KR20070047835A - 티로신 키나제 억제제로서 적합한 시클릭 디아릴 우레아 - Google Patents

티로신 키나제 억제제로서 적합한 시클릭 디아릴 우레아 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물:
<화학식 I>
Figure 112007023887672-PCT00155
[상기 식에서,
p는 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 CRc, S, NRc 또는 O이고, 여기서, Rc는 H 또는 저급 알킬이고;
X, Y 및 Z는 각각 N 또는 C-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고;
각각의 Ra는 수소 및 저급-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소 또는 저급-알킬이고;
G는 기 Ar이거나, 또는 CN, 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬을 나타내고;
Ar은 치환 또는 비치환되고, 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이거나 또는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리일 수 있고, O, N 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 시클릭 기이고;
라디칼 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 의미를 가짐]; 및
단백질 키나제 의존적 질환 치료에서의 그의 용도, 상기 질환 치료에 유용한 제약 조성물의 제조에서의 그의 용도, 상기 질환 치료에서의 디아릴 우레아 유도체의 사용 방법, 그러한 신규 디아릴 우레아 유도체를 포함하는 제약 제제, 신규 디아릴 우레아 유도체의 제조 방법, 상기 언급된 바와 같은 신규 디아릴 우레아 유도체의 용도 또는 사용 방법, 및/또는 동물 또는 인체의 치료에 유용한 상기 신규 디아릴 우레아 유도체에 관한 것이다.
디아릴 우레아 유도체, 단백질 키나제 의존적 질환, 티로신 키나제 억제제, 증식성 질환, 신생물성 질환, 백혈병

Description

티로신 키나제 억제제로서 적합한 시클릭 디아릴 우레아 {CYCLIC DIARYL UREAS SUITABLE AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
<발명의 요약>
본 발명은 신규 화합물, 방법 및 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 단백질 키나제 의존적 질환의 치료 또는 상기 질환 치료에 유용한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한, 디아릴 우레아 유도체로서 기술될 수 있는 화합물, 상기 질환 치료에서의 디아릴 우레아 유도체의 사용 방법, 상기 질환 치료에 유용한 디아릴 우레아 유도체를 포함하는 제약 제제, 상기 질환 치료에 유용한 디아릴 우레아 유도체, 그러한 신규 디아릴 우레아 유도체를 포함하는 제약 제제, 신규 디아릴 우레아 유도체의 제조 방법, 상기 언급된 바와 같은 신규 디아릴 우레아 유도체의 용도 또는 사용 방법, 및/또는 동물 또는 인체의 치료에 유용한 상기 신규 디아릴 우레아 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 하기에 기재된 바와 같은 다른 주제에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 세포 단백질의 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화를 촉진시키는 효소이다. 기질 단백질의 그러한 번역후 변형은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용할 수 있다. 비정상적 또는 과다 PK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 많은 질환 상태에서 관찰되고 있다. PK 억제제를 사용함으로써, 시험관 내 세포 활성을 조절하고 다수의 경우에 생체 내 질환, 예컨대 증식성 장애를 치료하는 것이 종종 가능하다.
다수의 단백질 키나제 억제제, 및 다수의 증식성 및 다른 PK-관련 질환의 관점에서, PK 억제제로서 유용하며 따라서 상기 단백질 티로신 키나제 (PTK) 관련 질환 치료에 유용한 신규 부류의 화합물의 제공이 현재 지속적으로 요구되고 있다. 요구되는 것은 신규 부류의 제약상 이로운 PK 억제 화합물이다.
필라델피아 크로모솜 (Philadelphia Chromosome)은 만성 골수성 백혈병 (CML)에 대한 특징이고, bcr 유전자의 N-말단 엑손 및 c-abl 유전자의 주요 C-말단 부분 (엑손 2-11)을 함유하는 혼성 유전자를 보유한다. 상기 유전자는 210 kD 단백질, p210 Bcr-Abl을 코딩하고, 이의 Abl 서열은 야생형 c-Abl에서 엄격히 조절되지만 Bcr-Abl 융합 단백질에서 구성적으로 활성화된 Abl-티로신 키나제 도메인을 함유하고 있다. 그러한 탈조절된 티로신 키나제는 다수의 세포 신호전달 경로와 상호작용하여 세포의 형질전환 및 탈조절된 증식을 유도한다 (문헌 [Lugo et al., Science 247, 1079 (1990)] 참조).
Bcr-Abl 단백질의 돌연변이 형태가 또한 확인되었다. Bcr-Abl 돌연변이 형태의 상세한 개관은 문헌 [Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299]에 공개되어 있다.
<발명의 일반적 설명>
본 발명에 따라 디아릴 우레아 유도체 군에 속하는 것으로서 기술될 수 있는 다양한 화합물은 다수의 단백질 티로신 키나제를 억제할 수 있다는 것이 드디어 밝혀졌다. 하기에 보다 상세히 기술되는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 특히 단백질 키나제, 예컨대 단백질 티로신 키나제의 억제를 나타낸다. 개시된 화합물에 의해 억제되는 키나제의 예로서 c-Abl 및 Bcr-Abl이 언급될 수 있으며, 특히, Bcr-Abl의 억제가 언급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 Bcr-Abl 키나제의 돌연변이 형태를 억제한다. 억제되는 다른 키나제는 수용체 티로신 키나제 VEGF-R, 특히 VEGF 수용체 KDR (VEGF-R2), PDGFR, c-Kit 및 Ret이다. 개시된 화합물은 하나 이상의 상기 및/또는 다른 수용체 단백질 티로신 키나제 및/또는 비-수용체 티로신 키나제 (예컨대 Raf)를 억제하고/하거나 상기 효소의 돌연변이체를 억제하는데 적절하다. 그러한 활성의 관점에서, 상기 화합물은 특히 상기 언급된, 특히 상기 유형의 키나제의 비정상적 또는 과다 활성과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 표적 키나제의 한 부류는 Bcr-Abl 돌연변이체이다. 특히 돌연변이체 Glu255→리신, Glu255→발린 또는 Thr315→이소류신, 가장 특히 Thr315→이소류신 돌연변이체가 언급될 수 있다.
다른 Bcr-Abl 돌연변이체로는 Met244→Val, Phe317→Leu, Leu248→Val, Met343→Thr, Gly250→Ala, Met351→Thr, Gly250→Glu, Glu355→Gly, Gln252→His, Phe358→Ala, Gln252→Arg, Phe359→Val, Tyr253→His, Val379→Ile, Tyr253→Phe, Phe382→Leu, Glu255→Lys, Leu387→Met, Glu255→Val, His396→Pro, Phe311→Ile, His396→Arg, Phe311→Leu, Ser417→Tyr, Thr315→Ile, Glu459→Lys 및 Phe486→ Ser이 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007023887672-PCT00001
상기 식에서,
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 CRc, S, NRc 또는 O이고, 여기서, Rc는 H 또는 저급 알킬이고;
X, Y 및 Z는 각각 N 또는 C-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고;
Ra 및 Rd 각각은 수소 및 저급-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소 또는 저급-알킬이고;
R1, R2 및 R3은 각각 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 무기 잔기는 특히 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 및 에스테르화 히드록실, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고,
유기 잔기는 치환 또는 비치환되고, 특히 수소; 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자에 의해 삽입된 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 저급 알케닐 또는 저급 알키닐; 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시); 저급-알카노일; 아로일; 헤테로아로일; 카르복시; 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬에 의해 치환된 카르복스아미도; 아미노; 시클릭 기, 예를 들어 시클로알킬 (예컨대 시클로헥실), 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐; 또는 예를 들어, 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 카르복시, 저급 알카노일 (특히 아세틸), 저급 알콕시 카르보닐, 저급 알킬 술포닐, 아로일 (예컨대 벤조일 또는 니코티노일), 카르보시클릭 기 (예를 들어 페닐), 헤테로시클릭 기 및 헤테로시클릴 카르보닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되고, -O- 또는 -NH- 연쇄에 의해 임의로 삽입되고/되거나 종결된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬; O; N; 또는 S로부터 임의로 선택되며 또한 카르보닐일 수 있는, 쇄 내에 1, 2, 3 또는 4개의 원자 (예컨대, C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 갖는 연결기 -L1-을 통해 부착될 수 있고;
여기서, 수소가 아닌 하나 이상의 R1, R2 또는 R3이 존재하고; Z가 C-R3인 경우, R1은 H가 아니거나 R2는 Cl이 아니거나, 또는 둘 다이고; X가 C-R3을 나타내는 경우, R3 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 불포화 고리를 형성하고;
R4는 유기 또는 무기 잔기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 저급 알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (예를 들어 페닐-저급 알콕시), 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미디노, 우레이도, 머캅토, N-히드록시-아미디노, 구아니디노, 아미디노-저급 알킬, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 시아노-저급 알킬 및 니트로로부터 선택된다.
R4는 통상적으로 히드록시, 저급 알킬 또는 할로 (그 중에서도 F 또는 Cl)로부터 선택된다. n은 바람직하게는 0 또는 1이다.
화합물의 제1 하위군에서, 하나 이상의 Ra 기는 수소이다. 제2 하위군에서, 2개 이상의 Ra 기는 수소이다. 추가의 화합물 군에서, 각각의 탄소에 부착되어 있 는 Ra 기 중 하나는 수소이며, 따라서 (CHRa)p를 형성한다. 화학식 I의 화합물의 추가의 하위군에서, 모든 Ra 기는 수소이며, 따라서 (CH2)p를 형성한다. 화학식 I의 화합물의 다른 하위군에서, 하나 이상의 유닛 (CRa) 중 모든 라디칼 Ra는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, Rb는 수소이다.
바람직하게는, 저급 알킬이 C3 알킬인 경우에 이는 iPr 또는 시클로프로필이고, 알킬 아미노가 C4 알킬인 경우에 이는 tBu이다. 이는 저급 알킬이 다른 기에 대한 치환체, 예컨대 알킬 아미노인 경우에도 해당된다. 따라서, 저급 알킬 아미노의 바람직한 부분집합은 iPr, 시클로프로필 또는 tBu 아미노이다. 이는 특히 R1, R2 및 R3에 적용된다.
한 화합물 군에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소, 할로, 아미노, 및 예를 들어, 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 카르복시, 저급 알카노일 (특히 아세틸), 카르보시클릭 기 (예를 들어 시클로알킬 또는 페닐), 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택된다. 가장 통상 적으로는 일-치환된 아미노기이다.
특히 바람직한 R1, R2 및 R3 기는
Figure 112007023887672-PCT00002
이다.
R1은 특히 저급 아실아미노 (예컨대 알카노일아미노) 또는 아로일아미노 (예컨대 니코티노일아미노)를 포함한다. 다른 특정 기는 카르밤산 에스테르 (Z-O-C(O)-NH-, 여기서, Z는 에스테르-형성 기임)이다. 예시적인 에스테르는 저급 알킬, 예컨대 메틸이다. 에스테르 유도체로서 카르바메이트, 예를 들어 카르밤산 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르 (MeOC(O)-NH-)가 포함된다.
예시적인 화합물 군에서, p는 1이다.
추가의 예시적인 화합물 군에서, A는 산소이다.
바람직하게는, 상기 또는 각각의 연결기 L1은 -CH2-, O, 카르보닐 또는 공유 결합으로부터 선택된다.
바람직한 화합물 군에서, X, Y 및 Z 중 하나는 -CR3이고, 다른 2개는 -N=이다.
R3은 가장 통상적으로 수소이다.
G 잔기
G는 바람직하게는 하기 정의한 바와 같은 기 Ar이다. 보다 넓은 의미에서, G는 또한 CN, 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬을 나타낼 수 있다.
Ar은 치환 또는 비치환되고, 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이거나 또는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리일 수 있고, O, N 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 시클릭 기이다. Ar은 방향족 고리를 포함할 수 있다.
시클릭 기는 대부분의 경우에 페닐, C3-C6-시클로알킬, 테트라히드로나프틸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 피리딜로부터 선택된다. 또한, 아다만틸, [2.2.1]비시클로헵타닐, 푸란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 벤조디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조[c]1-티아-2,5-디아졸릴, 티에닐, 2-옥소-테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딘, 1,3-디옥사시클로펜타닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되고, 이들 모두 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 시클릭 기는 가장 통상적으로 방향족 고리이다.
가장 바람직하게는, 시클릭 기는 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 피리딜로부터 선택되며, 이 중 페 닐이 가장 통상적이다. 상기 제시된 바와 같은 시클릭 기는 치환될 수 있다.
시클릭 기는 표제 "치환체" 하에 열거된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체의 예는 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 시아노, 아조 (N=N=N), 니트로; 및 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 특히 트리플루오로메틸), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시), 아미노, 카르보시클릭 기, 헤테로시클릭 기, 또는 예를 들어, 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬); 시클로알킬 (특히 시클로헥실); 저급 알카노일 (특히 아세틸); 페닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 잔기이다.
한 화합물 군에서, 시클릭 기의 하나 이상의 수소가 치환체로 대체되는 것이 바람직하다. 다른 화합물 군에서, 2개 이상의 수소가 치환체로 대체되는 것이 바람직하다. 이외의 다른 화합물 군에서, 특히 시클릭 기가 페닐인 경우, 치환체는 메타 또는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다.
Ar은 특히 하기 화학식 XX, XXI 또는 XXII로부터 선택된다:
Figure 112007023887672-PCT00003
Figure 112007023887672-PCT00004
Figure 112007023887672-PCT00005
상기 식에서,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 무기 잔기는 특히 수소, 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고;
유기 잔기는 치환 또는 비치환되고, 특히 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시), 아미노, 카르보시클릭 기, 헤테로시클릭 기, 또는 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬); 시클로알킬 (특히 시클로헥실); 저급 알카노일 (특히 아세틸); 페닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 일- 또는 이- 치환된 아미노로부터 선택되거나; 또는
-L-R5, -L-R6 또는 -L-R7 중 임의의 2개는 함께 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬렌-디옥시 브릿지를 형성하거나; 또는
-L-R5, -L-R6 또는 -L-R7 중 임의의 2개는 함께 5-, 6- 또는 7-원 고리, 예컨대 헤테로시클릭 고리, 특히 비치환 또는 치환된 인다졸 고리를 형성하고;
L은 공유 결합이거나, 또는 쇄 내에 탄소, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하는 잔기 (예컨대 -NH-)이다. 바람직하게는, 상기 연결기 L 또는 각각의 연결기 L은 -CH2-, O 또는 공유 결합으로부터 선택된다. L은 또한 카르보닐을 나타낼 수 있다.
일반적으로, Ar 기는 H가 아닌 하나 이상, 예컨대 2개의 -L-Rn 치환체를 가진다. 화학식 XX 및 XXI의 경우, 정확히 2개의 -L-Rn 치환체가 H 이외일 수 있다. 화학식 XXII의 경우, 정확히 하나의 -L-Rn 치환체가 H 이외일 수 있다.
임의의 카르보시클릭 기는 특히 고리 내에 C3, C4, C5, C6 및 C7 탄소 원자를 포함하고, 방향족 (아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 카르보사이클이 비-방향족인 경우, 이는 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 특히 바람직한 카르보사이클은 페닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸이다. 상기 제시된 바와 같은 임의의 카르보시클릭 기는 표제 "치환체" 하에 열거된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
임의의 헤테로시클릭 기는 특히 고리 내에 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자인 5, 6 또는 7개의 원자를 포함한다. 특히 바람직한 헤테로사이클은 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 티아졸, 이미다졸 (특히 1-이미다졸), 1-티아-2,3-디아졸릴, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린 및 1,1-디옥소-티오모르폴린이다. 상기 제시된 바와 같은 임의의 헤테로시클릭 기는 표제 "치환체" 하에 열거된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 군에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 저급 알킬 (특히 tBu 및 iPr), 할로 (특히 클로로 또는 플루오로), 할로-저급 알킬 (특히 트리플루오로메틸), 저급 알콕시 (특히 메톡시), 할로-저급 알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시), 아실아미노, 치환된 아실아미노 (특히 디메틸 포르마밀 (-CO-NMe2)), 페닐, 치환된 페닐, 시아노, 아미노, 히드록실, 아조 (N=N=N), 니트로, 카르바메이트, 또는 히드로카르빌 잔기, 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 페닐, 치환된 페닐; 저급 알카노일 (특히 아세틸), 할로알킬; 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일, 특히 4-메틸-피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라진-1-일), 피롤 리딘 (특히 디메틸 아미노 피롤리딘), 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
한 화합물 군에서, Ar은 화학식 XX의 화합물이다.
<화학식 XX>
Figure 112007023887672-PCT00006
특히 Ar이 화학식 XX인 화합물 군에 적절하지만, 본 발명에 따른 모든 화합물에 대해 R5는 통상적으로 CF3, Me, Cl, F, OMe로부터 선택되고, 가장 통상적으로 CF3이다. R5가 CF3인 경우, R6 및 R7 중 단지 하나만 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 CR3을 나타내고, R3 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 불포화 고리를 형성한다. 상기 실시양태에서, 5-원 불포화 고리가 바람직하며, 그러한 고리는 바람직하게는 정확히 하나의 질소 원자를 함유한다.
본 발명으로부터 선택되는 한 화합물에서, R5는 CF3이고, R6은
Figure 112007023887672-PCT00007
또는
Figure 112007023887672-PCT00008
이다.
본 발명의 특정 화합물에서, R5, R6, R7 또는 R8 중 하나는 헤테로시클릭 기, 예를 들어 피페라진기 또는 피롤리딘기이다. 피페라진기는 연결기, 예를 들어 알킬 연결기, 예를 들어 -CH2-에 의해 방향족 고리로부터 분리되며, 따라서 피페라진-1-일메틸기가 제공될 수 있다. 산소 또는 질소 연결기 (예컨대 -NH-)에 의한 분리가 또한 고려된다. 피페라진기는 예를 들어 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸에 의해 치환되며, 따라서 예로써 3-(이소프로필피페라진-1-일)메틸 치환체가 제공될 수 있다. 피롤리딘기는 연결기에 의해 아릴기로부터 분리될 수 있고, 예를 들어 알킬에 의해 치환될 수 있다. 피롤리딘기의 예는 피롤리딘-1-일메틸일 것이다. 고려되는 치환체의 전체 목록은 표제 "치환체" 하에서 확인된다.
본 발명의 특정 화합물에서, R9는 페닐, 피리딜, 피롤, 이미다졸 및 피라졸로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 잔기로부터 선택된다. 임의의 치환체는 표제 "치환체" 하에 제시되는 목록으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 R9 기는 p-메틸 벤젠이다.
본 발명의 제1 실시양태에서, R1이 NHCO-R10인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112007023887672-PCT00009
상기 식에서,
R2, R3, R4, Rb 및 Ar은 본원 상기에 정의한 바와 같고;
R10은 특히 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로-저급 알킬, 에스테르-형성 기, 예컨대 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노, 페닐, 치환된 페닐; 또는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일, 특히 4-메틸-피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라진-1-일), 피롤리딘 (특히 디메틸 아미노 피롤리딘), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 유기 잔기로부터 선택될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 선택은 예를 들어, R2 및 R3 (존재하는 경우)이 수소, 저급 알킬, 아미노, 시클로알킬 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로 및 아조로부터 독립적으로 선택되는 경우, 특히, R2 및 R3이 수소인 경우이다.
n은 바람직하게는 0이다.
R10은 상기 정의한 바와 같고, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 에스테르-형성 기 (예컨대 저급 알콕시), 피리딜, 피페리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 알킬-피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택된다. R10은 더 바람직하게는 저급-알킬, 예컨대 메틸이다.
한 특정 화합물 군에서, X는 CR3이고, Y 및 Z는 N이다. 다른 화합물 군에서, X 및 Y는 N이고, Z는 CR3이다. 군 둘 다에서, R3은 바람직하게는 H이다.
변형의 경우, R10CONH-는 -알킬이 C1-C4 알킬인 R10CONH-알킬-로 대체된다.
특히, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIA의 일반적 구조를 갖는다:
Figure 112007023887672-PCT00010
화학식 II의 추가의 바람직한 실시양태는 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112007023887672-PCT00011
상기 식에서, R10은 상기 정의한 바와 같고, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 에스테르-형성 기 (예컨대 저급 알콕시), 피리딜, 피페리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 알킬-피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택된다. R10은 더 바람직하게는 저급-알킬, 예컨대 메틸이다.
R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다. 화합물의 한 선택에서, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소이다. 화합물의 다른 선택에서, R6 및 R7 중 하나 이상은 시아노, 및 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 알킬-피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 기로부터 선택되고; R6 및 R7 중 다른 하나는 수소일 수 있다.
상기 언급된 R6 및 R7은 고리에 직접 결합될 수 있거나, 또는 연결기 L, 예를 들어 -CH2- 기 또는 -O-에 의해 결합될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 선택은 예를 들어, R2 및 R3 (존재하는 경우)이 수소, 저급 알킬, 아미노, 시클로알킬 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로 및 아조로부터 독립적으로 선택되는 경우, 특히, R2 및 R3이 수소인 경우이다.
n은 바람직하게는 0이다.
특히, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIA의 일반적 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007023887672-PCT00012
R2 및 R3 (존재하는 경우)에 대한 특히 바람직한 치환체는 수소 및
Figure 112007023887672-PCT00013
이다.
보다 통상적으로는, R2 및 R3 (존재하는 경우)이 H이다.
본 발명, 특히 화학식 I의 화합물의 추가의 실시양태는 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112007023887672-PCT00014
화학식 IV를 갖는 화합물의 특정 하위군은 하기에 제시된다:
Figure 112007023887672-PCT00015
본 발명의 화합물 군, 가장 특히 화학식 IV의 화합물에 대해, R1은 특히 R10-CO-NH-, Cl 또는 H로부터 선택되고, R2는 특히 H 또는 NH2로부터 선택된다. 가장 특히, R1이 H인 경우에 R2는 바람직하게는 NH2 또는 Cl이고, R2가 NH2인 경우에 R1은 H 또는 Cl이다. R3은 가장 통상적으로 H이다.
특히, 화학식 IVA의 화합물은 화학식 IVB의 일반적 구조를 갖는다:
Figure 112007023887672-PCT00016
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물이 제공된다:
Figure 112007023887672-PCT00017
화학식 V를 갖는 화합물의 특정 하위군은 하기에 제시된다:
Figure 112007023887672-PCT00018
한 화합물 군에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소, 할로, 아미노, 및 예를 들어, 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 카르복시, 저급 알카노일 (특히 아세틸), 카르보시클릭 기 (예를 들어 페닐 시클로알킬, 특히 시클로헥실), 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택된다. 가장 통상적으로는 일-치환된 아미노기이다.
본 발명의 화합물 군, 가장 특히 화학식 V의 화합물에 대해, R1은 특히 Cl 및 H로부터 선택되고, 가장 통상적으로 H이고, R2 및 R3은 특히 수소 및
Figure 112007023887672-PCT00019
로부터 선택된다.
R2는 가장 특히 NH2이다. R3은 가장 통상적으로 H이다.
특히, 화학식 VA의 화합물은 화학식 VB의 일반적 구조를 갖는다:
Figure 112007023887672-PCT00020
본원 상기에 기술된 바와 같은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra 또는 Rb의 정의는 비제한적이며, 그 자체로서 추가로 고려되는 상기 언급된 치환체의 정의는 표제 "치환체" 하에서 추가로 확인될 수 있다.
통상적인 본 발명에 따른 화합물 군에 대해, n은 0이고, R3은 존재하는 경우에 수소이고, R7 및 R6 중 하나 이상은 또한 수소이다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 제1 추가군은 화학식 VI를 갖는다:
Figure 112007023887672-PCT00021
화학식 VI의 화합물의 특정 예는 하기에 제시된다:
Figure 112007023887672-PCT00022
Figure 112007023887672-PCT00023
Figure 112007023887672-PCT00024
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 제2 추가군은 화학식 VII를 갖는다:
Figure 112007023887672-PCT00025
화학식 VII의 화합물의 특정 예는 하기에 제시된다:
Figure 112007023887672-PCT00026
Figure 112007023887672-PCT00027
Figure 112007023887672-PCT00028
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 제3 추가군은 화학식 VIII를 갖는다:
Figure 112007023887672-PCT00029
화학식 VIII의 화합물의 특정 예는 하기에 제시된다:
Figure 112007023887672-PCT00030
Figure 112007023887672-PCT00031
Figure 112007023887672-PCT00032
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 제4 추가군은 화학식 IX를 갖는다:
Figure 112007023887672-PCT00033
화학식 IX의 화합물의 특정 예는 하기에 제시된다:
Figure 112007023887672-PCT00034
Figure 112007023887672-PCT00035
Figure 112007023887672-PCT00036
본원 상기에 예시화된 화학식, 특히 화학식 VI, VII, VIII 및 IX, 및 접미사 A, B 및 C로 표지된 그의 예에 대해, 잔기 R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, p, A 및 Ar, 및 이들 잔기에 관한 것일 수 있는 본원 상기에 기술된 바와 같은 기, 군 및 하위군의 정의는 상기 정의한 바와 같은 것으로 이해되어질 것이다.
직접 결합이 아릴 고리에 표시되는 경우, 구체적으로 나타내지 않더라도, 치 환체는 예를 들어 저급 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸 스페이서 형태, 또는 달리 산소, 질소 또는 황 기와 같은 연결기에 의해 아릴 고리에 연결될 수 있는 것으로 고려된다.
치환체
잔기에 대해 사용되는 어디에서든지, "치환되는"은 각각의 잔기에서 하나 이상, 특히 5개 이하, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필, 할로-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, C6-C16-아릴, 특히 페닐 피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 상응하는 개수의 치환체에 의해 서로 독립적으로 대체되는 것을 의미한다.
C6-C16-아릴은 비치환되거나, 또는 예를 들어, 저급 알킬, 할로겐, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 할로, 할로-저급 알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 술포, 술파모일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일 (예컨대 N-(2-히드록시에틸)-카르바모일), 시아노, 시아노-저급 알킬 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환된다.
치환체는 또한 히드록시, C3-C10-시클로알킬, 특히 시클로프로필 또는 시클로헥실, 히드록시-C3-C8-시클로알킬, 예컨대 히드록시-시클로헥실, 5 또는 6개의 고리 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 특히 피페리디닐, 특히 피페리딘-1-일, 비치환되거나, 또는 이소프로필 또는 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐, 특히 피페라진-1-일 및 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴리닐, 특히 모르폴린-1-일, 히드록시, 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 할로-저급 알콕시, 특히 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐-저급 알콕시, 페녹시, 아미노-저급 알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시, 저급 알카노일옥시, 히드록시-저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 카르바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시, 아미디노, 우레이도, 머캅토, N-히드록시-아미디노, 구아니디노, 아미디노-저급 알킬, 예컨대 2-아미디노에틸, N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예컨대 N-히드록시-아미디노-메틸 또는 -2-에틸, 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 저급 알카노일, 술포, 저급 알칸술포닐, 예를 들어 메탄술포닐 (CH3-S(O)2-), 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 특히 트리플루오로메탄술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카르바 모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐, 니트로, 시아노-저급 알킬, 예컨대 시아노메틸, 시아노, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 메틸렌디옥시를 포함한다.
치환체는 오직 화학적으로 가능한 위치에만 있으며, 당업자가 치환이 가능한 경우 및 그렇지 않은 경우를 (실험적으로 또는 이론적으로) 쉽게 결정할 수 있다는 것은 말할 것도 없다. 예를 들어, 유리 수소를 가진 아미노 또는 히드록시기는 불포화 (예컨대 올레핀성) 결합을 가진 탄소 원자에 결합되는 경우에 불안정할 수 있다. 또한, 상기 열거된 바와 같은 치환체는 숙련자에 의해 인지되는 적절한 치환에 대한 상기 언급된 제한을 조건으로 하여 그 자체가 임의의 치환체에 의해 치환될 수 있는 것으로 당연히 이해되어질 것이다.
다른 정의
본원 상기 및 본원 하기에 사용되는 일반적 용어는 달리 제시되지 않는다면, 바람직하게는 본 발명의 기재 내용의 맥락 내에서 하기 의미를 갖는다:
접두어 "저급"은 쇄 내에 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 원자를 갖는 라디칼을 나타낸다. 특정 알킬 군은 최대 4개의 탄소 원자를 포함한다. 해당 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이다.
저급 알킬은 바람직하게는 1 내지 7개 이하, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지형이며; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
복수 형이 화합물, 염 등에 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 간주한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 임의의 불포화도를 갖는 라디칼은 시스-, 트랜스- 또는 (시스,트랜스) 형태로 존재한다. 따라서, 그러한 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 기재된 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.
유리 형태의 디아릴 우레아 유도체와, 예를 들어 신규 화합물, 호변이성질체 또는 호변이성질체 혼합물 및 그의 염의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 그의 염 형태를 비롯한 상기 염 형태 사이에서의 밀접한 관계 면에서, 상기 화합물, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물에 대한 본원 상기 및 본원 하기의 임의의 참조는 달리 언급되지 않는다면 또한 상기 화합물, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 상응하는 호변이성질체, 상기 화합물, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 호변이성질체 혼합물, 또는 임의의 그의 염을 의미하며, 적절하고 합당한 것으로 이해되어야 한다.
호변이성질체는 각각 하나 이상의 결합된 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시가 이중 결합에 의해 인접한 원자에 결합되어 있는 탄소 원자에 결합되는 경우에 존재할 수 있다 (예컨대 케토-엔올 또는 이민-엔아민 호변이성화). 바람직한 호변이성질체는 각각 R1 또는 R2가 히드록시이고, 다른 잔기가 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (그의 예시적 화학식)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 피리딘-온-일 또는 피리미딘-온-일 형태의 화합물이다.
"화합물 ..., 그의 호변이성질체; 또는 그의 염" 등이 언급되는 경우, 이는 "화합물 ..., 그의 호변이성질체, 또는 화합물의 염 또는 호변이성질체의 염"을 의미한다.
예를 들어 유기 산으로부터 히드록실기를 제거함으로써 유도되는 유기 라디칼, 즉, R이 저급 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸기로부터 선택될 수 있는 화학식 R-C(O)-를 갖는 라디칼이 아실로써 제시된다. 아실은 알킬-카르보닐이다. 아실기의 예로는 비제한적으로, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴이 있다. 저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐, 특히 아세틸이다.
알킬은 바람직하게는 20개 이하, 더 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 가지고, 선형이거나 한 번 이상 분지되며; 바람직하게는 저급 알킬, 특히 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 i-프로필 또는 t-부틸이다. 여기서, 알킬은 표제 "치환체" 하에 상기 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 비치환된 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이 특히 바람직하다. 용어 알킬은 또한 추가로 하기에 정의되는 시클로알킬을 포함한다.
알킬은 쇄 내에 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 -O-에 의해 임의로 삽입될 수 있으며, 따라서 예를 들어 에테르 연쇄를 형성한다.
시클로알킬은 바람직하게는 비치환되거나, 또는 표제 "치환체" 하에 상기 정의된 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 C3-C10-시클로알킬, 특히 시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
치환된 알킬은 바로 앞에 정의한 바와 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며; 여기서, 하나 이상, 특히 3개 이하의 치환체는 주로 할로겐 (특히 불소), 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택되는 군으로부터 선택될 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다. 한 화합물 군은 알킬이 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피라진 고리로 치환되며, 따라서 알킬기가 헤테로사이클과 제2 잔기 사이의 연결기로서 효과적으로 작용하는 알킬렌-Het 기, 즉 -CH2-Het를 형성하는 치환된 알킬을 포함한다.
치환된 알킬에 상응하는 잔기 중, 히드록시-저급 알킬, 특히 2-히드록시에틸, 및/또는 할로-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 특히 바람직하다.
알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 바람직하게는 2 내지 20개, 더 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 가지며; 이는 선형이거나 (탄소 원자의 개수의 관점에서 가능한 한) 한 번 이상 분지된다. 바람직하게는 C2-C7-알케닐, 특히 C3 또는 C4-알케닐, 예컨대 알릴 또는 크로틸이다. 알케닐은 비치환되거나, 또는 특히 표제 "치환체" 하에 상기 언급된 하나 이상, 보다 특히 3개 이하의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아미노 또는 히드록시와 같은 치환체 (유리 해리가능한 수소를 가짐)는 바람직하게는 이중 결합에 관여한 탄소 원자에 결합되지 않고, 또한 바람직하게는 충분히 안정적이지 않은 다른 치환체는 제외된다. 비치환된 알케닐, 특히 C2-C7-알케닐이 바람직하다.
알키닐은 바람직하게는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 잔기이고, 바람직하게는 2 내지 20개, 더 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 가지며; 이는 선형이거나 (탄소 원자의 개수의 관점에서 가능한 한) 한 번 이상 분지된다. 바람직하게는 C2-C7-알키닐, 특히 C3 또는 C4-알키닐, 예컨대 에티닐 또는 프로핀-2-일이다. 알키닐은 비치환되거나, 또는 특히 표제 "치환체" 하에 상기 언급된 하나 이상, 보다 특히 3개 이하의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아미노 또는 히드록시와 같은 치환체 (유리 해리가능한 수소를 가짐)는 바람직하게는 삼중 결합에 관여한 탄소 원자에 결합되지 않고, 또한 바람직하게는 충분히 안정적이지 않은 다른 치환체는 제외된다. 비치환된 알키닐, 특히 C2-C7-알키닐이 바람직하다.
아릴기는 방향족 라디칼이며, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭일 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 카르보시클릭이고, 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합 (또는 -O- 또는 -CH2-와 같은 연결기를 통해 임의로 결합)된다. 바람직하게는, 아릴은 16개 이하의 탄소 원자의 고리계를 가지고, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이며, 완전히 또는 부분적으로 치환, 예를 들어 2개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 및 안트릴로부터 선택되고, 바람직하게는 각각의 경우에 비치환 또는 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필, 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 할로-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 할로-저급 알콕시, 특히 2,2,2-트리플루오로에톡시, 아미노-저급 알콕시, 특히 2-아미노-에톡시, 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸 카르바모일, N-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일, 특히 N-(2-히드록시에틸)-카르바모일 및/또는 술파모일-치환된 아릴, 특히 상응하는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 또한, 본원에서 언급되는 헤테로시클릭 기는 하기 정의된 바와 같다.
임의의 카르보시클릭 기는 특히 고리 내에 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하고, 방향족 (아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 카르보사이클이 비-방향족인 경우, 이는 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 특히 바람직한 카르보사이클은 페닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸이다.
헤테로시클릴 (또는 헤테로시클릭 기)은 바람직하게는 불포화, 포화 또는 부 분적으로 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 바람직하게는 모노시클릭 또는 본 발명의 보다 넓은 국면에서는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리이며; 3 내지 24개, 더 바람직하게는 4 내지 16개의 고리 원자를 가진다. 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 상기 고리는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 헤테로사이클은 비치환되거나, 또는 표제 "치환체" 하에 상기 정의된 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라니올, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 특히 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 특히 피페라진-1-일, 피리다지닐, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아 크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며, 이들 라디칼 각각은 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 tert-부틸, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 브로모 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된다. 비치환된 헤테로시클릴, 특히 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리노 또는 모르폴리노가 바람직하다.
임의의 헤테로시클릭 기는 특히 쇄 내에 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자인 5 또는 6개의 원자를 포함한다. 특히 바람직한 헤테로사이클은 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린이다.
일- 또는 이-치환된 아미노는 표제 "치환체" 하에 열거된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아미노기일 수 있고, 2급 또는 3급 아민기를 형성할 수 있고/거나, 특히 화학식 NRk 2, NRkOH, NRkCORk (예컨대 NHCO-알킬), NRkCOORk (예컨대 NRkCOO-알킬), NRkC(NRk)H (예컨대 NHC(NH)H), NRkC(NRk)NRkOH (예컨대 NHC(NH)NHOH), NRkC(NRk)NRkCN (예컨대 NHC(NH)NHCN), NRkC(NRk)NRkCORk (예컨대 NHC(NH)NHCORk), NRkC(NRk)NRkR2 (예컨대 NHC(NH)NHRk), N(COORk)C(NH2)=NCOORk (예컨대 N(COORk)C(NH2)=NCOORk) (여기서, 각각의 Rk는 표제 "치환체" 하에 열거된 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 특히 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 저급 알킬, 예컨대 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸; 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸; 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일, 페닐, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페닐에틸로부터 선택될 수 있음)를 갖는 아미노이다. 임의의 Rk 기는 표제 "치환체" 하에 정의된 치환체에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환체는 바람직하게는 1 또는 2개의, 니트로, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일; 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택될 수 있다.
상기와 같은 예시적인 치환된 아미노기는 N-저급 알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬아미노아미노-저급 알킬, 예컨대 아미노메틸 또는 2-아미노에틸, 히드록시-저급 알킬아미노, 예컨대 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예컨대 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노, 아미노-저급 알킬-옥시페닐-아미노, 술파모일페닐아미노, [N-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일]-페닐아미노이다. 치환된 아미노의 예는 4-치환된 시클로헥실, 예를 들어 시클로헥산-4-올에 의해 치환된 아미노이다.
이-치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노, 예컨대 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예컨대 모르폴리노, 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예컨대 피페라지노 또는 N-치환된 피페라지노, 예컨대 N-메틸피페라진, N-메톡시카르보닐피페라지노, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일 또는 N-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일, 예컨대 N-(2-히드록시에틸)-카르바모일일 수 있다. 알카노일아미노는 카르밤산 메틸 에스테르와 같은 카르바메이트로 확대 해석되는 것이 또한 고려된다.
할로겐 (할로)은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 가장 특히 염소 또는 불소이다.
에테르화 히드록시는 특히 C8-C20알킬옥시, 예컨대 n-데실옥시, 저급 알콕시 (바람직함), 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
에스테르화 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카 르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시이다.
에스테르화 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예컨대 아세틸이다. 알카노일기의 알킬 부는 치환되어 잔기 R10을 형성할 수 있다.
N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌, 말단 질소 원자에서 임의로 치환된 옥사-저급 알킬렌 또는 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된다.
염은 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물이 염-형성 기를 형성하는 경우 그의 제약상 허용되는 염이다.
염-형성 기는 염기 또는 산 특성을 갖는 기 또는 라디칼이다. 하나 이상의 염기성 기 또는 하나 이상의 염기성 라디칼, 예를 들어 펩티드 결합 또는 피리딜 라디칼을 형성하지 않는 아미노, 2급 아미노기를 갖는 화합물은 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기 산과의 산 부가염, 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 지방족 모노- 또는 디-카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트 산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 리신, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카르복실산, 예컨대 만델산 또는 신남산, 헤테로방향족 카르복실산, 예컨대 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 술폰산, 예컨대 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄술폰산, 또는 방향족 술폰산, 예를 들어 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 여러 개의 염기성 기가 존재하는 경우, 모노- 또는 폴리-산 부가염이 형성될 수 있다.
산성 기, 카르복시기 또는 페놀성 히드록시기를 갖는 화합물은 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염을 형성할 수 있다. 염의 혼합물이 가능하다.
산성 및 염기성 기 둘 다 갖는 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 및 중간체로서 또한 사용되는 화합물의 경우에, 제약상 허용되지 않는 염, 예컨대 피크레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, 단지 제약상 허용되는 무독성 염이 치료 목적을 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이들 염이 바람직하다.
그러한 염은 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자 산, 예컨대 아스코르브산이다.
카르복시 또는 술포와 같은 음전하성 라디칼의 존재 하에서, 염기와의 염, 예컨대 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 또한 형성될 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료용으로는 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능함), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 신규 화합물과, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 그의 염 형태를 비롯한 상기 염 형태 사이에서의 밀접한 관계 면에서, 본원 상기 및 본원 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 참조는 또한 상응하는 염을 의미하며, 적절하고 합당한 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 및 그의 N-옥시드는 본원 상기 및 본원 하기에 기술된 바와 같은 유용한 약리학적 특성을 갖는다.
생물학
c-Abl, Bcr-Abl 및 VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능이 다음과 같이 입증될 수 있다:
c-Abl 단백질 티로신 키나제에 대한 활성 시험:
시험관 내 효소 분석법인 시험은 하기와 같은 필터 결합 분석법으로 수행하였다: 문헌 [Bhat et al., J Biol Chem. 272, 16170-5 (1997)]에 기술된 바와 같 이, His-태그가 부착된 c-Abl의 키나제 도메인을 클로닝하여 바큘로바이러스/Sf9 시스템에서 발현시켰다. 37 kD의 단백질 (c-Abl 키나제)을 코발트 금속 킬레이트 컬럼에 이은 음이온 교환 컬럼 상에서의 2-단계 절차에 의해 정제하여 Sf9 세포를 1 내지 2 mg/L의 수율로 수득하였다. 쿠마시 (Coomassie) 블루 염색 후 SDS-PAGE에 의해 판단한 결과, c-Abl 키나제의 순도는 >90％이었다. 상기 분석은 1％ DMSO의 존재 하의 30 μg/mL의 폴리-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (폴리 (Poly)-AEKY, 시그마 (Sigma)사 P1152)를 사용하며, c-Abl 키나제 (50 ng), 20 mM 트리스ㆍHCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT 및 0.06 μCi/분석 [γ33P]-ATP (5 μM ATP)를 총 30 μL의 부피로 함유한다. 250 mM EDTA 10 μL를 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 반응 혼합물 30 μL를 메탄올로 5분 동안 예비-침지시킨 임모빌론 (Immobilon)-PVDF 막 (미국 매사추세츠주 베드포드에 소재하는 밀리포어 (Millipore)사) 상에 옮기고, 물로 세정한 다음, 0.5％ H3PO4로 5분 동안 침지시키고, 진공 공급원이 단절된 진공 매니폴드에 올려 놓았다. 모든 샘플을 스폿팅한 후, 진공을 연결하고, 각각의 웰을 0.5％ H3PO4 200 μL로 세정하였다. 막을 제거하고, 진탕기 상에서 0.5％ H3PO4로 4회 및 에탄올로 1회 세척하였다. 주변 온도에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트 (Packard TopCount) 96-웰 프레임에 올려 놓고나서, 10 μL/웰의 마이크로신트 (Microscint) TM (팩커드)을 첨가한 후 막을 계수하였다. 상기 시험 시스템을 사용한 본 발명의 화합물은 11 nM 내지 600 nM, 일반적 으로는 11 nM 내지 60 nM의 IC50 값을 나타냈다. 여기서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 자가인산화의 억제 및 Abl 돌연변이체, 특히 T315I의 IL-3 독립적 증식의 억제에 대해 250 nM 미만의 IC50 값을 나타냈다.
Bcr-Abl에 대한 활성 시험:
p210 Bcr-Abl 발현 벡터 pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl)로 형질감염된 뮤린 골수 모세포주 32Dcl3을 제이. 디. 그리핀 (J. D. Griffin) (미국 매사추세츠주 보스톤에 소재하는 다나 파버 캔서 인스티튜트 (Dana Faber Cancer Institute)사)으로부터 입수하였다. 세포는 구성적으로 활성인 Abl 키나제와의 융합 Bcr-Abl 단백질을 발현하고, 성장 인자와 독립적으로 증식한다. 세포를 RPMI 1640 (아미메드 (AMIMED)사), 10％ 소태아 혈청 (FCS), 2 mM 글루타민 (깁코 (Gibco)사) ("완전 배지") 중에서 성장시키고, 바이알 당 2 x 106개 세포의 분취량을 동결 배지 (95％ FCS, 5％ DMSO (시그마사)) 중에 동결시켜 작동 원액을 제조하였다. 해동시킨 후, 세포를 실험을 위해 최대 10 내지 12회 동안 사용하였다. 업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology)사로부터의 항체 항-Abl SH3 도메인 카탈로그 번호 06-466을 ELISA에 대해 사용하였다. Bcr-Abl 인산화의 탐지를 위해, 자이메드 (ZYMED)사로부터의 알칼리성 포스파타제 (PY10(AP))로 표지된 항-포스포티로신 항체 Ab PY20 (카탈로그 번호 03-7722)을 사용하였다. 비교 및 기준 화합물로서, 메탄 술포네이트 (모노메실레이트) 염 형태인 (N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (STI571) (글리벡® (Gleevec® 또는 Glivec®)로서 시판됨, 노파르티스 (Novartis)사)을 사용하였다. DMSO 중의 10 mM 원액을 제조하고, -20℃에서 저장하였다. 세포 분석을 위해, 원액을 2 단계 (1:100 및 1:10)의 완전 배지로 희석하여 10 μM의 출발 농도를 수득한 다음 완전 배지로 3배의 계열 희석액을 제조하였다. 상기 절차 사용시 용해도 문제는 없었다. 시험 화합물을 유사하게 처리하였다. 분석을 위해, 50 μL 중 200,000개의 32D-bcr/abl 세포를 96 웰 환저 조직 배양 플레이트의 각 웰에 분산시켰다. 웰 당 시험 화합물의 3배 계열 희석액 50 μL를 세포에 3배수로 첨가하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 예컨대 5 μM 내지 0.01 μM 미만의 범위이다. 비처리된 세포를 대조군으로서 사용하였다. 상기 화합물을 37℃, 5％ CO2에서 90분 동안 세포와 함께 인큐베이션시킨 다음, 조직 배양 플레이트를 1300 rpm (베크만 (Beckman) GPR 원심분리기)에서 원심분리하고, 어떠한 펠렛팅된 세포도 제거되지 않도록 주의하면서 상등액을 조심스럽게 흡인하여 제거하였다. 세포 펠렛을 용해 완충액 (50 mM 트리스/HCl (pH 7.4), 150 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ NP-40 (비-이온성 계면활성제, 독일 맨하임에 소재하는 로체 디아그노스틱스 게엠베하 (Roche Diagnostics GmbH)사), 2 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM 페닐메틸 술포닐플루오라이드, 50 μg/mL 아프로티닌 및 80 μg/mL 류펩틴) 150 μl를 첨가하여 용해시키고, 즉시 ELISA에 사용하거나 또는 사용할 때까지 -20℃에서 동결시켜 저장하였다. 웰 당 PBS 50 μL 중 200 ng의 항-abl SH3 도메인 항체를 4℃에서 밤새 흑색 ELISA 플레이트 (팩커드 HTRF-96 흑색 플레이트; 6005207)에 코팅 하였다. 0.05％ 트윈 (Tween) 20 (PBST) 및 0.5％ 탑블락 (TopBlock) (주로 (Juro)사, 카탈로그 번호 TB 232010)을 함유하는 200 μL/웰의 PBS로 3회 세척한 후, 잔류 단백질 결합 부위를 200 μL/웰의 PBST, 3％ 탑블락으로 실온에서 4시간 동안 차단시킨 다음, 비처리되거나 또는 시험 화합물-처리된 세포 (웰 당 총 20 μg의 단백질) 용해물 50 μl와 함께 4℃에서 3 내지 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 3회 세척한 후, 차단 완충액 중 0.5 μg/ml로 희석된 50 μL/웰의 PY20(AP) (자이메드사)를 첨가하고, 밤새 인큐베이션시켰다 (4℃). 모든 인큐베이션 단계에서, 플레이트를 플레이트 실러 (코스타 (Costar)사, 카탈로그 번호 3095)로 덮었다. 최종적으로, 플레이트를 세척 완충액으로 추가 3회 및 탈이온수로 1회 세척한 후, 90 μL/웰의 에메랄드 (Emerald) II와의 AP 기질 CPDStar RTU를 첨가하였다. 이어서, 팩커드 탑 실™ (Top Seal™)-플레이트 실러 (카탈로그 번호 6005185)로 실링된 플레이트를 실온의 암실에서 45분 동안 인큐베이션시키고, 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 (탑 카운트사)를 이용하여 초 당 계수값 (CPS)을 측정함으로써 발광도를 정량화하였다. 최종 최적 버젼의 ELISA를 위해, 96 웰 조직 배양 플레이트에서 성장, 처리 및 용해된 세포 용해물 50 μL를 상기 플레이트로부터 업스테이트사로부터의 래빗 다클론성 항-Abl-SH3 도메인 AB 06-466 50 ng/웰로 예비코팅된 ELISA 플레이트로 바로 이동시켰다. 항-포스포티로신 AB PY20 (AP)의 농도는 0.2 μg/mL로 감소시킬 수 있다. 발광성 기질로 상기와 같이 세척하고 차단하고 인큐베이션시켰다. 정량화는 다음과 같이 달성하였다: 비처리된 32D-bcr/abl 세포 용해물로 획득된 ELISA 판독치 (CPS)와 분석 백그라운드 (세포 용해 물을 제외한 모든 성분을 포함)에 대한 판독치 사이의 차이를 계산하고, 상기 세포에 존재하는 구성적으로 인산화된 Bcr-Abl 단백질을 100％ 반영하는 것으로서 간주하였다. Bcr-Abl 키나제 활성에 대한 화합물의 활성을 Bcr-Abl 인산화 감소율로서 나타내었다. IC50 값을 그래프 보간법 또는 외삽법에 의한 투여량 반응 곡선으로부터 측정하였다. 여기서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 15 nM 내지 500 μM, 가장 바람직하게는 15 nM 내지 200 μM의 IC50 값을 나타냈다.
세포 분석을 위해, 화합물을 DMSO 중에 용해시키고 완전 배지로 희석하여 10 μM의 출발 농도를 수득한 다음 완전 배지로 3배의 계열 희석액을 제조하였다. 'wt'-Bcr-Abl 또는 Bcr-Abl 돌연변이체 (예컨대 T-315-I)를 발현하는 32D 또는 Ba/F3 세포를 완전 배지 50 μL 중 200,000개의 세포로 분산시키고, 96 웰 환저 조직 배양 플레이트의 각 웰에 분산시켰다. 웰 당 시험 화합물의 3배 계열 희석액 50 μL를 세포에 3배수로 첨가하였다. 비처리된 세포를 대조군으로서 사용하였다. 상기 화합물을 37℃, 5％ CO2에서 90분 동안 세포와 함께 인큐베이션시킨 다음, 조직 배양 플레이트를 1300 rpm (베크만 GPR 원심분리기)에서 원심분리하고, 어떠한 펠렛팅된 세포도 제거되지 않도록 주의하면서 상등액을 조심스럽게 흡인하여 제거하였다. 세포 펠렛을 용해 완충액 (50 mM 트리스/HCl (pH 7.4), 150 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ NP-40, 2 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM PMSF, 50 μg/mL 아프로티닌 및 80 μg/mL 류펩틴) 150 μL를 첨가하여 용해시키고, 즉시 ELISA에 사용하거나 또는 사용할 때까지 -20℃의 플레이트에 동결시켜 저 장하였다.
웰 당 PBS 50 μl 중 50 ng의 업스테이트로부터의 래빗 다클론성 항-Abl-SH3 도메인 Ab 06-466을 4℃에서 밤새 흑색 ELISA 플레이트 (팩커드 HTRF-96 흑색 플레이트; 6005207)에 코팅하였다. 0.05％ 트윈20 (PBST) 및 0.5％ 탑블락 (주로사)을 함유하는 200 μL/웰의 PBS로 3회 세척한 후, 잔류 단백질 결합 부위를 200 μL/웰의 PBST, 3％ 탑블락으로 실온에서 4시간 동안 차단시킨 다음, 비처리되거나 또는 화합물-처리된 세포 (웰 당 총 20 μg의 단백질) 용해물 50 μl와 함께 4℃에서 3 내지 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 3회 세척한 후, 차단 완충액 중 0.2 μg/mL로 희석된 50 μL/웰의 알칼리성 포스파타제로 표지된 항-포스포티로신 Ab PY20(AP) (자이메드사)를 첨가하고, 밤새 인큐베이션시켰다 (4℃). 모든 인큐베이션 단계에서, 플레이트를 플레이트 실러 (코스타사)로 덮었다. 최종적으로, 플레이트를 세척 완충액으로 추가 3회 및 탈이온수로 1회 세척한 후, 90 μL/웰의 에메랄드 II와의 AP-기질 CDPStar RTU를 첨가하였다. 이어서, 팩커드 탑실™-플레이트 실러로 실링된 플레이트를 실온의 암실에서 45분 동안 인큐베이션시키고, 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 (탑 카운트사)를 이용하여 초 당 계수값 (CPS)을 측정함으로써 발광도를 정량화하였다.
비처리된 32D-Bcr/Abl 세포 용해물로 획득된 ELISA 판독치 (CPS)와 분석-백그라운드 (세포 용해물을 제외한 모든 성분을 포함)에 대한 판독치 사이의 차이를 계산하고, 상기 세포에 존재하는 구성적으로 인산화된 Bcr-Abl 단백질을 100％ 반영하는 것으로서 간주하였다. Bcr-Abl 키나제 활성에 대한 화합물의 활성을 Bcr- Abl 인산화 감소율로서 나타내었다. IC50 (및 IC90) 값을 그래프 외삽법에 의한 투여량 반응 곡선으로부터 측정하였다.
여기서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 자가인산화의 억제 및 Ba/F3 형질감염된 세포의 Bcr-Abl 돌연변이체, 특히 T315I의 IL-3 독립적 증식의 억제에 대해 500 nM 미만의 IC50 값을 나타냈다.
32D cl3 세포는 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection)사로부터 입수하였고 (ATCC CRL11346), Ba/F3 세포는 게르만 콜렉션 오브 마이크로오르가니즘스 앤드 셀 컬쳐스 (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)사로부터 입수하였다 (DSMZ, 브라운슈바이크 (Braunschweig) 및 DSMZ No. ACC 300).
문헌 [Palacios et al., Nature, 1984; 309: 126] 및 [Palacios et al., Cell, 1985: 41: 727].
Ba/F3.p210 세포 및 뮤린 조혈성 32D cl3 세포 (32D p210 세포)는 IL-3-의존적 뮤린 조혈성 Ba/F3 세포주를 p210BCR-ABL (B2A2) cDNA를 함유하는 pGD 벡터로 형질감염시켜 획득하였다.
문헌 [Daley, G.Q., Baltimore, D. (1988) Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL protein. PNAS 1988; 85: 9312-9316], [Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N, Durstin MA, Pisick E, et al. The proto- oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRK link c-ABL, p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to the phosphatidylinositol-3' kinase pathway. Oncogene 1996; 12: 839-46] 및 [Okuda K, Golub TR, Gilliland DG, Griffin JD. p210BCR-ABL, p190BCR-ABL, and TEL/ABL activate similar signal transduction pathways in hematopoietic cell lines. Oncogene 1996; 13: 1147-52].
VEGF-유도된 수용체 자가인산화의 억제는 추가의 시험관 내 실험으로 확인할 수 있다: 영구적으로 인간 VEGF-R2 수용체 (KDR)를 발현하는 형질감염된 CHO 세포와 같은 세포를 96-웰 세포-배양 플레이트의 완전 배양 배지 (10％ FCS 함유) 중에 분산시키고, 이들이 약 80％의 포화도를 나타낼 때까지 37℃, 5％ CO2 하에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 시험될 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유)로 희석하고, 세포에 첨가하였다 (대조군은 시험 화합물이 없는 배지를 포함함). 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨 후, 재조합 VEGF를 첨가하였고; 최종 VEGF 농도는 20 ng/mL이었다. 37℃에서 추가의 5분 동안 인큐베이션시킨 후, 세포를 빙냉 PBS (인산염-완충 염수)로 2회 세척하고, 즉시 웰 당 100 μL의 용해 완충액 중에 용해시켰다. 이어서, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 상등액의 단백질 농도를 시판용 단백질 분석법 (바이오래드 (BIORAD))을 이용하여 측정하였다. 이어서, 용해물은 즉시 사용되거나, 또는 필요한 경우 -20℃에서 저장될 수 있다.
샌드위치 ELISA를 수행하여 VEGF-R2 인산화를 측정하였다: VEGF-R2에 대한 단일클론성 항체 (예를 들어, 노파르티스사의 에이치. 타우빈 (H. Towbin)에 의해 제조된 Mab 1495.12.14 또는 유사 단일클론성 항체)를 흑색 ELISA 플레이트 (팩커드사로부터의 옵티플레이트™ (OptiPlate™) HTRF-96) 상에 고정시켰다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 잔류하는 유리 단백질-결합 부위를 트윈 20® (폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄 모노라우레이트, ICI/유니크마 (Uniquema)사)을 함유한 인산염-완충 염수 (PBST) 중 3％ 탑블락® (주로사, 카탈로그 번호 TB232010)로 포화시켰다. 이어서, 세포 용해물 (웰 당 20 μg의 단백질)을 알칼리성 포스파타제와 결합된 항-포스포티로신 항체 (자이메드사로부터의 PY20:AP)와 함께 4℃에서 밤새 상기 플레이트에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 다시 세척한 다음, 항포스포티로신 항체의 포획된 인산화 수용체에의 결합을 발광성 AP 기질 (CDP-Star, 즉시 사용가능, 에메랄드 II 함유; 어플리드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems)사)을 사용하여 입증하였다. 발광은 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기로 측정하였다. 양성 대조군 (VEGF로 자극됨)의 신호와 음성 대조군 (VEGF로 자극되지 않음)의 신호의 차이는 VEGF-유도된 VEGF-R2 인산화 (= 100％)에 상응한다. 시험되는 물질의 활성은 VEGF-유도된 VEGF-R2 인산화의 억제율로 계산하며, 이 경우 최대 억제율의 절반을 유도하는 물질의 농도를 IC50 (50％ 억제에 대한 투여량)으로서 정의한다.
본원 상기에 기술된 억제 연구에 근거하여, 본 발명에 따른 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 특히 단백질 키나제 의존적 장애, 특히 증식성 질환에 대한 치료 효능을 나타낸다.
예를 들어, VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물은 주로 혈관의 성장을 억제할 수 있으며, 따라서 예를 들어, 탈조절된 혈관형성과 관련된 다수 질환, 특히 안구 혈관신생에 의해 야기된 질환, 특히 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 노인성 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 예컨대 혈관종, 혈관사이 세포 증식성 장애, 예컨대 만성 또는 급성 신장 질환, 예컨대 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 특히 사구체간질증식성 사구체신염, 용혈성-요독 증후군, 당뇨병성 신병증, 고혈압성 신경화증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역성 질환, 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 및 특히 신생물성 질환 (고형 종양 뿐만 아니라 백혈병 및 다른 "액체 종양", 특히 c-Kit, KDR, Flt-1 또는 Flt-3을 발현하는 것), 예컨대 특히 유방암, 결장암, 폐암 (특히 소세포 폐암), 전립선암 또는 카포시 육종에 대해 효과적이다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 (또는 그의 N-옥시드)은 종양의 성장을 억제하고, 특히 종양의 전이 확산 및 미세전이의 성장을 예방하는데 적합하다.
따라서, 언급된 단백질 키나제, 특히 상기 및 하기에 언급된 티로신 단백질 키나제 활성을 억제하는 본 발명에 따른 유용한 디아릴 우레아 유도체, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 단백질 키나제 의존적 질환 치료에 사용될 수 있다. 단백질 키나제 의존적 질환은 특히 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 (예를 들어 신 장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 및 경부 및 두부의 다수 종양, 및 백혈병)이다. 이는 종양의 퇴행을 야기할 수 있고, 종양 전이의 확산 및 (또한 미세)전이의 성장을 예방할 수 있다. 또한, 이는 표피 과다증식 (예컨대 건선), 전립선 비대, 및 특히 상피 특성의 신생물, 예를 들어 유방 암종의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물을 다수, 또는 특히 단일 티로신 단백질 키나제가 관련된 범위 한에서의 면역계 질환의 치료에 사용하는 것이 가능하며; 추가로, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 특히 구체적으로 언급된 것으로부터 선택되는 하나 이상의 티로신 단백질 키나제에 의한 신호 전달이 관련된 중추 또는 말초 신경계 질환의 치료에 또한 사용될 수 있다.
혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGF-R2; KDR)는 주요 혈관 내피 상에서 선택적으로 발현하고, 정상적 혈관 발달에 필수적이다. 최소 크기 초과로 성장하기 위해, 종양은 신혈관 공급원을 생성해야 한다. 혈관형성, 또는 신혈관 발아는 고형 종양의 성장에서의 주요 과정이다. 많은 암에 대해, 종양의 혈관신생 정도는 공격성 질환 및 전이에 대한 증가된 가능성을 나타내는 음성적 예후 지표이다. 종양-관련 혈관형성의 분자 기저를 이해하기 위한 최근의 노력으로 혈관형성 인자 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 수용체 티로신 키나제를 비롯한 다수의 가능한 치료학적 표적을 확인하였다 (문헌 [Zeng et al., J. Biol. Chem. 2001; 276: 32714-32719] 참조). 따라서, KDR 억제제로서 유용한 본 발명에 따른 디아릴 우레 아 유도체, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물, 가장 특히 화학식 I 또는 IV의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제 과다발현과 관련된 질환을 치료하는데 특히 적절하다. 그러한 질환 중에서, 특히 망막병증, 노인성 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 죽상경화증, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 또는 류마티스성 염증성 질환, 특히 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 또는 다른 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥 또는 이식후 죽상경화증, 자궁내막증, 및 특히 종양성 질환, 예를 들어 소위 고형 종양 (특히 위장관암, 췌장암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 폐암, 뇌암, 흑색종, 카포시 육종, 두부 및 경부의 편평세포암종, 악성 흉막 중피종, 림프종 또는 다발골수종) 및 액체 종양 (예컨대 백혈병)이 특히 중요하다.
만성 골수성 백혈병 (CML)의 경우, 조혈성 간 세포 (HSC)에서의 상호 균형을 이룬 염색체 전위는 BCR-ABL 혼성 유전자를 생성한다. 말단은 발암성 Bcr-Abl 융합 단백질을 코딩한다. ABL이 세포 증식, 부착 및 아폽토시스를 조절하는 기본적 역할을 하는 엄격히 조절된 단백질 티로신 키나제를 코딩하는 반면, BCR-ABL 융합 유전자는 HSC를 형질전환하는 구성적으로 활성화된 키나제로서 코딩하여, 진행적으로 보다 악성인 형질전환을 축적할 수 있게 하는 탈조절된 클론성 증식, 골수 기질에의 부착에 대한 감소된 능력, 및 돌연변이성 자극에 대한 감소된 아폽토시스 반응을 나타내는 표현형을 생성한다. 생성된 과립구는 성숙 림프구로 발달하지 못하고 순환 내로 방출되어, 성숙 세포의 결핍 및 증가된 감염 감수성을 유도한다. Bcr-Abl의 ATP-경쟁 억제제는 키나제를 활성화 분열촉진 및 항-아폽토시스성 경로 (예컨대 P-3 키나제 및 STAT5)로부터 보호하여 표현형 BCR-ABL의 세포사를 유도하고, 이로 인해 CML에 대한 효과적인 치료법을 제공한다고 기술되어 있다. 따라서, Bcr-Abl의 돌연변이체를 비롯한 이의 억제제로서의 본 발명에 따른 유용한 디아릴 우레아 유도체, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물, 가장 특히 화학식 II, III, IV 또는 V의 화합물, 보다 특히 화학식 III 또는 V의 화합물은 이의 과다발현과 관련된 질환, 특히 백혈병, 예컨대 CML 또는 ALL의 치료법에 특히 적절하다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 또한 PDGF 수용체 억제제로서의 이의 활성의 관점에서 증식성 질환, 특히 소세포 폐암, 죽상경화증, 혈전증, 건선, 공피증 또는 섬유증 치료에 특히 적절하다.
또한, 실험은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 생체 내 항종양 활성을 입증한다: 생체 내 항종양 활성은 예를 들어 이들 각각이 암컷 또는 수컷 Balb/c 누드 마우스로 이식된 유방암종 세포주, 예컨대 인간 에스트로겐-의존적 유방암종 MCF-7 (ATCC: HTB22) 또는 ZR-75-1 (ATCC: CRL1500), 또는 에스트로겐-독립적 유방암종 MDA-MB468 (ATCC: HTB132) 또는 MDA-MB231 (ATCC: HTB26); 대장암종 세포주, 예컨대 대장암종 콜로 (Colo) 205 (ATCC: CCL222); 아교모세포종 세포주, 예컨대 아교모세포종 U-87MG (ATCC: HTB14) 또는 U-373MG (ATCC: HTB17); 폐암종 세포주, 예컨대 "소세포 폐암 종" NCI-H69 (ATCC: HTB119) 또는 NCI-H209 (ATCC: HTB172), 또는 폐암종 NCI-H596 (ATCC: HTB178); 피부 종양 세포주, 예컨대 흑색종 Hs294T (ATCC: HTB140) 또는 A375 (ATCC: CRL1619); 비뇨생식기계로부터의 종양 세포주, 예컨대 난소암종 NIH-Ovcar3 (ATCC: HTB161) 및 전립선암종 DU145 (ATCC: HTB81) 또는 PC-3 (ATCC: CRL1435), 또는 방광암종 T24 (ATCC: HTB4); 상피암종 세포주, 예컨대 상피암종 KB31; 또는 (특히 백혈병에 대한) K562 세포 (미국 버지니아주 매나사스에 소재하는 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션사) 또는 인간 CFU-G 세포 (CFU-G는 과립구 집락 형성 유닛을 의미하고, 초기의 혈류 또는 골수에서 순환하는 과립구 형성 수임 전구 세포를 나타냄)를 사용하여 시험되었다. 다른 세포주로는 K-562, SUPB15, MEG01, Ku812F, MOLM-13, BaF3, CEM/0, JURKAT/0 또는 U87MG와 같은 백혈병 세포주가 있다.
종양은 각각의 세포 (생리적 인산염 완충 염수 100 mL 중 최소 2 x 106개 세포)의 병원균 매개체 마우스 (예컨대 세포주 당 4 내지 8 마우스)로의 피하 주사 후 획득하였다. 생성된 종양을 3회 이상의 후속적 이식을 통해 연속적으로 통과시킨 후 처치를 시작하였다. 종양 단편 (각각 약 25 mg)을 착상을 위해 포렌 (Forene) 마취 하에 13-게이지 트로카 (Trocar) 니들 (스위스에 소재하는 애보트 (Abbott)사)을 사용하여 동물의 좌측복부에 피하 주사하였다. 또한, 에스트로겐-의존적 종양으로 이식된 마우스에 에스트로겐 펠렛 (에스트라디올 (시그마사) 5 mg을 함유하는, 의료 목적용 적절한 품질을 갖는 1.0 cm의 튜브, 다우 케미칼스 (Dow Chemicals)사)을 공급하였다. 처치는 종양이 100 mm3의 평균 크기에 이르자마자 관례대로 (즉, 낮은 또는 중간의 종양 부하에서) 시작하였다. 종양 성장은 (세포주의 종양 성장에 따라) 주 1회, 2회 또는 3회, 및 최종 처치 24시간 후 수직 직경의 측정으로 측정하였다. 종양의 경우, 종양 부피는 식 L x D x p / 6에 따라 측정하였다 (문헌 [Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 1982: 45: 466-468] 참조). 항종양 활성은 T/C％ (처치된 동물의 종양 부피의 평균 증가율을 대조군 동물의 종양 부피의 평균 증가율로 나누고 100을 곱함)로서 나타내었다. 종양 퇴행 (％)은 처치의 시작에서의 평균 종양 부피와 비교한 최소 평균 종양 부피를 나타낸다. 종양이 1.5 초과 내지 2 cm3의 직경에 이른 각각의 동물을 희생시켰다. 백혈병 부하를 백혈병 세포주로 종양화된 동물의 말초 백혈구 계수값, 및 비장 및 흉선의 무게 둘 다를 검사함으로써 평가하였다.
디아릴 우레아 유도체, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식) 또는 그의 염의 투여에 대한 예시적 (비제한적) 스케쥴은 바람직하게는 장기간 동안, 가능하게는 질환이 치유되거나 또는 필요로 하는 만큼 단지 완화 치료가 달성되는 경우까지 1 내지 3회의 일일 투여량으로의 일일 투여이며; 별법으로, 5일 동안의 치료, 및/또는 예컨대 치료하지 않은 특정 시간 후 최종 반복되는 1일째, 4일째 및 9일째 투여가 가능하다. 별법으로, 1일 다수 회 (예컨대 2 내지 5회) 치료 또는 예컨대 바로 앞의 문장에서 제시되는 시간에 서의 연속 투여 (예컨대 주입)에 의한 치료가 가능하다. 일반적으로, 투여는 경구 또는 비경구로, 바람직하게는 경구로이다. 시험 화합물은 바람직하게는 물 또는 멸균 0.9％ 염수로 희석된다.
모든 인간 종양 세포주는 달리 제시되지 않는다면 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (미국 메릴랜드주 록빌에 소재하는 ATCC)사로부터 입수하였고, 달리 언급되지 않는다면 상응하는 첨가제와 함께 제시된 배지 중에서 배양하였다 (ATCC 배양 조건). c-시스- 및 v-시스-형질전환된 BALB/c 3T3 세포는 씨. 스틸레스 (C. Stiles) (미국 매사추세츠주 보스톤에 소재하는 다나 파버 캔서 인스티튜트사)로부터 입수하였다. 이들을 10％ 소 혈청 및 히그로마이신 (Hygromycin) B로 보충된 0.2 mg/mL 농도의 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), 또는 0.5 mg/ml 농도의 G418 중에서 배양하였다. BALB/c AMuLV A.6R.1 세포 (ATCC사)를 10％ FCS로 보충된 DMEM 중에 두었다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 디아릴 우레아 유도체의 약리학적 활성은 예를 들어, 본질적으로 본원 하기에 기술된 바와 같은 임상 연구 또는 시험 절차로 입증될 수 있다.
예를 들어, 적합한 임상 연구는 상기 언급된 종양 질환 중 하나를 가진 환자에서의 공개 라벨 비-무작위성 선량 증가 연구이다. 증식성 질환에 대한 유리한 효과는 상기 연구의 결과를 통해 직접적으로 측정되거나, 또는 당업자에게 그 자체로 공지된 연구 디자인의 변화에 의해 측정될 수 있다. 치료 효능은 그러한 연구로, 예컨대 백혈병의 경우 6주마다 종양의 방사선 평가에 의한 18 또는 24주 후의 종양의 경우에 예컨대 비정상적 백혈구 수의 측정, 및 단핵구 염색 및/또는 FACS-LPC MRD 또는 PCR에 의한 최소 잔류 질환 (MRD)의 측정에 의해 측정될 수 있다.
별법으로, 플라시보-대조 이중 맹검 연구가 본 발명에 따른 유용한 디아릴 우레아 유도체, 특히 본원에 언급된 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 이점을 증명하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 가능하게는 고정 조합물의 형태를 취하거나, 또는 시간차를 두거나 서로 독립적으로 제공되는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 투여 형태를 취하거나, 또는 고정 조합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 조합 투여 형태를 취하는 병용요법으로, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 또한 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술, 또는 이들의 조합과 조합하여 특히 백혈병 치료와 같은 종양 치료를 위해 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기술된 바와 같은 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법으로서 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험 상태의 환자에서의 화학적 예방 요법이다.
가능한 조합용 치료제는 특히 하나 이상의 세포증식억제 또는 세포독성 화합물, 예를 들어 이다루비신, 시타라빈, 인터페론, 히드록시우레아, 비술판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일부 화학요법제, 또는 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나제 억제제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제 (예컨대 단백질 키나제 C) 또는 티로신 단백질 키나제 (예컨대 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제) 억제제, 시토킨, 음성 성장 조절인자, 예컨대 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 전형적인 세포증식억제제, 및 인산화 단백질을 갖는 SH2 도메인의 상호작용 억제제이다. 조합 작용제의 특정 예는 (N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (글리벡®)이다.
본 발명에 따른 화합물은 인간의 (예방학적 및 바람직하게는 치료학적) 관리 뿐만 아니라, 다른 온혈 동물, 예를 들어 상업적으로 유용한 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 마우스, 래빗 또는 래트, 또는 기니아-피그의 치료를 위한 것이다. 그러한 화합물은 또한 다른 화합물과의 비교를 위해 상기 기술된 시험 시스템에서 기준용 참고물질로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 또한 시험관 내 또는 생체 내 티로신 키나제 활성의 억제를 위한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 용도에 관한 것이다.
본원 상기에 언급된 일반적 정의로부터의 치환체의 정의는 예를 들어 보다 일반적 정의를 보다 구체적 정의 또는 특히 바람직한 것으로서 특성화된 정의로 대체하기 위해 바람직한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 및 그의 N-옥시드의 기로 합리적으로 사용될 수 있다.
특히, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 종양성 질환인 질환 치료용 제약 조성물의 제조에서의, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 Abl, Abl-Bcr 및 이의 돌연변이 형태, 및 VEGF-R2 티로신 키나제 활성의 억제에 반응하는 백혈병 치료용 제약 조성물의 제조에서의, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
특히 언급되는 본 발명의 화합물은
6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 [3-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
6-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4-tert.부틸-페닐)-아미드
6-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 [3-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
7-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
7-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
7-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
7-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 [3-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 [3-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
5-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
5-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
5-{6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리미딘-4-일옥시}-2,3-디히 드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
5-(6-이소프로필아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (4-tert.부틸-페닐)-아미드
5-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (4-tert.부틸-페닐)-아미드
5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [3-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
5-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
5-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-아미드
6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
2-메틸-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드
3-히드록시-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드
4-메틸-4-니트로-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]펜탄아미드
4-아미노-4-메틸-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H- 인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-3-피리딘카르복스아미드
[6-[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산, 메틸 에스테르
4-메틸-N-[[6-[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-1-피페라진카르복스아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-3-피리딘카르복스아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산 메틸 에스테르
[6-[[1-[[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-시클로프로필-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카 르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸])-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(디에틸아미노)메틸])-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(디에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
(±)-[6-[[1-[[4-[(2-히드록시프로필)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
(±)-[6-[[1-[[4-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카 르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 2-프로페닐 에스테르
[6-[[1-[[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[6-[[1-[[4-피페라지닐-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(4-시클로프로필-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[6-[[1-[[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(1-피롤리디닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]- 1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[2-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산
6-[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산, 메틸 에스테르
5-[(4-아미노-6-피리미디닐)옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드
5-[(4-아지도-6-피리미디닐)옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 또는
그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물이다.
특히, 본 발명의 화합물은
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
2-메틸-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드
3-히드록시-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카 르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드
4-메틸-4-니트로-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]펜탄아미드
4-아미노-4-메틸-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-3-피리딘카르복스아미드
[6-[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산, 메틸 에스테르
4-메틸-N-[[6-[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-1-피페라진카르복스아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-3-피리딘카르복스아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산 메틸 에스테르
[6-[[1-[[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보 닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-시클로프로필-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸])-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(디에틸아미노)메틸])-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(디에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
(±)-[6-[[1-[[4-[(2-히드록시프로필)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미 노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
(±)-[6-[[1-[[4-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[6-[[1-[[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[6-[[1-[[4-피페라지닐-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(4-시클로프로필-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[6-[[1-[[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(1-피롤리디닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[2-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산
6-[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산, 메틸 에스테르, 또는
그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
3-히드록시-[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-3-피리딘카르복스아미드
[6-[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산, 메틸 에스테르
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-3-피리딘카르복스아미드
[6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산 메틸 에스테르
[6-[[1-[[4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(4-모르폴리닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(디에틸아미노)메틸])-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(디에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-[(4-시클로프로필-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드
[6-[[1-[[4-(1-피롤리디닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드, 또는
그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염 (여기서, 라디칼 및 기호는 상기 정의한 바와 같은 의미를 가짐)을 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 상기 질환에 대한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 화합물 및 중간체를 필요한 경우 보호된 형태의 관능기 및/또는 염-형성 기가 존재하고 염 형태로의 반응이 가능하다면 염 형태의 관능기로 또한 제공할 수 있고;
보호된 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 유도체에서의 임의의 보호기를 제거하고;
경우에 따라, 수득할 수 있는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물을 다른 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환시키고, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 수득할 수 있는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 이성질체 혼합물을 개별적 이성질체로 분리하는, 지금까지 본 발명의 신규 화합물에 대해 적용되지 않았지만 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물에 있거나, 또는 반응에 참여하지 않아야 하기 때문에 보호될 필요가 있는 경우, 그러한 기가 있는 화합물은 아미드, 특히 펩티드 화합물의 합성, 및 세팔로스포린 및 페니실린 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에서도 통상적으로 사용된다.
보호기는 이미 전구체에 존재할 수 있고, 원치 않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사 반응에 관한 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특성은 그들 스스로 용이하게, 즉 목적하지 않은 2차 반응 없이 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의하거나 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건 하에서의 효소 활성에 의해 제거되도록 하며, 최종 생성물에 존재하지 않는다. 전문가들은 본원 상기 및 본원 하기에 언급된 반응에 적합한 보호기를 인지하거나 또는 용이하게 입증할 수 있다.
그러한 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 이의 제거 반응은 예를 들어 본원 상기에 인용된 바와 같은 펩티드 합성에 대한 표준 참고 저서, 및 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]와 같은 보호기에 대한 전문 서적, ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974] 및 [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York]에 기술되어 있다.
제약 제제, 방법, 및 용도
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하는, 특히 상기 언급된 질환 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다.
약리학적으로 허용되는 본 발명의 화합물은 예를 들어, 활성 성분으로서 제약적으로 유효한 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상당한 양의 하나 이상의 제약상 허용되는 무기 또는 유기의 고체 또는 액체 담체와 함께 또는 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 티로신 단백질 키나제 활성 억제에 효과적인 상당량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물, 특히 인간 (또는 온혈 동물, 특히 인간으로부터 유래된 세포 또는 세포주, 예컨대 림프구)에 투여하기에 적합한 상기 억제에 반응하는 질환, 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물을 사용하기에 바람직한 것으로서 상기 언급된 질환 중 하나의 치료 또는 본 발명의 보다 넓은 국면에서는 예방 (= 그에 대한 예방)용 제약 조성물에 관한 것이다.
온혈 동물, 특히 인간에의 경장 투여, 예컨대 비내, 볼, 직장 또는 특히 경구 투여용, 및 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 단독으로 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료될 질환, 및 개체, 이의 연령, 체중 및 각각의 상태, 각각의 약동학 데이터, 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 특히 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물의 예방학적 또는 특히 치료학적 관리 방법에 유용한 제약 조성물, 그의 (특히 종양 치료용 제형으로의) 제조 방법, 및 종양 질환, 특히 본원 상기에 언급된 것의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하는 제약 제제의 제조 방법, 및 이의 제조에서의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 용도에 관한 것이다.
제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％의 활성 성분을 포함하고, 바람직한 실시양태에서 단일-투여 투여 형태는 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함하고, 바람직한 실시양태에서 단일-투여형이 아닌 형태는 대략 5％ 내지 대략 20％의 활성 성분을 포함한다. 단위 투여 형태는 예를 들어 코팅 및 비코팅된 정제, 앰플, 바이알, 좌제 또는 캡슐제이다. 추가의 투여 형태는 예를 들어 연고, 크림, 페이스트, 폼, 팅크제, 스프레이 등이다. 예는 활성 성분 약 0.05 g 내지 약 1.0 g을 함유하는 캡슐제이다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액제, 및 또한 현탁액제 또는 분산액제, 특히 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우 사용 전에 제조될 수 있는 등장성 수용액제, 분산액제 또는 현탁액제의 사용이 바람직하다. 제약 조성물은 멸균화될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있으며, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 및 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 용액제 또는 현탁액제는 점도-증진제 또는 가용화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액제는 주사 목적을 위해 오일 성분으로서 통상적 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 포함한다. 이는 산 성분으로서 탄수 원자수 8 내지 22, 특히 12 내지 22를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 또는 리놀레산을, 경우에 따라, 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔의 첨가와 함께 함유하는 액체 지방산 에스테르가 특히 그 자체로 언급될 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알코올 성분은 탄소 원자수 최대 6을 가지고, 1가- 또는 다가-히드록시, 예를 들어 1가-, 2가- 또는 3가-히드록시, 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 그의 이성질체, 및 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르의 예: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필 (Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 파리에 소재하는 가떼포스 (Gattefosse)사), "미글리올 (Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드, 독일에 소재하는 휼스 에이쥐 (Hoels AG)사), 및 특히 식물성 오일, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 파마자유, 참깨유, 대두유 및 보다 특히 땅콩유가 언급된다.
주사용 조성물은 또한 조성물을 앰플 또는 바이알 안에 주입하고 용기를 실링하는데 적용하는 멸균 조건 하에서의 통상적 방식으로 제조된다.
경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 조합하고, 경우에 따라 생성된 혼합물을 과립화함으로써, 및 혼합물을 경우에 따라 또는 필요한 경우 적절한 부형제의 첨가 후에 정제, 당제 코어 또는 캡슐제로 가공처리함으로써 획득할 수 있다. 또한, 이들은 활성 성분을 확산시키거나 측정된 분량으로 방출되도록 하는 가소성 담체와 혼입되는 것이 가능하다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 제3 인산칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예컨대 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 경우에 따라, 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당제 코어는 적합한, 임의로는 장용 코팅제를 제공하며, 특히 장용 코팅 제형을 위해 적합한 유기 용매 중 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액 또는 코팅제 용액, 또는 적합한 셀룰로스 제제의 용액, 예컨대 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트가 사용된다. 캡슐제는 젤라틴으로 이루어진 건조-충전된 캡슐제, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 실링된 캡 슐제이다. 건조-충전된 캡슐제는 활성 성분을 예를 들어 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 경우에 따라 안정화제와 함께 과립 형태로 포함할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 유성 부형제, 예컨대 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁되며, 안정화제 및/또는 항균제가 또한 첨가될 수 있다. 염료 또는 안료는 예를 들어 확인 목적을 위하거나 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해, 정제 또는 당제 코팅제 또는 캡슐제 캐이싱에 첨가될 수 있다.
정제 코어는 특히 장용 코팅 제형을 위한 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액 또는 코팅제 용액, 또는 적합한 셀룰로스 제제의 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로는 장용 코팅제를 제공할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 또한 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐제, 및 또한 젤라틴 및 가소제로 이루어진 연질 실링된 캡슐제를 포함한다. 경질 캡슐제는 활성 성분을 예를 들어 충전제, 결합제, 및/또는 활택제, 및 경우에 따라 안정화제와 혼합된 과립 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체 부형제 중에 용해되거나 현탁되며, 안정화제 및 계면활성제가 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분 및 좌제 기재의 조합물로 이루어진 좌제이다.
비경구 투여의 경우, 점도-증진 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 경우에 따라 안정화제를 함유하는 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들어 수용성 염의 수 용액제 또는 수성 주사 현탁액제가 특히 적합하다. 부형제와 임의로 혼합된 활성 성분은 또한 동결건조된 형태일 수 있고, 비경구 투여 전에 적합한 용매의 첨가에 의해 용액제로 제조될 수 있다.
예를 들어 비경구 투여에 사용되는 바와 같은 상기 용액제는 주사액제로서도 사용될 수 있다.
바람직한 보존제는 예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이다.
본 발명은 또한 본원 상기에 언급된 병리학적 증상 중 하나, 특히 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 상응하는 종양성 질환의 치료 과정 또는 방법에 관한 것이다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 N-옥시드는 예방학 또는 치료학적으로, 바람직하게는 상기 질환에 대한 유효량으로 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 그 자체로 또는 특히 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 개체의 경우, 투여되는 일일 투여량은 본 발명의 화합물 대략 0.05 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.25 g 내지 대략 1.5 g이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 세포증식억제 또는 세포독성 화합물, 예컨대 글리벡®을 본 발명의 화합물과 조합하여 동시에 또는 개별적 시간에 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 의존적 질환의 치료 방 법을 제공한다. 용어 "동시에"는 서로 빠른 연속이거나 또는 직후를 의미한다.
또한, 본 발명은 특히 본원 상기에 언급된 하나 이상의 질환, 바람직하게는 단백질 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 Abl 티로신 키나제의 억제에 반응하는 종양성 질환, 보다 특히 백혈병의 치료학적 및 또한 예방학적 관리를 위한, 그 자체로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와의 제약 조성물 형태로의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염, 특히 바람직한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
각각의 경우에 사용되는 바람직한 투여량, 조성물, 및 제약 조성물의 제형 (약제)은 상기에 기술되어 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 또한 다른 항증식제와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 그러한 항증식제로는 비제한적으로, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성화제, 알킬화제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 파르네실 전이효소 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항종양성 항대사물질, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관형성 화합물, 고나도렐린 효능제, 항안드로겐, 벤가미드, 비스포스포네이트, 항증식성 항체 및 테모졸로마이드 (테모달® (TEMODAL®))가 있다.
본원에 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론 각각의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 비제한적으로 스테로이드, 특히 엑스메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티마이드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 매우 특히 레트로졸을 포함한다. 엑스메스탄은 예컨대 상표명 아로마신™ (AROMASIN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예컨대 상표명 렌타론™ (LENTARON™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예컨대 상표명 아페마™ (AFEMA™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예컨대 상표명 아리미덱스™ (ARIMIDEX™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예컨대 상표명 페마라™ (FEMARA™) 또는 페마르™ (FEMAR™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티마이드는 예컨대 상표명 오리메텐™ (ORIMETEN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
아로마타제 억제제인 항종양제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 유방암 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 비제한적으로 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 예컨대 상표명 놀바덱스™ (NOLVADEX™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예컨대 상표명 에비스타™ (EVISTA™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제형화 될 수 있거나, 또는 예컨대 상표명 파슬로덱스™ (FASLODEX™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 비제한적으로 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄포테신 및 고분자 캄포테신 결합 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1)을 포함한다. 이리노테칸은 예컨대 상표명 캄포사르™ (CAMPTOSAR™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예컨대 상표명 하이캄틴™ (HYCAMTIN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 비제한적으로 안트라시클린 독소루비신 (리포솜 제제, 예컨대 캘릭스™ (CAELYX™)을 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다. 에토포사이드는 예컨대 상표명 에토포포스™ (ETOPOPHOS™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 테니포사이드는 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨™ (BRISTOL™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예컨대 상표명 아드리블라스틴™ (ADRIBLASTIN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예컨대 상표명 파르모루비신™ (FARMORUBICIN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예컨대 상표명 자베도스™ (ZAVEDOS™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예컨대 상표명 노반트론™ (NOVANTRON™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세관 활성화제"는 비제한적으로 탁산 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈 크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰라이드 및 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B 및 D를 비롯한 미세관 안정화제 및 미세관 불안정화제에 관한 것이다. 도세탁셀은 예컨대 상표명 탁소테르™ (TAXOTERE™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예컨대 상표명 빈블라스틴 알.피.™ (VINBLASTIN R.P.™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예컨대 상표명 파르미스틴™ (FARMISTIN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰라이드는 예컨대 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 획득될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬화제"는 비제한적으로 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란을 포함한다. 시클로포스파미드는 예컨대 상표명 시클로스틴™ (CYCLOSTIN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예컨대 상표명 홀록산™ (HOLOXAN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 탈아세틸화효소 억제제"는 히스톤 탈아세틸화효소를 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다.
용어 "파르네실 전이효소 억제제"는 파르네실 전이효소를 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다.
용어 "COX-2 억제제"는 시클로옥시게나제 2형 효소 (COX-2)를 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 셀레콕십 (셀레브렉스® (Celebrex®)), 로페콕십 (바이옥스® (Vioxx®)) 및 루미라콕십 (COX189)에 관한 것이다.
용어 "MMP 억제제"는 기질 금속단백질분해효소 (MMP)를 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유류 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파문® (Rapamune®)), 에버롤리무스 (세르티칸™ (Certican™)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
용어 "항종양성 항대사물질"은 비제한적으로 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 젬시타빈, 6-머캅토퓨린, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 상기 화합물의 염, 및 추가로 ZD 1694 (랄티트렉세드™ (RALTITREXED™)), LY231514 (알림타™ (ALIMTA™)), LY264618 (로모트렉솔™ (LOMOTREXOL™)) 및 OGT719를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "플라틴 화합물"은 비제한적으로 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다. 카르보플라틴은 예컨대 상표명 카르보플라트™ (CARBOPLAT™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예컨대 상표명 엘록사틴™ (ELOXATIN™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관형성 화합물"은 비제한적으로 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 표피 성장 인자 (EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR) 및 시클린-의존 키나제 (CDK)의 활성을 감소시키는 화합물, 및 단백질 키나제 활성의 감소 이외의 작용 메카니즘을 갖는 항-혈관형성 화합물을 포함한다. VEGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 VEGF 수용체, 특히 VEGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물 및 VEGF에 결합하는 화합물이며, 특히 WO 98/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 및 EP 0 769 947에 총칭적 및 구체적으로 개시되어 있는 그러한 화합물, 단백질 및 단일클론성 항체; 문헌 [M. Prewett et al, Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770 December 1996], [Z. Zhu et al, Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214], 및 [J. Mordenti et al, Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기술되어 있는 것; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기술되어 있는 것; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기술되어 있는 안지오스타틴™ (Angiostatin™); 및 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기술되어 있는 엔도스타틴™ (Endostatin™)이고;
EGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 EGF 수용체, 특히 EGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물 및 EGF에 결합하는 화합물이며, 특히 WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/33980에 총칭적 및 구체적으로 개시되어 있는 그러한 화합물이고;
c-Src의 활성을 감소시키는 화합물은 비제한적으로 하기 정의된 c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물, 및 WO 97/07131 및 WO 97/08193에 개시되어 있는 것과 같은 SH2 상호작용 억제제를 포함하고;
c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물은 비제한적으로 피롤로 피리미딘, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘, 퓨린, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘 및 피리도피리미딘, 특히 피리도[2,3-d]피리미딘의 구조 군에 속하는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 용어는 WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879 및 WO 97/49706에 개시되어 있는 그러한 화합물에 관한 것이고;
단백질 키나제 C 억제제인 단백질 키나제 C의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 EP 0 296 110에 개시되어 있는 그러한 스타우로스포린 유도체 (WO 00/48571에 기술되어 있는 제약 제제)이고;
단백질 키나제 활성을 감소시키고, 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 특정 화합물은 이마티닙 (글리벡®), PKC412, 이레사™ (Iressa™) (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, KRN-633 및 SU5416이고;
단백질 키나제 활성의 감소 이외의 작용 메카니즘을 갖는 항-혈관형성 화합물은 비제한적으로, 예컨대 탈리도미드 (탈로미드 (THALOMID)), 셀레콕십 (셀레브렉스) 및 ZD6126을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "고나도렐린 효능제"는 비제한적으로 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예컨대 상표명 졸라덱스™ (ZOLADEX™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 비제한적으로, 예컨대 US 4,636,505 에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스™ (CASODEX™))를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 비제한적으로 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. "에트리돈산"은 예컨대 상표명 디드로넬™ (DIDRONEL™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예컨대 상표명 보네포스™ (BONEFOS™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예컨대 상표명 스켈리드™ (SKELID™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예컨대 상표명 아레디아™ (AREDIA™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예컨대 상표명 포사막스™ (FOSAMAX™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예컨대 상표명 본드라나트™ (BONDRANAT™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예컨대 상표명 악토넬™ (ACTONEL™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예컨대 상표명 조메타™ (ZOMETA™) 하의 시판용 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "항증식성 항체"는 비제한적으로 트라스트주맵 (헤르셉틴™ (Herceptin™)), 트라스트주맵-DM1, 에를로티닙 (타르세바™ (Tarceva™)), 베바시주맵 (아바스틴™ (Avastin™)), 리툭시맵 (리툭산® (Rituxan®)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다.
급성 골수성 백혈병 (AML) 치료를 위해, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조 합하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 예컨대 파르네실전이효소 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, 아라-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로써 확인되는 활성화제의 구조는 표준 개론 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 취할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
일반적 공정 조건
본원에 기술되는 모든 공정 단계는 공지된, 바람직하게는 구체적으로 언급된 반응 조건 하에서, 대기압 하에서 또는 밀폐된 용기 안에서, 적절하게는 압력 하에서 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 하에서, 감온, 정상 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃의 범위, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃에서 또는 사용되는 용매의 비점에서, 반응 및/또는 반응물의 유형에 따라 달라지는 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 전형적으로 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재 하에서, 바람직하게는 예컨대 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석액의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에서 수행할 수 있다.
본 단락에 언급된 전환과 유사한 반응은 또한 적절한 중간체의 수준에서 일어날 수 있음이 강조되어야 한다.
공정의 상세한 설명
본 발명의 디아릴 우레아 유도체는 당업계에 공지된 통상적 방법에 따라, 예컨대 실시예에 기술되는 바와 같이 제조할 수 있다.
일반적인 예시적 방법에 따라, R1이 R10C(O)NH-를 나타내고, A가 산소이고, Ra 및 Rb 둘 다 수소이고, p가 1인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 예를 들어 문헌 [J. Yin and S. Buchwald, J. Amer. Chem. Soc. 2002: 124: 6043-6048]에 기술되어 있는 방법에 따라 화학식 ii의 할라이드로부터 적합한 촉매의 존재 하에서 화학식 iii의 아미드와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112007023887672-PCT00037
(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl, Br 또는 F를 나타냄)
R10CONH2
(여기서, 라디칼 R10은 화학식 II의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가짐).
화학식 ii의 할라이드는 화학식 iv의 상응하는 아자헤테로시클릭 화합물로부터 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중 3급 아민과 같은 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 휴닉 (Hunig) 염기의 존재 하에서, 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 또는 에탄올과 같은 알코올 중 칼륨 tert-부톡시드 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속 히드록시드의 존재 하에서 화학식 v의 카르바메이트와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112007023887672-PCT00038
RsOCONHAr
(여기서, Rs는 임의로 치환된 저급 알킬기, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸, 또는 임의로 치환된 아릴기, 예컨대 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타냄).
별법으로, 화학식 ii의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에서 화학식 vi의 적 합하게 치환된 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다:
ArN=C=O
별법으로, 화학식 ii의 화합물은 또한 화학식 iv의 화합물을 비양성자성 용매 중 트리에틸아민 또는 휴닉 염기와 같은 비양성자성 염기의 존재 하에서 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (트리포스겐)와 반응시킨 다음 적합한 ArNH2를 첨가하여 제조할 수 있다. 유사하게, 상기 반응은 아민 ArNH2를 비스(트리클로로메틸)카르보네이트와 반응시킨 다음 화학식 iv의 화합물을 첨가하여 수행할 수 있다.
화학식 iv의 아자헤테로시클릭 화합물은 5-히드록시인돌과 같은 적합하게 치환된 페놀성 화합물을 적합한 염기 또는 촉매의 존재 하에서 화학식 vii의 적합한 헤테로사이클과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112007023887672-PCT00039
(여기서, Q는 할로겐 원자 또는 기 S(O)nR2와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, R은 알킬기를 나타내고, n은 정수 0 내지 2임).
화학식 vii의 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 실시예에 기술되는 바와 같이 공지된 화합물로부터 출발하는 통상적 절차에 따라 제조할 수 있 다. 라디칼 및 기호 R1, A, Ra, Rb 및 p가 상이한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 또한 당업계에 공지된 출발 물질 및 반응 조건의 사용으로 유사하게 수득할 수 있다.
추가 공정 단계
경우에 따라 수행되는 추가 공정 단계에서, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 화합물의 관능기는 비-보호된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 본원 상기의 "보호기" 하에서 언급된 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서 보호기는 본원에 기술된 방법 중 하나에 따라 전체 또는 부분 제거된다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로의 처리로 수득될 수 있다.
염은 통상적으로, 예컨대 적합한 염기성 작용제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분 배, 및 유사 절차에 의해 그들의 개별적 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 그러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 그 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄산으로의 염 형성에 의한 부분입체이성질체성 염의 형성을 통해, 또는 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재를 사용한 HPLC에 의한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수소가 존재하는 경우, 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 특히 분산된 형태의 귀금속 촉매 (예컨대 구리) 또는 귀금속 염 (예컨대 염화구리(I) 또는 황산구리(II))의 존재 하에서, 예컨대 디아조 저급 알킬 화합물, 특히 디아조메탄과 반응시켜 R1이 저급 알킬인 각각의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 저급 알킬할로게나이드와의 반응이 가능하거나, 또는 저급 알칸을 보유한 다른 이탈기, 예컨대 강한 유기 술폰산, 예컨대 저급 알칸술폰산 (경우에 따라 플루오로와 같은 할로겐에 의해 치환됨), 방향족 술폰산, 예를 들어 비치환 또는 치환된 벤젠술폰산 (여기서, 치환체는 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬, 브로모와 같은 할로겐, 및/또는 니트로로부터 선택됨), 예컨대 메탄술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산에 의해 에스테르화된 저급 알킬 알코올과의 반응이 가능하다. 알킬화는 아미드의 알킬화에 대한 통상적 조건 하에서, 일반적으로 약 0℃ 내지 상응하는 반응 혼합물의 비점 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 환류 온도에서, 필요한 경우 가압 하에서, 예컨대 실링된 튜브 안에서, 및/또는 불활성 기체, 전형적으로 질소 또는 아르곤 하에서, 특히 수용액 중에서 및/또는 극성 용매, 전형적으로 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸렌 글리콜, 또는 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 경우에 따라 산성 또는 염기성 촉매의 존재 하에서 일어난다.
모든 출발 화합물 및 중간물이 염-형성 기를 함유하는 경우, 이들은 염으로 존재할 수 있다. 또한, 염은 반응이 이에 의해 방해받지 않는다면 상기 화합물의 반응 동안에 존재할 수 있다.
모든 반응 단계에서, 발생하는 이성질체 혼합물은 그들의 개별적 이성질체, 예컨대 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 임의의 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명자가 임의의 단계에서 중간물로서 수득할 수 있는 화합물로부터 개시하고, 생략 단계를 수행하거나, 임의의 단계에서 공정을 중단시키거나, 반응 조건 하에서 출발 물질을 형성하거나, 반응성 유도체 또는 염 형태의 상기 출발 물질을 사용하거나, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는 화합물을 생성하고 상기 화합물을 동일계 내에서 처리하는 방법의 형태에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명자는 바람직한, 특히 바람직한, 본질적으로 바람직한, 및/또는 무엇보다 바람직한 본원 상기에 기술된 화합물을 유도하는 출발 물질로부터 개시한다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물은 실시예에 정의한 방법 및 공정 단계에 따라 또는 이와 유사하게 제조한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX (또는 그의 예시적 화학식)의 화합물 및 그의 염은 또한 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 이들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함 (용매화물로서 존재)할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 예시한다.
온도는 섭씨 도로 측정하였다. 달리 제시되지 않는다면, 반응은 N2-분위기 하의 실온에서 일어난다.
각각의 물질에 의해 이동되는 거리 대 용리액 면에 의해 이동되는 거리의 비를 나타내는 Rf 값은 각각의 지정된 용매계를 사용한 박층 크로마토그래피로 실리카 겔 박층 플레이트 (독일 담슈타트에 소재하는 머크사) 상에서 측정하였다.
대부분의 각각의 아닐린
Figure 112007023887672-PCT00040
은 WO 03/099771에 기술되어 있거나, 또는 본원에서 예시화된 유도체와 유사하게 제조할 수 있다. 모든 다른 것은 다른 곳에 기술되어 있다.
약어:
Anal. 원소 분석 (제시된 원자에 대함,
계산치와 측정치 사이의 차 ≤ 0.4％)
brine 물 중 포화 NaCl 용액
conc. 농축됨
d 일
DIPE 디이소프로필-에테르
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMEU 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ether 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex. 실시예
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
l 리터
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
m.p. 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
- 콤비 플래쉬 (Combi Flash) 시스템: 정상 SiO2
- 길슨 (Gilson) 시스템: 역상 뉴클레오실 (Nucleosil) C18 (H2O/CH3CN + TFA), 일반적으로 NaHCO3으로의 중화 후 유리 염기로서 수득된 생성물
MS 질량 스펙트럼
NEt3 트리에틸아민
Rf 이동률 (TLC)
rt 실온
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논으로부터 증류됨)
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
tRet 체류 시간 (HPLC)
triphosgene 비스(트리클로로메틸)카르보네이트
sat. 포화됨
HPLC 조건:
AtRet: 시스템 A에 대한 체류 시간 [분]: 13분까지 20-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) + 5분 동안 100％ CH3CN (0.1％ TFA)의 선형 구배; 215 nm 에서 검출, 25 또는 30℃에서 1 ml/분의 유속. 컬럼: 뉴클레오실 120-3 C18 (125 x 3.0 mm).
BtRet: 시스템 B에 대한 체류 시간 [분]: 9분까지 5-40％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) + 7분 동안 40％ CH3CN (0.1％ TFA)의 선형 구배; 215 nm에서 검출, 25 또는 30℃에서 1 ml/분의 유속. 컬럼: 뉴클레오실 120-3 C18 (125 x 3.0 mm).
CtRet: 시스템 C에 대한 체류 시간 [분]: 2.25분까지 15-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) + 1.25분 동안 100％ CH3CN (0.1％ TFA)의 선형 구배; 215 nm에서 검출, 25 또는 30℃에서 2 ml/분의 유속. 컬럼: CC (50 x 4.6 mm) 업티스페어 (Uptisphere) UP3ODB-5QS.
DtRet: 시스템 D에 대한 체류 시간 [분]: 14분까지 20-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) + 5분 동안 100％ CH3CN (0.1％ TFA)의 선형 구배; 215 nm에서 검출, 25 또는 30℃에서 1 ml/분의 유속. 컬럼: CC (250 x 4.6 mm) 뉴클레오실 100-5 C18.
본 발명의 화합물의 중간체의 예는 하기에 제시된다:
화학식 ii의 중간체:
중간체 IIa : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(4- 모르폴리 닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-인돌-1- 카르복스아미드.
CH2Cl2 (87 mL) 중에 5-아미노-2-(4-모르폴리닐)벤조트리플루오라이드 (3.16 g, 12.8 mmol) 및 트리에틸아민 (2.48 mL, 17.8 mmol)을 함유한 용액을 0℃의 CH2Cl2 (43 mL) 중 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (1.26 g, 4.25 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 30분 후, CH2Cl2 (52 mL) 중에 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)옥시]-1H-인돌 (중간체 IVa; 3.48 g, 14 mmol) 및 트리에틸아민 (1.96 mL, 14 mmol)을 함유한 용액을 적가하였다. 추가 15분 동안 교반한 후, 암모니아 수용액 (2.5％, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조 (K2CO3)시키고, 용매를 감압 하에 증발제거하여 조 생성물을 수득하였고, EtOH로부터 재결정화시켜 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112007023887672-PCT00041
하기 화합물은 적절한 아민을 사용함으로써 유사하게 제조하였다:
중간체 IIb : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-[(4- 메틸 -1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 5-아미노-2-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조트리플루오라이드를 사용함.
중간체 IIc : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-[(4- 시아노 - 3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 융점 237-243℃, 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 사용함.
중간체 IId : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(4- 메틸 -1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIe : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(4- 시클로 프로필-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-(4-시클로프로필-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIf : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(3- 피리디닐 )-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIg : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIh : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[5-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIi : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[5-(4- 모르폴리닐 )-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIj : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-(4-모르폴리닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIk : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(2- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIl : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-( 디에틸아미노 )메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-(디에틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIm : (±)-2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-[(2-히드록시프로필)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, (±)-1-[[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-프로판올을 사용함.
중간체 IIn : (±)-2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[3-(디메틸아미노)-1- 피롤리디닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-인돌-1- 카르복스아미드, (±)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민을 사용함.
중간체 IIo : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-[(1- 메틸 -4-피페리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 4-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIp : [4-[[[2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-1H-인돌-1- 일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 2-[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용함.
중간체 IIq : [4-[[(2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 2- 프로페닐 에스테르, 2-[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 2-프로페닐 에스테르를 사용함.
중간체 IIr : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[3-( 트리플루 오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용함.
중간체 IIs : [4-[[(2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 4-[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용함.
중간체 IIt : 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[(4-시클 로프로필 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-인돌-1- 카르복스아미드
트리에틸아민을 무수 THF (12 mL) 중 [4-(4-시클로프로필-1-피페라지닐)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르밤산, 페닐 에스테르 (중간체 Va; 672 mg, 1.60 mmol) 및 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)옥시]-2,3-디히드로-1H-인돌 (437 mg, 1.76 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 65℃에서 가열하고, 25 ℃로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발제거하였다. 잔류물을 수성 NaOH (1 M, 10 mL)로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조 (K2CO3)시키고, 용매를 감압 하에 증발제거하여 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112007023887672-PCT00042
하기 화합물은 적절한 페닐카르바메이트를 사용함으로써 유사하게 제조하였다:
중간체 IIu : [4-[[(2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 4-[[4-[(페녹시카르보닐)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 Vb)를 사용함.
중간체 IIv : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(1,1- 디옥 시도-4-티오모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 융점 248-255℃, [4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르밤산, 페닐 에스테르 (중간체 Vc)를 사용함.
중간체 IIw : 2,3- 디히드로 -5-(6- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-(1- 피롤리디닐메틸 )-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, [4-(1-피롤리디닐 메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르밤산, 페닐 에스테르 (중간체 Vd)를 사용함.
중간체 IIx : 2,3- 디히드로 -5-(2- 클로로 -4- 피리미디닐옥시 )-N-[4-[(4- 메틸 -1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드, 5-[(2-클로로-4-피리미디닐)옥시]-1H-인돌 및 [4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르밤산, 페닐 에스테르 히드로클로라이드 (중간체 Ve)를 사용함.
화학식 v의 중간체:
중간체 Va : [4-(4-시클로프로필-1-피페라지닐)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르밤산, 페닐 에스테르.
무수 THF (25 mL) 중 5-아미노-2-[(4-시클로프로필-1-피페라지닐)메틸]벤조트리플루오라이드 (1.80 g, 6.0 mmol) 및 피리딘 (5.0 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서의 -25℃의 무수 THF (25 mL) 중 페닐클로로포르메이트 (0.83 mL, 6.6 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, EtOAc로 처리하고, 수성 Na2CO3으로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 감압 하에 증발제거하여 생성물을 수득하였고, 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/CH2Cl2 1:1)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112007023887672-PCT00043
하기 화합물은 적절한 아민을 사용함으로써 유사하게 제조하였다:
중간체 Vb : 4-[[4-[( 페녹시카르보닐 )아미노]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]메 틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 융점 143-147℃, 4-[[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용함.
중간체 Vc : [4-(1,1- 디옥시도 -4- 티오모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]카르밤산, 페닐 에스테르, 4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용함.
중간체 Vd : [4-(1- 피롤리디닐메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르밤산 , 페닐 에스테르, 4-(1-피롤리디닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용함.
중간체 Ve : [4-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카 르밤산, 페닐 에스테르 히드로클로라이드, 5-아미노-2-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조트리플루오라이드를 사용함.
화학식 iv의 중간체:
중간체 5-[(6- 클로로 -4- 피리미디닐 ) 옥시 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌.
나트륨 시아노보로히드라이드 (3.60 g, 57 mmol)를 15℃의 아세트산 (20 mL) 중 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)옥시]-1H-인돌 (3.68 g, 15 mmol)의 교반 용액에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 이어서 혼합물을 빙상 (100 g)에 주입하고, NaOH (30％, 100 mL)로 염기성화시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조 (K2CO3)시키고, 용매를 감압 하에 증발제거하여 오일로서 생성물을 수득하였고, 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
Figure 112007023887672-PCT00044
5-[(6-클로로-4-피리미디닐)옥시]-1H-인돌 대신에 5-[(2-클로로-4-피리미디닐)옥시]-1H-인돌을 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 오일로서 5-[(2-클로로-4-피리미디닐)옥시]-2,3-디히드로-1H-인돌을 수득하였다.
중간체 5-[(6- 클로로 -4- 피리미디닐 ) 옥시 ]-1H-인돌.
5-히드록시인돌 (91.8 g, 0.69 mol)을 10℃의 물 (560 mL) 중 NaOH (27.9 g, 0.69 mol)의 교반 용액에 여러 번으로 나누어 첨가한 다음, 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서 아세톤 (560 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (95.3 g, 0.63 mol)의 용액을 65분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음 아세톤을 감압 하에 증발제거하여 혼합물을 제공하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 냉각된 수성 NaOH (0.5 M)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 감압 하에 증발제거하여 조 생성물을 수득하였고, 크로마토그래피 (실리카 겔; CH2Cl2 중 10％ EtOAc의 용리액)로 정제하고나서, CH2Cl2-헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 제공하였다: 융점 149-150℃.
4,6-디클로로피리미딘 대신에 2,4-디클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 5-[(2-클로로-4-피리미디닐)옥시]-1H-인돌을 수득하였다: 융점 169-176℃.
실시예 1: 6-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -2H-퀴놀린-1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00045
THF 5 ml 중 6-아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 (단계 1.3) 200 mg (0.83 mMol)의 용액에 3-트리플루오로메틸-페닐-이소시아네이트 170 mg (94％; 0.85 mMol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, SiO2 1.5 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 분말을 SiO2 크로마토그래피 컬럼의 상단부에 넣고, 표제 화합물을 EtOAc로 용리하였다: MS: [M+1]+ = 430; 원소 분석: C,H,N,F.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1.1: 6- 클로로 -4-(퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘
1:1의 H2O/아세톤 200 ml 중에 용해된 4,6-디클로로-피리미딘 7.45 g (50 mMol), 6-히드록시-퀴놀린 7.64 g (50 mMol) 및 NaOH 2.0 g (50 mMol)의 용액을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과제거하고, H2O/아세톤으로 세척하고, 건조시켰다: 융점: 136-137℃; MS: [M+1]+ = 258.
단계 1.2: 6- 아지도 -4-(퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘
DMF 110 ml 중 6-클로로-4-(퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 9.4 g (36.4 mMol)의 용액에 NaN3 4.74 g (73 mMol)을 첨가하였다. 60℃에서 60분 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 제공하였고, 다음 단계에 그대로 사용하였다: MS: [M+1]+ = 265.
단계 1.3: 6-아미노-4-(1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘
4:1의 THF/아세트산 324 ml 중 조 6-아지도-4-(퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 (36.4 mMol)을 Pd/C (10％, 엥겔하드 (Engelhard) 4505) 6 g의 존재 하에 수소화시켰다. 이어서 촉매를 여과제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. pH가 10이 되도록 잔류물에 포화 Na2CO3 용액을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, SiO2 40 g을 첨가한 후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 분말을 SiO2 크로마토그래피 컬럼의 상단부에 넣고, 표제 화합물을 EtOAc로 용리하였다: MS: [M+1]+ = 243.
실시예 2: 6-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -2H-퀴놀린-1- 카르복실산 [3-(4- 이소프로필피페라진 -1- 일메틸 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00046
CH2Cl2 10 ml 중 트리포스겐 83 mg (0.28 mMol)의 용액을 2℃로 냉각시켰다. 이어서 CH2Cl2 4 ml 중 3-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-아닐린 260 mg (0.86 mMol) 및 Et3N 171 μl (1.23 mMol)의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 혼합물을 2℃에서 3분 동안 교반한 다음 수조 안에서 실온으로 가온하였다. CH2Cl2 4 ml 중 6-아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 (단계 1.3) 200 mg (0.82 mMol) 및 Et3N 114 μl (0.82 mMol)의 용액을 5분 동안 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. EtOAc 및 희석된 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/EtOH/Et3N 90:10:0 → 90:10:1)로 표제 화합물을 제공하였다: TLC (EtOAc/EtOH/Et3N 90:10:1): Rf = 0.15; MS: [M+1]+ = 570; 원소 분석: C,H,N,F.
실시예 3: 6-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4- tert .부틸- 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00047
THF 2 ml 중 6-메틸아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리 미딘 (단계 3.2) 90 mg (0.35 mMol)의 용액 및 에테르 4 ml 중 4-tert.부틸-페닐-이소시아네이트 63.3 mg (97％; 0.35 mMol)의 용액을 혼합하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 1:2 → EtOAc)로 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 175-176℃; MS: [M+1]+ = 432; 원소 분석: C,H,N.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 3.1: 6- 메틸아미노 -4-(퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘
6-클로로-4-(퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 (단계 1.1) 7.83 g (30.4 mMol) 및 THF 중의 1 N MeNH2 121 ml의 용액을 실링된 용기 안에서 7.5시간 동안 교반하였다. SiO2 30 g을 첨가한 후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 분말을 크로마토그래프 컬럼 (SiO2; EtOAc)의 상단부에 넣었다. 용리 (EtOAc → EtOAc/EtOH 50:1 → 20:1 → 9:1)하여 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 173℃; MS: [M+1]+ = 253; 원소 분석: C,H,N.
단계 3.2: 6- 메틸아미노 -4-(1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘
PtO2 (엥겔하드 7018) 1 g의 존재 하에, 4:1의 THF/아세트산 175 ml 중 6-메틸아미노-4-(퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 2.63 g (10.4 mM)의 용액을 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 Na2CO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척 하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 결정화된 표제 화합물을 여과제거하고, EtOAc 및 DIPE로 세척하였다: TLC (EtOAc): Rf = 0.18; MS: [M+1]+ = 257. 보다 많은 생성물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc)에 의해 여과액으로부터 단리할 수 있었다.
실시예 4: 6-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 [3-(4- 이소프로필피페라진 -1- 일메틸 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00048
CH2Cl2 5 ml 중 트리포스겐 41 mg (0.138 mMol)의 용액을 2℃로 냉각시켰다. 이어서 CH2Cl2 2 ml 중 3-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-아닐린 123 mg (0.41 mMol) 및 Et3N 82 μl (0.59 mMol)의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 혼합물을 2℃에서 3분 동안 교반한 다음 수조 안에서 실온으로 가온하였다. CH2Cl2 2 ml 중 6-메틸아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 (단계 3.2) 100 mg (0.39 mMol) 및 Et3N 54 μl (0.39 mMol)의 용액을 5분 동안 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. EtOAc 및 포화 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAc/EtOH/Et3N 95:5:0 → 90:10 → 90:10:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 584; TLC (EtOAc/EtOH/농축된 NH3 90:10:1): Rf = 0.11; HPLC: AtRet = 10.1.
실시예 5: 하기 화합물은 실시예 1 내지 4와 유사하게 획득할 수 있다.
Figure 112007023887672-PCT00049
Figure 112007023887672-PCT00050
Figure 112007023887672-PCT00051
실시예 6: 7-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00052
아세톤 5 ml, H2O 7 ml 및 DMF 3 ml 중 7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 6.2) 567 mg (1.62 mMol), 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 532 mg (3.24 mMol) 및 NaOH 145 mg (3.62 mMol)의 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 물 및 EtOAc 중에 주입하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 2:1 → 3:2)로 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 175℃; MS: [M+1]+ = 478/480; 원소 분석: C,H,N,Cl.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 6.1: 7- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[b]아제핀 -1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
에테르 20 ml 중 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀 (문헌 [Monatsheft Chemie, 97 (1966), 150] 참조) 2.0 g (11.3 mMol) 및 3-트리플루오로메틸-페닐-이소시아네이트 2.28 g (97％; 11.8 mMol)의 용액을 빙욕조 안에서 30분 동안 교반하였다. 헥산을 첨가한 후, 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시키고, 결정화된 생성물을 여과제거하였다: 융점: 108℃; MS: [M+1]+ = 365; 원소 분석: C,H,N,F.
단계 6.2: 7-히드록시-2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[b]아제핀 -1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
CH2Cl2 40 ml 중 BBr3 10 ml의 용액을 드라이 아이스 및 아세톤으로 냉각시켰다. 이어서 CH2Cl2 20 ml 중 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 2.43 g (6.67 mMol)을 적가하였다. 혼합물을 가온 (-45 내지 -40℃)한 다음 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 아이스 300 g, 포화 Na2CO3 용액 150 ml 및 EtOAc 200 ml의 혼합물 중에 주입하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 172-173℃; MS: [M+1]+ = 351; 원소 분석: C,H,N,F.
실시예 7: 7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00053
메탄올 15 ml 중 7-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 0.26 g (0.54 mMol)을 Pd/C (엥겔하드 4505) 70 mg의 존재 하에 수소화시키고, 여과하고, 여과액을 컬럼 크로마토그래프 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:2 → 2:3)하여 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 207℃; MS: [M+1]+ = 444/480; 원소 분석: C,H,N,F.
실시예 8: 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00054
아세톤 8 ml, H2O 5 ml 및 1 M NaOH 3 ml 중 7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 6.2) 1.00 g (2.85 mMol) 및 4,6-디클로로-피리미딘 447 mg (3.0 mMol)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 19:1 → 7:3 → 1:4)로 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 120℃; MS: [M+1]+ = 463/465; 원소 분석: C,H,N,F,Cl.
실시예 9: 7-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[b]아 제핀-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00055
THF 5 ml 및 MeNH2 (THF 중의 2 M) 2 ml 중 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 0.23 g (0.50 mMol)의 용액을 15시간 동안 실링된 용기 안에서 실온으로 유지하였다. 이어서 SiO2를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; 헥산/EtOAc 95:5)의 상단부에 넣고, 표제 화합물을 95:5 → 75:25 → 2:8의 헥산/EtOAc로 용리하였다: MS: [M+1]+ = 458; 원소 분석: C,H,N,F.
실시예 10: 7-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00056
DMF 3.8 ml 중 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 300 mg (0.65 mMol) 및 NaN3 84 mg (1.3 mMol)의 용액을 90분 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 용액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS: [M+1]+ = 470; HPLC: AtRet = 16.9.
실시예 11: 7-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[b]아제핀 -1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00057
THF 5 ml 중 7-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 0.65 mMol을 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 0.1 g의 존재 하에 수소화시켰다. 여과하고, 농축된 여과액을 크로마토그래프 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 19:1 → 11:9 → 1:3)하여 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 444; HPLC: AtRet = 10.6; 원소 분석: C,H,N,F.
실시예 12: 7-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 [3- 트리플루오로메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00058
아세톤 2 ml, H2O 2 ml 및 DMEU 1.2 ml 중 7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 [3-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드 (단계 12.2) 300 mg (0.65 mMol), 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 106 mg (0.65 mMol) 및 NaOH 26 mg (0.65 mMol)의 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 물 및 EtOAc를 첨가하여 현탁액을 용해시키고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 MPLC (길슨 시스템)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 590/592; HPLC: AtRet = 12.7.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 12.1: 7- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[b]아제핀 -1- 카르복실산 [3- 트리플루오로메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
트리포스겐 586 mg (1.97 mMol)을 빙냉 CH2Cl2 70 ml 중에 용해시켰다. 이어서 CH2Cl2 12 ml 중 3-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-아닐린 1618 mg (5.92 mMol) 및 Et3N 1.179 ml (8.46 mMol)의 용액을 11분 동안 첨가하였다. 추가 3분 후, 혼합물을 수조에 의해 실온으로 가온한 다음 CH2Cl2 18 ml 중 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀 (문헌 [Monatsheft Chemie, 97 (1966), 150] 참조) 1.00 g (5.64 mMol) 및 Et3N 786 μl (5.64 mMol)의 용액을 10분 동안 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/EtOH/농축된 NH3 95:5:1 → 90:10:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 477; HPLC: AtRet = 12.0.
단계 12.2: 7-히드록시-2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[b]아제핀 -1- 카르복실산 [3- 트리플루오로메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
BBr3 (CH2Cl2 중의 1 M) 38 ml의 용액을 드라이 아이스 및 아세톤 중에서 냉각시켰다. 이어서 CH2Cl2 20 ml 중 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 [3-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드 1.828 g (3.8 mMol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하고, 가온 (-40 내지 -30℃)한 다음 상기 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 아이스 300 g, 포화 Na2CO3 용액 150 ml 및 EtOAc 200 ml의 혼합물 중에 주입하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, SiO2 15 g을 첨가한 후 농축시켰다. 생성된 분말을 SiO2 크로마토그래피 컬럼의 상단부에 넣었다. 19:1의 EtOAC/EtOH → 90:10:1의 EtOAC/EtOH/Et3N으로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 463; 원소 분석: C,H,N,F.
실시예 13: 7-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[b]아제핀 -1-카르복실산 [3- 트리플루오로메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00059
메탄올 35 ml 중 7-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 [3-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드 250 mg (0.42 mMol)을 Pd/C (10％; 엥겔하드 4505) 160 mg의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 EtOAc 및 1:1의 포화 Na2CO3/H2O로 희석하고, 분리된 수성 층을 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 MPLC (길슨 시스템)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 556; HPLC: AtRet = 9.0.
실시예 14: 5-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00060
트리포스겐 104 mg (0.35 mMol)을 빙냉 CH2Cl2 13 ml 중에 용해시켰다. 이어서 CH2Cl2 6 ml 중 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-아닐린 230 mg (1.05 mMol) 및 Et3N 209 μl (1.50 mMol)의 용액을 8분 동안 첨가하였다. 추가 3분 후, 혼합물을 수조에 의해 실온으로 가온한 다음 CH2Cl2 6 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌 (단계 14.1) 1.0 mMol 및 Et3N 139 μl (1.00 mMol)의 용액을 8분 동안 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 1:1의 포화 Na2CO3 용액/물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. DIPE로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 493/495; TLC (CH2Cl2/MeOH/농축된 NH3 90:10:1): Rf = 0.24; HPLC: AtRet = 10.5.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 14.1: 5-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌
아세트산 5.5 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (WO 03/099771; 단계 163.1) 246 mg (1.0 mMol)의 용액을 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 이어서 NaBH3CN 314 mg (5 mMol)을 분획식으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 아이스 9 g을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 1 N NaOH 25 ml 중에 용해시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실온에서 진공 하에 농축시켰다: MS: [M+1]+ = 248; TLC (EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.31.
실시예 15: 5-(6- 아지도 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00061
DMF 2.5 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드 218 mg (0.44 mMol)의 용액에 NaN3 57 mg (0.88 mMol)을 실온에서 첨가하였다. 68℃에서 2.5시간 후, 생성된 적색 용액을 물 중에 주입하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS: [M+1]+ = 500; HPLC: AtRet = 10.5.
실시예 16: 5-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00062
THF 10 ml 중 5-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드 0.38 mMol을 10％ Pd/C 70 mg의 존재 하에 수소화시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 크로마토그래프 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/MeOH/농축된 NH3 98:2:0 → 90:10:1)하고, DIPE로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 474; TLC (EtOAc/EtOH/농축된 NH3 80:20:1): Rf = 0.09; 원소 분석: C,H,N.
실시예 17: 5-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00063
THF 5 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드 134 mg (0.27 mMol)의 용액 및 메틸아민 용액 (THF 중의 2 M) 1.2 ml를 실온에서 3일 동안 실링된 튜브 안에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 MPLC (길슨 시스템)로 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다: MS: [M+1]+ = 488; HPLC: BtRet = 11.5.
실시예 18: 5-{6-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일)- 프로필아미노 ]-피리미딘-4- 일옥시 }-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00064
5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (WO 03/099771; 단계 163) 304 mg (0.70 mMol), 1-(3-아미노프로필)-4-메틸-피페라진 477 μl (2.8 mMol) 및 소량의 NaI를 50℃에서 22시간 동안 이소프로판올 10 ml 중에서 가열하였다. 이어서 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO3 중에 용해시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/농축된 NH3 9:1:0 → 90:10:1)로 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 163℃; MS: [M+1]+ = 556; TLC (CH2Cl2/MeOH/농축된 NH3 90:10:2): Rf = 0.29.
실시예 19: 5-(6- 이소프로필아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00065
이소프로필아민 15 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (WO 03/099771; 실시예 163) 261 mg (0.60 mMol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 용해시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 1:1)로 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 189℃; MS: [M+1]+ = 458; TLC (EtOAc): Rf = 0.45.
실시예 20: 5-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (4- tert .부틸- 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00066
THF 2 ml 중 5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌 (단계 20.3) 70 mg (0.3 mMol) 및 4-tert.부틸-이소시아네이트 70 mg (0.4 mMol)의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 용해시키고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 1:1 → 3:1 → 9:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 404; TLC (EtOAc): Rf = 0.16.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 20.1: 5-(6- 아지도 -피리미딘-4- 일옥시 )-1H-인돌
DMF 3 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-인돌 (WO 03/099771; 단계 163.1) 490 mg (2.0 mMol) 및 NaN3 260 mg (4.0 mMol)을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 중에 주입하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS: [M+1]+ = 253.
단계 20.2: 5-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-1H-인돌
THF 25 ml 중 5-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 480 mg (1.9 mMol)을 10％ Pd/C 75 mg의 존재 하에 수소화시켰다. 여과하고, 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 3:1 → EtOAc)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 227; TLC (EtOAc): Rf = 0.11.
단계 20.3: 5-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌
5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 136 mg (0.60 mMol)으로부터 단계 14.1과 유사하게 제조하였다: MS: [M+1]+ = 229.
실시예 21: 5-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (4- tert .부틸- 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00067
THF 2 ml 중 5-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌 (단계 21.2) 70 mg (0.3 mMol) 및 4-tert.부틸-페닐이소시아네이트 70 mg (0.4 mMol)의 용액을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 용해시키고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 1:1 → 3:1 → 4:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 418; TLC (EtOAc): Rf = 0.20.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 21.1: 5-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )-1H-인돌
메틸아민 용액 (THF 중의 2 M) 6 ml 중에 용해된 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-인돌 (WO 03/099771; 단계 163.1) 245 mg (1.0 mMol)을 실온에서 24시간 및 50℃에서 8.5시간 동안 교반하였다. 농축된 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 1:1 → 3:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 241; TLC (EtOAc): Rf = 0.15.
단계 21.2: 5-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌
5-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 72 mg (0.3 mMol)으로부터 단계 14.1과 유사하게 제조하였다: MS: [M+1]+ = 243.
실시예 22: 5-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 [3-(4- 이소프로필피페라진 -1- 일메틸 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00068
트리포스겐 49 mg (0.16 mMol)을 빙냉 CH2Cl2 5 ml 중에 용해시켰다. 이어서 CH2Cl2 2 ml 중 5-트리플루오로메틸-3-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-아닐린 149 mg (0.49 mMol) 및 Et3N 98 μl (0.70 mMol)의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 추가 3분 후, 혼합물을 수조에 의해 실온으로 가온한 다음 CH2Cl2 2 ml 중 5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌 (단계 20.3) 0.47 mMol 및 Et3N 65 μl (0.47 mMol)의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 1:1의 포화 Na2CO3 용액/물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 MPLC (길슨 시스템)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 556; HPLC: AtRet = 9.7.
실시예 23: 하기 화합물은 실시예 14 내지 22와 유사하게 획득할 수 있다.
Figure 112007023887672-PCT00069
Figure 112007023887672-PCT00070
실시예 24: 5-(2-아미노-6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00072
THF 5 ml 중 3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 226 mg (1.21 mMol)의 용액을 THF 5 ml 중 5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌 (단계 24.2) 302 mg (1.15 mMol)에 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAc/헥산 1:4 → 2:5)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 450; TLC (헥산/EtOAc 3:2): Rf = 0.08; HPLC: AtRet = 15.6.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 24.1: 5-(2-아미노-6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-1H-인돌
2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 10 g (61 mMol) 및 5-히드록시인돌 8.1 g (61 mMol)을 아세톤 250 ml 중에 현탁시켰다. 이어서 물 중의 1 N NaOH 120 ml를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 70℃ 온도의 오일조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. EtOAc를 3부분으로 나누어 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, SiO2 100 g을 첨가하고, 진공 하에 농축시켜 분말을 제공하였다. 이를 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; EtOAc/헥산 3:7)의 상단부에 넣고, 3:7의 EtOAc/헥산으로 용리하였다. 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 192℃; MS: [M+1]+ = 261; HPLC: AtRet = 12.4.
단계 24.2: 5-(2-아미노-6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌
5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 300 mg (1.15 mMol)으로부터 단계 14.1과 유사하게 제조하였다.
실시예 25: 5-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00073
1:1의 EtOH/EtOAc 19 ml 중 5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 170 mg (0.38 mMol)의 용액을 Pd/C (10％; 엥겔하드 4505) 80 mg의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 EtOAc 및 1:1의 포화 Na2CO3/H2O로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAc/헥산 3:2 → EtOAc)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 416; TLC (헥산/EtOAc 3:7): Rf = 0.14; HPLC: AtRet = 12.0.
실시예 26: 5-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (2- 트리플루오로메틸 -피리딘-4-일)-아미드
Figure 112007023887672-PCT00074
트리포스겐 72 mg (0.24 mMol)을 빙냉 CH2Cl2 10 ml 중에 용해시켰다. 이어서 CH2Cl2 2 ml 중 4-아미노-2-트리플루오로메틸-피리딘 (문헌 [J. Med. Chem, 36 (1993), 733] 참조) 119 mg (0.74 mMol) 및 Et3N 146 μl (1.05 mMol)의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 추가 3분 후, CH2Cl2 2 ml 및 THF 3 ml 중 5-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌 (단계 26.2) 0.7 mMol 및 Et3N 98 μl (0.7 mMol)의 용액을 12분 동안 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 포화 Na2CO3 용액 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, SiO2 1.5 g을 첨가한 후 농축시켰다. 상기 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; EtOAc)의 상단부에 넣고, EtOAc로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 417; HPLC: AtRet = 10.6.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 26.1: 5-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-1H-인돌
THF 170 ml 중 5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (단계 24.1) 1.00 g (3.84 mMol) 및 Et3N 562 μl (4.0 mMol)의 용액을 Pd/C (10％; 엥겔하드 4505) 0.7 g의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 중에 용해시켰다. 수성 층을 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 4:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 227; TLC (EtOAc/헥산 4:1): Rf = 0.4; HPLC: AtRet = 8.5.
단계 26.2: 5-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌
아세트산 4 ml 중 5-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 160 mg (0.70 mMol)의 용액을 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 이어서 NaBH3CN 222 mg (3.5 mMol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아이스 8 g을 첨가하였다. 이어서 1 N NaOH를 첨가하여 혼합물을 염기성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실온에서 진공 하에 농축시켰다: MS: [M+1]+ = 229.
실시예 27: 하기 화합물은 실시예 24 내지 26과 유사하게 획득할 수 있다.
Figure 112007023887672-PCT00075
Figure 112007023887672-PCT00076
실시예 28: 6-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -2H-퀴놀린-1- 카르복실산 (4- 피롤리딘 -1- 일메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00077
DMSO 2 ml 중 6-아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘 (단계 1.3) 85 mg (0.35 mMol) 및 (4-피롤리딘-1-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 0.33 mMol의 용액을 60℃로 가열하였다. 이어서 디이소프로필-에틸-아민 65 μl (0.38 mMol)를 첨가하고, 3시간 동안 60℃에서 계속 교반하였다. 생성된 용액을 KOH 30 mg을 함유한 물 및 EtOAc 중에 주입하고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAC → EtOAc/(EtOH + 1.5％ Et3N) 19:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 513; HPLC: AtRet = 8.8; 원소 분석: C,H,N,F.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 28.1: (4- 피롤리딘 -1- 일메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 카르밤산 페닐 에스 테르
THF 1.5 ml 중 페닐 클로로포르메이트 49 μl (0.39 mMol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 이어서 THF 1.5 ml 중 4-피롤리딘-1-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 81 mg (0.33 mMol) 및 피리딘 0.3 ml의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 아이스 20 g, 1:3의 포화 Na2CO3/물 40 ml 및 EtOAc 40 ml의 혼합물 중에 주입하였다. 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다: MS: [M+1]+ = 365; HPLC: AtRet = 11.1.
실시예 29: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00078
무수 THF 5 mL 중 4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2-일아민 (단계 29.2) 242 mg (1 mmol)의 용액에 3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 205 mg (1.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 THF를 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 95:5의 디클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수 화합물을 함유한 분획을 모으고 증발시켜 무정형 물질로서 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 430; HPLC: CtRet = 2.14; TLC (디클로로메탄/메탄올 95:5): Rf = 0.45.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 29.1: 4- 클로로 -6-(퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘-2- 일아민
Figure 112007023887672-PCT00079
1:1의 물/아세톤 300 mL 중 6-히드록시-퀴놀린 7.25 g (0.05 mol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 8.25 g (0.05 mol)을 함유한 혼합물에 수산화나트륨 2.0 g (0.05 mol)을 첨가하였다. 가열하는 도중 농후한 침전물이 분리되어 맑은 용액을 먼저 수득하였다. 총 6시간 동안 환류 하에 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 1:1의 아세톤/물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: 융점 248-250℃; MS: [M+1]+ = 273; HPLC: CtRet = 1.30; TLC (디클로로메탄/메탄올 95:5): Rf = 0.46.
단계 29.2: 4-(1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘-2- 일아민
Figure 112007023887672-PCT00080
THF 600 mL 중 4-클로로-6-(퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2-일아민 5.4 g (0.02 mol)의 용액을 Pd/C (10％ 엥겔하드 4505) 1.2 g의 존재 하에 21시간 동안 수소화시켰다. 이어서 촉매를 여과제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 농축된 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 95:5의 디클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수 화합물을 함유한 분획을 모으고 증발시켰다. 결정성 물질을 에테르로 연마처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다: 융점 180-182℃; MS: [M+1]+ = 243; TLC (디클로로메탄/메탄올 95:5): Rf = 0.4.
실시예 30: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00081
표제 화합물은 실시예 29와 유사하게 획득할 수 있다: MS: [M+1]+ = 498; HPLC: CtRet = 2.15; TLC (디클로로메탄/메탄올 95:5): Rf = 0.45.
실시예 31: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00082
표제 화합물은 실시예 29와 유사하게 획득할 수 있다: MS: [M+1]+ = 462 및 464; HPLC: CtRet = 2.02; TLC (디클로로메탄/메탄올 95:5): Rf = 0.45.
실시예 32: 6-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -2H-퀴놀린-1- 카르복실 산 (4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00083
표제 화합물은 실시예 29와 유사하게 획득할 수 있다: MS: [M+1]+ = 449; HPLC: CtRet = 1.94; TLC (디클로로메탄/메탄올 95:5): Rf = 0.45.
실시예 33: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 [4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-아미드
Figure 112007023887672-PCT00084
표제 화합물은 4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2-일아민 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 26과 유사하게 획득할 수 있다: 융점 120-123℃; MS: [M+1]+ = 542; HPLC: CtRet = 1.37; TLC (디클로로메탄/에탄올 9:1 + 1％ 농축된 암모니아): Rf = 0.25.
실시예 34: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 (4-모르폴린-4- 일메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00085
표제 화합물은 4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2-일아민 및 4-모르폴린-4-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 26과 유사하게 획득할 수 있다: MS: [M+1]+ = 529; HPLC: DtRet = 7.71; TLC (디클로로메탄/에탄올 96:4): Rf = 0.16.
실시예 35 [6-[[1-[[4-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00086
무수 디옥산 (10 mL) 중 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIa; 1.30 g, 2.5 mmol), 아세트아미드 (0.22 g, 3.75 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀] (90 mg, 0.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (45 mg, 0.05 mmol), 탄산세슘 (1.14 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 15시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 DMF (50 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 여과 (하이플로 (hyflo))하고, 용매를 감압 하에 증발제거하여 조 생성물을 수득하였고, 분취용 HPLC (VP 레프로실 (Reprosil) 100Å-5μm; 용리액 0.1％ TFA/H2O → 0.09％ TFA/CH3CN)로 정제하고나서, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켜 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 제공하였다: 융점 272-275℃.
실시예 36 내지 42의 화합물은 적절한 카르복스아미드를 사용함으로써 실시예 35에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 36: 2- 메틸 -[6-[[1-[[4-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드, 융점 156-158℃.
Figure 112007023887672-PCT00087
실시예 37: 3-히드록시-[6-[[1-[[4-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 프로판아미드 ,
Figure 112007023887672-PCT00088
Figure 112007023887672-PCT00089
실시예 38: 4- 메틸 -4-니트로-[6-[[1-[[4-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]펜탄아미드, 융점 193-197℃.
Figure 112007023887672-PCT00090
실시예 39: 4-아미노-4- 메틸 -[6-[[1-[[4-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]프로판아미드, 융점 211-214℃.
Figure 112007023887672-PCT00091
실시예 40: [6-[[1-[[4-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-3-피리딘카르복스아미드, 융점 253-258℃.
Figure 112007023887672-PCT00092
실시예 41: [6-[1-[[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산, 메틸 에스테르, 융점 206-209℃.
Figure 112007023887672-PCT00093
실시예 42: 4- 메틸 -N-[[6-[1-[[4-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미 노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]-1-피페라진카르복스아미드, 융점 175-177℃.
Figure 112007023887672-PCT00094
실시예 43: [6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아 미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00095
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIb)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 221-223℃.
실시예 44: [6-[[1-[[4-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ]-3- 피리딘카르복스아미드
Figure 112007023887672-PCT00096
아세트아미드 대신에 3-피리딘카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 43에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 194-195℃.
실시예 45: [6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112007023887672-PCT00097
아세트아미드 대신에 메틸 카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 43에 기술된 절차를 사용하여 크림색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 138-140℃.
실시예 46: [6-[[1-[[4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00098
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIc)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 204-209℃.
실시예 47: [6-[[1-[[4-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00099
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IId)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 238-240℃.
실시예 48: [6-[[1-[[4-(4- 시클로프로필 -1- 피페라지닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00100
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(4-시클로프로필-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIe)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 236-240℃.
실시예 49: [6-[[1-[[4-(3- 피리디닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00101
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIf)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 171-172℃.
실시예 50: [6-[[1-[[4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00102
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIg)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 연황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112007023887672-PCT00103
실시예 51: [6-[[1-[[5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00104
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIh)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 연황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 223-229℃.
실시예 52: [6-[[1-[[5-(4- 모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIi)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 144-146℃.
실시예 53: [6-[[1-[[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르 보닐 ]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00106
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIj)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 219-221℃.
실시예 54: [6-[[1-[[4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ])-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00107
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIk)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 244-246℃.
실시예 55: [6-[[1-[[4-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ])-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00108
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(디에틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIl)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 229-231℃.
실시예 56: (±)-[6-[[1-[[4-[(2-히드록시프로필)아미노]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00109
중간체 IIa 대신에 (±)-2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[(2-히드록시프로필)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIm)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 226-230℃.
실시예 57: (±)-[6-[[1-[[4-[3-(디메틸아미노)-1- 피롤리디닐 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00110
중간체 IIa 대신에 (±)-2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIn)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 182-184℃.
실시예 58: [6-[[1-[[4-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00111
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIo)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 크림색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 200-201℃.
실시예 59: [4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
Figure 112007023887672-PCT00112
중간체 IIa 대신에 [4-[[[2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 IIp)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 황색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112007023887672-PCT00113
실시예 60: [4-[[[2,3- 디히드로 -5-(6- 아세틸아미노 -4- 피리미디닐옥시 )-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]-2- 메틸프로판산
Figure 112007023887672-PCT00114
중간체 IIa 대신에 [4-[[(2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로판산, 2-프로페닐 에스테르 (중간체 IIq)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 219-220℃.
실시예 61: [6-[[1-[[4-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00115
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIr)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 200-201℃.
실시예 62: [4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1- 피페라진카르복실산 , 1,1-디메틸에틸 에스테르
Figure 112007023887672-PCT00116
중간체 IIa 대신에 [4-[[(2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 IIs)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 207-210℃.
실시예 63: [6-[[1-[[4- 피페라지닐 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00117
HCl (디옥산 중의 4 M 10 mL) 용액을 디옥산 (10 mL) 중 [4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 62; 320 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 45분 후, 혼합물을 수성 NaOH (2 M)로 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 149-152℃.
실시예 64: [6-[[1-[[4-[(4- 시클로프로필 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00118
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[(4-시클로프로필-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIt)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 122-126℃.
실시예 65: [4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐메틸 ]-1- 피페라진카르복실산 , 1,1-디메틸에틸 에스테르
Figure 112007023887672-PCT00119
중간체 IIa 대신에 [4-[[(2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 IIu)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112007023887672-PCT00120
실시예 66: [6-[[1-[[4-(1,1- 디옥시도 -4- 티오모르폴리닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00121
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIv)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 284-285℃.
실시예 67: [6-[[1-[[4-(1- 피롤리디닐메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르 보닐 ]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00122
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(6-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-(1-피롤리디닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIw)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 123-124℃.
실시예 68: [6-[[1-[[4-[(1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카 르보닐 ]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
Figure 112007023887672-PCT00123
실시예 62 대신에 [4-[[[2,3-디히드로-5-(6-아세틸아미노-4-피리미디닐옥시)-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 65)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 63에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 융점 173-180℃.
실시예 69: [2-[[1-[[4-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ]카르보닐]-1H-인돌-5-일] 옥시 ]-4- 피리미디닐 ] 아세트아미드
중간체 IIa 대신에 2,3-디히드로-5-(2-클로로-4-피리미디닐옥시)-N-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-카르복스아미드 (중간체 IIx)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 35에 기술된 절차를 사용하여 무색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112007023887672-PCT00124
실시예 70: [4-[[[2,3- 디히드로 -5-(6- 아세틸아미노 -4- 피리미디닐옥시 )-1H-인돌-1-일]카르보닐]아미노]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]-2- 메틸프로판산
Figure 112007023887672-PCT00125
표제 화합물은 상기 기술된 실시예에 기재된 절차와 유사하게 획득할 수 있다.
실시예 71: 6-[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]카르밤산, 메틸 에스테르
Figure 112007023887672-PCT00126
메틸 클로로포르메이트 1.10 ml (14 mMol)를 CH2Cl2 15 ml 및 피리딘 5 ml 중 5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 71.2) 415 mg (1.00 mMol)의 교반 혼합물에 60분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 현탁액을 EtOAc 및 H2O 중에 용해시켰다. 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, SiO2 3 g을 첨가한 후 농축시켰다. 생성된 분말을 SiO2 컬럼 (CH2Cl2/MeOH 19:1)의 상단부에 넣고, 표제 화합물을 19:1의 CH2Cl2/MeOH로 용리하였다: 융점 240-241℃.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 71.1: 5-(6- 아지도 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
DMF 50 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (WO 03/099771; 실시예 163) 4.70 g (10.8 mMol)의 용액에 NaN3 1.4 g (21.6 mMol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 중에 주입하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: 융점: 167-168℃.
단계 71.2: 5-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
THF 150 ml 중 5-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 4.58 g (10.4 mMol)을 Pd/C (10％; 엥겔하드 4505) 0.8 g의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O 중에 용해시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: 융점: 186-187℃.
실시예 72: 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007023887672-PCT00127
THF 30 ml 중 6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 72.2) 21.9 mMol 및 Et3N 3.05 ml (21.9 mMol)의 용액에 3-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트 3.3 ml (24 mMol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 재용해시키고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, SiO2 25 g을 첨가한 후 농축시켰다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; EtOAc/헥산 1:4)의 상단부에 넣고, 표제 화합물을 1:4 → 1:3 → 1:1의 EtOAc/헥산으로 용리하였다: 융점: 121-123℃; MS: [M+1]+ = 473.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 72.1: 6-(1H-인돌-5- 일옥시 )-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
압력기 안에서 110 bar의 CO-분위기 하에, 에탄올 480 ml 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-인돌 (WO 03/099771; 단계 163.1) 25 g (0.10 Mol), Et3N 30 ml (21 mMol) 및 PdCl2[P(C6H5)3]2 3.6 g (5.1 mMol)의 용액을 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. SiO2를 여과액에 첨가한 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; EtOAc/CH2Cl2 1:9)의 상단부에 넣었다. 1:9의 EtOAc/CH2Cl2로 용리하고, 부분 농축시켜 결정성 표제 화합물을 유도하였다: MS: [M+1]+ = 284; TLC (EtOAc/CH2Cl2 1:9): Rf = 0.30.
단계 72.2: 6-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일옥시 )-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스 테르
아세트산 70 ml 중 6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 6.21 g (21.9 mMol)의 용액을 빙욕조 안에서 냉각시켰다. 이어서 NaBH3CN 6.88 g (109 mMol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 물 17 ml를 첨가한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 EtOAc 및 1:1의 물과 포화 NaHCO3 혼합물 중에 재용해시키고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었다: MS: [M+1]+ = 286.
실시예 73: 6-[1-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐카르바모일 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일옥시 ]-피리미딘-4- 카르복실산
Figure 112007023887672-PCT00128
LiOH (H2O 중의 1 M) 8.9 ml를 THF 20 ml 중 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 2.80 g (5.9 mMol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 1 M HCl 중에 재용해시키고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 1 M HCl, 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다: MS: [M-1] = 443; HPLC: AtRet = 12.9.
실시예 74: 5-(6-페닐카르바모일-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00129
DMF 4 ml 중 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 400 mg (0.90 mMol)의 빙냉 용액에 디에틸-시아노포스포네이트 402 μl (2.7 mMol) 및 아닐린 248 μl (2.7 mMol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 디에틸-시아노포스포네이트 402 μl를 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3으로 희석하고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 결정이 형성될 때까지 부분적으로 농축시켰다. 여과하고, EtOAC/DIPE로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다: 융점: 227-229℃; MS: [M-1] = 518; HPLC: AtRet = 17.2.
실시예 75: 하기 화합물은 실시예 74와 유사하게 획득할 수 있다 (표제 화합물은 최종적으로 크로마토그래피에 의해 단리함).
Figure 112007023887672-PCT00130
실시예 76: 5-[6-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리미딘-4-일옥시]-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00131
옥살릴클로라이드 60 μl (0.7 mMol)를 CH2Cl2 4 ml 및 DMF 1 방울 중 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 200 mg (0.45 mMol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 중에 재용해시키고, 1-메틸피페라진 108 μl (0.97 mMol)를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 포화 Na2CO3으로 희석하고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 크로마토그래프 (콤비 플래쉬; EtOAc → EtOAc/EtOH + 2％ Et3N 4:1)하고나서, EtOAc로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다: 융점: 203-204℃; TLC (EtOAc/EtOH/농축된 NH3 90:10:1): Rf = 0.21.
실시예 77: 5-(6- 디히드록시메틸 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복 실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00132
-78℃의 THF 3 ml 중 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 72) 100 mg (0.21 mMol)의 용액에 THF 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액 1.39 ml를 첨가하였다. -78℃에서 20시간 후, 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, SiO2 0.25 g을 첨가한 후 농축시켰다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; EtOAc/헥산 1:4)의 상단부에 넣고, 표제 화합물을 1:1의 EtOAc/헥산으로 용리하였다: MS: [M+1]+ = 446; HPLC: AtRet = 13.0.
실시예 78: 5-(6- 히드록시메틸 -피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1-카르복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00133
THF 12 ml 중 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 (실시예 73) 400 mg (0.9 mMol)의 빙냉 용액에 Et3N 137 μl (0.99 mMol) 및 이소-부틸-클로로포르메이트 130 μl (0.99 mMol)를 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 현탁액을 물 10 ml 중 NaBH4 75 mg (1.98 mMol)에 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc 및 1 M HCl로 희석하고, 수성 층을 분리제거하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 1 M NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 1:1 → 1:9)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 431; HPLC: AtRet = 13.6.
실시예 79: 5-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 (4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00134
트리포스겐 90 mg (0.30 mMol)을 빙냉 CH2Cl2 5 ml 중에 용해시켰다. 이어서 CH2Cl2 5 ml 중 5-아미노-2-클로로-벤조트리플루오라이드 148 mg (0.76 mMol) 및 EtN(iPr)2 0.3 ml (1.72 mMol)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반한 후, THF 5 ml 중 5-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌 (단계 26.2) 200 mg (0.88 mMol) 및 EtN(iPr)2 0.3 ml (1.72 mMol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 10％ NaHCO3 용액 및 CH2Cl2로 희석하고, 수성 상을 분리제거하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CHCl3 중 1％ MeOH)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 450; HPLC: EtRet = 3.7.
실시예 80: 5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112007023887672-PCT00135
5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌 (단계 24.1)로부터 출발하여 실시예 79와 유사한 절차로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 484; HPLC: EtRet = 4.6.
실시예 81: 5-(2-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-2,3- 디히드로 -인돌-1- 카르복실산 아다만탄 -2- 일아미드
Figure 112007023887672-PCT00136
트리포스겐 130 mg (0.44 mMol)을 빙냉 CH2Cl2 5 ml 중에 용해시켰다. 이어서 CH2Cl2 5 ml 중 아다만탄-1-일아민 170 mg (1.12 mMol) 및 EtN(iPr)2 0.5 ml (2.87 mMol)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반한 후, THF 5 ml 중 5-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌 (단계 26.2) 300 mg (1.33 mMol) 및 EtN(iPr)2 0.5 ml (2.87 mMol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 10％ NaHCO3 용액 및 CH2Cl2로 희석하고, 수성 상을 분리제거하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 19:1 → 3:1)로 표제 화합물을 제공하였다: MS: [M+1]+ = 406; HPLC: EtRet = 3.7.
실시예 82: 하기 화합물은 유사하게 획득할 수 있다.
Figure 112007023887672-PCT00137
Figure 112007023887672-PCT00138
Figure 112007023887672-PCT00139
Figure 112007023887672-PCT00140
Figure 112007023887672-PCT00141
Figure 112007023887672-PCT00142
실시예 83:
상기 실시예에 기술된 방법에 따라, p가 1이고, n이 0이고, A가 산소이고, Y가 질소이고, Ra 및 Rb 둘 다 수소인 하기 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112007023887672-PCT00143
Figure 112007023887672-PCT00144
Figure 112007023887672-PCT00145
실시예 84: 연질 캡슐제
활성 성분으로서 각각 상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나를 0.05 g 포함하는 5000 연질 젤라틴 캡슐제를 다음과 같이 제조하였다:
분쇄된 활성 성분 250 g을 라우로글리콜® (Lauroglykol®) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 세인트 프리스트에 소재하는 가떼포스 에스.에이.사) 2 L 중에 현탁시키고, 습윤 분쇄기로 분쇄하여 약 1 내지 3 μm의 입자 크기를 생성하였다. 이어서 0.419 g 분량의 혼합물을 캡슐-충전 기구를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐제 안에 주입하였다.

Claims (84)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물:
    <화학식 I>
    Figure 112007023887672-PCT00146
    상기 식에서,
    p는 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    A는 CRc, S, NRc 또는 O이고, 여기서, Rc는 H 또는 저급 알킬이고;
    X, Y 및 Z는 각각 N 또는 C-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고;
    Ra 및 Rd 각각은 수소 및 저급-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 수소 또는 저급-알킬이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 무기 잔기는 특히 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 및 에스 테르화 히드록실, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고,
    유기 잔기는 치환 또는 비치환되고, 특히 수소; 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자에 의해 삽입된 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 저급 알케닐 또는 저급 알키닐; 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시); 저급-알카노일; 아로일; 헤테로아로일; 카르복시; 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬에 의해 치환된 카르복스아미도; 아미노; 시클릭 기, 예를 들어 시클로알킬 (예컨대 시클로헥실), 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐; 또는 예를 들어, 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 카르복시, 저급 알카노일 (특히 아세틸), 저급 알콕시 카르보닐, 저급 알킬 술포닐, 아로일 (예컨대 벤조일 또는 니코티노일), 카르보시클릭 기 (예를 들어 페닐), 헤테로시클릭 기 및 헤테로시클릴 카르보닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되고, -O- 또는 -NH- 연쇄에 의해 임의로 삽입되고/되거나 종결된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬; O; N; 또는 S로부터 임의로 선택되며 또한 카르보닐일 수 있는, 쇄 내에 1, 2, 3 또는 4개의 원자 (예컨대, C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 갖는 연결기 -L1-을 통해 부착 될 수 있고;
    여기서, 수소가 아닌 하나 이상의 R1, R2 또는 R3이 존재하고; Z가 C-R3인 경우, R1은 H가 아니거나 R2는 Cl이 아니거나, 또는 둘 다이고; X가 C-R3을 나타내는 경우, R3 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 불포화 고리를 형성하고;
    R4는 유기 또는 무기 잔기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 저급 알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (예를 들어 페닐-저급 알콕시), 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미디노, 우레이도, 머캅토, N-히드록시-아미디노, 구아니디노, 아미디노-저급 알킬, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 시아노-저급 알킬 및 니트로로부터 선택되고;
    G는 기 Ar이거나, 또는 CN을 나타내고,
    여기서, Ar은 치환 또는 비치환되고, 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이거나 또는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리일 수 있고, O, N 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 시클릭 기이다.
  2. 제1항에 있어서, p가 1인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 산소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 히드록시, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra가 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 저급 알킬, 아미노, 시클릭-알킬 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로 및 아조로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 기 Ar이 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 방향족인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 하기 화학식 XX, XXI 또는 XXII의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    <화학식 XX>
    Figure 112007023887672-PCT00147
    <화학식 XXI>
    Figure 112007023887672-PCT00148
    <화학식 XXII>
    Figure 112007023887672-PCT00149
    상기 식에서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, 무기 잔기는 특히 수소, 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고;
    유기 잔기는 치환 또는 비치환되고, 특히 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시), 아 미노, 카르보시클릭 기, 헤테로시클릭 기, 또는 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 저급 알카노일 (특히 아세틸), 페닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되거나; 또는
    -L-R5, -L-R6 또는 -L-R7 중 임의의 2개는 함께 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬렌-디옥시 브릿지를 형성하거나; 또는
    -L-R5, -L-R6 또는 -L-R7 중 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환된, 특히 치환된 인다졸 고리일 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    카르보시클릭 기는 쇄 내에 C3 내지 C6 탄소 원자를 포함하며, 치환 또는 비치환되고;
    헤테로시클릭 기는 특히 쇄 내에 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자인 5, 6 또는 7개의 원자를 포함하며, 치환 또는 비치환되고;
    L은 공유 결합이거나, 또는 쇄 내에 탄소, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하는 잔기 (예컨대 -NH-)이다.
  15. 제14항에 있어서, 카르보시클릭 기가 페닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 저급 알킬 (특히 tBu 및 iPr), 할로 (특히 클로로 또는 플루오로), 할로-저급 알킬 (특히 트리플루오로메틸), 저급 알콕시 (특히 메톡시), 할로-저급 알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시), 아실아미노, 치환된 아실아미노 (특히 디메틸 포르마밀 (-CO-NMe2)), 페닐, 치환된 페닐, 시아노, 아미노, 히드록실, 아조 (N=N=N), 니트로, 카르바메이트, 또는 히드로카르빌 잔기, 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 할로알킬, 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 저급 알카노일 (특히 아세틸), 페닐, 헤테로시클릭 기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 헤테로시클릭 기가 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라진-1-일), 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 헤테로시클릭 기가 피리딘, 피롤리딘, 피라졸, 티아졸, 이미다졸 (특히 1-이미다졸), 피페라진, 피페리딘, 모르폴린 및 1,1-디옥소-티오모르 폴린으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R7 또는 R8 중 하나 이상이 피페라진기 또는 피롤리딘기로부터 선택되는 헤테로시클릭 기인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 피페라진 또는 피롤리딘기가 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸에 의해 치환되는 것인 화합물.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -L-이 메틸 또는 에틸, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되거나, 또는 공유 결합인 화합물.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 존재하는 경우에 CF3, Me, Cl, OMe로부터 선택되는 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R5가 CF3인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R6 및 R7 중 단지 하나만 존재하는 화합물.
  25. 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 치환된 페닐인 화합물.
  26. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 단지 2개만 존재하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 할로, 아미노, 및 예를 들어, 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 카르복시, 저급 알카노일 (특히 아세틸), 저급 알콕시 카르보닐, 저급 알킬 술포닐, 카르보시클릭 기 (예를 들어 시클로알킬 또는 페닐), 헤테로시클릭 기 및 헤테로시클릴 카르보닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIA를 갖는 화합물:
    <화학식 IIA>
    Figure 112007023887672-PCT00150
    상기 식에서,
    R10은 특히 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로-저급 알킬, 에스테르-형성 기, 예컨대 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노, 페닐; 또는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라진-1-일), 피롤리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 유기 잔기로부터 선택된다.
  29. 제28항에 있어서, 기 Ar이 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Ar이 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 피리딜로부터 선택되는 것인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, Ar이 방향족인 화합물.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  33. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 하기 화학식 XX, XXI 또는 XXII의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    <화학식 XX>
    Figure 112007023887672-PCT00151
    <화학식 XXI>
    Figure 112007023887672-PCT00152
    <화학식 XXII>
    Figure 112007023887672-PCT00153
    상기 식에서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되 고;
    여기서, 무기 잔기는 특히 수소, 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고;
    유기 잔기는 치환 또는 비치환되고, 특히 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시), 아미노, 카르보시클릭 기, 헤테로시클릭 기, 또는 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 저급 알카노일 (특히 아세틸), 페닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되거나; 또는
    -L-R5, -L-R6 또는 -L-R7 중 임의의 2개는 함께 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬렌-디옥시 브릿지를 형성하거나; 또는
    -L-R5, -L-R6 또는 -L-R7 중 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환된, 특히 치환된 인다졸 고리일 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    L은 공유 결합이거나, 또는 쇄 내에 탄소, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하는 잔기 (예컨대 -NH-)이고;
    카르보시클릭 기는 쇄 내에 C3 내지 C6 탄소 원자를 포함하며, 치환 또는 비치환되고;
    헤테로시클릭 기는 특히 쇄 내에 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자인 5, 6 또는 7개의 원자를 포함하며, 치환 또는 비치환된다.
  34. 제33항에 있어서, 카르보시클릭 기가 페닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 저급 알킬 (특히 tBu 및 iPr), 할로 (특히 클로로 또는 플루오로), 할로-저급 알킬 (특히 트리플루오로메틸), 저급 알콕시 (특히 메톡시), 할로-저급 알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시), 아실아미노, 치환된 아실아미노 (특히 디메틸 포르마밀 (-CO-NMe2)), 페닐, 치환된 페닐, 시아노, 아미노, 히드록실, 아조 (N=N=N), 니트로, 카르바메이트, 또는 히드로카르빌 잔기, 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 할로알킬, 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 저급 알카노일 (특히 아세틸), 페닐, 헤테로시클릭 기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 헤테로시클릭 기가 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피 페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라진-1-일), 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 헤테로시클릭 기가 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되는 것인 화합물.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R7 또는 R8 중 하나 이상이 피페라진기 또는 피롤리딘기로부터 선택되는 헤테로시클릭 기인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 피페라진 또는 피롤리딘기가 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸에 의해 치환되는 것인 화합물.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, -L-이 메틸 또는 에틸, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되거나, 또는 공유 결합인 화합물.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 CF3, Me, Cl, OMe로부터 선택되는 것인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R5가 CF3인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R6 및 R7 중 단지 하나만 존재하는 화합물.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 치환된 페닐인 화합물.
  45. 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 단지 2개만 존재하는 화합물.
  46. 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 저급 알킬, 아미노, 시클릭-알킬 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로 및 아조로부터 선택되는 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  48. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  49. 제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 저급 알킬, 에스테르-형성 기, 예컨대 저급 알콕시, 피리딜, 피페리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 알킬-피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIA를 갖는 화합물:
    <화학식 IIIA>
    Figure 112007023887672-PCT00154
    상기 식에서,
    R10은 특히 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로-저급 알킬, 에스테르-형성 기, 예컨대 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노, 페닐, 치환된 페닐; 또는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라 진-1-일), 피롤리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 유기 잔기로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 무기 또는 유기 잔기이다.
  51. 제50항에 있어서, R10이 저급 알킬, 에스테르-형성 기, 예컨대 저급 알콕시, 피리딜, 피페리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 알킬-피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 무기 잔기가 특히 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고;
    유기 잔기가 치환 또는 비치환되고, 특히 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시), 아미노, 카르보시클릭 기, 헤테로시클릭 기, 또는 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 저급 알카노일 (특히 아세틸), 페닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R7이 함께 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬렌-디옥시 브릿지를 형성하거나; 또는
    R6 및 R7이 함께 치환 또는 비치환된, 특히 치환된 인다졸 고리일 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    카르보시클릭 기가 쇄 내에 C3 내지 C6 탄소 원자를 포함하며, 치환 또는 비치환되고;
    헤테로시클릭 기가 특히 쇄 내에 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자인 5 또는 6개의 원자를 포함하며, 치환 또는 비치환되는 것인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 카르보시클릭 기가 페닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  54. 제52항에 있어서, R6 및 R7이 각각 저급 알킬 (특히 tBu 및 iPr), 할로 (특히 클로로 또는 플루오로), 할로-저급 알킬 (특히 트리플루오로메틸), 저급 알콕시 (특히 메톡시), 할로-저급 알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시), 아실아미노, 치환된 아실아미노 (특히 디메틸 포르마밀 (-CO-NMe2)), 페닐, 치환된 페닐, 시아노, 아미노, 히드록실, 아조 (N=N=N), 니트로, 카르바메이트, 또는 히드로카르빌 잔기, 예를 들어 저급 알킬 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 할로알킬, 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 저급 알카노일 (특히 아세틸), 페닐, 헤테로시클릭 기에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 헤테로시클릭 기가 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라진-1-일), 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, 헤테로시클릭 기가 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는 것인 화합물.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, -L-이 메틸 또는 에틸, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되거나, 또는 공유 결합인 화합물.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 중 단지 하나만 존재하는 화합물.
  59. 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택되는 것인 화합물.
  60. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  61. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R6 또는 R7 중 하나 이상이 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜 (특히 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 알킬-피페라지닐 (예컨대 4-메틸, 4-에틸 또는 4-iPr-피페라진-1-일), 피롤리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 기인 화합물.
  62. 제60항에 있어서, R6 또는 R7 중 하나 이상이 피페라진기 또는 피롤리딘기로부터 선택되는 헤테로시클릭 기인 화합물.
  63. 제60항에 있어서, 피페라진 또는 피롤리딘기가 알킬 연결기 또는 헤테로원자에 의해 방향족 고리로부터 분리되는 것인 화합물.
  64. 제60항 또는 제61항에 있어서, 피페라진 또는 피롤리딘기가 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸에 의해 치환되는 것인 화합물.
  65. 제50항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 중 하나 이상이 시아노, 또는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 알킬-피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 알킬-피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 것인 화합물.
  66. 제50항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소인 화합물.
  67. 제50항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 저급 알킬, 아미노, 시클릭-알킬 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로 및 아조로부터 선택되는 것인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  69. 실시예를 참조로 명세서에 실질적으로 기재된 화합물.
  70. 제약으로서 유용한 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  71. 단백질 키나제 의존적 질환 치료에 유용한 약제 제조에서의, 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  72. 제71항에 있어서, 단백질 키나제 의존적 질환이 티로신 키나제 의존적 질환인 용도.
  73. 제71항에 있어서, 티로신 키나제 의존적 질환이 임의의 하나 이상의 티로신 단백질 키나제: ras, Abl, VEGF-수용체 티로신 키나제, Flt3, Bcr-Abl 및/또는 Bcr/Abl 돌연변이체에 따른 증식성 질환인 용도.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 백혈병인 용도.
  75. 제72항 또는 제73항에 있어서, Bcr-Abl 돌연변이체가 Met244→Val, Phe317→Leu, Leu248→Val, Met343→Thr, Gly250→Ala, Met351→Thr, Gly250→Glu, Glu355→Gly, Gln252→His, Phe358→Ala, Gln252→Arg, Phe359→Val, Tyr253→His, Val379→Ile, Tyr253→Phe, Phe382→Leu, Glu255→Lys, Leu387→Met, Glu255→Val, His396→Pro, Phe311→Ile, His396→Arg, Phe311→Leu, Ser417→Tyr, Thr315→Ile, Glu459→Lys 및 Phe486→Ser로부터 선택되는 것인 용도.
  76. 제74항에 있어서, Bcr-Abl 돌연변이체가 Thr315→이소류신인 용도.
  77. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 세포증식억제 또는 세포독성 화합물의 조합물.
  78. 제77항에 있어서, 글리벡®을 포함하는 조합물.
  79. 단백질 키나제 의존적 질환 치료에 유용한 약제 제조에서의, 하나 이상의 세포증식억제 또는 세포독성 화합물, 예컨대 글리벡®과 조합된 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  80. 실질적으로 명세서에 기재된, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  81. 실질적으로 명세서에 기재된, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  82. 치료 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 의존적 질환의 치료 방법.
  83. 제82항에 있어서, 하나 이상의 세포증식억제 또는 세포독성 화합물, 예컨대 글리벡®을 조합하여 동시에 또는 개별적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  84. 제1항에 있어서, p가 1, 2 또는 3이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3이고;
    A가 CRc, S, NRc 또는 O이고, 여기서, Rc는 H 또는 저급 알킬이고;
    X, Y 및 Z가 각각 N 또는 C-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고;
    각각의 Ra가 수소 및 저급-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb가 수소 또는 저급-알킬이고;
    R1, R2 및 R3이 각각 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 무기 잔기는 특히 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 및 에스 테르화 히드록실, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고,
    유기 잔기는 치환 또는 비치환되고, 특히 수소; 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자에 의해 삽입된 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 저급 알케닐 또는 저급 알키닐; 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시); 저급-알카노일; 아로일; 헤테로아로일; 카르복시; 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬에 의해 치환된 카르복스아미도; 아미노; 시클릭 기, 예를 들어 시클로알킬 (예컨대 시클로헥실), 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐; 또는 예를 들어, 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 카르복시, 저급 알카노일 (특히 아세틸), 아로일 (예컨대 벤조일 또는 니코티노일), 카르보시클릭 기 (예를 들어 페닐), 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되고, 쇄 내에 -O- 또는 -NH- 연쇄에 의해 임의로 삽입되고/되거나 종결된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬; O; N; 또는 S로부터 임의로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 원자 (예컨대, C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 갖는 연결기 -L1-을 통해 부착될 수 있고;
    여기서, 수소가 아닌 하나 이상의 R1, R2 또는 R3이 존재하고; Z가 C-R3인 경 우, R1은 H가 아니거나 R2는 Cl이 아니거나, 또는 둘 다이고;
    R4가 유기 또는 무기 잔기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 저급 알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (예를 들어 페닐-저급 알콕시), 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미디노, 우레이도, 머캅토, N-히드록시-아미디노, 구아니디노, 아미디노-저급 알킬, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 시아노-저급 알킬 및 니트로로부터 선택되고;
    Ar이 치환 또는 비치환되고, 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이거나 또는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 고리일 수 있고, O, N 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 시클릭 기인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물.
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