TWI466883B - 新穎（６－側氧基－１，６－二氫嘧啶－２－基）醯胺衍生物、其製備方法及其作為ａｋｔ（ｐｋｂ）磷酸化抑制劑之醫藥用途 - Google Patents

新穎（６－側氧基－１，６－二氫嘧啶－２－基）醯胺衍生物、其製備方法及其作為ａｋｔ（ｐｋｂ）磷酸化抑制劑之醫藥用途 Download PDF

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Description

新穎(6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)醯胺衍生物、其製備方法及其作為AKT(PKB)磷酸化抑制劑之醫藥用途
本發明係關於衍生自嘧啶酮之新穎化合物(6-側氧基(oxo)-1,6-二氫嘧啶-2-基)醯胺，其製備方法，所得新穎中間物，其作為藥劑之用途，含有其之醫藥組合物及該等衍生物之新穎用途。
因此本發明亦係關於該等衍生物之用途，其係用於製備用於治療人類之藥劑。
更特定言之，本發明係關於新穎嘧啶酮衍生物及其用於預防及治療能夠藉由抑制PI3K/AKT/mTOR路徑來調節之病狀之醫藥用途。AKT為信號傳導路徑中之關鍵參與者。高度AKT磷酸化為路徑活化之標記，其發現於許多人類癌症中。
因此，本發明之產物可尤其用於預防或治療能夠藉由抑制AKT磷酸化(P-AKT)來調節之病狀。特別可藉由抑制PI3K/AKT/mTOR路徑來達成對P-AKT之抑制，且特定言之藉由抑制屬於此路徑之激酶，例如受體酪胺酸激酶，諸如EGFR、IGFR、ErbB2、3'-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1(PDK1)、PI3K磷酸肌醇激酶、AKT絲胺酸-蘇胺酸激酶或mTOR激酶來達成。
特定言之，對PI3K/AKT/mTOR路徑之抑制及調節構成用於治療包括實體腫瘤及液體腫瘤之許多癌症疾病之新穎且有效的作用機制。
該等可由本申請案之產物治療之病狀為實體人類腫瘤或液體人類腫瘤。
PI3K/AKT/mTOR路徑之作用
PI3K/AKT/mTOR信號傳導路徑為一複雜網絡，其調節多種細胞功能，諸如生長、存活、增殖及細胞生長，該等功能為腫瘤再生中之關鍵過程。
此信號傳導路徑為癌症治療之重要目標，因為人類腫瘤中其大部分效應物發生改變。促成路徑活化之主要效應物為i)由突變、擴增或過表現活化之致癌基因，諸如ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、PIK3CA及AKT；ii)缺乏腫瘤抑制基因，諸如PTEN、TSC1/2、LKB及PML，其在突變或缺失後失活(Jiang L-Z及Liu L-Z,Biochim Biophys Acta,2008,1784:150；Vivanco I及Sawyers CL,2002,Nat Rev Cancer,2:489；Cully M等人,Nature Rev. Cancer,2006,6:184)。
在許多人類癌症疾病中發現此信號傳導路徑之致癌基因之活化：
-　15-30%結腸癌、乳癌、子宮內膜癌、肝癌、卵巢癌及前列腺癌中存在PIK3CA活化突變(TL Yuan及LC Cantley,Oncogene,2008,27:5497；Y. Samuels等人,Science,2004,304:554；KE. Bachman等人,Cancer Biol Ther,2004,3:772；DA Levine等人,Clin Canc Res. 2005,11:2875；C. Hartmann等人,Acta Neuropathol. 2005,109:639)；
-　腦癌、乳癌及肺癌(NSCLC)中諸如EGFR及HER2之RTK發生擴增、活化突變及過表現；
-　腦癌、肺癌(NSCLC)、乳癌、腎癌、卵巢癌及胰臟癌中AKT發生擴增及活化過表現(Testa JR.及Bellacosa A.,Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001,98:10983；Cheng等人,Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992,89: 9267；Bellacosa等人,Int. J. Cancer,1995,64:280；Cheng等人,Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996,93:3636；Yuan等人,Oncogene,2000,19:2324)。
亦在許多人類癌症疾病中發現此信號傳導路徑之腫瘤抑制基因之缺乏：
○　50%肺癌(NSCLC)、肝癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、胰臟癌、子宮內膜癌及結腸癌中存在PTEN 缺失(Maxwell GL等人,Canc. Res. 1998,58:2500；Zhou X-P等人,Amer. J. Pathol.,2002,161:439；Endersby R及Baker SJ,Oncogene,2008,27:5416；Li等人,Science,1997,275:1943；Steack PA等人,Nat. Genet.,1997,15:356)；
○　超過50%結節性硬化症中發現TSC1/2突變；
○　在易患胃腸道癌症及胰臟癌之個體中且尤其在10-38%肺腺癌中發現LKB1 (或STK11 )突變或缺失(Shah U等人,Cancer Res. 2008,68:3562)；
○　人類腫瘤中發現尤其因易位導致之PML 的修飾(Gurrieri C及al,J. NAtl Cancer Inst. 2004,96:269)。
此外，此信號傳導路徑為對例如化學療法、放射線療法及靶向療法(諸如EGFR及HER2抑制劑)之抗性的主要因素(C. Sawyers等人Nat Rev 2002)。
AKT之作用
AKT(蛋白激酶B；PKB)為絲胺酸-蘇胺酸激酶，其佔據一種主要細胞信號傳導路徑，PI3K/AKT路徑之中心位置。AKT尤其與腫瘤細胞之生長、增殖及存活有關。AKT活化以兩個步驟發生，(i)藉由PDK1使蘇胺酸308(P-T308)磷酸化及(2)藉由mTORC2(或mTOR-Rictor複合物)使絲胺酸473-(P-S473)磷酸化，引起完全活化。AKT轉而又調節許多蛋白質，包括mTOR(雷帕黴素(Rapamycin)之哺乳動物目標)、BAD GSK3、p21、p27、FOXO或FKHRL1(Manning BD及Cantley LC,Cell,2007 129:1261)。AKT之活化促進養分之內化，藉此觸發支援細胞生長及增殖之合成代謝過程。特定言之，AKT經由藉助於TSC1/2(結節性硬化症複合物)、Rheb及TOR發生之交互作用級聯控制蛋白質合成之起始，以便產生信號傳導路徑之兩個必要目標，p70S6K及4EBP。AKT亦誘導抑制叉頭(Forkhead)轉錄因子之磷酸化及GSK3β之去活，從而引起抑制細胞凋亡及引起細胞週期進行(Franke TF,Oncogene,2008,27:6473)。因此，AKT為抗癌療法之目標，且藉由抑制AKT之磷酸化來抑制AKT活化可誘導惡性細胞之細胞凋亡並由此提供癌症治療。
諸如IGF1R之受體酪胺酸激酶
異常高度蛋白激酶活性與由異常細胞功能引起之許多疾病有關。此可由控制與例如不當突變、酶之過表現或活化相關之激酶活性之機制的功能障礙直接或間接引起，或可歸因於亦參與轉導激酶之上游或下游信號的細胞激素或生長因子之過度產生或產生不足。在所有此等情況下，可展望藉由選擇性抑制激酶之作用得到有益效果。
第1型類胰島素生長因子受體(IGF-I-R)為跨膜受體酪胺酸激酶，其首先與IGFI結合，但亦以弱親和力與IGFII及胰島素結合。IGF1結合至其受體引起受體之寡聚化、酪胺酸激酶之活化、分子間自體磷酸化及細胞受質磷酸化(主要受質：IRS1及Shc)。由配位體活化之受體在正常細胞中誘導細胞分裂活性。然而，IGF-I-R在「異常」生長中起重要作用。
若干臨床報導強調IGF-I路徑在人類癌症發展中之重要作用：通常在許多腫瘤類型(乳房、結腸、肺、肉瘤、前列腺、多發性骨髓瘤)中發現IGF-I-R過表現且其存在通常與更具侵襲性之表型相關。
高濃度循環IGF1與前列腺癌、肺癌及乳癌之風險強烈相關。
此外，已廣泛證實與活體內相同，IGF-I-R為活體外建立及維持轉化表型所必需[Baserga R,Exp. Cell. Res.,1999,253,第1-6頁]。IGF-I-R之激酶活性對於若干致癌基因之轉化活性必不可少：EGFR、PDGFR、SV40病毒大T抗原、活化Ras、Raf及v-Src。正常纖維母細胞中IGF-I-R之表現誘導贅生表型，其可接著引起活體內腫瘤形成。IGF-I-R在不依賴於受質之生長中起重要作用。亦發現IGF-I-R為化學療法及輻射誘導之細胞凋亡及細胞激素誘導之細胞凋亡中之保護劑。此外，對內源IGF-I-R進行顯性負性抑制、形成三重螺旋或表現反義在活體外引起轉化活性受到抑制及在動物模型中引起腫瘤生長減緩。
PDK1
3'-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1(PDK1)為PI3K-AKT信號傳導路徑之必要組份之一。其為絲胺酸-蘇胺酸(Ser/Thr)激酶，其作用在於磷酸化及活化其他與控制細胞生長、增殖及存活以及代謝調節有關之AGC家族之Ser/Thr激酶。此等激酶包括蛋白激酶B(PKB或AKT)、SGK(或血清及糖皮質激素調節之激酶)、RSK(或p90核糖體S6激酶)、p70S6K(或p70核糖體S6激酶)以及蛋白激酶C(PKC)之各種同功異型物(Vanhaesebroeck B.及Alessi DR.,Biochem J,2000,346:561)。因此，PDK1之一種關鍵作用為在PIP3存在下活化AKT，PIP3為由PI3K產生之第二信使，PDK-1經由質膜之PH(普列克同源(pleckstrin homology))域招募至質膜且使AKT中位於活化環中之蘇胺酸308被磷酸化，此為AKT活化之必要修飾。PDK1廣泛表現且為組成性活化激酶。PDK1為調節腫瘤生成中關鍵過程(諸如細胞增殖及存活)之PI3K/AKT信號傳導路徑中之關鍵要素。因為在超過50%人類癌症中此路徑被活化，所以PDK1代表抗癌療法之目標。抑制PDK1應可有效抑制癌細胞之增殖及存活且因此對人類癌症提供治療益處(Bayascas JR,Cell cycle,2008,7:2978；Peifer C.及Alessi DR,ChemMedChem,2008,3:1810)。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)
PI3K脂質激酶為腫瘤學中此信號傳導路徑之重要目標。I類PI3K分為由受體酪胺酸激酶(RTK)、G蛋白偶合受體(GPCR)、Rho家族之GTPase及p21-Ras活化之Ia類(PI3Kα、β、δ)，以及由GPCR及p21-Ras活化之Ib類(PI3Kγ)。Ia類PI3K為雜二聚體，其由催化次單元p110α、β或δ及調節次單元p85或p55組成。Ib類(p110γ)為單體。I類PI3K為脂質/蛋白激酶，其在招募至膜後由RTK、GPCR或Ras活化。此等I類PI3K使肌醇3位上之4,5-二磷酸磷脂醯肌醇(PIP2)磷酸化，以提供3,4,5-三磷酸磷脂醯肌醇(PIP3)，其為此信號傳導路徑中之關鍵第二信使。PIP3轉而又招募AKT及PDK1至膜，在此處其經由其普列克同源域(PH域)結合，引起PDK1對蘇胺酸308進行磷酸化而使AKT活化。AKT對許多受質進行磷酸化，因此在引起細胞轉化之許多過程中起重要作用，諸如細胞增殖、生長及存活以及血管生成。
I類PI3K與人類癌症有關：在15-35%人類腫瘤中發現編碼PI3Kα之PIK3CA基因發生體細胞突變，特定言之為兩種主要致癌突變，H1047R(激酶域中)及E545K/E542K(螺旋域中)(Y. Samuels等人Science,2004,304:554；TL Yuan及LC Cantley,Oncogene,2008,27:5497)。預期PI3K抑制劑可有效治療顯示引起PI3K/AKT/mTOR路徑活化之遺傳變化的許多人類癌症(Vogt P.等人,Virology,2006,344:131；Zhao L及Vogt PK,Oncogene,2008,27:5486)。
熟習此項技術者已知激酶抑制性(N-嗎啉基)-嘧啶酮衍生物。
申請案WO 2008/148074描述具有mTOR抑制活性之產物。此等產物為吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
申請案WO 2008/064244描述PI3Kβ抑制性產物TGX-221及TGX-155之應用，其用於治療癌症且特定言之用於治療乳癌。此等產物為先前描述於申請案WO 2004/016607及WO 2001/053266中之吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
申請案WO 2006/109081、WO 2006/109084及WO 2006/126010描述用於治療ATM缺乏性癌症之DNA-PK抑制性產物。此等產物為吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
申請案WO 2003/024949描述用於治療ATM缺乏性癌症之DNA-PK抑制性產物。此等產物為吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
熟習此項技術者亦已知激酶抑制性(N-嗎啉基)嘧啶衍生物。
申請案WO 2009/007748、WO 2009/007749、WO 2009/007750及WO 2009/007751描述具有mTOR抑制活性及/或PI3K抑制活性之產物，其用於治療癌症。此等產物為2、4及6位經取代之嘧啶，且本發明產物由於嘧啶酮上存在羰基以及因存在各種取代基而與其不同。
本發明之標的為式(I)產物，
其中：R1表示視情況經一或多個基團取代之芳基或雜芳基，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、CN、硝基、-COOH、-COOalk、-NRxRy、-CONRxRy、-NRxCORy、-CORy、-NRxCO2 Rz、烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、O-環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；其中該等烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、雜環烷基、芳基及雜芳基本身視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷氧基、NRvRw、雜環烷基或雜芳基；此外，該等芳基及雜芳基視情況經一或多個烷基及烷氧基取代，該一或多個烷基及烷氧基本身視情況經一或多個鹵素原子取代；該等雜環烷基及雜芳基可能另外含有側氧基；R表示氫原子或與R1一起形成稠合至芳基或雜芳基殘基且視情況含有一或多個選自O、S、N、NH及Nalk之其他雜原子的飽和或部分不飽和或完全不飽和5或6員環，此雙環基團視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及CO-NH2 、羥基、烷基及烷氧基；其中該烷基本身視情況經羥基、烷氧基、NH2 、NHalk或N(alk)2 基團取代；R2及R3可相同或不同，且獨立地表示氫原子、鹵素原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；R4表示氫原子；R5表示氫原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；NRvRw中Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或環烷基、CO2 alk或視情況經一或多個基團取代之烷基，該一或多個基團可相同或不同且選自羥基、烷氧基、NRvRw及雜環烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；NRvRw中Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或環烷基或視情況經一或多個基團取代之烷基，該一或多個基團可相同或不同且選自羥基、烷氧基及雜環烷基；或Rv及Rw與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；Rx及Ry或Rv及Rw可分別與其所連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及烷基、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NHalk及N(alk)2 基團；Rz表示Ry中除氫以外的值；-NRxCORy、-CORy及NRxCO2 Rz基團中之Rx、Ry及Rz係選自上文關於Rx、Ry及Rz指示之含義；所有上述烷基(alk)、烷氧基及烷硫基為直鏈或分支鏈且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物為所有可能之外消旋、對映異構或非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
因此本發明之式(I)產物為如下產物：
-　R表示H且R1表示如上文或下文所定義視情況經取代之芳基或雜芳基，
-　或R與R1一起形成稠合至芳基或雜芳基殘基且視情況含有一或多個選自O、S、N、NH及Nalk之其他雜原子的飽和或部分不飽和或完全不飽和5或6員環，此雙環基團如上文或下文所定義視情況經取代，
該等式(I)產物之取代基R2、R3、R4及R5具有上文所指示之定義，該等式(I)產物為所有可能之外消旋、對映異構或非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
因此，本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其中：R1表示視情況經一或多個基團取代之苯基、吡啶、噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基或四氫喹啉基，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及CN、硝基、-COOH、-COOalk、-NRxRy、烷氧基、烷基、炔基及環烷基；其中該等烷氧基、烷基及炔基本身視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷氧基、NRvRw、哌啶基、吡咯啶基或雜芳基；此外，該等苯基及雜芳基視情況經一或多個烷基及烷氧基取代；R表示氫原子或與R1一起形成苯并噁嗪基、二氫吲哚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基或二氫吡咯并吡啶基環，此等環視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及CO-NH2 、羥基、烷基及烷氧基；其中該烷基本身視情況經羥基、烷氧基、NH2 、NHalk或N(alk)2 基團取代；R2及R3可相同或不同，且獨立地表示氫原子、氟原子或烷基；R4表示氫原子；R5表示氫原子或烷基；NRxRy中Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；NRvRw中Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或烷基；所有上述烷基(alk)及烷氧基為直鏈或分支鏈且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物為所有可能之外消旋、對映異構或非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
本發明之標的為式(I)產物：
其中：R1表示視情況經一或多個基團取代之芳基或雜芳基，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、CN、硝基、-COOH、-COOalk、-NRxRy、-CONRxRy、-NRxCORy、-CORy、-NRxCO2 Rz、烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、O-環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；其中該等烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、雜環烷基、芳基及雜芳基本身視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷氧基及NRvRw基團；此外，該等芳基及雜芳基視情況經一或多個烷基及烷氧基取代，該一或多個烷基及烷氧基本身視情況經一或多個鹵素原子取代；該等雜環烷基及雜芳基可能另外含有側氧基；R表示氫原子或與R1一起形成稠合至芳基或雜芳基殘基且視情況含有一或多個選自O、S、N、NH及Nalk之其他雜原子的飽和或部分不飽和或完全不飽和5或6員環，此雙環基團視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷基及烷氧基；R2及R3可相同或不同，且獨立地表示氫原子、鹵素原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；R4表示氫原子；R5表示氫原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；NRxRy中Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或環烷基或視情況經一或多個基團取代之烷基，該一或多個基團可相同或不同且選自羥基、烷氧基、NRvRw及雜環烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；NRvRw中Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或環烷基或視情況經一或多個基團取代之烷基，該一或多個基團可相同或不同且選自羥基、烷氧基及雜環烷基；或Rv及Rw與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；Rx及Ry或Rv及Rw可分別與其所連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及烷基、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NHalk及N(alk)2 基團；Rz表示Ry中除氫以外的值；-NRxCORy、-CORy及NRxCO2 Rz基團中之Rx、Ry及Rz係選自上文關於Rx、Ry及Rz指示之含義；該等式(I)產物為所有可能之外消旋、對映異構或非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
在式(I)產物中：
-　術語「烷基(或alk)」表示直鏈及適當時分支鏈甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基以及庚基、辛基、壬基及癸基，以及其直鏈或分支鏈位置異構體；以上清單中含有1至6個碳原子之烷基且更特定言之含有1至4個碳原子之烷基較佳；
-術語「烷氧基」表示直鏈及適當時分支鏈甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基、戊氧基或己氧基，以及其直鏈或分支鏈位置異構體，以上清單中含有1至4個碳原子之烷氧基較佳；-　術語「烷硫基」表示直鏈及適當時分支鏈甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、直鏈丁硫基、第二丁硫基或第三丁硫基、戊硫基或己硫基，以及其直鏈或分支鏈位置異構體；以上清單中含有1至4個碳原子之烷硫基較佳；-　術語「鹵素原子」表示氯、溴、碘或氟原子，且較佳為氯、溴或氟原子；
-　術語「環烷基」表示含有3至10個碳原子之飽和碳環基團且因此尤其表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基，且更特定言之表示環丙基、環戊基及環己基；
-　在-O-環烷基中，環烷基係如上文所定義；
-　因此術語「雜環烷基」表示含有3至10個環成員之單環或雙環碳環基團，其雜有一或多個雜原子，該一或多個雜原子可相同或不同且選自氧、氮或硫原子；可提及例如嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃、側氧基二氫噠嗪基或氧雜環丁烷基，所有此等基團視情況經取代；尤其可提及嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基或吡咯啶基；
-術語「芳基」及「雜芳基」表示含有至多12個環成員的分別為碳環及雜環之單環或雙環不飽和或部分不飽和基團，其可視情況含有-C(O)環成員，該等雜環基含有一或多個雜原子，該一或多個雜原子可相同或不同且選自O、N或S，其中N適當時視情況經取代；
-因此術語「芳基」表示含有6至12個環成員之單環或雙環基團，諸如苯基、萘基、聯苯、茚基、茀基及蒽基，更特定言之為苯基及萘基，且甚至更特定言之為苯基。應注意，含有-C(O)環成員之碳環基團為例如四氫萘酮基；
-因此術語「雜芳基」表示含有5至12個環成員之單環或雙環基團；單環雜芳基為諸如以下基團：噻吩基(諸如2-噻吩基及3-噻吩基)、呋喃基(諸如2-呋喃基或3-呋喃基)、哌喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、啉三唑基、噁二唑基、異噁唑基(諸如3-異噁唑基或4-異噁唑基)、呋呫基、游離四唑基或鹽化四唑基，所有此等基團視情況經取代，且其中更特定言之為以下基團：噻吩基(諸如2-噻吩基及3-噻吩基)、噻唑基、呋喃基(諸如2-呋喃基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基及噠嗪基，此等基團視情況經取代；雙環雜芳基，諸如以下基團：苯并噻吩基(苯并噻吩)(諸如3-苯并噻吩基)、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、喹諾酮、四氫萘酮、金剛烷基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二氫苯并呋喃、伸乙二氧基苯基、噻嗯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、硫萘基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氫吲唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫環戊二烯并吡唑基、二氫呋喃并吡唑基、二氫吡咯并吡啶基、四氫吡咯并吡唑基、側氧基四氫吡咯并吡唑基、四氫哌喃并吡唑基、四氫吡啶并吡唑基或側氧基二氫吡啶并吡唑基，所有此等基團視情況經取代。
作為雜芳基或雙環基團之實例，更特定言之可提及視情況經一或多個取代基取代之嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮雜吲哚基、吲唑基或吡唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，該一或多個取代基可相同或不同，如上文所指示。
式(I)產物之羧基可經熟習此項技術者已知的各種基團鹽化或酯化，其中可提及例如：
-　成鹽化合物中包括：無機鹼，諸如鈉之等效物、鉀之等效物、鋰之等效物、鈣之等效物、鎂之等效物或銨之等效物，或有機鹼，諸如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、參(羥甲基)胺基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己胺、嗎啉、苄胺、普魯卡因(procaine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸及N-甲基葡糖胺；
-　酯化化合物中包括：用於形成烷氧羰基(諸如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基或苄氧羰基)之烷基，此等烷基可能經選自例如鹵素原子及羥基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷硫基、胺基或芳基之基團取代，如在例如氯甲基、羥丙基、甲氧基甲基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、二甲胺基乙基、苄基或苯乙基中。
式(I)產物與無機酸或有機酸之加成鹽可為例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、烷基單磺酸(諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸或丙烷磺酸)、烷基二磺酸(諸如甲烷二磺酸或α,β-乙烷二磺酸)、芳基單磺酸(諸如苯磺酸)及芳基二磺酸形成之鹽。
可再次聲明立體異構性以其廣泛意義定義為具有相同結構式但其中不同基團在空間上排列不同之化合物之異構性，尤其諸如在經單取代之環己烷中，其中取代基可位於軸向位置或赤道位置，及乙烷衍生物之各種可能旋轉構形。然而，由於固定取代基在雙鍵上或環上之不同空間排列，故存在另一類型之立體異構性，其通常稱為幾何異構性或順-反式異構性。術語「立體異構性」在本申請案中以其最廣泛意義使用且因此係關於所有上述化合物。
本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其中：R1表示視情況經一或多個基團取代之苯基、吡啶、噻吩基、苯并噁唑-4-基或吲唑-6-基，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及CN、硝基、-COOH、-COOalk、-NRxRy、烷氧基、烷基、炔基及環烷基；其中該等烷氧基、烷基及炔基本身視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷氧基及NRvRw基團；此外，該等苯基及雜芳基視情況經一或多個烷基及烷氧基取代；R表示氫原子或與R1一起形成1,4-苯并噁嗪-4-基或2,3-二氫吲哚-1-基環，此等環視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷基及烷氧基；R2及R3可相同或不同，且獨立地表示氫原子、氟原子或烷基；R4表示氫原子；R5表示氫原子或烷基；NRxRy中Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；NRvRw中Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或烷基；所有上述烷基(alk)及烷氧基為直鏈或分支鏈且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物為所有可能之外消旋、對映異構或非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
特定言之，當NRxRy或NRvRw如上文所定義形成環時，該胺環可尤其選自吡咯啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、氮呯基、嗎啉基、高嗎啉基、哌嗪基或高哌嗪基，此等基團本身視情況如上文或下文所指示經取代。
更特定言之，NRxRy或NRvRw環可選自以下基團：視情況經一個或兩個烷基取代之吡咯啶基或嗎啉基，或視情況在第二氮原子上經烷基、苯基取代之哌嗪基，或CH2 -苯基，該等基團本身視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及烷基、羥基及烷氧基。
本發明之標的更特定言之為如上文所定義之式(I)產物，其對應於下式：
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧2-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,5-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
-　N-(3-溴苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙醯胺
-　N-(3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙醯胺
-　N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-環丙基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙醯胺
-　N-(2,3-二甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1,3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙醯胺
-　N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　{2-[3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯基]乙基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯
-　N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(環戊氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,3,4-三氟苯基)乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
-　N-(5-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙醯胺
-　N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁醯胺
-　N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙醯胺
-　N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2,2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧2-2-基]乙醯胺
-　N-(3-環丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
-　N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(4-氟-3-碘苯基)-2-(1-甲基-4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙醯胺
-　2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(5-氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-{2-[2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺
-　N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙醯胺
-　3-甲基-2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-(2-{3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(2S)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(2R)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲嘧-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　3-甲基-2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-乙氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　1-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲醯胺
-　3-甲基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(3S)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(3R)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(5-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[4-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(5-氯-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-[2-(4-溴-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-(2-{(3S)-3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-(2-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-羥基-3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　N-(3-溴-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　5-氟-2-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　2-(2-{3-[(二乙基胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)乙醯胺
-　2-[2-(8-氯-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(2-羥基-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-羥基-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[2-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
本發明之標的更特定言之為如上文所定義之式(I)產物，其對應於下式：
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,5-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
-　N-(3-溴苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙醯胺
-　N-(3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙醯胺
-　N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-環丙基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙醯胺
-　N-(2,3-二甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1,3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙醯胺
-　N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　{2-[3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯基]乙基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯
-　N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(環戊氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,3,4-三氟苯基)乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
-　N-(5-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙醯胺
-　N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁醯胺
-　N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙醯胺
-　N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2,2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-環丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
-　N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
本發明之標的亦為任何製備如上所定義之式(I)產物之方法。
可使用習知有機化學方法製備本發明之產物。
式(I)化合物之製備
可尤其如以下一般流程1A-1C中所指示製備本發明之通式(I)產物。在此方面，關於製備所主張化合物之方法，所描述方法不會對本發明之範疇構成限制。
本發明實例之製備提供以下流程之說明。
該等合成流程屬於本發明，因此本發明之標的亦為如以下一般流程1A-1C中所定義製備式C至(I)-d之產物之方法。
在一般流程1A中：根據Landwehr J.等人於J. Med. Chem. 2006,49,4327-4332中描述之方法，縮醛胺乙烯酮B可自亞胺醚A或其市售胺基丙烯酸酯互變異構體藉由在諸如乙醇之溶劑中在0℃與溶劑沸點之間的溫度下與嗎啉反應獲得。
酯C可藉由使縮醛胺乙烯酮B與亞胺醚A或其胺基丙烯酸酯互變異構體在諸如乙醇之溶劑中在20℃與溶劑沸點之間的溫度下反應獲得。
或者，酯C可藉由嗎啉與過量(例如3倍當量)亞胺醚A(或其胺基丙烯酸酯互變異構體)在諸如乙醇之溶劑中在20℃與溶劑沸點之間的溫度下進行「一鍋式」反應獲得。
羧酸酯D可藉由在0℃與30℃之間的溫度下在諸如四氫呋喃或甲醇之溶劑中在諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰之鹼存在下水解酯C來獲得。
醯胺(I)-a可自羧酸酯D藉由在20℃與50℃之間的溫度下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺、吡啶、乙醇、水或甲醇之溶劑中，在肽偶合劑存在下，例如在Kunishima M.等人於Tetrahedron 2001,57,1551-1558中描述之條件下與胺R1-NH2 進行縮合反應獲得，該肽偶合劑為例如EDCI(乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺)、DMT-MM[氯化4-(4,6-二甲氧基-1,2,3-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓]、BOP[六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻]、PyBOP[六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參吡咯啶鏻]、PyBROP[六氟磷酸溴參吡咯啶鏻]、HATU[六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲]或HOBT/EDCI[羥基苯并三唑/乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺混合物]。
醯胺(I)-a亦可自酯C藉由在20℃與150℃之間的溫度下，在諸如甲苯、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在諸如三甲基鋁或第三丁醇鉀之試劑存在下，例如在Perreux L.等人於Tetrahedron 2003(59)2185-2189中及Auzeloux,P等人於J. Med. Chem. 2000,43(2),190-197中描述之條件下與胺R1-NH2 進行反應獲得。
在一般流程1B中：根據例如Nol D. D'Angelo等人於J. Med. Chem. 2008,51,5766-5779中描述之方法，酯E可自酯C藉由在0℃與50℃之間的溫度下在諸如甲醇、乙醇或二噁烷之溶劑中在諸如氫氧化鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫之鹼存在下與化合物R5-X(X=Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯基)反應獲得。
羧酸酯F可藉由在0℃與30℃之間的溫度下在諸如四氫呋喃或甲醇之溶劑中在諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰之鹼存在下水解酯E來獲得。
醯胺(I)-b可自羧酸酯F藉由在20℃與50℃之間的溫度下在諸如N,N-二甲基甲醯胺、吡啶、乙醇、水或甲醇之溶劑中在肽偶合劑存在下，例如在Kunishima M.等人於Tetrahedron 2001,57,1551-1558中描述之條件下與胺R1-NH2 進行縮合反應獲得，該肽偶合劑為例如EDCI(乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺)、DMT-MM[氯化4-(4,6-二甲氧基-1,2,3-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓]、BOP[六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻]、PyBOP[六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參吡咯啶鏻]、PyBROP[六氟磷酸溴參吡咯啶鏻]、HATU[六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲]或HOBT/EDCI[羥基苯并三唑/乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺混合物]。
醯胺(I)-b亦可自酯E藉由在20℃與溶劑沸點之間的溫度下在諸如甲苯之溶劑中在諸如三甲基鋁之試劑存在下，例如在Auzeloux,P等人於J. Med. Chem. 2000,43(2),190-197中描述之條件下與胺R1-NH2 進行反應獲得。
在一般流程1C中：根據例如Hioki K.等人Synthesis 2006,12,1931-1933描述之方法，酯G可自酯C藉由在0℃與60℃之間的溫度下在諸如氫化鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶之鹼存在下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺、二噁烷、乙腈或二氯甲烷之溶劑中與(Boc)2 O(二碳酸第三丁酯)反應獲得。
根據例如Nol D. D'Angelo等人於J. Med. Chem. 2008,51,5766-5779中描述之方法，產物H可自酯G藉由在0℃與100℃之間的溫度下在諸如甲醇、乙醇或二噁烷之溶劑中，在諸如氫氧化鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫之鹼存在下與R2-X反應且視情況接著與R3-X(X=Cl、Br、I或OTf，且R2及R3為烷基)反應獲得。
根據例如Christopher S. Burgey等人於J. Med. Chem. 2003,46,461-473中描述之方法，產物H(其中R2=R3=F)可藉由使產物G與N-氟苯磺醯亞胺在-78℃與20℃之間的溫度下，在諸如四氫呋喃之溶劑中在諸如六甲基二矽基氮之鉀鹽之鹼存在下反應獲得。
酯J(其中R2及R3基團為烷基)可以與產物H相同之方式自酯C在0℃與50℃之間的溫度下，在諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二噁烷之溶劑中，在諸如丁基鋰、氫化鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫之鹼存在下獲得。
醯胺(I)-c可自酯H或J藉由在20℃與溶劑沸點之間的溫度下在諸如甲苯之溶劑中在諸如三甲基鋁之試劑存在下，例如在Auzeloux,P等人於J. Med. Chem. 2000,43(2),190-197描述之條件下與胺R1-NH2 進行反應獲得。
根據例如Noel D. D'Angelo等人於J. Med. Chem. 2008,51,5766-5779中描述之方法，醯胺(I)-d可自醯胺(I)-c藉由在0℃與50℃之間的溫度下，在諸如甲醇、乙醇或二噁烷之溶劑中，在諸如氫氧化鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫之鹼存在下與化合物R5-X(X=Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯基)反應獲得。
或者，醯胺(I)-d可自酯K藉由在20℃與溶劑沸點之間的溫度下，在諸如甲苯之溶劑中在諸如三甲基鋁之試劑存在下，例如在Auzeloux,P等人於J. Med. Chem. 2000,43(2),190-197中描述之條件下，與胺R1-NH2 進行反應獲得。
根據例如Nol D. D'Angelo等人於J. Med. Chem. 2008,51,5766-5779中描述之方法，酯K可自酯J藉由在0℃與50℃之間的溫度下，在諸如甲醇、乙醇或二噁烷之溶劑中，在諸如氫氧化鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫之鹼存在下與化合物R5-X(X=Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)反應獲得。
在式A或式B之起始產物中，一些為已知且可自市場或根據熟習此項技術者已知的常用方法例如自市售產品獲得。
熟習此項技術者應理解，為實施本發明之上述方法，可能需要引入胺基、羧基及乙醇官能基之保護基以防止副反應。
保護反應性官能基之實例之非限制性清單如下：
-　羥基可用例如烷基保護，該等烷基為諸如第三丁基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苄基或乙醯基，
-　胺基可用例如乙醯基、三苯甲基、苄基、第三丁氧羰基、BOC、苯甲氧羰基或鄰苯二甲醯亞胺基或肽化學中已知的其他基團保護。
可以例如與諸如苄酯或第三丁酯之易裂解酯形成之酯的形式來保護酸官能基。
可在熟習此項技術者已知的手冊中及例如在專利BF 2 499 995中發現可使用之各種保護基之清單。
應注意，需要時及必要時，為獲得其他中間物或其他式(I)產物，可使藉助於上述方法如此獲得之中間產物或式(I)產物經受熟習此項技術者已知的一或多個轉化反應，諸如：
a)用於酯化酸官能基之反應，
b)皂化酯官能基以得到酸官能基之反應，
c)還原游離或經酯化羧基官能基以得到醇官能基之反應，
d)轉化烷氧基官能基以得到羥基官能基或轉化羥基官能基以得到烷氧基官能基之反應，
e)移除受保護反應性官能基可能攜帶之保護基的反應，
f)用無機酸或有機酸或用鹼進行鹽化以獲得相應鹽之反應，
g)解析外消旋形式以得到解析產物之反應，
由此獲得之該等式(I)產物為所有可能外消旋、對映異構及非對映異構之異構體形式。
可在熟習此項技術者已知的常用條件下進行反應a)至g)，諸如在下文指示之條件下。
a)需要時，上述產物可為可根據熟習此項技術者已知的常用方法對可能羧基官能基進行之酯化反應的對象。
b)需要時，可在熟習此項技術者已知的常用條件下進行對酯官能基進行轉化以提供上述產物之酸官能基的可能轉化，尤其藉由酸或鹼水解，例如用含氫氧化鈉或氫氧化鉀之醇(諸如甲醇)介質，或用鹽酸或硫酸進行。
可根據熟習此項技術者已知的常用方法進行皂化反應，諸如在諸如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷之溶劑中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進行。
c)需要時，可藉助於熟習此項技術者已知的方法還原上述產物之可能游離或經酯化羧基官能基以得到醇官能基：需要時，可藉助於熟習此項技術者已知的方法還原可能經酯化羧基官能基以得到醇官能基，且尤其用氫化鋁鋰在溶劑(諸如四氫呋喃或二噁烷或乙醚)中進行。
需要時，可還原上述產物之可能游離羧基以得到醇官能基，尤其用氫化硼進行。
d)需要時，可在熟習此項技術者已知的常用條件下將上述產物之可能烷氧基官能基，尤其諸如甲氧基官能基轉化為羥基官能基，例如用三溴化硼在溶劑(諸如二氯甲烷)中進行，用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶或用氫溴酸水溶液或鹽酸水溶液或三氟乙酸在回流溫度下進行。
e)可在熟習此項技術者已知的常用條件下進行保護基(諸如上述保護基)之移除，尤其藉由用諸如鹽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸進行之酸水解或藉由催化氫化來進行。
可利用肼來移除鄰苯二甲醯亞胺基。
f)需要時，上述產物可為根據熟習此項技術者已知的常用方法例如與無機酸或有機酸或與無機鹼或有機鹼進行成鹽反應之對象；可例如在鹽酸或者酒石酸、檸檬酸或甲烷磺酸存在下、在諸如乙醇或甲醇之醇中進行該成鹽反應。
g)可藉由根據熟習此項技術者已知的常用方法解析外消旋混合物來製備上述產物之可能光學活性形式。
如上所述，如上文所定義之式(I)產物及其與酸之加成鹽具有有利藥理學性質，特定言之由於其激酶抑制性質而具有有利藥理學性質。
本發明產物尤其適用於腫瘤療法。
因此，本發明產物亦可增強通常使用之抗腫瘤劑之治療效果。
此等性質證明其在療法中之用途，且本發明之標的尤其為作為藥劑的如上文所定義之式(I)產物，該等式(I)產物為所有可能外消旋、對映異構及非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之醫藥學上可接受之加成鹽。
本發明之標的更特定言之為作為藥劑的對應於下式之產物：
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,5-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
-　N-(3-溴苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙醯胺
-　N-(3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙醯胺
-　N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-環丙基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙醯胺
-　N-(2,3-二甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1,3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙醯胺
-　N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　{2-[3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯基]乙基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯
-　N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(環戊氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,3,4-三氟苯基)乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
-　N-(5-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙醯胺
-　N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁醯胺
-　N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙醯胺
-　N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2,2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-環丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
-　N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(4-氟-3-碘苯基)-2-(1-甲基-4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙醯胺
-　2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺
-　N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(5-氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-{2-[2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺
-　N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙醯胺
-　3-甲基-2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-(2-{3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(2S)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(2R)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　3-甲基-2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4-乙氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　1-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲醯胺
-　3-甲基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(3S)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[(3R)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(5-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-{2-[4-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(5-氯-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-[2-(4-溴-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-(2-{(3S)-3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-(2-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-羥基-3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　N-(3-溴-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　5-氟-2-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
-　2-(2-{3-[(二乙基胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
-　2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)乙醯胺
-　2-[2-(8-氯-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-　N-(2-羥基-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(2-羥基-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-(3-氰基-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　N-[2-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
-　2-[2-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之醫藥學上可接受之加成鹽。
本發明亦係關於含有作為活性成分之至少一種如上文所定義式(I)產物或此產物之醫藥學上可接受之鹽或此產物之前藥及(適當時)醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦涵蓋含有至少一種如上文所定義之藥劑作為活性成分之醫藥組合物。
本發明之該等醫藥組合物適當時亦可含有其他抗有絲分裂藥之活性成分，尤其諸如基於紫杉醇、順鉑(cis-platin)、DNA嵌入劑及其類似物之藥劑。
此等醫藥組合物可經口投與、非經腸投與或藉由表面施用至皮膚及黏膜而局部投與，或藉由靜脈內或肌肉注射投與。
此等組合物可為固體或液體且可呈常用於人類藥品之所有醫藥形式，諸如單純錠劑或糖衣錠劑、丸劑、口含劑、明膠膠囊、滴劑、顆粒劑、可注射製劑、軟膏劑、乳膏劑或凝膠；其係根據常用方法製備。其中活性成分可合併有習用於醫藥組合物之賦形劑，諸如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性載劑、動物或植物來源之脂肪物質、石蠟衍生物、二醇、各種濕潤劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。
常用劑量可根據所用產物、所治療個體及所討論病狀而變化，且在成年人中可為例如每天0.05至5 g，或較佳為每天0.1至2 g。
該藥劑可尤其用於治療或預防哺乳動物之疾病。
本發明之標的特定言之為如上文所定義式(I)產物之用途，其係用於製備用以預防或治療與增殖失控相關之疾病的藥劑。
因此更特定言之，本發明之標的為如上文所定義式(I)產物之用途，其係用於製備用以治療或預防腫瘤疾病且尤其用以治療癌症之藥劑。
在此等癌症中，關注於治療實體腫瘤或液體腫瘤及治療對細胞毒性劑具有抗性之癌症。
所述本發明產物可尤其用於治療原發性腫瘤及/或轉移，尤其胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、膠質母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌及乳癌、黑素瘤、淋巴腫瘤或骨髓造血性腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌及淋巴系統癌症、骨癌及胰臟癌及錯構瘤中之原發性腫瘤及/或轉移。
本發明之標的亦為如上文所定義式(I)產物之用途，其係用於製備用於癌症化學療法中之藥劑。
因此本發明之標的為如上文所定義式(I)產物，其係用於治療癌症。
本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其係用於治療實體腫瘤或液體腫瘤。
因此本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其係用於治療對細胞毒性劑具有抗性之癌症。
因此本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其係用於治療原發性腫瘤及/或轉移，尤其胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、膠質母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌及乳癌、黑素瘤、淋巴腫瘤或骨髓造血性腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌及淋巴系統癌症、骨癌及胰臟癌及錯構瘤中之原發性腫瘤及/或轉移。
因此本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其係用於癌症化學療法中。
該等用於癌症化學療法中之藥劑可單獨或組合使用。
因此本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其係單獨或組合用於癌症化學療法中。
本申請案之產物特定言之可單獨投與或與化學療法或放射線療法組合，或與例如其他治療劑組合投與。
該等治療劑可為常用抗腫瘤劑。
本發明之標的亦為如下文定義及再次聲明之式C、D、E及F之合成中間物作為新穎工業產物：
其中R5具有技術方案1及技術方案2中任一項所指示之定義。
作為式(I)產物之以下實例說明本發明，然而不對本發明構成限制。
實驗部分
用ACDLABS軟體，版本10.0進行本發明化合物之命名。
所用微波爐為Biotage，InitiatorTM 2.0，最大功率400 W，2450 MHz儀器。
400 MHz下之1 H NMR光譜及500 MHz下之1 H NMR光譜係在Bruker Avance DRX-400或Bruker Avance DPX-500光譜儀上獲得，其中化學位移(δ(ppm))係在303 K之溫度下在參考值為2.5 ppm的溶劑二甲亞碸-d6 (DMSO-d6 )中得出。
藉由方法A或方法B獲得質譜(MS)：
方法A：Waters UPLC-SQD儀器；電離：正模式及/或負模式電噴霧(ES+/-)；層析條件：管柱：Acquity BEH C18 1.7 μm-2.1×50 mm；溶劑：A：H2 O(0.1%甲酸)，B：CH3 CN(0.1%甲酸)；柱溫：50℃；流動速率：1 ml/min；梯度(2分鐘)：0.8分鐘內5%至50% B；1.2分鐘：100% B；1.85分鐘：100% B；1.95：5% B；滯留時間=Tr(分鐘)。
方法B：Waters ZQ儀器；電離：正模式及/或負模式電噴霧(ES+/-)；層析條件：管柱：XBridge C18 2.5 μm-3×50 mm；溶劑：A：H2 O(0.1%甲酸)，B：CH3 CN(0.1%甲酸)；柱溫：70℃；流動速率：0.9 ml/min；梯度(7分鐘)：5.3分鐘內5%至100% B；5.5分鐘：100% B；6.3分鐘：5% B；滯留時間=Tr(分鐘)。
實例1：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
步驟1：
向加熱至95℃之25 g嗎啉於400 ml乙醇中之溶液中相繼添加168.5 ml 3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽及含155 ml N,N-二異丙基乙胺之200 ml乙醇。在95℃下加熱反應混合物30小時且接著使其返回至環境溫度。經由燒結玻璃濾出形成之沈澱且接著用100 ml乙醇洗滌，用500 ml水洗滌2次且最終用500 ml乙醚洗滌。在真空下乾燥固體得到35 g呈白色固體狀之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.19(t,J=7.1 Hz,3 H);3.38至3.44(m,4 H);3.56(s,2H);3.61(dd,J=4.0及5.7 Hz,4 H);4.12(q,J=7.1 Hz,2 H);5.20(s,1 H);11.69(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.48；
[M+H]+ : m/z 268;[M-H]- : m/z 266。
步驟2：
向10 g實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯於300 ml四氫呋喃中之溶液中添加18.7 ml 2 M氫氧化鈉。在環境溫度下攪拌反應混合物48小時。經由燒結玻璃濾出形成之沈澱，用乙酸乙酯洗滌且用乙醚沖洗若干次。接著在旋轉蒸發器中乾燥所得固體得到8.7 g呈白色固體狀之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉，其特徵如下:1 H NMR譜: 3.08(s,2 H);3.38(t,J=4.6 Hz,4 H);3.61 (t,J=4.6 Hz,4 H);5.08(s,1 H);13.16(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.29；
[M+H]+ : m/z 240;[M-H]- : m/z 238。
步驟2'：
向2 g實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯於75 ml甲醇中之溶液中添加7.5 ml水及197 mg氫氧化鋰。在環境溫度下攪拌48小時後，在減壓下濃縮反應混合物。添加50 ml水。接著用乙酸乙酯洗滌水相且接著冷凍乾燥。獲得1.73 g呈白色固體狀之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鋰，其特徵與步驟2之產物類似。
步驟3：
向200 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於3 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加370 mg六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻、113 mg 1-羥基苯并三唑及0.140 ml苯胺。在環境溫度下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱且在旋轉蒸發器中乾燥。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇90/10)純化後，獲得161 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.38至3.44(m,4 H);3.56至3.63(m,6 H);5.20(s,1 H);7.06(t,J=7.8 Hz,1 H);7.31(t,J=8.6 Hz,2 H);7.56(d,J=8.6 Hz,2 H);10.14(s,1 H);11.64(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.55；
[M+H]+ : m/z 315;[M-H]- : m/z 313。
實例2：合成N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例1步驟3中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-],6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、595 mg六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻、182 mg 1-羥基苯并三唑及0.235 ml 4-氟苯胺替代苯胺。獲得110 mg呈灰白色固體狀之N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.41(t,J=4.9 Hz,4 H);3.55至3.64(m,6 H);5.20(s,1 H);7.15(t,J=8.9 Hz,2 H);7.58(dd,J=5.6及9.0 Hz,2H);10.20(s,1 H);11.65(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.86；
[M+H]+ : m/z 333;[M-H]- : m/z 331。
實例3：合成N-(3-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例1步驟3中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟2'中獲得之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鋰及0.235 ml 3-氯苯胺替代苯胺。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇/乙腈90/5/5)純化後，獲得71 mg N-(3-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.42(d,J=5.1 Hz,4 H);3.53至3.69(m,6 H);5.20(s,1 H);7.12(d,J=9.0 Hz,1 H);7.34(t,J=8.1 Hz,1 H);7.42(dt,J=1.3及7.8 Hz,1 H);7.77(t,J=2.1 Hz,1H);10.34(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=0.68；
[M+H]+ : m/z 349;[M-H]- : m/z 347。
實例4：合成N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向250 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於4 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加0.160 ml吡啶、240 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及400 mg N,N-二甲基-間苯二胺。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用乙醚沖洗且在旋轉蒸發器中乾燥。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇95/05)純化為固體沈澱後，獲得固體，將所得固體溶解於二氯甲烷、甲醇及乙醚之混合物中。濾出固體且乾燥。獲得30 mg呈黃色固體狀之N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：2.86(s,6H);3.41(t,J=5.0 Hz,4 H);3.57(s,2H);3.60(t,J=4.9 Hz,4H);5.19(s,1H);6.44(d,J=9.3 Hz,1H);6.86(d,J=7.8 Hz,1H);7.01(s,1H);7.09(t,J=8.3 Hz,1H);9.98(寬單峰,1H);11.61(寬單峰,1H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=0.40；
[M+H]+ : m/z 358;[M-H]- : m/z 356。
實例5：合成N-(2,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向260 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於2 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2.5 ml吡啶、233 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及400 mg N,N-二氟苯胺。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得205 mg呈粉紅色固體狀之N-(2,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.43(t,J=5.0 Hz,4H);3.61(t,J=5.0 Hz,4H);3.66(s,2H);5.20(s,1H);7.01至7.13(m,1H);7.25至7.40(m,1H);7.83(q,J=7.1 Hz,1H);9.97(寬單峰,1H);11.67(寬單峰,1H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=0.59；
[M+H]+ ：m/z 351;[M-H]- : m/z 349。
實例6：合成N-(3,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及400 mg 3,4-二氟苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得210 mg呈白色固體狀之N-(3,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.41(t,J=4.9 Hz,4 H);3.54至3.64(m,6 H);5.20(s,1H);7.27(d,J=8.8 Hz,1H);7.39(dt,J=9.0及10.6 Hz,1 H);7.64至7.79(m,1 H);10.38(s,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.64；
[M+H]+ : m/z 351;[M-H]- : m/z 349。
實例7：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及400 mg 3-胺基噻吩鹽酸鹽替代2,4-二氟苯胺。獲得252 mg呈米色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.41(t,J=5.0 Hz,4 H);3.51至3.64(m,6 H);5.20(s,1H);7.08(d,J=5.6 Hz,1 H);7.35至7.56(m,2 H);10.55(寬單峰,1 H);11.64(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.52;
[M+H]+ ：m/z 321;[M-H]- ：m/z 319。
實例8：合成N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及520 mg 4-氟-3-甲氧基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得262 mg呈白色固體狀之N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.41(t,J=4.9 Hz,4 H);3.56至3.62(m,6 H);3.79(s,3 H);5.20(s,1 H);7.02至7.09(m,1 H);7.10至7.17(m,1 H);7.47(dd,J=2.4及8.1 Hz,1 H);10.20(s,1 H);11.64(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.60；
[M+H]+ : m/z 363;[M-H]- : m/z 361。
實例9：合成N-(2-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
在微波管中，將300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯引入1 ml N,N-二甲基甲醯胺、623 mg 2-氟苯胺及378 mg第三丁醇鉀中。接著添加2 ml N,N-二甲基甲醯胺。接著在150℃下微波加熱微波管20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。添加30 ml水及10 ml乙酸乙酯且因此攪拌所得混合物1小時30分鐘。濾出形成之沈澱且相繼用乙酸乙酯、乙醚及石油醚沖洗。在旋轉蒸發器中乾燥所得固體且因此獲得93 mg呈白色固體狀之N-(2-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.42(t,J=4.9 Hz,4H);3.61(t,J=4.6 Hz,4 H);3.67(s,2 H);5.19(s,1 H);7.12至7.20(m,2 H);7.21至7.32(m,1 H);7.81至7.98(m,J=8.3及8.3 Hz,1 H);10.00(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.56；
[M+H]+ : m/z 333;[M-H]- : m/z 331
純度：94%
熔點(克夫勒台(Kofler bench))：279℃。
實例10：合成N-(2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯及582 mg 2-甲基苯胺替代2-氟苯胺。獲得76 mg呈白色固體狀之N-(2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：2.21(s,3 H);3.43(t,J=5.0 Hz,4 H);3.55至3.67(m,6H);5.18(s,1 H);7.08(t,J=7.8 Hz,1 H);7.16(t,J=7.8 Hz,1 H);7.21(d,J=7.8 Hz,1H);7.42(d,J=7.8 Hz,1 H);9.65(寬單峰,1 H);11.70(s,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.81；
[M+H]+ : m/z 329;[M-H]- : m/z 327
熔點(克夫勒台)：194℃。
實例11：合成N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用含300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-N,N-基]乙酸乙酯之2 mL N,N-二甲基甲醯胺、637 mg 2-甲氧基苯胺替代2-氟苯胺及使用300 mg第三丁醇鉀。添加3 ml N,N-二甲基甲醯胺且在150℃下微波加熱微波管20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。添加15 ml水及5 ml乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物2小時。用5 ml乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用製備型板(厚度：2 mm)用二氯甲烷及甲醇(以體積計90/10)之混合物進行溶離純化所得固體後，從而獲得7 mg呈粉紅色固體狀之N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.43(t,J=4.9 Hz,4 H);3.59至3.65(m,4H);3.69(s,2H);3.83(s,3H);5.20(s,1H);6.90(ddd,J=2.2及6.5及8.2 Hz,1 H);6.99至7.13(m,2 H);7.97(d,J=8.6 Hz,1 H);9.44(寬單峰,1H);11.66(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.59;
[M+H]+ : m/z 345;[M-H]- : m/z 343。
實例12：合成N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2,3-基]乙酸乙酯及840 mg 2,3-二氟苯胺替代2-氟苯胺。獲得83 mg呈白色固體狀之N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.42(t,J=5.1 Hz,4H);3.61(t,J=5.1 Hz,4 H);3.69(s,2 H);5.20(s,1 H);7.18(t,J=7.0 Hz,2H);7.69(寬單峰,1 H);10.24(寬單峰,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.61；
[M+H]+ : m/z 351;[M-H]- : m/z 349
熔點(克夫勒台)：248℃。
實例13：合成N-(3,5-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-3,5-基]乙酸乙酯及780 mg 3,5-二氟苯胺替代2-氟苯胺。獲得133 mg呈白色固體狀之N-(3,5-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.41(t,J=4.9 Hz,4H);3.56至3.65(m,6H);5.20(s,1H);6.92(t,J=9.3 Hz,1H);7.28(dd,J=2.2及9.5 Hz,2H);10.55(寬單峰,1H);11.66(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.66；
[M+H]+ : m/z 351;[M-H]- : m/z 349
熔點(克夫勒台)>260℃
實例14：合成N-(3-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用250 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-3-基]乙酸乙酯及0.90 ml 3-二氟苯胺替代2-氟苯胺。獲得160 mg呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.42(d,J=5.0 Hz,4 H);3.57至3.62(m,6 H);5.20(s,1 H);6.89(t,J=9.0 Hz,1 H);7.27(d,J=7.5 Hz,1 H);7.31至7.40(m,1 H);7.55(d,J=12.1 Hz,1 H);10.38(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰，1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=2.93；
[M+H]+ : m/z 333;[M-H]- : m/z 331。
實例15：合成N-(4-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用250 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基]乙酸乙酯及1.193 g 4-氯苯胺替代2-氯苯胺。獲得140 mg呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.37至3.46(m,J=4.9 Hz,4 H);3.51至3.66(m,6 H);5.21(s,1 H);7.38(d,J=8.8 Hz,2 H);7.60(d,J=8.8 Hz,2 H);10.34(寬單峰,1 H);11.71(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.68；
[M+H]+ : m/z 349;[M-H]- : m/z 347。
實例16：合成N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-3-基]乙酸乙酯及1.254 ml 3-甲氧基苯胺替代2-甲氧基苯胺。獲得56 mg呈白色固體狀之N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.41(t,J=5.0 Hz,4 H);3.55至3.63(m,6 H);3.72(s,3 H);5.20(s,1 H);6.64(dd,J=2.4及8.1 Hz,1 H);7.08(ddd,J=0.9及1.0及8.1 Hz,1 H);7.21(t,J=8.3 Hz,1 H);7.27(s,1 H);10.14(寬單峰,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.58；
[M+H]+ : m/z 345;[M-H]- : m/z 343。
實例17：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-3-基]乙酸乙酯及0.705 ml 3-(三氟甲基)苯胺替代2-(三氟甲基)苯胺。獲得228 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.37至3.46(m,4 H);3.54至3.66(m,6 H);5.21(寬單峰,1 H);7.42(d,J=8.1Hz,1 H);7.57(t,J=8.1 Hz,1 H);7.75(d,J=8.3 Hz,1 H);8.05(寬單峰,1 H);10.50(寬單峰,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=3.39；
[M+H]+ : m/z 383;[M-H]- : m/z 381。
實例18：合成N-(3-溴苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例9中描述之程序製備產物，使用300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-3-基]乙酸乙酯及0.61 ml 3-溴苯胺替代2-溴苯胺。獲得105 mg呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.37至3.46(m,4 H);3.54至3.66(m,6 H);5.20(寬單峰,1 H);7.15至7.34(m,2 H);7.47(d,J=8.1 Hz,1 H);7.91(寬單峰,1 H);10.33(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 395;[M-H]- : m/z 393。
實例19：合成N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於10 ml甲醇中之溶液中添加224 mg 3-(第三丁基)苯胺。在環境溫度下攪拌反應混合物5分鐘且接著添加442 mg氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基瑪琳-4-鎓水合物。接著在環境溫度下攪拌所得混合物30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。蒸發殘餘物用10 ml水及10 ml乙酸乙酯溶解。接著攪拌所得產物30分鐘。濾出形成之沈澱。從而獲得235 mg呈白色固體狀之N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜: 1.26(s,9 H);3.42(t,J=4.8 Hz,4 H);3.53至3.64(m,6H);5.20(s,1 H);7.10(d,J=8.1 Hz,1 H);7.23(t,J=8.1 Hz,1 H);7.41(d,J=8.1 Hz,1H);7.58(寬單峰,1H);10.09(寬單峰,1 H);11.65(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.83;
[M+H]+ ：m/z 371;[M-H]- ：m/z 369。
實例20：合成3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
根據實例19中描述之程序製備產物,使用653 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及567 mg 3-胺基苯甲酸甲酯替代3-(第三丁基)苯胺。獲得400 mg呈白色固體狀之3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯，其特徵如下：1 H NMR譜: 3.41(dd,J=4.8及5.3 Hz,4 H);3.53至3.68(m,6 H);3.85(寬單峰,3 H);5.21(寬單峰,1 H);7.47(t,J=8.1 Hz,1 H);7.66(d,J=8.1 Hz,1 H);7.80(d,J=8.3 Hz,1 H);8.24(s,1 H);10.00至10.64(m,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.59；
[M+H]+ : m/z 373;[M-H]- : m/z 371
純度：95%。
實例21：合成3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
向335 mg 3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯於25 ml甲醇中之溶液中添加1.8 ml 2 M氫氧化鈉。在60℃下加熱反應混合物2小時30分鐘，且接著在減壓下濃縮。蒸發殘餘物溶解於50 ml水中。用乙酸乙酯萃取水相且接著藉由添加1 N鹽酸溶液酸化(pH=6)。濾出形成之沈澱且接著相繼用20 ml水、5 ml乙酸乙酯及20 ml乙醚洗滌。在真空下乾燥固體且從而獲得175 mg呈白色固體狀之3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.42(t,J=4.9 Hz,4 H);3.52至3.72(m,6 H);5.21(s,1H);7.43(t,J=7.9 Hz,1 H);7.64(d,J=7.8 Hz,1 H);7.79(ddd,J=1.5及1.6及8.2 Hz,1 H);8.19(s,1 H);10.36(s,1 H);11.77(寬單峰,1 H);12.94(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.46；
[M+H]+ : m/z 359;[M-H]- : m/z 357。
實例22：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙醯胺
根據實例19中描述之程序製備產物，使用653 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉且使用10 ml水及2 ml四氫呋喃之混合物替代甲醇且使用270 mg異丙基苯胺替代3-(第三丁基)苯胺。獲得235 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：1.18(d,J=6.8 Hz,6 H);2.84(quin,J=6.9 Hz,1 H);3.42(t,J=4.9 Hz,4 H);3.54至3.65(m,6 H);5.20(s,1 H);6.94(d,J=7.6 Hz,1 H);7.22(t,J=7.8 Hz,1 H);7.38(d,J=8.8 Hz,1H);7.45(s,1 H);10.09(s,1 H);11.64(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.78；
[M+H]+ : m/z 357;[M-H]- : m/z 355。
實例23：合成N-(3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例19中描述之程序製備產物，使用261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉且使用1 ml水及9 ml乙醇之混合物替代甲醇且使用214 mg 3-甲基苯胺替代3-(第三丁基)苯胺。獲得196 mg呈白色固體狀之N-(3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：2.27(s,3 H);3.38至3.45(m,4 H);3.54至3.64(m,6H);5.20(s,1 H);6.88(d,J=7.8 Hz,1 H);7.19(t,J=7.8 Hz,1 H);7.35(d,J=8.8 Hz,1 H);7.39(s,1 H);10.07(s,1 H);11.65(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.63;
[M+H]+ ：m/z 329;[M-H]- ：m/z 327。
實例24：合成N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例19中描述之程序製備產物，使用261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及163 mg 5-胺基-2-氟苯甲腈替代3-(第三丁基)苯胺。在減壓下濃縮反應混合物至乾燥且接著藉由二氧化矽管柱層析純化殘餘物，用0%至100%之二氯甲烷中CH2 Cl2 /MeOH：90/10之溶離劑梯度進行溶離。獲得81 mg呈琥珀色固體狀之N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.34至3.47(m,4H);3.53至3.67(m,6H);5.21(s,1H);7.51(t,J=9.2 Hz,1H);7.73至7.89(m,1H);8.07(dd,J=2.8及5.7 Hz,1H);10.53(s,1H);11.68(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.60；
[M+H]+ : m/z 358;[M-H]- : m/z 356
純度：95%。
實例25：合成N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例19中描述之程序製備產物，使用261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及280 mg 1-Boc-6-胺基吲唑替代3-(第三丁基)苯胺。在減壓下濃縮反應混合物且溶解於13 ml 1,4-二噁烷及3 ml 1 N鹽酸中，且接著在100℃下微波加熱10分鐘。冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮反應混合物且溶解於30 ml水中，且接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液以使得pH值約為8。濾出形成之沈澱且用水、乙酸乙酯及乙醚洗滌。藉由二氧化矽管柱層析用0%至100%之二氯甲烷中CH2 Cl2 /MeOH：70/30之溶離劑梯度進行溶離純化後，獲得20 mg呈白色固體狀之N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.42(t,J=4.9 Hz,4 H);3.60(dd,J=4.0及5.7 Hz,4 H);3.64(s,2 H);5.20(s,1 H);7.08(dd,J=1.8及8.6 Hz,1 H);7.67(d,J=8.6 Hz,1 H);7.96(s,1 H);8.09(s,1 H);10.32(寬單峰,1 H);11.67(寬單峰,1 H);12.88(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.45；
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353。
實例26：合成N-(3-氰基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基- 1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例19中描述之程序製備產物，使用261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉且使用6 ml水及1 ml乙酸乙酯之混合物替代甲醇且使用118 mg 3-胺基苯甲腈替代3-(第三丁基)苯胺。獲得120 mg呈灰白色固體狀之N-(3-氰基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜: 3.41(t,J=4.8 Hz,4 H);3.60(dd,J=4.8及5.3 Hz,4H);3.63(s,2 H);5.21(s,1 H);7.49至7.59(m,2 H);7.78(dt,J=2.3及6.8 Hz,1 H);8.04(s,1 H);10.51(寬單峰,1 H);11.69(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.55;
[M+H]+ : m/z 340;[M-H]- : m/z 338。
實例27：合成N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例19中描述之程序製備產物，使用261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉且使用7 ml水及1.5 ml四氫呋喃之混合物替代甲醇且使用134 mg 2-胺基-5-氟吡啶替代3-(第三丁基)苯胺。在環境溫度下攪拌1小時30分鐘後形成沈澱。經由燒結玻璃過濾反應混合物。用水、乙酸乙酯及乙醚洗滌所得固體。獲得130 mg呈灰白色固體狀之N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜: 3.36至3.46(m,4 H);3.60(t,J=5.0 Hz,4 H);3.67(s,2 H);5.20(s,1 H);7.75(td,J=2.7及6.1 Hz,1 H);8.07(dd,J=9.4及4 Hz,1 H);8.33(d,J=2.7 Hz,1 H);10.80(s,1 H);11.66(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=2.67；
[M+H]+ : m/z 334;[M-H]- : m/z 332。
實例28：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及240 mg 4-氟-3-甲基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得204 mg呈白色固體狀之N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：2.20(d,J=1.2 Hz,3 H);3.41(t,J=4.9 Hz,4 H);3.55至3.63(m,6 H);5.20(s,1 H);7.07(t,J=9.2 Hz,1 H);7.33至7.41(m,1 H);7.46(dd,J=2.7及6.8 Hz,1 H);10.13(s,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.66；
[M+H]+ : m/z 347;[M-H]- : m/z 345。
實例29：合成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及278 mg 3-氯-4-氟苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得218 mg呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.41(t,J=5.0 Hz,4H);3.56至3.63(m,6 H);5.20(s,1 H);7.38(t,J=8.8 Hz,1 H);7.41至7.50(m,1 H);7.88(dd,J=2.7及6.8 Hz,1 H);10.38(s,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 367;[M-H]- : m/z 365。
實例30：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧 基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及427 mg 3-胺基吡啶替代2,4-二氟苯胺。獲得168 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.39至3.46(m,4 H);3.56至3.66(m,6 H);5.20(寬單峰，1 H);7.35(寬單峰，1 H);8.00(d,J=8.6 Hz,1 H);8.28(寬單峰，1H);8.71(寬單峰，1H);10.37(寬單峰，1H);11.67(寬單峰，1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.25；
[M+H]+ : m/z 316;[M-H]- : m/z 314。
實例31：合成N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及278 mg 4-氟-2-甲基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得92 mg呈粉紅色固體狀之N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：2.21(s,3H);3.44(t,J=4.9 Hz,4H);3.57至3.66(m,6H);5.19(s,1H);6.99(td,J=3.2及8.6 Hz,1H);7.08(dd,J=3.1及9.7 Hz,1H);7.36(dd,J=5.6及8.6 Hz,1H);9.56(寬單峰,1H);11.67(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.59；
[M+H]+ : m/z 347;[M-H]- : m/z 345。
實例32：合成N-(3-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及418 mg 3-胺基苯酚替代2,4-二氟苯胺。獲得210 mg呈粉紅色固體狀之N-(3-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.37至3.47(m,4 H);3.51至3.63(m,6 H);5.20(s,1H)；6.45(d,J=8.6 Hz,1 H);6.93(d,J=8.6 Hz,1 H)；7.07(t,J=8.6 Hz,1 H);7.12(寬單峰,1 H);9.36(寬單峰,1 H);10.00(寬單峰,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.43;
[M+H]+ : m/z 331;[M-H]- : m/z 329。
實例33：合成N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例19中描述之程序製備產物，使用261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉且使用7 ml水及1.5 ml四氫呋喃之混合物替代甲醇且使用190 mg 3-溴-4-氟苯胺替代3-(第三丁基)苯胺。獲得266 mg呈白色固體狀之N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.41(t,J=4.9 Hz,4 H);3.55至3.65(m,6 H);5.20(s,1H);7.34(t,J=8.8 Hz,1 H);7.44至7.53(m,1 H);8.00(dd,J=2.2及6.1 Hz,1 H);10.35(寬單峰,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=3.30；
[M+H]+ ：m/z 411;[M-H]- : m/z 409
實例34：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及113 mg 3,4,5-三氟苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得33 mg 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜: 3.41(dd,J=4.8及5.3 Hz,4 H);3.54至3.66(m,6 H);5.20(s,1 H);7.46(dd,J=6.5及10.1 Hz,2 H);10.55(s,1 H);11.64(s,1 H)。
實例35：合成N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及525 mg(5-胺基-2-氟苯基)甲醇替代2,4-二氟苯胺。獲得218 mg呈米色固體狀之N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.42(d,J=4.9 Hz,4 H);3.55至3.64(m,6 H);4.51(d,J=6.1 Hz,2 H);5.20(寬單峰,1 H);5.27(t,J=6.0 Hz,1 H);7.08(t,J=9.4 Hz,1 H);7.46至7.54(m,1 H);7.63(d,J=7.3 Hz,1 H);10.18(寬單峰,1 H);11.64(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.46；
[M+H]+ : m/z 363;[M-H]- : m/z 361
熔點(克夫勒台)>260℃。
實例36：合成N-(3-環丙基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據以下程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及395 mg 3-環丙基苯胺(根據Wallace等人於Tetrahedron Lett. 2002,43,6987中所描述製備)替代2,4-二氟苯胺。獲得225 mg呈白色固體狀之N-(3-環丙基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：0.50至0.68(m,J=2.0及4.9 Hz,2 H);0.88至1.02(m,2H);1.79至1.94(m,J=4.4及4.4 Hz,1 H);3.42(t,J=5.1 Hz,4 H);3.51至3.68(m,6 H);5.20(s,1 H);6.80(d,J=8.3 Hz,1 H);7.17(t,J=7.8 Hz,1 H);7.26至7.36(m,2 H);10.06(寬單峰,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.72；
[M+H]+ ：m/z 353;[M-H]- ：m/z 355
熔點(克夫勒台)=246℃。
實例37：合成N-(2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及278 mg 2-胺基苯酚替代2,4-二氟苯胺。獲得370 mg呈白色固體狀之N-(2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜： 3.45(t,J=5.0 Hz,4 H);3.59至3.65(m,4 H);3.69(s,2H);5.21(s,1 H);6.76(t,J=7.8 Hz,1 H);6.87(d,J=7.8 Hz,1 H);6.92(t,J=8.5 Hz,1 H);7.86(d,J=7.3 Hz,1H);9.46(寬單峰,1 H);9.82(寬單峰,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=2.58；
[M+H]+ : m/z 331;[M-H]- : m/z 329
熔點(克夫勒台)>260℃。
實例38：合成N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及520 mg 3-(二氟甲氧基)苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得135 mg呈白色固體狀之N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.36至3.48(m,4 H);3.54至3.65(m,6 H);5.20(寬單峰,1 H);6.88(寬單峰,2 H);7.17(t,J=69.0 Hz,1 H);7.36(s,1 H);7.48至7.57(m,1 H);10.34(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.67；
[M+H]+ : m/z 381;[M-H]- : m/z 379。
實例39：合成N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙醯胺
步驟1：
在氬氣下向535 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯於9 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加88 mg氫化鈉。接著在環境溫度下攪拌反應混合物5分鐘，且接著添加655 mg二碳酸二-第三丁酯於2 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液。在環境溫度下攪拌隔夜後，在減壓下濃縮反應混合物。添加10 ml水，接著添加1 N鹽酸溶液直至pH值接近6。用乙酸乙酯萃取所得混合物，且有機相經硫酸鎂乾燥且接著在減壓下濃縮至乾燥。獲得735 mg呈黃色油狀之[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯。
步驟2：
在氬氣下向700 mg[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯於8 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加84 mg氫化鈉。接著在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。接著添加0.130 ml碘甲烷且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。添加0.5 ml水且在減壓下濃縮反應混合物至乾燥。在藉由二氧化矽管柱層析用0%至50%之庚烷/乙酸乙酯溶離劑之梯度且接著用100%乙酸乙酯進行溶離純化後，獲得150 mg呈無色油狀之2-[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]丙酸乙酯。
步驟3：
向145 mg 2-[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]丙酸乙酯於5 ml四氫呋喃中之溶液中添加0.190 ml 1 M氫氧化鈉。在環境溫度下攪拌隔夜後，在減壓下濃縮反應混合物至乾燥。獲得100 mg呈固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙酸鈉，其按原樣用於下一步驟。
步驟4：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用100 mg 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙酸鈉及195 mg 4-氟-3-甲氧基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得30 mg呈白色固體狀之N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.44(d,J=7.1 Hz,3 H);3.36至3.47(m,4 H);3.50至3.65(m,4 H);3.71(q,J=6.8 Hz,1 H);3.79(s,3 H);5.19(寬單峰,1 H);7.01至7.18(m,2 H);7.47(dd,J=2.0及7.8 Hz,1H);10.00(s,1 H);11.55(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65；
[M+H]+ : m/z 377;[M-H]- : m/z 375。
實例40：合成N-(2,3-二甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及242 mg 2,3-二甲基苯胺替代2,4-二甲基苯胺。獲得190 mg呈白色固體狀之N-(2,3-二甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：2.08(s,3 H);2.24(s,3 H);3.41至3.47(m,4 H);3.58至3.65(m,6 H);5.20(s,1 H);6.99至7.08(m,2 H);7.13(d,J=7.6 Hz,1H);9.57(s,1H);11.67(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.62；
[M+H]+ : m/z 343;[M-H]- : m/z 341。
實例41：合成N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及250 mg 2-氟-3-甲基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得208 mg呈白色固體狀之N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：2.24(寬單峰,3H);3.37至3.48(m,4H);3.56至3.72(m,6 H);5.20(寬單峰,1 H);6.97至7.08(m,2 H);7.71(寬單峰,1 H);9.89(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65；
[M+H]+ : m/z 347;[M-H]- : m/z 345。
實例42：合成N-(1,3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及268 mg 1,3-苯并噁唑-4-胺替代2,4-二氟苯胺。獲得193 mg呈淺褐色固體狀之N-(1,3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.43至3.48(m,4 H);3.62(t,J=4.9 Hz,4 H);3.80(s,2H);5.21(s,1 H);7.36至7.42(m,1 H);7.49(d,J=8.3 Hz,1 H);8.08(d,J=7.8 Hz,1 H);8.78(s,1 H);10.44(寬單峰,1 H);11.73(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.55；
[M+H]+ : m/z356;[M-H]- : m/z 354。
實例43：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及270 mg 3-(三氟甲氧基)苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得230 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜: 3.37至3.44(m,4 H);3.54至3.64(m,6 H);5.20(s,1 H);7.05(d,J=6.6 Hz,1 H);7.41至7.48(m,2 H);7.74(s,1 H);10.45(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.78；
[M+H]+ : m/z 399;[M-H]- : m/z 397。
實例44：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及572 mg 3-異丙氧基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得228 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙醯胺，其特徵如下：J H NMR譜：3.35(t,J=5.0 Hz,4 H);3.56(t,J=4.9 Hz,4 H);4.25(s,2 H);5.25(寬單峰,1 H);7.31至7.40(m,2 H);7.62至7.74(m,2 H);11.92(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.60；
[M+H]+ : m/z 313;[M-H]- : m/z 311。
實例45：合成N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及460 mg 4-氟-2-甲氧基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得245 mg呈粉紅色固體狀之N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.43(m,4 H);3.62(m,4 H);3.67(s,2 H);3.85(s,3 H);5.20(s,1 H);6.74(dt,J=2.8及8.6 Hz,1 H);6.98(dd,J=2.8及10.9 Hz,1 H);7.88(dd,J=6.7及8.6 Hz,1 H);9.44(s,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.62；
[M+H]+ : m/z 363;[M-H]- : m/z 361。
實例46:合成{2-[3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯基]乙基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及930 mg[2-(3-胺基苯基)乙基]胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯替代2,4-二氟苯胺。從而獲得285 mg呈粉紅色固體狀之{2-[3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯基]乙基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯，其特徵如下:1 H NMR譜: 1.36(s,9 H);2.61至2.68(m,2 H);3.04至3.14(m,2 H);3.41(m,4 H);3.56至3.63(m,6 H);5.20(s,1 H);6.84(寬三重峰,J=6.7 Hz,1H);6.89(d,J=8.1 Hz,1H);7.22(t,J=8.1 Hz,1 H);7.36至7.44(m,2 H);10.09(寬單峰,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜:方法A
滯留時間Tr(min)=0.75;
[M+H]+ : m/z 458;[M-H]- : m/z 456
熔點=194℃。
實例47：合成N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及358 mg 4-氟-(三氟甲基)苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得222 mg呈白色固體狀之N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.39至3.42(m,4 H);3.57至3.61(m,4 H);3.62(s,2 H);5.21(s,1 H);7.49(t,J=9.8 Hz,1 H);7.75至7.83(m,1 H);8.06(dd,J=2.4及6.4 Hz,1 H);10.53(寬單峰,1 H);11.68(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.77；
[M+H]+ : m/z 401;[M-H]- : m/z 399。
實例48：合成N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及201 mg 3-胺基苯基乙炔替代2,4-二氟苯胺。獲得190 mg呈白色固體狀之N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.39至3.44(m,4 H);3.58至3.64(m,6 H);4.16(s,1 H);5.20(s,1 H);7.17(d,J=7.8 Hz,1 H);7.33(t,J=7.8 Hz,1 H);7.54(d,J=7.8 Hz,1 H);7.75(s,1H);10.27(s,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.64；
[M+H]+ : m/z 339;[M-H]- : m/z 337。
實例49：合成N-[3-(環戊氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及354 mg 3-(環戊氧基)苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得269 mg呈白色固體狀之N-[3-(環戊氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜: 1.50至1.75(m,6 H);1.83至1.96(m,2 H);3.39至3.44(m,4 H);3.54至3.63(m,6 H);4.73(m,1 H);5.20(s,1 H);6.60(dd,J=2.0及8.3 Hz,1 H);7.03(寬雙重峰,J=8.3 Hz,1 H);7.18(t,J=8.3 Hz,1 H);7.26(t,J=2.2 Hz,1 H);10.10(s,1H);11.64(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.84;
[M+H]+ ：m/z 399;[M-H]- ：m/z 397。
實例50：合成N-(4-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
(VAC.SON4.056.1)
根據實例5中描述之程序製備產物,使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及815 mg 2-胺基-5-氟苯酚替代2,4-二氟苯胺。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：CH2 Cl2 /甲醇95/5)純化後,獲得149 mg呈灰色固體狀之N-(4-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：3.41至3.47(m,4 H);3.59至3.64(m,4 H);3.67(s,2 H);5.20(s,1 H);6.58(dt,J=2.8及8.8 Hz,1 H);6.66(dd,J=2.8及10.4 Hz,1 H);7.80(dd,J=6.4及8.8 Hz,1 H);8.66至12.13(寬多重峰，3 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.74；
[M+H]+ : m/z 349;[M-H]- : m/z 347。
實例51：合成2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
(VAC. PSB2.078.6)
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及238 mg吲哚啉替代2,4-二氟苯胺。獲得230 mg呈淺粉紅色固體狀之2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜：3.17(t,J=8.3 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.60(m,4 H);3.75(s,2 H);4.14(t,J=8.3 Hz,2 H);5.21(s,1H);7.01(t,J=7.6 Hz,1 H);7.16(t,J=7.6 Hz,1 H);7.25(d,J=7.6 Hz,1 H);8.02(d,J=7.6 Hz,1 H);11.61(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.64；
[M+H]+ : m/z 341;[M-H]- : m/z 339。
實例52：合成N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
(VAC.PSB2.078.11)
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及302 mg 3-環丙基-4-氟苯胺(根據專利申請案US 2007/0185058製備)替代2,4-二氟苯胺。獲得225 mg呈淺黃固體狀之N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜：0.62(m,2 H);0.99(m,2 H);1.97至2.09(m,1 H);3.41(m,4 H);3.56(s,2 H);3.58至3.63(m,4 H);5.20(s,1 H);7.07(t,J=9.5 Hz,1 H);7.18(dd,J=2.3及7.0 Hz,1 H);7.30至7.37(m,1 H);10.11(s,1 H);11.63(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+ : m/z 373;[M-H]- : m/z 371。
實例53：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,3,4-三氟苯基)乙醯胺
(VAC.PSB2.078.12)
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及294 mg 2,3,4-三氟苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得195 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,3,4-三氟苯基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜: 3.43(m,4 H);3.61(m,4 H);3.67(s,2 H);5.20(s,1 H);7.24至7.35(m,1 H);7.56至7.67(m,1 H);10.18(寬單峰,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65；
[M+H]+ : m/z 369;[M-H]- : m/z 367。
實例54：合成N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及270 mg 4-氟-(三氟甲氧基)苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得270 mg呈白色固體狀之N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.37至3.44(m,4 H);3.55至3.65(m,6 H);5.20(s,1 H);7.40至7.59(m,2 H);7.90(寬雙重峰,J =6.8 Hz,1 H);10.48(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.80；
[M+H]+ ：m/z 417;[M-H]- ：m/z 415。
實例55：合成N-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物,使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及294 mg 2-(3-胺基苯氧基)乙醇替代2,4-二氟苯胺。獲得180 mg呈粉紅色固體狀之N-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):對於此批次，觀測到寬信號，其中：3.42(m,4 H);3.59(m,6 H);3.70(m,2 H);3.93(m,2 H);4.82(m,1 H);5.20(s,1 H);6.64(d,J =8.1 Hz,1 H);7.07(d,J =8.1 Hz,1 H);7.15至7.23(t,J =8.1 Hz,1 H);7.28(s,1 H);10.12(s,1 H);11.65(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.46；
[M+H]+ : m/z 375;[M-H]- : m/z 373。
實例56：合成N-(3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用268 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及324 mg 3-碘苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得345 mg呈白色固體狀之N-(3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.41(m,4 H);3.58至3.64(m,6 H);5.20(s,1 H);7.12(t,J =8.1 Hz,1 H);7.42(d,J =8.1 Hz,1 H);7.50(d,J =8.1 Hz,1 H);8.06(s,1 H);10.26(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.41；
[M+H]+ : m/z 441;[M-H]- : m/z 439。
實例57：合成2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
根據實例5中描述之程序製備產物，使用500 mg[4-嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及466 mg 5-胺基-2-氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯胺。獲得625 mg呈粉紅色固體狀之2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.41(m,4 H);3.57至3.62(m,6 H);3.85(s,3 H);5.20(s,1 H);7.32(dd,J =9.0及10.6 Hz,1 H);7.79(ddd,J =2.9及4.1及9.0 Hz,1 H);8.15(dd,J =2.9及6.4 Hz,1 H);10.40(s,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.59；
[M+H]+ : m/z 391;[M-H]- : m/z 389。
實例58：合成N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及540 mg 3-乙氧基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得235 mg呈白色固體狀之N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.31(t,J =7.0 Hz,3H);3.41(m,4H);3.55至3.64(m,6 H);3.98(q,J =7.0 Hz,2H);5.20(s,1H);6.62(d,J =8.0 Hz,1H);7.06(d,J =8.0 Hz,1H);7.19(t,J =8.0 Hz,1H);7.26(寬單峰,1H);10.12(寬單峰,1H);11.64(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.66;
[M+H]+ : m/z 359;[M-H]- : m/z 357。
實例59：合成N-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及318 mg 2,4-二氟-3-甲氧基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得255 mg呈白色固體狀之N-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.43(m,4 H);3.61(m,4 H);3.66(s,2 H);3.93(s,3 H);5.20(s,1 H);7.11(ddd,J =2.1及9.0及10.9 Hz,1 H);7.50(dt,J =5.5及9.0 Hz,1 H);10.00(s,1 H);11.65(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.01；
[M+H]+ : m/z 381;[M-H]- : m/z 379。
實例60：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及294 mg2,4,5-三氟苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得230 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.42(m,4 H);3.61(m,4 H);3.69(s,2 H);5.20(s,1 H);7.65(dt,J =7.6及10.8 Hz,1 H);8.01(td,J =8.0及12.3 Hz,1 H);10.18(寬單峰,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.10；
[M+H]+ : m/z 369;[M-H]- : m/z 367。
實例61：合成N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及360 mg 3,5-二氯-4-氟苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得259 mg呈白色固體狀之N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.41(m,4 H);3.56至3.64(m,6 H);5.21(s,1 H);7.74(d,J =6.1 Hz,2 H);10.50(寬單峰,1 H);11.66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.82；
[M+H]+ : m/z 401;[M-H]- : m/z 399。
實例62：合成2-[2-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用260 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及270 mg 3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪替代2,4-二氟苯胺。藉由二氧化矽管柱層析用CH2 Cl2 /MeOH 95/05進行溶離純化後，獲得150 mg呈白色固體狀之2-[2-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.36至3.45(m,4 H);3.52至3.70(m,4 H);3.81至3.95(m,4 H);4.30(m,2 H);5.18(s,1 H);6.81至6.95(m,2 H);6.99至7.16(m,1 H);7.22至8.18(m,1 H);11.59(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.62；
[M+H]+ : m/z 357;[M-H]- : m/z 355。
實例63：合成N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及510 mg 4-氟-3-硝基苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得339 mg呈白色固體狀之N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.41(m,4 H);3.58至3.62(m,4 H);3.64(s,2 H);5.21(s,1 H);7.56(dd,J =9.0及11.2 Hz,1 H);7.83至7.88(ddd,J =2.9及4.0及9.0 Hz,1 H);8.47(dd,J =2.9及6.8 Hz,1 H);10.63(寬單峰,1 H);11.69(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.63;
[M+H]+ : m/z 378;[M-H]- : m/z 376。
實例64：合成2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸
向310 mg實例57中製備之2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯於7 ml甲醇中之溶液中添加0.4 ml 2 M氫氧化鈉。在環境溫度下攪拌隔夜後，再添加0.4 ml 2 M氫氧化鈉且使所得混合物回流3小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物。使蒸發殘餘物溶解於水中。用乙酸乙酯萃取水相且接著用1 N鹽酸水溶液酸化(pH=5)。濾出不可溶物質。在減壓下濃縮濾液且接著溶解於水及幾滴1 N鹽酸水溶液中。濾出形成之沈澱且用石油醚沖洗且在減壓下濃縮至乾燥。獲得52 mg呈淺粉紅色固體狀之2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.41(m,4 H);3.60(t,J =4.9 Hz,6 H);5.20(s,1 H);7.24(t,J =9.8 Hz,1 H);7.75(m,1 H);8.06(m,1 H);10.34(寬單峰,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.46；
[M+H]+ : m/z 377;[M-H]- : m/z 375。
實例65：合成N-(5-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及466 mg 2-胺基-4-氟苯酚替代2,4-二氟苯胺。獲得795 mg呈棕色固體狀之2-N-(5-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.44(m,4H);3.59至3.65(m,4 H);3.72(s,2 H);5.21(s,1 H);6.70至6.78(m,1 H);6.81至6.87(m,1 H);7.85(dd,J =3.0及10.8 Hz,1 H);9.10至10.09(寬多重峰,1 H);10.64至11.96(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.55；
[M+H]+ :m/z 349;[M-H]- :m/z 347。
實例66：合成N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及260 mg 2-溴-4-氟苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得310 mg呈棕色固體狀之N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：對於此批次，所有信號均為寬峰，其中：3.44(m,4 H);3.62(m,4 H);3.65(s,2 H);5.20(s,1 H);7.22至7.32(m,1 H);7.58至7.67(m,2 H);9.73(s,1 H);11.68(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65；
[M+H]+ : m/z 411;[M-H]- : m/z 409。
實例67：合成N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
向500 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯於1.5 ml二噁烷中之溶液中添加330 mg碳酸鉀及150 ml碘甲烷。在40℃下加熱反應混合物16分鐘，且接著冷卻至環境溫度。經由燒結玻璃過濾懸浮液且接著用二噁烷沖洗且在減壓下濃縮濾液。藉由二氧化矽管柱層析用二氯甲烷、乙腈及甲醇(98/01/01，96/02/02，接著90/05/05 V/V/V)進行溶離純化殘餘物。獲得200 mg呈白色固體狀之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.53；
[M+H]+ : m/z 282;[M-H]- : m/z 280。
步驟2：
向190 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯於10 ml甲苯中之溶液中逐滴添加0.135 ml 4-氟苯胺及0.670 ml 2 M三甲基鋁溶液。在環境溫度下攪拌30分鐘後，添加10 ml甲苯。在環境溫度下攪拌4小時後，將反應混合物傾入水中且添加1 M磷酸鉀溶液。經由燒結玻璃過濾沈澱且接著用乙酸乙酯沖洗。接著相繼用水及氯化鈉飽和水溶液洗滌濾液。萃取有機相且接著經硫酸鎂乾燥，經由燒結玻璃過濾，且在減壓下濃縮物。藉由二氧化矽管柱層析用二氯甲烷及甲醇(以體積計95/05)之混合物進行溶離純化殘餘物後，獲得20 mg呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.34(s,3 H);3.40(m,4 H);3.58(m,4 H);3.90(s,2 H);5.35(s,1 H);7.15(t,J =9.0 Hz,2 H);7.57(dd,J =5.1及9.0 Hz,2 H);10.25(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.62；
[M+H]+ : m/z 347;[M-H]- : m/z 345。
實例68：合成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
向1.62 g實例67步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯於20 ml四氫呋喃中之溶液中添加2.88 ml 2 M氫氧化鈉。在環境溫度下攪拌反應混合物48小時。經由燒結玻璃過濾形成之沈澱，用乙酸乙酯洗滌且用乙醚沖洗若干次。接著在旋轉蒸發器中乾燥所得固體。獲得730 mg呈白色固體狀之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉，其特徵如下：
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=1.67；
[M+H]+ : m/z 254;[M-H]- : m/z 252。
步驟2：
向200 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於2.5 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加120 ml吡啶、182 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及210 mg 3-氯-4-氟苯胺。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜且接著在減壓下濃縮。添加水，接著用乙酸乙酯萃取，再用水洗滌且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯洗滌所得殘餘物且接著用乙醚沖洗。獲得76 mg呈紫色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.34(s,3 H);3.37至3.42(m,4 H);3.55至3.60(m,4 H);3.91(s,2 H);5.36(s,1 H);7.38(t,J =9.0 Hz,1 H);7.41至7.47(m,1 H);7.87(dd,J =2.4及6.8 Hz,1 H);10.42(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+ : m/z 381;[M-H]- : m/z 379
熔點(克夫勒台)：248℃。
實例69：合成N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例68中描述之程序製備產物，使用200 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及257 mg 3-溴苯胺。獲得51 mg呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.34(s,3 H);3.37至3.42(m,4 H);3.58(m,4 H);3.92(s,2 H);5.36(s,1 H);7.19至7.33(m,2 H);7.45(m,1 H);7.91(寬單峰,1 H);10.37(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+ ：m/z 407;[M-H]- ：m/z 405
熔點(克夫勒台)：266℃。
實例70：合成2-[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙醯胺
步驟1：
根據實例67中描述之程序製備產物，使用600 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-3-基]乙酸乙酯且使用0.23 ml碘乙烷替代碘甲烷且使用碳酸銫替代碳酸鉀。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：96/02/02 CH2 Cl2 /CH3 CN/MeOH)純化後，獲得190 mg呈白色固體狀之[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.59；
[M+H]+ : m/z 296;[M-H]- : m/z 294
純度：86%。
步驟2：
向0.13 ml 4-氟苯胺於4 ml甲苯中之溶液中逐滴添加0.640 ml 2 M三甲基鋁之甲苯溶液，且接著在環境溫度下攪拌40分鐘後，逐滴添加190 mg[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯於6 ml甲苯中之溶液。在80℃下加熱反應混合物4小時，使用冰浴冷卻且置放於水中。接著添加1 M硫酸鉀溶液及乙酸乙酯，且萃取有機相，再次用1 M磷酸鉀溶液洗滌且接著經磷酸鎂乾燥，過濾且最終在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：98/01/01接著96/02/02 CH2 Cl2 /CH3 CN/MeOH)純化後，獲得60 mg呈白色固體狀之2-[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):1.16(t,J=7.1 Hz,3 H);3.39(m,4 H);3.57(m,4 H);3.88(s,2 H);3.91(q,J=7.1 Hz,2 H);5.33(s,1 H);7.15(t,J=8.9 Hz,2 H);7.57(dd,J=5.0及8.9 Hz,2 H);10.26(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.66；
[M+H]+ ：m/z 361;[M-H]- : m/z 359
熔點(克夫勒台)：238℃。
實例71：合成N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及445 mg 4-胺基-1H-吲哚-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯替代2,4-二氟苯胺。獲得500 mg呈棕色固體狀之4-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.88；
[M+H]+ : m/z 454;[M-H]- : m/z 452。
步驟2：
向200 mg 4-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯於8 ml二氯甲烷中之溶液中逐滴添加0.940 ml三氟乙酸。在環境溫度下攪拌3小時後，在減壓下濃縮反應介質，溶解於甲苯中且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：90/10 CH2 Cl2 /MeOH)純化後，獲得48 mg N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：3.43(m,4 H);3.60(m,4 H)；3.73(s,2 H)；5.21(s,1 H)；6.68(寬單峰,1 H);7.01(t,J=7.9 Hz,1 H);7.16(d,J=7.9 Hz,1 H);7.30(t,J=2.4 Hz,1 H);7.55(d,J=7.9 Hz,1H)；9.80(寬單峰,1 H);11.11(寬單峰,1 H);11.67(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.48；
[M+H]+ : m/z 354;[M-H]- : m/z 352。
實例72:合成N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁醯胺
步驟1:
根據實例67中描述之程序製備產物，使用600 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-3-基]乙酸乙酯且使用0.29 ml 2-碘丙烷替代碘甲烷且使用碳酸銫替代碳酸鉀。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：90/05/05 CH2 Cl2 /CH3 CN/MeOH)純化後，獲得20 mg呈白色固體狀之3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁酸甲酯，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 310;[M-H]- : m/z 308。
步驟2：
根據實例70中描述之程序製備產物，使用0.023 ml 4-氟苯胺且使用36 mg 3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁酸乙酯替代[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：94/03/03 CH2 Cl2 /CH3 CN/MeOH)純化後，獲得15 mg呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 0.87(d,J=6.6 Hz,3 H);0.97(d,J=6.6 Hz,3 H);2.53至2.57(m,1 H);3.24(d,J=10.3 Hz,1 H);3.42至3.47(m,4 H);3.59至3.65(m,4 H);5.21(s,1 H);7.15(t,J=8.8 Hz,2 H);7.59(dd,J=5.1及8.8 Hz,2 H);10.09(寬單峰,1 H);11.30(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.76；
[M+H]+ : m/z 375;[M-H]- : m/z 373
熔點(克夫勒台)：266℃。
實例73：合成N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步 驟1：
在圓底燒瓶中，將374 mg 60%氫化鈉引入10 ml四氫呋喃、1 g(5-胺基-2-氟苯基)甲醇及0.441 ml碘甲烷中。在環境溫度下攪拌1小時後，添加氯化鈉溶液及乙醚。萃取有機相且接著用水洗滌直至pH=7。其接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得900 mg呈黑色油狀之4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺，其按原樣用於下一步驟。
步驟2：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉且使用900 mg先前製備之4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺替代2,4-二氟苯胺。獲得168 mg呈白色固體狀之N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.31(被部分遮蔽之單峰,3H);3.41(m,4 H);3.59(m,6 H);4.43(s,2 H);5.20(s,1 H);7.14(t,J=9.3 Hz,1 H);7.51(m,1 H);7.63(m,1 H);10.21(寬單峰,1 H);11.63(寬單峰,1H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.60；
[M+H]+ : m/z 377;[M-H]- : m/z 375
熔點(克夫勒台)：220℃。
實例74：合成N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
向1 g鐵屑於10 ml乙醇、5 ml水及250.4 mg氯化銨中之懸浮液中添加1 g 4-氟-3-硝基苯溶解於5 ml乙醇中之溶液，使其回流。回流1小時後，過濾反應混合物且蒸發出有機萃取物。蒸發殘餘物溶解於水及二氯甲烷之混合物中。用二氯甲烷萃取水相3次。合併有機萃取物，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。獲得840 mg 4-氟-3-碘苯胺，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.60；
[M+H]+ : m/z 238。
步驟2：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及272 mg 4-氟-3-碘苯胺。獲得309 mg N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.42(m,4 H);3.57至3.63(m,6 H);5.21(s,1 H);7.23(t,J=8.6 Hz,1 H);7.52(ddd,J=2.5及4.4及8.6 Hz,1 H);8.12(dd,J=2.5及5.4 Hz,1 H);10.29(寬單峰,1 H);11.65(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.74；
[M+H]+ : m/z 459;[M-H]- : m/z 457。
實例75：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、300 mg 3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯胺及300 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 ml吡啶及2 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得300 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：所有信號均為寬峰，其中：3.41(m,4 H);3.60(m,6 H);5.20(s,1 H);6.79(t,J=52.5 Hz,1 H);6.94至7.01(m,1 H);7.35至7.50(m,2 H);7.69(s,1 H);10.40(s,1 H);11.66(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.77；
[M+H]+ : m/z 431;[M-H]- : m/z 429
熔點(克夫勒台)：229℃。
實例76：合成N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
在氬氣下在約20℃之溫度下向3.36 g 2-氟-5-硝基苯甲醛於100 ml二氯甲烷中之溶液中添加4.48 g(3.5 ml)N-乙基-N-(三氟-λ4 -硫基)乙胺。在約20℃之溫度下攪拌3小時30分鐘後，緩慢添加300 ml碳酸氫鈉飽和水溶液。攪拌1小時後，用40 ml水洗滌有機相，且接著經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。獲得3.6 g呈黃色液體狀之2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯，其特徵如下：質譜：藉由直接引至Waters GCTOF裝置(在無LC下直接引入)獲得譜：EI:[M]+ 。m/z=191。
步驟2：
在氬氣下在回流下向7 g鐵於30 ml乙酸中之懸浮液中緩慢添加2 g 2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯於10 ml乙酸中之溶液。在回流下攪拌反應混合物1小時，且接著冷卻至環境溫度。接著添加20 ml乙酸乙酯且經由Clarcel過濾，用乙酸乙酯沖洗且接著在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物溶解於100 ml乙酸乙酯中且再次經由Clarcel過濾且在減壓下濃縮至乾燥。在用二氧化矽管柱純化油性殘餘物後(溶離劑：95/05 CH2 Cl2 /MeOH)，獲得1.1 g含有3-(二氟甲基)-4-氟苯胺之棕色液體狀混合物，其按原樣用於下一步驟。
步驟3：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、1.1 g 3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(步驟2)及300 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 ml吡啶及2 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得260 mg呈白色固體狀之N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.41(m,4 H);3.52至3.67(m,6 H);5.21(s,1 H);7.20(t,J=54.3 Hz,1 H);7.34(t,J=8.9 Hz,1 H);7.68(m,1 H);7.90(m,1 H);10.41(s,1 H);11.67(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.67；
[M+H]+ : m/z 383;[M-H]- : m/z 381
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例77：合成2,2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
向570 mg 1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮-2-化鉀於9 ml四氫呋喃中之溶液中添加預先溶解於6 ml四氫呋喃中之350 mg[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯，置放於-78℃之溫度及氬氣下。在此溫度下攪拌45分鐘後，添加409 mg二溴化錳(2+)。在攪拌所得懸浮液30分鐘後，仍然在-78℃之溫度下添加847 mg N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺。返回至約20℃之溫度後，攪拌懸浮液隔夜。將介質添加入碳酸氫鈉飽和水溶液中且用乙酸乙酯萃取，且用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用10 ml二氯甲烷溶解且接著濾出不可溶物質且用5 ml二氯甲烷洗滌3次。在減壓下濃縮濾液至乾燥，且在用二氧化矽管柱純化油性殘餘物後(溶離劑：95/05 CH2 Cl2 /EtOAc)，獲得278 mg呈無色油狀之二氟[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=1.06；
[M+Na]+ : m/z 426；基峰：m/z 304。
步驟2：
在0℃與10℃之間的溫度下向0.136 ml 4-氟苯胺於5 ml甲苯中之溶液中緩慢添加0.756 ml氯化鋁(2N)之甲苯溶液。在約20℃之溫度下攪拌40分鐘後，緩慢添加含271 mg二氟[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯於6 ml甲苯中之溶液。回流2小時30分鐘後，溫度返回至約20℃之溫度且接著在0℃下添加26 ml水及26 ml磷酸二氫鉀之1 M溶液且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。在用二氧化矽管柱純化殘餘物後(溶離劑：95/05 CH2 Cl2 /MeOH)，將固體用5 ml二氯甲烷溶解，在40℃下加熱混合物5分鐘，且接著使溫度返回至約20℃之溫度。不可溶物質經旋轉過濾器乾燥，且藉由用1 ml二氯甲烷濕磨洗滌3次且接著在真空鐘形罩中乾燥。獲得28 mg呈白色粉末狀之2,2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.51(m,4 H);3.58至3.64(m,4 H);5.92(寬單峰,1 H);7.20(t,J=9.0 Hz,2 H);7.70(dd,J=5.2及9.0 Hz,2 H);10.70(寬單峰,1 H);11.82(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.69；
[M+H]+ : m/z 369;[M-H]- : m/z 367。
實例78：合成N-(3,4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、169 mg 3,4-二氟苯胺及285 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 ml吡啶及2 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得180 mg呈白色固體狀之N-(3,4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.33(s,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);3.91(s,2 H);5.36(s,1 H);7.26(m,1 H);7.39(q,J=9.5 Hz,1 H);7.73(ddd,J=2.2及7.5及13.0 Hz,1 H);10.43(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.69；
[M+H]+ : m/z 365;[M-H]- : m/z 363
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例79：合成2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙 基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、174 mg 2,3-二氫-1H-吲哚及185 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.12 ml吡啶及3 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。二氧化矽管柱純化後(溶離劑：93/07 CH2 Cl2 /MeOH)，將固體用4 ml甲醇及幾滴丙酮溶解。在80℃之溫度下加熱懸浮液後，趁熱過濾且接著相繼在20℃及0℃之溫度下再結晶。濾出固體，用乙醚沖洗且接著在真空鐘形罩下乾燥。獲得52 mg呈白色晶體狀之2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.17(t,J=8.4 Hz,2 H);3.32(s,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);4.11(s,2H);4.17(t,J=8.4 Hz,2 H);5.36(s,1 H);7.02(t,J=7.5 Hz,1 H);7.16(t,J=7.5 Hz,1 H);7.26(d,J=7.5 Hz,1 H);8.01(d,J=7.5 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.68；
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353
熔點(克夫勒台)：高於250℃。
實例80：合成N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、199 mg 3-溴-4-氟苯胺及228 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於1.5 ml吡啶及1.5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得185 mg呈白色固體狀之N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.34(s,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);3.91(s,2 H);5.36(s,1 H);7.30至7.38(t,J=8.9 Hz,1 H);7.48(ddd,J=2.7及4.4及8.9 Hz,1 H);7.99(dd,J=2.7及6.4 Hz,1 H);10.40(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.76；
[M+H]+ : m/z 425;[M-H]- : m/z 423
熔點(克夫勒台)：高於262℃。
實例81：合成N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、184 mg(5-胺基-2-氟苯基)甲醇及285 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 ml吡啶及2 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得157 mg呈灰色固體狀之N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.34(s,3 H);3.40(m,4 H);3.59(m,4 H);3.90(s,2 H);4.52(d,J=5.6 Hz,2 H);5.27(t,J=5.6 Hz,1 H);5.35(s,1 H);7.08(t,J=9.3 Hz,1 H);7.43至7.53(m,1 H);7.64(dd,J=2.7及6.6 Hz,1 H);10.23(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.49；
[M+H]+ : m/z 377;[M-H]- : m/z 375
熔點(克夫勒台)：高於224℃。
實例82：合成N-(3-環丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、194 mg 3-環丙基苯胺(根據Wallace等人於Tetrahedron Lett. 2002,43,6987中所描述製備)及185 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.12 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。在用乙酸乙酯萃取且用二氧化矽管柱純化所得殘餘物後(溶離劑：95/05 CH2 Cl2 /MeOH)，獲得129 mg呈白色固體狀之N-(3-環丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):0.57至0.64(m,2 H);0.90至0.98(m,2 H);1.82至1.91(m,1 H);3.33(s,3 H);3.38至3.43(m,4 H);3.57至3.62(m,4 H);3.89(s,2 H);5.35(s,1 H);6.79(寬雙重峰,J=7.8 Hz,1 H);7.17(t,J=7.8 Hz,1 H);7.28(t,J=1.5 Hz,1 H);7.31(寬雙重峰,J=7.8 Hz,1 H);10.11(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.76；
[M+H]+ : m/z 369;[M-H]- : m/z 367
熔點(克夫勒台)：216℃。
實例83：合成N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、205 mg 4-氟-3-甲氧基苯胺及185 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.12 ml吡啶及3 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。在用乙酸乙酯萃取且用二氧化矽管柱純化所得殘餘物後(溶離劑：95/05接著90/10 CH2 Cl2 /MeOH)，獲得42 mg呈白色固體狀之N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.34(s,3H);3.38至3.42(m,4 H);3.55至3.62(m,4 H);3.79(s,3 H);3.90(s,2 H);5.35(s,1 H);7.05(ddd,J=2.4及4.0及8.8 Hz,1 H);7.14(dd,J=8.8及11.2 Hz,1 H);7.47(dd,J=2.4及8.1 Hz,1 H);10.26(s,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.64；
[M+H]+ : m/z 377;[M-H]- : m/z 375
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例84：合成N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、178 mg 1-苯并呋喃-4-胺及300 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 ml吡啶及3 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得275 mg呈灰白色固體狀之2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.43(m,4 H);3.60(m,4 H);3.73(s,2 H);5.21(s,1 H);7.12(寬雙重峰,J=2.2 Hz,1 H);7.25(t,J=8.1 Hz,1 H);7.35(寬雙重峰,J=8.1 Hz,1 H);7.71(d,J=8.1 Hz,1 H);7.94(d,J=2.2 Hz,1 H);10.12(s,1 H);11.70(寬多重峰,1H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.96；
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例85：合成2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、134 mg苯胺及180 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.12 ml吡啶及2.5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得95 mg呈紫色固體狀之2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.35(s,3 H);3.41(m,4 H);3.58(m,4 H);3.91(s,2 H);5.35(s,1 H);7.06(t,J=7.8 Hz,1 H);7.31(t,J=7.8 Hz,2 H);7.55(d,J=7.8 Hz,2 H);10.19(s,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.87；
[M+H]+ : m/z 329;[M-H]- : m/z 327
熔點(克夫勒台)：212℃。
實例86：合成N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
在氬氣下隨攪拌向950 mg 3-溴-4-氟苯胺於20 ml甲苯中之溶液中添加558 mg環內基酸、3.7 g膦酸三鉀、70 mg三環己基磷烷及56 mg雙乙酸鈀(2+)於1.5 ml水中之溶液。使混合物脫氣且接著加熱至100℃之溫度。15小時後，冷卻反應介質至約20℃之溫度，添加入100 ml水中且接著用60 ml乙醚萃取4次。合併之有機相由無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化殘餘物(溶離劑：70/30環己烷/乙酸乙酯)。獲得494 mg呈棕色油狀之3-環丙基-4-氟苯胺，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.40；
[M+H]+ : m/z 152。
步驟2：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、220 mg 3-環丙基-4-氟苯胺及180 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.12 ml吡啶及2.5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。在用乙酸乙酯萃取且藉由二氧化矽管柱純化後(溶離劑90/10 CH2 Cl2 /MeOH)，將殘餘物用10 ml二異丙醚溶解，且沈澱經旋轉過濾器乾燥且在真空下乾燥，從而獲得69 mg呈黃色固體狀之N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):0.57至0.66(m,2 H);0.94至1.03(m,2 H);1.93至2.08(m,1 H);3.33(s,3 H);3.37至3.42(m,4 H);3.55至3.62(m,4 H);3.87(s,2 H);5.35(s,1 H);7.07(dd,J=8.8及10.3 Hz,1 H);7.16(dd,J=2.6及7.0 Hz,1 H);7.29至7.38(m,1 H);10.16(s,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.53；
[M+H]+ : m/z 387;[M-H]- : m/z 385
熔點(克夫勒台)：245℃。
實例87：合成N-(3-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、357 mg 2-胺基-6-氟苯酚及600 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於4 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得335 mg呈米色固體狀之N-(3-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.44(m,4 H);3.62(m,4 H);3.71(s,2 H);5.21(s,1 H);6.78(dt,J=6.0及8.1 Hz,1 H);6.94(寬三重峰,J=8.1 Hz,1 H);7.64(寬雙重峰,J=8.1 Hz,1 H);9.55至10.10(寬多重峰,2 H);11.69(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.66；
[M+H]+ ：m/z 349;[M-H]- : m/z 347
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例88：合成2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、274 mg 4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得249 mg呈白色固體狀之2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.20(t,J=8.4 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.61(m,4 H);3.76(s,2 H);4.21(t,J=8.4 Hz,2 H);5.21(s,1 H);6.86(t,J=8.6 Hz,1 H);7.12至7.31(m,1 H);7.84(d,J=8.1 Hz,1 H);11.61(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.20；
[M+H]+ ：m/z 359;[M-H]- ：m/z 357
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例89：合成2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、307 mg 4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得247 mg呈白色固體狀之2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.18(t,J=8.4 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.60(m,4 H);3.76(s,2 H);4.20(t,J=8.4 Hz,2 H);5.21(s,1 H);7.09(d,J=8.1 Hz,1 H);7.22(t,J=8.1 Hz,1 H);7.97(d,J=8.1 Hz,1 H);11.62(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.46；
[M+H]+ : m/z 375;[M-H]- : m/z 373
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例90：合成N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
在氬氣下隨攪拌向1.169 g 2-溴-1-氟-4-硝基苯於13 ml三乙胺中之溶液中添加1.126 ml乙炔基(三甲基)矽烷、55 mg三苯基膦及24 mg乙酸鈀(2+)。在100℃之溫度下4小時30分鐘後，冷卻反應介質且經由燒結玻璃濾出不可溶物質。在減壓下濃縮濾液至乾燥。在兩次二氧化矽管柱純化後(溶離劑：90/10庚烷/EtOAc接著95/5庚烷/EtOAc)，獲得460 mg呈黃色固體狀之[(2-氟-5-硝基苯基)乙炔基](三甲基)矽烷，其特徵如下：
質譜：藉由直接引入至Waters GCTOF裝置(在無LC下直接引入)獲得譜：
EI:[M]+ . m/z 237；基峰：m/z 222。
步驟2：
向460 mg[(2-氟-5-硝基苯基)乙炔基](三甲基)矽烷於10 ml甲醇中之溶液中添加460 mg鐵，且用濃鹽酸調節介質至pH 4-5。回流3小時30分鐘後，冷卻介質且接著經由二氧化矽過濾，且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用乙醚溶解，濾出不可溶物質且接著在減壓下濃縮濾液至乾燥。獲得370 mg呈橙色油狀之4-氟-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯胺，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=1.11；
[M+H]+ : m/z 208；基峰：m/z 249。
步驟3：
向360 mg 4-氟-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯胺於5 ml甲醇中之溶液中添加16 mg碳酸鉀。在氬氣及約20℃之溫度下攪拌隔夜後，在減壓下濃縮介質至乾燥，接著溶解於中8 ml水中且用幾滴鹽酸(1 N)中和，且接著用乙醚萃取3次。合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。獲得225 mg呈棕色油狀之3-乙炔基-4-氟苯胺，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.49；
[M+H]+ : m/z 136。
步驟4：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用204 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、211 mg 3-乙炔基-4-氟苯胺及195 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.126 ml吡啶及3 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得200 mg呈白色固體狀之N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.41(m,4 H);3.60(m,6 H);4.48(s,1 H);5.20(s,1 H);7.27(t,J=9.0 Hz,1 H);7.56(m,1 H);7.78(dd,J=1.5及5.9 Hz,1 H);10.31(寬多重峰,1 H);11.66(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+ : m/z 357;[M-H]- : m/z 355
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例91：合成2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、270 mg 2,3-二氫-1H-吲哚-4-醇及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得205 mg呈粉紅色固體狀之2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.01(t,J=8.1 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.61(m,4 H);3.71(s,2 H);4.12(t,J=8.1 Hz,2 H);5.20(s,1 H);6.49(d,J=8.1 Hz,1 H);6.97(t,J=8.1 Hz,1 H);7.50(d,J=8.1 Hz,1 H);9.44(寬單峰,1 H);11.60(寬單峰,1 H)
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.57；
[M+H]+ :m/z 357;[M-H]- : m/z 355
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例92：合成2-[2-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、310 mg 4,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得225 mg呈白色固體狀之2-[2-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.17(t,J=8.4 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.61(m,4 H);3.78(s,2 H);4.24(t,J=8.4 Hz,2 H);5.21(s,1 H);6.89(寬三重峰,J=8.9 Hz,1 H);7.64(寬雙重峰,J=8.9 Hz,1 H);11.62(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.73；
[M+H]+ :m/z 377;[M-H]- :m/z 375
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例93：合成N-(3-碘-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例68中描述之程序製備產物，使用200 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及210 mg 3-碘-4-氟苯胺。獲得186 mg呈白色固體狀之N-(3-碘-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.33(s,3 H);3.40(m,4 H);3.58(m,4 H);3.90(s,2 H);5.36(s,1 H);7.22(t,J=8.4 Hz,1 H);7.49(m,1 H);8.11(dd,J=2.4及5.6 Hz,1 H);10.33(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.50；
[M+H]+ : m/z 473;[M-H]- : m/z 471。
實例94：合成2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，但使用261 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、383 mg 4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.32 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得210 mg呈淺粉紅色粉狀固體狀之2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.25(t,J=8.3 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.61(m,4 H);3.76(s,2 H);4.23(t,J=8.3 Hz,2 H);5.21(s,1 H);7.05至7.34(m,1 H);7.79(dd,J=3.4及8.8 Hz,1 H);11.60(寬多重峰，1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.30；
[M+H]+ : m/z 377;[M-H]- : m/z 375
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例95：合成2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，但使用200 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、210 mg 6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚及194 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.12 ml吡啶及3 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得184 mg呈白色粉末狀之2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.14(t,J=8.3 Hz,2 H);3.37至3.45(m,4 H);3.54至3.64(m,4 H);3.76(s,2 H);4.19(t,J=8.3 Hz,2 H);5.21(s,1 H);6.83(dt,J=2.0及8.6 Hz,1 H);7.19至7.31(m,1 H);7.77(dd,J=2.6及10.8 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.67；
[M+H]+ : m/z 359;[M-H]- : m/z 357
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例96：合成2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、510 mg 2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚及487 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.308 ml吡啶及8 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得400 mg呈白色粉末狀之2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):1.26(d,J=6.1 Hz,3 H);2.65至2.72(m,1 H);3.18至3.44(被部分遮蔽之多重峰,5 H);3.54至3.63(m,4 H);3.72(d,J=15.7 Hz,1 H);3.92(d,J=15.7 Hz,1 H);4.71(m,1 H);5.20(s,1 H);7.04(t,J=7.8 Hz,1 H);7.18(t,J=7.8 Hz,1 H);7.29(d,J=7.8 Hz,1H);7.96(d,J=7.8 Hz,1 H);11.69(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353
熔點(克夫勒台)：172℃。
實例97：合成N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎 啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，但使用275 mg實例68步驟1中製備之[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、322 mg 3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(實例76，步驟2)及250 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得98 mg呈白色固體狀之N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz):3.34(s,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);3.92(s,2 H);5.36(s,1 H);7.20(t,J=54.3 Hz,1 H);7.34(t,J=9.5 Hz,1 H);7.68(m,1 H);7.89(m,1 H);10.45(s,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.29；
[M+H]+ : m/z 397;[M-H]- : m/z 395。
實例98：合成2-(1-甲基-4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用200 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、214 mg 3,4,5-三氟苯胺及180 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.12 ml吡啶及2.5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得72 mg呈乳膏固體狀之2-(1-甲基-4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.33(s,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);3.93(s,2 H);5.36(s,1 H);7.46(dd,J =6.4及10.3 Hz,2 H);10.58(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.47；
[M+H]+ : m/z 383;[M-H]-: m/z 381
熔點(克夫勒台)：高於266℃。
實例99：合成N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向250 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於2 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2 ml吡啶、300 mgN-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及272 mg 1-甲基-1H-吲哚-4-基胺。在環境溫度下攪拌反應混合物15小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得280 mg呈粉紅色固體狀之N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.42(m,4 H);3.60(m,4 H);3.73(s,2 H);3.78(s,3 H);5.21(s,1 H);6.67(d,J=2.9 Hz,1 H);7.08(t,J=8.1 Hz,1 H);7.19(d,J=8.1 Hz,1 H);7.29(d,J=2.9 Hz,1 H);7.60(d,J=8.1 Hz,1 H);9.85(寬單峰,1 H);11.68(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法
[M+H]+ : m/z 366;[M-H]- : m/z 368。
實例100：合成2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、339 mg 4-甲基吲哚啉鹽酸鹽及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於241 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得22 mg呈紫紅色結晶粉末狀之2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 2.21(s,3 H);3.08(t,J=8.3 Hz,2 H);3.42(m,4 H);3.61(m,4 H);3.75(s,2 H);4.15(t,J=8.3 Hz,2 H);5.20(s,1 H);6.85(d,J=8.0 Hz,1 H);7.07(t,J=8.0 Hz,1 H);7.85(d,J=8.0 Hz,1 H);11.62(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.31；
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例101：合成2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、170 mg 3-甲基吲哚啉及487 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於310 μl吡啶及6.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得367 mg呈白色結晶粉末狀之2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.29(d,J =6.8 Hz,3 H);3.42(m,4 H);3.49(m,1 H);3.60(m,4 H);3.68(dd,J =6.8及9.8 Hz,1 H);3.75(s,2 H);4.33(t,J =9.8 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.04(t,J =7.8 Hz,1 H);7.18(t,J =7.8 Hz,1 H);7.27(d,J =7.8 Hz,1 H);8.01(d,J =7.8 Hz,1 H);11.62(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.73;
[M+H]+ ：m/z 355;[M-H]- ：m/z 353
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例102：合成2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、274 mg 4-氟吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得102 mg呈淺粉紅色粉末狀之2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.19(t,J =8.4 Hz,2 H);3.31(s,3 H);3.39(m,4 H);3.57(m,4 H);4.12(s,2 H);4.25(t,J =8.4 Hz,2 H);5.36(s,1 H);6.87(t,J =8.7 Hz,1 H);7.22(m,1 H);7.84(d,J =8.1 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.73；
[M+H]+ ：m/z 373;[M-H]- ：m/z 371
熔點(克夫勒台)：244℃。
實例103：2-[2-(5-氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、274 mg 5-氟吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得197 mg呈極淺粉紅色粉末狀之2-[2-(5-氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-密啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO-d6 ): 3.18(t,J =8.2 Hz,2 H);3.42(m,4 H);3.60(m,4H);3.74(s,2 H);4.16(t,J =8.2 Hz,2 H);5.20(s,1 H);6.98(寬三重峰,J =8.9 Hz,1H);7.12(寬雙重峰,J =8.9 Hz,1 H);8.00(dd,J =5.3及8.9 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 359;[M-H]- : m/z 357
熔點(克夫勒台)：264℃。
實例104：合成2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、307 mg 4-氯吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得84 mg呈輕微粉紅色粉末狀之2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.18(t,J =8.4 Hz,2 H);3.31(寬單峰,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);4.11(s,2 H);4.23(t,J =8.4 Hz,2 H);5.36(s,1 H);7.09(d,J =8.1 Hz,1 H);7.22(t,J =8.1 Hz,1 H);7.96(d,J =8,1 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.81；
[M+H]+ : m/z 389;[M-H]- : m/z 387
熔點(克夫勒台)：235℃。
實例105：合成N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向250 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於2 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2 ml吡啶、257 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及223 mg苯并[B]噻吩-4-基胺。在環境溫度下攪拌反應混合物15小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得262 mg呈灰白色固體狀之N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.43(m,4 H);3.60(m,4 H);3.74(s,2 H);5.21(s,1 H);7.34(t,J=7.9 Hz,1 H);7.65(d,J=5.6 Hz,1 H);7.71至7.82(m,3 H);10.17(寬多重峰,1 H);11.70(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.66；
[M+H]+ : m/z 369;[M-H]- : m/z 371。
實例106：合成2-{2-[2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、298 mg 2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲醇及249 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於322 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得212 mg呈淺粉紅色結晶粉末狀之2-{2-[2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 2.86(d,J=16.1 Hz,1 H);3.25(dd,J=8.6及16.1 Hz,1 H);3.34至3.43(m,5 H);3.51(m,1 H);3.60(m,4 H);3.81(d,J=15.9 Hz,1 H);4.01(d,J=15.9 Hz,1 H);4.64(m,1 H);5.13(寬多重峰,1 H);5.20(s,1 H);7.03(t,J=7.8 Hz,1 H);7.16(t,J=7.8 Hz,1 H);7.26(d,J=7.8 Hz,1 H);7.94(d,J=7.8 Hz,1 H);11.63(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.80；
[M+H]+ : m/z 371;[M-H]- : m/z 369
熔點(克夫勒台)：200℃。
實例107：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用250 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、303 mg 2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯胺及300 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 ml吡啶及2 ml二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得255 mg呈米色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.37(m,2 H)；1.43至1.53(m,4 H);2.40(m,4 H);2.65(t,J=6.0 Hz,2 H);3.43(m,4 H);3.60(m,4 H);3.68(s,2 H);4.13(t,J=6.0 Hz,2 H);5.22(s,1 H);6.89(m,1 H);7.00至7.13(m,2 H);7.93(d,J=8.3 Hz,1 H);9.30(寬多重峰,1 H)。
質譜:方法B
滯留時間Tr(min)=2.20;
[M+H]+ : m/z 442;[M-H]- : m/z 440。
實例108:合成N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4- 基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向250 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於2 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2 ml吡啶、300 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及303 mg 2-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺。在環境溫度下攪拌反應混合物15小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得223 mg呈粉紅色固體狀之N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.19至3.33(被部分遮蔽之單峰,3 H);3.43(m,4H);3.61(m,4 H);3.67至3.72(m,4 H);4.16(t,J=4.5 Hz,2 H);5.21(s,1 H);6.94(m,1 H);7.02至7.13(m,2 H);7.95(d,J=8.1 Hz,1 H);9.25(寬單峰,1 H);11.67(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.00；
[M+H]+ : m/z 387;[M-H]- : m/z 389。
實例109：合成2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、270 mg吲哚啉-4-醇及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得85 mg呈淺粉紅色粉末狀之2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.01(t,J=8.6 Hz,2 H);3.31(被遮蔽之單峰,3 H);3.40(m,4 H);3.58(m,4 H);4.07(s,2 H);4.16(t,J=8.6 Hz,2 H);5.36(s,1 H);6.50(d,J=8.2 Hz,1 H);6.97(t,J=8.2 Hz,1 H);7.49(d,J=8.2 Hz,1 H);9.47(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.49；
[M+H]+ : m/z 371;[M-H]- : m/z 369
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例110：合成2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、298 mg 4-甲氧基吲哚啉及254 mgN-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得107 mg呈橙紅色粉末狀之2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.04(t,J=8.5 Hz,2 H);3.31(被遮蔽之單峰，3 H);3.40(m,4 H);3.59(m,4 H);3.80(s,3 H);4.09(s,2 H);4.18(t,J=8.5 Hz,2 H);5.36(s,1 H);6.71(d,J=8.2 Hz,1 H);7.15(t,J=8.2 Hz,1 H);7.64(d,J=8.2 Hz,1 H)。
質譜:方法A
滯留時間Tr(min)=0.69；
[M+H]+ : m/z 385
熔點(克夫勒台):229℃。
實例111：合成2-[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例70中描述之程序製備產物，使用304 μl1,2,3,4-四氫異喹啉、300 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯及於21 ml甲苯與10 ml四氫呋喃之混合物中之1.3 ml 2 M三甲基鋁溶液。從而獲得130 mg呈帶白色泡沫狀之2-[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：對於此批次，所有信號均為寬峰，其中：2.86(m,2 H);3.33(m,4 H);3.56(m,4 H);3.72(m,4 H);4.67(s,2 H);5.13(s,1 H);7.18(s,4 H);11.23(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.62；
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353
熔點(克夫勒台)：107.5℃。
實例112：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2- 基]-N-{2-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺
向250 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於2 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2 ml吡啶、300 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及273 mg 2-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)苯基胺。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。
二氧化矽管柱純化後(用二氯甲烷及甲醇(以體積計95/05)之混合物進行溶離)，獲得45 mg呈白色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.71(m,4 H);2.60(寬多重峰,4 H);2.84(寬多重峰,2H);3.43(m,4 H);3.61(m,4 H);3.67(s,2 H);4.16(t,J=5.9 Hz,2 H);5.22(s,1 H);6.93(m,1 H);7.03至7.13(m,2 H);7.94(d,J=8.1 Hz,1 H);9.46(寬單峰,1 H);13.33(極寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.39；
[M+H]+ : m/z 426;[M-H]- : m/z 428。
實例113：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙醯胺
向250 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於2 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2 ml吡啶、300 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及366 mg 2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基胺。在環境溫度下攪拌反應混合物20小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得150 mg呈棕色固體狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：所有信號均為寬峰，其中：3.37(m,4 H);3.55(m,4 H);3.70(s,2 H);5.19(s,1 H);5.26(s,2 H);6.93(t,J=7.6 Hz,1 H);7.07(t,J=7.6 Hz,1 H);7.14(d,J=7.6 Hz,1 H);7.40(m,1 H);7.88(m,2 H);8.53(d,J=5.2 Hz,1 H);8.70(s,1 H);9.47(s,1 H);11.66(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.44；
[M+H]+ : m/z 420;[M-H]- : m/z 422。
實例114：合成3-甲基-2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、339 mg 4-甲基吲哚啉鹽酸鹽及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於240 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得93 mg呈粉紅色粉末狀之3-甲基-2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 2.21(s,3 H);3.08(t,J=8.3 Hz,2 H);3.29(s,3 H);3.41(m,4 H);3.58(m,4 H);4.10(s,2 H);4.19(t,J=8.3 Hz,2 H);5.36(s,1 H);6.86(d,J=8.1 Hz,1 H);7.07(t,J=8.1 Hz,1 H);7.84(d,J=8.1 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+ : m/z 369;[M-H]- : m/z 367
熔點(克夫勒台)：239℃。
實例115：合成2-[2-(3-二甲胺基甲基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
步驟1：
在氬氣下向1 g禾草鹼於20 ml三氟乙酸中之溶液中逐漸添加1.1 g氰基硼氫化鈉，在冰浴中冷卻且在0℃下攪拌半小時且接著在環境溫度下攪拌2小時。將反應介質傾入50 g冰中且用30%氫氧化鈉鹼化，且接著用30 ml乙酸乙酯萃取4次。用20 ml水洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥。二氧化矽管柱純化後(溶離劑：85/15 v/v CH2 Cl2 /MeOH)，獲得660 mg呈黃色固體狀之(2,3-二氫-1H-吲哚-3-基甲基)二甲基胺，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.16；預期混合物
[M+H]+ ：m/z 177。
步驟2：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用220 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、300 mg(2,3-二氫-1H-吲哚-3-基甲基)二甲基胺及210 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.14 ml吡啶及2.5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得206 mg呈粉紅色固體狀之2-[2-(3-二甲胺基甲基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)： 2.22(s,6 H);2.35(m,1 H);2.45(m,1 H);3.28(被遮蔽之多重峰,1 H);3.41(m,4 H);3.60(m,4 H);3.76(m,2 H);3.91(dd,J=5.7及9.9 Hz,1 H);4.23(t,J=9.9 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.02(t,J=8.1 Hz,1 H);7.19(t,J=8.1 Hz,1 H);7.29(d,J=8.1 Hz,1 H);8.02(d,J=8.1 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.37；
[M+H]+ : m/z 398；[M+2H]2+ : m/z 199.5(基峰)
[M-H]- : m/z 396；
熔點(克夫勒台)：243℃。
實例116：合成2-[2-(4-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、352 mg 4-溴吲哚啉鹽酸鹽及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於201 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得161 mg呈粉紅色粉末狀之2-[2-(4-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.14(t,J=8.3 Hz,2 H);3.30(被遮蔽之單峰,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);4.11(s,2 H);4.22(t,J=8.3 Hz,2 H);5.36(s,1 H);7.14(t,J=7.8 Hz,1 H);7.24(d,J=7.8 Hz,1 H);8.01(d,J=7.8 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.83；
[M+H]+ : m/z 431;[M-H]- : m/z 433
熔點(克夫勒台)：226℃。
實例117及實例118：分離2-{2-[(2S)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮及2-{2-[(2R)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
藉由用Chiralpak T304 20 μm對掌性管柱(1080 g，20 μm，8/35 cm)，溶離劑：乙腈/異丙醇：90/10；流動速率：185 ml/min對311 mg 2-{2-[(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(實例96)進行對掌性層析分離獲得產物。純化後，獲得160 mg呈粉紅色非晶形固體狀之(+)-2-{2-[(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮作為第一對映異構體，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：對於此批次，所有信號均為寬峰，其中：1.26(d,J=6.8 Hz,3 H);2.44(被部分遮蔽之多重峰,1 H);2.69(d,J=15.2 Hz,1 H);3.42(m,4 H);3.60(m,4 H);3.72(d,J=15.7 Hz,1 H);3.92(d,J=15.7 Hz,1 H);4.72(m,1 H);5.20(s,1 H);7.04(t,J=7.8 Hz,1 H);7.18(t,J=7.8 Hz,1 H);7.28(d,J=7.8 Hz,1 H);7.96(d,J=7.8 Hz,1 H);11.67(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 355；[M-H]- : m/z 353；
旋光度：αD =+65.0° +/- 1.3(c=1.736 mg，於0.5 mL甲醇中)；
接著獲得呈白色非晶形固體狀之第二對映異構體，亦即：143 mg(-)-2-{2-[(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：對於此批次，所有信號均為寬峰，其中：1.26(d,J=6.8 Hz,3 H);2.45(被部分遮蔽之多重峰,1 H);2.69(m,1 H);3.41(m,4 H);3.61(m,4 H);3.72(d,J=15.7 Hz,1 H);3.92(d,J=15.7 Hz,1 H);4.70(m,1 H);5.20(s,1 H);7.04(t,J=7.8 Hz,1 H);7.18(t,J=7.8 Hz,1 H);7.28(d,J=7.8 Hz,1 H);7.96(d,J=7.8 Hz,1 H);11.64(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 355；[M-H]- : m/z 353；
旋光度：αD =-72.8° +/- 1.2(c=2.338 mg，於0.5 ml甲醇中)。
實例119：合成3-甲基-2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、254 mg 3-甲基吲哚啉鹽酸鹽及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得96 mg呈粉紅色粉末狀之3-甲基-2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.30(d,J=6.8 Hz,3 H);3.32(s,3 H);3.39(m,4 H);3.49(m,1 H);3.57(m,4 H);3.71(dd,J=6.8及10.1 Hz,1 H);4.10(s,2 H);4.36(t,J=10.1 Hz,1 H);5.36(s,1 H);7.05(t,J=8.0 Hz,1 H);7.17(t,J=8.0 Hz,1 H);7.28(d,J=8.0 Hz,1 H);8.01(d,J=8.0 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.77；
[M+H]+ : m/z 369;[M-H]- : m/z 367
熔點(克夫勒台)：225℃。
實例120：合成2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、326 mg 2-(甲氧基甲基)吲哚啉及249 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於162 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得143 mg呈米色粉末狀之2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 2.84(d,J=16.4 Hz,1 H)；3.26(s,3 H);3.34至3.46(m,7 H);3.60(m,4 H);3.79(d,J=15.6 Hz,1 H);4.00(d,J=15.6 Hz,1 H);4.80(m,1 H);5.20(s,1 H);7.03(t,J=7.8 Hz,1 H);7.17(t,J=7.8 Hz,1 H);7.27(d,J=7.8 Hz,1 H);7.93(d,J=7.8 Hz,1 H);11,66(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.26；
[M+H]+ : m/z 385;[M-H]- : m/z 383
熔點(克夫勒台)：112-115℃。
實例121：合成2-[2-(4-乙氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、163 mg 4-(乙氧基)吲哚啉及249 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於162 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得260 mg呈白色粉末狀之2-[2-(4-乙氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.33(t,J=6.8 Hz,3 H);3.03(t,J=8.6 Hz,2 H);3.42(m,4 H);3.61(m,4 H);3.73(s,2 H);4.06(q,J=6.8 Hz,2 H);4.14(t,J=8.6 Hz,2 H);5.20(s,1 H);6.68(d,J=8.1 Hz,1 H);7.12(t,J=8.1 Hz,1 H);7.63(d,J=8.1 Hz,1 H);11.61(寬單峰,1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.48;
[M+H]+ ：m/z 385;[M-H]- ：m/z 383
熔點(克夫勒台)：257℃。
實例122：合成1-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、324 mg 2-甲醯胺基吲哚啉及249 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於162 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得93 mg呈白色粉末狀之1-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.11(d,J=16.9 Hz,1 H);3.36至3.47(m,5 H);3.54至3.63(m,5 H);3.77(d,J=15.7 Hz,1 H);5.07(dd,J=3.8及9.1 Hz,1 H);5.20(s,1 H);7.02(t,J=7.8 Hz,1 H);7.18(t,J=7.8 Hz,1 H);7.23(d,J=7.8 Hz,1 H);7.36(寬單峰,1 H);7.76(寬單峰,1 H);8.01(d,J=7.8 Hz,1 H);11.59(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.50；
[M+H]+ : m/z 384;[M-H]- : m/z 382
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例123：合成3-甲基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用550 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、400 mg 2-甲基吲哚啉及500 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於320 μl吡啶及8.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得37 mg呈粉紅色粉末狀之3-甲基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.28(d,J=6.8 Hz,3 H);2.70(d,J=15.9 Hz,1 H);3.23至3.30(被遮蔽之單峰,3 H);3.40(m,5 H);3.60(m,4 H);4.02(d,J=16.9 Hz,1 H);4.29(d,J=16.9 Hz,1 H);4.70(m,1 H);5.36(s,1 H);7.05(t,J=7.8 Hz,1 H);7.18(t,J=7.8 Hz,1 H);7.29(d,J=7.8 Hz,1 H);7.95(d,J=7.8 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+ : m/z 369；[M-H]- : m/z 367
熔點(克夫勒台)：148℃。
實例124：合成2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-6-(嗎啉-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、205 mg 6-氟吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得140 mg呈極淺粉紅色粉末狀之2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.14(t,J=8.2 Hz,2 H);3.25至3.45(被部分遮蔽之多重峰,7 H);3.58(m,4 H);4.11(s,2 H);4.22(t,J=8.2 Hz,2 H);5.36(s,1 H);6.84(t,J=8.7 Hz,1 H);7.26(m,1 H);7.77(寬雙重峰,J=10.3 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.73；
[M+H]+ : m/z 373；[M-H]- : m/z 371
熔點(克夫勒台)：223℃。
實例125及實例126：分離2-{2-[(3S)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮及2-{2-[(3R)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
藉由用Chiralpak T304 20 μm對掌性管柱(1100 g，20 μm，8/35cm)，溶離劑：庚烷/乙醇/甲醇：25/40/35；流動速率：200 ml/min對369 mg 2-{2-[3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(實例101)進行對掌性層析分離來獲得產物。純化後，獲得168 mg呈白色粉末狀之(+)-2-{2-[3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮作為第一對映異構體，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.29(d,J=6.8 Hz,3 H);3.42(m,4 H);3.49(m,1H);3.60(m,4 H);3.68(dd,J=6.6及10.1 Hz,1 H);3.75(s,2 H);4.33(t,J=10.1 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.04(t,J=8.0 Hz,1 H);7.18(t,J=8.0 Hz,1H);7.27(d,J=8.0 Hz,1H);8.01(d,J=8.0 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.72；
[M+H]+ : m/z 355；[M-H]- : m/z 353；
旋光度αD =+17.1° +/- 0.8(c=1.656 mg，於0.5 ml DMSO中)；
接著獲得呈白色粉末狀之第二對映異構體，亦即：164 mg(-)-2-{2-[3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.29(d,J=6.8 Hz,3 H);3.41(m,4 H);3.49(m,1 H);3.60(m,4 H);3.68(dd,J=6.6及10.3 Hz,1 H);3.75(s,2 H);4.33(t,J=10.3 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.05(t,J=8.0 Hz,1 H);7.18(t,J=8.0 Hz,1H);7.27(d,J=8.0 Hz,1 H);8.01(d,J=8.0 Hz,1 H);11.60(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.72；
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353;
旋光度αD =-13.0°(c=1.386 mg，於0.5 ml DMSO中)。
實例127：合成2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、232 mg 5,6-二氟吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得167 mg呈灰白色粉末狀之2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.16(t,J=8.6 Hz,2 H);3.31(s,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);4.11(s,2 H);4.22(t,J=8.6 Hz,2 H);5.36(s,1 H);7.37(dd,J=8.9及10.3 Hz,1 H);7.95(dd,J=7.5及12.1 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.76；
[M+H]+ : m/z 391;[M-H]- : m/z 389
熔點(克夫勒台):250℃。
實例128：合成2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例68中描述之程序製備產物，使用275 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、287 mg 4,5-二氟吲哚啉鹽酸鹽及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於241 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得155 mg呈磚紅色粉末狀之2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.25(t,J=8.4 Hz,2 H);3.31(s,3 H);3.39(m,4 H);3.58(m,4 H);4.11(s,2 H);4.27(t,J=8.4 Hz,2 H);5.36(s,1 H);7.23(m,1 H);7.79(dd,J=4.3及8.9 Hz,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.77；
[M+H]+ : m/z 391;[M-H]- : m/z 389
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例129：合成2-[2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例70中描述之程序製備產物，使用250 mg異吲哚啉、267 mg實例1步驟1中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯及於20 ml甲苯及10 ml四氫呋喃之混合物中之1.15 ml 2 M三甲基鋁溶液。從而獲得80 mg呈白色粉末狀之2-[2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.39(m,4 H);3.59(m,4 H);3.67(s,2 H);4.67(s,2 H);4.90(s,2 H);5.19(s,1 H);7.26至7.42(m,4 H);11.60(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.60；
[M+H]+ : m/z 341；[M-H]- : m/z 339
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例130：合成N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例86中描述之程序製備產物，使用551 mg[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、328 mg苯并[b]噻吩-4-基胺及498 mgN-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於324 μl吡啶及8.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得110 mg呈白色粉末狀之N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.38(s,3 H);3.41(m,4 H);3.57(m,4 H);4.05(s,2 H);5.36(s,1 H);7.34(t,J=7.9 Hz,1 H);7.63(d,J=5.6 Hz,1 H);7.72至7.81(m,3 H);10.14(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.71；
[M+H]+ : m/z 385;[M-H]- : m/z 383
熔點(克夫勒台)：254℃。
實例131：合成2-[2-(5-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、184 mg 5-氯-1,2,3,4-四氫喹啉(可根據WO 2004/0116388製備)及249 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於162 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得141 mg呈白色粉末狀之2-[2-(5-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：'H NMR譜(400 MHz): 1.96(m,2 H);2.77(t,J=6.8 Hz,2 H);3.41(m,4H);3.61(m,4 H);3.70(t,J=6.8 Hz,2 H);3.79(s,2 H);5.16(s,1 H);7.21(t,J=8.0 Hz,1 H);7.27(d,J=8.0 Hz,1 H);7.55(寬雙重峰,J=8.0 Hz,1 H);11.57(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.78；
[M+H]+ : m/z 389；[M-H]- : m/z 387
熔點(克夫勒台)：238℃。
實例132：合成2-{2-[4-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、173 mg 4-(羥基甲基)吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於161 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得288 mg呈粉紅色粉末狀之2-{2-[4-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.12(t,J=8.3 Hz,2 H);3.42(m,4 H);3.59(m,4H);3.75(s,2 H);4.15(t,J=8.3 Hz,2 H);4.46(d,J=5.4 Hz,2 H);5.10(t,J=5.4 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.04(d,J=7.8 Hz,1 H);7.15(t,J=7.8 Hz,1 H);7.92(d,J=7.8 Hz,1 H);11.62(寬單峰,1H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=2.48；
[M+H]+ :m/z 371；[M-H]- ：m/z 369
熔點(克夫勒台)：234℃。
實例133：合成N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
步驟1：
向500 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於3 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加3 ml吡啶、500 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及930 mg 4-(2-胺基-5-氟苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在環境溫度下攪拌反應混合物2天，且接著在減壓下濃縮。二氧化矽管柱純化後(用二氯甲烷及甲醇(以體積計95/05)之混合物進行溶離)，獲得225mg呈略帶紫色固體狀之4-{5-氟-2-[2-(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙醯基胺基]苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯，其特徵如下：
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=4.02；
[M+H]+ : m/z 544；[M-H]- : m/z 546。
步驟2：
向223 mg 4-{5-氟-2-[2-(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙醯基胺基]苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯於6 ml乙醇中之溶液中添加1.5 ml 4M鹽酸之二噁烷溶液。在環境溫度下攪拌20小時後，在減壓下濃縮反應介質，用氨水於甲醇中之溶液溶解且接著再次濃縮至乾燥。藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑：90/10 CH2 Cl2 /MeOH)純化後，獲得65 mg N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.52(m,2 H);1.89(m,2 H);2.06(m,1 H);2.86(m,2 H);3.25(被部分遮蔽之多重峰,2 H);3.43(m,4 H);3.62(m,4 H);3.71(s,2 H);3.92(d,J=6.4 Hz,2 H);5.22(s,1 H);6.74(dt,J=2.7及8.8 Hz,1 H);7.00(dd,J=2.7及11.0 Hz,1 H);7.75(dd,J=6.6及8.8 Hz,1 H);7.87(極寬多重峰,2 H);9.22(寬單峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.48；
[M+H]+ : m/z 444;[M-H]- : m/z 446。
實例134：2-[2-(5-氯-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、307 mg 5-氯吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得255 mg呈白色粉末狀之2-[2-(5-氯-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz,δ單位：ppm,DMSO-d6 ): 3.18(t,J =8.3 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.60(m,4H);3.75(s,2 H);4.16(t,J =8.3 Hz,2 H);5.20(s,1 H);7.21(寬雙重峰,J =8.6 Hz,1 H);7.32(寬單峰,1 H);7.99(d,J =8.6 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.42;
[M-H]- : m/z 373
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例135：2-[2-(4-溴-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、402 mg 4-溴吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得303 mg呈白色粉末狀之2-[2-(4-溴-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO-d6 ): 3.14(t,J =8.4 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.61(m,4 H);3.76(s,2 H);4.19(t,J =8.4 Hz,2 H);5.21(s,1 H);7.14(t,J =8.1 Hz,1 H);7.23(寬雙重峰,J =8.1 Hz,1 H);8.01(寬雙重峰,J =8.1 Hz,1 H);11.62(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.88；
[M+H]+ : m/z 419;[M-H]- : m/z 417
熔點(克夫勒台)：219℃。
實例136及實例137：分離2-(2-{(3S)-3-[(二甲胺基)甲基]- 2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮及2-(2-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
藉由用Chiralpak AD 20 μm對掌性管柱(批次CFB003)(1200 g，20 μm，80/35 mm)，溶離劑：庚烷/甲醇/乙醇：50/20/30；流動速率：160 ml/min對500 mg 2-[2-(3-二甲胺基甲基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮(實例115)進行對掌性層析分離來獲得產物。純化後，獲得226 mg呈黃色固體狀之(+)-2-[2-(3-二甲胺基甲基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮作為第一對映異構體，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 2.22(s,6H);2.36(dd,J=10.0及11.7 Hz,1 H);2.46(dd,J=5.4及11.7 Hz,1 H);3.41(m,4 H);3.60(m,5 H);3.76(m,2 H);3.91(dd,J=5.7及10.0 Hz,1 H);4.23(t,J=10.0 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.02(t,J=7.8 Hz,1 H);7.19(t,J=7.8 Hz,1 H);7.29(d,J=7.8 Hz,1 H);8.03(d,J=7.8 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.40；
[M+H]+ : m/z 398；[M-H]- : m/z 396
熔點(克夫勒台)：246℃
旋光度：1.830 mg，於1 ml DMSO中，正號。
接著獲得呈黃色固體狀之第二對映異構體，亦即：(-)-2-[2-(3-二甲胺基甲基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 2.22(s,6 H);2.36(dd,J=10.0及11.7 Hz,1 H);2.46(dd,J=5.4及11.7 Hz,1 H);3.41(m,4 H);3.60(m,5 H);3.76(m,2H);3.91(dd,J=5.7及10.0 Hz,1 H);4.23(t,J=10.0 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.02(t,J=7.8 Hz,1 H);7.19(t,J=7.8 Hz,1 H);7.29(d,J=7.8 Hz,1 H);8.03(d,J=7.8 Hz,1 H);11.62(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.40；
[M+H]+ : m/z 398；[M-H]- : m/z 396
熔點(克夫勒台)：256℃
旋光度：1.721 mg，於1 ml DMSO中，負號。
實例138：合成N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向500 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於3 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加3 ml吡啶、500 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及590 mg 4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺。在環境溫度下攪拌反應混合物15小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得155 mg呈粉紅色固體狀之N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.17至3.33(被部分遮蔽之多重峰，3 H);3.43(m,4 H);3.62(m,4 H);3.68(m,4 H);4.21(m,2 H);5.21(s,1 H);6.75(dt,J=2.7及8.8 Hz,1 H);7.02(dd,J=2.7及10.8 Hz,1 H);7.85(dd,J=6.8及8.8 Hz,1 H);9.28(寬單峰，1 H);11.65(寬多重峰，1 H)。
質譜：方法B
滯留時間Tr(min)=3.60；
[M+H]+ : m/z 405;[M-H]- : m/z 407。
實例139：合成N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用130 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、113 mg 4-胺基苯并咪唑鹽酸鹽及127 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於80 μl吡啶及2.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得112 mg呈灰白色粉末狀之N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.48(m,4 H);3.60(m,4 H);3.79(寬單峰,2 H);5.21(s,1 H);7.14(t,J=8.1 Hz,1 H);7.26(寬單峰,1 H);7.94(寬單峰,1 H);8.21(s,1 H);10.20(寬單峰,1 H);11.70(寬多重峰,1 H);12.54(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.32;
[M+H]+ : m/z 355;[M-H]- : m/z 353
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例140：合成2-羥基-3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二 氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
向1 g實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鹽於6 ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加6 ml吡啶、1 g N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1 g 3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯。在環境溫度下攪拌反應混合物15小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得1.27 g呈灰色固體狀之2-羥基-3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.45(m,4 H);3.58(m,4 H);3.73(s,2 H);3.94(s,3 H);5.21(s,1 H);6.95(t,J=7.9 Hz,1 H);7.56(dd,J=1.3及7.9 Hz,1 H);8.21(寬雙重峰,J=7.9 Hz,1 H);9.71(寬單峰,1 H);11.03(寬單峰,1 H);11.70(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.66；
[M+H]+ : m/z 387;[M-H]- : m/z 389。
實例141：2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、308 mg 4-甲氧基吲哚啉及254 mgN-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得269 mg呈粉紅色粉末狀之2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO-d6 ): 3.04(t,J =8.2 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.61(m,4 H);3.74(s,2 H);3.79(s,3 H);4.14(t,J =8.2 Hz,2 H);5.20(s,1 H);6.70(寬雙重峰,J =7.9 Hz,1 H);7.15(t,J =7.9 Hz,1 H);7.64(寬雙重峰,J =7.9 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+ : m/z 371;[M-H]- : m/z 369
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例142：N-(3-溴-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧 基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
向500 mg實例1步驟2中製備之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉於4 ml吡啶中之溶液中添加600 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及550 mg 2-胺基-6-溴苯酚。在環境溫度下攪拌反應混合物20小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且接著攪拌所得混合物30分鐘。濾出形成之沈澱，用水、乙醚及石油醚沖洗。在真空下乾燥所得固體。獲得543 mg呈米色固體狀之N-(3-溴-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.44(m,4 H);3.62(m,4 H);3.70(s,2 H);5.21(s,1 H);6.78(t,J=8.1 Hz,1 H);7.32(d,J=8.1 Hz,1 H);7.56(d,J=8.1 Hz,1 H);9.82(寬多重峰,2 H);11.62(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.64；
[M+H]+ : m/z 408；[M-H]- : m/z 410。
實例143：合成N-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、166 mg 3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基胺及249 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於162 μl吡啶及4.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得100 mg呈白色粉末狀之N-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.32(被部分遮蔽之多重峰,2H);3.44(m,4 H);3.62(m,6 H);4.08(m,2 H);5.08(m,1 H);5.19(s,1 H);6.49(t,J=7.8 Hz,1 H);6.56(dd,J=1.5及7.8 Hz,1 H);6.80(dd,J=1.5及7.8 Hz,1 H);9.43(寬多重峰,1 H);11.63(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=2.64；
[M+H]+ : m/z 372；[M-H]- : m/z 370
熔點(克夫勒台)：243℃。
實例144：5-氟-2-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶- 2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯
根據實例5中描述之程序製備產物，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、303 mg 2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯及308 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 ml吡啶及2 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得310 mg呈白色固體狀之5-氟-2-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.44(m,4 H);3.61(m,4 H);3.67(s,2 H);3.84(s,3 H);5.21(s,1 H);7.50(m,1 H);7.64(dd,J=3.0及9.2 Hz,1 H);8.13(dd,J=5.3及8.9 Hz,1 H);10.57(寬單峰,1 H);11.70(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.71；
[M+H]+ : m/z 391；[M-H]- : m/z 389。
實例145：合成2-(2-{3-[(二乙基胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
步驟1：
在氬氣下向0.5 g二乙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺(根據Synth. Commun. 2006,1829製備)於10 ml三氟乙酸中之溶液中逐漸添加0.48 g氰基硼氫化鈉，在冰浴中冷卻且接著在0℃下攪拌所得混合物半小時且在環境溫度下攪拌3小時。接著，將反應介質傾入100 ml水中且使用30%氫氧化鈉鹼化。添加100 ml乙酸乙酯後，在環境溫度下攪拌所得混合物10分鐘且接著藉由沈降分離混合物且用50 ml乙酸乙酯萃取水相3次。合併有機相，且接著用40 ml水洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用20 ml 2 N氫氧化鈉加40 ml水及60 ml乙酸乙酯溶解，攪拌5分鐘且接著藉由沈降分離。用40 ml乙酸乙酯萃取水相2次且合併有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。二氧化矽管柱純化後(溶離劑：89/10/1 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH)，獲得246 mg呈黃色油狀之(2,3-二氫-1H-吲哚-3-基甲基)二乙基胺，其特徵如下：
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.20；
[M+H]+ : m/z 205。
步驟2：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用150 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、238 mg(2,3-二氫-1H-吲哚-3-基甲基)二乙基胺及140 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.1 ml吡啶及3 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得108 mg呈乳膏固體狀之2-(2-{3-[(二乙基胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 0.96(t,J=7.0 Hz,6 H);2.36至2.71(被部分遮蔽之多重峰,6 H);3.41(m,4 H);3.56(m,1 H);3.61(m,4 H);3.75(s,2 H);3.88(dd,J=5.4及10.8 Hz,1 H);4.21(t,J=10.8 Hz,1 H);5.21(s,1 H);7.02(t,J=7.7 Hz,1 H);7.18(t,J=7.7 Hz,1 H);7.32(d,J=7.7 Hz,1 H);8.03(d,J=7.7 Hz,1 H);11.62(寬多重峰,1 H。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.43；
[M+H]+ : m/z 426;[M-H]- : m/z 424
熔點(克夫勒台)：202℃。
實例146：合成2-[2-(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1- 基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
步驟1：
在高壓釜中於氬氣下向1.5 g 4-氮雜吲哚於45 ml純乙醇中之溶液中添加1.49 g阮尼鎳(Raney nickel)之50%水溶液。在95℃之溫度下100巴氫下氫化混合物41小時。返回至環境溫度後，經由Clarcel濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液至乾燥。藉由用70 g 15- 40 μm二氧化矽濾筒層析用純二氯甲烷且接著99/1 v/v二氯甲烷/甲醇之混合物以80 ml/min之流動速率進行溶離，且接著用30 g 15-40 μm二氧化矽濾筒層析用純二氯甲烷以30 ml/min之流動速率進行溶離來純化殘餘物。從而獲得0.18 g呈淺黃色固體狀之4-氮雜吲哚啉，其熔點為63℃(克夫勒台)。
步驟2：
根據實例5中描述之程序製備產物，使用350 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、177 mg 4-氮雜吲哚啉及340 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於216 μl吡啶及6.5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得252 mg呈白色粉末狀之2-[2-(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.24至3.37(被部分遮蔽之多重峰，2H);3.41(m,4 H);3.60(m,4 H);3.79(s,2 H);4.19(t,J=8.3 Hz,2 H);5.21(s,1 H);7.17(dd,J=4.4及8.3 Hz,1 H);8.13(d,J=4.4 Hz,1 H);8.19(d,J=8.3 Hz,1 H);11.63(寬多重峰，1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.37；
[M+H]+ : m/z 342;[M-H]- : m/z 340
熔點(克夫勒台):高於260℃。
實例147：2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、310 mg 4-甲氧基吲哚啉及254 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.16 ml吡啶及4 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得245 mg呈白色粉末狀之2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO-d6 ): 3.16(t,J =8.4 Hz,2 H);3.41(m,4 H);3.60(m,4 H);3.76(s,2 H);4.19(t,J =8.4 Hz,2 H);5.21(s,1 H);7.37(t,J =9.2 Hz,1 H);7.95(dd,J =7.6及12.0 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.70；
[M+H]+ : m/z 377；[M-H]- : m/z 375
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例148：合成2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用340 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-8-基]乙酸鈉、212 mg 8-胺基-1,2,3,4-四氫喹啉及330 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於210 μl吡啶及5.0 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得243 mg呈米色粉末狀之2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.79(m,2 H);2.70(t,J=6.5 Hz,2 H);3.23(寬三重峰,J=6.5 Hz,2 H);3.44(m,4 H);3.59(s,2 H);3.63(m,4 H);5.03(寬單峰,1 H);5.20(s,1 H);6.43(t,J=7.7 Hz,1 H);6.75(d,J=7.7 Hz,1 H);6.93(d,J=7.7 Hz,1 H);9.22(寬單峰,1 H);11.62(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.57；
[M+H]+ : m/z 370;[M-H]- : m/z 368
熔點(克夫勒台)：232℃。
實例149：合成2-[2-(8-氯-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用220 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、157 mg 8-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(其可根據WO 2008/100463製備)及214 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於135 μl吡啶及3.5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得140 mg呈白色粉末狀之2-[2-(8-氯-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz)：對於此批次，所有信號均為寬峰，其中：3.41(m,4H);3.57(m,4 H);3.88(m,4 H);4.42(m,2 H);5.17(s,1 H);6.88(m,1 H);7.24(m,1 H);7.71(極寬多重峰,1 H);11.57(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.71；
[M+H]+ :m/z 391;[M-H]- ：m/z 389
熔點(克夫勒台)：高於260℃。
實例150：合成N-(2-羥基-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、680 mg 6-胺基-2-甲基苯酚及1.2 g N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於6 ml吡啶及8 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得1.1 g呈米色固體狀之N-(2-羥基-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 2.18(s,3 H);3.45(m,4 H);3.62(m,4 H);3.70(s,2 H);5.21(s,1 H);6.73(t,J=7.8 Hz,1 H);6.91(d,J=7.8 Hz,1 H);7.37(d,J=7.8 Hz,1 H);8.80(寬單峰,1 H);9.77(s,1 H);11.68(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.61；
[M+H]+ : m/z 345；[M-H]- : m/z 343。
實例151：N-(2-羥基-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、590 mg 2-胺基-6-硝基苯酚及734 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於5 ml吡啶及6 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得976 mg呈黃色固體狀之N-(2-羥基-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.48(m,4 H);3.63(m,4 H);3.65(s,2 H);5.19(s,1 H);5.85(dd,J=7.2及8.7 Hz,1 H);7.37(dd,J=1.7及8.7 Hz,1 H);7.91(dd,J=1.7及7.2 Hz,1 H);9.74(寬多重峰,1 H);11.75(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.61；
[M+H]+ : m/z 376；[M-H]- : m/z 374。
實例152：N-(3-氰基-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、513 mg 3-胺基-2-羥基苯甲腈及734 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於5 ml吡啶及5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得257 mg呈白色固體狀之N-(3-氰基-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.44(m,4 H);3.62(m,4 H);3.70(s,2 H);5.21(s,1 H);6.91(t,J=7.8 Hz,1 H);7.40(d,J=7.8 Hz,1 H);7.78(d,J=7.8 Hz,1 H);9.95(寬多重峰,1 H);10.71(極寬多重峰,1 H);11.64(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.57；
[M+H]+ : m/z 356；[2M+H]+ : m/z 711(基峰)
[M-H]- : m/z 354(基峰)；[2M-H]- : m/z 709。
實例153：N-[2-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺
根據實例5中描述之程序製備產物，使用1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、978 mg 2-羥基-3-(三氟甲基)苯胺及1.2 g N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於6 ml吡啶及8 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。獲得600 mg呈米色固體狀之N-[2-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 3.44(m,4 H);3.61(m,4 H);3.69(s,2 H);5.21(s,1 H);6.95(t,J=7.8 Hz,1 H);7.38(d,J=7.8 Hz,1 H);7.57(d,J=7.8 Hz,1 H);10.44(極寬多重峰,3 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.71；
[M+H]+ : m/z 399；[M-H]- : m/z 397。
實例154：合成2-[2-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
根據實例5中描述之程序製備產物，使用177 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、236 mg 3,3-二甲基吲哚啉(其可根據T.W. Ramsay等人,Synth. Commun. 1995,25,4029製備)及169 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於0.11 ml吡啶及5 ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物15小時且接著在減壓下濃縮至乾燥。向殘餘物中添加40 ml水且在環境溫度下以刮匙濕磨。濾出形成之沈澱，且接著用二氯甲烷/甲醇混合物溶解且乾燥。在減壓下濃縮至乾燥後，藉由用30 g二氧化矽(0.02-0.045 mm)管柱層析(溶離劑：90/10 v/v二氯甲烷/甲醇)來純化粗產物。在蒸發各種溶離份後，用10 ml二異丙醚濕磨粉紅色固體殘餘物，濾出且接著在鐘形罩下乾燥(1小時/40℃/20毫巴)。從而獲得134 mg呈粉紅色固體狀之2-[2-(3,3-二甲基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz): 1.31(s,6 H);3.42(m,4 H);3.59(m,4 H);3.75(s,2 H);3.91(s,2 H);5.20(s,1 H);7.05(t,J=7.6 Hz,1 H);7.18(t,J=7.6 Hz,1 H);7.27(d,J=7.6 Hz,1H);8.00(d,J=7.6 Hz,1 H);11.61(寬多重峰,1 H)。
質譜：方法A
滯留時間Tr(min)=0.77；
[M+H]+ : m/z 369；[M-H]- : m/z 367
熔點(克夫勒台)：248℃。
實例155： 醫藥組合物
製備對應於以下調配物之錠劑：
實例1之產物................................　0.2 g
用於錠劑之賦形劑，最終重量為......　1 g
(賦形劑詳情：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂)。
以實例1作為醫藥製備之實例，需要時可使用其他產物作為本申請案中之實例進行此製備。
藥理學部分：
實驗方案
活體外實驗程序
藉由使用以下描述之技術進行西方墨點法(western blotting)或藉由亦於下文中描述之來自Meso Scale Discovery之MSD多點生物標記偵測技術量測分子對AKT磷酸化之抑制活性。對於一組分子證明，兩種技術提供相容結果。
藉由西方墨點法進行量測，在PC3人類前列腺癌細胞中 研究pAKT表現(測試A)：
此測試係基於對絲胺酸473上經磷酸化之AKT蛋白的表現進行量測。在PC3人類前列腺癌細胞株(ATCC CRL-1435)中使用特異性識別pAKT-S473之抗體藉由西方墨點法量測AKT(pAKT)之磷酸化。
第1天，以0.8×106 個細胞/孔之濃度將PC3細胞接種於6孔板(TPP，# 92006)中含有10%胎牛血清(SVF Gibco，#11960-044)及1%麩醯胺酸(L-Glu Gibco # 25030-024)之1800 μl DMEM培養基中，且在37℃，5% CO2 下培育隔夜。
第2天，在5% CO2 存在下在37℃下將細胞在測試產物存在或不存在下培育1至2小時。添加自10倍濃縮儲備溶液在二甲亞碸(DMSO Sigma #D2650)中稀釋之分子，DMSO之最終百分比為0.1%。以小於或等於10 μM之單一濃度或自小於1 nM擴展至10 μM範圍內之遞增濃度測試分子。
此培育後，溶解細胞以用於製備蛋白質。在移除培養基後，用1 ml PBS(DPBS Gibco，#14190-094)沖洗細胞，藉由刮到200 μl完全HNTG緩衝液中進行回收且轉移至96孔板(Greiner #651201)中，且在冰上溶解1小時。HNTG緩衝液由以下混合物構成：50 mM hepes、150 mM NaCl、1%曲通(triton)、10%甘油，且每10 ml緩衝液中臨時添加一個微型蛋白酶抑制劑混合物錠劑(Mini Protease Inhibitor Cocktail tablet)(Roche 1836153)及一個磷酸酶抑制劑混合物錠劑(Roche104906837001)。
在6000 rpm下離心分離溶解產物10分鐘。回收155 μl上清液。在經4倍稀釋之4X NuPAGE LDS樣品緩衝液(InVitrogen，產品貨號NP0007)及經10倍稀釋之10X NuPAGE樣品還原劑(InVitrogen，產品貨號NP0009)存在下將150 μl在95℃下培育5分鐘以用於變性。接著在-20℃下冷凍此等樣品。5 μl用於根據MicroBCA蛋白質檢定套組(Pierce)之技術通報藉由microBCA技術進行檢定。
為進行蛋白質分離，將20 μg蛋白質裝載至NU-PAGE 4-12% Bis Tris凝膠12孔(InVitrogen，產品貨號NP0322BOX)且在150伏特下在經20倍稀釋之20X NU-PAGE MOPS SDS操作緩衝液中進行遷移1小時30分鐘。
接著將凝膠轉移至預先在乙醇(Ethanol Fischer Scientific #E/0600DF/15)中滲透幾秒之Invitrolon PVDF膜(Invitrogen #LC2007)上。
在經20倍稀釋之20X NUPAGE轉移緩衝液(InVitrogen，產品貨號NP0006)存在下，在Biorad槽中在30伏特下進行轉移隔夜或在60伏特下進行3小時。
接著，在由TBS(10x Tris緩衝鹽水，Sigma #T5912，10倍稀釋)、0.1% Tween 20(Sigma #P5927)及3% BSA(牛血清白蛋白血清部分V，Sigma #A4503)構成之飽和溶液中使膜飽和6小時(在隔夜轉移後)或1小時(轉移3小時之時期後)。
在由PBS、0.1% Tween 20及3% BSA構成之飽和溶液中稀釋一次抗體，對於抗磷酸化AKT-Ser473抗體(193H2，兔類單株，目錄號4058，來自Cell Signaling Technology Abcam)稀釋1000倍，且接著在4℃下搖動隔夜。在由TBS及0.1% Tween 20構成之洗滌溶液中進行兩次沖洗歷時5分鐘，接著與二次抗體雜交。
在飽和溶液中稀釋二次抗體，對於兔抗小鼠IgG HRP抗體(W402 Promega)稀釋10000倍且對於山羊抗兔IgG HRP抗體(W401 Promega)稀釋10000倍，且接著在環境溫度下搖動1小時。
在洗滌溶液中進行兩次沖洗歷時30分鐘且接著在H2 O中沖洗5分鐘以清除剩餘Tween 20。
根據Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus(Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer #NEL104)之技術通報以同體積製備顯示溶液。
將膜置放於顯示溶液中1分鐘，排乾，插入兩個透明板之間且接著置放於量測裝置中以便讀取發光及定量信號。用FujiFilm裝置讀取發光(射線測試)。
FUJI裝置量測各所選頻帶之總所得發光信號(AU)。接著將總發光信號減去與所選頻帶之大小(面積)成比例之背景雜訊(BG)，該背景雜訊係自特定背景雜訊頻帶計算出，以便獲得各頻帶之特定信號(AU-BG)。將不存在產物且存在0.1% DMSO情況下獲得之頻帶視為100%信號。軟體根據此100%信號計算各所選頻帶之所得比活性百分比(比率)。根據式(100%-比率)計算各濃度之抑制百分比。
對於僅在一種濃度下測試之產物，進行兩次獨立實驗以能夠計算在指定濃度下獲得之抑制百分比之平均值。
適當時，將產物活性近似轉換為IC50 ，IC50 由所測試各種濃度之劑量反應曲線獲得且表示提供50%特異性抑制之劑量(絕對IC50 )。進行兩次獨立實驗以計算IC50 之平均值。
藉由來自Meso Scale Discovery之MSD多點生物標記偵測技術進行量測，在PC3人類前列腺癌細胞中研究pAKT表現(測試B)：
此測試係基於藉助於基於使用來自Meso Scale Discovery之MSD多點生物標記偵測套組(磷酸化Akt(Ser473)全細胞溶解產物套組(#K151CAD)或磷酸化Akt(Ser473)/總Akt全細胞溶解產物套組(#K151OOD))之夾心免疫檢定的技術對人類前列腺癌細胞株中絲胺酸473上經磷酸化之AKT蛋白(P-AKT-S473)之表現進行。將對於P-AKT-S473具有特異性之一次抗體(套組號K151CAD)塗佈於MSD套組之96孔板之各孔中的電極上：在向各孔中添加蛋白質溶解產物後，藉由添加經電化學發光化合物標記之二次偵測抗體觀測信號。後續程序為套組中描述之程序。
第1天，將PC3細胞以35000個細胞/孔之濃度接種於96孔板(TPP，#92096)中含有10%胎牛血清(FCS Gibco，#10500-056)及1%麩醯胺酸(L-Glu Gibco #25030-024)之200 μl DMEM培養基(DMEM Gibco #11960-044)中，且在37℃、5% CO2 下培育隔夜。
第2天，在5% CO2 存在下在37℃下，將細胞在測試產物存在或不存在下培育1至2小時。添加自20倍濃縮儲備溶液在二甲亞碸(DMSO #D2650)中稀釋之分子，DMSO之最終百分比為0.1%。在小於或等於10 μM之單一濃度下或在自小於1 nM擴展至10 μM範圍內之遞增濃度下測試分子。
此培育後，溶解細胞以用於製備蛋白質。為此，在移除培養基後，向孔中添加50 μl含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑溶液之MSD套組之完全Tris溶解緩衝液且在4℃下隨搖動溶解細胞1小時。此階段中，含有溶解產物之板可儲存在-20℃或-80℃下。
用MSD套組之阻斷溶液在環境溫度下使MSD套組之96孔板之孔飽和1小時。使用150 μl MSD套組之Tris洗滌緩衝液進行4次洗滌。將先前製備之溶解產物轉移至MSD套組之96孔多點板中且在環境溫度下隨搖動培育1小時。使用150 μl MSD套組之Tris洗滌緩衝液進行4次洗滌。向孔中添加25 μl MSD硫標籤偵測抗體溶液且在環境溫度下隨搖動培育1小時。使用150 μl MSD套組之Tris洗滌緩衝液進行4次洗滌。向孔中添加150 μl MSD套組之讀取緩衝液且立即用來自Meso Scale Discovery之S12400儀器讀取板。
儀器量測各孔之信號。不含細胞且含有溶解緩衝液之孔用於測定將自所有量測值減去之背景雜訊(min)。將含有細胞且不存在產物並存在0.1% DMSO之孔視為100%信號(max)。根據下式計算各濃度測試產物之抑制百分比：(1-((測試-min)/(max-min)))×100。
適當時，將產物活性轉換為IC50 ，IC50 由所測試各種濃度之劑量反應曲線獲得且表示提供50%特異性抑制之劑量(絕對IC50 )。進行2次獨立實驗以計算IC50 值之平均值。
關於實驗部分中作為實例之產物所獲得之結果提供於以下藥理學結果表中：
藥理學結果表：

Claims (17)

  1. 一種式(I)產物， 其中：R1表示視情況經一或多個基團取代之芳基或雜芳基，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、CN、硝基、-COOH、-COOalk、-NRxRy、-CONRxRy、-NRxCORy、-CORy、-NRxCO2 Rz、烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、O-環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；其中該等烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、雜環烷基、芳基及雜芳基本身視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷氧基、NRvRw、雜環烷基或雜芳基；此外，該等芳基及雜芳基視情況經一或多個烷基及烷氧基取代，該一或多個烷基及烷氧基本身視情況經一或多個鹵素原子取代；該等雜環烷基及雜芳基可能另外含有側氧基；R表示氫原子或與R1一起形成稠合至芳基或雜芳基殘基且視情況含有一或多個選自O、S、N、NH及Nalk之其 他雜原子的飽和或部分不飽和或完全不飽和5或6員環，此雙環基團視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及CO-NH2 、羥基、烷基及烷氧基；其中該烷基本身視情況經羥基、烷氧基、NH2 、NHalk或N(alk)2 基團取代；R2及R3可相同或不同，且獨立地表示氫原子、鹵素原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；R4表示氫原子；R5表示氫原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；NRxRy中Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或環烷基或視情況經一或多個基團取代之烷基，該一或多個基團可相同或不同且選自羥基、烷氧基、NRvRw及雜環烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此基團視情況經取代；NRvRw中Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或環烷基、CO2 alk或視情況經一或多個基團取代之烷基，該一或多個基團可相同或不同且選自羥基、烷氧基及雜環烷基；或Rv及Rw與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；該等Rx及Ry或Rv及Rw可分別與其所連接之氮原子一 起形成之環狀基團視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及烷基、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NHalk及N(alk)2 基團；Rz表示Ry中除氫以外的值；-NRxCORy、-CORy及NRxCO2 Rz基團中之Rx、Ry及Rz係選自上文關於Rx、Ry及Rz指示之含義；所有上述烷基(alk)、烷氧基及烷硫基為直鏈或分支鏈且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物為所有可能之外消旋、對映異構或非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
  2. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中：R1表示視情況經一或多個基團取代之苯基、吡啶、噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基或四氫喹啉基，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及CN、硝基、-COOH、-COOalk、-NRxRy、烷氧基、烷基、炔基及環烷基；其中該等烷氧基、烷基及炔基本身視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及羥基、烷氧基、NRvRw、哌啶基、吡咯啶基或雜芳基；此外，該等苯基及雜芳基視情況經一或多個烷基及烷氧基取代； R表示氫原子或與R1一起形成苯并噁嗪基、二氫吲哚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基或二氫吡咯并吡啶基環，此等環視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團可相同或不同且選自鹵素原子及CO-NH2 、羥基、烷基及烷氧基；其中該烷基本身視情況經羥基、烷氧基、NH2 、NHalk或N(alk)2 基團取代；R2及R3可相同或不同，且獨立地表示氫原子、氟原子或烷基；R4表示氫原子；R5表示氫原子或烷基；NRxRy中Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子一起形成含有3至10個環成員及視情況存在之一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；NRvRw中Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或烷基；所有上述烷基(alk)及烷氧基為直鏈或分支鏈且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物為所有可能之外消旋、對映異構或非對映異構之異構體形式，以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
  3. 如請求項1所定義之式(I)產物，其對應於下式： - 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺- N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙醯胺- N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2,3-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺 - N-(3,5-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺- N-(3-溴苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-[3-(2-甲基丙-2-基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯- 3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙醯胺- N-(3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺 - N-(1H-吲唑-6-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氰基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]N-(吡啶-3-基)乙醯胺- N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺- N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-環丙基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺 - N-(2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丙醯胺- N-(2,3-二甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(1,3-苯并噁唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙醯胺- N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- {2-[3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯基]乙基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯- N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-乙炔基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺 - N-[3-(環戊氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,3,4-三氟苯基)乙醯胺- N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯- N-(3-乙氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺 - N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-氟-5-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸- N-(5-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2-溴-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-溴苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(4-氟苯基)乙醯胺- N-(1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]丁醯胺 - N-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氟-3-碘苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙醯胺- N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2,2-二氟-N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3,4-二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(3-溴-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-環丙基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(1-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺 - 2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺- N-(3-環丙基-4-氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氟-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(4-氟-3-碘苯基)-2-(1-甲基-4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙醯胺- 2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 - N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)乙醯胺- N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(5-氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮- 2-[2-(4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-{2-[2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺- N-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺 - 2-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-{2-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙醯胺- 3-甲基-2-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-(2-{3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(4-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-{2-[(2S)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-{2-[(2R)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 3-甲基-2-[2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-{2-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 - 2-[2-(4-乙氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 1-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲醯胺- 3-甲基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-{2-[(3S)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-{2-[(3R)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(4,5-二氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(5-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-{2-[4-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-側氧基乙基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮 - N-[4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(5-氯-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮- 2-[2-(4-溴-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮- 2-(2-{(3S)-3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-(2-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(1H-苯并咪唑-4-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-羥基-3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯- 2-[2-(4-甲氧基-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮- N-(3-溴-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 5-氟-2-({[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}胺基)苯甲酸甲酯 - 2-(2-{3-[(二乙基胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-側氧基乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- 2-[2-(5,6-二氟-2,3-二氫吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-嗎啉-4-基-3H-嘧啶-4-酮- 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)乙醯胺- 2-[2-(8-氯-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮- N-(2-羥基-3-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(2-羥基-3-硝基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-(3-氰基-2-羥基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- N-[2-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺- 2-[2-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸之加成鹽或與無機鹼及有機鹼之加成鹽。
  4. 一種製備如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物之方法，其係根據以下定義之流程1A進行： 其中該取代基R1具有請求項1及2中任一項指示之含義。
  5. 一種製備如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物之方法，其係根據以下定義之流程1B進行： 其中該等取代基R1及R5具有請求項1及2中任一項指示之含義。
  6. 一種製備如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物之方法，其係根據以下定義之流程1C進行： 其中該等取代基R1、R2、R3及R5具有請求項1及2中任一項指示之含義。
  7. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼之加成鹽，其係作為藥劑。
  8. 如請求項3所定義之式(I)產物以及該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼之加成鹽，其係作為藥劑。
  9. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之至少一種如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，或此產物之醫藥 學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  10. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，其係用於治療癌症。
  11. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，其係用於治療實體腫瘤或液體腫瘤。
  12. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，其係用於治療對細胞毒性劑具有抗性之癌症。
  13. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，其係用於治療原發性腫瘤及/或轉移，特定言之治療胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、膠質母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌及乳癌、黑素瘤、淋巴腫瘤或骨髓造血性腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌及淋巴系統癌症、骨癌及胰臟癌及錯構瘤中之原發性腫瘤及/或轉移。
  14. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，其係用於癌症化學療法中。
  15. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，其係單獨或組合用於癌症化學療法中。
  16. 如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物，其係用作AKT(PKB)磷酸化抑制劑。
  17. 一種如請求項4所定義及如下所載之式C、D、E及F之合成中間物： 其中R5具有如請求項1及2中任一項指示之定義。
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