EA021088B1 - Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb) - Google Patents

Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb) Download PDF

Info

Publication number
EA021088B1
EA021088B1 EA201270111A EA201270111A EA021088B1 EA 021088 B1 EA021088 B1 EA 021088B1 EA 201270111 A EA201270111 A EA 201270111A EA 201270111 A EA201270111 A EA 201270111A EA 021088 B1 EA021088 B1 EA 021088B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
morpholin
dihydropyrimidin
oxo
acetamide
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA201270111A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270111A1 (ru
Inventor
Жан-Кристоф Карри
Виктор Серталь
Франк Алле
Карл Андреас Карлссон
Лоран Шио
Фабьенн Томсон
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0903239A external-priority patent/FR2947547B1/fr
Priority claimed from FR0957070A external-priority patent/FR2951169B1/fr
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201270111A1 publication Critical patent/EA201270111A1/ru
Publication of EA021088B1 publication Critical patent/EA021088B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым продуктам формулы (I), в которой R1 означает необязательно замещенные арил или гетероарил; R означает H или же вместе с R1 образует 5- или 6-членный цикл, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком, необязательно включающий один или несколько О, S, N, NH или Nalk, являющийся необязательно замещенным; R2, R3 независимо означают Н, галоген или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; R4 означает Н; R5 означает Н или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; причем эти продукты находятся во всех изомерных формах и в виде солей; в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибиторов фосфорилирования AKT (PKB).

Description

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям (6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)амид, производным пиримидинонов, способу их получения, получаемым новым промежуточным продуктам, их применению в качестве лекарственных средств, включающим их фармацевтическим композициям и новому применению таких производных.
Настоящее изобретение, таким образом, также относится к применению вышеуказанных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения человека.
Более конкретно, данное изобретение относится к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для предотвращения и лечения заболеваний, которые могут быть модулированы путем ингибирования пути Р13К/АКТ/тТОК. АКТ представляет собой ключевой активный участник в этом пути сигнала. Высокий уровень фосфорилирования АКТ представляет собой маркер активации пути, который обнаружен в случае многочисленных раковых заболеваний людей.
Продукты согласно настоящему изобретению, таким образом, могут быть использованы, в частности, для предотвращения или лечения заболеваний, которые могут быть модулированы путем ингибирования фосфорилирования АКТ (Р-АКТ). Ингибирование Р-АКТ может быть, в частности, достигнуто путем ингибирования пути Р13К/АКТ/тТОК и, в особенности, путем ингибирования киназ, относящихся к этому пути, в качестве рецепторов с тирозинкиназной активностью, таких как БОРК, ЮРК, ЕтЬВ2, 3'фосфоинозитидзависимая протеинкиназа-1 (РИК1), фосфоинозитидкиназа Р13К, серинтреонинкиназа АКТ, киназа тТОК.
Ингибирование и регуляция пути Р13К/АКТ/тТОК представляют собой, в частности, новый и сильный механизм воздействия для лечения большого числа раковых заболеваний, включая солидные и жидкие опухоли.
Такими заболеваниями, которые можно лечить с помощью продуктов согласно настоящей заявке, являются солидные или жидкие опухоли у людей.
Роль пути Р13К/АКТ/тТОК
Путь сигнализации Р13К/АКТ/тТОК представляет собой комплексную сеть, которая регулирует многочисленные клеточные функции, как рост, выживание, пролиферация и подвижность клеток, которые представляют собой ключевые процессы онкогенеза.
Этот путь сигнализации является важной мишенью в случае лечения рака, так как большая часть его эффекторов изменена в человеческих опухолях. Главными эффекторами, способствующими активации пути, являются ί) онкогены, такие как ЕгЬВ1 (ЕОРК), ЕгЬВ2 (НЕК2), Р1К3СА и АКТ, активируемые путем мутации, амплификации или сверхэкспрессии; ίί) недостаток генов-супрессоров опухолей, таких как РТЕЫ, Т8С1/2, ЬКВ и РМЬ, которые инактивируются за счет мутаций или делеций (Раид Ь-Ζ. & Пи Ь-Ζ., ВюсЫт. ВюрЬук. Ае!а, 2008, 1784:150; УАаисо I. & 8а\\усг5 С.Б., 2002, №Ц. Кеу. Сапсег, 2:489; Си11у М. и др, ЫаШге Кеу. Сапсег, 2006, 6:184).
Активация онкогенов этого пути сигнализации обнаружена в случае многочисленных раковых заболеваний у людей:
активирующие Р1К3СА мутации имеются в случае 15-30% раковых заболеваний ободочной кишки, молочной железы, эндометрия, печени, яичника и простаты (Т.Ь. Уиап и Ь.С. Сапйеу, Опсодепе, 2008, 27:5497; Υ. §атие18 и др., §аепсе, 2004, 304:554; К.Е. ВасЬтап и др., Сапсег Вю1. ТЬег., 2004, 3:772; И.А. Ьеуше и др., С1ш. Сапе. Ке8., 2005, 11:2875; С. Найтапп и др., Ас1а ЫеигораШоЬ, 2005, 109:639);
амплификации, активирующие мутации и сверхэкспрессии КТК, таких как ЕОРК и НЕК2, в случае раковых заболеваний головного мозга, молочной железы и легкого (ЫБСЬС);
амплификация и сверхэкспрессия, активирующая АКТ, в случае раковых заболеваний головного мозга, легкого (НБСЬС), молочной железы, почки, яичника и поджелудочной железы (Тек1а ТК. и Ве11асока А., Ртос! №ц1. Асай. δα. И8А, 2001, 98:10983; СЬепд и др., Ртос! ЫаЙ. Асай. δα. И8А, 1992, 89:9267; Ве11асока и др., 1п! 1. Сапсег, 1995, 64:280; СЬепд и др., Ртос! ЫаЙ. Асай. δα. И8А, 1996, 93:3636; Υиап и др., Опсодепе, 2000, 19:2324).
Недостаток генов-супрессоров опухолей этого пути сигнализации также обнаружен в случае многочисленных раковых заболеваний у людей:
делеция РТЕЫ в случае 50% раковых заболеваний легкого (ΝδΕΡΕ), печени, почки, простаты, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы, эндометрия и ободочной кишки (Мах^е11 О.Ь. и др., 1998, 58:2500; ΖΙμη Х-Р. и др., Атег. 1. Ра1Ьо1., 2002, 161:439; ЕпйегкЬу К. & Вакег δ.Τ, Опсодепе, 2008, 27:5416; Ы и др., δс^епсе, 1997, 275:1943; δΐеаск Р.А. и др., Ыа! ОепеЬ, 1997, 15:356);
мутации ТδС1/2 в случае более 50% туберозных склерозов;
мутации или делеции БКВ1 (или δΓΧ11), которые предрасполагают к раковым заболеваниям желудочно-кишечного тракта и к раку поджелудочной железы и которые обнаружены, в частности, в случае 10-38% аденокарцином легкого (δίκ-ιίι и. и др., Сапсег Кек., 2008, 68:3562);
модификация РМЬ, особенно за счет транслокации в случае человеческих опухолей (Онгпеп С. и др., 1. Ыа11. Сапсег 1пк1, 2004, 96:269).
К тому же этот путь сигнализации представляет собой главный фактор резистентности к химиотерапии, лучевой терапии и к целенаправленным терапиям, таким как, например, ингибиторы ЕОРК и НЕК2 (С. δπ\γ\ΌΓΚ и др., №-И. Кеу., 2002).
- 1 021088
Роль АКТ
АКТ (протеинкиназа В; РКВ) представляет собой серинтреонинкиназу, которая занимает центральное место в одном из главных путей клеточной сигнализации, пути ΡΣ3Κ/ΑΚΤ. АКТ, в частности, принимает активное участие в росте, пролиферации и выживании опухолевых клеток. Активация АКТ происходит в две стадии: (1) путем фосфорилирования треонина 308 (Р-Т308) с помощью РЭК1 и (2) путем фосфорилирования серина 473 (Р-8473) с помощью тТОКС2 (или комплекса тТОК-КюФг), что приводит к полной активации. АКТ, в свою очередь, регулирует большое число белков, в том числе тТОК (относящаяся к млекопитающим мишень рапамицина), ВАЭ, О8К3, р21, р27, РОХО или РКНКЬ1 (Мапηίη§ Β.Ό. & СапНеу Ь.С., Се11, 2007, 129:1261). Активация АКТ стимулирует интернализацию питательных веществ, что приводит в действие процесс анаболизирующей метаболизации, поддерживающий рост и пролиферацию клеток. В частности, АКТ контролирует инициацию белкового синтеза через каскад взаимодействий, который происходит с помощью Т8С1/2 (комплекс туберозного склероза), КйеЬ и ТОК, приводя к двум критическим мишеням пути сигнализации, р7086К и 4ЕВР. АКТ также индуцирует фосфорилирование, ингибирующее фактор транскрипции РогкйеаН и инактивацию О8К3в, которые приводят к ингибированию апоптоза и прогрессии клеточного цикла (Ргапке Т.Р., Опсодепе, 2008, 27:6473). Следовательно, АКТ представляет собой мишень для противораковой терапии и ингибирование активации АКТ путем ингибирования ее фосфорилирования может индуцировать апоптоз злокачественных клеток и тем самым представлять собой терапию для рака.
Рецепторы с тирозинкиназной активностью, как 1СР1К
Анормально высокие уровни протеинкиназной активности принимают активное участие в случае многочисленных заболеваний, приводя к анормальным клеточным функциям. Это может проистекать, либо прямо, либо непрямо, от дисфункционирования в механизмах контроля киназной активности, связанного, например, с мутацией, сверхэкспрессией или несоответствующей активацией фермента, или за счет сверхпродуцирования или недостаточного продуцирования цитокинов или факторов роста, также принимающих активное участие в трансдукции сигналов выше или ниже, по ходу транскрипции, киназ. Во всех этих случаях селективное ингибирование действия киназ позволяет ожидать благоприятного эффекта.
Рецептор типа 1 для инсулиноподобного фактора роста (ЮР-1-К) представляет собой трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, который в первую очередь связывается с 1ОР1, но также с 1ОР11 и с инсулином с более слабой аффинностью. Связывание ЮР1 с его рецептором вызывает олигомеризацию рецептора, активацию тирозинкиназы, межмолекулярное автофосфорилирование и фосфорилирование клеточных субстратов (основные субстраты: 1К81 и 8йс). Рецептор, активированный своим лигандом, индуцирует митогенную активность в нормальных клетках. Однако ЮР-1-К играет важную роль в так называемом анормальном росте.
В нескольких клинических сообщениях подчеркивается важная роль пути ЮР-1 в развитии раковых заболеваний людей: ЮР-1-К часто обнаруживают сверхпродуцируемым в случае многочисленных опухолевых типов (молочная железа, ободочная кишка, легкое, саркома, простата, множественная миелома), и его присутствие часто ассоциировано с более агрессивным фенотипом.
Высокие концентрации циркулирующего ЮР-1 в высокой степени коррелируют с риском рака простаты, легкого и молочной железы.
К тому же было широко подтверждено документальными данными, что ЮР-1-К является необходимым для установления и сохранения фенотипа, трансформирующегося ш νίίτο, как и ш νίνο [Вакегда К., Ехр. Се11. Кек., 1999, 253, сс. 1-6]. Киназная активность ЮР-1-К является существенной для активности в отношении трансформации некоторых онкогенов: ЕОРК, РЭОРК, большой антиген Т вируса 8У40, активированный Как, КаР и у-8гс. Экспрессия ЮР-1-К в нормальных фибробластах индуцирует неопластический фенотип, который может затем вызывать образование опухоли ш νίνο. Экспрессия ЮР-1-К играет важную роль в независимом росте субстрата. ЮР-1-К также показан как протектор в апоптозе, индуцируемом химиотерапией, радиацией, и апоптозе, индуцируемом цитокинами. К тому же, ингибирование эндогенного ЮР-1-К отрицательным доминантом, образование тройной спирали или экспрессия антисмыслового типа провоцируют супрессию трансформирующей ш νίίτο активности и снижение роста опухолей в случае животных моделей.
РБК1
3'-Фосфоинозитидзависимая протеинкиназа-1 (РЭК1) представляет собой одну из существенных составляющих пути сигнализации Р13К-АКТ. Это серинтреонин(8ег/ТЬт)киназа, роль которой заключается в фосфорилировании и активации других 8ег/ТЬт-киназ семейства АОС, принимающего активное участие в контроле роста, пролиферации, клеточного выживания и в регуляции метаболизма. Эти киназы включают протеинкиназу В (РКВ или АКТ), 8ОК (или регулируемая сывороткой и глюкокортикоидом киназа), К8К (или р90 рибосомная 86 киназа), р7086К (или р70 рибосомная 86 киназа), а также различные изоформы протеинкиназы С (РКС) (УапйаекеЬгоеск В. & А1екк1 ЭК., ВюсНет. 1., 2000, 346:561). Одной из ключевых ролей РЭК1 является, следовательно, активация АКТ: в присутствии Р1Р3, вторая мРНК, генерируемая Р13К, РЭК-1 рекрутируется в плазматической мембране через ее домен РН (плекстрин-гомология) и фосфорилирует АКТ по треонину 308, находящемуся в цикле активации, существен- 2 021088 ной модификации активации АКТ. ΡΌΚ1 экспрессируется убиквитарным образом и представляет собой конститутивно активную киназу. ΡΌΚ1 представляет собой ключевой элемент пути сигнализации ΡΙ3Κ/ΑΚΤ в отношении регуляции ключевых процессов в онкогенезе, как пролиферация и выживание клеток. На этом пути, активируемом в случае более 50% раковых заболеваний людей, ΡΌΚ1 представляет собой мишень для противораковой терапии. Ингибирование ΡΌΚ1 должно приводить к эффективному ингибированию пролиферации и выживания раковых клеток и, следовательно, приносить терапевтическую пользу в случае раковых заболеваний людей (Вауаксак ТК.., Се11 сус1е, 2008, 7:2978; ΡοίΓοτ С. & ΑΚκκι ИК., Сйеш. Меб. Сйеш., 2008, 3:1810).
Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ)
Липидная киназа ΡΙ3Κ представляет собой важную мишень на этом пути сигнализации в случае онкологии. ΡΙ3Κ класса I разделяют на класс 1а (ΡΙ3Κα,β,δ), активируемый рецепторами с тирозинкиназной активностью (ΚΤΚ), рецепторами, связанными с белками О (ΟΡ№), ОТРазами семейства Кйо, р21-Как, и на класс 1Ь (ΡΙ3Κγ), активируемый с помощью ΟΡΤ’Κκ и с помощью Ρ21-Κ38. ΡΙ3Κ класса 1а представляют собой гетеродимеры, которые состоят из каталитической субъединицы ρ110α, β или δ и регулирующей субъединицы р85 или р55. Класс Φ (ρ110γ) является мономерным. ΡΙ3Κ класса Ι представляют собой липиды/протеинкиназы, которые активируются с помощью ΚΤΚ, ΟΡΟΚ или Как после рекрутинга в мембране. Эти ΡΙ3Κ класса Ι фосфорилируют фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (ΡΙΡ2) в положении 3 инозитола с образованием фосфати-дилинозит-3,4,5-трифосфата (ΡΙΡ3), вторичной ключевой мРНК этого пути сигнализации. В свою очередь, ΡΙΡ3 рекрутирует ΑΚΤ и ΡΌΚ1 в мембране, где они фиксируются с помощью их домена, гомологичного плекстрину (РН-домен), что приводит к активации ΑΚΤ за счет фосфорлирования ΡΌΚ1 по треонину 308. ΑΚΤ фосфорилирует многочисленные субстраты, играя, таким образом, ключевую роль в многочисленных процессах, приводя к клеточной трансформации, как пролиферация, рост и выживание клеток, а также ангиогенез.
ΡΙ3Κ класса Ι принимают активное участие в раковых заболеваниях людей: соматические мутации гена ΡIΚ3СΑ, который кодирует ΡΙ3Κα, обнаруживаются в случае 15-35% человеческих опухолей, в частности, с двумя основными онкогенными мутациями Н1047К (в киназном домене) и Ε545Κ/Ε542Κ (в спиральном домене) (Υ. 8ашие1к и др., 8аепсе, 2004, 304:554; КЬ. Уиаи и Ь.С. Саибеу, Опсодепе, 2008, 27:5497). Ожидают, что ингибиторы ΡΙ3Κ будут эффективными для лечения многочисленных раковых заболеваний людей, представляя генетические изменения, приводящие к активации пути ΡΙ3Ι</ΑΙ<Τ/ιηΤΟΚ (УодЕ Ρ. и др., У1го1оду, 2006, 344:131; 2йао Ь. & УодЕ Ρ.Κ., Опсодепе, 2008, 27:5486).
Ингибиторы киназ на основе морфолинопиримидиноновых производных известны специалисту в данной области.
В международной заявке νΟ-2008/148074 описываются продукты, которые обладают ингибирующей тΤΟΚ активностью. Этими продуктами являются пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении их полностью ароматического характера и их замещений.
В международной заявке νΟ-2008/064244 описывается применение продуктов ΤΟΧ-221 и ΤΟΧ155, ингибиторов ΡΙ3Κβ, пригодных при лечении рака и, в частности, рака молочной железы. Этими продуктами являются пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны, описанные ранее в международных заявках νΟ2004/016607 и νΟ-2001/053266, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении полностью ароматического характера и их замещений.
В международных заявках νΟ-2006/109081, νΟ-2006/109084 и νΟ-2006/126010 описываются продукты, ингибиторы ДНК-РК, пригодные для лечения раковых заболеваний с ΑΤΜ-дефицитами. Этими продуктами являются пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении их полностью ароматического характера и их замещений.
В международной заявке νΟ-2003/024949 описываются продукты, ингибиторы ДНК-РК, пригодные для лечения раковых заболеваний с ΑΤΜ-дефицитами. Этими продуктами являются пиридо[1,2а]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении их полностью ароматического характера и их замещений.
Ингибиторы киназы на основе морфолинопиримидиновых производных также известны специалисту в данной области.
В международных заявках νΟ-2009/007748, νΟ-2009/007749, νΟ-2009/007750 и νΟ-2009/007751 описываются продукты, которые обладают ингибирующей тΤΟΚ и/или ΡΙ3Κ активностью, для лечения раковых заболеваний. Этими продуктами являются замещенные в положениях 2, 4 и 6 пиримидины, и продукты согласно настоящему изобретению отличаются от них в отношении наличия карбонильной группы в пиримидиноне, а также различными заместителями.
Объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (Ι)
- 3 021088
в которой
Κ1 означает арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, СЫ, нитро, СООН, -СООа1к, -ΝΚχΚγ, -СОЫКхКу, -ЫКхСОКу, -СОКу, -ЫК.\СО2К/. алкоксила, фенокси, алкилтио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, О-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
где эти последние радикалы алкоксил, фенокси, алкилтио, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила, ΝΚνΚν, гетероциклоалкила или гетероарила;
где арил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами, которые сами необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
где гетероциклоалкил и гетероарил к тому же могут включать оксорадикал;
К означает атом водорода или же вместе с Κ1 образует 5- или 6-членный насыщенный или частично или полностью ненасыщенный, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком и необязательно включающий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) из О, 8, Ν, ΝΗ и Ыа1к, цикл, причем этот бициклический радикал необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными, радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и СО-ЫН2, гидроксила, алкила и алкоксила, причем этот последний алкильный радикал сам необязательно замещен гидроксилом, алкоксилом, ΝΗ2, ΝΗΛ1Κ или Ы(а1к)2;
Κ2, Κ3, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом галогена или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
Κ4 означает атом водорода;
Κ5 означает атом водорода или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
где ΝΚνΚν является таким, что Κν означает атом водорода или алкил и Κν означает атом водорода, циклоалкил, СО2а1к или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, ΝΚνΚν и гетероциклоалкила; либо Κχ и Ку вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, 8, ΝΗ и Ν-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;
где ΝΚνΚν является таким, что Κν означает атом водорода или алкил и Κν означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, гетероциклоалкила; либо Κν и Κν вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, 8, ΝΗ и Ν-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;
где циклические радикалы, которые могут образовывать Κχ и или Κν и Κν вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, алкила, гидроксила, оксо, алкоксила, ΝΗ2, ΝΗ;·ι11< и Ν(αΐΧ)2;
Κζ имеет значения Яу за исключением водорода;
где Κχ, и Κζ в радикалах -ΝΑχΟΌΚγ, -СОРу и NΚχСО2Κζ выбирают среди значений, указанных выше для Κχ, и Κζ;
где все вышеуказанные радикалы алкил (а1к), алкоксил и алкилтио являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода, где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
Продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению, следовательно, представляют собой такие как либо Κ означает Н и Κ1 означает необязательно замещенные арил или гетероарил, такие как указанные выше или ниже,
- 4 021088 либо К вместе с К1 образует 5- или 6-членный насыщенный или частично или полностью ненасыщенный, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком и необязательно включающий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мые) среди О, δ, Ν, ΝΗ и Ыа1к, цикл, причем этот бициклический радикал является необязательно замещеным, таким как указанный выше или ниже, где заместители К2, К3, К4 и К5 вышеуказанных продуктов формулы (I) имеют вышеуказанные определения, где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются продукты формулы (I), такие как определенные выше, в которой
К1 означает фенил, пиридил, тиенил, бензоксазолил, бензофурил, индазолил, индолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазинил, тетрагидрохинолил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и ΟΝ, нитро, СООН, -СООа1к, -МКхКу, алкоксила, алкила, алкинила и циклоалкила;
где эти последние радикалы алкоксил, алкил и алкинил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила, ΝΚνΚ\ν, пиперидила, пирролидинила или гетероарила;
где радикалы фенил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами;
К означает атом водорода или же вместе с К1 образует бензоксазинильный, дигидроиндолильный, тетрагидроизохинолильный, тетрагидрохинолильный, дигидропирролопиридильный цикл, где эти циклы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и СО-ΝΗ^ гидроксила, алкила и алкоксила; где этот последний алкильный радикал сам необязательно замещен гидроксилом, алкоксилом, ΝΗ2, ΝΗΛ1Κ или Ν(α11<)2;
К2, К3, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом фтора или алкил;
К4 означает атом водорода;
К5 означает атом водорода или алкил;
где ΝΚχΚν является таким, что Кх означает атом водорода или алкил и Ку означает атом водорода или алкил; либо Кх и Ку вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, δ, ΝΗ и Ν-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен;
где NКνКет является таким, что Ку означает атом водорода или алкил и Кет означает атом водорода или алкил;
где все вышеуказанные радикалы алкил (а1к) и алкоксил являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода, где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
Объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I)
в которой
К1 означает арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или нескольким одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, С^ нитро, СООН, -СООа1к, ^КхКу, -СОNКχКу, -МКхСОКу, -СОКу, ^КхСО2К/, алкоксила, фенокси, алкилтио, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, О-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
где эти последние радикалы алкоксил, фенокси, алкилтио, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила и NКνКет;
где арил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами, которые сами необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
где гетероциклоалкил и гетероарил к тому же могут включать оксогруппу;
К означает атом водорода или же вместе с К1 образует 5- или 6-членный насыщенный или частично
- 5 021088 или полностью ненасыщенный, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком и необязательно включающий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) из О, δ, Ν, ΝΗ и Ν;·ι11<, цикл, где этот бициклический радикал необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкила и алкоксила;
К2, КЗ, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом галогена или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
К4 означает атом водорода;
К5 означает атом водорода или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
где ΝΚ\Κν является таким, что Кх означает атом водорода или алкил и Ку означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, ΝΚνΚ\ν и гетероциклоалкила; либо Кх и Ку вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, δ, ΝΗ и Ν-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен;
где МКуКет является таким, что Ку означает атом водорода или алкил и Кет означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, гетероциклоалкила; либо Ку и Кет вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, δ, ΝΗ и Ν-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен;
где циклические радикалы, которые могут образовывать Кх и Ку или Ку и Кет вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, алкила, гидроксила, оксо, алкоксила, ΝΗ2, ΝΗαΙΚ и
Кг имеет значения Ку за исключением водорода;
где Кх, Ку и Кг в радикалах -МКхСОКу, -СОКу и МКхСО2К/ выбирают среди значений, указанных выше для Кх, Ку и Кг;
где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
В продуктах формулы (I) термин алкил (или а1к) означает линейные и, при случае, разветвленные радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и также гептил, октил, нонил и децил, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; предпочтительны алкильные радикалы, включающие 1-6 атомов углерода, и более конкретно алкильные радикалы, включающие 1-4 атома углерода, из вышеприведенного перечня;
термин алкоксил означает линейные и, при случае, разветвленные радикалы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, линейный, вторичный или третичный бутокси, пентокси или гексокси, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; предпочтительны алкоксильные радикалы, включающие 1-4 атома углерода, из вышеприведенного перечня;
термин алкилтиорадикал означает линейные и, при случае, разветвленные радикалы метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, линейный вторичный или третичный бутилтио, пентилтио или гексилтио, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; предпочтительны алкилтиорадикалы, включающие 1-4 атома углерода, из вышеприведенного перечня;
термин атом галогена означает атомы хлора, брома, иода или фтора и предпочтительно атом хлора, брома или фтора;
термин циклоалкил означает насыщенный карбоциклический радикал, включающий 3-10 атомов углерода, и, таким образом, означает, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и еще более конкретно циклопропил, циклопентил и циклогексил;
в радикале -О-циклоалкил циклоалкил является таким, как определенный выше;
термин гетероциклоалкил означает, таким образом, моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи, прерываемый одним или несколькими одинаковыми или разными гетероатомами, выбираемыми среди атомов кислорода, азота или серы; можно назвать, например, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, азиридил, азетидил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, оксогидропиридазинил или еще оксетанил, где все эти радикалы необязательно замещены,можно назвать в особенности морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил или еще пирролидинил;
термины арил и гетероарил означают ненасыщенные или частично ненасыщенные, соответственно, карбоциклические и гетероциклические, моноциклические или бициклические радикалы, вклю- 6 021088 чающие самое большее 12 звеньев цепи, которые могут необязательно содержать звено цепи -С(О), где гетероциклические радикалы содержат один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди О, N или δ с Ν, при случае, необязательно замещенным;
термин арил означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, включающие 6-12 звеньев цепи, такие как, например, фенил, нафтил, бифенил, инденил, флуоренил и антраценил, более конкретно фенил и нафтил и еще более конкретно фенил. Можно заметить, что карбоциклическим радикалом, содержащим звено цепи -С(О), является, например, тетралоновый радикал;
термин гетероарил означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, включающие 5-12 звеньев цепи: моноциклические гетероарилы, такие как, например, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, 3-фурил, пиранил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксадиазолил, изоксазолил, такой как 3- или 4-изоксазолил, фуразанил, свободный или превращенный в соль тетразолил, причем все эти радикалы необязательно замещены, среди которых более конкретно радикалы тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, тиазолил, фурил, такой как 2-фурил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, причем эти радикалы необязательно замещены; бициклические гетероарильные радикалы, такие как, например, бензотиенил (бензотиофен), такой как 3-бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолил, хинолон, тетралон, адамантил, бензофурил, изобензофурил, дигидробензофуран, этилендиоксифенил, тиантренил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, пуринил, тиенопиразолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, тетрагидроциклопентапиразолил, дигидрофуропиразолил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиразолил, оксотетрагидропирролопиразолил, тетрагидропиранопиразолил, тетрагидропиридинопиразолил или оксодигидропиридинопиразолил, причем все эти радикалы необязательно замещены.
В качестве примеров гетероарильных или бициклических радикалов можно назвать более конкретно пиримидинил, пиридил, пирролил, азаиндолил, индазолил или пиразолил, бензотиазолил или бензимидазолил, необязательно замещенные одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, как указано выше.
Карбоксильный радикал или карбоксильные радикалы продуктов формулы (I) могут быть превращены в соль или этерифицированы с помощью различных групп, известных специалисту в данной области, среди которых, например, можно назвать среди превращаемых в соль соединений, неорганические основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие, как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглюкамин;
среди этерифицируемых соединений алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, таких как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбираемыми, например, среди атомов галогена, гидроксила, алкоксила, ацила, ацилокси, алкилтио, амино или арила, как, например, в группах хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.
Аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут представлять собой, например, соли, образованные с соляной, бромоводородной, иодоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами, с алкилмоносульфокислотами, такими как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, с алкилдисульфокислотами, такими как, например, метандисульфокислота, α,β-этандисульфокислота, с арилмоносульфокислотами, такими, как бензолсульфокислота, и с арилдисульфокислотами.
Следует напомнить, что стереоизомерия может быть определена в ее широком смысле как изомерия соединений, имеющих одни и те же структурные формулы, но различные группы которых расположены по-разному в пространстве, такие, как, в частности, в монозамещенных циклогексанах, заместитель которых может быть в аксиальном или экваториальном положении, и различные возможные вращательные конформации производных этана. Однако, существует другой тип стереоизомерии, возникающий вследствие различных пространственных расположений фиксированных заместителей либо у двойных связей, либо в циклах, что часто называют геометрической изомерией или цис-транс-изомерией. Термин стереоизомеры используют в настоящей заявке в его самом широком смысле и, следовательно, он касается совокупности вышеуказанных соединений.
Объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как определенные выше, в которой
- 7 021088
Κ1 означает фенил, пиридил, тиенил, бензоксазол-4-ил и индазол-6-ил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и ΟΝ, нитро, -СООН, -СООа1к, -ΝΚχΚγ. алкоксил, алкил, алкинил и циклоалкил;
где эти последние радикалы алкоксил, алкил и алкинил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила и ΝΚνΚν;
где фенил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами;
К означает атом водорода или же вместе с К1 образует 1,4-бензоксазин-4-ильный или 2,3дигидроиндол-1-ильный цикл, где эти циклы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкила и алкоксила;
К2, К3, одинаковые или разные, означают, независимо, атом водорода, атом фтора или алкил;
Κ4 означает атом водорода;
К5 означает атом водорода или алкил;
ΝΚχΚγ является таким, что Кх означает атом водорода или алкил и Ку означает атом водорода или алкил; либо Κχ и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, 8, ΝΗ и Ν-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен;
ΝΚνΚν является таким, что Κν означает атом водорода или алкил и Κν означает атом водорода или алкил;
где все вышеуказанные алкилы (а1к) и алкоксилы являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода;
где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
В частности, когда ΝΚχΚ\· или ΝΚνΚν образуют цикл, как указано выше, такой азотсодержащий цикл может быть выбран, в частности, среди пирролидинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперидила, азепинила, морфолинила, гомоморфолинила, пиперазинила или гомопиперазинила, где эти радикалы сами являются необязательно замещенными, как указано выше или ниже.
Цикл ΝΚχΚ\· или ΝΚνΚν более конкретно может быть выбран среди пирролидинила, морфолинила, необязательно замещенного одним или двумя алкильными радикалами, или пиперазинила, необязательно замещенного у второго атома азота алкилом, фенилом и/или СН2-фенилом, которые сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкила, гидроксила и алкоксила.
Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как определенные выше, отвечающие следующим формулам:
- 8 021088
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-11фенил ацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
К-[3-(диметиламино)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(тиофен-3-ил)ацетамид,
Ы-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
К-(2,3-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
К-(3,5-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
- 9 021088
Μ-(3-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-{3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2- [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν [3-(трифторметил)фенил]ацетамид,
Ν-(3-бромфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(2-метилпропан-2-ил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-3-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетил}амино)бензоат,
3- ({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензойная кислота,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν [3-(пропан-2-ил)фенил]ацетамид,
Ν-(3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-циано-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1Н-индазол-б-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-цианофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил>-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ы-(З-хлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν (пиридин-3-ил)ацетамид,
Ν-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
- 10 021088
Μ-(3-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(3,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(гидроксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-циклопропилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ы—(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]пропанамид,
Ν-(2,3-диметилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1, З-бензоксазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(трифторметокси)фенил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(пропан-2-илокси)фенил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-метилпропан-2-ил-{2-[3-(([4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)фенил]этил}карбамат,
Ν-[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-{морфолин-4-ил)-6оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-этинилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(циклопентилокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
- 11 021088
Ν-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б-(морфолин4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(З-циклопропил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо
1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2,3,4-трифторфенил)ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(трифторметокси)фенил]-2-(4-(морфолин-4-ил)-6 оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо
1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоат,
Ν-(3-этоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2, 4-дифтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо
1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[4 -(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(4-фтор-З-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-фтор-5-(([4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин 2-ил]ацетил)амино)бензойная кислота,
И-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
- 12 021088
Ν-(3-хлор-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-0ромфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-ЭТИЛ-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, б-дигидропиримидин-2 ил]-Ν-(4-фторфенил)ацетамид,
Ν-(1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-З-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]бутанамид,
Ν-[4-фтор-З-(метоксиметил)фенил]-2-[4 -(морфолин-4-ил)-боксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]ацетамид,
Ν-[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2,2-дифтор-Ы-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3,4-дифторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(3-бром-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(гидроксиметил)фенил]-2-[1-метил-4-(морфолин4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-циклопропилфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1-бензофур-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]-Ν-фенилацетамид,
- 13 021088
Ν-(З-циклопропил-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4{ЗН)-он,
К-(З-этинил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4,б-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6 (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(4-фтор-З-иодфенил)-2-(1-метил-4-морфолин-4-ил-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил}ацетамид,
2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6 (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(6-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[1-метил-4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин2-ил]-Ν-(3,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-(1-метил-1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-ΙΗ-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(5-фтор-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6морфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
- 14 021088
2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(1-бензотиофен-4-ил)-2-{4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2— {2 —[2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν{2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил}ацетамид,
Ν-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-(2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν{2-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}ацетамид,
2- [4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[2-(пиридин-3-илметокси)фенил]ацетамид,
3- метил-2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2-(3-((диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)2-оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2-[(25)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил) б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2- (2-[(2К)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} 6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
3- метил-2-[2-(З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он, — {2 —(2—(метоксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-этокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
- 15 021088
1- {(4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидролиримидин-2ил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоксамид,
З-метил-2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2- [2-(б-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-{2-[(35)-З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} б-(морфолин-4-ил}пиримидин-4(ЗН)-он,
2—{2—[(ЗН)-З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(5,б-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(1-бензотиофен-4-ил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(5-хлор-З,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2—{2—[4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-[4-фтор-2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[4-(морфолин4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(5-хлор-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
2-[2-(4-Ором-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6морфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
2-(2-{(33)-3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1 ил]-2-оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2—{(ЗН)-3-[(диметиламино}метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1 ил}-2-оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-[4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)б-оксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1Н-бензимидазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
- 16 021088 метил-2-гидрокси-З-(([4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетил)амино)бензоат,
2-[2-(4-метокси-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6морфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
Ν-(З-бром-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)-2-[4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-5-фтор-2-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоат,
2-(2-(3-[(дизтиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}-2оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2-(2, 3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(5,б-дифтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6морфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамид,
2-[2-(8-хлор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(2-гидрокси-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-гидрокси-З-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-циано-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[2-гидрокси-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(3,З-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он, а также аддитивные фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как указанные выше, отвечающие следующим формулам:
- 17 021088
2-[4-[морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Νфенилацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(диметиламино)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(тиофен-3-ил)ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидролиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2,3-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ы-(3,5-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
К-(3-метоксифенил}-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3- (трифторметил)фенил]ацетамид,
Ν-(3-0ромфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6- 18 021088 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(2-метилпропан-2-ил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-3-({ [4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин
2-ил]ацетил}амино)бензоат,
3-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензойная кислота,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν [3-(пропан-2-ил)фенил]ацетамид,
Ν-(3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-циано-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1Н-индазол-б-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-цианофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ы-(З-хлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(пиридин-3-ил)ацетамид,
Ы-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(3,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(гидроксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-циклопропилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6- 19 021088 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]пропанамид,
Ν-(2,3-диметилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1,З-бензоксазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(трифторметокси)фенил]ацетамид,
2-I4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-ДИгидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(пропан-2-илокси)фенил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-метилпропан-2-ил-{2-[3-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)фенил]этил)карбамат,
Ν-[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(циклопентилокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б-(морфолин4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(З-циклопропил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-ДИгидропиримидин-2-ил]-Ν(2,3,4-трифторфенил)ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(трифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6- 20 021088 оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо
1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетил]амино)бензоат,
Ν-(3-этоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν- (2,4-дифтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-(2-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(4-фтор-З-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-фтор-5-(([4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, б-дигидропиримидин2-ил]ацетил}амино)бензойная кислота,
Ν-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-хлор-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-бромфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-ЭТИЛ-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2ил]-К-(4-фторфенил)ацетамид,
Ν-(1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-З-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6- 21 021088 дигидропиримидин-2-ил]бутанамид,
Ν-[4-фтор-З-(метоксиметил}фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]ацетамид,
Ν-[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2,2-дифтор-Ы-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3,4-дифторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил}-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-З-метил-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
К-(3-бром-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1, 6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(гидроксиметил)фенил]-2-[1-метил-4-(морфолин4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-циклопропилфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1-бензофур-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин2-ил]-Ν-фенилацетамид,
Ν-(З-циклопропил-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4,б-дифтор-2,3-дигидро-1Н-ИНДОЛ-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (Ι).
Еще объектом настоящего изобретения является любой способ получения продуктов формулы (Ι),
- 22 021088 таких, как указанные выше.
Продукты согласно данному изобретению могут быть получены обычными способами органической химии.
Получение соединений формулы (I)
Продукты общей формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть, в частности, получены, как указано на нижеприводимых общих схемах 1А-1С. На этом основании описанные способы не будут составлять ограничения объема патентной охраны настоящего изобретения в том, что касается способов получения заявленных соединений.
Получения соединений примеров согласно настоящему изобретению демонстрируют иллюстрации нижеприводимых схем.
Такие схемы синтеза составляют часть настоящего изобретения: объектом настоящего изобретения, таким образом, также являются способы получения продуктов формулы С для (1)-б, таких, как указанные на нижеприводимых общих схемах 1А-1С.
На общей схеме 1А цетенаминаль В может быть получен из коммерчески доступного простого иминоэфира А или его аминоакрилатного таутомера путем введения во взаимодействие с морфолином в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения растворителя согласно способу, описанному Ьапбтейт 1. и др. в 1. Меб. Сйет., 2006, 49, 4327-4332.
Сложный эфир С может быть получен путем введения во взаимодействие цетенаминаля В с простым аминоэфиром А или его аминоакрилатным таутомером в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения растворителя.
Альтернативно, сложный эфир С может быть получен путем реакции в одном сосуде между морфолином и избытком (например, 3 экв.) простого иминоэфира А (или его аминоакрилатного таутомера), в раствоителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения растворителя.
Карбоксилат Ό может быть получен путем гидролиза сложного эфира С в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол, при температуре в диапазоне от 0 до 30°С.
Амиды (1)-а могут быть получены из карбоксилата Ό путем реакции конденсации с амином Κ1-ΝΗ2 в присутствии агента пептидного связывания, такого как, например, ЕЭС1 (этилдиметиламинопропилкарбодиимид), ΌΜΤ-ΜΜ [4-(4,6-диметокси-1,2,3-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид], ВОР [бензотриазол- 1 -илокси-трис-диметиламинофосфонийгексафторфосфат], РуВОР [бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], РуВКОР [бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], ΗΑΤυ [О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат] или смесь ΗΟΒΤ/ΕΌ0 [гидроксибензотриазол/этилдиметиламинопропилкарбодиимид], в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, этанол, вода или метанол, при температуре в диапазоне от 20 до 50°С, как, например, при условиях, описанных КишкЫта М. и др. в Тейайебтоп, 2001, 57, 1551-1558.
Амиды (1)-а также могут быть получены из сложного эфира С путем реакции с амином Κ1-ΝΗ2 в присутствии агента, такого как триметилалюминий или трет-бутилат калия, в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в диапазоне от 20 до 150°С, как, например, при условиях, описанных Реггеих Ь. и др. в Тейайебтоп, 2003, (59), 2185-2189, и Аи/е1оих Р. и др. в 1. Меб. Сйет., 2000, 43(2), 190-197.
- 23 021088
На общей схеме 1В сложные эфиры Е могут быть получены из сложного эфира С путем введения во взаимодействие с соединением К5-Х (Х=С1, Вг, I или трифлат), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, согласно, например, способу, описанному Ыое1 Ό. Э'Апде1о и др. в ί. Мей. СЬет., 2008, 51, 5766-5779.
Карбоксилаты Р могут быть получены путем гидролиза сложных эфиров Е в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол, при температуре в диапазоне от 0 до 30°С.
Амиды (1)-Ь могут быть получены из карбосилатов Р путем реакции конденсации с амином К1-ЫН2 в присутствии агента пептидного связывания, такого как, например, Е0С1 (этилдиметиламинопропилкарбодиимид), ЭМТ-ММ [4-(4,6-диметокси-1,2,3-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид], ВОР [бензотриазол- 1 -илокси-трис-диметиламинофосфонийгексафторфосфат], РуВОР [бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], РуВКОР [бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], НАТИ [О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат] или смесь НОВТ/ЕЭС1 [гидроксибензотриазол/этилдиметиламино-пропилкарбодиимид], в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, этанол, вода или метанол, при температуре в диапазоне от 20 до 50°С, как, например, при условиях, описанных КиткЫта М. и др. в ТеЫаЬейгоп, 2001, 57, 1551-1558.
Амиды (1)-Ь также могут быть получены из сложных эфиров Е путем введения во взаимодействие с амином К1-ЫН2 в присутствии агента, такого, как триметилалюминий, в растворителе, таком, как толуол, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения растворителя, как, например, при условиях, описанных Аи/е1оих Р. и др. в ί. Мей. СЬет., 2000, 43(2), 190-197.
- 24 021088
сложный эфир С может быть получен из сложного эфира С путем введения во взаимодействие с (Вос)2О (тетрабутилдикарбонат) в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, диоксан, ацетонитрил или дихлорметан, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или пиридин, при температуре в диапазоне от 0 до 60°С согласно способу, описаннму Нюк1 К. и др., §уи1йе818. 2006, 12, 1931-1933.
Продукты Н могут быть получены из сложного эфира С путем введения во взаимодействие с К2-Х, затем необязательно с К3-Х (Х=С1, Вг, I или ОТТ и К2 и КЗ означают алкильные группы), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 100°С согласно, например, способу, описанному Ыое1 Ό. О'Аи§е1о и др. в 1. Мей. СЬет., 2008, 51, 5766-5779.
Продукт Н, где К2=К3=Р, может быть получен путем введения во взаимодействие продукта С с Νфторбензолсульфонимидом в присутствии основания, такого как соль калийгексаметилдисилазана, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от -78 до 20°С согласно, например, способу, описанному СЬгМорЬег 8. Вигдеу и др. в 1. Мей. СЬет., 2003, 46, 461-473.
Сложные эфиры 1. где группы К2 и К3 представляют собой алкильные радикалы, могут быть получены из сложного эфира С таким же образом, как продукты Н, в присутствии основания, такого как бутиллитий, гидрид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50°С.
Амиды (1)-с могут быть получены из сложных эфиров Н или 1 путем введения во взаимодействие с амином Κ1-ΝΗ2 в присутствии агента, такого как триметилалюминий, в растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения растворителя, как, например, при условиях, описанных Аи/е1оих Р. и др. в I. Мей. СЬет., 2000, 43(2), 190-197.
Амиды (1)-й могут быть получены из амидов (1)-с путем введения во взаимодействие с соединением К5-Х (Х=С1, Вг, I или трифлат), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50°С согласно, например, способу, описанному №е1 Ό. Э'Апдйо и др. в 1. Мей. СЬет., 2008, 51, 5766-5779.
Альтернативно, амиды (1)-й могут быть получены из сложных эфиров К путем введения во взаимодействие с амином Κ1-ΝΗ2 в присутствии агента, такого как триметилалюминий, в растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения растворителя, как, например,
- 25 021088 при условиях, описанных Άζβίουχ Р. и др. в 1. Мей. СЕет., 2000, 43(2), 190-197.
Сложные эфиры К могут быть получены из сложных эфиров 1 путем введения во взаимодействие с соединением К.5-Х (Х=С1, Вг, I или трифлат), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, согласно, например, способу, описанному Ыое1 Ό. П'Аиде1о и др. в 1. Мей. СЕет., 2008, 51, 5766-5779.
Среди исходных продуктов формулы А или В некоторые являются известными и могут быть коммерчески доступны либо могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области, например, исходя из коммерчески доступных продуктов.
Специалисту в данной области понятно, что для осуществления способов согласно изобретению, описанных выше, может быть необходимым введение защитных групп для аминогрупп, карбоксильных групп и спиртовых групп, чтобы избежать побочных реакций.
Ниже может быть приведен следующий не исчерпывающий перечень примеров защиты реакционноактивных функциональных групп:
гидроксильные группы могут быть защищены, например, с помощью алкильных радикалов, таких как трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил или ацетил;
аминогруппы могут быть защищены, например, с помощью ацетильных, тритильного, бензильного, трет-бутоксикарбонильного, ВОС, бензилоксикарбонильного радикалов, фталимидогруппы или других радикалов, известных в химии пептидов;
кислотные группы могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, при образовании легко расщепляющихся сложных эфиров, как, например, сложные бензиловые или трет-бутиловые эфиры, или сложных эфиров, известных в химии пептидов.
Перечень используемых различных защитных групп можно найти в руководствах, известных специалисту в данной области, и, например, в патенте ВР 2499995.
Следует заметить, что, если желательно и если необходимо, промежуточные продукты или продукты формулы (I), таким образом, получаемые вышеуказанными способами, для получения других промежуточных продуктов или других продуктов формулы (I), можно подвергать одной или нескольким реакциям превращений, известным специалисту в данной области, таким как, например:
а) реакция этерификации кислотной группы,
Е) реакция омыления сложноэфирной группы до кислотной группы,
с) реакция восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной группы до спиртовой группы,
й) реакция превращения алкоксильной группы в гидроксильную группу или еще гидроксильной группы в алкоксильную группу,
е) реакция элиминирования защитных групп, которые могут нести защищенные реакционноспособные группы,
ί) реакция солеобразования за счет неорганической или органической кислоты или за счет основания для получения соответствующей соли,
д) реакция разделения рацемических форм в виде разделенных продуктов, причем таким образом полученные вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах.
Реакции а)-д) могут быть осуществлены при обычных условиях, известных специалисту в данной области, таких как, например, указанные ниже.
а) Вышеописанные продукты, если желательно, могут составлять объект, в отношении возможных карбоксильных групп, для реакций этерификации, которые могут быть осуществлены согласно обычным способам, известным специалисту в данной области.
Е) Возможные превращения сложноэфирных групп в кислотную группу вышеописанных продуктов могут быть, если желательно, осуществлены при обычных условиях, известных специалисту в данной области, в частности путем кислотного или щелочного гидролиза, например, с помощью гидроксида натрия или гидроксида калия, в спиртовой среде, такой как, например, в метаноле, или еще при использовании соляной или серной кислоты.
Реакция омыления может быть осуществлена согласно обычным способам, известным специалисту в данной области, таким как, например, в растворителе, таком как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида калия.
с) Возможные свободные или этерифицированые карбоксильные группы вышеописанных продуктов могут быть, если желательно, восстановлены до спиртовой группы при использовании способов, известных специалисту в данной области: возможные этерифицированные карбоксильные группы могут быть, если желательно, восстановлены до спиртовой группы при использовании способов, известных специалисту в данной области, с помощью литийалюминийгидрида, в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или еще диоксан или диэтиловый эфир.
Возможные свободные карбоксильные группы вышеописанных соединений могут быть, если жела- 26 021088 тельно, восстановлены до спиртовой группы, особенно с помощью гидрида бора.
ά) Возможные алкоксильные группы, такие как, в частности, метоксигруппы, вышеописанных продуктов могут быть, если желательно, превращены в гидроксильную группу при обычных условиях, известных специалисту в данной области, например, с помощью трибромида бора в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, с помощью пиридингидробромида или пиридингидрохлорида или еще с помощью раствора бромоводорода или хлороводорода в воде или трифторуксусной кислоты при температуре кипения с обратным холодильником.
е) Элиминирование защитных групп, таких как, например, вышеуказанные группы, может быть осуществлено при обычных условиях, известных специалисту в данной области, в частности путем кислотного гидролиза, осуществляемого с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, или еще путем каталитического гидрирования.
Фталимидогруппа может быть удалена с помощью гидразина.
ί) Вышеописанные продукты, если желательно, могут составлять объект реакций солеобразования, например, при использовании неорганической или органической кислоты или при использовании неорганического или органического основания, согласно обычным способам, известным специалисту в данной области: такая реакция солеобразования может быть осуществлена, например, в присутствии, например, соляной кислоты или еще винной килоты, лимонной кислоты или метансульфокислоты, в спирте, таком как, например, этанол или метанол.
д) Возможные оптически активные формы вышеописанных продуктов могут быть получены путем разделения рацематов согласно обычным способам, известным специалисту в данной области.
Продукты формулы (I), такие как указанные выше, а также их аддитивные соли с кислотами, обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами, в частности, в соответствии с их ингибирующими киназы свойствами, так, как указано выше.
Продукты согласно настоящему изобретению являются особенно пригодными для терапии опухолей.
Продукты согласно настоящему изобретению, таким образом, также могут повышать терапевтические эффекты обычно используемых противоопухолевых средств.
Эти свойства подтверждают их применение в терапии, и объектом изобретения, в частности, в качестве лекарственных средств являются продукты формулы (I), такой, как приведенная выше, причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
Еще более конкретно объектом настоящего изобретения в качестве лекарственных средств являются продукты, отвечающие следующим формулам:
- 27 021088 — ϊ 4 —(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Νфенилацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(диметиламино)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3, 4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(тиофен-3-ил)ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
К-(2-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2,3-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν- (3,5-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν- 28 021088 [3-(трифторметил)фенил]ацетамид,
Ν-(3-бромфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(2-метилпропан-2-ил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-3- ({ [4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин
2-ил]ацетил)амино)бензоат,
3—({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензойная кислота,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν [3- (пропан-2-ил)фенил]ацетамид,
Ν-(3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-циано-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1Н-индазол-б-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-цианофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-хлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν· (пиридин-3-ил)ацетамид,
Ν-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Н-(З-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν (3,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(гидроксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6·
- 29 021088 оксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-циклопропилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]пропанамид,
Ν-(2,3-диметилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1,З-бензоксазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(трифторметокси)фенил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(пропан-2-илокси)фенил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил}-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-метилпропан-2-ил-(2-(3-(([4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)фенил]этил}карбамат,
Ν-[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-этинилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(циклопентилокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б-(морфолин4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(3-циклопропил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо
1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν- 30 021088 (2,3,4-трифторфенил)ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(трифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо
1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетил)амино)бензоат,
Ν-(3-этоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
К-(2,4-дифтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(4-фтор-З-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1, 6-дигидропиримидин2-ил]ацетил)амино)бензойная кислота,
Ν-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-хлор-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-бромфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-ЭТИЛ-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2· ил]-Ν-(4-фторфенил)ацетамид,
Ν-(1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б- 31 021088 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фторфенил)-З-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]бутанамид,
Ν-[4-фтор-З-(метоксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν [3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]ацетамид,
Ν-[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[4-(морфолин-4-ил}-боксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2,2-дифтор-Ы- (4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил}-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3,4-дифторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-З-метил-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(3-бром-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[4-фтор-З-(гидроксиметил)фенил]-2-[1-метил-4-(морфолин4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3-циклопропилфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6 оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1-бензофур-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин 2-ил]-Ν-фенилацетамид,
Ν-(З-циклопропил-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б- 32 021088 (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(З-этинил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6 (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2-(4,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(4-фтор-З-иодфенил)-2-(1-метил-4-морфолин-4-ил-б-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил)ацетамид,
2-[2-(4,З-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(б-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[1-метил-4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]-Ν-(3,4,5-трифторфенил)ацетамид,
Ν-(1-метил-1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил}пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(5-фтор-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6морфолин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он,
2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(1-бензотиофен-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-(2-(2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν- 33 021088 {2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил}ацетамид,
Ν-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}ацетамид,
2- [4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[2-(пиридин-3-илметокси)фенил]ацетамид,
3- метил-2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2-(3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}2-оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-{2-[(23)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2- {2-[(2Е)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} 6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
3- метил-2-[2-(З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-{2-[2-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2- [2-(4-этокси-2г 3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
1— {[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2ил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоксамид,
3- метил-2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2- [2-(6-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он, —{2 —[(33)-З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}
- 34 021088
6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-{2-[(ЗК)-З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}
6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(5,б-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(1-бензотиофен-4-ил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(5-хлор-З,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-{2-[4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-[ 4-фтор-2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[4-(морфолин4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(5-хлор-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
2-[2-(4-бром-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
2-(2-{(38)-3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1 ил)-2-оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-(2-((ЗН)-3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1 ил}-2-оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-[4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-{морфолин-4-ил)б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(1Н-0ензимидазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-2-гидрокси-З-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоат,
2-[2-(4-метокси-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он,
Ν-(З-бром-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)-2-[4-(морфолин-4- 35 021088 ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-5-фтор-2-({[4 —(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоат,
2-(2-{3-[(диэтиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}-2оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
2-[2-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он, — £ 2—(5,6-дифтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамид,
2-[2-(8-хлор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
Ν-(2-гидрокси-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(2-гидрокси-З-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-(З-циано-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
Ν-[2-гидрокси-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
2-[2-(3,З-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере один из продуктов формулы (I), таких, как указанные выше, или фармацевтически приемлемую соль этого продукта или пролекарство этого продукта и, в случае необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, таких, как указанные выше.
Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут включать, в случае необходимости, действующие начала других антимитотических лекарственных средств, таких как средства на основе таксола, цисплатины, интеркалирующие ДНК агенты и другие.
Эти фармацевтические композиции могут быть введены буккальным путем, парентеральным путем или локальным путем в виде местного нанесения на кожу и слизистые оболочки или путем инъекции внутривенным или внутримышечным путем.
Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и могут находиться во всех фармацевтических формах, обычно используемых в медицине, как, например, простые или дражированные таблетки, пилюли, лепешки, желатиновые капсулы, капли, гранулы, инъецируемые препараты, мази, кремы или гели; их получают обычными способами. Действующее начало в них может быть включено в эксципиенты, обычно используемые в этих фармацевтических композициях, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные наполнители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Обычная доза, изменяемая в зависимости от используемого продукта, подвергаемого лечению субъекта и затрагиваемого заболевания, может составлять, например, от 0,05 до 5 г в сутки в случае взрослого или предпочтительно от 0,1 до 2 г в сутки.
Такое лекарственное средство может быть предназначено, в частности, для лечения или предотвращения заболевания у млекопитающего.
- 36 021088
Объектом настоящего изобретения, в частности, является применение продукта формулы (I), такого, как указанный выше, в целях получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с неконтролируемой пролиферацией.
Объектом настоящего изобретения, таким образом, еще более конкретно, является применение продукта формулы (I), такого, как указанный выше, в целях получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения онкологических заболеваний и, в частности, предназначенного для лечения раковых заболеваний.
Среди этих раковых заболеваний представляет интерес лечение солидных или жидких опухолей, лечение раковых заболеваний, резистентных к другим цитотоксическим агентам.
Указанные продукты согласно настоящему изобретению могут быть применимы, в частности, для лечения первичных опухолей и/или метастаз, в особенности, в случае раковых заболеваний желудка, печени, почек, яичников, ободочной кишки, простаты, эндометрия, легкого (Ы8СЬС и 8СЬС), глиобластом, раковых заболеваний щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, в случае меланомы, в случае лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолей, в случае сарком, в случае раковых заболеваний головного мозга, гортани, лимфатической системы, раковых заболеваний костей и поджелудочной железы, в случае гамартом.
Объектом настоящего изобретения является также применение продуктов формулы (I), такой, как представленная выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии раковых заболеваний.
Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются продукты формулы (I), такие, как указанные выше, для их применения в целях лечения раковых заболеваний.
Объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как указанные выше, в целях их применения для лечения солидных или жидких опухолей.
Следовательно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как указанные выше, в целях их применения для лечения раковых заболеваний, резистентных к цитотоксическим агентам.
Следовательно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие как указанные выше, в целях их применения для лечения первичных опухолей и/или метастаз, в особенности, в случае раковых заболеваний желудка, печени, почек, яичников, ободочной кишки, простаты, эндометрия, легкого (Ы8СЬС и 8СЬС), глиобластом, раковых заболеваний щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, в случае меланомы, в случае лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолей, в случае сарком, в случае раковых заболеваний головного мозга, гортани, лимфатической системы, раковых заболеваний костей и поджелудочной железы, в случае гамартом.
Следовательно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие как указанные выше, в целях их применения для химиотерапии раковых заболеваний.
Такие лекарственные средства, предназначенные для химиотерапии раковых заболеваний, могут быть применимы индивидуально или в виде их ассоциации.
Следовательно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие как указанные выше, в целях применения для химиотерапии раковых заболеваний, индивидуально или в виде их ассоциации.
Продукты согласно настоящему изобретению могут быть, в частности, введены индивидуально или в ассоциации с химиотерапией или лучевой терапией или еще в ассоциации, например, с другими терапевтическими агентами.
Такие терапевтические агенты могут быть обычно используемыми противоопухолевыми агентами.
Объектом настоящего изобретения еще являются в качестве новых промышленных продуктов промежуточные продукты синтеза формул С, Ό, Е и Р, такие как указанные выше и представляемые ниже
в которых К5 имеет значение, указанное в случае любого из пп.1-2 формулы изобретения.
Нижеследующие примеры продуктов, которые представляют собой продукты формулы (I), иллюстрируют изобретение, однако, не ограничивая его объема охраны.
Экспериментальная часть
Номенклатура соединений согласно данному изобретению осуществлена в соответствии с про- 37 021088 граммным обеспечением Αί'ΌΕΑΒδ, версия 10.0.
Используемой микроволновой печью является устройство Вю1аде, ΙηίΙίαΙΟΓ™ 2.0, максимально 400 Вт, 2450 МГц.
1Н-ЯМР-спектры при 400 МГц и 1Н-ЯМР-спектры при 500 МГц снимали на спектрометре ВКИКЕК АУАЛСЕ ИКХ-4 00 или ВКИКЕК АУАЛСЕ ΌΡΧ-500 с химическими сдвигами (δ в м.д.) в диметилсульфоксиде-й6 (ДМСО-б6) в качестве растворителя, стандартизированном при 2,5 м.д. при температуре 303 К.
Масс-спектры (δΜ) получали либо по способу А, либо по способу В.
Способ А.
Прибор ЖАТЕКА иРЬС-δρΌ; ионизация: электронное распыление по методу образования положительных и/или отрицательных ионов (Е8+/-); хроматографические условия: колонка: АС'РЮТУ ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А: Н2О (0,1% муравьиной кислоты); В: СН3СИ (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки: 50°С; расход: 1 мл/мин; градиент (2 мин): 5-60% В за 0,8 мин; 1,2 мин: 100% В; 1,85 мин: 100% В; 1,95 мин: 5% В; время удерживания=Тг (мин).
Способ В.
Прибор ЖАТЕКЯ ΖΟ; ионизация: электронное распыление по методу образования положительных и/или отрицательных ионов (Е8+/-); хроматографические условия: колонка: ХВпбде С18 2,5 мкм - 3x50 мм; растворители: А: Н2О (0,1% муравьиной кислоты); В: СН3СИ (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки: 70°С; расход: 0,9 мл/мин; градиент (7 мин): 5-100% В за 5,3 мин; 5,5 мин: 100% В; 6,3 мин: 5% В; время удерживания=Тг (мин).
Пример 1. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-фенилацетамида.
Стадия 1
К раствору 25 г морфолина в 400 мл этанола, нагретому до температуры 95°С, добавляют 168,5 мл этил-3-этокси-3-иминопропаноатгидрохлорида, затем 155 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 200 мл этанола. Реакционную смесь нагревают при температуре 95°С в течение 30 ч, затем оставляют возвращаться к комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла, после чего промывают с помощью 100 мл этанола, 2 раза с помощью 500 мл воды и, наконец, с помощью 500 мл диэтилового эфира. Твердое вещество высушивают в вакууме, получая 35 г этил[4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 3,38-3,44 (м, 4Н); 3,56 (с, 2Н); 3,61 (дд, 1=4,0-5,7 Гц, 4Н); 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 11,69 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,48 [М+Н]+: т/ζ 268; [М-Н]-: т/ζ 266.
Стадия 2
К раствору этил[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, в 300 мл тетрагидрофурана добавляют 18,7 мл 2М раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла, промывают этилацетатом и несколько раз промывают диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в роторном испарителе, получая 8,7 г [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр: 3,08 (с, 2Н); 3,38 (т, 1=4,6 Гц, 4Н); 3,61 (т, 1=4,6 Гц, 4Н); 5,08 (с, 1Н); 13,16 (уш.с,
1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,29 [М+Н]+: т/ζ 240; [М-Н]-: т/ζ 238.
Стадия 2'
- 38 021088
К раствору 2 г этил[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, в 75 мл метанола добавляют 7,5 мл воды и 197 мг гидроксида лития. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют 50 мл воды. Водную фазу тогда промывают этилацетатом, затем лиофилизируют. Получают 1,73 г [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата лития в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются подобными продукту со стадии 2.
Стадия 3
К раствору 200 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 370 мг бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата, 113 мг 1-гидроксибензотриазола и 0,140 мл анилина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и, таким образом, перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в роторном испарителе. После очистки путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении 90/10, получают 161 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Н-фенилацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,38-3,44 (м, 4Н); 3,56-3,63 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,06 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,31 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,56 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 10,14 (с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,55 [М+Н]+: т/ζ 315; [М-Н]-: т/ζ 313.
Пример 2. Синтез N-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в случае стадии 3 примера 1, исходя из 300 мг [4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, 595 мг бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфонийгексафторфосфата, 182 мг 1гидроксибензотриазола и 0,235 мл 4-фторанилина вместо анилина. Получают 110 мг ^^^торфен^)^[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества загрязненного белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,55-3,64 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,15 (т, 1=8,9 Гц, 2Н); 7,58 (дд, 1=5,6-9,0 Гц, 2Н); 10,20 (с, 1Н); 11,65 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,86 [М+Н]+: т/ζ 333; [М-Н]-: т/ζ 331.
Пример 3. Синтез N-(3-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
- 39 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в случае стадии 3 примера 1, исходя из 300 мг [4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата лития, полученного на стадии 2' примера 1, и 0,235 мл 3-хлоранилина вместо анилина. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/ацетонитрил в соотношении 90/5/5, получают 71 мг Ν(3-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,42 (д, 1=5,1 Гц, 4Н); 3,53-3,69 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,12 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,42 (дт, 1=1,3-7,8 Гц, 1Η); 7,77 (т, 1=2,1 Гц, 1Η); 10,34 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=0,68 [М+Н]+: т/ζ 349; [М-Н]-: т/ζ 347.
Пример 4. Синтез ^[3-(диметиламино)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
К раствору 250 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 0,160 мл пиридина, 240 мг Ν[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 400 мг Ν,Ν-диметил-м-фенилендиамина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ночи, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и, таким образом, перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в роторном испарителе. После очистки твердого осадка путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении 95/5, получают твердое вещество, которое обрабатывают смесью дихлорметана, метанола и диэтилового эфира. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 30 мг ^[3-(диметиламино)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 2,86 (с, 6Н); 3,41 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,57 (с, 2Н); 3,60 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 5,19 (с, 1Н); 6,44 (д, 1=9,3 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=7,8 Гц, 1Н);7,01 (с, 1Н); 7,09(т, 1=8,3 Гц, 1Н); 9,98 (уш.с, 1Н); 11,61 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=0,40 [М+Н]+: т/ζ 358/ [М-Н]-: т/ζ 356.
Пример 5. Синтез ^(2,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
К раствору 260 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 2,5 мл пиридина, 233 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 400 мг 2,4-дифторанилина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и, таким образом, перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 205 мг ^(2,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
- 40 021088
Ή-ЯМР-спектр: 3,43 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,61 (т, 1=5,0 Гц, 4Н) ; 3,66 (с, 2Н) ; 5,20 (с, 1Н); 7,01-7,13 (м, 1Н); 7,25-7,40 (м, 1Н); 7,83 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н); 9,97 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Τγ (мин)=0,59 [М+Н]+: т/ζ 351; [М-Н]-: т/ζ 349.
Пример 6. Синтез Ы-(3,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 400 мг 3,4-дифторанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 210 мг Ы-(3,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,54-3,64 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,39 (дт, 1=9,0-10,6 Гц, 1Н); 7,64-7,79 (м, 1Н); 10,38 (с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,64 [М+Н]+: т/ζ 351; [М-Н]-: т/ζ 349.
Пример 7. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(тиофен-3ил)ацетамида
V
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 400 мг 3-аминотиофенгидрохлорида вместо 2,4дифторанилина. Получают 252 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(тиофен3-ил)ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,51-3,64 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,08 (д, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,35-7,56 (м, 2Н); 10,55 (уш.с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,52 [М+Н]+: т/ζ 321; [М-Н]-: т/ζ 319.
Пример 8. Синтез Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 520 мг 4-фтор-3-метоксианилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 262 мг Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,56-3,62 (м, 6Н); 3,79 (с, 3Н); 5,20 (с, 1Н); 7,02-7,09 (м, 1Н); 7,10-7,17 (м, 1Н); 7,47 (дд, 1=2,4-8,1 Гц, 1Н); 10,20 (с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,60 [М+Н]+: т/ζ 363; [М-Н]-: т/ζ 361.
Пример 9. Синтез Ы-(2-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
- 41 021088
В пробирку для микроволновой обработки вводят 300 мг этил-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида, 623 мг 2-фторанилина и 378 мг трет-бутилата калия. Затем добавляют 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Пробирку тогда нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл воды и 10 мл этилацетата и перемешивают, таким образом, в течение 1 ч 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом, диэтиловым эфиром, затем петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в роторном испарителе и, таким образом, получают 93 мг ^(2-фторфенил)-2-[4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,42 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,61 (т, 1=4,6 Гц, 4Н); 3,67(с, 2Н); 5,19 (с, 1Н); 7,12-7,20 (м, 2Н); 7,21-7,32 (м, 1Н); 7,81-7,98 (м, 1=8,3-8,3 Гц, 1Н); 10,00 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,56 [М+Н]+: т/ζ 333; [М-Н]-: т/ζ 331.
Чистота: 94%.
Температура плавления (Кофлер): 279°С.
Пример 10. Синтез ^(2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 300 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 582 мг 2метиланилина вместо 2-фторанилина. Получают 76 мг ^(2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 2,21 (с, 3Н); 3,43 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,55-3,67 (м, 6Н); 5,18 (с, 1Н); 7,08 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,16 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,21 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,42 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 9,65 (уш.с, 1Н); 11,70(с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,81 [М+Н]+: т/ζ 329; [М-Н]-: т/ζ 327.
Температура плавления (Кофлер): 194°С.
Пример 11. Синтез ^(2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 300 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, в 2 мл Ν,Νдиметилформамида, 637 мг 2-метоксианилина вместо 2-фторанилина и 300 мг трет-бутилата калия. Добавляют 3 мл Ν,Ν-диметилформамида и пробирку нагревают под воздействием микроволнового излучения при температуре 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют 15 мл воды и 5 мл этилацетата и перемешивают, таким образом, в течение 2 ч. Водную фазу экстрагируют с помощью 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки полученного твердого вещества на препаративной пластинке (толщина 2 мм), элюируя смесью дихлорметана и метанола
- 42 021088 (90/10 по объемам), получают, таким образом, 7 мг Ы-(2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,43 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,59-3,65 (м, 4Н); 3,69 (с, 2Н); 3,83 (с, 3Н); 5,20 (с, 1Н); 6,90 (ддд, 1=2,2-6,5-8,2 Гц, 1Н); 6,99-7,13 (м, 2Н); 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 9,44 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,59 [М+Н]+: т/ζ 345; [М-Н]-: т/ζ 343.
Пример 12. Синтез Ы-(2,3-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 300 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 840 мг 2,3дифторанилина вместо 2-фторанилина. Получают 83 мг Ы-(2,3-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,42 (т, 1=5,1 Гц, 4Н); 3,61 (т, 1=5,1 Гц, 4Н); 3,69 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,18 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 7,69 (уш.с, 1Н); 10,24 (уш.с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,61 [М+Н]+: т/ζ 351; [М-Н]-: т/ζ 349.
Температура плавления (Кофлер): 248°С.
Пример 13. Синтез Ы-(3,5-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 300 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 780 мг 3,5дифторанилина вместо 2-фторанилина. Получают 133 мг Ы-(3,5-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,56-3,65 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,92 (т, 1=9,3 Гц, 1Н); 7,28 (дд, 1=2,2-9,5 Гц, 2Н); 10,55 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,66 [М+Н]+: т/ζ 351; [М-Н]-: т/ζ 349.
Температура плавления (Кофлер) >260°С.
Пример 14. Синтез Ы-(3-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 250 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 0,90 мл 3фторанилина вместо 2-фторанилина. Получают 160 мг Ы-(3-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,42 (д, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,57-3,62 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,89 (т, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,31-7,40 (м, 1Н); 7,55 (д, 1=12,1 Гц, 1Н); 10,38 (уш.с, 1Н) ; 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
- 43 021088
Время удерживания Тг (мин)=2,93 [М+Н]+: т/ζ 333; [М-Н]-: т/ζ 331.
Пример 15. Синтез Ы-(4-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 250 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 1,193 г 4хлоранилина вместо 2-фторанилина. Получают 76 мг Ы-(4-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,37-3,46 (м, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,51-3,66 (м, 6Н); 5,21 (с, 1Н); 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,60 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 10,34 (уш.с, 1Н); 11,71 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,68 [М+Н]+: т/ζ 349; [М-Н]-: т/ζ 347.
Пример 16. Синтез Ы-(3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 300 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 1,254 мл 3метиоксианилина вместо 2-фторанилина. Получают 56 мг Ы-(3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,55-3,63 (м, 6Н); 3,72 (с, 3Н); 5,20 (с, 1Н); 6,64 (дд, 1=2,4-8,1 Гц, 1Н); 7,08 (ддд, 1=0,9-1,0-8,1 Гц, 1Н); 7,21 (т, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,27 (с, 1Н); 10,14 (уш.с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,58 [М+Н]+: т/ζ 345; [М-Н]-: т/ζ 343.
Пример 17. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3-(трифторметил) фенил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 300 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 0,705 мл 3(трифторметил)анилина вместо 2-фторанилина. Получают 228 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,37-3,46 (м, 4Н); 3,54-3,66 (м, 6Н); 5,21 (уш.с, 1Н); 7,42 (д, 1=8.1 Гц, 1Н); 7,57 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,75 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,05 (уш.с, 1Н); 10,50 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=3,39 [М+Н]+: т/ζ 383; [М-Н]-: т/ζ 381.
Пример 18. Синтез Ы-(3-бромфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
- 44 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 9, исходя из 300 мг этил[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 0,61 мл 3броманилина вместо 2-фторанилина. Получают 105 мг N-(3-бромфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,37-3,46 (м, 4Н); 3,54-3,66 (м, 6Н); 5,20 (уш.с, 1Н); 7,15-7,34 (м, 2Н); 7,47 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,91 (уш.с, 1Н); 10,33 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 395; [М-Н]-: т/ζ 393.
Пример 19. Синтез N-[3-(2-метилпропан-2-ил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
К раствору 261 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 10 мл метанола добавляют 224 мг 3-(трет-бутил)анилина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляют 442 мг 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ий гидрохлорида. Перемешивают, таким образом, в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания обрабатывают с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Затем перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают. Таким образом получают 235 мг Ν[3-(2-метилпропан-2-ил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 1,26 (с, 9Н); 3,42 (т, 1=4,8 Гц, 4Н); 3,53-3,64 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,10 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,23 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,58 (уш.с, 1Н); 10,09 (уш.с, 1Н); 11,65 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,83 [М+Н]+: т/ζ 371; [М-Н]-: т/ζ 369.
Пример 20. Синтез метил-3-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоата
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 653 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, и 567 мг метил-3-аминобензоата вместо 3-(трет-бутил)анилина. Получают 400 мг метил-3-({[4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (дд, 1=4,8-5,3 Гц, 4Н); 3,53-3,68 (м, 6Н); 3,85 (уш.с, 3Н); 5,21 (уш.с, 1Н); 7,47 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,66 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,24 (с, 1Н); 10,00-10,64 (м, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,59 [М+Н]+: т/ζ 373; [М-Н]-: т/ζ 371.
Чистота: 95%.
Пример 21. Синтез 3-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензойной кислоты
- 45 021088
К раствору 335 мг метил-3-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензоата в 25 мл метанола добавляют 1,8 мл 2М раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч 30 мин, затем ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания обрабатывают с помощью 50 мл воды. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, затем подкисляют (рН 6) путем добавления 1н. соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, затем промывают с помощью 20 мл воды, 5 мл этилацетата и, наконец, 20 мл диэтилового эфира. Твердое вещество высушивают в вакууме и, таким образом, получают 175 мг 3-({[4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,42 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,52-3,72 (м, 6Н); 5,21 (с, 1Н); 7,43 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,64 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,79 (ддд, 1=1,5-1,6-8,2 Гц, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 10,36 (с, 1Н); 11,77 (уш.с, 1Н); 12,94 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,46 [М+Н]+: т/ζ 359; [М-Н]-: т/ζ 357.
Пример 22. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3-(пропан-2ил)фенил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 653 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, используя смесь из 10 мл воды и 2 мл тетрагидрофурана вместо метанола и 270 мг изопропиланилина вместо 3(трет-бутил)анилина. Получают 235 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3(пропан-2-ил)фенил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); 2,84 (квин, 1=6,9 Гц, 1Н); 3,42 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,54-3,65 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,94 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,22 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 10,09 (с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,78 [М+Н]+: т/ζ 357; [М-Н]-: т/ζ 355.
Пример 23. Синтез ^(3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, используя смесь из 1 мл воды и 9 мл этанола вместо метанола и 214 мг 3-метиланилина вместо 3-(третбутил)анилина. Получают 196 мг ^(3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 2,27 (с, 3Н); 3,38-3,45 (м, 4Н); 3,54-3,64 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,88 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,19 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 10,07 (с, 1Н); 11,65 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,63 [М+Н]+: т/ζ 329; [М-Н]-: т/ζ 327.
Пример 24. Синтез ^(3-циано-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
- 46 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, и 163 мг 5амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трет-бутил)анилина. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, затем остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом элюента СН2С12/метанол в соотношении 90:10 по дихлорметану от 0 до 100%. Получают 81 мг Ы-(3-циано-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида в виде твердого вещества янтарного цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр: 3,34-3,47 (м, 4Н); 3,53-3,67 (м, 6Н); 5,21 (с, 1Н); 7,51 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,73-7,89 (м, 1Н); 8,07(дд, 1=2,8-5,7 Гц, 1Н); 10,53 (с, 1Н); 11,68 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,60 [М+Н]+: т/ζ 358; [М-Н]-: т/ζ 356.
Чистота: 95%.
Пример 25. Синтез Ы-(1Н-индазол-6-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, и 280 мг 1Вос-6-аминоиндазола вместо 3-(трет-бутил)анилина. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают с помощью 13 мл 1,4-диоксана и 3 мл 1н. соляной кислоты, затем ее нагревают под воздействием микроволнового излучения в течение 10 мин при температуре 100°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают с помощью 30 мл воды, затем добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия с целью достижения значения рН, близкого к 8. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, этилацетатом и диэтиловым эфиром. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом элюента СН2С12/метанол в соотношении 70:30 по дихлорметану от 0 до 100%, получают 20 мг Ы-(1Н-индазол-6-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр: 3,42 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,60 (дд, 1=4,0-5,7 Гц, 4Н); 3,64 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,08 (дд, 4=1,8-8,6 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 10,32 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н); 12,88 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,45 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Пример 26. Синтез Ы-(3-цианофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, используя смесь из 6 мл воды и 1 мл этилацетата вместо метанола и 118 мг 3-аминобензонитрила вместо 3-(третбутил)анилина. Получают 120 мг Ы-(3-цианофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества загрязненного белого цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=4,8 Гц, 4Н); 3,60 (дд, 1=4,8-5,3 Гц, 4Н); 3,63 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,49-7,59
- 47 021088 (м, 2Н); 7,78 (дт, 1=2,3-6,8 Гц, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 10,51 (уш.с, 1Н); 11,69 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,55 [М+Н]+: т/ζ 340; [М-Н]-: т/ζ 338.
Пример 27. Синтез ^(5-фторпиридин-2-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1, 6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, используя смесь из 7 мл воды и 1,5 мл тетрагидрофурана вместо метанола и 134 мг 2-амино-5-фторпиридина вместо
3-(трет-бутил)анилина. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре образуется осадок. Реакционную смесь отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла. Полученное твердое вещество промывают водой, этилацетатом и диэтиловым эфиром. Получают 130 мг Ν(5-фторпиридин-2-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества загрязненного белого цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр: 3,36-3,46 (м, 4Н); 3,60 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,67 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,75 (тд, 1=2,7-6,1 Гц, 1Н); 8,07 (дд, 1=9,4-4 Гц, 1Н); 8,33 (д, 1= 2,7 Гц, 1Н); 10,80 (с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=2,67 [М+Н]+: т/ζ 334; [М-Н]-: т/ζ 332.
Пример 28. Синтез ^(4-фтор-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 240 мг 4-фтор-3-метиланилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 204 мг ^(4-фтор-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр: 2,20 (д, 1=1,2 Гц, 3Н); 3,41 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,55-3,63 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,07 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,33-7,41 (м, 1Н); 7,46 (дд, 1=2,7-6,8 Гц, 1Н); 10,13 (с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,66 [М+Н]+: т/ζ 347; [М-Н]-: т/ζ 345.
Пример 29. Синтез ^(3-хлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 278 мг 3-хлор-4-фторанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 218 мг ^(3-хлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,56-3,63 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,38 (т, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,41-7,50 (м, 1Н); 7,88 (дд, 1=2,7-6,8 Гц, 1Н); 10,38 (с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 367; [М-Н]-: т/ζ 365.
Пример 30. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(пиридин-3ил)ацетамида
- 48 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 427 мг 3-аминопиридина вместо 2,4дифторанилина. Получают 168 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы(пиридин-3-ил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,39-3,46 (м, 4Н); 3,56-3,66 (м, 6Н); 5,20 (уш.с, 1Н); 7,35 (уш.с, 1Н); 8,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,28 (уш.с, 1Н); 8,71 (уш.с, 1Н); 10,37 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,25 [М+Н]+: т/ζ 316; [М-Н]-: т/ζ 314.
Пример 31. Синтез ^(4-фтор-2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, и 278 мг 4-фтор2-метиланилина вместо 2,4-дифторанилина. Получают 92 мг ^(4-фтор-2-метилфенил)-2-[4-(морфолин4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 2,21 (с, 3Н); 3,44 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,57-3,66 (м, 6Н); 5,19 (с, 1Н); 6,99 (тд, 1=3,2-8,6 Гц, 1Н); 7,08 (дд, 1=3,1-9,7 Гц, 1Н); 7,36 (дд, 1=5,6-8,6 Гц,1Н); 9,56 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,59 [М+Н]+: т/ζ 347; [М-Н]-: т/ζ 345.
Пример 32. Синтез ^(3-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 418 мг 3-аминофенола вместо 2,4-дифторанилина. Получают 210 мг ^(3-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,37-3,47 (м, 4Η); 3,51-3,63 (м, 6Η); 5,20 (с, 1Н); 6,45 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 6,93 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,07 (т, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,12 (уш.с, 1Н); 9,36 (уш.с, 1Н); 10,00 (уш.с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,43 [М+Н]+: т/ζ 331; [М-Н]-: т/ζ 329.
Пример 33. Синтез ^(3-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 19, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, используя
- 49 021088 смесь из 7 мл воды и 1,5 мл тетрагидрофурана вместо метанола и 190 мг 3-бром-4-фторанилина вместо 3(трет-бутил)анилина. Получают 266 мг Ы-(3-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,55-3,65 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,34 (т, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,44-7,53 (м, 1Н); 8,00 (дд, 1=2,2-6,1 Гц, 1Н); 10,35 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=3,30 [М+Н]+: т/ζ 411; [М-Н]-: т/ζ 409.
Пример 34. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 113 мг 3,4,5-трифторанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 33 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)ацетамида, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41 (дд, 1=4,8-5,3 Гц, 4Н); 3,54-3,66 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,46 (дд, 1=6,5-10,1 Гц, 2Н); 10,55 (с, 1Н); 11,64(с, 1Н).
Пример 35. Синтез Ы-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 525 мг (5-амино-2-фторфенил)метанола вместо 2,4дифторанилина. Получают 218 мг Ы-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,42 (д, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,55-3,64 (м, 6Н); 4,51 (д,1=6,1 Гц, 2Н); 5,20 (уш.с, 1Н); 5,27 (т, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,08 (т, 1=9,4 Гц, 1Н); 7,46-7,54 (м, 1Н); 7,63 (д, 1=7,3 Гц, 1Н); 10,18 (уш.с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ Α.
Время удерживания Τγ (мин)=0,46 [М+Н]+: т/ζ 363; [М-Н]-: т/ζ 361.
Температура плавления (Кофлер) >260°С.
Пример 36. Синтез Ы-(3-циклопропилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 395 мг 3-циклопропиланилина (получаемый согласно Vа11асе и др., ΤеЕ^аЬеά^оη ЬеЕЕ., 2002, 43, 6987) вместо 2,4-дифторанилина. Получают 225 мг N-(3циклопропилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 0,50-0,68 (м, 1=2,0-4,9 Гц, 2Н); 0,88-1,02 (м, 2Н); 1,79-1,94 (м, 1=4,4-4,4 Гц, 1Н); 3,42 (т, 1=5,1 Гц, 4Н); 3,51-3,68 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,80 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,17 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,26-7,36 (м, 2Н); 10,06 (уш.с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,72 [М+Н]+: т/ζ 353; [М-Н]-: т/ζ 355.
Температура плавления (Кофлер)=246°С.
- 50 021088
Пример 37. Синтез П-(2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 278 мг 2-аминофенола вместо 2,4-дифторанилина. Получают 370 мг Ы-(2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,45 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,59-3,65 (м, 4Н); 3,69 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,76 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 6,87 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 6,92 (т, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,86 (д, 1=7,3 Гц, 1Н); 9,46 (уш.с, 1Н); 9,82 (уш.с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=2,58 [М+Н]+: т/ζ 331; [М-Н]-: т/ζ 329.
Температура плавления (Кофлер) >260°С.
Пример 38. Синтез Ы-[3-(дифторметокси)фенил)]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 520 мг 3-(дифторметокси)анилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 135 мг Ы-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,36-3,48 (м, 4Н); 3,54-3,65 (м, 6Н); 5,20 (уш.с, 1Н); 6,88 (уш.с, 2Н); 7,17 (т, 1=69,0 Гц, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,48-7,57 (м, 1Н); 10,34 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,67 [М+Н]+: т/ζ 381; [М-Н]-: т/ζ 379.
Пример 39. Синтез Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пропанамида
Стадия 1
К раствору 535 мг этил[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, в 9 мл Ν,Ν-диметилформамида, в атмосфере аргона, добавляют 88 мг гидрида натрия. Реакционную смесь тогда перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, затем добавляют раствор 655 мг ди-трет-бутилдикарбоната в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют 10 мл воды, затем 1н. соляную кислоту вплоть до достижения значения рН, близ- 51 021088 кого к 6. Экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат над сульфатом магния, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 735 мг этил[4-({[(2-метилпропан-2ил)окси]карбонил}окси)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]ацетата в виде масла желтого цвета.
Стадия 2
К раствору 700 мг этил[4-({[(2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}окси)-6-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]ацетата в 8 мл Ν,Ν-диметилформамида, в атмосфере аргона, добавляют 84 мг гидрида натрия. Реакционную смесь тогда перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С. После этого добавляют 0,130 мл метилиодида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ночи. Добавляют 0,5 мл воды и реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом элюента гептан/этилацетат от 0 до 50%, затем 100% этилацетата, получают 150 мг этил-2-[4-({[(2-метилпропан-2ил)окси]карбонил}окси)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пропаноата в виде бесцветного масла.
Стадия 3
К раствору 145 мг этил-2-[4-({[(2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}окси)-6-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]-пропаноата в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 0,190 мл 1М раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 1 ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 100 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]пропаноата натрия в виде твердого вещества, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.
Стадия 4
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 100 мг 2-[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пропаноата натрия и 195 мг 4-фтор-3-метоксианилина вместо
2,4-дифторанилина. Получают 30 мг ^(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]пропанамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,44 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 3,36-3,47 (м, 4Н); 3,50-3,65 (м, 4Н); 3,71 (кв, 1=6,8 Гц, 1Н); 3,79 (с, 3Н); 5,19 (уш.с, 1Н); 7,01-7,18 (м, 2Н); 7,47 (дд, 1=2,0-7,8 Гц, 1Н); 10,00 (с, 1Н); 11,55 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,65 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Пример 40. Синтез ^(2,3-диметилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
- 52 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 242 мг 2,3-диметиланилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 190 мг ^(2,3-диметилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 2,08 (с, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 3,41-3,47 (м, 4Н); 3,58-3,65 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,99-7,08 (м, 2Н); 7,13 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 9,57 (с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,62 [М+Н]+: т/ζ 343; [М-Н]-: т/ζ 341.
Пример 41. Синтез ^(2-фтор-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 250 мг 2-фтор-3-метиланилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 208 мг ^(2-фтор-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 2,24 (уш.с, 3Н); 3,37-3,48 (м, 4Н); 3,56-3,72 (м, 6Н); 5,20 (уш.с, 1Н); 6,97-7,08 (м, 2Н); 7,71 (уш.с, 1Н); 9,89 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,65 [М+Н]+: т/ζ 347; [М-Н]-: т/ζ 345.
Пример 42. Синтез ^(1,3-бензоксазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 268 мг 1,3-бензоксазол-4-амина вместо 2,4дифторанилина. Получают 193 мг ^(1,3-бензоксазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде неокрашенного твердого вещества, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,43-3,48 (м, 4Н); 3,62 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 3,80 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,367,42 (м, 1Н); 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,78 (с, 1Н); 10,44 (уш.с, 1Н); 11,73 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,55 [М+Н]+: т/ζ 356; [М-Н]-: т/ζ 354.
Пример 43. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3-(трифторметокси)фенил]ацетамида
- 53 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 270 мг 3-(трифторметокси)анилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 230 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3(трифторметокси)фенил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
1Н-ЯМР-спектр: 3,37-3,44 (м, 4Н); 3,54-3,64 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,05 (д, 1=6,6 Гц, 1Н); 7,41-7,48 (м, 2Н); 7,74 (с, 1Н); 10,45 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,78 [М+Н]+: т/ζ 399; [М-Н]-: т/ζ 397
Пример 44. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3-(пропан-2илокси)фенил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 572 мг 3-изопропоксианилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 228 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3(пропан-2-илокси)фенил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,35 (т, 1=5,0 Гц, 4Н); 3,56 (т, 1=4,9 Гц, 4Н); 4,25(с, 2Н); 5,25 (уш.с, 1Н); 7,31-7,40 (м, 2Н); 7,62-7,74 (м, 2Н); 11,92 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,60 [М+Н]+: т/ζ 313; [М-Н]-: т/ζ 311.
Пример 45. Синтез Ы-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 460 мг 4-фтор-2-метоксианилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 245 мг Ы-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,43 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,67 (с, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 5,20 (с, 1Н); 6,74 (дт, 1=2,8-8,6 Гц, 1Н); 6,98 (дд, 1=2,8-10,9 Гц, 1Н);7,88 (дд, 1=6,7-8,6 Гц, 1Н); 9,44 (с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,62 [М+Н]+: т/ζ 363; [М-Н]-: т/ζ 361.
Пример 46. Синтез 2-метилпропан-2-ил-{2-[3-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетил}амино)фенил]этил}карбамата
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 930 мг 2-метилпропан-2-ил-[2-(3аминофенил)этил]карбамата вместо 2,4-дифторанилина. Получают 285 мг 2-метилпропан-2-ил-{2-[3({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)фенил]этил}карбамата в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
- 54 021088
Ή-ЯМР-спектр: 1,36 (с, 9Н); 2,61-2,68 (м, 2Н); 3,04-3,14 (м, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,56-3,63 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,84 (уш.т, 1=6,7 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,22 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,36-7,44 (м, 2Н); 10,09 (уш.с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 458; [М-Н]-: т/ζ 456.
Температура плавления=194°С.
Пример 47. Синтез Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 358 мг 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо
2,4-дифторанилина. Получают 222 мг Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,39-3,42 (м, 4Н); 3,57-3,61 (м, 4Н); 3,62 (с,2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,49 (т, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,75-7,83 (м, 1Н); 8,06 (дд, 1=2,4-6,4 Гц, 1Н); 10,53 (уш.с, 1Н); 11,68 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,77 [М+Н]+: т/ζ 401; [М-Н]-: т/ζ 399.
Пример 48. Синтез Ы-(3-этинилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 201 мг 3-аминофенилацетилена вместо 2,4дифторанилина. Получают 190 мг Ы-(3-этинилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,39-3,44 (м, 4Н); 3,58-3,64 (м, 6Н); 4,16 (с,1Н); 5,20 (с, 1Н); 7,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,33 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,27 (с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,64 [М+Н]+: т/ζ 339; [М-Н]-: т/ζ 337.
Пример 49. Синтез Ы-[3-(циклопентилокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
- 55 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 354 мг 3-(циклопентилокси)анилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 269 мг N-[3-(циклопентилокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 1,50-1,75 (м, 6Н); 1,83-1,96 (м, 2Н); 3,39-3,44 (м, 4Н); 3,54-3,63 (м, 6Н); 4,73 (м, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,60 (дд, 1=2,0-8,3 Гц, 1Н); 7,03 (уш.д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,26 (т, 1=2,2 Гц, 1Н); 10,10 (с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,84 [Μ+Η]+: т/ζ 399; [М-Н]-: т/ζ 397.
Пример 50. Синтез N-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида (УАС.’.8ОШ.056.1)
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 815 мг 2-амино-5-фторфенола вместо 2,4дифторанилина. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 95/5, получают 149 мг N-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества серого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,41-3,47 (м, 4Н); 3,59-3,64 (м, 4Н); 3,67 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 6,58 (дт, 1=2,8-8,8 Гц, 1Н); 6,66 (дд, 1=2,8-10,4 Гц, 1Н); 7,80 (дд, 1=6,4-8,8 Гц, 1Н); 8,66-12,13 (уш.м, 3Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,74 [М+Н]+: т/ζ 349; [М-Н]-: т/ζ 347.
Пример 51. Синтез 2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин4(3Н)-она (УАС. Р8В2.078.6)
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 238 мг индолина вместо 2,4-дифторанилина. Получают 230 мг 2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого вещества бледно-розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,17 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,75 (с, 2Н); 4,14 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,01 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,25 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 11,61 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,64 [М+Н]+: т/ζ 341; [М-Н]-: т/ζ 339.
Пример 52. Синтез N-(3-циклопропил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида (УАС.Р8В2.078.11)
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 302 мг 3-циклопропил-4-фторанилина (полученного согласно заявке на патент США 2007/0185058) вместо 2,4-дифторанилина. Получают 225 мг Ν-(3циклопропил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде
- 56 021088 твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 0,62 (м, 2Н); 0,99 (м, 2Н); 1,97-2,09 (м, 1Н); 3,41 (м, 4Н); 3,56 (с, 2Н); 3,58-3,63 (м,
4Н); 5,20 (с, 1Н); 7,07 (т, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,18 (дд, 1=2,3-7,0 Гц, 1Н); 7,30-7,37 (м, 1Н); 10,11 (с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 373; [М-Н]-: т/ζ 371.
Пример 53. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-М-(2,3,4-трифторфенил)ацетамида (УАС.Р8В2.078.12)
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 294 мг 2,3,4-трифторанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 195 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-М-(2,3,4трифторфенил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр: 3,43 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,67 (с, 2Н); 5,20(с, 1Н); 7,24-7,35 (м, 1Н); 7,56-7,67 (м, 1Н); 10,18 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,65 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Пример 54. Синтез Ы-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 270 мг 4-фтор-3-(трифторметокси)анилина вместо
2,4-дифторанилина. Получают 270 мг Ы-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,37-3,44 (м, 4Н); 3,55-3,65 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,40-7,59 (м, 2Н); 7,90 (уш.д, 1=6,8 Гц, 1Н); 10,48 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,80 [М+Н]+: т/ζ 417; [М-Н]-: т/ζ 415.
Пример 55. Синтез Ы-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 294 мг 2-(3-аминофенокси)этанола вместо 2,4дифторанилина. Получают 180 мг Ы-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): в случае этого лота наблюдаются уширенные сигналы: 3,42 (м, 4Н); 3,59 (м, 6Н); 3,70 (м, 2Н); 3,93 (м, 2Н); 4,82 (м, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,64 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,15-7,23 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 10,12 (с, 1Н); 11,65 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,46 [М+Н]+: т/ζ 375; [М-Н]-: т/ζ 373.
Пример 56. Синтез Ы-(3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2- 57 021088 ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 268 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 324 мг 3-иоданилина вместо 2,4-дифторанилина. Получают 345 мг N-(3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,41 (м, 4Н); 3,58-3,64 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,12 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 10,26 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин) =3,41 [М+Н]+: т/ζ 441; [М-Н]-: т/ζ 439.
Пример 57. Синтез метил-2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензоата
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 466 мг метил-5-амино-2-фторбензоата вместо 2,4дифторанилина. Получают 625 мг метил-2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетил}амино)бензоата в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,41 (м, 4Н); 3,57-3,62 (м, 6Н); 3,85 (с, 3Н); 5,20 (с, 1Н); 7,32 (дд, 1=9,010,6 Гц, 1Н); 7,79 (ддд, 1=2,9-4,1-9,0 Гц, 1Н); 8,15 (дд, 1=2,9-6,4 Гц, 1Н); 10,40 (с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,59 [М+Н]+: т/ζ 391; [М-Н]-: т/ζ 389.
Пример 58. Синтез N-(3-этоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 540 мг 3-этоксианилина вместо 2,4-дифторанилина. Получают 235 мг N-(3-этоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,31 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,41 (м, 4Н); 3,55-3,64 (м, 6Н); 3,98 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 6,62 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,19 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,26 (уш.с, 1Н); 10,12 (уш.с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,66 [М+Н]+: т/ζ 359; [М-Н]-: т/ζ 357.
Пример 59. Синтез N-(2,4-дифтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)- 58 021088
6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 318 мг 2,4-дифтор-3-метоксианилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 255 мг Ы-(2,4-дифтор-3-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,43 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,66 (с, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 5,20 (с, 1Н); 7,11 (ддд, 1=2,1-9,0-10,9 Гц, 1Н); 7,50 (дт, 1=5,5-9,0 Гц, 1Н); 10,00 (с, 1Н); 11,65 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,01 [М+Н]+: т/ζ 381; [М-Н]-: т/ζ 379.
Пример 60. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(2,4,5-трифторфенил)ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 294 мг 2,4,5-трифторанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 230 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(2,4,5трифторфенил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,42 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,69 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,65 (дт, 1=7,6-10,8 Гц, 1Н); 8,01 (тд, 1=8,0-12,3 Гц, 1Н); 10,18 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,10 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Пример 61. Синтез Ы-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 360 мг 3,5-дихлор-4-фторанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 259 мг Ы-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,41 (м, 4Н); 3,56-3,64 (м, 6Н); 5,21 (с, 1Н); 7,74 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 10,50 (уш.с, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,82 [М+Н]+: т/ζ 401; [М-Н]-: т/ζ 399.
Пример 62. Синтез 2-[2-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 260 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 270 мг 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина вместо 2,4дифторанилина. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 95/05, получают 150 мг 2-[2-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
- 59 021088
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,36-3,45 (м, 4Н); 3,52-3,70 (м, 4Н); 3,81-3,95 (м, 4Н); 4,30 (м, 2Н); 5,18 (с, 1Н); 6,81-6,95 (м, 2Н); 6,99-7,16 (м, 1Н); 7,22-8,18 (м, 1Н); 11,59 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,62 [М+Н]+: т/ζ 357; [М-Н]-: т/ζ 355.
Пример 63. Синтез ^(4-фтор-3-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 510 мг 4-фтор-3-нитроанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 339 мг ^(4-фтор-3-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,41 (м, 4Н); 3,58-3,62 (м, 4Н); 3,64 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,56 (дд, 1=9,011,2 Гц, 1Н); 7,83-7,88 (ддд, 1=2,9-4,0-9,0 Гц, 1Н); 8,47 (дд, 1=2,9-6,8 Гц, 1Н); 10,63 (уш.с, 1Н); 11,69 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,63 [М+Н]+: т/ζ 378; [М-Н]-: т/ζ 376.
Пример 64. Синтез 2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил} амино)бензойной кислоты
К раствору 310 мг метил-2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензоата, полученного согласно примеру 57, в 7 мл метанола добавляют 0,4 мл 2М раствор гидроксида натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, снова добавляют 0,4 мл 2М раствора гидроксида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания обрабатывают водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, затем подкисляют 1н. водным раствором хлороводорода (рН 5). Нерастворимую часть отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают водой и несколькими каплями водного 1н. раствора хлороводорода. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 52 мг 2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензойной кислоты в виде твердого вещества бледно-розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,41 (м, 4Н); 3,60 (т, 1=4,9 Гц, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 7,24 (т, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 8,06 (м, 1Н); 10,34 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,46 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Пример 65. Синтез ^(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 1 г [4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 466 мг 2-амино-4-фторфенола вместо 2,4дифторанилина. Получают 795 мг ^(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,44 (м, 4Н); 3,59-3,65 (м, 4Н); 3,72 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,70-6,78 (м,
- 60 021088
1Н); 6,81-6,87 (м, 1Н); 7,85 (дд, 1=3,0-10,8 Гц, 1Н); 9,10-10,09 (уш.м, 1Н); 10, 64-11, 96 (уш.м, 1Н). Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,55 [М+Н]+: т/ζ 349; [М-Н]-: т/ζ 347.
Пример 66. Синтез ^(2-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 260 мг 2-бром-4-фторанилина вместо 2,4дифторанилина. Получают 310 мг ^(2-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого являются следующими:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц): в случае этого лота, все сигналы являются уширенными: 3,44 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,65 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,22-7,32 (м, 1Н); 7,58-7,67 (м, 2Н); 9,73 (с, 1Н); 11, 68 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,65 [М+Н]+: т/ζ 411; [М-Н]-: т/ζ 409.
Пример 67. Синтез ^(4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида.
Стадия 1
К раствору 500 мг этил-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, в 1,5 мл диоксана добавляют 330 мг карбоната калия и 150 мл метилиодида. Реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Суспензию фильтруют при использовании фильтра из пористого стекла, затем промывают диоксаном и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана, ацетонитрила и метанола (98/01/01, 96/02/02, затем 90/05/05, по объемам). Получают 200 мг этил[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,53 [М+Н]+: т/ζ 282; [М-Н]-: т/ζ 280.
Стадия 2
К раствору 190 мг этил[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 67, в 10 мл толуола добавляют 0,135 мл 4-фторанилина и по каплям 0,670 мл 2М раствора триметилалюминия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 10 мл толуола. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и добавляют 1М раствор фосфата калия. Осадок отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла, затем промывают этилацетатом. Фильтрат тогда промывают водой, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу извлекают, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют при использовании фильтра из пористого стекла и концентрируют при пониженном давлении. После очистки остатка путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/05 об./об.), получают 20 мг Ν-(4фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердо- 61 021088 го вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,34 (с, 3Н); 3,40 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,90 (с, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 7,15 (т,
1=9,0 Гц, 2Н); 7,57 (дд, 1=5,1-9,0 Гц, 2Н); 10,25 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,62 [М+Н]+: т/ζ 347; [М-Н]-: т/ζ 345.
Пример 68. Синтез ^(3-хлор-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
Стадия 1
К раствору 1,62 г этил-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 67, в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 2,88 мл 2М раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла, промывают этилацетатом и промывают несколько раз диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество тогда высушивают в роторном испарителе. Получают 730 мг [1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетата натрия в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=1,67 [М+Н]+: т/ζ 254; [М-Н]-: т/ζ 252.
Стадия 2
К раствору 200 мг [1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия в 2,5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 120 мл пиридина, 182 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимидгидрохлорида и 210 мг 3-хлор-4-фторанилина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ночи, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом, промывают снова водой и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, затем промывают диэтиловым эфиром. Получают 76 мг ^(3-хлор-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества фиолетового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,34 (с, 3Н); 3,37-3,42 (м, 4Н); 3,55-3,60 (м, 4Н); 3,91 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,38 (т, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,41-7,47 (м, 1Н); 7,87 (дд, 1=2,4-6,8 Гц, 1Н); 10,42 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 381; [М-Н]-: т/ζ 379.
Температура плавления (Кофлер): 248°С.
Пример 69. Синтез ^(3-бромфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 257 мг 3-броманилина. Получают 51 мг ^(3-бромфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,34 (с, 3Н); 3,37-3,42 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,92 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н);
- 62 021088
7,19-7,33 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 7,91 (уш.с, 1Н); 10,37 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 407; [М-Н]-: т/ζ 405.
Температура плавления (Кофлер): 266°С.
Пример 70. Синтез 2-[1-этил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(4фторфенил)ацетамида.
Стадия 1
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 67, исходя из 600 мг этил[4-(морфолин4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 0,23 мл этилиодида вместо метилиодида, а также заменяя карбонат калия карбонатом цезия. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СНЮ^/СН^/метанол в соотношении 96/02/02, получают 190 мг этил-[1-этил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,59 [М+Н]+: т/ζ 296; [М-Н]-: т/ζ 294.
Чистота: 86%.
Стадия 2
К раствору 0,13 мл 4-фторанилина в 4 мл толуола последовательно добавляют по каплям 0,640 мл 2М раствора триметилалюминия в толуоле, затем после перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре раствор 190 мг этил-[1-этил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата в 6 мл толуола. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 4 ч, охлаждают с помощью ледяной бани и выливают в воду. Затем добавляют 1М раствор фосфата калия в этилацетате, органическую фазу извлекают, снова промывают 1М раствором фосфата калия, затем сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/СН3С^метанол в соотношении 98/01/01, затем 96/02/02, получают 60 мг 2-[1-этил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(4-фторфенил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,16 (т, 4=7,1 Гц, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,57 (м, 4Н); 3,88 (с, 2Н); 3,91 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,33 (с, 1Н); 7,15 (т, 1=8,9 Гц, 2Н); 7,57 (дд, 1=5,0-8,9 Гц, 2Н); 10,26 (с, 1Η).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,66 [М+Н]+: т/ζ 361; [М-Н]-: т/ζ 359.
Температура плавления (Кофлер): 238°С.
Пример 71. Синтез ^(1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Стадия 1.
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 445 мг 2-метилпропан-2-ил-4-амино-1Н-индол-1карбоксилата вместо 2,4-дифторанилина. Получают 500 мг 2-метилпропан-2-ил-4-({[4-(морфолин-4-ил)- 63 021088
6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)-1Н-индол-1-карбоксилата в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,88 [М+Н]+: т/ζ 454; [М-Н]-: т/ζ 452.
Стадия 2
К раствору 200 мг 2-метилпропан-2-ил-4-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)-1Н-индол-1-карбоксилата в 8 мл дихлорметана по каплям добавляют 0,940 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 3 суток при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают толуолом и концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 90/10, получают 48 мг ^(1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,43 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,73 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,68 (уш.с, 1Н); 7,01 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,16 (д, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,30 (т, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=7,9 Гц, 1Н); 9,80 (уш.с, 1Н); 11,11 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,48 [М+Н]+: т/ζ 354; [М-Н]-: т/ζ 352.
Пример 72. Синтез ^(4-фторфенил)-3-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]бутанамида.
Стадия 1
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 67, исходя из 600 мг этил-[4-(морфолин4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 0,29 мл 2иодпропана вместо метилиодида, а также заменяя карбонат калия карбонатом цезия. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/СН^/метанол в соотношении 90/05/05, получают 20 мг этил-3-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]бутаноата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 310; [М-Н]-: т/ζ 308.
Стадия 2
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 70, исходя из 0,023 мл 4-фторанилина и 36 мг этил-3-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]бутаноата вместо этил-[1этил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/СН^/метанол в соотношении 94/03/03, получают 15 мг ^(4-фторфенил)-3-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 0,87 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); 0,97 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); 2,53-2,57 (м, 1Н); 3,24 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 3,42-3,47 (м, 4Н); 3,59-3,65 (м, 4Н); 5,21 (с, 1Н);7,15 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,59 (дд, 1=5,1-8,8 Гц, 2Н); 10,09 (уш.с, 1Н); 11,30 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
- 64 021088
Время удерживания Тг (мин)=0,76 [М+Н]+: т/ζ 375; [М-Н]-: т/ζ 373.
Температура плавления (Кофлер): 266°С.
Пример 73. Синтез ^[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
Стадия 1.
В колбу вводят 374 мг 60%-ного гидрида натрия в 10 мл тетрагидрофурана, 1 г (5-амино-2фторфенил)метанола и 0,441 мл метилиодида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют раствор из хлорида натрия и диэтилового эфира. Органическую фазу извлекают, затем промывают водой вплоть до рН 7. Затем ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 900 мг 4-фтор-3-(метоксиметил)анилина в виде масла черного цвета, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.
Стадия 2
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 900 мг полученного выше 4-фтор-3-(метоксиметил) анилина вместо 2,4-дифторанилина. Получают 168 мг ^[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]-2-[4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,31 (с частично скрытый, 3Н); 3,41 (м, 4Н); 3,59 (м, 6Н); 4,43 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,14 (т, 1=9,3 Гц, 1Н); 7,51 (м, 1Н); 7,63 (м, 1Н); 10,21 (уш.с, 1Н); 11,63 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,60 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Температура плавления (Кофлер): 220°С.
Пример 74. Синтез ^(4-фтор-3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Стадия 1.
К суспензии 1 г железных опилок в 10 мл этанола, 5 мл воды и 250,4 мг хлорида аммония, доведенной до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют 1 г 4-фтор-3-нитробензола, растворенного в 5 мл этанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь фильтруют и органические экстракты выпаривают. Остаток после выпаривания обрабатывают смесью воды и дихлорметана. Водную фазу экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 840 мг 4фтор-3-иоданилина, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,60 [М+Н]+: т/ζ 238.
Стадия 2.
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 300 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 272 мг 4-фтор-3-иоданилина. Получают 309 мг Ν(4-фтор-3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,42 (м, 4Н); 3,57-3,63 (м, 6Н); 5,21 (с, 1Н); 7,23 (т, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,52 (ддд, 1=2,5-4,4-8,6 Гц, 1Н); 8,12 (дд, 1=2,5-5,4 Гц, 1Н); 10,29 (уш.с, 1Н); 11,65 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,74 [М+Н]+: т/ζ 459; [М-Н]-: т/ζ 457.
Пример 75. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3-(1,1,2,2-тетра- 65 021088 фторэтокси)фенил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 300 мг 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)анилина, 300 мг Ν[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 2 мл пиридина и 2 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 300 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[3(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц): все сигналы являются уширенными: 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 6Н); 5,20 (с, 1Н); 6,79 (т, 1=52,5 Гц, 1Н); 6,94-7,01 (м, 1Н); 7,35-7,50 (м, 2Н); 7,69 (с, 1Н); 10,40 (с, 1Н); 11,66 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,77 [М+Н]+: т/ζ 431; [М-Н]-: т/ζ 429.
Температура плавления (Кофлер): 229°С.
Пример 76. Синтез ^[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
Стадия 1
К раствору 3,36 г 2-фтор-5-нитробензальдегида в 100 мл дихлорметана добавляют, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, 4,48 г (3,5 мл) ^этил-Ы-(трифтор-Х-4-сульфанил)этанамина. После перемешивания в течение 3 ч 30 мин при температуре около 20°С медленно добавляют 300 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания в течение 1 ч органическую фазу промывают с помощью 40 мл воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 3,6 г 2-(дифторметил)-1-фтор-4-нитробензола в виде жидкости желтого цвета, характеристики которой являются следующими:
масс-спектрометрия: спектры снимают путем прямого введения в прибор ^ΆΤΕΚδ ОСТоГ (прямое введение без жидкостной хроматографии): ΕΙ (ионизация электронным ударом): [М]+. т/г=191.
Стадия 2
К суспензии 7 г железа в 30 мл уксусной кислоты при температуре кипения с обратным холодильником и в атмосфере аргона медленно добавляют раствор 2 г 2-(дифторметил)-1-фтор-4-нитробензола в 10 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры. После этого добавляют 20 мл этилацетата и реакционную смесь фильтруют при использовании С1агсе1, промывают этилацетатом, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 100 мл этилацетата и снова фильтруют при использовании С1агсе1 и концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки маслянистого остатка при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 95/05, получают 1,1 г смеси, содержащей 3-(дифторметил)-4фторанилин, в виде жидкости каштанового цвета, используемой такой, какая есть, на следующей стадии.
- 66 021088
Стадия 3.
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 1,1 г 3-(дифторметил)-4-фторанилина (стадия 2) и 300 мг Ы-[3-(диметиламино)пропил]-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 2 мл пиридина и 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 260 мг ^[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,41 (м, 4Н); 3,52-3,67 (м, 6Н); 5,21 (с, 1Н); 7,20 (т, 1=54,3 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,68 (м, 1Н); 7,90 (м, 1Н); 10,41 (с, 1Н); 11,67 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,67 [М+Н]+: т/ζ 383; [М-Н]-: т/ζ 381.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 77. Синтез 2,2-дифтор-Щ4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
Стадия 1
К раствору 570 мг 1,1, 1,3, 3,3-гексаметилдисилазан-2-ида калия в 9 мл тетрагидрофурана, доведенному до температуры -78°С, и в атмосфере аргона добавляют 350 мг этил-[4-({[(2-метилпропан-2ил)окси]карбонил}окси)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]ацетата, предварительно растворенного в 6 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 45 мин при этой температуре добавляют 409 мг дибромида марганца(2+). После перемешивания полученной суспензии в течение 30 мин по-прежнему при температуре -78°С добавляют 847 мг ^фтор-Щфенилсульфонил)бензолсульфонамида. После возврата к температуре около 20°С суспензию перемешивают в течение ночи. Среду выливают в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 10 мл дихлорметана, затем нерастворимую часть отфильтровывают и промывают три раза по 5 мл дихлорметана. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении и после очистки маслянистого остатка при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью С^С^/этилацетат в соотношении 95/05, получают 278 мг этилдифтор[4-({[(2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}окси)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин2-ил]ацетата в виде бесцветного масла, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=1,06 [Μ+Να]+: т/ζ 426; пик молекулярного иона: т/ζ 304.
Стадия 2.
В раствор 0,136 мл 4-фторанилина в 5 мл толуола при температуре в диапазоне от 0 до 10°С медленно вводят 0,756 мл (2н.) раствора трихлорида алюминия в толуоле. После перемешивания в течение 40 мин при температуре около 20°С медленно добавляют 271 мг этилдифтор-[4-({[(2-метилпропан-2ил)окси]карбонил}окси)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]ацетата, растворенного в 6 мл толуола. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин возвращаются к температуре около 20°С, затем при температуре 0°С добавляют 26 мл воды и 26 мл 1М раствора дигидрофосфата калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки остатка при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 95/05, твердое вещество обрабатывают с помощью 5 мл дихлорметана, смесь нагревают при температуре 40°С в течение 5 мин, затем возвращаются к температуре около 20°С. Нерастворимую часть отфильтровывают под вакуумом, промывают ее путем трех сгущений в 1 мл ди- 67 021088 хлорметана, затем высушивают под вакуумным колпаком. Получают 28 мг 2,2-дифтор-Ы-(4-фторфенил)2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,51 (м, 4Н); 3,58-3,64 (м, 4Н); 5,92 (уш.с, 1Н); 7,20 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,70 (дд, 1=5,2-9,0 Гц, 2Н); 10,70 (уш.с, 1Н); 11,82 (ушир.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,69 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Пример 78. Синтез Ы-(3,4-дифторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1, 6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 169 мг 3,4-дифторанилина и 285 мг Ы-[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 2 мл пиридина и 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 180 мг Ы-(3,4-дифторфенил)-2-[1метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,33 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,91 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,26 (м, 1Н); 7,39 (кв, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,73 (ддд, 1=2,2-7,5-13,0 Гц, 1Н); 10,43 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,69 [М+Н]+: т/ζ 365; [М-Н]-: т/ζ 363.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 79. Синтез 2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 174 мг 2,3-дигидро-1Н-индола и 185 мг Ю[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,12 мл пиридина и 3 мл Ν,Ν-диметилформамида. После очистки при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 93/7, твердое вещество обрабатывают с помощью 4 мл метанола и нескольких капель ацетона. Суспензию нагревают до температуры 80°С, фильтруют в горячем состоянии, затем перекристаллизуют при температуре 20°С, потом 0°С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, после чего высушивают под вакуумным колпаком. Получают 52 мг 2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде кристаллов белого цвета, характеристики которых являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,17 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,32 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 4,11 (с, 2Н); 4,17 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,02 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,16 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,26 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,68 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Температура плавления (Кофлер): выше 250°С.
Пример 80. Синтез Ю(3-бром-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
- 68 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 199 мг 3-бром-4-фторанилина и 228 мг N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 1,5 мл пиридина и 1,5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 185 мг ^(3-бром-4фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,34 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,91 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,30-7,38 (т, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,48 (ддд, 1=2,7-4,4-8,9 Гц, 1Н); 7,99 (дд, 1=2,7-6,4 Гц, 1Н); 10,40 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,76 [М+Н]+: т/ζ 425; [М-Н]-: т/ζ 423.
Температура плавления (Кофлер): выше 262°С.
Пример 81. Синтез N-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 184 мг (5-амино-2-фторфенил)метанола и 285 мг N-[3-(диметиламино)пропил]-N'этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 2 мл пиридина и 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 157 мг К-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил] -2-[1 -метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида в виде твердого вещества серого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,34 (с, 3Н); 3,40 (м, 4Н); 3,59 (м, 4Н); 3,90 (с, 2Н); 4,52 (д, 1=5,6 Гц, 2Н); 5,27 (т, 1=5,6 Гц, 1Н); 5,35 (с, 1Н); 7,08 (т, 1=9,3 Гц, 1Н); 7,43-7,53 (м, 1Н); 7,64 (дд, 1=2,7-6,6 Гц, 1Н); 10,23 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,49 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Температура плавления (Кофлер): выше 224°С.
Пример 82. Синтез N-(3-циклопропилфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 194 мг 3-циклопропиланилина (получаемый согласно \Уа11асе и др., Те!гаЬейгои Ье11., 2002, 43, 6987) и 185 мг N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,12 мл пиридина и 4 мл Ν,Ν-диметилформамида. После экстракций этилацетатом и очистки полученного остатка при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 95/05, получают 129 мг N-(3-циклопропилфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 0,57-0,64 (м, 2Н); 0,90-0,98 (м, 2Н); 1,82 (1,91 (м, 1Н); 3,33 (с, 3Н); 3,383,43 (м, 4Н); 3,57-3,62 (м, 4Н); 3,89 (с, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 6,79 (уш.д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,17 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,28 (т, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,31 (уш.д, 1=7,8 Гц, 1Н); 10,11 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,76 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Температура плавления (Кофлер): 216°С.
- 69 021088
Пример 83. Синтез Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 205 мг 4-фтор-3-метоксианилина и 185 мг Ы-[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,12 мл пиридина и 3 мл Ν,Ν-диметилформамида. После экстракций этилацетатом и очистки полученного остатка при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 95/05, получают 42 мг ^(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,34 (с, 3Н); 3,38-3,42 (м, 4Н); 3,55-3,62 (м, 4Н); 3,79 (с, 3Н); 3,90 (с, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 7,05 (ддд, 1=2,4-4,0-8,8 Гц, 1Н); 7,14 (дд, 1=8,8-11,2 Гц, 1Н); 7,47 (дд, 1=2,4-8,1 Гц, 1Н); 10,26 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,64 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 84. Синтез ^(1-бензофур-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 178 мг 1-бензофуран-4-амина, 300 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 2 мл пиридина и 3 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 275 мг 2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]-Ы-фенилацетамида в виде твердого вещества загрязненного белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,43 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,73 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,12 (уш.д, 1=2,2 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,35 (уш.д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 10,12 (с, 1Н); 11,70 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,96 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 85. Синтез 2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-фенилацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 134 мг анилина и 180 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,12 мл пиридина и 2,5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 95 мг 2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-фенилацетамида в виде твердого вещества фиолетового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,35 (с, 3Н); 3,41 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,91 (с, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 7,06 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,31 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 7,55 (д, 1=7,8 Гц, 2Н); 10,19 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,87 [М+Н]+: т/ζ 329; [М-Н]-: т/ζ 327.
- 70 021088
Температура плавления (Кофлер): 212°С.
Пример 86. Синтез ^(3-циклопропил-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
Стадия 1
К раствору 950 мг 3-бром-4-фторанилина в 20 мл толуола, при перемешивании и в атмосфере аргона, добавляют 558 мг циклопропилбороновой кислоты, 3,7 г трехосновного фосфоната калия, 70 мг трициклогексилфосфана и 56 мг диацетата палладия(2+) в 1,5 мл воды. Смесь дегазируют, затем нагревают до температуры 100°С. Спустя 15 ч реакционную среду охлаждают до температуры около 20°С, выливают в 100 мл воды, затем экстрагируют четыре раза при использовании 60 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексан/этилацетат в соотношении 70/30, получают 494 мг 3-циклопропил-4фторанилина в виде масла каштанового цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,40 [М+Н]+: т/ζ 152.
Стадия 2
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 220 мг 3-циклопропил-4-фторанилина и 180 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,12 мл пиридина и 2,5 мл Ν,Ν-диметилформамида. После экстракций этилацетатом и очистки при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 90/10, остаток обрабатывают с помощью 10 мл диизопропилового эфира, осадок отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме, получая 69 мг ^(3-циклопропил-4фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 0,57-0,66 (м, 2Н); 0,94-1,03 (м, 2Н); 1,93-2,08 (м, 1Н); 3,33 (с, 3Н); 3,373,42 (м, 4Н); 3,55-3,62 (м, 4Н); 3,87 (с, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 7,07 (дд, 1=8,8-10,3 Гц, 1Н); 7,16 (дд, 1=2,6-7,0 Гц, 1Н); 7,29-7,38 (м, 1Н); 10,16 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Τγ (мин)=3,63 [М+Н]+: т/ζ 387; [М-Н]-: т/ζ 385.
Температура плавления (Кофлер): 245°С.
Пример 87. Синтез ^(3-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)- 71 021088
6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 357 мг 2-амино-6-фторфенола, 600 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 4 мл пиридина и 4 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 335 мг N-(3-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,44 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,71 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,78 (дт, 1=6,0-8,1 Гц, 1Н); 6,94 (уш.т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,64 (уш.д, 1=8,1 Гц, 1Н); 9,55-10,10 (уш.м, 2Н); 11,69 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,66 [М+Н]+: т/ζ 349; [М-Н]-: т/ζ 347.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 88. Синтез 2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 274 мг 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индола, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 249 мг 2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,20 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,76 (с, 2Н); 4,21 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,86 (т, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,12-7,31 (м, 1Н); 7,84 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 11,61 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,20 [М+Н]+: т/ζ 359; [М-Н]-: т/ζ 357.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 89. Синтез 2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 307 мг 4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индола, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 247 мг 2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,18 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,76 (с, 2Н); 4,20 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,22 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 11,62 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,46 [М+Н]+: т/ζ 375; [М-Н]-: т/ζ 373.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 90. Синтез N-(3-этинил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
- 72 021088
Стадия 1
К раствору 1,169 г 2-бром-1-фтор-4-нитробензола в 13 мл триэтиламина при перемешивании и в атмосфере аргона добавляют 1,126 мл этинил(триметил)силана, 55 мг трифенилфосфина и 24 мг ацетата палладия(2+). После выдерживания в течение 4 ч и 30 мин при температуре 100°С реакционную среду охлаждают и нерастворимую часть отфильтровывают при использовании фильтра из пористого стекла. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. После двух очисток при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью гептан/этилацетат в соотношении 90/10, затем гептан/этилацетат в соотношении 95/5, получают 460 мг [(2-фтор-5-нитрофенил)этинил](триметил)силана в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
масс-спектрометрия: спектры снимали путем прямого введения в прибор ХУЛТЕКБ ССТоГ (прямое введение без жидкостной хроматографии): ЕЕ [М]+. т/ζ 237; пик молекулярного иона: т/ζ 222.
Стадия 2
К раствору 460 мг [(2-фтор-5-нитрофенил)этинил](триметил)силана в 10 мл метанола добавляют 460 мг железа и среду доводят до рН 4-5 с помощью концентрированной соляной кислоты. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч 30 мин, среду охлаждают, затем фильтруют через диоксид кремния, концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, нерастворимую часть отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 370 мг 4-фтор-3-[(триметилсилил)этинил]анилина в виде масла оранжевого цвета, характеристики которого являются следующими:
масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=1,11 [М+Н]+: т/ζ 208; пик молекулярного иона: т/ζ 249.
Стадия 3
К раствору 360 мг 4-фтор-3-[(триметилсилил)этинил]анилина в 5 мл метанола добавляют 16 мг карбоната калия. После перемешивания в течение ночи в атмосфере аргона и при температуре около 20°С, среду концентрируют досуха при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 8 мл воды, нейтрализуют с помощью нескольких капель (1н) соляной кислоты, после чего экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 225 мг 3-этинил-4-фторанилина в виде масла коричневого цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,49 [М+Н]+: т/ζ 136.
Стадия 4
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 204 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 211 мг 3-этинил-4-фторанилина, 195 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,126 мл пиридина и 3 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 200 мг ^(3-этинил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого
- 73 021088 являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 6Н); 4,48 (с, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 7,27 (т, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,56 (м, 1Н); 7,78 (дд, 1=1,5-5,9 Гц, 1Н); 10,31 (уш.м, 1Н); 11,66 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 357; [М-Н]-: т/ζ 355.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 91. Синтез 2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 270 мг 2,3-дигидро-1Н-индол-4-ола, 254 мг N-[3(диметиламино)пропил]-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 205 мг 2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого вещества розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,01 (т, 1=8,1 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,71 (с, 2Н); 4,12 (т, 1=8,1 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 6,49 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 6,97 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 9,44 (уш.с, 1Н); 11,60 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,57 [М+Н]+: т/ζ 357; [М-Н]-: т/ζ 355.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 92. Синтез 2-[2-(4,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 310 мг 4,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индола, 254 мг Ν[3-(диметиламино)пропил]-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 225 мг 2-[2-(4,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,17 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,78 (с, 2Н); 4,24 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,89 (уш.т, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,64 (уш.д, 1=8,9 Гц, 1Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,73 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 93. Синтез Ы-(3-иод-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия и 210 мг 3-иод-4-фторанилина. Получают 186 мг Ы-(3-иод-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,33 (с, 3Н); 3,40 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,90 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,22 (т,
- 74 021088
1=8,4 Гц, 1Н); 7,49 (м, 1Н); 8,11 (дд, 1=2,4-5,6 Гц, 1Н); 10,33 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,50 [М+Н]+: т/ζ 473; [М-Н]-: т/ζ 471.
Пример 94. Синтез 2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, 383 мг 4,5дифтор-2,3-дигидро-1Н-индола, 254 мг Ы-[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,32 мл пиридина и 4 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 210 мг 2-[2-(4,5-дифтор-2,3дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого порошкообразного вещества бледно-розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,25 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,76 (с, 2Н); 4,23 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,05-7,34 (м, 1Н); 7,79 (дд, 1=3,4-8,8 Гц, 1Н); 11,60 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,30 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 95. Синтез 2-[2-(6-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, но исходя из 200 мг [4-(морфолин-4ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, 210 мг 6фтор-2,3-дигидро-1Н-индола, 194 мг Ю[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,12 мл пиридина и 3 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 184 мг 2-[2-(6-фтор-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,14 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,37-3,45 (м, 4Н); 3,54-3,64 (м, 4Н); 3,76 (с, 2Н); 4,19 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,83 (дт, 1=2,0-8,6 Гц, 1Н); 7,19-7,31 (м, 1Н); 7,77 (дд, 1=2,6-10,8 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,67 [М+Н]+: т/ζ 359; [М-Н]-: т/ζ 357.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 96. Синтез 2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 510 мг 2-метил-2,3-дигидро-1Н-индола, 487 мг N-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,308 мл пиридина и 8 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 400 мг 2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,26 (д, 1=6,1 Гц, 3Н); 2,65-2,72 (м, 1Н); 3,18-3,44 (м частично скрытый,
- 75 021088
5Н); 3,54-3,63 (м, 4Н); 3,72 (д, 1=15,7 Гц, 1Н); 3,92 (д, 1=15,7 Гц, 1Н); 4,71 (м, 1Η); 5,20 (с, 1Н); 7,04 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,69 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Температура плавления (Кофлер): 172°С.
Пример 97. Синтез ^[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Р
О.
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, но исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 1 примера 68, 322 мг 3-(дифторметил)-4-фторанилина (пример 76, стадия 2) и 250 мг ^[3-(диметиламино)пропил]Ν'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 98 мг ^[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,34 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,92 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,20 (т, 1=54,3 Гц, 1Н); 7,34 (т, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,68 (м, 1Н); 7,89 (171, 1Н); 10,45 (с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,29 [М+Н]+: т/ζ 397; [М-Н]-: т/ζ 395.
Пример 98. Синтез 2-(1-метил-4-морфолин-4-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 200 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 214 мг 3,4,5-трифторанилина, 180 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,12 мл пиридина и 2,5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 72 мг 2-(1-метил-4-морфолин-4-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)-Н-(3,4,5-трифторфенил)-ацетамида в виде твердого вещества кремового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,33 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,93 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,46 (дд, 1=6,4-10,3 Гц, 2Н); 10,58 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,47 [М+Н]+: т/ζ 383; [М-Н]-: т/ζ 381.
Температура плавления (Кофлер): выше 266°С.
Пример 99. Синтез ^(1-метил-1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
К раствору 250 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 2 мл пиридина, 300 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 272 мг 1-метил-1Н-индол-4-иламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и, таким образом, перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром.
- 76 021088
Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 280 мг ^(1-метил-1Н-индол-4-ил)-2[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,42 (м, 4Η); 3,60 (м, 4Η); 3,73 (с, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 5,21 (с, 1Н); 6,67 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 7,08 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 7,60 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 9,85 (уш.с, 1Н); 11,68 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ.
[М+Н]+: т/ζ 366; [М-Н]-: т/ζ 368.
Пример 100. Синтез 2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 339 мг 4-метилиндолингидрохлорида, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 241 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 22 мг 2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде кристаллического порошка цвета фуксии, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,21 (с, 3Н); 3,08 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,42 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,75 (с, 2Η); 4,15 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 6,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,07 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,31 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 101. Синтез 2-[2-(3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 500 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 170 мг 3-метилиндолина, 487 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 310 мкл пиридина и 6,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 367 мг 2-[2-(3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде кристаллического порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,29 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 3,42 (м, 4Н); 3,49 (м, 1Н); 3,60 (м, 4Н); 3,68 (дд, 1=6,8-9,8 Гц, 1Н); 3,75 (с, 2Н); 4,33 (т, 1=9,8 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,04 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,73 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 102. Синтез 2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4- 77 021088 (морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 274 мг 4-фториндолина, 254 мг Ν[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 102 мг 2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка бледно-розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,19 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,31 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,57 (м, 4Н); 4,12 (с, 2Н); 4,25 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 6,87 (т, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,84 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,73 [М+Н]+: т/ζ 373; [М-Н]-: т/ζ 371..
Температура плавления (Кофлер): 244°С.
Пример 103. Синтез 2-[2-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Нпиримидин-4-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 274 мг 5-фториндолина, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл диметилформамида. Получают 197 мг 2-[2-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Нпиримидин-4-она в виде порошка очень бледного розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, δ в м.д., ДМСО-й6): 3,18 (т, 1=8,2 Гц, 2Н); 3,42 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,74 (с, 2Н); 4,16 (т, 1=8,2 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 6,98 (уш.т, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,12 (уш.д, 1=8,9 Гц, 1Н); 8,00 (дд, 1=5,3-8,9 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 359; [М-Н]-: т/ζ 357.
Температура плавления (Кофлер): 264°С.
Пример 104. Синтез 2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 307 мг 4-хлориндолина, 254 мг Ν[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 84 мг 2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка слегка розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,18 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,31 (уш.с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 4,11 (с, 2Н); 4,23 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,22 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,81 [М+Н]+: т/ζ 389; [М-Н]-: т/ζ 387.
Температура плавления (Кофлер): 235°С.
Пример 105. Синтез ^(1-бензотиофен-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]ацетамида
К раствору 250 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 2 мл пиридина, 257 мг Ν-[3- 78 021088 (диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 223 мг бензо[Ь]тиофен-4-иламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и, таким образом, перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 262 мг ^(1-бензотиофен-4-ил)-2-[4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества загрязненного белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,43 (м, 4Η); 3,60 (м, 4Н); 3,74 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,34 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,71-7,82 (м, 3Н); 10,17 (уш.м, 1Н); 11,70 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,66 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 371.
Пример 106. Синтез 2-{2-[2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 298 мг 2,3-дигидро-1Н-индол-2-илметанола, 249 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 322 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 212 мг 2-{2-[2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде кристаллического порошка бледно-розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,86 (д, 1=16,1 Гц, 1Н); 3,25 (дд, 1=8,6-16,1 Гц, 1Н); 3,34-3,43 (м, 5Н); 3,51 (м, 1Н); 3,60 (м, 4Н); 3,81 (д, 1=15,9 Гц, 1Н); 4,01 (д, 1=15,9 Гц, 1Н); 4,64 (м, 1Н); 5,13 (уш.м, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 7,03 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,16 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,26 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,63 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,80 [М+Н]+: т/ζ 371; [М-Н]-: т/ζ 369.
Температура плавления (Кофлер): 200°С.
Пример 107. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-{2-[2-(пиперидин-1 -ил)этокси] фенил}ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 250 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 303 мг 2-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина, 300 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 2 мл пиридина и 2 мл диметилформамида. Получают 255 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-{2-[2(пиперидин-1-ил)этокси]фенил}ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,37 (м, 2Н); 1,43-1,53 (м, 4Н); 2,40 (м, 4Н); 2,65 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,43 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,68 (с, 2Н); 4,13 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 5,22 (с, 1Н); 6,89 (м, 1Н); 7,00-7,13 (м, 2Н); 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 9,30 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,20 [М+Н]+: т/ζ 442; [М-Н]-: т/ζ 440.
Пример 108. Синтез ^[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида
- 79 021088
К раствору 250 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 2 мл пиридина, 300 мг N-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 303 мг 2-(2-метоксиэтокси)фениламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и, таким образом, перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 223 мг ^[2-(2-метоксиэтокси)фенил]2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,19-3,33 (с частично скрытый, 3Н); 3,43 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,67-3,72 (м, 4Н); 4,16 (т, 1=4,5 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,94 (м, 1Н); 7,02-7,13 (м, 2Н); 7,95 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 9,25 (уш.с, 1Н); 11,67 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Τγ (мин)=3,00 [М+Н]+: т/ζ 387; [М-Н]-: т/ζ 389.
Пример 109. Синтез 2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 270 мг индолин-4-ола, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 85 мг 2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,01 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 3,31 (скрытый с, 3Н); 3,40 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 4,07 (с, 2Н); 4,16 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 6,50 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 6,97 (т, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,49 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 9,47 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,49 [М+Н]+: т/ζ 371; [М-Н]-: т/ζ 369.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 110. Синтез 2-[2-(4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 298 мг 4-метоксииндолина, 254 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 107 мг 2-[2-(4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка светло-розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,04 (т, 1=8,5 Гц, 2Н); 3,31 (скрытый с, 3Н); 3,40 (м, 4Н); 3,59 (м, 4Н); 3,80 (с, 3Н); 4,09 (с, 2Н); 4,18 (т, 1=8,5 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 6,71 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,15 (т, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н).
- 80 021088
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,69 [М+Н]+: т/ζ 385.
Температура плавления (Кофлер): 229°С.
Пример 111. Синтез 2-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 70, исходя из 304 мкл 1,2,3,4тетрагидроизохинолина, 300 мг этил[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 1,3 мл 2М раствора триметилалюминия в смеси из 21 мл толуола и 10 мл тетрагидрофурана. Таким образом получают 130 мг 2-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде беловатой меренги, характеристики которой являются следующими:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц), в случае этого лота все сигналы являются уширенными: 2,86 (м, 2Н); 3,33 (м, 4Н); 3,56 (м, 4Н); 3,72 (м, 4Н); 4,67 (с, 2Н); 5,13 (с, 1Н); 7,18 (с, 4Н); 11,23 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,62 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Температура плавления (Кофлер): 107,5°С.
Пример 112. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-И-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этокси] фенил}ацетамида
К раствору 250 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 2 мл пиридина, 300 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 273 мг 2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, затем концентрируют при пониженном давлении.
После очистки при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/05 по объемам), получают 45 мг 2-[4-морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,71 (м, 4Н); 2,60 (уш.м, 4Н); 2,84 (уш.м, 2Н); 3,43 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,67 (с, 2Н); 4,16 (т, 1=5,9 Гц, 2Н); 5,22 (с, 1Н); 6,93 (м, 1Н); 7,03-7,13 (м, 2Н); 7,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 9,46 (уш.с, 1Н); 13,33 (очень уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,39 [М+Н]+: т/ζ 426; [М-Н]-: т/ζ 428.
Пример 113. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Н-[2-(пиридин-3илметокси)фенил]ацетамида
- 81 021088
К раствору 250 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 2 мл пиридина, 300 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 366 мг 2-(пиридин-3-илметокси)фениламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и, таким образом, перемешивают в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 150 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-[2-(пиридин-3-илметокси)фенил]ацетамида в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого являются следующими:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц): все сигналы являются уширенными: 3,37 (м, 4Н); 3,55 (м, 4Н); 3,70 (с, 2Н); 5,19 (с, 1Н); 5,26 (с, 2Н); 6,93 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,07 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,14 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 7,88 (м, 2Н); 8,53 (д, 1=5,2 Гц, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 9,47 (с, 1Н); 11,66 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,44 [М+Н]+: т/ζ 420; [М-Н]-: т/ζ 422.
Пример 114. Синтез 3-метил-2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 339 мг 4-метилиндолингидрохлорида, 254 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 240 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 93 мг 3-метил-2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка розового цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,21 (с, 3Н); 3,08 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,29 (с, 3Н); 3,41 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н);
4,10 (с, 2Н); 4,19 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 6,86 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) 7,07 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,84 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Температура плавления (Кофлер): 239°С.
Пример 115. Синтез 2-[2-(3-диметиламинометил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин4-ил-3Н-пиримидин-4-она
Стадия 1
К раствору 1 г грамина в 20 мл трифторуксусной кислоты, охлажденному на ледяной бане, в атмо- 82 021088 сфере аргона постепенно добавляют 1,1 г цианоборгидрида натрия, раствор перемешивают в течение получаса при температуре 0°С, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду вносят в 50 г льда и подщелачивают с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют четыре раза с помощью 30 мл этилацетата. Органическую фазу промывают с помощью 20 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С13/метанол в соотношении 85/15 об./об., получают 660 мг (2,3-дигидро-1Н-индол-3-илметил)диметиламина в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,16
Смесь с ожидаемым [М+Н]+: т/ζ 177.
Стадия 2.
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 220 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 300 мг (2,3-дигидро-1Н-индол-3-илметил)диметиламина, 210 мг Ю[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,14 мл пиридина и 2,5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 206 мг 2-[2-(3-диметиламинометил-2,З-дигидроиндол1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Н-пиримидин-4-она в виде твердого вещества розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,22 (с, 6Н); 2,35 (м, 1Н); 2,45 (м, 1Н); 3,28 (скрытый м, 1Н); 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,76 (м, 2Н); 3,91 (дд, 1=5,7-9,9 Гц, 1Н); 4,23 (т, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,02 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,19 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,37 [М+Н]+: т/ζ 398; [М+2Н]2+: т/ζ 199,5 (пик молекулярного иона); [М-Н]-: т/ζ 396.
Температура плавления (Кофлер): 243°С.
Пример 116. Синтез 2-[2-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 352 мг 4-броминдолингидрохлорида, 254 мг Ю[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 201 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 161 мг 2-[2-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,14 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,30 (скрытый с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н);
4,11 (с, 2Н); 4,22 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,14 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,24 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,83 [М+Н]+: т/ζ 431; [М-Н]-: т/ζ 433.
Температура плавления (Кофлер): 226°С.
Примеры 117 и 118. Разделение 2-{2-[(28)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она и 2-{2-[(2К)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукты получают путем хирального хроматографического разделения 311 мг 2-{2-[2-метил-2,3дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она (пример 96) при использовании хиральной колонки СЫга1рак Т304, 20 мкм (1080 г, 20 мкм, 8/35 см), элюент: ацетонитрил/изопропанол в соотношении 90/10; расход: 185 мл/мин. После очистки получают в качестве первого энантиомера 160 мг (+)-2-{2-[2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин-4- 83 021088 ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде аморфного твердого вещества розового цвета, характеристики которого являются следующими:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц): в случае этого лота сигналы являются уширенными: 1,26 (д, 1=6.8 Гц, 3Н); 2,44 (частично скрытый м, 1Н); 2,69 (д, 1=15,2 Гц, 1Н); 3,42 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,72 (д, 1=15,7 Гц, 1Н); 3,92 (д, 1=15,7 Гц, 1Н); 4,72 (м, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 7,04 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,28 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,67 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Величина оптического вращения: ас=+65,0±1,3° (с=1,736 мг в 0,5 мл метанола).
Затем получают второй энантиомер, а именно: 143 мг (-)-2-{2-[2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде аморфного твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц): в случае этого лота сигналы являются уширенными: 1,26 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 2,45 (частично скрытый м, 1Н); 2,69 (м, 1Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,72 (д, 1=15,7 Гц, 1Н); 3,92 (д, 1=15,7 Гц, 1Н); 4,70 (м, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 7,04 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,28 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,64 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Величина оптического вращения: ас= -72,8±1,2° (с=2,338 мг в 0,5 мл метанола).
Пример 119. Синтез 3-метил-2-[2-(3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 254 мг 3-метилиндолингидрохлорида, 254 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 96 мг 3-метил-2-[2-(3-метил-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,30 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 3,32 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,49 (м, 1Н); 3,57 (м, 4Н); 3,71 (дд, 1=6,8-10,1 Гц, 1Н); 4,10 (с, 2Н); 4,36 (т, 1=10,1 Гц, 1Н); 5,36 (с, 1Н); 7,05 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,17 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,77 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Температура плавления (Кофлер): 225°С.
Пример 120. Синтез 2-{2-[2-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 326 мг 2-(метоксиметил)индолина, 249 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 162 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 143 мг 2-{2-[2-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,84 (д, 1=16,4 Гц, 1Н); 3,26 (с, 3Н); 3,34-3,46 (м, 7Н); 3,60 (м, 4Н); 3,79
- 84 021088 (д, 1=15,6 Гц, 1Н); 4,00 (д, 1=15,6 Гц, 1Н); 4,80 (м, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 7,03 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,17 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,93 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,66 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,26 [М+Н]+: т/ζ 385; [М-Н]-: т/ζ 383.
Температура плавления (Кофлер): 112-115°С.
Пример 121. Синтез 2-[2-(4-этокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 163 мг 4-(этокси)индолина, 249 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 162 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 260 мг 2-[2-(4-этокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,33 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); 3,03 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 3,42 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,73 (с, 2Н); 4,06 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н); 4,14 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 6,68 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,12 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 11,61 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,48 [М+Н]+: т/ζ 385; [М-Н]-: т/ζ 383.
Температура плавления (Кофлер): 257°С.
Пример 122. Синтез 1-{[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}-2,3дигидро-1Н-индол-2-карбоксамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 324 мг 2-карбоксамидоиндолина, 249 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 162 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 93 мг 1-{[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,11 (д, 1=16, 9 Гц, 1Н); 3,36-3,47 (м, 5Н); 3,54-3,63 (м, 5Н); 3,77 (д, 1=15,7 Гц, 1Н); 5,07 (дд, 1=3,8-9,1 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 7,02 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,18(т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,23 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,36 (уш.с, 1Н); 7,76 (уш.с, 1Н); 8,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,59 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,50 [М+Н]+: т/ζ 384; [М-Н]-: т/ζ 382.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 123. Синтез 3-метил-2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 550 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 400 мг 2-метилиндолина, 500 мг Ν- 85 021088 [3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 320 мкл пиридина и 8,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 37 мг 3-метил-2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,28 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 2,70 (д, 1=15,9 Гц, 1Н); 3,23-3,30 (скрытый с, 3Н);
3,40 (м, 5Н); 3,60 (м, 4Н); 4,02 (д, 1=16,9 Гц, 1Н); 4,29 (д, 1=16,9 Гц, 1Н); 4,70 (м, 1Н); 5,36 (с, 1Н); 7,05 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Температура плавления (Кофлер): 148°С.
Пример 124. Синтез 2-[2-(6-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 205 мг 6-фториндолина, 254 мг Ν[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 140 мг 2-[2-(6-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка очень бледного розового цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,14 (т, 1=8,2 Гц, 2Н); 3,25-3,45 (частично скрытый м, 7Н); 3,58 (м, 4Н);
4,11 (с, 2Н); 4,22 (т, 1=8,2 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 6,84 (т, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,26 (м, 1Н); 7,77 (уш.д, 1=10,3 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,73 [М+Н]+: т/ζ 373; [М-Н]-: т/ζ 371.
Температура плавления (Кофлер): 223°С.
Примеры 125 и 126. Разделение 2-{2-[(38)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она и 2-{2-[(3Κ)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукты получают путем хирального хроматографического разделения 369 мг 2-{2-[3-метил-2,3дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она (пример 101) при использовании хиральной колонки СЫга1рак Т304, 20 мкм (1100 г, 20 мкм, 8/35 см), элюент: гептан/этанол/метанол в соотношении 25/40/35; расход: 200 мл/мин. После очистки получают в качестве первого этантиомера 168 мг (+)-2-{2-[3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,29 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 3,42 (м, 4Н); 3,49 (м, 1Н); 3,60 (м, 4Н); 3,68 (дд, 1=6,6-10,1 Гц, 1Н); 3,75 (с, 2Н); 4,33 (т, 1=10,1 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,04 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,72 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Величина оптического вращения: ас= +17,1±0,8° (с=1,656 мг в 0,5 мл ДМСО).
Затем получают второй этантиомер, а именно 164 мг (-)-2-{2-[3-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]2-оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,29 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 3,41 (м, 4Н); 3,49 (м, 1Н); 3,60 (м, 4Н); 3,68 (дд, 1=6,6-10,3 Гц, 1Н); 3,75 (с, 2Н); 4,33 (т, 1=10,3 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,05 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,60 (уш.м, 1Н).
- 86 021088
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,72 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Величина оптического вращения: ас= -13,0° (с=1,386 мг в 0,5 мл ДМСО).
Пример 127. Синтез 2-[2-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 232 мг 5,6-дифториндолина, 254 мг Ы-[3-(диметиламино)пропил]-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 167 мг 2-[2-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка загрязненного белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,16 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 3,31 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 4,11 (с, 2Н); 4,22 (т, 1=8,6 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,37 (дд, 1=8,9-10,3 Гц, 1Н); 7,95 (дд, 1=7,5-12,1 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,76 [М+Н]+: т/ζ 391; [М-Н]-: т/ζ 389.
Температура плавления (Кофлер): 250°С.
Пример 128. Синтез 2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 275 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 287 мг 4,5-дифториндолингидрохлорида, 254 мг Ы-[3-(диметиламино)пропил]-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 241 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 155 мг 2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка кирпичного цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,25 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,31 (с, 3Н); 3,39 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 4,11 (с, 2Н); 4,27 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,23 (м, 1Н); 7,79 (дд, 1=4,3-8,9 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,77 [М+Н]+: т/ζ 391; [М-Н]-: т/ζ 389.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 129. Синтез 2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 70, исходя из 250 мг изоиндолина, 267 мг этил[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата, полученного на стадии 1 примера 1, и 1,15 мл 2М раствора триметилалюминия в смеси из 20 мл толуола и 10 мл тетрагидрофурана. Таким образом, получают 80 мг 2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,39 (м, 4Н); 3,59 (м, 4Н); 3,67 (с, 2Н); 4,67 (с, 2Н); 4,90 (с, 2Н); 5,19 (с, 1Н); 7,26-7,42 (м, 4Н); 11,60 (уш.м, 1Н).
- 87 021088
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,60 [М+Н]+: т/ζ 341; [М-Н]-: т/ζ 339.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 130. Синтез Ю(1-бензотиофен-4-ил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 68, исходя из 551 мг [1-метил-4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 328 мг бензо[Ь]тиофен-4-иламина, 498 мг Ю[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 324 мкл пиридина и 8,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 110 мг Ю(1-бензотиофен-4-ил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,38 (с, 3Н); 3,41 (м, 4Н); 3,57 (м, 4Н); 4,05 (с, 2Н); 5,36 (с, 1Н); 7,34 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,72-7,81 (м, 3Н); 10,14 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,71 [М+Н]+: т/ζ 385; [М-Н]-: т/ζ 383.
Температура плавления (Кофлер): 254°С.
Пример 131. Синтез 2-[2-(5-хлор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 184 мг 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (может быть получен согласно \УО-2004/0116388), 249 мг Ю[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 162 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 141 мг 2-[2-(5-хлор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,96 (м, 2Н); 2,77 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,70 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,79 (с, 2Н); 5,16 (с, 1Н); 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,55 (уш.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,57 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,78[М+Н]+: т/ζ 389; [М-Н]-: т/ζ 387.
Температура плавления (Кофлер): 238°С.
Пример 132. Синтез 2-{2-[4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 173 мг 4-(гидроксиметил)индолина, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 161 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 288 мг 2-{2-[4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,12 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,42 (м, 4Н); 3,59 (м, 4Н); 3,75 (с, 2Н); 4,15 (т,
- 88 021088
1=8,3 Гц, 2Н); 4,46 (д, 1=5,4 Гц, 2Н); 5,10 (т, 1=5,4 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,04 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,15 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,92 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,62 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=2,48 [М+Н]+: т/ζ 371; [М-Н]-: т/ζ 369.
Температура плавления (Кофлер): 234°С.
Пример 133. Синтез ^[4-фтор-2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-
К раствору 500 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 3 мл пиридина, 500 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 930 мг трет-бутилового эфира 4-(2-амино5-фторфеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/05 по объемам), получают 225 мг трет-бутилового эфира 4-{5-фтор-2-[2-(4-морфолин-4-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)ацетиламино]феноксиметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества фиолетового цвета, характеристики которого являются следующими:
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=4,02 [М+Н]+: т/ζ 544; [М-Н]-: т/ζ 546.
Стадия 2.
К раствору 223 мг трет-бутилового эфира 4-{5-фтор-2-[2-(4-морфолин-4-ил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)ацетиламино]феноксиметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты в 6 мл этанола добавляют 1,5 мл 4М раствора хлороводорода в диоксане. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре, реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают раствором гидроксида аммония в метаноле, затем снова концентрируют досуха. После очистки путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/метанол в соотношении 90/10, получают 65 мг ^[4-фтор-2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,52 (м, 2Н); 1,89 (м, 2Н); 2,06 (м, 1Н); 2,86 (м, 2Н); 3,25 (частично скрытый м, 2Н); 3,43 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,71 (с, 2Н); 3,92 (д, 1=6,4 Гц, 2Н); 5,22 (с, 1Н); 6,74 (дт, 1=2,78,8 Гц, 1Н); 7,00 (дд, 1=2,7-11,0 Гц, 1Н); 7,75 (дд, 1=6,6-8,8 Гц, 1Н); 7,87 (очень уш.м, 2Н); 9,22 (уш.с, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,48 [М+Н]+: т/ζ 444; [М-Н]-: т/ζ 446.
Пример 134. 2-[2-(5-Хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он
- 89 021088
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 307 мг 5-хлориндолина, 254 мг N-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл диметилформамида. Получают 255 мг 2-[2-(5-хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Нпиримидин-4-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, δ в м.д., ДМСО-46): 3,18 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,75 (с, 2Н); 4,16 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,21 (уш.д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,32 (уш.с, 1Н); 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,42 [М-Н]-: т/ζ 373.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 135. 2-[2-(4-Бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил] -6-морфолин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 402 мг 4-броминдолина, 254 мг N-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл диметилформамида. Получают 303 мг 2-[2-(4-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Нпиримидин-4-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, δ в м.д., ДМСО-46): 3,14 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,76 (с, 2Н); 4,19 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,14 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,23 (уш.д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,01 (уш.д, 1=8,1 Гц, 1Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,88 [М+Н]+: т/ζ 419; [М-Н]-: т/ζ 417.
Температура плавления (Кофлер): 219°С.
Примеры 136 и 137. Разделение 2-(2-{(3§)-3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}-2оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она и 2- (2-{(3К)-3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил}-2-оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукты получают путем хирального хроматографического разделения 500 мг 2-[2-(3диметиламинометил-2,3-дигидро-индол-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Н-пиримидин-4она (пример 115) при использовании хиральной колонки СЫга1рак ΆΌ, 20 мкм (лот СРВ003) (1200 г, 20 мкм, 80/35 мм), элюент: гептан/метанол/этанол в соотношении 50/20/30; расход 160 мл/мин. После очистки получают в качестве первого этантиомера 226 мг (+)-2-[2-(3-диметиламинометил-2,3-дигидроиндол1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Н-пиримидин-4-она в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,22 (с, 6Н); 2,36 (дд, 1=10,0-11,7 Гц, 1Н); 2,46 (дд, 1=5,4-11,7 Гц, 1Н);
3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 5Н); 3,76 (м, 2Н); 3,91 (дд, 1=5,7-10,0 Гц, 1Н); 4,23 (т, 1=10,0 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,02 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,19 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
- 90 021088
Время удерживания Тг (мин)=0,40 [М+Н]+: т/ζ 398; [М-Н]-: т/ζ 396.
Температура плавления (Кофлер): 246°С.
Величина оптического вращения: положительный знак; 1,830 мг в 1 мл ДМСО.
Затем получают второй этантиомер, а именно 239 мг (-)-2-[2-(3-диметиламинометил-2,3дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Н-пиримидин-4-она в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,22 (с, 6Н); 2,36 (дд, 1=10,0-11,7 Гц, 1Н); 2,46 (дд, 1=5,4-11,7 Гц, 1Н);
3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 5Н); 3,76 (м, 2Н); 3,91 (дд, 1=5,7-10,0 Гц, 1Н); 4,23 (т, 1=10,0 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,02 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,19 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,40 [М+Н]+: т/ζ 398; [М-Н]-: т/ζ 396.
Температура плавления (Кофлер): 256°С.
Величина оптического вращения: отрицательный знак; 1,721 мг в 1 мл ДМСО.
Пример 138. Синтез ^[4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
К раствору 500 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 3 мл пиридина, 500 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 590 мг 4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)фениламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и перемешивают таким образом в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 155 мг ^[4-фтор-2-(2метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,17-3,33 (частично скрытый м, 3Н); 3,43 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Η); 3,68 (м, 4Н); 4,21 (м, 2Η); 5,21 (с, 1Н); 6,75 (дт, 1=2,7-8,8 Гц, 1Η); 7,02 (дд, 1=2,7-10,8 Гц, 1Н); 7,85 (дд, 1=6,8-8,8 Гц, 1Η); 9,28 (уш.с, 1Н); 11,65 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ В.
Время удерживания Тг (мин)=3,60 [М+Н]+: т/ζ 405; [М-Н]-: т/ζ 407.
Пример 139. Синтез ^(1Н-бензимидазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 130 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 113 мг 4-аминобензимидазолдигидрохлорида, 127 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 80 мкл пиридина и 2,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 112 мг ^(1Н-бензимидазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде порошка загрязненного белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,48 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,79 (уш.с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,14 (т, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,26 (уш.с, 1Н); 7,94 (уш.с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 10,20 (уш.с, 1Н); 11,70 (уш.м, 1Н); 12,54 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,32 [М+Н]+: т/ζ 355; [М-Н]-: т/ζ 353.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 140. Синтез метил-2-гидрокси-3-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензоата
- 91 021088
К раствору 1 г [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 6 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 6 мл пиридина, 1 г Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 1 г метил-3-амино-2-гидроксибензоата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и перемешивают таким образом в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 1,27 г метил-2-гидрокси-3-({[4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоата в виде твердого вещества серого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,45 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 3,73 (с, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 5,21 (с, 1Н); 6,95 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,56 (дд, 1=1,3-7,9 Гц, 1Н); 8,21 (уш.д, 1=7,9 Гц, 1Н); 9,71 (уш.с, 1Н); 11,03 (уш.с, 1Н); 11,70 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,66 [М+Н]+: т/ζ 387; [М-Н]-: т/ζ 389.
Пример 141. 2-[2-(4-Метокси-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил] -6-морфолин-4-ил-3Нпиримидин-4-он
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 308 мг 4-метоксииндолина, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл диметилформамида. Получают 269 мг 2-[2-(4-метокси-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Нпиримидин-4-она в виде порошка розоватого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, δ в м.д., ДМСО-й6): 3,04 (т, 1=8,2 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,74 (с, 2Н); 3,79 (с, 3Н); 4,14 (т, 1=8,2 Гц, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 6,70 (уш.д, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,15 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,64 (уш.д, 1=7,9 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,75 [М+Н]+: т/ζ 371; [М-Н]-: т/ζ 369.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 142. N-(3-Бром-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамид
К раствору 500 мг [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, полученного на стадии 2 примера 1, в 4 мл пиридина добавляют 600 мг N-[3-(диметиламино)пропил]-N'этилкарбодиимидгидрохлорида и 550 мг 2-амино-6-бромфенола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду и этилацетат и перемешивают таким образом в течение 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловым эфиром и петролейным эфиром. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме. Получают 543 мг N-(3-бром-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,44 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,70 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,78 (т, 1=8,1 Гц, 1Н);
- 92 021088
7,32 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 9,82 (уш.м, 2Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,64 [М+Н]+: т/ζ 408; [М-Н]-: т/ζ 410.
Пример 143. Синтез ^(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 166 мг 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-иламина, 249 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 162 мкл пиридина и 4,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 100 мг ^(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)-2-[4(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,32 (частично скрытый м, 2Н); 3,44 (м, 4Н); 3,62 (м, 6Н); 4,08 (м, 2Н); 5,08 (м, 1Н); 5,19 (с, 1Н); 6,49 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 6,56 (дд, 1=1,5-7,8 Гц, 1Н); 6,80 (дд, 1=1,5-7,8 Гц, 1Н); 9,43 (уш.м, 1Н); 11,63 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=2,64 [М+Н]+: т/ζ 372; [М-Н]-: т/ζ 370.
Температура плавления (Кофлер): 243°С.
Пример 144. Метил-5-фтор-2-({ [4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетил} амино)бензоат
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 300 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 303 мг метил-2-амино-5-фторбензоата, 308 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 2 мл пиридина и 2 мл диметилформамида. Получают 310 мг метил-5-фтор-2-({[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензоата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,44 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,67 (с, 2Н); 3,84 (с, 3Н); 5,21 (с, 1Н); 7,50 (м, 1Н); 7,64 (дд, 1=3,0-9,2 Гц, 1Н); 8,13 (дд, 1=5,3-8,9 Гц, 1Н); 10,57 (уш.с, 1Н); 11,70 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,71 [М+Н]+: т/ζ 391; [М-Н]-: т/ζ 389.
Пример 145. Синтез 2-(2-{3-[(диэтиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}-2-оксоэтил)-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она
Стадия 1
- 93 021088
К раствору 0,5 г диэтил(1Н-индол-3-илметил)амина (получают согласно 8упЕй. Соттип., 2006, 1829) в 10 мл трифторуксусной кислоты, охлаждаемому на ледяной бане и в атмосфере аргона, постепенно добавляют 0,48 г цианоборгидрида натрия, затем перемешивают в течение получаса при температуре 0°С и в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную среду затем вносят в 100 мл воды и подщелачивают с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. После добавления 100 мл этилацетата перемешивают в течение 10 мин при комнатной темературе, затем смесь оставляют отстаиваться и водную фазу экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, затем промывают с помощью 40 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 20 мл 2н. раствора гидроксида натрия, сверх того 40 мл воды и 60 мл этилацетата перемешивают в течение 5 мин, затем подвергают декантации. Водную фазу экстрагируют два раза по 40 мл этилацетатом и органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки при использовании колонки с диоксидом кремния, элюируя смесью СН2С12/ΜеΟН/NН4ΟН в соотношении 89/10/1, получают 246 мг (2,3-дигидро-1Н-мндол-3илметил)диэтиламина в виде масла желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,20 [М+Н]+: т/ζ 205.
Стадия 2.
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 150 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 238 мг (2,3-дигидро-1Н-индол-3-илметил)диэтиламина, 140 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,1 мл пиридина и 3 мл 1,1,1-диметилформамида. Получают 108 мг 2-(2-{3-[(диэтиламино)метил]-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил}-2-оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде твердого вещества кремового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 0,96 (т, 1=7,0 Гц, 6Н); 2,36-2,71 (частично скрытый м, 6Н); 3,41 (м, 4Н);
3,56 (м, 1Н); 3,61 (м, 4Н); 3,75 (с, 2Н); 3,88 (дд, 1=5,4-10,8 Гц, 1Н); 4,21 (т, 1=10,8 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 7,02 (т, 1=7,7 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,7 Гц, 1Н); 7,32 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Τγ (мин)=0,43 [М+Н]+: т/ζ 426; [М-Н]-: т/ζ 424.
Температура плавления (Кофлер): 202°С.
Пример 146. Синтез 2-[2-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Стадия 1
К раствору 1,5 г 4-азаиндола в 45 мл абсолютного этанола в автоклаве в атмосфере аргона добавляют 1,49 г 50%-ного никеля Ренея в воде. Смесь гидрируют при давлении водорода 100 бар при температуре 95°С в течение 41 ч. После возврата к комнатной температуре катализатор отфильтровывают при использовании С1агсе1 и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией при использовании картуша с 70 г диоксида кремния, 15-40 мкм, элюируя чистым дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/метанол в соотношении 99/1 с расходом 80 мл/мин, затем при использовании картуша с 30 г диоксида кремния 15-40 мкм, элюируя чистым дихлорметаном с расходом 30 мл/мин. Таким образом, получают 0,18 г 4-азаиндолина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, плавящегося при температуре 63°С (Кофлер).
Стадия 2.
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 350 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 177 мг 4-азаиндолина, 340 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 216 мкл пиридина и 6,5 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 252 мг 2-[2-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
- 94 021088 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,24-3,37 (частично скрытый м, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,79 (с, 2Н); 4,19 (т, 1=8,3 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,17 (дд, 1=4,4-8,3 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=4,4 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 11,63 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,37 [М+Н]+: т/ζ 342; [М-Н]-: т/ζ 340.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 147. 2-[2-(5,6-Дифтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 261 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 310 мг 4-метоксииндолина, 254 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,16 мл пиридина и 4 мл диметилформамида. Получают 245 мг 2-[2-(5,6-дифтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил3Н-пиримидин-4-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр (400 МГц, δ в м.д., ДМСО-й6): 3,16 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 3,41 (м, 4Н); 3,60 (м, 4Н); 3,76 (с, 2Н); 4,19 (т, 1=8,4 Гц, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 7,37 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,95 (дд, 1=7,6-12,0 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,70 [М+Н]+: т/ζ 377; [М-Н]-: т/ζ 375.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 148. Синтез 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы-(1,2,3,4тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 340 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 212 мг 8-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 330 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 210 мкл пиридина и 5,0 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 243 мг 2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ы(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
’Н-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,79 (м, 2Н); 2,70 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,23 (уш.т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,44 (м, 4Н); 3,59 (с, 2Н); 3,63 (м, 4Н); 5,03 (уш.с, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,43 (т, 1=7,7 Гц, 1Н);6,75 (Д, 1=7,7 Гц, 1Н); 6,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 9,22 (уш.с, 1Н); 11,62 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,57 [М+Н]+: т/ζ 370; [М-Н]-: т/ζ 368.
Температура плавления (Кофлер): 232°С.
Пример 149. Синтез 2-[2-(8-хлор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 220 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 157 мг 8-хлор-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (который может быть получен согласно ЖО 2008/100463), 214 мг ^[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 135 мкл пиридина и 3,5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получа- 95 021088 ют 140 мг 2-[2-(8-хлор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин4(3Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого являются следующими:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц) в случае этого лота все сигналы являются уширенными: 3,41 (м, 4Н);
3.57 (м, 4Н); 3,88 (м, 4Н); 4,42 (м, 2Н); 5,17 (с, 1Н); 6,88 (м, 1Н); 7,24 (м, 1Н); 7,71 (очень скрытый м, 1Н);
11.57 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,71 [М+Н]+: т/ζ 391; [М-Н]-: т/ζ 389.
Температура плавления (Кофлер): выше 260°С.
Пример 150. Синтез ^(2-гидрокси-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил] ацетамида
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 1 г [4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 680 мг 6-амино-2-метилфенола, 1,2 г Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 6 мл пиридина и 8 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 1,1 г ^(2-гидрокси-3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде порошка бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 2,18 (с, 3Н); 3,45 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,70 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,73 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 6,91 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,80 (уш. с, 1Н); 9,77 (с, 1Н); 11,68 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,61 [М+Н]+: т/ζ 345; [М-Н]-: т/ζ 343.
Пример 151. ^(2-Гидрокси-3-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамид
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 1 г [4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 590 мг 2-амино-6-нитрофенола, 734 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 5 мл пиридина и 6 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 976 мг ^(2-гидрокси-3-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества желтого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,48 (м, 4Н); 3,63 (м, 4Н); 3,65 (с, 2Н); 5,19 (с, 1Н); 5,85 (дд, 1=7,2-8,7 Гц, 1Н); 7,37 (дд, 1=1,7-8,7 Гц, 1Н); 7,91 (дд, 1=1,7-7,2 Гц, 1Н); 9,74 (уш.м, 1Н); 11,75 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,61 [М+Н]+: т/ζ 376; [М-Н]-: т/ζ 374.
Пример 152. ^(3-Циано-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетамид
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 1 г [4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 513 мг 3-амино-2-гидроксибензонитрила, 734 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 5 мл пиридина и 5 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 257 мг ^(3-циано-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого
- 96 021088 являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,44 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,70 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,91 (т, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,40 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,78 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 9,95 (уш.м, 1Н); 10,71 (очень уш.м, 1Н); 11,64 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,57 [М+Н]+: т/ζ 356; [2М+Н]+: т/ζ 711 (пик молекулярного иона) [Μ-Η]-: т/ζ 354 (пик молекулярного иона); [2М-Н]-: т/ζ 709.
Пример 153. ^[2-Гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил] ацетамид
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 1 г [4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 978 мг 2-гидрокси-3-(трифторметил)анилина, 1,2 г Ν[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 6 мл пиридина и 8 мл Ν,Νдиметилформамида. Получают 600 мг ^[2-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 3,44 (м, 4Η); 3,61 (м, 4Н); 3,69 (с, 2Н); 5,21 (с, 1Н); 6,95 (т, 1=7,8 Гц, 1Η); 7,38 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 10,44 (очень уш.м, 3Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,71 [М+Н]+: т/ζ 399; [Μ-Η]-: т/ζ 397.
Пример 154. Синтез 2-[2-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин-4ил)пиримидин-4(3Н)-она
Продукт получают, следуя методике, описанной в примере 5, исходя из 177 мг [4-(морфолин-4-ил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетата натрия, 236 мг 3,3-диметилиндолина (который может быть получен согласно Т.^. Каткау и др., δνηΐΐι. Соттип., 1995, 25, 4029), 169 мг Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорида в смеси из 0,11 мл пиридина и 5 мл Ν,Νдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл воды, в которой его растирают в порошок с помощью шпателя при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, затем растворяют в смеси дихлорметана и метанола и сушат. После концентрирования досуха при пониженном давлении, сырой продукт очищают путем хроматографии при использовании колонки с 30 г диоксида кремния (0,02-0,045 мм), элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении 90/10 об./об. После выпаривания различных фракций, твердый остаток розового цвета порошкуют в 10 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают, затем высушивают под колпаком (1 час/40°С/20 мбар). Таким образом получают 134 мг 2-[2-(3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-морфолин-4-ил-3Нпиримидин-4-она в виде твердого вещества розового цвета, характеристики которого являются следующими:
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц): 1,31 (с, 6Н); 3,42 (м, 4Н); 3,59 (м, 4Н); 3,75 (с, 2Н); 3,91 (с, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 7,05 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 11,61 (уш.м, 1Н).
Масс-спектрометрия: способ А.
Время удерживания Тг (мин)=0,77 [М+Н]+: т/ζ 369; [М-Н]-: т/ζ 367.
Температура плавления (Кофлер): 248°С.
Пример 93. Фармацевтическая композиция.
Получают таблетки, отвечающие следующему составу:
- 97 021088
Продукт примера 1 0,2 г
Эксципиент для до 1 г конечной таблетки (перечень эксципиентов: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).
Продукт примера 1 использован в качестве примера в отношении получения фармацевтической композиции, причем это получение может быть осуществлено, если желательно, при использовании других продуктов примеров согласно настоящей заявке.
Фармакологическая часть Экспериментальные протоколы
Экспериментальные методики ш νίίτο.
Ингибирующую активность молекул в отношении фосфорилирования АКТ определяли либо путем вестерн-блоттинга по нижеописанной методике, либо по также описанной ниже методике М8И Ми1бкро!, детектирование с помощью биомаркера, Меко 8са1е ^^8сονе^у. На ряде молекул показано, что 2 методики дают сходные результаты.
Исследование экспрессии рАКТ в человеческих клетках РС3 карциномы простаты, определяемой путем вестерно-блоттинга (тест А).
Этот тест основан на определении экспрессии белка АКТ, фосфорилированного по серину 473. Фосфорилирование АКТ (рАКТ) определяли путем вестерн-блоттинга в случае линии человеческой карциномы простаты РС3 (АТСС СКЬ-1435), используя антитело, специфически распознающее рАКТ-8473.
В день 1 клетки РС3 высевали на 6-луночные планшеты (ТРР, # 92006) в концентрации 0,8х106 клеток на лунку в 1800 мкл среды ИМЕМ (ИМЕМ С1Ьсо # 11960-044), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (8УР ОЛсо, # 10500-056) и 1% глутамина (Ь-С1и ОЛсо # 25030-024), и инкубировали при температуре 37°С в присутствии 5% СО2 в течение ночи.
В день 2 клетки инкубировали в присутствии или нет тестируемых продуктов в течение 1-2 ч при температуре 37°С в присутствии 5% СО2. Молекулы, разведенные в диметилсульфоксиде (ДМСО 81дта # Ό2650), добавляли, исходя из 10-кратноконцентрированного маточного раствора, причем конечное содержание ДМСО составляло 0,1%. Молекулы тестировали либо в одной концентрации, ниже или равной 10 мкМ, либо в возрастающих концентрациях в гамме, которая может охватывать по меньшей мере от 1 нМ до 10 мкМ.
После этой инкубации клетки лизировали для получения белков. После аспирации культуральной среды клетки промывали с помощью 1 мл РВ8 (ИРВ8 О1Ьсо, # 14190-094), рекуперировали путем соскабливания в 200 мкл буфера ΗNΤО, полного и перенесенного на 96-луночный планшет (Отешет # 651201), и лизировали в течение 1 ч на льду. Буфер НЭТО состоял из следующей смеси: 50 мМ Нерек, 150 мМ №С1, 1% Тритона, 10% глицерина, с добавлением перед самым употреблением пастилки миникоктейля ингибитора протеазы (Косйе 1836153) и пастилки коктейля ингибитора фосфатазы (Косйе 104906837001) на 10 мл буфера.
Лизат центрифугировали в течение 10 мин со скоростью 6000 об/мин. Рекуперировали 155 мкл супернатанта. 150 мкл инкубировали для денатурации в течение 5 мин при температуре 95°С в присутствии буфера NиРΑОΕ ЬИ8 8атр1е ВиГГег 4Х, разведенного в 4 раза, (номер по каталогу 1пУбтодеп ΝΈ0007) и NиРΑОΕ 8атр1е Кебисшд Адеп! 10Х, разведенного в 10 раз (номер по каталогу 1пУбтодеп ΝΓ0009). Эти образцы затем замораживали при температуре -20°С. 5 мкл дозировали по методике ιηίсгоВСА согласно фиш-способу набора для анализа белка МютоВСА (Р1етсе # 23235).
Для разделения белков 20 мкг белков помещали на гель ХиРАОЕ 4-12% В18 Тпк Ое1 12 рибк (номер по каталогу 1пУбтодеп №0322ВОХ) и миграцию осуществляли в течение 1 ч 30 мин в буфере для миграции Νυ-РАОЕ МОР8 8Ό8 Кипшпд ВиГГег 20Х, разведенном в 20 раз (номер по каталогу 1пУбтодеп ΝΈ0001) при напряжении 150 В.
Гель затем переносили на мембрану 1п\Цго1оп РУЭР (1п\Цгодеп #ЬС2007), предварительно пермеабилизированную в течение нескольких секунд в этаноле (Е!йапо1 Р1ксйет 8с1епййс # Е/0600ИР/15).
Перенос осуществляется в камере Вютаб при напряжении 30 В в течение ночи или 60 В в течение 3 ч в присутствии буфера для переноса NυРΑОΕ ТгапкГег ВиГГег 20Х, разведенного в 20 раз (номер по каталогу 1пУбтодеп ΝΈ0006).
Мембрану затем насыщали раствором для насыщения, состоящим из ТВ8 (Тпк ВиГГег 8а1ше 10х, 81дта # Т5912 81дта, разведенный в 10 раз), 0,1% Твина 20 (#Р5927 81дта) и 3% В8А (фракция У бычьего сывороточного альбумина, 81дта # А4503), в течение 6 ч после переноса продолжительностью одну ночь или же в течение 1 ч после переноса продолжительностью 3 ч.
Первичные антитела разводили до 1/1000е для антитела антифосфо АКТ-8ег473 (193Н2, моноклональное кроличье, номер по каталогу # 4058 в Се11 81дпа1шд Тесйпо1оду, АЬсат) в растворе для насыщения, состоящем из РВ8, 0,1% Твина 20, 3% В8А, затем выдерживали при перемешивании в течение ночи при температуре 4°С. Перед гибридизацией вторичных антител осуществляли две промывки по 5 мин с помощью раствора для промывки, состоящего из ТВ8, 0,1% Твина 20.
Вторичные антитела разводили до 1/10000е для конъюгированного с пероксидазой из хрена кро- 98 021088 личьего антитела против мышиного иммуноглобулина (А402 Рготеда) и до 1/10000е для конъюгированного с пероксидазой из хрена козьего антитела против кроличьего иммуноглобулина (А401 Рготеда) в растворе для насыщения, затем выдерживали при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре.
Для удаления остаточного Твина 20 осуществляли две промывки по 30 мин в растворе для промывки, затем одну промывку в течение 5 мин с помощью воды.
Раствор для проявления приготовляли в соотношении объем на объем согласно фиш-способу Аех!егп ЫдЫшд СНетПинипехсепсе Реадеп! Р1их (Аех1егп ЫдЫтд С’НетПиттехсепсе Реадеп! Р1их Регкш Е1тег # ИЕЬ104).
Мембрану помещали на 1 мин в раствор для проявления, осушали, вставляли между двумя транспорантами, затем помещали в измерительный аппарат для прочтения люминесценции и квантования сигнала. Прочтение люминесценции осуществляли с помощью аппарата Ри)1р11т (Рау Тех!).
Аппарат РИЛ измеряет общий сигнал люминесценции, получаемый (ЛИ) для каждой выбранной полосы. Затем в случае этого аппарата производится вычитание шумового фона (ВО), пропорциональное размеру выбранной полосы (площадь), причем шумовой фон рассчитывается, исходя из специфической полосы шумового фона, для получения специфического сигнала (ЛИ-ВО) для каждой полосы. Полосу, полученную в отсутствие продукта и в присутствии 0,1% ДМСО, рассматривали как 100% сигнала. С помощью программного обеспечения рассчитывают % удельной активности (соотношение), получаемый для каждой выбранной полосы в зависимости от этого 100% сигнала. Расчет процента ингибирования производили для каждой концентрации согласно формуле (100% - соотношение).
Независимых эксперимента позволяют рассчитывать среднее значение из процентов ингибирования, получаемых при концентрации, заданной для продуктов, тестируемых только в одной концентрации.
В случае необходимости активность продуктов переводили в приблизительную СЮ, получаемую из кривой доза-ответ различных тестируемых концентраций и представляющую собой дозу, приводящую к 50% специфического ингибирования (абсолютная СЮ). 2 Независимых эксперимента позволяют рассчитывать среднее значение из величин СЮ.
Исследование экспрессии рАКТ в человеческих клетках РС3 карциномы простаты, определяемой по методике М8И МиШ-хро!, детектирование с помощью биомаркера, Мехо 8са1е И1хсоуегу (тест В).
Этот тест основан на определении экспрессии белка АКТ, фосфорилированного по серину 473 (РАКТ-8473), в случае линии человеческой карциномы простаты РС3, по методике, базирующейся на сэндвич-иммуно-тесте, используя набор Μ8Ό МиШ-хро! Вютагкег ЭеЮсИоп Де Мехо 8са1е И1хсоуегу: набор полный клеточный лизат фосфо-АКТ (8ег 473) (#К151САИ) или набор полный клеточный лизат фосфоАКТ (8ег473)/общая АКТ (#К151ООИ). Первичное антитело, специфичное к Р-АКТ-8473 (набор #К151САЭ), наносили в виде покрытия на электрод в случае каждой лунки 96-луночного планшета из набора М8И: после добавления лизата белков в каждую лунку проявление сигнала осуществляли путем добавления вторичного антитела для детектирования, маркированного электрохимиолюминесцентным соединением.
Следующая методика является методикой, описанной в наборе.
В день 1 клетки РС3 высевали на 96-луночные планшеты (ТРР, # 92096) в концентрации 35000 клеток на лунку в 200 мкл среды ИМЕМ (ИМЕМ О1Ьсо # 11960-044), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (8УР ОФсо. # 10500-056) и 1% глутамина (Ь-О1и ОЛсо # 25030-024), и инкубировали при температуре 37°С, в присутствии 5% СО2, в течение ночи.
В день 2 клетки инкубировали в присутствии или нет тестируемых продуктов в течение 1-2 ч при температуре 37°С в присутствии 5% СО2. Молекулы, разведенные в диметилсульфоксиде (ДМСО 81дта # Ό2650), добавляли исходя из 20-кратноконцентрированного маточного раствора, причем конечное содержание ДМСО составляло 0,1%. Молекулы тестировали либо в одной концентрации, ниже или равной 10 мкМ, либо в возрастающих концентрациях в гамме, которая может охватывать по меньшей мере от 1 нМ до 10 мкМ.
После этой инкубации клетки лизировали для получения белков. Для этого после аспирации культуральной среды 50 мкл полного буфера для лизиса Тпх Ьух1х Вийег из набора М8И, содержащего растворы ингибиторов протеаз и фосфатаз, добавляли в лунки и клетки лизировали в течение 1 ч при температуре 4°С при перемешивании. На этой стадии планшеты, содержащие лизаты, могут быть заморожены при температуре -20 или -80°С.
Лунки 96-луночных планшетов из набора М8И насыщали в течение 1 ч при комнатной температуре с помощью блокирующего раствора из набора М8И. Осуществляли четыре промывки с помощью 150 мкл раствора для промывки Тпх АахН Вийег из набора М8И. Вышеполученные лизаты переносили на 96-луночные планшеты МиШ-хро! из набора М8И и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и при перемешивании. Осуществляли четыре промывки с помощью 150 мкл раствора для промывки Тпх АахН Вийег из набора М8И. 25 мкл раствора антитела для детектирования с сульфометкой из набора М8И добавляли в лунки и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре при перемешивании. Осуществляли четыре промывки с помощью 150 мкл раствора для промывки Тпх АахН Вийег из набора
- 99 021088
М§Э. 150 мкл буфера для проявления Кеай Вийег из набора М§Э добавляли в лунки и планшеты немедленно помещали для прочтения в аппарат §12400 Меко §са1е Ойсоуегу.
С помощью аппарата измеряют сигнал для каждой лунки. Лунки без клеток и содержащие буфер для лизиса служат для определения шумового фона, который вычитают в случае всех измерений (тш). Лунки, содержащие клетки, в отсутствие продукта и в присутствии 0,1% ДМСО рассматривали как 100% сигнала (тах). Расчет процента ингибирования осуществляли для каждой концентрации тестируемого продукта согласно следующей формуле: (1-((тест-тт)/(тах-тш))) х 100.
Активность продукта переводили в С150, получаемую из кривой доза-ответ различных тестируемых концентраций и представляющую собой дозу, приводящую к 50% специфического ингибирования (абсолютная С150). 2 Независимых эксперимента позволяют рассчитывать среднее значение из величин С150.
Результаты, полученные для продуктов из примеров, приведенных в экспериментальной части, представлены в нижеприводимой таблице фармакологических результатов.
- 100 021088
Пример 32 3635
Пример 33 93
Пример 34 609
Пример 35 10000
Пример 36 200
Пример 37 10000
Пример 38 480
Пример 39 1763
Пример 4 0 1494
Пример 41 290 60
Пример 42 400 148
Пример 43 549
Пример 44 308
Пример 4 5 261
Пример 4 6 2498
Пример 4 7 346
Пример 48 184
Пример 4 9 146
Пример 50 6721
Пример 51 133
Пример 52 227
Пример 53 66
Пример 54 807 67
Пример 55 10000
Пример 56 137
Пример 57 5865
Пример 58 760 71
Пример 59 417 50
Пример 60 290
Пример 61 77
Пример 62 530
Пример 63 6155
Пример 64 10000
Пример 65 6460
Пример 66 131
Пример 67 2207
Пример 68 202 79
Пример 69 250
Пример 70 195
Пример 71 5375 120
Пример 72 89
Пример 73 650
Пример 74 10
Пример 75 69
Пример 7б 77
Пример 77 698
Пример 78 129
Пример 79 20
Пример 80 94
Пример 81 1940
Пример 82 133
Пример 83 115
Пример 84 17
Пример 85 340
Пример 86 26
Пример 87 75
Пример 88 5
Пример 89 3
Пример 90 14
Пример 91 71
Пример 92 57
Пример 93 63
Пример 94 11
Пример 95 35
Пример 96 6
Пример 97 260
Пример 98 219
Пример 99 666
- 101 -

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 102 021088 в которой
    К1 означает арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, ΟΝ, нитро, -СООН, -СООа1к, ^КхКу, -СОNКxКу, -ЖхСОКу, -СОКу, ^КхСО2Ю, алкоксила, фенокси, алкилтио, алкила, циклоалкила, О-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
    где эти последние радикалы алкоксил, фенокси, алкилтио, алкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила, Ν^ν^ν, гетероциклоалкила или гетероарила;
    арил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами, которые сами необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;
    гетероциклоалкил и гетероарил к тому же могут включать оксогруппу;
    К означает атом водорода или же вместе с К1 образует 5- или 6-членный насыщенный или частично или полностью ненасыщенный цикл, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком и необязательно включающий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) из О, 8, Ν, Ν4 и Ν;·ι11<, причем этот бициклический радикал необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и СО^Н2, гидроксила, алкила и алкоксила, причем этот последний алкильный радикал сам необязательно замещен гидроксилом, алкоксилом, Ν42, ΝΜΛ11< или Ν(α1^2;
    К2, К3, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом галогена или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
    К4 означает атом водорода;
    К5 означает атом водорода или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
    Ν^χΡ}· является таким, что Кх означает атом водорода или алкил и Ку означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, NКуКγ и гетероциклоалкила; либо Кх и Ку вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, 8, Ν4 и Ν-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;
    NКуКγ является таким, что Ку означает атом водорода или алкил и К\у означает атом водорода, циклоалкил, СО2а1к или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, гетероциклоалкила; либо Ку и К\у вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, 8, Ν4 и Ν-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;
    циклические радикалы, которые могут образовывать Кх и Ку или Ку и К\у вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, алкила, гидроксила, оксо, алкоксила, Ν42, ΝΜαΙΚ. и Ν(α1Γ)2;
    К/ имеет значения Ку за исключением водорода;
    Кх, Ку и Ю в радикалах -ИКхСОКу, -СОКу и NКxСО2Кζ выбирают среди значений, указанных выше для Кх, Ку и Ю;
    все вышеуказанные радикалы алкил (или а1к), алкоксил и алкилтио являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода, термины арил и гетероарил обозначают ненасыщенные или частично ненасыщенные моноциклические или бициклические, соответственно карбоциклические и гетероциклические радикалы, включающие не более 12 звеньев, которые могут содержать звено -С(О), при этом гетероциклические радикалы содержат один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8 с атомом Ν, в случае необходимости, необязательно замещенным;
    термин циклоалкил обозначает насыщенный карбоциклический радикал, включающий 3-10 атомов углерода;
    термин гетероциклоалкил обозначает моноциклический или бициклический карбоциклический
    - 103 021088 радикал, включающий 3-10 звеньев цепи, прерываемый одним или несколькими одинаковыми или разными гетероатомами, выбираемыми среди атомов кислорода, азота или серы;
    где вышеуказанное соединение формулы (I) находится во всех возможных стереоизомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивные фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанного соединения формулы (I).
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором К1 означает фенил, пиридинил, тиенил, бензоксазолил, бензофурил, индазолил, индолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазинил, тетрагидрохинолил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и С^ нитро, -СООН, -СООа1к, -МКхКу, алкоксила, алкила, и циклоалкила;
    где эти последние радикалы алкоксил и алкил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила, ΝΚνΚ\ν. пиперидила, пирролидинила или гетероарила;
    радикалы фенил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами;
    К означает атом водорода или же образует с К1 бензоксазинильный, дигидроиндолильный, тетрагидроизохинолильный, тетрагидрохинолильный, дигидропирролопиридильный цикл, где эти циклы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и СО-ПН2, гидроксила, алкила и алкоксила; где этот последний алкильный радикал сам необязательно замещен гидроксилом, алкоксилом, ΝΉ2, МНЛ1к или Ν(α11<)2;
    К2, К3, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом фтора или алкил;
    К4 означает атом водорода;
    К5 означает атом водорода или алкил;
    МКхКу является таким, что Кх означает атом водорода или алкил и Ку означает атом водорода или алкил; либо Кх и Ку вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, 8, ΝΉ и Ν-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен;
    МКуКет является таким, что Ку означает атом водорода или алкил и Кет означает атом водорода или алкил;
    все вышеуказанные радикалы алкил или (а1к) и алкоксил являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода, вышеуказанное соединение формулы (I) находится во всех возможных стереоизомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также аддитивные фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанного соединения формулы (I).
  3. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, выбранное из
    - 104 021088
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Νфенилацетамид,
    Ν-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-[3-(диметиламино)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3,4-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(тиофен-3-ил)ацетамид,
    Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ы-(2,3-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3,5-дифторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-хлорфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3-метоксифенил}-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(трифторметил)фенил]ацетамид,
    - 105 021088
    Ν-(3-бромфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-[3-(2-метилпропан-2-ил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-3-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин 2-ил]ацетил)амино)бензоат,
    3-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2ил]ацетил}амино)бензойная кислота,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν [3-(пропан-2-ил)фенил]ацетамид,
    Ν-(3-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(З-циано-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(1Н-индазол-6-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3-цианофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(З-хлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν (пиридин-3-ил)ацетамид,
    Ν-(4-фтор-2-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(З-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν (3,4,5-трифторфенил)ацетамид,
    Ν-[4-фтор-З-(гидроксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6 оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    - 106 021088
    Ν-(3-циклопропилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-[3-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б дигидропиримидин-2-ил]пропанамид,
    Ν-(2,3-диметилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2-фтор-З-метилфенил)-2-[4-(ьюрфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(1,З-бензоксазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(трифторметокси)фенил]ацетамид,
    2-(4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(пропан-2-илокси)фенил]ацетамид,
    Ν-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-метилпропан-2-ил-{2-[3-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)фенил]этил}карбамат,
    Ν-[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-[3-(циклопентилокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(морфолин4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-(З-циклопропил-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо
    1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2,3,4-трифторфенил)ацетамид,
    Ν-[4-фтор-З-(трифторметокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    - 107 021088
    Ν-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо
    1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетил)амино)бензоат,
    Ν-(3-этоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2,4-дифтор-З-метоксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо·
    1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2,4,5-трифторфенил)ацетамид,
    Ν-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-(4-фтор-З-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-фтор-5-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин· 2-ил]ацетил]амино)бензойная кислота,
    Ν-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2-бром-4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(З-хлор-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3-бромфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[1-ЭТИЛ-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2· ил]-Ν-(4-фторфенил)ацетамид,
    Ν-(1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-фторфенил)-З-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]бутанамид,
    - 108 021088
    Ν-[4-фтор-З-(метоксиметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1, 6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-фтор-З-иодфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]ацетамид,
    Ν-[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2,2-дифтор-Ы-(4-фторфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ы-(3,4-дифторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-(З-бром-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-боксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-2-[1-метил-4-(морфолин4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν—(3-циклопропилфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(1-бензофур-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]-Ν-фенилацетамид,
    Ν-(З-циклолропил-4-фторфенил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1, б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(З-фтор-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6 (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    - 109 021088
    2-(2-(4,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-(4-фтор-3-иодфенил)-2-(1-метил-4-морфолин-4-ил-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил)ацетамид,
    2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6 (морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-{6-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-[3-(дифторметил)-4-фторфенил]-2-[1-метил-4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил]-Ν-(3,4,5-трифторфенил)ацетамид,
    Ν-(1-метил-1Н-индол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
    2-[2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-(1-бензотиофен-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-{2-[2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил}ацетамид,
    Ν-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(4-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    - 110 021088
    2-[2-(4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(2-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил)ацетамид,
    2- [4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-Ν[2-(пиридин-3-илметокси)фенил]ацетамид,
    3- метил-2-[2-(4-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2—(2—(3—[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}2-оксоэтил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-{2-[(25)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2— 12—[(2К)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил) 6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    3- метил-2-[2-(З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-{2-[2-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2- [2-{4-этокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    1- ([4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоксамид,
    3- метил-2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4{ЗН)-он,
    2- [2-(6-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3метил-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-{2-[(35)-З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} 6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2—{2—[(ЗК)-З-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил) 6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(5,б-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    - 111 021088
    2-[2-(4,5-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]-3 метил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]-б(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-(1-бензотиофен-4-ил)-2-[1-метил-4-(морфолин-4-ил)-боксо-1, 6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(5-хлор-З,4-дигидрохинолин-1{2Н)-ил)-2-оксозтил]-6(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-{2-[4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2оксоэтил}-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-[4-фтор-2-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[4-(морфолин4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(5-хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксозтил]-6морфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
    2-[2-(4-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-6морфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
    2-(2-((38)-3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1 ил}-2-оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-(2-((ЗН)-3-[(диметиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1 ил}-2-оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-[4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(1Н-бензимидазол-4-ил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-2-гидрокси-З-({ [4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,бдигидропиримидин-2-ил]ацетил)амино)бензоат,
    2-[2-(4-метокси-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
    Ν-(З-бром-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)-2-[4-(морфолин-4ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид, метил-5-фтор-2-({[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,6ди гидропиримидин-2-ил]ацетил}амино)бензоат,
    2-(2—{3-[{диэтиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2 оксоэтил)-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    - 112 021088
    2-(2-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2оксоэтил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    2-[2-(5,6-дифтор-2,З-дигидроиндол-1-ил)-2-оксоэтил]-бморфолин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он,
    2-[4-(морфолин-4-ил)-б-оксо-1,б-дигидропиримидин-2-ил]-Ν(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамид,
    2-(2-(8-хлор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-2оксоэтил]-б-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он,
    Ν-(2-гидрокси-З-метилфенил)-2-[4-(морфолин-4-ил}-б-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(2-гидрокси-З-нитрофенил)-2-[4-(морфолин-4-ил}-б-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-(З-циано-2-гидроксифенил)-2-[4-(морфолин-4-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    Ν-[2-гидрокси-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-(морфолин-4-ил)б-оксо-1, 6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид,
    2-[2-(3,З-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтил]6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(ЗН)-он, а также аддитивные фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанного соединения формулы (I).
  4. 4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 согласно схеме 1А, представленной ниже где заместитель К1 имеет значения, указанные в любом из пп.1 или 2.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, согласно схеме 1В, представленной ниже
    - 113 021088 где заместители К1 и К5 имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 согласно схеме 1С, представленной ниже
    Схема 1С к
    где заместители К1, К2, К3 и К5 имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2.
  7. 7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, а также фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанного соединения формулы (I) в качестве лекарственных средств для предотвращения и лечения заболеваний, которые могут быть модулированы путем ингибирования пути РКК/АКТ/шТОК.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения и фармацевтически приемлемый носитель для предотвращения и лечения заболеваний, которые могут быть модулированы путем ингибирования пути РВК/АКТ/тТОК.
  9. 9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения солидных или жидких опухолей.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного сред- 114 021088 ства, предназначенного для лечения раковых заболеваний, резистентных к цитотоксическим агентам.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения первичных опухолей и/или метастаз.
  13. 13. Применение по п.12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний желудка, печени, почек, яичников, ободочной кишки, простаты, эндометрия, легкого (Νδί'Έ£' и §СЬС), глиобластом, раковых заболеваний щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, в случае меланомы, в случае лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолей, в случае сарком, в случае раковых заболеваний головного мозга, гортани, лимфатической системы, раковых заболеваний костей и поджелудочной железы, в случае гамартом.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для химиотерапии раковых заболеваний.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для химиотерапии раковых заболеваний, индивидуально или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией или с другими терапевтическими агентами.
  16. 16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования фосфорилирования АКТ(РКВ).
  17. 17. Промежуточные продукты синтеза формул С и Е по п.4 или 5, представляемые ниже где К5 имеет значение, указанное в любом из пп.1-2.
  18. 18. Промежуточные продукты синтеза формул Ό и Р по п.4 или 5, представляемые ниже где К5 имеет значение, указанное в любом из пп.1-2.
EA201270111A 2009-07-02 2010-07-01 Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb) EA021088B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0903239A FR2947547B1 (fr) 2009-07-02 2009-07-02 Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb)
US24110009P 2009-09-10 2009-09-10
FR0957070A FR2951169B1 (fr) 2009-10-09 2009-10-09 Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
PCT/FR2010/051375 WO2011001114A1 (fr) 2009-07-02 2010-07-01 Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270111A1 EA201270111A1 (ru) 2012-07-30
EA021088B1 true EA021088B1 (ru) 2015-04-30

Family

ID=42635553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270111A EA021088B1 (ru) 2009-07-02 2010-07-01 Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb)

Country Status (37)

Country Link
US (2) US8791255B2 (ru)
EP (1) EP2448927B1 (ru)
JP (1) JP5680638B2 (ru)
KR (1) KR20120106714A (ru)
CN (1) CN102548970B (ru)
AR (1) AR077364A1 (ru)
AU (1) AU2010267816B2 (ru)
CA (1) CA2767064C (ru)
CL (1) CL2012000003A1 (ru)
CO (1) CO6480974A2 (ru)
CR (1) CR20110703A (ru)
DK (1) DK2448927T3 (ru)
DO (1) DOP2011000407A (ru)
EA (1) EA021088B1 (ru)
EC (1) ECSP12011570A (ru)
ES (1) ES2464125T3 (ru)
HK (1) HK1169110A1 (ru)
HN (1) HN2011003482A (ru)
HR (1) HRP20140478T1 (ru)
IL (2) IL217295A (ru)
MA (1) MA33501B1 (ru)
ME (1) ME01885B (ru)
MX (1) MX2012000094A (ru)
MY (1) MY153042A (ru)
NI (1) NI201200002A (ru)
NZ (1) NZ597579A (ru)
PE (1) PE20120640A1 (ru)
PL (1) PL2448927T3 (ru)
PT (1) PT2448927E (ru)
RS (1) RS53317B (ru)
SG (2) SG177469A1 (ru)
SI (1) SI2448927T1 (ru)
SM (1) SMT201400084B (ru)
TW (1) TWI466883B (ru)
UY (1) UY32755A (ru)
WO (1) WO2011001114A1 (ru)
ZA (1) ZA201200026B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2969609B1 (fr) * 2010-12-28 2013-02-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
FR2969614A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
FR2969610B1 (fr) * 2010-12-28 2013-04-05 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-indolinamide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
HUE030393T2 (en) 2010-12-28 2017-05-29 Sanofi Sa New pyrimidine derivatives, a process for their preparation, and their pharmaceutical use as inhibitors of AKT (PKB) phosphorylation
CN103476765A (zh) * 2011-02-11 2013-12-25 达娜-法勃肿瘤研究所公司 抑制错构瘤肿瘤细胞的方法
EP2570127A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
CA2904770A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Sanofi Anti-tumoral composition comprising a pi3kbeta inhibitor and a raf inhibitor, to overcome cancer cells resistance
BR112015025101A2 (pt) 2013-04-05 2017-07-18 Sanofi Sa composição antitumoral que compreende um inibidor pi3kbeta-seletivo e um inibidor pi3kalfa-seletivo
US10544902B2 (en) 2014-12-02 2020-01-28 Halliburton Energy Services, Inc. Liquefied natural gas vaporizer for downhole oil or gas applications

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009007749A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI241298B (en) * 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
NZ520300A (en) 2000-01-24 2004-05-28 Kinacia Pty Ltd Morpholino-substituted pyridopyrimidine, quinolone and benzopyranone derivatives that inhibit the enzyme phosphoinositide (PI) 3-kinase
GB0119865D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
US7365069B2 (en) * 2002-04-10 2008-04-29 Bexel Pharmaceuticals Inc. Pyrimidone derivatives
JP4646626B2 (ja) 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
CA2543608A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidines as inhibitors of phosphoinositide -3-kinases (pi3k)
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AR053358A1 (es) 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
EP1895997A2 (en) 2005-05-26 2008-03-12 Kudos Pharmaceuticals Ltd Use of dna-pk inhibition to sensitise atm deficient cancers to dna-damaging cancer therapies
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2008148074A2 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Research Foundation Of State University Of New York Inhibitors of mtor and methods of treatment using same
JP5508260B2 (ja) 2007-07-09 2014-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ ｍＴＯＲキナーゼおよび／またはＰ１３Ｋに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体
KR20100031639A (ko) 2007-07-09 2010-03-23 아스트라제네카 아베 증식성 질환의 치료용 삼중 치환된 피리미딘 유도체
JP2010533161A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物−９４６
AR074072A1 (es) 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009007749A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
UY32755A (es) 2011-01-31
ME01885B (me) 2014-12-20
RS53317B (en) 2014-10-31
US8993565B2 (en) 2015-03-31
HRP20140478T1 (hr) 2014-07-04
SMT201400084B (it) 2014-09-08
JP5680638B2 (ja) 2015-03-04
CO6480974A2 (es) 2012-07-16
PT2448927E (pt) 2014-06-12
EP2448927A1 (fr) 2012-05-09
MY153042A (en) 2014-12-31
CR20110703A (es) 2012-03-06
CA2767064C (fr) 2017-11-07
DK2448927T3 (da) 2014-06-16
DOP2011000407A (es) 2012-06-15
SI2448927T1 (sl) 2014-06-30
AU2010267816B2 (en) 2015-11-12
SG10201402867TA (en) 2014-08-28
IL217321A0 (en) 2012-02-29
IL217295A (en) 2015-10-29
ES2464125T3 (es) 2014-05-30
HN2011003482A (es) 2014-11-10
ZA201200026B (en) 2013-03-27
US20120270867A1 (en) 2012-10-25
JP2012531464A (ja) 2012-12-10
HK1169110A1 (en) 2013-01-18
CA2767064A1 (fr) 2011-01-06
EA201270111A1 (ru) 2012-07-30
CN102548970A (zh) 2012-07-04
CN102548970B (zh) 2015-11-25
NZ597579A (en) 2013-06-28
KR20120106714A (ko) 2012-09-26
IL217295A0 (en) 2012-02-29
PE20120640A1 (es) 2012-06-09
SG177469A1 (en) 2012-02-28
MX2012000094A (es) 2012-05-22
AR077364A1 (es) 2011-08-24
ECSP12011570A (es) 2012-02-29
AU2010267816A1 (en) 2012-02-16
PL2448927T3 (pl) 2014-09-30
CL2012000003A1 (es) 2012-08-03
NI201200002A (es) 2012-03-30
MA33501B1 (fr) 2012-08-01
US8791255B2 (en) 2014-07-29
TWI466883B (zh) 2015-01-01
EP2448927B1 (fr) 2014-03-12
WO2011001114A1 (fr) 2011-01-06
US20140303156A1 (en) 2014-10-09
TW201103924A (en) 2011-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021088B1 (ru) Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb)
KR101699991B1 (ko) 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드
US9133168B2 (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibitors
KR101945061B1 (ko) 시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미드
WO2020253711A1 (zh) 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
US9624218B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one compounds as tankyrase inhibitors
EA027811B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА И N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PERK
JP2022518723A (ja) ピロロピリジン誘導体およびタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療での使用のためのその用途
AU2012355494B2 (en) Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
US20120172360A1 (en) Novel 1h-pyrimidin-2-one derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as inhibitors of akt (pkb) phosphorylation
FR2951169A1 (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2969611A1 (fr) Nouveaux derives de thiazoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2947547A1 (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt (pkb)
FR2969614A1 (fr) Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
OA16228A (fr) Nouveaux dérivés de (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-amide, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;AKT(PKB).
FR2969608A1 (fr) Nouveaux derives de (5-halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2969610A1 (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-indolinamide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2969609A1 (fr) Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU