不同且独立表示氢原子、卤素原子或任选取代有一个或多个卤素原子的烷基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或任选取代有一个或多个卤素原子的烷基；
NRxRy是这样的：Rx表示氢原子或烷基且Ry表示氢原子或环烷基或烷基，所述环烷基和烷基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自羟基、烷氧基、NRvRw和杂环烷基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
NRvRw是这样的：Rv表示氢原子或烷基且Rw表示氢原子或环烷基或烷基，所述环烷基和烷基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自羟基、烷氧基和杂环烷基；或Rv和Rw与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
Rx和Ry与它们所连接的氮原子一起形成的环状基团或Rv和Rw与它们所连接的氮原子一起形成的环状基团任选取代一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、烷基、羟基、氧代、烷氧基、NH2；Nhalk和N(alk)2；
Rz表示除氢之外的Ry的基团；
在-NRxCORy、-CORy和NRxCO2Rz中的Rx、Ry和Rz选自如上对Rx、Ry和Rz所述的含义；
所述式(I)的产物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的产物中：
-术语“烷基(或alk)”表示直链基团，且在适当时，表示支链基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基以及庚基、辛基、壬基和癸基以及其直链或支链的位置异构体；优选上面列出的含有1-6个碳原子的烷基，更特别地含有1-4个碳原子的烷基；
-术语“烷氧基”表示直链基团，且在适当时，表示支链基团，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基或己氧基以及它们直链或支链的位置异构体：上面列出的含有1-4个碳原子的烷氧基为优选的；
-术语“烷基硫基”表示直链基团，且在适当时，表示支链基团，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基或叔丁基硫基、戊基硫基或己基硫基以及它们直链或支链的位置异构体：上面列出的含有1-4个碳原子的烷基硫基为优选的；
-术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，并且优选地为氯、溴或氟原子；
-术语“环烷基”表示含有3至10个碳原子的饱和碳环基团，因此特别地表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且最特别地环丙基、环戊基和环己基；
-在-O-环烷基中，环烷基如上定义；
-术语“杂环烷基”因此表示含有3-10个环成员的单环或二环的碳环基团，其被一个或多个相同的或不同的选自氧、氮或硫原子的杂原子中断：例如可以提及吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氧代二氢哒嗪基或氧杂环丁烷基，所有的这些基团为任选取代的；可以特别提及吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基或吡咯烷基；
-术语“芳基”和“杂芳基”表示单环或二环的、含有至多12个环成员的分别地为碳环和杂环的不饱和或部分不饱和基团，其可以任选地含有-C(O)环成员，其中杂环基含有一个或多个相同的或不同的选自O、N或S的杂原子，其中N在适当时为任选取代的；
-术语“芳基”因此表示含有6至12个环成员的单环或二环基团，例如苯基、萘基、联苯、茚基、芴基和蒽基，更特别地苯基和萘基，并且甚至更特别地苯基。可以注意到的是，含有-C(O)环成员的碳环基团为例如四氢萘酮基团；
-术语“杂芳基”因此表示含有5至12个环成员的单环或二环基团：单环的杂芳基，例如噻吩基(诸如噻吩-2-基和噻吩-3-基)，呋喃基(诸如呋喃-2-基或呋喃-3-基)，吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁二唑基、异噁唑基(诸如异噁唑-3-基或异噁唑-4-基)、呋咱基或四唑基，这些基团可以是游离的或成盐的，所有这些基团为任选取代的，其中更特别地为以下基团：噻吩基(诸如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、噻唑基、呋喃基(诸如呋喃-2-基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基和哒嗪基，这些基团为任选取代的；二环杂芳基，例如以下基团：苯并噻吩基诸如苯并噻吩-3-基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、2-羟基喹啉基(quinolone)、四氢萘酮基、金刚烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、亚乙二氧基苯基、噻蒽基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、硫代萘基(thionaphthyl)、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢呋喃并吡唑基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基或氧代二氢吡啶并吡唑基，所有这些基团为任选取代的。
作为杂芳基或二环基团的实例，更特别地可以提及嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮杂吲哚基、吲唑基或吡唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，这些基团任选取代有一个或多个相同的或不同的如上所指出的取代基。
式(I)的产物的羧基可以用本领域的技术人员已知的各种基团进行成盐或酯化，其中可以提及，例如：
-在成盐化合物中，无机碱例如钠、钾、锂、钙、镁或铵的等价物，或有机碱例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或N-甲基葡糖胺；
-在酯化化合物中，用于形成烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基)的烷基，这些烷基可能取代有选自例如卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基硫基、氨基或芳基的基团，例如在氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲基硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基的情况中。
式(I)的产物与无机酸或有机酸的加成盐例如可以为与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸，烷基单磺酸例如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸，烷基二磺酸如例如甲二磺酸或α，β-乙二磺酸，芳基单磺酸诸如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提醒的是：立体异构现象在其广义中可以被定义为具有相同结构式但是其不同基团在空间中不同地进行排列的化合物的异构现象，特别地诸如在单取代的环己烷中，其取代基可以在直立或平伏位置，以及乙烷衍生物的不同的可能旋转构象。然而，存在另一类型的立体异构现象，这是由于在双键上或在环上连接的取代基的不同空间排列而产生，其通常被称为几何异构现象或顺-反式异构现象。术语“立体异构体”在本申请中在其最广泛的意义上进行使用并因此涉及所有如上所述的化合物。
本发明的主题为如上定义的式(I)的产物，其中：
R1表示苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噁唑-4-基或吲唑-6-基，它们任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、CN、硝基、-COOH、-COOAlk、-NrxRy、烷氧基、烷基、炔基和环烷基；
后面所述的烷氧基、烷基和炔基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子和羟基、烷氧基和NRvRw；
所述苯基和杂芳基还任选取代有一个或多个烷基和烷氧基；
R表示氢原子或与R1形成1，4-苯并噁嗪-4-基或2，3-二氢吲哚-1-基环，这些环任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；
R2和R3独立相同或不同且独立表示氢原子、氟原子或烷基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或烷基；
NRxRy是这样的：Rx表示氢原子或烷基且Ry表示氢原子或烷基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
NRvRw是这样的：Rv表示氢原子或烷基且Rw表示氢原子或烷基；
所有上述烷基(alk)和烷氧基为直链或支链的且含有1至6个碳原子，
所述式(I)的产物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
特别地，当NrxRy或NRvRw形成如上定义的环时，所述氨基环可特别选自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
Figure BDA0000140238670000131
基、吗啉基、高吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团本身如上或如下所指为任选取代的。
所述NrxRy或NRvRw环可特别地选自以下基团：任选取代有一个或两个烷基的吡咯烷基或吗啉基，在第二个氮原子上任选取代有烷基、苯基或CH2-苯基的哌嗪基，这些基团本身任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、烷基、羟基和烷氧基。
本发明的主题最具体地为如上定义的式(I)的产物，相应于下述化学式：
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，5-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙酰胺
N-(3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酰胺
N-(2，3-二甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1，3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙酰胺
N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
{2-[3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-酯
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(环戊基氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-(3，5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
N-(5-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙酰胺
N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丁酰胺
N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2，2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(4-氟-3-碘苯基)-2-(1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-{2-[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺
3-甲基-2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-甲基-2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
1-{[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺
3-甲基-2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(5-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[4-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(5-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[2-(4-溴-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-(2-{(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-(2-{(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-羟基-3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
N-(3-溴-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
5-氟-2-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
2-(2-{3-[(二乙基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙酰胺
2-[2-(8-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(2-羟基-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[2-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的主题最具体地为如上定义的式(I)的产物，相应于下述化学式：
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，5-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙酰胺
N-(3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酰胺
N-(2，3-二甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1，3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙酰胺
N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
{2-[3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-酯
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(环戊基氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-(3，5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
N-(5-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙酰胺
N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丁酰胺
N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2，2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的主题为制备如上定义的式(I)的产物的任何方法。
可使用常规有机化学方法制备本发明产物。
式(I)的化合物的制备
本发明的通式(I)的产物可特别地如下在一般方案1A-1C中所指的来制备。在这方面，所述方法不应构成本发明关于所要求保护的化合物的制备方法的范围的限制。
本发明实施例的制备给出如下方案的示例说明。
所述合成方案为本发明的一部分：由此本发明的主题也为制备如下在一般方案1A-1C中定义的式C至(I)-d的产物的方法。
一般方案1A：
Figure BDA0000140238670000261
在一般方案1A中：
根据Landwehr J.et al.在J.Med.Chem.2006，49，4327-4332中所述的方法，缩醛胺烯酮B可由亚氨基醚A或其可商购得到的氨基丙烯酸酯互变异构体通过与吗啉在溶剂(诸如乙醇)中在0℃和溶剂的沸点之间的温度反应来得到。
酯C可通过缩醛胺烯酮B与亚氨基醚A或其氨基丙烯酸酯互变异构体在溶剂(诸如乙醇)中在20℃和溶剂的沸点之间的温度反应来得到。
可替换地，酯C可通过吗啉和过量的(例如3当量)亚氨基醚A(或其氨基丙烯酸酯互变异构体)在溶剂(诸如乙醇)中在20℃和溶剂的沸点之间的温度进行“一锅法”反应来得到。
羧酸盐D可通过酯C在碱(诸如氢氧化钠或氢氧化锂)的存在下在溶剂(诸如四氢呋喃或甲醇)中在0℃和30℃之间的温度进行水解来得到。
酰胺(I)-a可由羧酸盐D通过胺R1-NH2在肽偶联剂(例如EDCI(乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺)、DMT-MM[4-(4，6-二甲氧基-1，2，3-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓]、BOP[苯并三唑-1-基氧基三二甲基氨基鏻六氟磷酸盐]、PyBOP[苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐]、PyBROP[三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐]、HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)六氟磷酸盐]或HOBT/EDCI[羟基苯并三唑/乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺混合物])的存在下在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙醇、水或甲醇)中在20℃和50℃之间的温度例如Kunishima M.et al.在Tetrahedron 2001，57，1551-1558中所述的条件下进行缩合来得到。
酰胺(I)-a也可由酯C通过胺R1-NH2在试剂(诸如三甲基铝或叔丁醇钾)的存在下在溶剂(诸如甲苯、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中在20℃和150℃之间的温度例如Perreux L.et al.在Tetrahedron 2003(59)2185-2189中和Auzeloux，P et al.在J.Med.Chem.2000，43(2)，190-197中所述的条件下进行反应来得到。
一般方案1B：
在一般方案1B中：
根据例如
Figure BDA0000140238670000282
D.D’Angelo et al.在J.Med.Chem.2008，51，5766-5779中所述的方法，酯E可由酯C通过与化合物R5-X(X＝Cl，Br，I或三氟甲磺酸酯基)在碱(诸如氢氧化钠、叔丁酸钾或碳酸铯)的存在下在溶剂(诸如甲醇、乙醇或二噁烷)中在0℃和50℃之间的温度进行反应来得到。
羧酸盐F可通过酯E在碱(诸如氢氧化钠或氢氧化锂)的存在下在溶剂(诸如四氢呋喃或甲醇)中在0℃和30℃之间的温度进行水解来得到。
酰胺(I)-b可由羧酸盐F通过胺R1-NH2在肽偶联剂(例如EDCI(乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺)、DMT-MM[4-(4，6-二甲氧基-1，2，3-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓]、BOP[苯并三唑-1-基氧基三二甲基氨基鏻六氟磷酸盐]、PyBOP[苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐]、PyBROP[三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐]、HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)六氟磷酸盐]或HOBT/EDCI[羟基苯并三唑/乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺混合物])的存在下在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙醇、水或甲醇)中在20℃和50℃之间的温度例如Kunishima M.et al.在Tetrahedron 2001，57，1551-1558所述的条件下进行缩合来得到。
酰胺(I)-b也可由酯E通过胺R1-NH2在试剂(诸如三甲基铝)的存在下在溶剂(诸如甲苯)中在20℃和溶剂的沸点之间的温度例如Auzeloux，P et al.在J.Med.Chem.2000，43(2)，190-197中所述的条件下进行反应来得到。
一般方案1C：
Figure BDA0000140238670000291
在一般方案1C中：
根据例如Hioki K.et al.Synthesis 2006，12，1931-1933所述的方法，酯G可由酯C通过与(Boc)2O(一缩二碳酸二叔丁酯)在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、乙腈或二氯甲烷)中在碱(例如氢化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下在0℃和60℃之间的温度进行反应来得到。
根据例如
Figure BDA0000140238670000292
D.D’Angelo et al.在J.Med.Chem.2008，51，5766-5779中所述的方法，产物H可由酯G通过与R2-X、然后任选与R3-X(X＝Cl，Br，I或Otf，且R2和R3为烷基)在碱(诸如氢氧化钠、叔丁醇钾或碳酸铯)的存在下在溶剂(诸如甲醇、乙醇或二噁烷)中在0℃和100℃之间的温度进行反应来得到。
根据例如Christopher S.Burgey et al.在J.Med.Chem.2003，46，461-473中所述的方法，产物H(其中R2＝R3＝F)可通过使产物G与N-氟苯磺酰亚胺在碱(诸如六甲基二甲硅烷基胺的钾盐)的存在下在溶剂(诸如四氢呋喃)中在-78℃和20℃之间的温度进行反应来得到。
酯J(其中R2和R3基团为烷基)可由酯C以与产物H相同的方式在碱(诸如丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾或碳酸铯)的存在下在溶剂(诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷)中在0℃和50℃之间的温度来得到。
酰胺(I)-c可由酯H或J通过胺R1-NH2在试剂(诸如三甲基铝)的存在下在溶剂(诸如甲苯)中在20℃和溶剂的沸点之间的温度在例如Auzeloux，P etal.在J.Med.Chem.2000，43(2)，190-197中所述的条件下进行反应来得到。
根据例如Noel D.D’Angelo et al.在J.Med.Chem.2008，51，5766-5779中所述的方法，酰胺(I)-d可由酰胺(I)-c通过与化合物R5-X(X＝Cl，Br，I或三氟甲磺酸酯)在碱(诸如氢氧化钠、叔丁醇钾或碳酸铯)的存在下在溶剂(诸如甲醇、乙醇或二噁烷)中在0℃和50℃之间的温度进行反应来得到。
可替换地，酰胺(I)-d可由酯K通过胺R1-NH2在试剂(诸如三甲基铝)的存在下在溶剂(诸如甲苯)中在20℃和溶剂的沸点之间的温度在例如Auzeloux，P et al.在J.Med.Chem.2000，43(2)，190-197中所述的条件下进行反应来得到。
根据例如
Figure BDA0000140238670000301
D.D’Angelo et al.在J.Med.Chem.2008，51，5766-5779中所述的方法，酯K可由酯J通过与化合物R5-X(X＝Cl，Br，I或三氟甲磺酸酯)在碱(诸如氢氧化钠、叔丁醇钾或碳酸铯)的存在下在溶剂(诸如甲醇、乙醇或二噁烷)中在0℃和50℃之间的温度进行反应来得到。
在式A或B的起始产物中，一些为已知的且可商购得到的或根据本领域技术人员已知的常规方法例如起始于可商购得到的产物来得到。
对于本领域技术人员理解的是，为了进行如上所述的本发明的方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能团的保护基以避免副反应。
可以提到反应官能团的保护实例的以下非穷举列举：
-例如可以使用烷基(诸如叔丁基)、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基保护羟基，
-例如可以使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基或邻苯二甲酰亚氨基或其它在肽化学中已知的基团保护氨基。
例如可以用容易裂解的酯以酯形式保护酸官能团，诸如苄基酯或叔丁酯或在肽化学中已知的酯。
可以使用的各种保护性基团的列表将会在本领域的技术人员已知的手册中，以及例如在专利BF 2 499 995中找到。
需要注意的是，如果需要且如果是必需的话，可将通过上面指明的方法而获得的中间产物或式(I)的产物经历一个或多个本领域的技术人员已知的转化反应从而获得其它中间体或其它式(I)的产物，例如：
a)酸官能团的酯化反应，
b)对酯官能团进行皂化反应以产生酸官能团，
c)对游离或酯化的羧基官能团进行还原反应，以生成醇官能团，
d)对烷氧基官能团进行转换的反应，以生成羟基官能团，或对羟基官能团进行转换的反应，以生成烷氧基官能团，
e)用于除去可以携带被保护的反应性官能团的保护性基团的反应，
f)与无机酸或有机酸或碱进行成盐反应，以生成相应的盐
g)用于拆分外消旋体形式，以生成拆分产物的反应，
由此得到的所述式(I)的产物可为所有可能的外消旋体、对映体和非对映体异构体形式。
反应a)至g)可以在本领域的技术人员已知的常规条件下进行，例如下文中所指明的那些。
a)如果需要的话，上面所述的产物可以是在可能的羧基官能团上进行酯化反应的对象，所述酯化反应可以根据本领域的技术人员已知的常规方法来进行。
b)如果需要的话，酯官能团的可能的转化(以产生上述产物的酸官能团)可以在本领域的技术人员已知的常规条件下进行，特别是通过酸或碱水解(例如用氢氧化钠或氢氧化钾在醇介质诸如在甲醇中水解，或者用盐酸或硫酸水解)来进行。
皂化反应可以根据本领域的技术人员已知的常规方法例如在溶剂诸如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷中在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。
c)如果需要的话，上述产物的可能的游离或酯化的羧基官能团可以通过本领域的技术人员已知的方法还原以产生醇官能团：如果需要的话，可能的酯化的羧基官能团可以通过本领域的技术人员已知的方法，具体用氢化锂铝在溶剂诸如四氢呋喃或者二噁烷或乙醚中还原以产生醇官能团。
如果需要的话，上述产物的可能的游离羧基官能团可以具体用氢化硼还原以产生醇官能团。
d)如果必需的话，上述产物的可能的烷氧基官能团，诸如具体是甲氧基官能团可以在本领域的技术人员已知的常规条件下例如用三溴化硼在溶剂诸如二氯甲烷中，用溴化吡啶或氯化吡啶或者用氢溴酸或盐酸在回流的水或三氟乙酸中转化成羟基官能团。
e)保护性的基团(诸如上面指明的那些)的除去可以在本领域的技术人员已知的常规条件下进行，具体是通过酸水解(用酸诸如盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)，或者通过催化氢化来进行。
邻苯二甲酰亚氨基可以用肼来除去。
f)如果需要的话，上述产物可以是成盐反应的对象，所述成盐反应例如根据本领域的技术人员已知的常规方法用无机酸或有机酸或用无机碱或有机碱来进行：这样的成盐反应可以例如在盐酸或者酒石酸、枸橼酸或甲磺酸的存在下在醇诸如乙醇或甲醇中进行。
g)上述产物的可能的光学活性形式可以根据本领域的技术人员已知的常规方法通过拆分外消旋体混合物来制备。
如上面定义的式(I)的产物以及其与酸的加成盐特别是由于其具有如上面指明的激酶抑制性质从而具有有益的药理性质。
本发明的产物在肿瘤治疗中是特别有用的。
本发明的产物因此也可以增加通常使用的抗肿瘤药的疗效。
这些性质证实了其在治疗中的用途，并且本发明的一个主题具体为作为药物的如上面定义的式(I)的产物，所述式(I)的产物可为所有可能的外消旋体、对映体和非对映体异构体形式，以及所述式(I)的产物与无机酸或有机酸的药用加成盐或与无机碱或有机碱的药用加成盐。
本发明的主题最具体为作为药物的相应于以下化学式的产物：
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，5-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙酰胺
N-(3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基e苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酰胺
N-(2，3-二甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1，3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙酰胺
N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
{2-[3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-酯
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(环戊基氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-(3，5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
N-(5-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙酰胺
N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丁酰胺
N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2，2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(4-氟-3-碘苯基)-2-(1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-{2-[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺
3-甲基-2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-甲基-2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
1-{[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺
3-甲基-2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(5-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[4-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(5-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[2-(4-溴-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-(2-{(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-(2-{(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-羟基-3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
N-(3-溴-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
5-氟-2-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
2-(2-{3-[(二乙基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙酰胺
2-[2-(8-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(2-羟基-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[2-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及所述式(I)的产物与无机和有机酸的药用加成盐或与无机和有机碱的药用加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其含有至少一种如上面所定义的式(I)的产物或这种产物的药用盐或这种产物的前药作为活性成分，和必要时，含有药用载体。
本发明因此涵盖含有至少一种如上面所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
在适当的情况下，本发明的这种药物组合物还可以含有其它抗有丝分裂药物的活性成分，具体地例如那些基于紫杉酚、顺铂、DNA嵌入试剂等的抗有丝分裂药物等。
这些药物组合物可以通过口腔、肠胃外途径给药或通过体表施用到皮肤和粘膜上的局部途径给药，或通过静脉内或肌肉途径注射给药。
这些组合物可以是固体或液体并且为通常用于人类药物的任何药物形式，例如简单片剂或糖衣片剂、丸剂、锭剂、胶囊、滴剂、颗粒、可注射制剂、软膏、乳膏或凝胶；它们根据通常的方法进行制备。在此，活性成分可以加入到通常用在这些药物组合物中的赋形剂中，诸如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性载体、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂和防腐剂。
根据使用的产物、治疗个体和所讨论的病症，通常的剂量是可变的，该剂量例如可以是成人每天0.05-5g，优选地每天0.1-2g。
这种药物具体地可以用于治疗或预防在哺乳动物中的疾病。
本发明的一个主题具体是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于预防或治疗与不受控制的增殖有关的疾病的药物中的用途。
本发明的一个主题因此最具体是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防肿瘤学疾病并且具体用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌症中，所涉及的是实体瘤或液体瘤的治疗和耐细胞毒素剂的癌症的治疗。
提到的本发明产物可具体用于原发肿瘤和/或转移的治疗，具体用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌和乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑癌、喉癌和淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌以及错构瘤中的原发肿瘤和/或转移。
本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
本发明的一个主题由此为如上面所定义的式(I)的产物用于治疗癌症。
本发明的一个主题为如上面所定义的式(I)的产物用于治疗实体瘤或液体瘤。
本发明的一个主题由此为如上面所定义的式(I)的产物用于治疗对细胞毒素剂耐受的癌症。
本发明的一个主题由此为如上面所定义的式(I)的产物用于治疗原发肿瘤和/或转移，具体用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌和乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑癌、喉癌和淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌以及错构瘤中的原发肿瘤和/或转移。
本发明的一个主题由此为如上面所定义的式(I)的产物用于癌症化疗。
这种用于癌症化疗的药物可以单独或以组合形式进行使用。
本发明的一个主题由此为如上面所定义的式(I)的产物以单独或以组合形式用于癌症化疗。
本申请的产物特别地可以单独或与化疗或放射治疗组合进行给药或例如与其它治疗剂组合进行给药。
所述治疗剂可以为通常使用的抗肿瘤剂。
本发明的一个主题还是作为新的工业产物的如上面所定义并在下面提到的式C、D、E和F的合成中间体：
Figure BDA0000140238670000421
其中R5具有在权利要求1和2中任一项所述的含义。
以下为式(I)的产物的实施例示例说明本发明而不限制本发明。
实验部分
本发明的化合物的命名法使用ACDLABS版本10.0软件进行。
使用的微波烘箱：Biotage，InitiatorTM 2.0，最大400W max，2450MHz仪器。
400MHz的1H NMR谱和500MHz的1H NMR谱在Bruker AvanceDRX-400或Bruker Avance DPX-500光谱仪上获得，其中在温度303K在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中的化学位移(δ，以ppm为单位)的基准值为2.5ppm。
质谱(MS)通过方法A或方法B获得：
方法A：
Waters UPLC-SQD仪器；电离：正性和/或负性模式电喷射(ES+/-)；色谱条件：柱：Acquity BEH C18 1.7μm-2.1x50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：50℃；流速：1ml/min；梯度(2分钟)：5％至50％B，在0.8分钟；1.2分钟：100％B；1.85分钟：100％B；1.95分钟：5％B；保留时间＝Tr(分钟)。
方法B：
Waters ZQ仪器；电离：正性和/或负性模式电喷射(ES+/-)；色谱条件：柱：XBridge C18 2.5μm-3x50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：70℃；流速：0.9ml/min；梯度(7分钟)：5％至100％B，在5.3分钟；5.5分钟：100％B；6.3分钟：5％B；保留时间＝Tr(分钟)。
实施例1：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺的合成
阶段1：
Figure BDA0000140238670000431
先后将168.5ml 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐和155ml N，N-二异丙基乙基胺在200ml乙醇中的溶液加至加热至95℃的25g吗啉在400ml乙醇中的溶液中。将反应混合物在95℃加热30小时然后返至环境温度。将形成的析出物经烧结玻璃滤出，然后用100ml乙醇、500ml水(两次)洗涤且最后500ml乙醚洗涤。将固体真空干燥，由此得到35g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.19(t，J＝7.1Hz，3H)；3.38至3.44(m，4H)；3.56(s，2H)；3.61(dd，J＝4.0和5.7Hz，4H)；4.12(q，J＝7.1Hz，2H)；5.20(s，1H)；11.69(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.48；
[M+H]+：m/z 268；[M-H]-：m/z 266。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000441
将18.7ml 2M氢氧化钠加至在实施例1的阶段1中制备的10g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在300ml四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌48小时。将形成的析出物经烧结玻璃滤出，用乙酸乙酯洗涤并用乙醚淋洗几次。然后将得到的固体在旋转蒸发器中干燥，由此得到8.7g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.08(s，2H)；3.38(t，J＝4.6Hz，4H)；3.61(t，J＝4.6Hz，4H)；5.08(s，1H)；13.16(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.29；
[M+H]+：m/z 240；[M-H]-：m/z 238。
阶段2’：
Figure BDA0000140238670000442
将7.5ml水和197mg氢氧化锂加至在实施例1的阶段1中制备的2g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在75ml甲醇中的溶液中。在环境温度搅拌48小时后，将反应混合物减压浓缩。加入50ml水。然后将水相用乙酸乙酯洗涤，然后低压冻干。得到1.73g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸锂，其为白色固体的形式，其特征与阶段2的产物类似。
阶段3：
将370mg苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、113mg 1-羟基苯并三唑和0.140ml苯胺加至在实施例1的阶段2中制备的200mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出并在旋转蒸发器中干燥。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇90/10)后，得到161mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.38至3.44(m，4H)；3.56至3.63(m，6H)；5.20(s，1H)；7.06(t，J＝7.8Hz，1H)；7.31(t，J＝8.6Hz，2H)；7.56(d，J＝8.6Hz，2H)；10.14(s，1H)；11.64(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.55；
[M+H]+：m/z 315；[M-H]-：m/z 313。
实施例2：N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000452
产物根据在实施例1的阶段3中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、595mg苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、182mg 1-羟基苯并三唑和0.235ml 4-氟苯胺代替苯胺。得到110mg N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为灰白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(t，J＝4.9Hz，4H)；3.55至3.64(m，6H)；5.20(s，1H)；7.15(t，J＝8.9Hz，2H)；7.58(dd，J＝5.6和9.0Hz，2H)；10.20(s，1H)；11.65(宽单峰，1H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.86；
[M+H]+：m/z 333；[M-H]-：m/z 331。
实施例3：N-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000461
产物根据在实施例1的阶段3中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2’中得到的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸锂和0.235ml 3-氯苯胺代替苯胺。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/乙腈90/5/5)后，得到71mg N-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其表征如下：
1H NMR谱：3.42(d，J＝5.1Hz，4H)；3.53至3.69(m，6H)；5.20(s，1H)；7.12(d，J＝9.0Hz，1H)；7.34(t，J＝8.1Hz，1H)；7.42(dt，J＝1.3和7.8Hz，1H)；7.77(t，J＝2.1Hz，1H)；10.34(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝0.68；
[M+H]+：m/z 349；[M-H]-：m/z 347。
实施例4：N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000462
将0.160ml吡啶、240mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和400mg N，N-二甲基-间苯二胺加至在实施例1的阶段2中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，用乙醚淋洗并在旋转蒸发器中干燥。在以固体沉积形式的硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95/05)后，由此得到固体，将其在二氯甲烷、甲醇和乙醚的混合物中吸收。将固体滤出并干燥。得到30mg N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为黄色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：2.86(s，6H)；3.41(t，J＝5.0Hz，4H)；3.57(s，2H)；3.60(t，J＝4.9Hz，4H)；5.19(s，1H)；6.44(d，J＝9.3Hz，1H)；6.86(d，J＝7.8Hz，1H)；7.01(s，1H)；7.09(t，J＝8.3Hz，1H)；9.98(宽单峰，1H)；11.61(宽单峰，1H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝0.40；
[M+H]+：m/z 358；[M-H]-：m/z 356。
实施例5：N-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
将2.5ml吡啶、233mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和400mg 2，4-二氟苯胺加至在实施例1的阶段2中制备的260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到205mg N-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.43(t，J＝5.0Hz，4H)；3.61(t，J＝5.0Hz，4H)；3.66(s，2H)；5.20(s，1H)；7.01至7.13(m，1H)；7.25至7.40(m，1H)；7.83(q，J＝7.1Hz，1H)；9.97(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝0.59；
[M+H]+：m/z 351；[M-H]-：m/z 349。
实施例6：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000481
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和400mg 3，4-二氟苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到210mg N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(t，J＝4.9Hz，4H)；3.54至3.64(m，6H)；5.20(s，1H)；7.27(d，J＝8.8Hz，1H)；7.39(dt，J＝9.0和10.6Hz，1H)；7.64至7.79(m，1H)；10.38(s，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.64；
[M+H]+：m/z 351；[M-H]-：m/z 349。
实施例7：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000482
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和400mg 3-氨基噻吩盐酸盐代替2，4-二氟苯胺。得到252mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙酰胺，其为米色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(t，J＝5.0Hz，4H)；3.51至3.64(m，6H)；5.20(s，1H)；7.08(d，J＝5.6Hz，1H)；7.35至7.56(m，2H)；10.55(宽单峰，1H)；11.64(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.52；
[M+H]+：m/z 321；[M-H]-：m/z 319。
实施例8：N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000491
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和520mg 4-氟-3-甲氧基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到262mg N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(t，J＝4.9Hz，4H)；3.56至3.62(m，6H)；3.79(s，3H)；5.20(s，1H)；7.02至7.09(m，1H)；7.10至7.17(m，1H)；7.47(dd，J＝2.4和8.1Hz，1H)；10.20(s，1H)；11.64(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.60；
[M+H]+：m/z 363；[M-H]-：m/z 361。
实施例9：N-(2-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000492
在微波管中，将在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯引入至1ml N，N-二甲基甲酰胺、623mg 2-氟苯胺和378mg叔丁醇钾中。然后加入2ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将该管在150℃微波加热20分钟。将反应混合物减压浓缩。加入30ml水和10ml乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌1小时30分钟。将形成的析出物滤出并用乙酸乙酯、乙醚、然后石油醚淋洗。将得到的固体在旋转蒸发器中干燥并由此得到93mg N-(2-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.42(t，J＝4.9Hz，4H)；3.61(t，J＝4.6Hz，4H)；3.67(s，2H)；5.19(s，1H)；7.12至7.20(m，2H)；7.21至7.32(m，1H)；7.81至7.98(m，J＝8.3和8.3Hz，1H)；10.00(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.56；
[M+H]+：m/z 333；[M-H]-：m/z 331
纯度：94％
熔点(Kofler熔点仪)：279℃。
实施例10：N-(2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000501
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和582mg 2-甲基苯胺代替2-氟苯胺。得到76mg N-(2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：2.21(s，3H)；3.43(t，J＝5.0Hz，4H)；3.55至3.67(m，6H)；5.18(s，1H)；7.08(t，J＝7.8Hz，1H)；7.16(t，J＝7.8Hz，1H)；7.21(d，J＝7.8Hz，1H)；7.42(d，J＝7.8Hz，1H)；9.65(宽单峰，1H)；11.70(s，1H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.81；
[M+H]+：m/z 329；[M-H]-：m/z 327
熔点(Kofler熔点仪)：194℃。
实施例11：N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000511
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液、637mg 2-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺和300mg叔丁醇钾。加入3ml N，N-二甲基甲酰胺并将该管在150℃微波加热20分钟。将反应混合物减压浓缩。加入15ml水和5ml乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌2小时。将水相用5ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的固体在制备性板(厚度：2mm)上纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10按体积计)进行洗脱)后，由此得到7mg N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.43(t，J＝4.9Hz，4H)；3.59至3.65(m，4H)；3.69(s，2H)；3.83(s，3H)；5.20(s，1H)；6.90(ddd，J＝2.2、6.5和8.2Hz，1H)；6.99至7.13(m，2H)；7.97(d，J＝8.6Hz，1H)；9.44(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.59；
[M+H]+：m/z 345；[M-H]-：m/z 343。
实施例12：N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000512
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和840mg2，3-二氟苯胺代替2-氟苯胺。得到83mg N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.42(t，J＝5.1Hz，4H)；3.61(t，J＝5.1Hz，4H)；3.69(s，2H)；5.20(s，1H)；7.18(t，J＝7.0Hz，2H)；7.69(宽单峰，1H)；10.24(宽单峰，1H)；11.63(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.61；
[M+H]+：m/z 351；[M-H]-：m/z 349
熔点(Kofler熔点仪)：248℃。
实施例13：N-(3，5-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000521
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和780mg3，5-二氟苯胺代替2-氟苯胺。得到133mg N-(3，5-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(t，J＝4.9Hz，4H)；3.56至3.65(m，6H)；5.20(s，1H)；6.92(t，J＝9.3Hz，1H)；7.28(dd，J＝2.2和9.5Hz，2H)；10.55(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.66；
[M+H]+：m/z 351；[M-H]-：m/z 349
熔点(Kofler熔点仪)＞260℃。
实施例14：N-(3-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000522
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和0.90ml 3-氟苯胺代替2-氟苯胺。得到160mg N-(3-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.42(d，J＝5.0Hz，4H)；3.57至3.62(m，6H)；5.20(s，1H)；6.89(t，J＝9.0Hz，1H)；7.27(d，J＝7.5Hz，1H)；7.31至7.40(m，1H)；7.55(d，J＝12.1Hz，1H)；10.38(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝2.93；
[M+H]+：m/z 333；[M-H]-：m/z 331。
实施例15：N-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000531
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和1.193g 4-氯苯胺代2-氟苯胺。得到140mg N-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.37至3.46(m，J＝4.9Hz，4H)；3.51至3.66(m，6H)；5.21(s，1H)；7.38(d，J＝8.8Hz，2H)；7.60(d，J＝8.8Hz，2H)；10.34(宽单峰，1H)；11.71(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.68；
[M+H]+：m/z 349；[M-H]-：m/z 347。
实施例16：N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000541
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和1.254ml 3-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺。得到56mg N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(t，J＝5.0Hz，4H)；3.55至3.63(m，6H)；3.72(s，3H)；5.20(s，1H)；6.64(dd，J＝2.4和8.1Hz，1H)；7.08(ddd，J＝0.9、1.0和8.1Hz，1H)；7.21(t，J＝8.3Hz，1H)；7.27(s，1H)；10.14(宽单峰，1H)；11.63(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.58；
[M+H]+：m/z 345；[M-H]-：m/z 343。
实施例17：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000542
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和0.705ml3-(三氟甲基)苯胺代替2-氟苯胺。得到228mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.37至3.46(m，4H)；3.54至3.66(m，6H)；5.21(宽单峰，1H)；7.42(d，J＝8.1Hz，1H)；7.57(t，J＝8.1Hz，1H)；7.75(d，J＝8.3Hz，1H)；8.05(宽单峰，1H)；10.50(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝3.39；
[M+H]+：m/z 383；[M-H]-：m/z 381。
实施例18：N-(3-溴苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000551
产物根据在实施例9中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和0.61ml 3-溴苯胺代替2-氟苯胺。得到105mg N-(3-溴苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.37至3.46(m，4H)；3.54至3.66(m，6H)；5.20(宽单峰，1H)；7.15至7.34(m，2H)；7.47(d，J＝8.1Hz，1H)；7.91(宽单峰，1H)；10.33(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70；
[M+H]+：m/z 395；[M-H]-：m/z 393。
实施例19：N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000552
将224mg 3-(叔丁基)苯胺加至在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在10ml甲醇中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌5分钟，然后加入442mg 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓氯化物水合物。由此将所得的混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。将蒸发残留物用10ml水和10ml乙酸乙酯吸收。然后将所得的产物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出。由此得到235mg N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：1.26(s，9H)；3.42(t，J＝4.8Hz，4H)；3.53至3.64(m，6H)；5.20(s，1H)；7.10(d，J＝8.1Hz，1H)；7.23(t，J＝8.1Hz，1H)；7.41(d，J＝8.1Hz，1H)；7.58(宽单峰，1H)；10.09(宽单峰，1H)；11.65(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.83；
[M+H]+：m/z 371；[M-H]-：m/z 369。
实施例20：3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000140238670000561
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的653mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和567mg 3-氨基苯甲酸甲酯代替3-(叔丁基)苯胺。得到400mg 3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(dd，J＝4.8和5.3Hz，4H)；3.53至3.68(m，6H)；3.85(宽单峰，3H)；5.21(宽单峰，1H)；7.47(t，J＝8.1Hz，1H)；7.66(d，J＝8.1Hz，1H)；7.80(d，J＝8.3Hz，1H)；8.24(s，1H)；10.00至10.64(m，1H)；11.67(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.59；
[M+H]+：m/z 373；[M-H]-：m/z 371
纯度：95％。
实施例21：3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸的合成
Figure BDA0000140238670000562
将1.8ml 2M氢氧化钠加至335mg 3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯在25ml甲醇中的溶液中。将反应混合物在60℃加热2小时30分钟，然后将其减压浓缩。将蒸发残留物在50ml水中吸收。将水相用乙酸乙酯萃取，然后通过加入1N盐酸溶液酸化(pH＝6)。将形成的析出物滤出，然后用20ml水、5ml乙酸乙酯且最后20ml乙醚洗涤。将固体真空干燥并由此得到175mg 3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.42(t，J＝4.9Hz，4H)；3.52至3.72(m，6H)；5.21(s，1H)；7.43(t，J＝7.9Hz，1H)；7.64(d，J＝7.8Hz，1H)；7.79(ddd，J＝1.5、1.6和8.2Hz，1H)；8.19(s，1H)；10.36(s，1H)；11.77(宽单峰，1H)；12.94(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.46；
[M+H]+：m/z 359；[M-H]-：m/z 357。
实施例22：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的653mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠并使用10ml水和2ml四氢呋喃的混合物代替甲醇且270mg异丙基苯胺代替3-(叔丁基)苯胺。得到235mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；2.84(五重峰，J＝6.9Hz，1H)；3.42(t，J＝4.9Hz，4H)；3.54至3.65(m，6H)；5.20(s，1H)；6.94(d，J＝7.6Hz，1H)；7.22(t，J＝7.8Hz，1H)；7.38(d，J＝8.8Hz，1H)；7.45(s，1H)；10.09(s，1H)；11.64(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.78；
[M+H]+：m/z 357；[M-H]-：m/z 355。
实施例23：N-(3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000581
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠并使用1ml水和9ml乙醇的混合物代替甲醇且214mg 3-甲基苯胺代替3-(叔丁基)苯胺。得到196mg N-(3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：2.27(s，3H)；3.38至3.45(m，4H)；3.54至3.64(m，6H)；5.20(s，1H)；6.88(d，J＝7.8Hz，1H)；7.19(t，J＝7.8Hz，1H)；7.35(d，J＝8.8Hz，1H)；7.39(s，1H)；10.07(s，1H)；11.65(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.63；
[M+H]+：m/z 329；[M-H]-：m/z 327。
实施例24：N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000582
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和163mg 5-氨基-2-氟苄腈代替3-(叔丁基)苯胺。将反应混合物减压浓缩干燥，然后将残留物经硅胶柱色谱法纯化(用洗脱液CH2Cl2/MeOH：90/10在二氯甲烷中的溶液(0％至100％)进行梯度洗脱)。得到81mg N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为琥珀色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.34至3.47(m，4H)；3.53至3.67(m，6H)；5.21(s，1H)；7.51(t，J＝9.2Hz，1H)；7.73至7.89(m，1H)；8.07(dd，J＝2.8和5，7Hz，1H)；10.53(s，1H)；11.68(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.60；
[M+H]+：m/z 358；[M-H]-：m/z 356
纯度：95％。
实施例25：N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和280mg1-Boc-6-氨基吲唑代替3-(叔丁基)苯胺。将反应混合物减压浓缩并在13ml1，4-二噁烷和3ml 1N盐酸中吸收，然后在100℃微波加热10分钟。冷却至环境温度后，将反应混合物减压浓缩并在30ml水中吸收，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，由此得到在8范围内的pH。将形成的析出物滤出并用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。经硅胶柱色谱法纯化(用洗脱液CH2Cl2/MeOH：70/30在二氯甲烷中的溶液(0％至100％)进行梯度洗脱)后，得到20mg N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.42(t，J＝4.9Hz，4H)；3.60(dd，J＝4.0和5.7Hz，4H)；3.64(s，2H)；5.20(s，1H)；7.08(dd，J＝1.8和8.6Hz，1H)；7.67(d，J＝8.6Hz，1H)；7.96(s，1H)；8.09(s，1H)；10.32(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)；12.88(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.45；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
实施例26：N-(3-氰基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000601
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠并使用6ml水和1ml乙酸乙酯的混合物代替甲醇且118mg 3-氨基苄腈代替3-(叔丁基)苯胺。得到120mg N-(3-氰基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为灰白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(t，J＝4.8Hz，4H)；3.60(dd，J＝4.8和5.3Hz，4H)；3.63(s，2H)；5.21(s，1H)；7.49至7.59(m，2H)；7.78(dt，J＝2.3和6.8Hz，1H)；8.04(s，1H)；10.51(宽单峰，1H)；11.69(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.55；
[M+H]+：m/z 340；[M-H]-：m/z 338。
实施例27：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000602
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠并使用7ml水和1.5ml四氢呋喃的混合物代替甲醇且134mg 2-氨基-5-氟吡啶代替3-(叔丁基)苯胺。在环境温度搅拌1小时30分钟，形成析出物。将反应混合物经烧结玻璃过滤。将得到的固体用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。得到130mgN-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为灰白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.36至3.46(m，4H)；3.60(t，J＝5.0Hz，4H)；3.67(s，2H)；5.20(s，1H)；7.75(td，J＝2.7和6.1Hz，1H)；8.07(dd，J＝9.4和4Hz，1H)；8.33(d，J＝2.7Hz，1H)；10.80(s，1H)；11.66(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝2.67；
[M+H]+：m/z 334；[M-H]-：m/z 332。
实施例28：N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和240mg 4-氟-3-甲基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到204mg N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：2.20(d，J＝1.2Hz，3H)；3.41(t，J＝4.9Hz，4H)；3.55至3.63(m，6H)；5.20(s，1H)；7.07(t，J＝9.2Hz，1H)；7.33至7.41(m，1H)；7.46(dd，J＝2.7和6.8Hz，1H)；10.13(s，1H)；11.63(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.66；
[M+H]+：m/z 347；[M-H]-：m/z 345。
实施例29：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和278mg 3-氯-4-氟苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到218mg N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(t，J＝5.0Hz，4H)；3.56至3.63(m，6H)；5.20(s，1H)；7.38(t，J＝8.8Hz，1H)；7.41至7.50(m，1H)；7.88(dd，J＝2.7和6.8Hz，1H)；10.38(s，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70；
[M+H]+：m/z 367；[M-H]-：m/z 365。
实施例30：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000621
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和427mg 3-氨基吡啶代替2，4-二氟苯胺。得到168mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.39至3.46(m，4H)；3.56至3.66(m，6H)；5.20(宽单峰，1H)；7.35(宽单峰，1H)；8.00(d，J＝8.6Hz，1H)；8.28(宽单峰，1H)；8.71(宽单峰，1H)；10.37(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.25；
[M+H]+：m/z 316；[M-H]-：m/z 314。
实施例31：N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000622
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的200mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和278mg 4-氟-2-甲基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到92mg N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：2.21(s，3H)；3.44(t，J＝4.9Hz，4H)；3.57至3.66(m，6H)；5.19(s，1H)；6.99(td，J＝3.2和8.6Hz，1H)；7.08(dd，J＝3.1和9.7Hz，1H)；7.36(dd，J＝5.6和8.6Hz，1H)；9.56(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.59；
[M+H]+：m/z 347；[M-H]-：m/z 345。
实施例32：N-(3-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000631
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和418mg 3-氨基苯酚代替2，4-二氟苯胺。得到210mg N-(3-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.37至3.47(m，4H)；3.51至3.63(m，6H)；5.20(s，1H)；6.45(d，J＝8.6Hz，1H)；6.93(d，J＝8.6Hz，1H)；7.07(t，J＝8.6Hz，1H)；7.12(宽单峰，1H)；9.36(宽单峰，1H)；10.00(宽单峰，1H)；11.63(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.43；
[M+H]+：m/z 331；[M-H]-：m/z 329。
实施例33：N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000632
产物根据在实施例19中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和使用7ml水和1.5ml四氢呋喃的混合物代替甲醇，且190mg 3-溴-4-氟苯胺代替3-(叔丁基)苯胺。得到266mg N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(t，J＝4.9Hz，4H)；3.55至3.65(m，6H)；5.20(s，1H)；7.34(t，J＝8.8Hz，1H)；7.44至7.53(m，1H)；8.00(dd，J＝2.2和6.1Hz，1H)；10.35(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝3.30；
[M+H]+：m/z 411；[M-H]-：m/z 409
实施例34：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000641
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段2中制备的200mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和113mg 3，4，5-三氟苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到33mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，其表征如下：
1H NMR谱：3.41(dd，J＝4.8和5.3Hz，4H)；3.54至3.66(m，6H)；5.20(s，1H)；7.46(dd，J＝6.5和10.1Hz，2H)；10.55(s，1H)；11.64(s，1H)。
实施例35：N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000642
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和525mg(5-氨基-2-氟苯基)甲醇代替2，4-二氟苯胺。得到218mg N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为米色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.42(d，J＝4.9Hz，4H)；3.55至3.64(m，6H)；4.51(d，J＝6.1Hz，2H)；5.20(宽单峰，1H)；5.27(t，J＝6.0Hz，1H)；7.08(t，J＝9.4Hz，1H)；7.46至7.54(m，1H)；7.63(d，J＝7.3Hz，1H)；10.18(宽单峰，1H)；11.64(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.46
[M+H]+：m/z 363；[M-H]-：m/z 361
熔点(Kofler熔点仪)＞260℃。
实施例36：N-(3-环丙基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000651
产物根据下述方法制备：使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和395mg 3-环丙基苯胺(根据Wallace et al.在Tetrahedron Lett.2002，43，6987中制备)代替2，4-二氟苯胺。得到225mg N-(3-环丙基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：0.50至0.68(m，J＝2.0和4.9Hz，2H)；0.88至1.02(m，2H)；1.79至1.94(m，J＝4.4和4.4Hz，1H)；3.42(t，J＝5.1Hz，4H)；3.51至3.68(m，6H)；5.20(s，1H)；6.80(d，J＝8.3Hz，1H)；7.17(t，J＝7.8Hz，1H)；7.26至7.36(m，2H)；10.06(宽单峰，1H)；11.63(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.72
[M+H]+：m/z 353；[M-H]-：m/z 355
熔点(Kofler熔点仪)＝246℃。
实施例37：N-(2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和278mg 2-氨基苯酚代替2，4-二氟苯胺。得到370mg N-(2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.45(t，J＝5.0Hz，4H)；3.59至3.65(m，4H)；3.69(s，2H)；5.21(s，1H)；6.76(t，J＝7.8Hz，1H)；6.87(d，J＝7.8Hz，1H)；6.92(t，J＝8.5Hz，1H)；7.86(d，J＝7.3Hz，1H)；9.46(宽单峰，1H)；9.82(宽单峰，1H)；11.63(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝2.58；
[M+H]+：m/z 331；[M-H]-：m/z 329
熔点(Kofler熔点仪)＞260℃。
实施例38：N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000662
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用200mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和520mg 3-(二氟甲氧基)苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到135mg N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.36至3.48(m，4H)；3.54至3.65(m，6H)；5.20(宽单峰，1H)；6.88(宽单峰，2H)；7.17(t，J＝69.0Hz，1H)；7.36(s，1H)；7.48至7.57(m，1H)；10.34(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.67；
[M+H]+：m/z 381；[M-H]-：m/z 379。
实施例39：N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000671
阶段1：
Figure BDA0000140238670000672
在氩气下将88mg氢化钠加至在实施例1的阶段1中制备的535mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在9ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。然后将反应混合物在环境温度搅拌5分钟，然后加入655mg一缩二碳酸二叔丁酯在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。加入10ml水，接着加入1N盐酸溶液直到得到接近6的pH。将所得的混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相经硫酸镁干燥，然后减压浓缩干燥。得到735mg[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其为黄色油状物的形式。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000673
在氩气下将84mg氢化钠加至700mg[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯在8ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。然后将反应混合物在0℃搅拌15分钟。然后加入0.130ml碘甲烷，并将所得的混合物在环境温度搅拌过夜。加入0.5ml水并将反应混合物减压浓缩干燥。经硅胶柱色谱法纯化(用0％至50％庚烷/乙酸乙酯洗脱液、然后用100％乙酸乙酯进行梯度洗脱)后，得到150mg 2-[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]丙酸乙酯，其为无色油状物的形式。
阶段3：
Figure BDA0000140238670000681
将0.190ml 1M氢氧化钠加至145mg 2-[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]丙酸乙酯在5ml四氢呋喃中的溶液中。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩干燥。得到100mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酸钠，其为固体的形式，其在随后阶段如原样使用。
阶段4：
Figure BDA0000140238670000682
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用100mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酸钠和195mg 4-氟-3-甲氧基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到30mg N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.44(d，J＝7.1Hz，3H)；3.36至3.47(m，4H)；3.50至3.65(m，4H)；3.71(q，J＝6.8Hz，1H)；3.79(s，3H)；5.19(宽单峰，1H)；7.01至7.18(m，2H)；7.47(dd，J＝2.0和7.8Hz，1H)；10.00(s，1H)；11.55(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.65
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375。
实施例40：N-(2，3-二甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和242mg 2，3-二甲基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到190mg N-(2，3-二甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：2.08(s，3H)；2.24(s，3H)；3.41至3.47(m，4H)；3.58至3.65(m，6H)；5.20(s，1H)；6.99至7.08(m，2H)；7.13(d，J＝7.6Hz，1H)；9.57(s，1H)；11.67(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.62
[M+H]+：m/z 343；[M-H]-：m/z 341。
实施例41：N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000692
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和250mg 2-氟-3-甲基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到208mg N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：2.24(宽单峰，3H)；3.37至3.48(m，4H)；3.56至3.72(m，6H)；5.20(宽单峰，1H)；6.97至7.08(m，2H)；7.71(宽单峰，1H)；9.89(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.65
[M+H]+：m/z 347；[M-H]-：m/z 345。
实施例42：N-(1，3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和268mg 1，3-苯并噁唑-4-胺代替2，4-二氟苯胺。得到193mg N-(1，3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为淡褐色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.43至3.48(m，4H)；3.62(t，J＝4.9Hz，4H)；3.80(s，2H)；5.21(s，1H)；7.36至.42(m，1H)；7.49(d，J＝8.3Hz，1H)；8.08(d，J＝7.8Hz，1H)；8.78(s，1H)；10.44(宽单峰，1H)；11.73(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.55
[M+H]+：m/z 356；[M-H]-：m/z 354。
实施例43：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000702
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和270mg 3-(三氟甲氧基)苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到230mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.37至3.44(m，4H)；3.54至3.64(m，6H)；5.20(s，1H)；7.05(d，J＝6.6Hz，1H)；7.41至7.48(m，2H)；7.74(s，1H)；10.45(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.78；
[M+H]+：m/z 399；[M-H]-：m/z 397。
实施例44：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和572mg 3-异丙氧基苯胺代替2，4-氟苯胺。得到228mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.35(t，J＝5.0Hz，4H)；3.56(t，J＝4.9Hz，4H)；4.25(s，2H)；5.25(宽单峰，1H)；7.31至7.40(m，2H)；7.62至7.74(m，2H)；11.92(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.60；
[M+H]+：m/z 313；[M-H]-：m/z 311。
实施例45：N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000712
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和460mg 4-氟-2-甲氧基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到245mg N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.43(m，4H)；3.62(m，4H)；3.67(s，2H)；3.85(s，3H)；5.20(s，1H)；6.74(dt，J＝2.8和8.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.8和10.9Hz，1H)；7.88(dd，J＝6.7和8.6Hz，1H)；9.44(s，1H)；11.67(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0，62；
[M+H]+：m/z 363；[M-H]-：m/z 361。
实施例46：{2-[3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-酯的合成
Figure BDA0000140238670000721
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和930mg[2-(3-氨基苯基)乙基]氨基甲酸2-甲基丙-2-酯代替2，4-二氟苯胺。得到285mg{2-[3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-酯，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：1.36(s，9H)；2.61至2.68(m，2H)；3.04至3.14(m，2H)；3.41m，4H)；3.56至3.63(m，6H)；5.20(s，1H)；6.84(宽三重峰，J＝6.7Hz，1H)；6.89(d，J＝8.1Hz，1H)；7.22(t，J＝8.1Hz，1H)；7.36至7.44(m，2H)；10.09(宽单峰，1H)；11.63(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75；
[M+H]+：m/z 458；[M-H]-：m/z 456
熔点＝194℃。
实施例47：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000722
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和358mg 4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到222mg N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.39至3.42(m，4H)；3.57至3.61(m，4H)；3.62(s，2H)；5.21(s，1H)；7.49(t，J＝9.8Hz，1H)；7.75至7.83(m，1H)；8.06(dd，J＝2.4和6.4Hz，1H)；10.53(宽单峰，1H)；11.68(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.77；
[M+H]+：m/z 401；[M-H]-：m/z 399。
实施例48：N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和201mg 3-氨基苯基乙炔代替2，4-二氟苯胺。得到190mg N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.39至3.44(m，4H)；3.58至3.64(m，6H)；4.16(s，1H)；5.20(s，1H)；7.17(d，J＝7.8Hz，1H)；7.33(t，J＝7.8Hz，1H)；7.54(d，J＝7.8Hz，1H)；7.75(s，1H)；10.27(s，1H)；11.66(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.64；
[M+H]+：m/z 339；[M-H]-：m/z 337。
实施例49：N-[3-(环戊基氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和354mg 3-(环戊基氧基)苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到269mg N-[3-(环戊基氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：1.50至1.75(m，6H)；1.83至1.96(m，2H)；3.39至3.44(m，4H)；3.54至3.63(m，6H)；4.73(m，1H)；5.20(s，1H)；6.60(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.03(宽二重峰，J＝8.3Hz，1H)；7.18(t，J＝8.3Hz，1H)；7.26(t，J＝2.2Hz，1H)；10.10(s，1H)；11.64(宽单峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.84；
[M+H]+：m/z 399；[M-H]-：m/z 397。
实施例50：N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
(VAC.SON4.056.1)
Figure BDA0000140238670000742
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和815mg 2-氨基-5-氟苯酚代替2，4-二氟苯胺。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 95/5)后，得到149mg N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为灰色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.41至3.47(m，4H)；3.59至3.64(m，4H)；3.67(s，2H)；5.20(s，1H)；6.58(dt，J＝2.8和8.8Hz，1H)；6.66(dd，J＝2.8和10.4Hz，1H)；7.80(dd，J＝6.4和8.8Hz，1H)；8.66至12.13(宽多重峰，3H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.74
[M+H]+：m/z 349；[M-H]-：m/z 347。
实施例51：2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
(VAC.PSB2.078.6)
Figure BDA0000140238670000751
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和238mg二氢吲哚代替2，4-二氟苯胺。得到230mg 2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为淡粉色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.17(t，J＝8.3Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.60(m，4H)；3.75(s，2H)；4.14(t，J＝8.3Hz，2H)；5.21(s，1H)；7.01(t，J＝7.6Hz，1H)；7.16(t，J＝7.6Hz，1H)；7.25(d，J＝7.6Hz，1H)；8.02(d，J＝7.6Hz，1H)；11.61(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.64
[M+H]+：m/z 341；[M-H]-：m/z 339。
实施例52：N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
(VAC.PSB2.078.11)
Figure BDA0000140238670000752
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和302mg 3-环丙基-4-氟苯胺(根据专利申请US 2007/0185058制备)代替2，4-二氟苯胺。得到225mg N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为淡黄色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：0.62(m，2H)；0.99(m，2H)；1.97至2.09(m，1H)；3.41(m，4H)；3.56(s，2H)；3.58至3.63(m，4H)；5.20(s，1H)；7.07(t，J＝9，5Hz，1H)；7.18(dd，J＝2.3和7.0Hz，1H)；7.30至7.37(m，1H)；10.11(s，1H)；11.63(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75
[M+H]+：m/z 373；[M-H]-：m/z 371。
实施例53：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺的合成
(VAC.PSB2.078.12)
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和294mg 2，3，4-三氟苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到195mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱：3.43(m，4H)；3.61(m，4H)；3.67(s，2H)；5.20(s，1H)；7.24至7.35(m，1H)；7.56至7.67(m，1H)；10.18(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.65
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 367。
实施例54：N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000771
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和270mg 4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到270mg N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.37至3.44(m，4H)；3.55至3.65(m，6H)；5.20(s，1H)；7.40至7.59(m，2H)；7.90(宽二重峰，J＝6.8Hz，1H)；10.48(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.80
[M+H]+：m/z 417；[M-H]-：m/z 415。
实施例55：N-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000772
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和294mg 2-(3-氨基苯氧基)乙醇代替2，4-二氟苯胺。得到180mg N-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：对于该批次，观察到宽信号峰，以及：3.42(m，4H)；3.59(m，6H)；3.70(m，2H)；3.93(m，2H)；4.82(m，1H)；5.20(s，1H)；6.64(d，J＝8.1Hz，1H)；7.07(d，J＝8.1Hz，1H)；7.15至7.23(t，J＝8.1Hz，1H)；7.28(s，1H)；10.12(s，1H)；11.65(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.46
[M+H]+：m/z 375；[M-H]-：m/z 373。
实施例56：N-(3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000781
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用268mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和324mg 3-碘苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到345mg N-(3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(m，4H)；3.58至3.64(m，6H)；5.20(s，1H)；7.12(t，J＝8.1Hz，1H)；7.42(d，J＝8.1Hz，1H)；7.50(d，J＝8.1Hz，1H)；8.06(s，1H)；10.26(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.41
[M+H]+：m/z 441；[M-H]-：m/z 439。
实施例57：2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000140238670000782
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和466mg 5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替2，4-二氟苯胺。得到625mg 2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(m，4H)；3.57至3.62(m，6H)；3.85(s，3H)；5.20(s，1H)；7.32(dd，J＝9.0和10.6Hz，1H)；7.79(ddd，J＝2.9、4.1和9.0Hz，1H)；8.15(dd，J＝2.9和6.4Hz，1H)；10.40(s，1H)；11.67(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.59
[M+H]+：m/z 391；[M-H]-：m/z 389。
实施例58：N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000791
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和540mg 3-乙氧基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到235mg N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.31(t，J＝7.0Hz，3H)；3.41(m，4H)；3.55至3.64(m，6H)；3.98(q，J＝7.0Hz，2H)；5.20(s，1H)；6.62(d，J＝8.0Hz，1H)；7.06(d，J＝8，0Hz，1H)；7.19(t，J＝8.0Hz，1H)；7.26(宽单峰，1H)；10.12(宽单峰，1H)；11.64(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.66
[M+H]+：m/z 359；[M-H]-：m/z 357。
实施例59：N-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和318mg 2，4-二氟-3-甲氧基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到255mg N-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.43(m，4H)；3.61(m，4H)；3.66(s，2H)；3.93(s，3H)；5.20(s，1H)；7.11(ddd，J＝2.1、9.0和10.9Hz，1H)；7.50(dt，J＝5.5和9.0Hz，1H)；10.00(s，1H)；11.65(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.01
[M+H]+：m/z 381；[M-H]-：m/z 379。
实施例60：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000801
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和294mg 2，4，5-三氟苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到230mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.42(m，4H)；3.61(m，4H)；3.69(s，2H)；5.20(s，1H)；7.65(dt，J＝7.6和10.8Hz，1H)；8.01(td，J＝8.0和12.3Hz，1H)；10.18(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.10
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 367。
实施例61：N-(3，5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000802
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和360mg 3，5-二氯-4-氟苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到259mg N-(3，5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(m，4H)；3.56至3.64(m，6H)；5.21(s，1H)；7.74(d，J＝6.1Hz，2H)；10.50(宽单峰，1H)；11.66(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.82
[M+H]+：m/z 401；[M-H]-：m/z 399。
实施例62：2-[2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670000811
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用260mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和270mg 3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪代替2，4-二氟苯胺。经硅胶柱色谱法纯化(用CH2Cl2/MeOH 95/05进行洗脱)后，得到150mg 2-[2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.36至3.45(m，4H)；3.52至3.70(m，4H)；3.81至3.95(m，4H)；4.30(m，2H)；5.18(s，1H)；6.81至6.95(m，2H)；6.99至7.16(m，1H)；7.22至8.18(m，1H)；11.59(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.62
[M+H]+：m/z 357；[M-H]-：m/z 355。
实施例63：N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和510mg 4-氟-3-硝基苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到339mg N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(m，4H)；3.58至3.62(m，4H)；3.64(s，2H)；5.21(s，1H)；7.56(dd，J＝9.0和11.2Hz，1H)；7.83至7.88(ddd，J＝2.9、4.0和9.0Hz，1H)；8.47(dd，J＝2.9和6.8Hz，1H)；10.63(宽单峰，1H)；11.69(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.63
[M+H]+：m/z 378；[M-H]-：m/z 376。
实施例64：2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸的合成
Figure BDA0000140238670000821
将0.4ml 2M氢氧化钠加至在实施例57中制备的310mg 2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯在7ml甲醇中的溶液中。在环境温度搅拌过夜后，加入额外的0.4ml 2M氢氧化钠并使所得的混合物达到回流且保持3小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将蒸发残留物用水吸收。将水相用乙酸乙酯萃取，然后用1N盐酸水溶液(pH＝5)酸化。将不溶物质滤出。将滤液减压浓缩，然后用水和几滴1N盐酸水溶液吸收。将形成的析出物滤出，用石油醚淋洗并减压浓缩干燥。得到52mg 2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸，其为淡粉色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(m，4H)；3.60(t，J＝4.9Hz，6H)；5.20(s，1H)；7.24(t，J＝9.8Hz，1H)；7.75(m，1H)；8.06(m，1H)；10.34(宽单峰，1H)；11.67(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.46
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375。
实施例65：N-(5-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000831
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用1g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和466mg 2-氨基-4-氟苯酚代替2，4-氟苯胺。得到795mg 2-N-(5-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为棕色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.44(m，4H)；3.59至3.65(m，4H)；3.72(s，2H)；5.21(s，1H)；6.70至6.78(m，1H)；6.81至6.87(m，1H)；7.85(dd，J＝3.0和10.8Hz，1H)；9.10至10.09(宽多重峰，1H)；10.64至11.96(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.55
[M+H]+：m/z 349；[M-H]-：m/z 347。
实施例66：N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和260mg 2-溴-4-氟苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到310mg N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为棕色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：对于该批次，所有信号峰为宽峰，其中：3.44(m，4H)；3.62(m，4H)；3.65(s，2H)；5.20(s，1H)；7.22至7.32(m，1H)；7.58至7.67(m，2H)；9.73(s，1H)；11.68(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.65
[M+H]+：m/z 411；[M-H]-：m/z 409。
实施例67：N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
阶段1：
Figure BDA0000140238670000841
向在实施例1的阶段1中制备的500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在1.5ml二噁烷中的溶液中加入330mg碳酸钾和150ml甲基碘。将反应混合物在40℃加热16分钟，然后冷却至环境温度。将混悬液经烧结玻璃过滤，然后用二噁烷淋洗并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷、乙腈和甲醇的混合物(98/01/01、96/02/02然后90/05/05V/V/V)进行洗脱)。得到200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.53
[M+H]+：m/z 282；[M-H]-：m/z 280。
阶段2：
将0.135ml 4-氟苯胺和0.670ml 2M三甲基铝溶液逐滴加至190mg [1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在10ml甲苯中的溶液中。在环境温度搅拌30分钟后，加入10ml甲苯。在环境温度搅拌4小时后，将反应混合物倒入水中并加入1M磷酸钾溶液。将析出物经烧结玻璃过滤，然后用乙酸乙酯淋洗。然后将滤液用水、然后用氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机相萃取，然后经硫酸镁干燥，经烧结玻璃过滤，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/05，V/V)进行洗脱)后，得到20mg N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.34(s，3H)；3.40(m，4H)；3.58(m，4H)；3.90(s，2H)；5.35(s，1H)；7.15(t，J＝9.0Hz，2H)；7.57(dd，J＝5.1和9.0Hz，2H)；10.25(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.62
[M+H]+：m/z 347；[M-H]-：m/z 345。
实施例68：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
阶段1：
Figure BDA0000140238670000851
将2.88ml 2M氢氧化钠加至在实施例67的阶段1中制备的1.62g[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在20ml四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌48小时。将形成的析出物经烧结玻璃过滤，用乙酸乙酯洗涤并用乙醚淋洗几次。然后将得到的固体在旋转蒸发器中干燥。得到730mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝1.67
[M+H]+：m/z 254；[M-H]-：m/z 252。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000852
将120ml吡啶、182mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和210mg 3-氯-4-氟苯胺加至200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后减压浓缩。加入水，接着用乙酸乙酯萃取，进一步用水洗涤，并减压浓缩。将得到的残留物用乙酸乙酯洗涤，然后用乙醚淋洗。得到76mg N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为紫色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.34(s，3H)；3.37至3.42(m，4H)；3.55至3.60(m，4H)；3.91(s，2H)；5.36(s，1H)；7.38(t，J＝9.0Hz，1H)；7.41至7.47(m，1H)；7.87(dd，J＝2.4和6.8Hz，1H)；10.42(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75
[M+H]+：m/z 381；[M-H]-：m/z 379
熔点(Kofler熔点仪)：248℃。
实施例69：N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000861
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠和257mg 3-溴苯胺。得到51mgN-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.34(s，3H)；3.37至3.42(m，4H)；3.58(m，4H)；3.92(s，2H)；5.36(s，1H)；7.19至7.33(m，2H)；7.45(m，1H)；7.91(宽单峰，1H)；10.37(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75
[M+H]+：m/z 407；[M-H]-：m/z 405
熔点(Kofler熔点仪)：266℃。
实施例70：2-[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙酰胺的合成
阶段1：
Figure BDA0000140238670000871
产物根据在实施例67中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的600mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和0.23ml乙基碘代替甲基碘，并且用碳酸铯代替碳酸钾。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：96/02/02 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)后，得到190mg[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.59；
[M+H]+：m/z 296；[M-H]-：m/z 294
纯度：86％。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000872
将0.640ml 2M三甲基铝在甲苯中的溶液、然后在环境温度搅拌40分钟后将190mg[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯在6ml甲苯中的溶液先后逐滴加至0.13ml 4-氟苯胺在4ml甲苯中的溶液中。将反应混合物在80℃加热4小时，使用冰浴冷却并倒入水中。然后加入1M硫酸钾溶液和乙酸乙酯，并将有机相萃取，再次用1M磷酸钾溶液洗涤，然后经磷酸镁干燥，过滤并最后减压浓缩。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：98/01/01然后96/02/02 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)后，得到60mg 2-[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；3.39(m，4H)；3.57(m，4H)；3.88(s，2H)；3.91(q，J＝7.1Hz，2H)；5.33(s，1H)；7.15(t，J＝8.9Hz，2H)；7.57(dd，J＝5.0和8.9Hz，2H)；10.26(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.66
[M+H]+：m/z 361；[M-H]-：m/z 359
熔点(Kofler熔点仪)：238℃。
实施例71：N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000881
阶段1：
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和445mg 4-氨基-1H-吲哚-1-羧酸2-甲基丙-2-酯代替2，4-二氟苯胺。得到500mg 4-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)-1H-吲哚-1-羧酸2-甲基丙-2-酯，其为棕色固体的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.88
[M+H]+：m/z 454；[M-H]-：m/z 452。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000882
将0.940ml三氟乙酸逐滴加至200mg 4-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)-1H-吲哚-1-羧酸2-甲基丙-2-酯在8ml二氯甲烷中的溶液中。在环境温度搅拌3小时后，将反应介质减压浓缩，用甲苯吸收并减压浓缩。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：90/10 CH2Cl2/MeOH)后，得到48mg N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.43(m，4H)；3.60(m，4H)；3.73(s，2H)；5.21(s，1H)；6.68(宽单峰，1H)；7.01(t，J＝7.9Hz，1H)；7.16(d，J＝7.9Hz，1H)；7.30(t，J＝2.4Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；9.80(宽单峰，1H)；11.11(宽单峰，1H)；11.67(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.48
[M+H]+：m/z 354；[M-H]-：m/z 352。
实施例72：N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丁酰胺的合成
阶段1：
产物根据在实施例67中所述的方法制备，使用在实施例1的阶段1中制备的600mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯和0.29ml2-碘丙烷代替甲基碘，并用碳酸铯代替碳酸钾。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：90/05/05 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)后，得到20mg 3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]丁酸乙酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70
[M+H]+：m/z 310；[M-H]-：m/z 308。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000892
产物根据在实施例70中所述的方法制备，使用0.023ml 4-氟苯胺和36mg 3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丁酸乙酯代替[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：94/03/03 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)后，得到15mg N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丁酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；0.97(d，J＝6.6Hz，3H)；2.53至2.57(m，1H)；3.24(d，J＝10.3Hz，1H)；3.42至3.47(m，4H)；3.59至3.65(m，4H)；5.21(s，1H)；7.15(t，J＝8.8Hz，2H)；7.59(dd，J＝5.1和8.8Hz，2H)；10.09(宽单峰，1H)；11.30(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.76
[M+H]+：m/z 375；[M-H]-：m/z 373
熔点(Kofler熔点仪)：266℃。
实施例73：N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000901
阶段1：
在圆底烧瓶中，将374mg氢化钠(60％)引入至10ml四氢呋喃、1g(5-氨基-2-氟苯基)甲醇和0.441ml甲基碘中。在环境温度一小时后，加入氯化钠溶液和乙醚。将有机相萃取，然后用水洗涤直到pH＝7。然后将其经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到900mg 4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺，其为黑色油状物的形式，将其如原样在下一阶段使用。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000902
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用先前制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和900mg 4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺代替2，4-二氟苯胺。得到168mg N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.31(部分掩蔽的单峰，3H)；3.41(m，4H)；3.59(m，6H)；4.43(s，2H)；5.20(s，1H)；7.14(t，J＝9.3Hz，1H)；7.51(m，1H)；7.63(m，1H)；10.21(宽单峰，1H)；11.63(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.60
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375
熔点(Kofler熔点仪)：220℃。
实施例74：N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000911
阶段1：
将1g 4-氟-3-硝基苯在5ml乙醇中的溶液加至1g铁屑在10ml乙醇、5ml水和250.4mg氯化铵中的混悬液中，使混合物回流。回流1小时后，将反应混合物过滤并将有机萃取物蒸出。将蒸发残留物在水和二氯甲烷的混合物中吸收。将水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥并减压浓缩。得到840mg 4-氟-3-碘苯胺，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.60
[M+H]+：m/z 238。
阶段2：
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和272mg 4-氟-3-碘苯胺。得到309mg N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.42(m，4H)；3.57至3.63(m，6H)；5.21(s，1H)；7.23(t，J＝8.6Hz，1H)；7.52(ddd，J＝2.5、4.4和8.6Hz，1H)；8.12(dd，J＝2.5和5.4Hz，1H)；10.29(宽单峰，1H)；11.65(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.74
[M+H]+：m/z 459；[M-H]-：m/z 457。
实施例75：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000921
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、300mg 3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯胺和300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml吡啶和2mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到300mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：所有信号峰为宽峰，其中：3.41(m，4H)；3.60(m，6H)；5.20(s，1H)；6.79(t，J＝52.5Hz，1H)；6.94至7.01(m，1H)；7.35至7.50(m，2H)；7.69(s，1H)；10.40(s，1H)；11.66(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.77
[M+H]+：m/z 431；[M-H]-：m/z 429
熔点(Kofler熔点仪)：229℃。
实施例76：N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
阶段1：
Figure BDA0000140238670000932
在20℃的温度且在氩气下将4.48g(3.5ml)N-乙基-N-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺加至3.36g 2-氟-5-硝基苯甲醛在100ml二氯甲烷中的溶液中。在20℃左右的温度搅拌3小时30分钟后，缓慢加入300ml碳酸氢钠饱和水溶液。搅拌一小时后，将有机相用40ml水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩干燥。得到3.6g 2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯，其为黄色液体的形式，其表征如下：
质谱：质谱法通过直接引入至Waters GCTOF仪器(直接引入而无LC)来进行：EI：[M]+.m/z＝191。
阶段2：
Figure BDA0000140238670000933
在氩气下将2g 2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯在10ml乙酸中的溶液缓慢回流加至7g铁在30ml乙酸中的混悬液中。将反应混合物回流搅拌1小时，然后冷却至环境温度。然后加入20ml乙酸乙酯并将反应介质经Clarcel过滤，用乙酸乙酯淋洗，然后减压浓缩干燥。将残留物用100ml乙酸乙酯吸收并再次经Clarcel过滤并减压浓缩干燥。将油状残留物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：95/05 CH2Cl2/MeOH)后，得到1.1g含有3-(二氟甲基)-4-氟苯胺的混合物，其为棕色液体的形式，将其如原样在下一阶段使用。
阶段3：
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、1.1g 3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(阶段2)和300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml吡啶和2mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到260mg N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(m，4H)；3.52至3.67(m，6H)；5.21(s，1H)；7.20(t，J＝54.3Hz，1H)；7.34(t，J＝8.9Hz，1H)；7.68(m，1H)；7.90(m，1H)；10.41(s，1H)；11.67(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.67
[M+H]+：m/z 383；[M-H]-：m/z 381
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例77：2，2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000941
阶段1：
Figure BDA0000140238670000942
将350mg[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯预先溶解于6ml四氢呋喃中的溶液加至置于-78℃的温度和在氩气下的570mg 1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基-2-氨基钾在9ml四氢呋喃中的溶液中。在该温度搅拌45分钟后，加入409mg二溴化锰(2+)。在得到的混悬液已经搅拌30分钟后，仍然在-78℃的温度加入847mg N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺。在返至20℃的左右的温度后，将混悬液搅拌过夜。将介质倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，并将有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩干燥。将残留物用10ml二氯甲烷吸收，然后将不溶物质滤出并用5ml二氯甲烷洗涤三次。将滤液减压浓缩干燥，并将油状残留物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：95/05CH2Cl2/EtOAc)后，得到278mg二氟[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其为无色油状物的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.06
[M+Na]+：m/z 426；基峰：m/z 304。
阶段2：
在0℃和10℃之间的温度将0.756ml三氯化铝(2N)在甲苯中的溶液缓慢加至0.136ml 4-氟苯胺在5ml甲苯中的溶液中。在20℃的左右的温度搅拌40分钟后，缓慢加入271mg二氟[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯溶解于6ml甲苯中的溶液。回流2小时30分钟后，温度返至在20℃左右的温度，然后在0℃加入26ml水和26ml磷酸二氢钾的摩尔浓度溶液并将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩干燥。将残留物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：95/05 CH2Cl2/MeOH)后，将固体用5ml二氯甲烷吸收，将混合物在40℃加热5分钟，然后温度返至在20℃左右的温度。将不溶物质经旋转滤器干燥，并通过研磨由1ml二氯甲烷洗涤三次，然后在真空玻璃钟罩中干燥。得到28mg 2，2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.51(m，4H)；3.58至3.64(m，4H)；5.92(宽单峰，1H)；7.20(t，J＝9.0Hz，2H)；7.70(dd，J＝5.2和9.0Hz，2H)；10.70(宽单峰，1H)；11.82(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.69
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 367。
实施例78：N-(3，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000961
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的250mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、169mg 3，4-二氟苯胺和285mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml吡啶和2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到180mgN-(3，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.33(s，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；3.91(s，2H)；5.36(s，1H)；7.26(m，1H)；7.39(q，J＝9.5Hz，1H)；7.73(ddd，J＝2.2、7.5和13.0Hz，1H)；10.43(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.69
[M+H]+：m/z 365；[M-H]-：m/z 363
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例79：2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670000971
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠、174mg 2，3-二氢-1H-吲哚和185mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.12ml吡啶和3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：93/07 CH2Cl2/MeOH)后，将固体用4ml甲醇和几滴丙酮吸收。将混悬液在80℃的温度加热，趁热过滤，先后在20℃和0℃的温度重结晶。将固体滤出，用乙醚淋洗，然后在真空玻璃钟罩下干燥。得到52mg 2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色结晶的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.17(t，J＝8.4Hz，2H)；3.32(s，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；4.11(s，2H)；4.17(t，J＝8.4Hz，2H)；5.36(s，1H)；7.02(t，J＝7.5Hz，1H)；7.16(t，J＝7.5Hz，1H)；7.26(d，J＝7.5Hz，1H)；8.01(d，J＝7.5Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.68
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
熔点(Kofler熔点仪)：高于250℃。
实施例80：N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、199mg 3-溴-4-氟苯胺和228mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在1.5ml吡啶和1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到185mgN-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.34(s，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；3.91(s，2H)；5.36(s，1H)；7.30至7.38(t，J＝8.9Hz，1H)；7.48(ddd，J＝2.7、4.4和8.9Hz，1H)；7.99(dd，J＝2.7和6.4Hz，1H)；10.40(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.76
[M+H]+：m/z 425；[M-H]-：m/z 423
熔点(Kofler熔点仪)：高于262℃。
实施例81：N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000981
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的250mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、184mg(5-氨基-2-氟苯基)甲醇和285mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml吡啶和2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到157mg N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为灰色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.34(s，3H)；3.40(m，4H)；3.59(m，4H)；3.90(s，2H)；4.52(d，J＝5.6Hz，2H)；5.27(t，J＝5.6Hz，1H)；5.35(s，1H)；7.08(t，J＝9.3Hz，1H)；7.43至7.53(m，1H)；7.64(dd，J＝2.7和6.6Hz，1H)；10.23(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.49
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375
熔点(Kofler熔点仪)：高于224℃。
实施例82：N-(3-环丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670000991
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠、194mg 3-环丙基苯胺(根据Wallace et al.在Tetrahedron Lett.2002，43，6987中所述的制备)和185mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.12ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。在用乙酸乙酯萃取并将得到的残留物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：95/05 CH2Cl2/MeOH)后，得到129mg N-(3-环丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：0.57至0.64(m，2H)；0.90至0.98(m，2H)；1.82至1.91(m，1H)；3.33(s，3H)；3.38至3.43(m，4H)；3.57至3.62(m，4H)；3.89(s，2H)；5.35(s，1H)；6.79(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)；7.17(t，J＝7.8Hz，1H)；7.28(t，J＝1.5Hz，1H)；7.31(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)；10.11(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr (分钟)＝0.76
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 367
熔点(Kofler熔点仪)：216℃。
实施例83：N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001001
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、205mg 4-氟-3-甲氧基苯胺和185mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.12ml吡啶和3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。在用乙酸乙酯萃取并将得到的残留物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：95/05，然后90/10CH2Cl2/MeOH)后，得到42mg N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.34(s，3H)；3.38至3.42(m，4H)；3.55至3.62(m，4H)；3.79(s，3H)；3.90(s，2H)；5.35(s，1H)；7.05(ddd，J＝2.4、4.0和8.8Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.8和11.2Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.4和8.1Hz，1H)；10.26(s，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.64
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例84：N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001002
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、178mg 1-苯并呋喃-4-胺和300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml吡啶和3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到275mg 2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺，其为灰白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.43(m，4H)；3.60(m，4H)；3.73(s，2H)；5.21(s，1H)；7.12(宽二重峰，J＝2.2Hz，1H)；7.25(t，J＝8.1Hz，1H)；7.35(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)；7.71(d，J＝8.1Hz，1H)；7.94(d，J＝2.2Hz，1H)；10.12(s，1H)；11.70(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.96
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例85：2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001011
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠、134mg苯胺和180mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.12ml吡啶和2.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到95mg 2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺，其为紫色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.35(s，3H)；3.41(m，4H)；3.58(m，4H)；3.91(s，2H)；5.35(s，1H)；7.06(t，J＝7.8Hz，1H)；7.31(t，J＝7.8Hz，2H)；7.55(d，J＝7.8Hz，2H)；10.19(s，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.87
[M+H]+：m/z 329；[M-H]-：m/z 327
熔点(Kofler熔点仪)：212℃。
实施例86：N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
阶段1：
Figure BDA0000140238670001022
在搅拌的同时并在氩气下将558mg环丙基硼酸、3.7g磷酸三钾、70mg三环己基磷烷和56mg二乙酸钯(2+)在1.5ml水中的溶液加至950mg3-溴-4-氟苯胺在20ml甲苯中的溶液中。将混合物脱气，然后加热至100℃的温度。15小时后，将反应介质冷却至20℃左右的温度，倒入100ml水中，然后用60ml乙醚萃取四次。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(洗脱液：70/30环己烷/乙酸乙酯)。得到494mg 3-环丙基-4-氟苯胺，其为棕色油状物的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.40
[M+H]+：m/z 152；
Figure BDA0000140238670001023
阶段2：
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用在实施例68的阶段1中制备的200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠、220mg 3-环丙基-4-氟苯胺和180mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.12ml吡啶和2.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。用乙酸乙酯萃取并经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液90/10 CH2Cl2/MeOH)后，将残留物用10ml二异丙醚吸收，并将析出物经旋转滤器干燥并真空干燥，由此得到69mg N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为黄色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：0.57至0.66(m，2H)；0.94至1.03(m，2H)；1.93至2.08(m，1H)；3.33(s，3H)；3.37至3.42(m，4H)；3.55至3.62(m，4H)；3.87(s，2H)；5.35(s，1H)；7.07(dd，J＝8.8和10.3Hz，1H)；7.16(dd，J＝2.6和7.0Hz，1H)；7.29至7.38(m，1H)；10.16(s，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.53
[M+H]+：m/z 387；[M-H]-：m/z 385
熔点(Kofler熔点仪)：245℃。
实施例87：N-(3-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001031
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠、357mg 2-氨基-6-氟苯酚和600mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在4ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到335mg N-(3-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为米色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.44(m，4H)；3.62(m，4H)；3.71(s，2H)；5.21(s，1H)；6.78(dt，J＝6.0和8.1Hz，1H)；6.94(宽三重峰，J＝8.1Hz，1H)；7.64(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)；9.55至10.10(宽多重峰，2H)；11.69(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.66
[M+H]+：m/z 349；[M-H]-：m/z 347
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例88：2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001041
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、274mg 4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到249mg 2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.20(t，J＝8.4Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.76(s，2H)；4.21(t，J＝8.4Hz，2H)；5.21(s，1H)；6.86(t，J＝8.6Hz，1H)；7.12至7.31(m，1H)；7.84(d，J＝8.1Hz，1H)；11.61(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.20
[M+H]+：m/z 359；[M-H]-：m/z 357
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例89：2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001051
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、307mg 4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚和254mg
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到247mg 2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.18(t，J＝8.4Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.60(m，4H)；3.76(s，2H)；4.20(t，J＝8.4Hz，2H)；5.21(s，1H)；7.09(d，J＝8.1Hz，1H)；7.22(t，J＝8.1Hz，1H)；7.97(d，J＝8.1Hz，1H)；11.62(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.46；
[M+H]+：m/z 375；[M-H]-：m/z 373
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例90：N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001052
阶段1：
Figure BDA0000140238670001061
在搅拌的同时并在氩气下将1.126ml乙炔基(三甲基)甲硅烷、55mg三苯基膦和24mg乙酸钯(2+)加至1.169g 2-溴-1-氟-4-硝基苯在13ml三乙胺中的溶液中。在100℃的温度保持4.5小时后，将反应介质冷却并将不溶物质经烧结玻璃滤出。将滤液减压浓缩干燥。经两次硅胶柱纯化(洗脱液：90/10庚烷/EtOAc、然后95/5庚烷/EtOAc)后，得到460mg[(2-氟-5-硝基苯基)乙炔基](三甲基)甲硅烷，其为黄色固体的形式，其表征如下：
质谱：质谱法通过直接引入至Waters GCTOF仪器(直接引入而无LC)来进行：EI：[M]+.m/z 237；基峰：m/z 222。
阶段2：
Figure BDA0000140238670001062
将460mg铁加至460mg[(2-氟-5-硝基苯基)乙炔基](三甲基)甲硅烷在10ml甲醇中的溶液中，并将介质用浓盐酸调节至pH 4-5。回流3.5小时后，将介质冷却，然后经硅胶过滤，并减压浓缩干燥。将残留物用乙醚吸收，将不溶物质滤出，然后将滤液减压浓缩干燥。得到370mg 4-氟-3-[(三甲基silyl)乙炔基]苯胺，其为橙色油状物的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.11
[M+H]+：m/z 208；基峰：m/z 249。
阶段3：
Figure BDA0000140238670001063
将16mg碳酸钾加至360mg 4-氟-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺在5ml甲醇中的溶液中。在氩气下且在20℃左右的温度搅拌过夜后，将介质减压浓缩干燥，然后在8ml水中吸收并用几滴盐酸(1N)中和，然后用乙醚萃取三次。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩干燥。得到225mg 3-乙炔基-4-氟苯胺，其为棕色油状物的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.49
[M+H]+：m/z 136；
阶段4：
Figure BDA0000140238670001071
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用204mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、211mg 3-乙炔基-4-氟苯胺和195mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.126ml吡啶和3mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到200mg N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.41(m，4H)；3.60(m，6H)；4.48(s，1H)；5.20(s，1H)；7.27(t，J＝9.0Hz，1H)；7.56(m，1H)；7.78(dd，J＝1.5和5.9Hz，1H)；10.31(宽多重峰，1H)；11.66(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75
[M+H]+：m/z 357；[M-H]-：m/z 355
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例91：2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001081
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、270mg 2，3-二氢-1H-吲哚-4-醇和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到205mg 2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.01(t，J＝8.1Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.71(s，2H)；4.12(t，J＝8.1Hz，2H)；5.20(s，1H)；6.49(d，J＝8.1Hz，1H)；6.97(t，J＝8.1Hz，1H)；7.50(d，J＝8.1Hz，1H)；9.44(宽单峰，1H)；11.60(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.57
[M+H]+：m/z 357；[M-H]-：m/z 355
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例92：2-[2-(4，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001082
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、310mg 4，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到225mg 2-[2-(4，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.17(t，J＝8.4Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.78(s，2H)；4.24(t，J＝8.4Hz，2H)；5.21(s，1H)；6.89(宽三重峰，J＝8.9Hz，1H)；7.64(宽二重峰，J＝8.9Hz，1H)；11.62(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.73
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例93：N-(3-碘-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001091
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠和210mg 3-碘-4-氟苯胺。得到186mg N-(3-碘-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.33(s，3H)；3.40(m，4H)；3.58(m，4H)；3.90(s，2H)；5.36(s，1H)；7.22(t，J＝8.4Hz，1H)；7.49(m，1H)；8.11(dd，J＝2.4和5.6Hz，1H)；10.33(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.50；
[M+H]+：m/z 473；[M-H]-：m/z 471。
实施例94：2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，但使用在实施例1的阶段2中制备的261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、383mg 4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.32ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到210mg 2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为淡粉色粉末状固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.25(t，J＝8.3Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.76(s，2H)；4.23(t，J＝8.3Hz，2H)；5.21(s，1H)；7.05至7.34(m，1H)；7.79(dd，J＝3.4和8.8Hz，1H)；11.60(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.30；
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例95：2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001102
产物根据在实施例5中所述的方法制备，但使用在实施例1的阶段2中制备的200mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、210mg 6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚和194mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.12ml吡啶和3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到184mg 2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.14(t，J＝8.3Hz，2H)；3.37至3.45(m，4H)；3.54至3.64(m，4H)；3.76(s，2H)；4.19(t，J＝8.3Hz，2H)；5.21(s，1H)；6.83(dt，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.19至7.31(m，1H)；7.77(dd，J＝2.6和10.8Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.67；
[M+H]+：m/z 359；[M-H]-：m/z 357
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例96：2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001111
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、510mg 2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚和487mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.308ml吡啶和8mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到400mg 2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.26(d，J＝6.1Hz，3H)；2.65至2.72(m，1H)；3.18至3.44(部分掩蔽的多重峰，5H)；3.54至3.63(m，4H)；3.72(d，J＝15.7Hz，1H)；3.92(d，J＝15.7Hz，1H)；4.71(m，1H)；5.20(s，1H)；7.04(t，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝7.8Hz，1H)；7.29(d，J＝7.8Hz，1H)；7.96(d，J＝7.8Hz，1H)；11.69(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
熔点(Kofler熔点仪)：172℃。
实施例97：N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001121
产物根据在实施例5中所述的方法制备，但使用在实施例68的阶段1中制备的275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、322mg 3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(实施例76，阶段2)和250mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到98mg N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.34(s，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；3.92(s，2H)；5.36(s，1H)；7.20(t，J＝54.3Hz，1H)；7.34(t，J＝9.5Hz，1H)；7.68(m，1H)；7.89(m，1H)；10.45(s，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.29；
[M+H]+：m/z 397；[M-H]-：m/z 395。
实施例98：2-(1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001122
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用200mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠、214mg 3，4，5-三氟苯胺和180mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.12ml吡啶和2.5mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到72mg 2-(1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺，其为乳状固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.33(s，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；3.93(s，2H)；5.36(s，1H)；7.46(dd，J＝6.4和10.3Hz，2H)；10.58(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.47；
[M+H]+：m/z 383；[M-H]-：m/z 381
熔点(Kofler熔点仪)：高于266℃。
实施例99：N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
将2ml吡啶、300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和272mg 1-甲基-1H-吲哚-4-基胺加至在实施例1的阶段2中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到280mg N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.42(m，4H)；3.60(m，4H)；3.73(s，2H)；3.78(s，3H)；5.21(s，1H)；6.67(d，J＝2.9Hz，1H)；7.08(t，J＝8.1Hz，1H)；7.19(d，J＝8.1Hz，1H)；7.29(d，J＝2.9Hz，1H)；7.60(d，J＝8.1Hz，1H)；9.85(宽单峰，1H)；11.68(宽多重峰，1H)
质谱：方法
[M+H]+：m/z 366；[M-H]-：m/z 368。
实施例100：2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001141
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、339mg 4-甲基二氢吲哚盐酸盐和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在241μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到22mg 2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为紫红色结晶粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.21(s，3H)；3.08(t，J＝8.3Hz，2H)；3.42(m，4H)；3.61(m，4H)；3.75(s，2H)；4.15(t，J＝8.3Hz，2H)；5.20(s，1H)；6.85(d，J＝8.0Hz，1H)；7.07(t，J＝8.0Hz，1H)；7.85(d，J＝8.0Hz，1H)；11.62(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.31；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例101：2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、170mg 3-甲基二氢吲哚和487mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在310μl吡啶和6.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到367mg 2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色结晶粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.29(d，J＝6.8Hz，3H)；3.42(m，4H)；3.49(m，1H)；3.60(m，4H)；3.68(dd，J＝6.8和9.8Hz，1H)；3.75(s，2H)；4.33(t，J＝9.8Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.04(t，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝7.8Hz，1H)；7.27(d，J＝7.8Hz，1H)；8.01(d，J＝7.8Hz，1H)；11.62(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.73；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例102：2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001152
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、274mg 4-氟二氢吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到102mg 2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为淡粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.19(t，J＝8.4Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.39(m，4H)；3.57(m，4H)；4.12(s，2H)；4.25(t，J＝8.4Hz，2H)；5.36(s，1H)；6.87(t，J＝8.7Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.84(d，J＝8.1Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.73；
[M+H]+：m/z 373；[M-H]-：m/z 371
熔点(Kofler熔点仪)：244℃。
实施例103：2-[2-(5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
Figure BDA0000140238670001161
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、274mg 5-氟二氢吲哚和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到197mg 2-[2-(5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为极淡粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ以ppm计，DMSO-d6)：3.18(t，J＝8.2Hz，2H)；3.42(m，4H)；3.60(m，4H)；3.74(s，2H)；4.16(t，J＝8.2Hz，2H)；5.20(s，1H)；6.98(宽三重峰，J＝8.9Hz，1H)；7.12(宽二重峰，J＝8.9Hz，1H)；8.00(dd，J＝5.3和8.9Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70；
[M+H]+：m/z 359；[M-H]-：m/z 357
熔点(Kofler熔点仪)：264℃。
实施例104：2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001171
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、307mg 4-氯二氢吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到84mg 2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为微粉红色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.18(t，J＝8.4Hz，2H)；3.31(宽单峰，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；4.11(s，2H)；4.23(t，J＝8.4Hz，2H)；5.36(s，1H)；7.09(d，J＝8.1Hz，1H)；7.22(t，J＝8.1Hz，1H)；7.96(d，J＝8，1Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.81；
[M+H]+：m/z 389；[M-H]-：m/z 387
熔点(Kofler熔点仪)：235℃。
实施例105：N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001172
将2ml吡啶、257mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和223mg苯并[B]噻吩-4-基胺加至在实施例1的阶段2中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到262mg N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为灰白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.43(m，4H)；3.60(m，4H)；3.74(s，2H)；5.21(s，1H)；7.34(t，J＝7.9Hz，1H)；7.65(d，J＝5.6Hz，1H)；7.71至7.82(m，3H)；10.17(宽多重峰，1H)；11.70(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.66；
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 371。
实施例106：2-{2-[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001181
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、298mg 2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲醇和249mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在322μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到212mg 2-{2-[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为淡粉色结晶粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.86(d，J＝16.1Hz，1H)；3.25(dd，J＝8.6和16.1Hz，1H)；3.34至3.43(m，5H)；3.51(m，1H)；3.60(m，4H)；3.81(d，J＝15.9Hz，1H)；4.01(d，J＝15.9Hz，1H)；4.64(m，1H)；5.13(宽多重峰，1H)；5.20(s，1H)；7.03(t，J＝7.8Hz，1H)；7.16(t，J＝7.8Hz，1H)；7.26(d，J＝7.8Hz，1H)；7.94(d，J＝7.8Hz，1H)；11.63(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.80；
[M+H]+：m/z 371；[M-H]-：m/z 369
熔点(Kofler熔点仪)：200℃。
实施例107：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001191
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、303mg 2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基胺和300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml吡啶和2ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到255mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺，其为米色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.37(m，2H)；1.43至1.53(m，4H)；2.40(m，4H)；2.65(t，J＝6.0Hz，2H)；3.43(m，4H)；3.60(m，4H)；3.68(s，2H)；4.13(t，J＝6.0Hz，2H)；5.22(s，1H)；6.89(m，1H)；7.00至7.13(m，2H)；7.93(d，J＝8.3Hz，1H)；9.30(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.20；
[M+H]+：m/z 442；[M-H]-：m/z 440。
实施例108：N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001201
将2ml吡啶、300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和303mg 2-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺加至在实施例1的阶段2中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到223mg N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.19至3.33(部分掩蔽的单峰，3H)；3.43(m，4H)；3.61(m，4H)；3.67至3.72(m，4H)；4.16(t，J＝4.5Hz，2H)；5.21(s，1H)；6.94(m，1H)；7.02至7.13(m，2H)；7.95(d，J＝8.1Hz，1H)；9.25(宽单峰，1H)；11.67(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.00；
[M+H]+：m/z 387；[M-H]-：m/z 389。
实施例109：2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001211
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、270mg二氢吲哚-4-醇和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到85mg 2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.01(t，J＝8.6Hz，2H)；3.31(掩蔽的单峰，3H)；3.40(m，4H)；3.58(m，4H)；4.07(s，2H)；4.16(t，J＝8.6Hz，2H)；5.36(s，1H)；6.50(d，J＝8.2Hz，1H)；6.97(t，J＝8.2Hz，1H)；7.49(d，J＝8.2Hz，1H)；9.47(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.49；
[M+H]+：m/z 371；[M-H]-：m/z 369
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例110：2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001212
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、298mg 4-甲氧基二氢吲哚和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到107mg 2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为橙红色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.04(t，J＝8.5Hz，2H)；3.31(掩蔽的单峰，3H)；3.40(m，4H)；3.59(m，4H)；3.80(s，3H)；4.09(s，2H)；4.18(t，J＝8.5Hz，2H)；5.36(s，1H)；6.71(d，J＝8.2Hz，1H)；7.15(t，J＝8.2Hz，1H)；7.64(d，J＝8.2Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.69；
[M+H]+：m/z 385
熔点(Kofler熔点仪)：229℃。
实施例111：2-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
产物根据在实施例70中所述的方法制备，使用304μl 1，2，3，4-四氢异喹啉、在实施例1的阶段1中制备的300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯以及1.3ml 2M三甲基铝在21ml甲苯和10ml四氢呋喃的混合物中的溶液。由此得到130mg 2-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为发白的泡沫的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：对于该批次，所有信号峰为宽峰，其中：2.86(m，2H)；3.33(m，4H)；3.56(m，4H)；3.72(m，4H)；4.67(s，2H)；5.13(s，1H)；7.18(s，4H)；11.23(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.62；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
熔点(Kofler熔点仪)：107.5℃。
实施例112：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001231
将2ml吡啶、300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和273mg 2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基胺加至在实施例1的阶段2中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]乙酸钠在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后减压浓缩。
经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/05按体积计)进行洗脱)后，得到45mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.71(m，4H)；2.60(宽多重峰，4H)；2.84(宽多重峰，2H)；3.43(m，4H)；3.61(m，4H)；3.67(s，2H)；4.16(t，J＝5.9Hz，2H)；5.22(s，1H)；6.93(m，1H)；7.03至7.13(m，2H)；7.94(d，J＝8.1Hz，1H)；9.46(宽单峰，1H)；13.33(极宽的多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.39；
[M+H]+：m/z 426；[M-H]-：m/z 428。
实施例113：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001241
将2ml吡啶、300mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和366mg 2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基胺加至在实施例1的阶段2中制备的250mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌20小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到150mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺，其为棕色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：所有信号峰为宽峰，其中：3.37(m，4H)；3.55(m，4H)；3.70(s，2H)；5.19(s，1H)；5.26(s，2H)；6.93(t，J＝7.6Hz，1H)；7.07(t，J＝7.6Hz，1H)；7.14(d，J＝7.6Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.88(m，2H)；8.53(d，J＝5.2Hz，1H)；8.70(s，1H)；9.47(s，1H)；11.66(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.44；
[M+H]+：m/z 420；[M-H]-：m/z 422。
实施例114：3-甲基-2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001251
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、339mg 4-甲基二氢吲哚盐酸盐和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在240μl吡啶和4.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到93mg 3-甲基-2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.21(s，3H)；3.08(t，J＝8.3Hz，2H)；3.29(s，3H)；3.41(m，4H)；3.58(m，4H)；4.10(s，2H)；4.19(t，J＝8.3Hz，2H)；5.36(s，1H)；6.86(d，J＝8.1Hz，1H)7.07(t，J＝8.1Hz，1H)；7.84(d，J＝8.1Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75；
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 367
熔点(Kofler熔点仪)：239℃。
实施例115：2-[2-(3-二甲基氨基甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
Figure BDA0000140238670001252
阶段1：
Figure BDA0000140238670001261
在氩气下将1.1g氰基硼氢化钠逐渐加至1g芦竹碱在20ml三氟乙酸中的溶液中，在冰浴中冷却，并在0℃搅拌半小时，然后在环境温度搅拌2小时。将反应介质倾入50g冰中并使用30％氢氧化钠进行碱化，然后用30ml乙酸乙酯萃取四次。将有机相用20ml水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩干燥。在经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：85/15v/vCH2Cl2/MeOH)后，得到660mg(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)二甲基胺，其为黄色固体的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.16；预期的混合物
[M+H]+：m/z 177。
阶段2：
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用220mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、300mg(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)二甲基胺和210mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.14ml吡啶和2.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到206mg 2-[2-(3-二甲基氨基甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为粉色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.22(s，6H)；2.35(m，1H)；2.45(m，1H)；3.28(掩蔽的多重峰，1H)；3.41(m，4H)；3.60(m，4H)；3.76(m，2H)；3.91(dd，J＝5.7和9.9Hz，1H)；4.23(t，J＝9.9Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.02(t，J＝8.1Hz，1H)；7.19(t，J＝8.1Hz，1H)；7.29(d，J＝8.1Hz，1H)；8.02(d，J＝8.1Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.37；
[M+H]+：m/z 398；[M+2H]2+：m/z 199.5(基峰)
[M-H]-：m/z 396；
熔点(Kofler熔点仪)：243℃。
实施例116：2-[2-(4-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001271
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、352mg 4-溴二氢吲哚盐酸盐和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在201μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到161mg 2-[2-(4-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.14(t，J＝8.3Hz，2H)；3.30(掩蔽的单峰，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；4.11(s，2H)；4.22(t，J＝8.3Hz，2H)；5.36(s，1H)；7.14(t，J＝7.8Hz，1H)；7.24(d，J＝7.8Hz，1H)；8.01(d，J＝7.8Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.83；
[M+H]+：m/z 431；[M-H]-：m/z 433
熔点(Kofler熔点仪)：226℃。
实施例117和实施例118：2-{2-[(2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮和2-{2-[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的分离
Figure BDA0000140238670001272
通过将311mg 2-{2-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例96)在Chiralpak T30420μm手性柱(1080g，20μm，8/35cm)上进行手性色谱法分离(洗脱液：乙腈/异丙醇：90/10；流速：185ml/min)来得到产物。纯化后，得到作为第一对映异构体的160mg(+)-2-{2-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色无定形固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：对于该批次，所述信号峰为宽峰，其中：1.26(d，J＝6.8Hz，3H)；2.44(部分掩蔽的多重峰，1H)；2.69(d，J＝15.2Hz，1H)；3.42(m，4H)；3.60(m，4H)；3.72(d，J＝15.7Hz，1H)；3.92(d，J＝15.7Hz，1H)；4.72(m，1H)；5.20(s，1H)；7.04(t，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝7.8Hz，1H)；7.28(d，J＝7.8Hz，1H)；7.96(d，J＝7.8Hz，1H)；11.67(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353；
旋光度：αD＝+65.0°+/-1.3(c＝1.736mg在0.5ml甲醇中)；
然后得到第二对映异构体，即143mg(-)-2-{2-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色无定形固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：对于该批次，所述信号峰为宽峰，其中：1.26(d，J＝6.8Hz，3H)；2.45(部分掩蔽的多重峰，1H)；2.69(m，1H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.72(d，J＝15.7Hz，1H)；3.92(d，J＝15.7Hz，1H)；4.70(m，1H)；5.20(s，1H)；7.04(t，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝7.8Hz，1H)；7.28(d，J＝7.8Hz，1H)；7.96(d，J＝7.8Hz，1H)；11.64(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353；
旋光度：αD＝-72.8°+/-1.2(c＝2.338mg在0.5ml甲醇中)。
实施例119：3-甲基-2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001291
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、254mg 3-甲基二氢吲哚盐酸盐和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到96mg 3-甲基-2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.30(d，J＝6.8Hz，3H)；3.32(s，3H)；3.39(m，4H)；3.49(m，1H)；3.57(m，4H)；3.71(dd，J＝6.8和10.1Hz，1H)；4.10(s，2H)；4.36(t，J＝10.1Hz，1H)；5.36(s，1H)；7.05(t，J＝8.0Hz，1H)；7.17(t，J＝8.0Hz，1H)；7.28(d，J＝8.0Hz，1H)；8.01(d，J＝8.0Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.77；
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 367
熔点(Kofler熔点仪)：225℃。
实施例120：2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001292
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、326mg 2-(甲氧基甲基)二氢吲哚和249mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在162μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到143mg 2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为米色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.84(d，J＝16.4Hz，1H)；3.26(s，3H)；3.34至3.46(m，7H)；3.60(m，4H)；3.79(d，J＝15.6Hz，1H)；4.00(d，J＝15.6Hz，1H)；4.80(m，1H)；5.20(s，1H)；7.03(t，J＝7.8Hz，1H)；7.17(t，J＝7.8Hz，1H)；7.27(d，J＝7.8Hz，1H)；7.93(d，J＝7.8Hz，1H)；11，66(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.26；
[M+H]+：m/z 385；[M-H]-：m/z 383
熔点(Kofler熔点仪)：112-115℃。
实施例121：2-[2-(4-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001301
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、163mg 4-(乙氧基)二氢吲哚和249mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在162μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到260mg 2-[2-(4-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.33(t，J＝6.8Hz，3H)；3.03(t，J＝8.6Hz，2H)；3.42(m，4H)；3.61(m，4H)；3.73(s，2H)；4.06(q，J＝6.8Hz，2H)；4.14(t，J＝8.6Hz，2H)；5.20(s，1H)；6.68(d，J＝8.1Hz，1H)；7.12(t，J＝8.1Hz，1H)；7.63(d，J＝8.1Hz，1H)；11.61(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.48；
[M+H]+：m/z 385；[M-H]-：m/z 383
熔点(Kofler熔点仪)：257℃。
实施例122：1-{[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、324mg 2-氨基甲酰基二氢吲哚和249mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在162μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到93mg 1-{[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.11(d，J＝16.9Hz，1H)；3.36至3.47(m，5H)；3.54至3.63(m，5H)；3.77(d，J＝15.7Hz，1H)；5.07(dd，J＝3.8和9.1Hz，1H)；5.20(s，1H)；7.02(t，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝7.8Hz，1H)；7.23(d，J＝7.8Hz，1H)；7.36(宽单峰，1H)；7.76(宽单峰，1H)；8.01(d，J＝7.8Hz，1H)；11.59(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.50；
[M+H]+：m/z 384；[M-H]-：m/z 382
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例123：3-甲基-2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用550mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、400mg 2-甲基二氢吲哚和500mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在320μl吡啶和8.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到37mg 3-甲基-2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.28(d，J＝6.8Hz，3H)；2.70(d，J＝15.9Hz，1H)；3.23至3.30(掩蔽的单峰，3H)；3.40(m，5H)；3.60(m，4H)；4.02(d，J＝16.9Hz，1H)；4.29(d，J＝16.9Hz，1H)；4.70(m，1H)；5.36(s，1H)；7.05(t，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝7.8Hz，1H)；7.29(d，J＝7.8Hz，1H)；7.95(d，J＝7.8Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75；
[M+H]-：m/z 369；[M-H]-：m/z 367
熔点(Kofler熔点仪)：148℃。
实施例124：2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001322
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、205mg 6-氟二氢吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到140mg 2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为极淡粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.14(t，J＝8.2Hz，2H)；3.25至3.45(部分掩蔽的多重峰，7H)；3.58(m，4H)；4.11(s，2H)；4.22(t，J＝8.2Hz，2H)；5.36(s，1H)；6.84(t，J＝8.7Hz，1H)；7.26(m，1H)；7.77(宽二重峰，J＝10.3Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.73；
[M+H]+：m/z 373；[M-H]-：m/z 371
熔点(Kofler熔点仪)：223℃。
实施例125和实施例126：2-{2-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮和2-{2-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的分离
Figure BDA0000140238670001331
通过将369mg 2-{2-[3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例101)在Chiralpak T30420μm手性柱(1100g，20μm，8/35cm)上进行手性色谱法分离(洗脱液：庚烷/乙醇/甲醇：25/40/35；流速：200ml/min)来得到产物。纯化后，得到作为第一对映异构体的168mg(+)-2-{2-[3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.29(d，J＝6.8Hz，3H)；3.42(m，4H)；3.49(m，1H)；3.60(m，4H)；3.68(dd，J＝6.6和10.1Hz，1H)；3.75(s，2H)；4.33(t，J＝10.1Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.04(t，J＝8.0Hz，1H)；7.18(t，J＝8.0Hz，1H)；7.27(d，J＝8.0Hz，1H)；8.01(d，J＝8.0Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.72；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353；
旋光度：αD＝+17.1°+/-0.8(c＝1.656mg在0，5ml DMSO中)；
然后得到第二对映异构体，即：164mg(-)-2-{2-[3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.29(d，J＝6.8Hz，3H)；3.41(m，4H)；3.49(m，1H)；3.60(m，4H)；3.68(dd，J＝6.6和10.3Hz，1H)；3.75(s，2H)；4.33(t，J＝10.3Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.05(t，J＝8.0Hz，1H)；7.18(t，J＝8.0Hz，1H)；7.27(d，J＝8.0Hz，1H)；8.01(d，J＝8.0Hz，1H)；11.60(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.72；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353；
旋光度：αD＝-13.0°(c＝1.386mg在0.5ml DMSO中)。
实施例127：2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001341
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、232mg 5，6-二氟二氢吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到167mg 2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为灰白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.16(t，J＝8.6Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；4.11(s，2H)；4.22(t，J＝8.6Hz，2H)；5.36(s，1H)；7.37(dd，J＝8.9和10.3Hz，1H)；7.95(dd，J＝7.5和12.1Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.76；
[M+H]+：m/z 391；[M-H]-：m/z 389
熔点(Kofler熔点仪)：250℃。
实施例128：2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001351
产物根据在实施例68中所述的方法制备，使用275mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、287mg 4，5-二氟二氢吲哚盐酸盐和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在241μl吡啶和4.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到155mg 2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为红棕色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.25(t，J＝8.4Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.39(m，4H)；3.58(m，4H)；4.11(s，2H)；4.27(t，J＝8.4Hz，2H)；5.36(s，1H)；7.23(m，1H)；7.79(dd，J＝4.3和8.9Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.77；
[M+H]+：m/z 391；[M-H]-：m/z 389
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例129：2-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001361
产物根据在实施例70中所述的方法制备，使用250mg异二氢吲哚、在实施例1的阶段1中制备的267mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸乙酯以及1.15ml 2M三甲基铝在20ml甲苯和10ml四氢呋喃的混合物中的溶液。由此得到80mg 2-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.39(m，4H)；3.59(m，4H)；3.67(s，2H)；4.67(s，2H)；4.90(s，2H)；5.19(s，1H)；7.26至7.42(m，4H)；11.60(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.60；
[M+H]+：m/z 341；[M-H]-：m/z 339
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例130：N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001362
产物根据在实施例86中所述的方法制备，使用551mg[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、328mg苯并[b]噻吩-4-基胺和498mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在324μl吡啶和8.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到110mg N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.38(s，3H)；3.41(m，4H)；3.57(m，4H)；4.05(s，2H)；5.36(s，1H)；7.34(t，J＝7.9Hz，1H)；7.63(d，J＝5.6Hz，1H)；7.72至7.81(m，3H)；10.14(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.71；
[M+H]+：m/z 385；[M-H]-：m/z 383
熔点(Kofler熔点仪)：254℃。
实施例131：2-[2-(5-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001371
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、184mg 5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(可根据WO 2004/0116388制备)和249mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在162μl吡啶和4.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到141mg 2-[2-(5-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.96(m，2H)；2.77(t，J＝6.8Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.70(t，J＝6.8Hz，2H)；3.79(s，2H)；5.16(s，1H)；7.21(t，J＝8.0Hz，1H)；7.27(d，J＝8.0Hz，1H)；7.55(宽二重峰，J＝8.0Hz，1H)；11.57(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.78；
[M+H]+：m/z 389；[M-H]-：m/z 387
熔点(Kofler熔点仪)：238℃。
实施例132：2-{2-[4-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、173mg 4-(羟基甲基)二氢吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在161μl吡啶和4.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到288mg 2-{2-[4-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为粉色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.12(t，J＝8.3Hz，2H)；3.42(m，4H)；3.59(m，4H)；3.75(s，2H)；4.15(t，J＝8.3Hz，2H)；4.46(d，J＝5.4Hz，2H)；5.10(t，J＝5.4Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.04(d，J＝7.8Hz，1H)；7.15(t，J＝7.8Hz，1H)；7.92(d，J＝7.8Hz，1H)；11.62(宽单峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.48；
[M+H]+：m/z 371；[M-H]-：m/z 369
熔点(Kofler熔点仪)：234℃。
实施例133：N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001382
阶段1：
Figure BDA0000140238670001391
将3ml吡啶、500mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和930mg 4-(2-氨基-5-氟苯氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯加至在实施例1的阶段2中制备的500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌2天，然后减压浓缩。经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/05按体积计)进行洗脱)后，得到225mg 4-{5-氟-2-[2-(4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)乙酰基氨基]苯氧基甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为微紫固体的形式，其表征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.02；
[M+H]+：m/z 544；[M-H]-：m/z 546。
阶段2：
将1.5ml 4M盐酸在二噁烷中的溶液加至223mg 4-{5-氟-2-[2-(4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)乙酰基氨基]苯氧基甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在6ml乙醇中的溶液中。在环境温度搅拌20小时后，将反应介质减压浓缩，用氨水在甲醇中的溶液吸收，然后再次浓缩干燥。经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：90/10 CH2Cl2/MeOH)后，得到65mg N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.52(m，2H)；1.89(m，2H)；2.06(m，1H)；2.86(m，2H)；3.25(部分掩蔽的多重峰，2H)；3.43(m，4H)；3.62(m，4H)；3.71(s，2H)；3.92(d，J＝6.4Hz，2H)；5.22(s，1H)；6.74(dt，J＝2.7和8.8Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.7和11.0Hz，1H)；7.75(dd，J＝6.6和8.8Hz，1H)；7.87(极宽的多重峰，2H)；9.22(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.48；
[M+H]+：m/z 444；[M-H]-：m/z 446。
实施例134：2-[2-(5-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
Figure BDA0000140238670001401
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、307mg 5-氯二氢吲哚和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到255mg 2-[2-(5-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ以ppm计，DMSO-d6)：3.18(t，J＝8.3Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.60(m，4H)；3.75(s，2H)；4.16(t，J＝8.3Hz，2H)；5.20(s，1H)；7.21(宽二重峰，J＝8.6Hz，1H)；7.32(宽单峰，1H)；7.99(d，J＝8.6Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.42；
[M-H]-：m/z 373
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例135：2-[2-(4-溴-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
Figure BDA0000140238670001411
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、402mg 4-溴二氢吲哚和254mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到303mg 2-[2-(4-溴-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ以ppm计，DMSO-d6)：3.14(t，J＝8.4Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.76(s，2H)；4.19(t，J＝8.4Hz，2H)；5.21(s，1H)；7.14(t，J＝8.1Hz，1H)；7.23(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)；8.01(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)；11.62(宽多重峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.88；
[M+H]+：m/z 419；[M-H]-：m/z 417
熔点(Kofler熔点仪)：219℃。
实施例136和实施例137：2-(2-{(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮和2-(2-{(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的分离
Figure BDA0000140238670001412
通过将500mg 2-[2-(3-二甲基氨基甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例115)在Chiralpak AD 20μm手性柱(批次CFB003)(1200g，20μm，80/35mm)上进行手性色谱法分离(洗脱液：庚烷/甲醇/乙醇：50/20/30；流速：160ml/min)来得到产物。纯化后，得到作为第一对映异构体的226mg(+)-2-[2-(3-二甲基氨基甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为黄色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.22(s，6H)；2.36(dd，J＝10.0和11.7Hz，1H)；2.46(dd，J＝5.4和11.7Hz，1H)；3.41(m，4H)；3.60(m，5H)；3.76(m，2H)；3.91(dd，J＝5.7和10.0Hz，1H)；4.23(t，J＝10.0Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.02(t，J＝7.8Hz，1H)；7.19(t，J＝7.8Hz，1H)；7.29(d，J＝7.8Hz，1H)；8.03(d，J＝7.8Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.40；
[M+H]+：m/z 398；[M-H]-：m/z 396
熔点(Kofler熔点仪)：246℃
旋光度：1.830mg在1ml DMSO中，正符号。
然后得到第二对映异构体，即：239mg(-)-2-[2-(3-二甲基氨基甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为黄色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.22(s，6H)；2.36(dd，J＝10.0和11.7Hz，1H)；2.46(dd，J＝5.4和11.7Hz，1H)；3.41(m，4H)；3.60(m，5H)；3.76(m，2H)；3.91(dd，J＝5.7和10.0Hz，1H)；4.23(t，J＝10.0Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.02(t，J＝7.8Hz，1H)；7.19(t，J＝7.8Hz，1H)；7.29(d，J＝7.8Hz，1H)；8.03(d，J＝7.8Hz，1H)；11.62(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.40；
[M+H]+：m/z 398；[M-H]-：m/z 396
熔点(Kofler熔点仪)：256℃
旋光度：1.721mg在1ml DMSO中，负符号。
实施例138：N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001431
将3ml吡啶、500mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和590mg 4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺加至在实施例1的阶段2中制备的500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到155mg N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为粉红色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.17至3.33(部分掩蔽的多重峰，3H)；3.43(m，4H)；3.62(m，4H)；3.68(m，4H)；4.21(m，2H)；5.21(s，1H)；6.75(dt，J＝2.7和8.8Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.7和10.8Hz，1H)；7.85(dd，J＝6.8和8.8Hz，1H)；9.28(宽单峰，1H)；11.65(宽多重峰，1H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.60；
[M+H]+：m/z 405；[M-H]-：m/z 407。
实施例139：N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用130mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、113mg 4-氨基苯并咪唑盐酸盐和127mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在80μl吡啶和2.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到112mg N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为灰白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.48(m，4H)；3.60(m，4H)；3.79(宽单峰，2H)；5.21(s，1H)；7.14(t，J＝8.1Hz，1H)；7.26(宽单峰，1H)；7.94(宽单峰，1H)；8.21(s，1H)；10.20(宽单峰，1H)；11.70(宽多重峰，1H)；12.54(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.32；
[M+H]+：m/z 355；[M-H]-：m/z 353
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例140：2-羟基-3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000140238670001441
将6ml吡啶、1g N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和1g3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯加至在实施例1的阶段2中制备的1g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在6ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到1.27g 2-羟基-3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，其为灰色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.45(m，4H)；3.58(m，4H)；3.73(s，2H)；3.94(s，3H)；5.21(s，1H)；6.95(t，J＝7.9Hz，1H)；7.56(dd，J＝1.3和7.9Hz，1H)；8.21(宽二重峰，J＝7.9Hz，1H)；9.71(宽单峰，1H)；11.03(宽单峰，1H)；11.70(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.66；
[M+H]+：m/z 387；[M-H]-：m/z 389。
实施例141：2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
Figure BDA0000140238670001451
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、308mg 4-甲氧基二氢吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到269mg 2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为粉红色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ以ppm计，DMSO-d6)：3.04(t，J＝8.2Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.61(m，4H)；3.74(s，2H)；3.79(s，3H)；4.14(t，J＝8.2Hz，2H)；5.20(s，1H)；6.70(宽二重峰，J＝7.9Hz，1H)；7.15(t，J＝7.9Hz，1H)；7.64(宽二重峰，J＝7.9Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.75；
[M+H]+：m/z 371；[M-H]-：m/z 369
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例142：N-(3-溴-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001461
将600mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和550mg 2-氨基-6-溴苯酚加至在实施例1的阶段2中制备的500mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠在4ml吡啶中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌20小时，然后减压浓缩。加入水和乙酸乙酯并由此将所得的混合物搅拌30分钟。将形成的析出物滤出，并用水、乙醚和石油醚淋洗。将得到的固体真空干燥。得到543mg N-(3-溴-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为米色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.44(m，4H)；3.62(m，4H)；3.70(s，2H)；5.21(s，1H)；6.78(t，J＝8.1Hz，1H)；7.32(d，J＝8.1Hz，1H)；7.56(d，J＝8.1Hz，1H)；9.82(宽多重峰，2H)；11.62(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.64；
[M+H]+：m/z 408；[M-H]-：m/z 410。
实施例143：N-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001462
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、166mg 3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基胺和249mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在162μl吡啶和4.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到100mg N-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.32(部分掩蔽的多重峰，2H)；3.44(m，4H)；3.62(m，6H)；4.08(m，2H)；5.08(m，1H)；5.19(s，1H)；6.49(t，J＝7.8Hz，1H)；6.56(dd，J＝1.5和7.8Hz，1H)；6.80(dd，J＝1.5和7.8Hz，1H)；9.43(宽多重峰，1H)；11.63(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝2.64；
[M+H]+：m/z 372；[M-H]-：m/z 370
熔点(Kofler熔点仪)：243℃。
实施例144：5-氟-2-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000140238670001471
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用300mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、303mg 2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯和308mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml吡啶和2ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到310mg 5-氟-2-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.44(m，4H)；3.61(m，4H)；3.67(s，2H)；3.84(s，3H)；5.21(s，1H)；7.50(m，1H)；7.64(dd，J＝3.0和9.2Hz，1H)；8.13(dd，J＝5.3和8.9Hz，1H)；10.57(宽单峰，1H)；11.70(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.71；
[M+H]+：m/z 391；[M-H]-：m/z 389。
实施例145：2-(2-{3-[(二乙基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
阶段1：
Figure BDA0000140238670001482
在氩气下将0.48g氰基硼氢化钠逐渐加至0.5g二乙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺(根据Synth.Commun.2006，1829制备)在10ml三氟乙酸中的溶液中，在冰浴中冷却，然后将所得的混合物在0℃搅拌半小时并在环境温度搅拌3小时。然后将反应介质倾入100ml水中并使用30％氢氧化钠进行碱化。加入100ml乙酸乙酯后，将所得的混合物在环境温度搅拌10分钟，然后将混合物通过沉降来分离并将水相用50ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后用40ml水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩干燥。将残留物用20ml 2N氢氧化钠以及40ml水和60ml乙酸乙酯吸收，搅拌5分钟，然后经沉降分离。将水相用40ml乙酸乙酯萃取两次并合并有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩干燥。在经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：89/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)后，得到246mg(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)二乙基胺，其为黄色油状物的形式，其表征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.20；
[M+H]+：m/z 205；
阶段2：
产物根据在中实施例5所述的方法制备，使用150mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、238mg(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)二乙基胺和140mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.1ml吡啶和3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到108mg 2-(2-{3-[(二乙基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为乳状固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：0.96(t，J＝7.0Hz，6H)；2.36至2.71(部分掩蔽的多重峰，6H)；3.41(m，4H)；3.56(m，1H)；3.61(m，4H)；3.75(s，2H)；3.88(dd，J＝5.4和10.8Hz，1H)；4.21(t，J＝10.8Hz，1H)；5.21(s，1H)；7.02(t，J＝7.7Hz，1H)；7.18(t，J＝7.7Hz，1H)；7.32(d，J＝7.7Hz，1H)；8.03(d，J＝7.7Hz，1H)；11.62(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.43；
[M+H]+：m/z 426；[M-H]-：m/z 424
熔点(Kofler熔点仪)：202℃。
实施例146：2-[2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001491
阶段1：
Figure BDA0000140238670001492
在高压灭菌器中在氩气下将1.49g兰尼镍(50％)在水中的溶液加至1.5g 4-氮杂吲哚在45ml无水乙醇中的溶液中。将混合物在100巴氢气在95℃的温度进行氢化41小时。在返至环境温度后，将催化剂经Clarcel滤出并将滤液减压浓缩干燥。将残留物在70g 15-40μm硅胶柱上经色谱法纯化(用纯二氯甲烷、然后99/1v/v的二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱，流速为80ml/min)，然后在30g 15-40μm硅胶柱上经色谱法纯化(用纯二氯甲烷进行洗脱，流速为30ml/min)。由此得到0.18g 4-氮杂二氢吲哚，其为淡黄色固体的形式，其在63℃(Kofler熔点仪)熔化。
阶段2：
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用350mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、177mg 4-氮杂二氢吲哚和340mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在216μl吡啶和6.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到252mg 2-[2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.24至3.37(部分掩蔽的多重峰，2H)；3.41(m，4H)；3.60(m，4H)；3.79(s，2H)；4.19(t，J＝8.3Hz，2H)；5.21(s，1H)；7.17(dd，J＝4.4和8.3Hz，1H)；8.13(d，J＝4.4Hz，1H)；8.19(d，J＝8.3Hz，1H)；11.63(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.37；
[M+H]+：m/z 342；[M-H]-：m/z 340
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例147：2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
Figure BDA0000140238670001501
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用261mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、310mg 4-甲氧基二氢吲哚和254mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.16ml吡啶和4ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到245mg 2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ以ppm计，DMSO-d6)：3.16(t，J＝8.4Hz，2H)；3.41(m，4H)；3.60(m，4H)；3.76(s，2H)；4.19(t，J＝8.4Hz，2H)；5.21(s，1H)；7.37(t，J＝9.2Hz，1H)；7.95(dd，J＝7.6和12.0Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.70；
[M+H]+：m/z 377；[M-H]-：m/z 375
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例148：2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001511
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用340mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、212mg 8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉和330mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在210μl吡啶和5.0mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到243mg 2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙酰胺，其为米色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.79(m，2H)；2.70(t，J＝6.5Hz，2H)；3.23(宽三重峰，J＝6.5Hz，2H)；3.44(m，4H)；3.59(s，2H)；3.63(m，4H)；5.03(宽单峰，1H)；5.20(s，1H)；6.43(t，J＝7.7Hz，1H)；6.75(d，J＝7.7Hz，1H)；6.93(d，J＝7.7Hz，1H)；9.22(宽单峰，1H)；11.62(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.57；
[M+H]+：m/z 370；[M-H]-：m/z 368
熔点(Kofler熔点仪)：232℃。
实施例149：2-[2-(8-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001521
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用220mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、157mg 8-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(其可根据WO 2008/100463制备)和214mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在135μl吡啶和3.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到140mg 2-[2-(8-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：对于该批次，所有信号峰为宽峰，其中：3.41(m，4H)；3.57(m，4H)；3.88(m，4H)；4.42(m，2H)；5.17(s，1H)；6.88(m，1H)；7.24(m，1H)；7.71(极宽的多重峰，1H)；11.57(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.71；
[M+H]+：m/z 391；[M-H]-：m/z 389
熔点(Kofler熔点仪)：高于260℃。
实施例150：N-(2-羟基-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001522
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用1g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、680mg 6-氨基-2-甲基苯酚和1.2g N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在6ml吡啶和8ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到1.1g N-(2-羟基-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为米色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：2.18(s，3H)；3.45(m，4H)；3.62(m，4H)；3.70(s，2H)；5.21(s，1H)；6.73(t，J＝7.8Hz，1H)；6.91(d，J＝7.8Hz，1H)；7.37(d，J＝7.8Hz，1H)；8.80(宽单峰，1H)；9.77(s，1H)；11.68(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.61；
[M+H]+：m/z 345；[M-H]-：m/z 343。
实施例151：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001531
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用1g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、590mg 2-氨基-6-硝基苯酚和734mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在5ml吡啶和6ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到976mg N-(2-羟基-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为黄色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.48(m，4H)；3.63(m，4H)；3.65(s，2H)；5.19(s，1H)；5.85(dd，J＝7.2和8.7Hz，1H)；7.37(dd，J＝1.7和8.7Hz，1H)；7.91(dd，J＝1.7和7.2Hz，1H)；9.74(宽多重峰，1H)；11.75(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.61；
[M+H]+：m/z 376；[M-H]-：m/z 374。
实施例152：N-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001541
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用1g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、513mg 3-氨基-2-羟基苄腈和734mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在5ml吡啶和5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到257mg N-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.44(m，4H)；3.62(m，4H)；3.70(s，2H)；5.21(s，1H)；6.91(t，J＝7.8Hz，1H)；7.40(d，J＝7.8Hz，1H)；7.78(d，J＝7.8Hz，1H)；9.95(宽多重峰，1H)；10.71(极宽的多重峰，1H)；11.64(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.57；
[M+H]+：m/z 356；[2M+H]+：m/z 711(基峰)
[M-H]-：m/z 354(基峰)；[2M-H]-：m/z 709。
实施例153：N-[2-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺的合成
Figure BDA0000140238670001542
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用1g[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、978mg 2-羟基-3-(三氟甲基)苯胺和1.2g N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在6ml吡啶和8ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。得到600mg N-[2-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺，其为米色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：3.44(m，4H)；3.61(m，4H)；3.69(s，2H)；5.21(s，1H)；6.95(t，J＝7.8Hz，1H)；7.38(d，J＝7.8Hz，1H)；7.57(d，J＝7.8Hz，1H)；10.44(极宽的多重峰，3H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.71；
[M+H]+：m/z 399；[M-H]-：m/z 397。
实施例154：2-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的合成
Figure BDA0000140238670001551
产物根据在实施例5中所述的方法制备，使用177mg[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酸钠、236mg 3，3-二甲基二氢吲哚(其可根据T.W.Ramsay et al.，Synth.Commun.1995，25，4029制备)和169mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在0.11ml吡啶和5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后减压浓缩干燥。将40ml水加至残留物中并在环境温度用刮勺研磨。将形成的析出物滤出，然后用二氯甲烷/甲醇混合物溶解并干燥。减压浓缩干燥后，将粗产物在30g硅胶(0.02-0.045mm)柱上经色谱法纯化(洗脱液：90/10v/v二氯甲烷/甲醇)。在各个馏分已经蒸发后，将粉色固体残留物由10ml二异丙醚研磨，滤出，然后在玻璃钟罩(1小时/40℃/20毫巴)下干燥。由此得到134mg2-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮，其为粉色固体的形式，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz)：1.31(s，6H)；3.42(m，4H)；3.59(m，4H)；3.75(s，2H)；3.91(s，2H)；5.20(s，1H)；7.05(t，J＝7.6Hz，1H)；7.18(t，J＝7.6Hz，1H)；7.27(d，J＝7.6Hz，1H)；8.00(d，J＝7.6Hz，1H)；11.61(宽多重峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.77；
[M+H]+：m/z 369；[M-H]-：m/z 367
熔点(Kofler熔点仪)：248℃。
实施例155：药物组合物
制备相应于以下配方的片剂：
实施例1的产物......................................0.2g
用于成品片剂的赋形剂，重为.....1g
(赋形剂具体组成：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
将实施例1作为药物制备的实例，必要时可以用本申请的实施例中的其它产物进行这种制备。
药理学部分：
实验方案
体外实验操作
通过使用下述技术的蛋白质印迹法，或者通过来自Meso Scale Discovery的MSD重斑生物标记检测技术(也在下面进行描述)测量了分子对AKT磷酸化的抑制活性。对于一组分子，两种技术显示出获得了一致的结果。
通过蛋白质印迹法(测试A)测量的pAKT在PC3人前列腺癌细胞中的表 达的研究：
该测试是基于丝氨酸473磷酸化的AKT蛋白的表达的测量。AKT(pAKT)的磷酸化通过在PC3人前列腺癌细胞系(ATCC CRL-1435)中进行蛋白质印迹法而测量，该方法使用特异性识别pAKT-S473的抗体。
在第1天，将PC3细胞以0.8x106个细胞/孔的浓度(配制于1800μl DMEM培养基(DMEM Gibco #11960-044)中，所述培养基含有10％胎牛血清(SVFGibco，#10500-056)和1％谷氨酰胺(L-Glu Gibco#25030-024))接种于6-孔板(TPP，#92006)中，并在37℃、5％CO2孵育过夜。
在第2天，在37℃在5％CO2的存在下，将细胞在存在或不存在测试产物的条件下孵育1-2小时。稀释于二甲亚砜(DMSO Sigma#D2650)中的分子是从10倍浓缩的储备液中加入的，DMSO的最后百分比为0.1％。测试了以小于或等于10μM的单一浓度或可以从小于1nM延伸至10μM范围内的递增浓度的分子。
在该孵育之后，将细胞溶解以用于制备蛋白质。在已经脱除了培养基之后，用1ml PBS(DPBS Gibco，#14190-094)漂洗细胞，通过在200μl完全HNTG缓冲液中刮取(scraping)而回收细胞，并转移至96孔板(Greiner#651201)中，在冰上溶解1h。所述HNTG缓冲液由下述混合物构成：50mM羟乙基哌嗪乙磺酸、150mM NaCl、1％Triton、10％甘油，且每10ml缓冲液中临时加入一片迷你的蛋白酶抑制剂鸡尾酒片(Roche 1836153)和一片磷酸酶抑制剂鸡尾酒片(Roche 104906837001)。
将溶胞产物在6000rpm离心10min。回收155μl上清液。为变性，在4倍稀释的4X NuPAGE LDS样品缓冲液(InVitrogen refNP0007)和10倍稀释的10X NuPAGE样品还原剂(InVitrogen ref NP0009)的存在下将150μl在95℃孵育5min。然后将这些样品-20℃冷冻。根据MicroBCA蛋白测定试剂盒(Pierce#23235)的技术手册，通过microBCA技术测定了5μl。
为了进行蛋白分离，将20μg蛋白装载于NU-PAGE 4-12％Bis Tris凝胶12孔(InVitrogen ref NP0322BOX)上，并在20倍稀释的20X NU-PAGE MOPSSDS电泳缓冲液(In Vitrogen ref NP0001)中以150伏特进行迁移1h 30分钟。
然后将凝胶转移至Invitrolon PVDF膜(Invitrogen#LC2007)上，该膜预先在乙醇(乙醇Fischer Scientific#E/0600DF/15)中渗透几秒。
迁移在20倍稀释的20X NUPAGE迁移缓冲液(In Vitrogen ref NP0006)的存在下在Biorad槽中以30伏特进行过夜或在60伏特进行3小时。
在过夜迁移之后或者在迁移3h的期间之后1h，然后将膜在由TBS(10倍稀释的10xTris缓冲盐水，Sigma#T5912)、0.1％吐温20(Sigma#P5927)和3％BSA(牛血清白蛋白级分V，Sigma#A4503)构成的饱和溶液中饱和6h。
对于抗磷酸化AKT-Ser473抗体(193H2，兔单克隆抗体，来自CellSignaling Technology，Abcam目录号4058)，将第一抗体在由PBS、0.1％吐温20和3％BSA构成的饱和溶液中按1/1000比例稀释，然后在4℃振摇过夜。
在由TBS和0.1％吐温20构成的洗涤溶液中进行两次漂洗(5min)，然后进行第二抗体的杂交。
在饱和溶液中将第二抗体按1/10000比例稀释兔抗小鼠IgG HR抗体(W402 Promega)并按1/10000比例稀释山羊抗兔IgG HRP 抗体(W401Promega)，然后在环境温度振摇1h。
在洗涤溶液中进行两次漂洗(30min)，然后在H2O中进行一次漂洗(5min)从而除去剩余的吐温20。
显示溶液以体积/体积的方式根据Western Lightning ChemiluminescenceReagent Plus技术手册(Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus，Perkin Elmer#NEL104)来制备。
将膜置于显示溶液中1min，将显示溶液排干，插入至两个透明板之间，然后放置于测量装置上来读取发光和对信号进行定量。发光采用FujiFilm装置(Ray测试)来读取。
所述FUJI装置测量对每个所选波段所获得的总的发光信号(AU)。然后减去与所选波段的大小(面积)成比例的背景噪声(BG)，所述背景噪声根据特定的背景噪声波段计算，以获得每个波段的特定信号(AU-BG)。在缺少产物和在0.1％DMSO的存在下得到的波段被认为是100％信号。用软件计算对所选择的每个波段所获得的％比活(比例)，其作为该100％信号的函数。对于每个浓度，根据式(100％-比例)计算抑制百分数。
两个独立的实验可计算仅在一个浓度测试产物在给定的浓度获得的抑制百分数的均值。
合适的情况下，将产物的活性转化成从各种测试浓度的剂量响应曲线中获得的大约的IC50值，其表示产生50％特异性抑制的剂量(绝对IC50值)。两个独立的实验可计算IC50的均值。
通过来自Meso Scale Discovery的MSD重斑生物标记检测技术(测试B) 测量的pAKT在PC3人前列腺癌细胞中的表达的研究：
该测试是基于在PC3人前列腺癌细胞系中测量丝氨酸473磷酸化的AKT蛋白(P-AKT-S473)的表达，借助基于夹心免疫测定法的技术，使用来自Meso Scale Discovery的MSD重斑生物标记检测试剂盒：磷酸化-Akt(Ser473)全细胞溶解产物试剂盒(#K151CAD)或磷酸化-Akt(Ser473)/总Akt全细胞溶解产物试剂盒(#K151OOD)而进行的。将对P-AKT-S473特异性的第一抗体(试剂盒#K151CAD)涂覆于MSD试剂盒的96-孔板的每个孔中的电极上：在向每孔中加入蛋白溶胞产物之后，通过加入用电化学发光的化合物标记的第二检测抗体使信号可视化。随后的操作按试剂盒中的描述进行。
在第1天，将PC3细胞以35000个细胞/孔的浓度(TPP，#92096)中(配制于200μl含有10％胎牛血清(FCS Gibco，#10500-056)和1％谷氨酰胺(L-GluGibco#25030-024)的DMEM培养基(DMEM Gibco #11960-044)中)接种于96-孔板中，并在37℃、5％CO2孵育过夜。
在第2天，在37℃在5％CO2的存在下，将细胞在存在或不存在测试产物的条件下孵育1-2小时。稀释于二甲亚砜(DMSO Sigma#D2650)中的分子是从20倍浓缩的储备液中加入的，DMSO的最后百分比为0.1％。测试了以小于或等于10μM的单一浓度或可以从小于1nM延伸至10μM范围内的递增浓度的分子。
在该孵育之后，将细胞溶解以用于制备蛋白。对此，在已经脱除了培养基之后，将50μl含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂溶液的MSD试剂盒的完全Tris溶解缓冲液加至孔中，并在4℃振摇使细胞溶解1h。在该阶段，含有溶胞产物的板可以在-20℃或在-80℃冷冻。
将MSD试剂盒的96-孔板的各孔在环境温度用MSD试剂盒的阻断溶液饱和1h。用150μl的MSD试剂盒Tris洗涤缓冲液进行了四次洗涤。将此前制备的溶胞产物转移至MSD试剂盒的96孔重斑板中并在环境温度孵育1h，同时振摇。用150μl的MSD试剂盒Tris洗涤缓冲液进行四次洗涤。将25μl的MSD磺基标记物检测抗体溶液加至孔中，并在环境温度孵育1h，同时振摇。用150μl的MSD试剂盒Tris洗涤缓冲液进行四次洗涤。将150μl的MSD试剂盒读数缓冲液加至孔中，并立即将板在来自Meso ScaleDiscovery的S12400仪器上进行读数。
该仪器测量来自每个孔的信号。不含细胞但含有溶解缓冲液的孔用于确定背景噪声(最小值)，其将会从所有的测量中减去。在缺少产物且在0.1％DMSO的存在下含有细胞的孔被认为是100％信号(最大值)。根据下式计算每个浓度的测试产物的抑制百分数：(1-((测试-最小值)/(最大值-最小值)))x100。
该产物的活性被转换成从各种测试浓度的剂量响应曲线获得的IC50值，其表示产生50％特异抑制的剂量(绝对IC50)。两个独立的实验可计算IC50值的均值。
在下述药理学结果表中给出了从作为实验部分中的实施例的多个产物中获得的结果：
药理学结果表1：
  实施例   测试A   测试B
  实施例1   102
  实施例2   321
  实施例3   100
  实施例4   145
  实施例5   51
  实施例6   23
  实施例7   23
  实施例8   318
  实施例9   727
  实施例10   3498
  实施例11   632
  实施例12   737
  实施例13   71
  实施例14   570   74
  实施例15   1420
  实施例16   850
  实施例17   1481
  实施例18   23
  实施例19   42
  实施例20   1314
  实施例21   10000
  实施例22   350
  实施例23   39
  实施例24   247
  实施例25
  实施例26   2287
  实施例27   71
  实施例28   171
  实施例29   116
  实施例30   1030
  实施例31   58
  实施例32   3635
  实施例33   93
  实施例34   609
  实施例35   10000
  实施例36   200
  实施例37   10000
  实施例38   480
  实施例39   1763
  实施例40   1494
  实施例41   290   60
  实施例42   400   148
  实施例43   549
  实施例44   308
  实施例45   261
  实施例46   2498
  实施例47   346
  实施例48   184
  实施例49   146
  实施例50   6721
  实施例51   133
  实施例52   227
  实施例53   66
  实施例54   807   67
  实施例55   10000
  实施例56   137
  实施例57   5865
  实施例58   760   71
  实施例59   417   50
  实施例60   290
  实施例61   77
  实施例62   530
  实施例63   6155
  实施例64   10000
  实施例65   6460
  实施例66   131
  实施例67   2207
  实施例68   202   79
  实施例69   250
  实施例70   195
  实施例71   5375   120
  实施例72   89
  实施例73   650
  实施例74   10
  实施例75   69
  实施例76   77
  实施例77   698
  实施例78   129
  实施例79   20
  实施例80   94
  实施例81   1940
  实施例82   133
  实施例83   115
  实施例84   17
  实施例85   340
  实施例86   26
  实施例87   75
  实施例88   5
  实施例89   3
  实施例90   14
  实施例91   71
  实施例92   57
  实施例93   63
  实施例94   11
  实施例95   35
  实施例96   6
  实施例97   260
  实施例98   219
  实施例99   666
  实施例100   3
  实施例101   13
  实施例102   43
  实施例103   7
  实施例104   42
  实施例105   15
  实施例106   27
  实施例107   24
  实施例108   56
  实施例109   43
  实施例110   278
  实施例111   301
  实施例112   23
  实施例113   664
  实施例114   26
  实施例115   10
  实施例116   51
  实施例117   19
  实施例118   12
  实施例119   194
  实施例120   11
  实施例121   44
  实施例122   503
  实施例123   77
  实施例124   124
  实施例125   16
  实施例126   57
  实施例127   61
  实施例128   69
  实施例129   1000
  实施例130   70
  实施例131   41
  实施例132   533
  实施例133   174
  实施例134   124
  实施例135   1
  实施例136   26
  实施例137   68
  实施例138   35
  实施例139   3000
  实施例140   302
  实施例141   60
  实施例142   22
  实施例143   473
  实施例144   432
  实施例145   38
  实施例146   180
  实施例147   4
  实施例148   234
  实施例149   43
 实施例150   189
 实施例151   29
 实施例152   938
 实施例153   49
 实施例154   28
测试A和B：lC50(nM)

Claims (17)

1.式(I)的产物：
Figure FDA0000140238660000011
其中：
R1表示芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、羟基、CN、硝基、-COOH、-COOAlk、-NRxRy、-CONRxRy、-NRxCORy、-CORy、-NRxCO2Rz、烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、O-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
后面所述的烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、杂环烷基、芳基和杂芳基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、羟基、烷氧基、NRvRw、杂环烷基或杂芳基；
所述芳基和杂芳基还任选取代有一个或多个烷基和烷氧基，所述烷基和烷氧基本身任选取代有一个或多个卤素原子；
所述杂环烷基和杂芳基可额外地含有氧代基团；
R表示氢原子或与R1形成饱和的或部分不饱和或完全不饱和的5-或6-元环，所述5-或6-元环与芳基或杂芳基残基稠合且任选含有一个或多个选自O、S、N、NH和Nalk的其它杂原子，该二环基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、CO-NH2、羟基、烷基和烷氧基；后面所述的烷基本身任选取代有羟基、烷氧基、NH2、NHalk或N(alk)2；
R2和R3独立相同或不同且独立表示氢原子、卤素原子或任选取代有一个或多个卤素原子的烷基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或任选取代有一个或多个卤素原子的烷基；
NRxRy是这样的：Rx表示氢原子或烷基且Ry表示氢原子或环烷基或烷基，所述环烷基和烷基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自羟基、烷氧基、NRvRw和杂环烷基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
NRvRw是这样的：Rv表示氢原子或烷基且Rw表示氢原子或环烷基、CO2alk或烷基，所述环烷基、CO2alk或烷基任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自羟基、烷氧基和杂环烷基；或Rv和Rw与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
Rx和Ry与它们所连接的氮原子一起形成的环状基团或Rv和Rw与它们所连接的氮原子一起形成的环状基团任选取代一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、烷基、羟基、氧代、烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2；
Rz表示除氢之外的Ry的基团；
在-NRxCORy、-CORy和NRxCO2Rz中的Rx、Ry和Rz选自如上对Rx、Ry和Rz所述的含义；
所有上述烷基(alk)、烷氧基和烷基硫基为直链或支链的且含有1至6个碳原子，
所述式(I)的产物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
2.权利要求1中定义的式(I)的产物，其中：
R1表示苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基或四氢喹啉基，其任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、CN、硝基、-COOH、-COOAlk、-NRxRy、烷氧基、烷基、炔基和环烷基；
后面所述的烷氧基、烷基和炔基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、羟基、烷氧基、NRvRw、哌啶基、吡咯烷基或杂芳基；
所述苯基和杂芳基还任选取代有一个或多个烷基和烷氧基；
R表示氢原子或与R1形成苯并噁嗪基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基或二氢吡咯并吡啶基环，这些环任选取代有一个或多个基团，所述基团相同或不同且选自卤素原子、CO-NH2、羟基、烷基和烷氧基；
后面所述的烷基本身任选取代有羟基、烷氧基、NH2、NHalk或N(alk)2；
R2和R3独立相同或不同且独立表示氢原子、氟原子或烷基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或烷基；
NRxRy是这样的：Rx表示氢原子或烷基且Ry表示氢原子或烷基；或Rx和Ry与它们所连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有一个或多个选自O、S、NH和N-烷基的其它杂原子，该环状基团为任选取代的；
NRvRw是这样的：Rv表示氢原子或烷基且Rw表示氢原子或烷基；
所有上述烷基(alk)和烷氧基为直链或支链的且含有1至6个碳原子，
所述式(I)的产物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
3.权利要求1和2中任一项定义的式(I)的产物，相应于下述化学式：
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，5-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙酰胺
N-(3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙酰胺
N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丙酰胺
N-(2，3-二甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1，3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙酰胺
N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
{2-[3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-酯
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(环戊基氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺
N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-(3，5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-氟-5-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
N-(5-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-乙基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙酰胺
N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]丁酰胺
N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺
N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2，2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-环丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺
N-(3-环丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氟-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(4-氟-3-碘苯基)-2-(1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)乙酰胺
2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)乙酰胺
N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[2-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-{2-[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(4-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺
3-甲基-2-[2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-甲基-2-[2-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4-乙氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
1-{[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺
3-甲基-2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(4，5-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(5-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-{2-[4-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(5-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[2-(4-溴-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-(2-{(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-(2-{(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-羟基-3-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
2-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
N-(3-溴-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
5-氟-2-({[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
2-(2-{3-[(二乙基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-2-氧代乙基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(5，6-二氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮
2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙酰胺
2-[2-(8-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
N-(2-羟基-3-甲基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
N-[2-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]乙酰胺
2-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
4.根据如下定义的方案1A制备权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物的方法：
方案1A：
Figure FDA0000140238660000121
其中所述取代基R1具有在权利要求1和2中任一项所述的含义。
5.根据如下定义的方案1B制备权利要求1至3中任一项定义的(I)的产物的方法：
方案1B：
Figure FDA0000140238660000122
其中所述取代基R1和R5具有在权利要求1和2中任一项所述的含义。
6.根据如下定义的方案1C制备权利要求1至3中任一项定义的(I)的产物的方法：
方案1C：
Figure FDA0000140238660000131
其中所述取代基R1、R2、R3和R5具有在权利要求1和2中任一项所述的含义。
7.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的药用加成盐或与无机碱和有机碱的药用加成盐用作药物。
8.权利要求3定义的式(I)的产物以及所述式(I)的产物的与无机酸和有机酸的药用加成盐或与无机碱和有机碱的药用加成盐用作药物。
9.药物组合物，含有作为活性成分的至少一种权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物或该产物的药用盐或该产物的前药，以及药用载体。
10.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物在治疗癌症中的用途。
11.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物在治疗实体瘤或液体瘤中的用途。
12.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物在治疗对细胞毒素剂耐受的癌症中的用途。
13.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物在治疗原发肿瘤和/或转移，特别是治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌和乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑癌、喉癌和淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌以及错构瘤中的原发肿瘤和/或转移中的用途。
14.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物在癌症化疗中的用途。
15.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物在以单独或结合的方式用于癌症化疗中的用途。
16.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的产物，其作为AKT(PKB)磷酸化抑制剂。
17.如上在权利要求4中定义且在下面提到的式C、D、E和F的合成中间体作为新的工业产物：
其中R5具有在权利要求1和2中任一项所述的含义。
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