TWI477500B - 新穎１ｈ－嘧啶－２－酮衍生物，其製備方法及其作為ａｋｔ（ｐｋｂ）磷酸化抑制劑之醫藥用途 - Google Patents
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Description
本發明係關於衍生自嘧啶酮之新穎1H-嘧啶-2-酮化合物、其製備方法、所得新穎中間物、其作為藥劑之用途、含有其之醫藥組合物及此等衍生物之新穎用途。
本發明因此亦係關於該等衍生物在製備用於治療人類之藥劑中的用途。
更特定言之，本發明係關於新穎嘧啶酮衍生物及其預防與治療能夠藉由抑制PI3K/AKT/mTOR路徑來調節之病狀的醫藥用途。AKT為此信號傳導路徑中之關鍵參與者。在許多人類癌症中發現，高程度之AKT磷酸化為路徑活化之標誌。
本發明產物可因此特定言之用於預防或治療能夠藉由抑制AKT磷酸化(P-AKT)來調節之病狀。可尤其藉由抑制PI3K/AKT/mTOR路徑且特定言之藉由抑制屬於此路徑之激酶(例如受體酪胺酸激酶(諸如EGFR、IGFR、ErbB2)、3'-磷酸肌醇依賴型蛋白激酶-1(PDK1)、PI3K磷酸肌醇激酶、AKT絲胺酸-蘇胺酸激酶或mTOR激酶)來實現對P-AKT之抑制。
抑制且調控PI3K/AKT/mTOR路徑特定言之構成治療大量癌症疾病(包括固體及液體腫瘤)之新穎及強力作用機制。
可由本申請案產物治療之此等病狀為固體或液體人類腫瘤。
PI3K/AKT/mTOR信號傳導路徑為調控多種在腫瘤形成中為關鍵過程之細胞功能(諸如生長、存活、增殖及細胞生長)之複雜網狀結構。
此信號傳導路徑為治療癌症之重要標靶，因為其大多數效應子在人類腫瘤中均有所改變。促進路徑活化之主要效應子為i)致癌基因，諸如ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、PIK3CA及AKT，由突變、擴增或過度表現活化；ii)腫瘤抑制基因缺乏，諸如PTEN、TSC1/2、LKB及PML，其在突變或缺失後失活(Jiang L-Z及Liu L-Z,Biochim Biophys Acta,2008,1784:150；Vivanco I及Sawyers CL,2002,Nat Rev Cancer,2:489；Cully M等人,Nature Rev. Cancer,2006,6:184)。
在許多人類癌症疾病中發現此信號傳導路徑之致癌基因之活化：
- 15-30%之結腸癌、乳癌、子宮內膜癌、肝癌、卵巢癌及前列腺癌中存在PIK3CA活化性突變(TL Yuan及LC Cantley,Oncogene,2008,27:5497；Y. Samuels等人,Science,2004,304:554；KE. Bachman等人,Cancer Biol Ther,2004,3:772；DA Levine等人,Clin Canc Res. 2005,11:2875；C. Hartmann等人,Acta Neuropathol. 2005,109:639)；
- 腦癌、乳癌及肺癌(NSCLC)中RTK(諸如EGFR及HER2)擴增、活化性突變及過度表現；
- 腦癌、肺癌(NSCLC)、乳癌、腎癌、卵巢癌及胰腺癌中AKT擴增及活化性過度表現(Testa JR.及Bellacosa A.,Procn. Natl. Acad. Sci. USA 2001,98:10983；Cheng等人,Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992,89: 9267；Bellacosa等人,Int. J. Cancer,1995,64:280；Cheng等人,Proct. Natl. Acad. Sci .USA 1996,93:3636；Yuan等人,Oncogene,2000,19:2324)。
亦在許多人類癌症疾病中發現缺乏此信號傳導路徑之腫瘤抑制基因：
○ 50%之肺癌(NSCLC)、肝癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、胰腺癌、子宮內膜癌及結腸癌中PTEN
缺失(Maxwell GL等人,Canc. Res. 1998,58:2500；Zhou X-P等人,Amer. J. Pathol.,2002,161:439；Endersby R及Baker SJ,Oncogene,2008,27:5416；Li等人,Science,1997,275:1943；Steack PA等人,Nat. Genet.,1997,15:356)；
○ 50%以上之結節性硬化症中TSC1/2
突變；
○ LKB1
(或STK11
)之突變或缺失，其易於引起胃腸道癌及胰腺癌，且尤其在10-38%之肺腺癌中發現如此(Shah U.等人,Cancer Res. 2008,68:3562)；
○ 在人類腫瘤中PML
尤其藉由移位而經修飾(Gurrieri C等人,J. NAtl Cancer Inst. 2004,96:269)。
此外，此信號傳導路徑為對例如化學療法、放射線療法及靶向療法(諸如靶向EGFR及HER2)產生抗性的主要因素(C.Sawyers等人,Nat Rev 2002)。
AKT(蛋白激酶B；PKB)為在主要細胞信號傳導路徑之一(PI3K/AKT路徑)中起重要作用的絲胺酸-蘇胺酸激酶。AKT尤其涉及腫瘤細胞之生長、增殖及存活。AKT活化以兩個步驟發生：(i)經由PDK1來使蘇胺酸308磷酸化(P-T308)及(2)經由mTORC2(或mTOR-Rictor複合物)來使絲胺酸473磷酸化(P-S473)，從而導致完全活化。AKT又調控大量蛋白質，包括mTOR(雷帕黴素之哺乳動物標靶)、BAD、GSK3、p21、p27、FOXO或FKHRL1(Manning BD及Cantley LC,Cell,2007 129:1261)。AKT之活化可促進養分內化，藉此引發支持細胞生長及增殖之合成代謝過程。特定言之，AKT經由藉助於TSC1/2(結節性硬化複合物)、Rheb及TOR而發生之相互作用級聯來控制蛋白質合成的起始，從而產生信號傳導路徑之兩個主要標靶p70S6K及4EBP。AKT亦誘導對叉頭(Forkhead)轉錄因子磷酸化之抑制及GSK3β之失活，從而導致細胞凋亡之抑制及細胞週期之進展(Franke TF,Oncogene,2008,27:6473)。因此，AKT為抗癌療法之標靶，且藉由抑制AKT磷酸化來抑制AKT活化可誘導惡性細胞之細胞凋亡且同樣對癌症提供治療。
異常高程度之蛋白激酶活性已牽涉於許多由細胞功能異常引起之疾病中。此可能直接或間接起源於控制激酶活性之機制發生功能障礙，該功能障礙與例如酵素之不當突變、過度表現或活化相關；或由於細胞激素或生長因子過度產生或產生不足，亦涉及激酶之上游或下游信號之轉導。在所有此等情形中，選擇性抑制激酶作用有希望導致有益效果。
第1型胰島素樣生長因子受體(IGF-I-R)為一種跨膜受體酪胺酸激酶，其首先結合至IGFI但亦以弱親和力結合至IGFII及胰島素。IGF1結合至其受體會導致受體寡聚、酪胺酸激酶活化、細胞受質(主要受質：IRS1及Shc)之分子間自體磷酸化及磷酸化。由配位體活化之受體誘導正常細胞中之促有絲分裂活性。然而，IGF-I-R在「異常」生長中起重要作用。
若干臨床報導強調IGF-I路徑在人類癌症發展中的重要作用：
常在許多腫瘤類型(乳癌、結腸癌、肺癌、肉瘤、前列腺癌、多發性骨髓瘤)中發現IGF-I-R過度表現且其存在常與更具侵襲性之表型相關。
高循環IGF1濃度與前列腺癌、肺癌及乳癌風險密切相關。
此外，已廣泛證明IGF-I-R為活體外建立及維持經轉型表型所必需，正如活體內般[Baserga R,Exp. Cell. Res.,1999,253,第1-6頁]。IGF-I-R之激酶活性對以下若干致癌基因之轉型活性而言不可或缺：EGFR、PDGFR、SV40病毒廣泛T抗原、經活化Ras、Raf及v-Src。IGF-I-R在正常纖維母細胞中之表現會誘導贅生性表型，其可隨後導致活體內腫瘤形成。IGF-I-R之表現在不依賴受質之生長中起重要作用。IGF-I-R亦已顯示為化學療法及放射線誘導之細胞凋亡及細胞激素誘導之細胞凋亡中的保護劑(protector)。經由顯性負作用(dominant negative)對內源IGF-I-R之抑制、三股螺旋之形成或反義之表現會引起對活體外轉型活性之抑制及動物模型中腫瘤生長之減緩。
3'-磷酸肌醇依賴型蛋白激酶-1(PDK1)為PI3K-AKT信號傳導路徑之主要組份之一。其為一種用以使涉及細胞生長、增殖及存活之控制及代謝之調控的AGC家族其他Ser/Thr激酶磷酸化及活化的絲胺酸-蘇胺酸(Ser/Thr)激酶。此等激酶包括蛋白激酶B(PKB或AKT)、SGK(或血清及糖皮質素調控激酶)、RSK(或p90核糖體S6激酶)、p70S6K(或p70核糖體S6激酶)以及蛋白激酶C(PKC)之各種同功異型物(Vanhaesebroeck B.及Alessi DR.,Biochem J,2000,346:561)。因此，PDK1之關鍵作用之一為活化AKT：在由PI3K產生之第二信使PIP3存在下，PDK-1經由其PH(普列克受質蛋白同源(pleckstrin homology))結構域募集至質膜，且使AKT在位於活化環中之蘇胺酸308上磷酸化，此為AKT活化之主要修飾。PDK1普遍表現且為組成性活化激酶。PDK1為調控腫瘤形成中之關鍵過程(諸如細胞增殖及存活)之PI3K/AKT信號傳導路徑中的關鍵元件。因為此路徑在50%以上之人類癌症中活化，所以PDK1表示抗癌療法之標靶。抑制PDK1應導致對癌細胞之增殖及存活的有效抑制，且因此為人類癌症提供治療益處(Bayascas JR,Cell cycle,2008,7:2978；Peifer C.及Alessi DR,ChemMedChem,2008,3:1810)。
PI3K脂質激酶對於腫瘤學而言為此信號傳導路徑中之重要標靶。第I類PI3K分成由受體酪胺酸激酶(RTK)、G蛋白偶聯受體(GPCR)、Rho家族之GTP酶、p21-Ras活化之第Ia類(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ)及由GPCR及p21-Ras活化之第Ib類(PI3Kγ)。第Ia類PI3K為由催化次單元p110α、p110β或p110δ及調控次單元p85或p55組成之異源二聚體。第Ib類(p110γ)為單體。第I類PI3K為在膜之募集之後由RTK、GPCR或Ras活化的脂質/蛋白質激酶。此等第I類PI3K使得磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PIP2)在肌醇3位置上磷酸化，從而產生磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)(此信號傳導路徑中之關鍵第二信使)。PIP3又將AKT及PDK1募集至膜，AKT及PDK1在膜處經由其普列克受質蛋白同源結構域(PH結構域)結合，導致藉由蘇胺酸308上PDK1磷酸化使AKT活化。AKT使許多受質磷酸化，因此在許多導致細胞轉型，諸如細胞增殖、生長及存活的過程以及血管生成中起關鍵作用。
第I類PI3K牽涉於人類癌症中：在15-35%之人類腫瘤中發現編碼PI3Kα之PIK3CA基因的體細胞突變，特定言之為兩個主要致癌突變H1047R(在激酶結構域中)及E545K/E542K(在螺旋狀結構域中)(Y. Samuels等人,Science,2004,304:554；TL Yuan及LC Cantley,Oncogene,2008,27:5497)。預計PI3K抑制劑可有效治療許多展示導致PI3K/AKT/mTOR路徑活化之基因變化的人類癌症(Vogt P. 等人,Virology,2006,344:131；Zhao L及Vogt PK,Oncogene,2008,27:5486)。
激酶抑制性N-嗎啉基嘧啶酮衍生物為熟習此項技術者所知。
申請案WO 2008/148074描述具有mTOR抑制活性之產物。此等產物為吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
申請案WO 2008/064244描述PI3Kβ抑制性產物TGX-221及TGX-155之應用，該等產物適用於治療癌症且特定言之乳癌。此等產物為先前描述於申請案WO 2004/016607及WO 2001/053266中之吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
申請案WO 2006/109081、WO 2006/109084及WO 2006/126010描述適用於治療缺乏ATM之癌症的DNA-PK抑制性產物。此等產物為吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
申請案WO 2003/024949描述適用於治療缺乏ATM之癌症的DNA-PK抑制性產物。此等產物為吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其由於其完全芳族性質及其取代而與本發明產物不同。
激酶抑制性N-嗎啉基嘧啶衍生物亦自先前技術而得知。
申請案WO 2009/007748、WO 2009/007749、WO 2009/007750及WO 2009/007751描述在癌症治療中具有mTOR及/或PI3K抑制性活性的產物。此等產物為在2、4及6位置中經取代之嘧啶，且本發明產物由於在嘧啶酮上存在羰基以及由於各種取代基而與其不同。
本發明之標的為式(I)產物：
其中：Z表示-O-、-NH、N-環烷基、N烷基(Nalk)或N-苯基，其中烷基(alk)及苯基視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原子、及烷基、烷氧基、羥基、氰基及苯基，該苯基本身視情況經一或多個選自鹵素原子及羥基、烷氧基及烷基之基團取代；n表示0至4之整數；R1表示氫原子、鹵素原子或羥基、烷基或烷氧基；烷基及烷氧基視情況經NRxRy基團或一或多個鹵素原子取代；應瞭解R1可表示與攜帶R1之苯基稠合從而形成萘基之苯基殘基；R2及R3，其可為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；R4表示氫原子；NRxRy如下：Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經一或多個可相同或不同之選自以下的基團取代：鹵素原子及烷基、羥基、側氧基(oxo)、烷氧基、NH2
、NH烷基(NHalk)及N(烷基)2
；所有上述烷基及烷氧基皆為直鏈或分支鏈基團且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物可為該等式(I)產物之所有可能外消旋、對映異構體及非對映異構體形式以及與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之加成鹽。
本發明之標的因此為如上文所定義之式(I)產物，其中：Z表示-O-、-NH、N-環烷基、N烷基或N-苯基，其中烷基視情況經一或多個選自烷氧基、羥基、氰基及苯基之基團取代；n表示0至4之整數；R1表示氫原子、鹵素原子或烷基或烷氧基；烷基及烷氧基視情況經NRxRy基團或一或多個鹵素原子取代；應瞭解R1可表示與攜帶R1之苯基稠合從而形成萘基之苯基殘基；R2及R3表示氫原子；R4表示氫原子；NRxRy如下：Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；所有上述烷基及烷氧基皆為直鏈或分支鏈基團且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物可為該等式(I)產物之所有可能外消旋、對映異構體及非對映異構體形式以及與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之加成鹽。
本發明之標的為式(I)產物：
其中：Z表示-O-、-NH、視情況經一或多個選自鹵素原子、及烷基、烷氧基及羥基之基團取代的N烷基或N-苯基：n表示0至4之整數；R1表示氫原子、鹵素原子或羥基、烷基或烷氧基；烷基及烷氧基視情況經NRxRy基團取代；R2及R3，其可為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；R4表示氫原子；NRxRy如下：Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經一或多個可相同或不同之選自以下的基團取代：鹵素原子及烷基、羥基、側氧基、烷氧基、NH2
、NH烷基及N(烷基)2
；所有上述烷基及烷氧基皆為直鏈或分支鏈基團且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物可為該等式(I)產物之所有可能外消旋、對映異構體及非對映異構體形式以及與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之加成鹽。
本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物：
其中：Z表示-O-、-NH或N烷基；n表示0至4之整數；R1表示鹵素原子或羥基、烷基或烷氧基；烷基及烷氧基視情況經NRxRy基團取代；R2及R3，其可為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基；R4表示氫原子；NRxRy如下：Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經一或多個可相同或不同之選自以下的基團取代：鹵素原子及烷基、羥基、側氧基、烷氧基、NH2
、NH烷基及N(烷基)2
；該等式(I)產物可為該等式(I)產物之所有可能外消旋、對映異構體及非對映異構體形式以及與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之加成鹽。
在式(I)產物中：
-術語「烷基」表示直鏈及適當時分支鏈甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基以及庚基、辛基、壬基及癸基，以及其直鏈或分支鏈位置異構體：含有1至6個碳原子之烷基且更特定言之上文所列含有1至4個碳原子的烷基較佳；
-術語「烷氧基」表示直鏈及適當時分支鏈甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基、戊氧基或己氧基，以及其直鏈或分支鏈位置異構體：上文所列含有1至4個碳原子之烷氧基較佳；
-術語「烷硫基」表示直鏈及適當時分支鏈甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、直鏈丁硫基、第二丁硫基或第三丁硫基、戊硫基或己硫基，以及其直鏈或分支鏈位置異構體：上文所列含有1至4個碳原子之烷硫基較佳；
-術語「鹵素原子」表示氯、溴、碘或氟原子，且較佳為氯、溴或氟原子；
-術語「環烷基」表示含有3至10個碳原子之飽和碳環基且因此特定言之表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基，且最特定言之為環丙基、環戊基及環己基；
-在-O-環烷基中，環烷基如上文所定義；
-術語「雜環烷基」因此表示含有3至10個環成員且雜有一或多個選自氧、氮或硫原子之可為相同或不同之雜原子之單環或雙環碳環基：可提及例如嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、吖丙啶基(aziridyl)、吖丁啶基(azetidyl)、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、側氧基二氫噠嗪基或氧雜環丁烷基，所有此等基團皆視情況經取代；可特定言之提及嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、或吡咯啶基；
-術語「芳基」及「雜芳基」表示含有至多12個環成員(可視情況含有-C(O)環成員)之單環或雙環(分別為碳環及雜環)不飽和或部分不飽和基團，雜環基含有一或多個選自O、N或S之可相同或不同之雜原子，其中N在適當時視情況經取代；
-術語「芳基」因此表示含有6至12個環成員之單環或雙環基，諸如苯基、萘基、聯苯、茚基、茀基及蒽基，更特定言之為苯基及萘基，且甚至更特定言之為苯基。可注意到含有-C(O)環成員之碳環基團為例如四氫萘酮基；
-術語「雜芳基」因此表示含有5至12個環成員之單環或雙環基：單環雜芳基，諸如以下基團：嘧吩基(諸如2-噻吩基及3-噻吩基)、呋喃基(諸如2-呋喃基或3-呋喃基)、哌喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁二唑基、異噁唑基(諸如3-異噁唑基或4-異噁唑基)、呋呫基、游離或鹽化四唑基，所有此等基團皆視情況經取代，在上述基團中更特定言之為以下基團：噻吩基(諸如2-噻吩基及3-噻吩基)、呋喃基(諸如2-呋喃基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基及噠嗪基，此等基團視情況經取代；雙環雜芳基，諸如以下基團：苯并噻吩基(諸如3-苯并噻吩基)、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、喹諾酮(quinolone)、四氫萘酮、金剛烷基(adamentyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二氫苯并呋喃、伸乙二氧基苯基、噻嗯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫萘基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氫吲唑基、四氫環戊二烯并吡唑基、二氫呋喃并吡唑基、四氫吡咯并吡唑基、側氧基四氫吡咯并吡唑基、四氫哌喃并吡唑基、四氫吡啶并吡唑基或側氧基二氫吡啶并吡唑基、所有此等基團皆視情況經取代。
作為雜芳基或雙環基之實例，更特定言之可提及視情況經一或多個如上文所指示之可相同或不同取代基取代的嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮雜吲哚基、吲唑基或吡唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。
式(I)產物之羧基可經熟習此項技術者已知之各種基團鹽化或酯化，其中可提及例如：
-在鹽化化合物中，無機鹼，諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨之等效物；或有機鹼，諸如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、參(羥甲基)胺基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己胺、嗎啉、苄胺、普魯卡因(procaine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸及N-甲基葡糖胺；
-在酯化化合物中，用於形成烷氧基羰基(諸如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基或苄氧羰基)之烷基，此等烷基可能經選自例如鹵素原子及羥基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷硫基、胺基或芳基之基團取代，例如為氯甲基、羥丙基、甲氧基甲基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、二甲胺基乙基、苄基或苯乙基。
式(I)產物與無機或有機酸形成之加成鹽例如可為與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、烷基單磺酸(諸如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸)、烷基二磺酸(諸如甲二磺酸或α,β-乙二磺酸)、芳基單磺酸(諸如苯磺酸)及芳基二磺酸所形成之鹽。
可回顧立體異構在廣義上可定義為具有相同結構式但其各個基團在空間中排列不同之化合物的異構現象，諸如尤其在經單取代之環己烷(其中取代基可在軸向或赤道位置中)及乙烷衍生物之各種可能旋轉構形中。然而，由於固定取代基在雙鍵或環上之空間排列不同，因而存在另一類型之立體異構，其常稱為幾何異構或順-反異構。術語「立體異構體」以其最廣泛涵義用於本申請案中，且因此係關於上文指示之所有化合物。
本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其中：Z表示-O-、-NH、N烷基或N-苯基；n表示0至4之整數；R1表示氫原子、鹵素原子或烷基或烷氧基；R2及R3表示氫原子；R4表示氫原子；NRxRy如下：Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；所有上述烷基及烷氧基皆為直鏈或分支鏈基團且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物可為該等式(I)產物之所有可能外消旋、對映異構體及非對映異構體形式以及與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之加成鹽。
本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其中：Z表示-O-、-NH或N烷基；n表示0至4之整數；R1表示氫原子或烷基或烷氧基；R2及R3表示氫原子；R4表示氫原子；NRxRy如下：Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團視情況經取代；所有上述烷基及烷氧基皆為直鏈或分支鏈基團且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物可為該等式(I)產物之所有可能外消旋、對映異構體及非對映異構體形式以及與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之加成鹽。
特定言之，當NRxRy形成如上文所定義之環時，此類胺環可特定言之選自吡咯啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜卓基、嗎啉基、高嗎啉基、哌嗪基或高哌嗪基，此等基團本身視情況如上文或下文所指示經取代。
NRxRy環可更特定言之選自基團：吡咯啶基、視情況經一或兩個烷基取代之嗎啉基或視情況在第二氮原子上經烷基、苯基或及CH2
-苯基取代之哌嗪基，該等基團本身視情況經一或多個選自鹵素原子及烷基、羥基及烷氧基之可相同或不同之基團取代。
本發明之標的因此最特定言之為如上文所定義且對應於下式之式(I)產物：
- 2-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-甲基-1H-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 6-(嗎啉-4-基)-2-[(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-{[5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 6-(嗎啉-4-基)-2-(萘并[2,1-d][1,3]噁唑-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-{[4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 6-(嗎啉-4-基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- (2-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈
- 2-[(5,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-{[5-氯-1-(1-苯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-環己基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 6-(嗎啉-4-基)-2-[(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(5,6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-6-(嗎啉-4-基)-2-[(5,6,7-三氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(4-羥基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及該等式(I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成的加成鹽。
本發明之標的最特定言之為如上文所定義且對應於下式之式(I)產物：
- 2-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(6-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-6-(嗎啉-4-基)-2-[(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
以及該等式(I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成的加成鹽。
本發明之標的特定言之為如上文所定義且對應於下式之式(I)產物：
2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及該等式(I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成的加成鹽。
本發明之標的亦為製備如上文所定義之式(I)產物的任一方法。
可使用習知有機化學方法製備本發明產物。
式(I)化合物之製備
本發明之通式(I)產物可特定言之如下文一般流程1A-1B所指示來製備。在此方面，所述方法不在製備所主張化合物之方法方面對本發明的範疇構成限制。
本發明實例之製備給出下文流程之說明。
此等合成流程為本發明之一部分：本發明之標的因此亦為製備如下文一般流程1A-1B中所定義之式C至(I)-b之產物的方法。
在一般流程1A中，取代基R1及Z假定為上文所定義之涵義，且特定言之Z=NH及O。
可根據由Landwehr J.等人在J. Med. Chem. 2006,49,4327-4332中所述之方法，在介於0℃與溶劑沸點之間的溫度下，經由亞胺醚A或其市售胺基丙烯酸酯互變異構體與嗎啉在溶劑(諸如乙醇)中反應來獲得烯酮縮醛胺B。
可在介於20℃與溶劑沸點之間的溫度下，經由烯酮縮醛胺B與亞胺醚A或其胺基丙烯酸酯互變異構體在溶劑(諸如乙醇)中反應來獲得酯C。
或者，可在介於20℃與溶劑沸點之間的溫度下，經由嗎啉與過量(例如3當量)亞胺醚A(或其胺基丙烯酸酯互變異構體)在溶劑(諸如乙醇)中的「一鍋(one-pot)」反應來獲得酯C。
可在介於0℃與30℃之間的溫度下，藉由在鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰)存在下在溶劑(諸如四氫呋喃或甲醇)中水解酯C來獲得羧酸鹽D。
可在介於20℃與50℃之間的溫度下，例如在Kunishima M.等人在Tetrahedron 2001,57,1551-1558中所述之條件下，在肽偶合劑(諸如乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺(EDCI)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,2,3-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMT-MM)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧參(二甲胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧參吡咯啶基鏻(PyBOP)、六氟磷酸溴參吡咯啶基鏻(PyBROP)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HATU)、或羥基苯并三唑/乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺(HOBT/EDCI)混合物)存在下，經由羧酸鹽D與苯胺E在溶劑(諸如二甲基甲醯胺、吡啶、乙醇、水或甲醇)中縮合來獲得醯胺F。
可根據例如Arakawa.K等人在Chemical and Pharmaceutical Bulletin,45(12),1984-1993,1997中所述之方法，在溶劑沸點下，藉由使得醯胺F在溶劑(諸如乙酸)中，或在酸(諸如對甲苯磺酸)存在下在溶劑(諸如甲苯、二甲苯或正丁醇)中環化去水來獲得產物(I)-a。
在一般流程1B中，取代基R1、R2、R3及Z假定為上文所定義之涵義，且特定言之Z=NH及O。
可根據例如Hioki K等人在Synthesis 2006,12,1931-1933中所述之方法，在介於0℃與60℃之間的溫度下，在鹼(例如氫化鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶)存在下經由酯C與(Boc)2
O(二碳酸第三丁酯)在溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二噁烷、乙腈或二氯甲烷)中反應來獲得酯G。
可根據例如No1 D. D'Angelo等人在J. Med. Chem. 2008,51,5766-5779中所述之方法，在介於0℃與100℃之間的溫度下，在鹼(諸如氫氧化鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫)存在下，經由酯G與R2-X且隨後視情況與R3-X(X=Cl、Br、I或OTf，且R2及R3為烷基)在溶劑(諸如甲醇、乙醇或二噁烷)中的反應來獲得產物H。
可根據例如Christopher S. Burgey等人在J. Med. Chem. 2003,46,461-473中所述之方法，在介於-78℃與20℃之間的溫度下，在鹼(諸如六甲基二矽氮烷之鉀鹽)存在下，經由產物G與N-氟苯磺醯亞胺在溶劑(諸如四氫呋喃)中的反應來獲得產物H(其中R2=R3=F)。
可在介於0℃與100℃之間的溫度下，在鹼(諸如丁基鋰、氫化鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫)存在下，在溶劑(諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二噁烷)中，以與產物H相同之方式由酯C來獲得酯J(其中R2及R3基團為烷基)。
可在介於20℃與溶劑沸點之間的溫度下，例如在Auzeloux,P等人在J. Med. Chem. 2000,43(2),190-197中所述之條件下，在諸如三甲鋁之試劑存在下，經由酯H或J與苯胺E在溶劑(諸如甲苯)中的反應來獲得醯胺K。
可根據例如Arakawa K.等人在Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1997)45(12),1984-1993中所述之方法，在溶劑沸點下，藉由使醯胺K在酸(諸如對甲苯磺酸)存在下在溶劑(諸如乙酸、甲苯、二甲苯或正丁醇)中環化去水來獲得產物(I)-b。
在式A或B之起始產物中，有些為已知的且可以商業方式或根據熟習此項技術者已知的常用方法(例如自市售產物)獲得。
熟習此項技術者應瞭解，為了實施上述本發明之方法，必須引入胺基、羧基及醇官能基之保護基以防止副反應。
可提及保護反應性官能基之實例的以下非詳盡清單：
-羥基可例如經以下保護：烷基(諸如第三丁基)、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苄基或乙醯基，
-胺基可例如經以下保護：乙醯基、三苯甲基、苄基、第三丁氧基羰基BOC、苄氧羰基或鄰苯二醯亞胺基或肽化學中已知之其他基團。
酸官能基可例如以酯形式經保護，例如呈易分解之酯(諸如苄酯或第三丁酯)或肽化學中已知之酯形式。
可使用之各種保護基之清單可見於熟習此項技術者已知之手冊中及例如專利BF 2 499 995中。
可注意到，為獲得其他中間物或其他式(I)產物，必要時及必需時，有可能使藉助於上文所指示之方法所得之中間產物或式(I)產物進行熟習此項技術者已知之一或多個轉化反應，該等轉化反應諸如：
a)酯化酸官能基之反應，
b)皂化酯官能基產生酸官能基之反應，
c)還原游離或酯化羧基官能基產生醇官能基之反應，
d)轉化烷氧基官能基產生羥基官能基，或轉化羥基官能基產生烷氧基官能基的反應，
e)移除經保護反應性官能基可正攜帶之保護基的反應，
f)用無機或有機酸或與鹼鹽化以獲得相應鹽的反應，
g)解析外消旋形式產生解析產物之反應，
因此所得之該等式(I)產物可呈所有可能的外消旋、對映異構體及非對映異構體形式。
可在熟習此項技術者已知之常用條件(例如下文指示之彼等條件)下進行反應a)至g)。
a)必要時，上文所述產物可在可能之羧基官能基上，根據熟習此項技術者已知之常用方法進行酯化反應。
b)必要時，可在熟習此項技術者已知之常用條件下，特定言之經由在醇介質中(例如在甲醇中)，使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，或使用鹽酸或硫酸進行酸水解或鹼水解，將上述產物之酯官能基轉化產生酸官能基。
皂化反應可根據熟習此項技術者已知之常用方法，在溶劑(諸如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷)中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進行。
c)必要時，上述產物之可能游離或酯化羧基官能基可藉助於熟習此項技術者已知之方法還原，產生醇官能基：必要時，可能的酯化羧基官能基可藉助於熟習此項技術者已知之方法且特定言之使用氫化鋰鋁，在溶劑(諸如四氫呋喃或二噁烷或乙醚)中還原，產生醇官能基。
必要時，上述產物之可能游離羧基官能基可特定言之用氫化硼還原，產生醇官能基。
d)必需時，上述產物之可能烷氧基官能基(諸如特定言之甲氧基官能基)可在熟習此項技術者已知之常用條件下，例如在回流下，在溶劑(諸如二氯甲烷)中使用三溴化硼、使用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶，或在水或三氟乙酸中使用氫溴酸或鹽酸，轉化為羥基官能基。
e)可在熟習此項技術者已知之常用條件下，特定言之經由用酸(諸如鹽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)進行酸水解或經由催化氫化反應移除保護基，諸如上文指示之保護基。
鄰苯二醯亞胺基可用肼移除。
f)必要時，可根據熟習此項技術者已知之常用方法，使上述產物例如與無機或有機酸或與無機或有機鹼進行鹽化反應：此類鹽化反應可例如在鹽酸或酒石酸、檸檬酸或甲磺酸存在下，在醇(諸如乙醇或甲醇)中進行。
g)可根據熟習此項技術者已知之常用方法，藉由解析外消旋混合物來製備上述產物之可能的光學活性形式(optically active form)。
如上文所定義之式(I)產物以及其酸加成鹽特定言之由於其如上文所指示之激酶抑制性質因而具有有利藥理學性質。
本發明產物特定言之適用於腫瘤療法中。
本發明產物亦可因此增加常用抗腫瘤劑之治療效果。
此等性質證明其在療法中之用途，且本發明之標的特定言之為作為藥劑之如上文所定義的式(I)產物，該等式(I)產物可呈所有可能的外消旋、對映異構體及非對映異構體形式，以及該等式(I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之醫藥學上可接受之加成鹽。
本發明之標的最特定言之為作為藥劑之對應於下式的產物：
- 2-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 6-(嗎啉-4-基)-2-[(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-{[5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 6-(嗎啉-4-基)-2-(萘并[2,1-d][1,3]噁唑-2-基甲基)嘧3-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-{[4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 6-(嗎啉-4-基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- (2-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈
- 2-[(5,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-{[5-氯-1-(1-苯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
- 2-[(1-環己基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-6-(嗎啉-4-基)-2-[(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(5,6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-6-(嗎啉-4-基)-2-[(5,6,7-三氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(4-羥基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
-2-[(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
以及該等式(I)產物之與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成的醫藥學上可接受之加成鹽。
本發明亦係關於醫藥組合物，其含有至少一種如上文所定義之式(I)產物或該產物之醫藥學上可接受之鹽或該產物之前藥作為活性成份、及適當時醫藥學上可接受之載劑。
本發明因此延伸至含有至少一種如上文所定義之藥劑作為活性成份的醫藥學上可接受之組合物。
本發明之此等醫藥組合物在適當時亦可含有其他抗有絲分裂藥劑之活性成份，諸如特定言之彼等基於紫杉醇、順鉑、DNA嵌入劑及其類似物之藥劑。
此等醫藥組合物可經口、非經腸、或局部(藉由表面施加於皮膚及黏膜)、或藉由靜脈內或肌肉內注射來投與。
此等組合物可為固體或液體，且可呈人類醫藥中常用之所有醫藥形式，例如單純或糖衣錠劑、丸劑、口含劑、凝膠膠囊劑、滴劑、顆粒劑、可注射製劑、軟膏、乳膏劑或凝膠；其根據常用方法製備。可將活性成份併入該等醫藥組合物中通常使用之賦形劑中，該等賦形劑諸如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性載劑、動物或植物來源之脂肪物質、石蠟衍生物、二醇類、各種濕潤劑、分散劑或乳化劑或防腐劑。
常用劑量可視所用產物、所治療個體及所論述病狀而變化，可例如為成人每天0.05至5 g，或較佳為每天0.1至2 g。
此類藥劑可特定言之用於治療或預防哺乳動物疾病。
本發明之標的特定言之為如上文所定義之式(I)產物之用途，其用於製備供預防或治療與不受控制增殖相關之疾病之藥劑。
本發明之標的因此最特定言之為如上文所定義之式(I)產物之用途，其用於製備供治療或預防腫瘤學疾病且特定言之用於治療癌症之藥劑。
在此等癌症之中，焦點在於治療固體或液體腫瘤及治療對細胞毒性劑具有抗性之癌症。
本發明所引用之產物可尤其用於治療原發腫瘤及/或轉移，特定言之為胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、神經膠母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌及乳癌；黑素瘤；淋巴或骨髓造血性腫瘤；肉瘤；腦癌、喉癌及淋巴系統癌、骨癌及胰腺癌；及錯構瘤。
本發明之標的亦為如上文所定義之式(I)產物之用途，其用於製備供癌症化學療法中用之藥劑。
本發明之標的因此為如上文所定義之式(I)產物，其用於治療癌症。
本發明之標的為如上文所定義之式(I)產物，其用於治療固體或液體腫瘤。
本發明之標的因此為如上文所定義之式(I)產物，其用於治療對細胞毒性劑具有抗性之癌症。
本發明之標的因此為如上文所定義之式(I)產物，其用於治療原發腫瘤及/或轉移，特定言之為胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、神經膠母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌及乳癌；黑素瘤；淋巴或骨髓造血性腫瘤；肉瘤；腦癌、喉癌及淋巴系統癌、骨癌及胰腺癌；及錯構瘤。
本發明之標的因此為如上文所定義之式(I)產物，其用於癌症化學療法中。
此等用於癌症化學療法中之藥劑可單獨或組合使用。
本發明之標的因此為如上文所定義之式(I)產物，其單獨或組合用於癌症化學療法中。
本申請案產物可特定言之單獨或組合化學療法或放射線療法或組合例如其他治療劑來投與。
此等治療劑可為常用抗腫瘤劑。
本發明之標的亦為作為新穎工業產品之如上文所定義及下文所回顧之式C、D、F、J及K的合成中間物：
其中R1、R2、R3及Z具有技術方案1及2中任一項所指示之意義。
以下實例(其為式(I)產物)說明而不限制本發明。
實驗章節
用ACDLABS軟體10.0版對本發明化合物進行命名。
所用微波爐為Biotage，InitiatorTM
2.0，最大功率為400 W之2450 MHz儀器。
在Bruker Avance DRX-400或Bruker Avance DPX-500譜儀上獲得400 MHz下之1
H NMR譜及500 MHz下之1H NMR譜，其中化學位移(δ，以ppm計)係在303K之溫度下在參考值為2.5 ppm的溶劑二甲亞碸-d6
(d6
-DMSO)中得出。
經由方法A、方法B或經由方法C獲得質譜(MS)：
Waters UPLC-SQD儀器：離子化：正離子及/或負離子模式電噴(ES+/-)；層析條件：管柱：Acquity BEH C18
1.7 μm-2.1×50 mm；溶劑：A：H2
O(0.1%甲酸)B：CH3
CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：50℃；流速：1 ml/min；梯度(2 min)：B在0.8 min內自5%至50%；1.2 min：100%B；1.85 min：100% B；1.95：5% B；滯留時間=Tr(min)。
Waters ZQ儀器：離子化：正離子及/或負離子模式電噴(ES+/-)；層析條件：管柱：XBridge C18
2.5 μm-3×50 mm；溶劑：A：H2
O(0.1%甲酸)B：CH3
CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：70℃；流速：0.9 ml/min；梯度(7 min)：B在5.3 min內自5%至100%；5.5 min：100% B；6.3 min：5%B；滯留時間=Tr(min)。
Waters UPLC儀器，BEH C18管柱，2.1×50 mm；1.7 μ，H2
O+0.1% TFA：AcN+0.08% TFA 95:5(0 min)至5:95(1.1 min)至5:95(1.7 min)至95:5(1.8 min)至95:5(2 min)，0.9 ml/min 55℃；Waters SQD單四極，對質量120-1200之掃描時間為0.5 s。
依序添加168.5 ml 3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽及155 ml於200 ml乙醇中之N,N-二異丙基乙胺至加熱至95℃之含25 g嗎啉的乙醇(400 ml)溶液中。在95℃下加熱反應混合物30小時且隨後使其回落至環境溫度。所形成之沈澱物經燒結玻璃濾除且接著用100 ml乙醇、500 ml水(兩次)及最終500 ml乙醚洗滌。真空乾燥固體產生35 g呈白色固體狀的[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 1.19(t,J=7.1 Hz,3 H);3.38至3.44(m,4 H);3.56(s,2 H);3.61(dd,J=4.0及5.7 Hz,4 H);4.12(q,J=7.1 Hz,2 H);5.20(s,1 H);11.69(寬單峰，1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.48；
[M+H]+: m/z 268;[M-H]-: m/z 266
純度:98%
添加18.7 ml 2 M氫氧化鈉至含10 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸乙酯之四氫呋喃(300 ml)溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物48小時。所形成之沈澱物經燒結玻璃濾除，用乙酸乙酯洗滌且用乙醚沖洗數次。接著在旋轉蒸發器中乾燥所得固體產生8.7 g呈白色固體狀之[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.08(s,2 H);3.38(t,J=4.6 Hz,4 H);3.61(t,J=4.6 Hz,4 H);5.08(s,1 H);13.16(寬單峰,1 H)
質譜分析:方法A
滯留時間Tr(min)=0.29;
[M+H]+: m/z 240;[M-H]-: m/z 238
純度:98%
添加151 mg 1,2-二胺基-4-氟苯至含261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉之甲醇(8 ml)溶液中。在環境溫度下攪拌所得混合物5分鐘且接著添加354 mg氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓水合物。因此在環境溫度下攪拌所得混合物30分鐘。接著在減壓下濃縮反應混合物至乾燥,且接著將殘餘物溶解於30 ml乙酸中。使反應混合物回流1小時,且接著在減壓下濃縮。接著添加30 ml水且添加重碳酸鈉飽和水溶液直至獲得約為7之pH值。接著添加20 ml乙酸乙酯且攪拌所得混合物1小時。濾除所形成之沈澱物且隨後經由矽膠管柱層析法純化,用存於二氯甲烷中之溶離劑CH2
Cl2
/MeOH(80/20)的梯度進行溶離,其中二氯甲烷在25分鐘內自0%變化至100%。獲得140 mg呈灰白色固體狀之2-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮,其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.37(t,J=4.9 Hz,4 H);3.58(t,J=4.9 Hz,4 H);4.08(s,2 H);5.22(s,1 H);7.00(t,J=8.2 Hz,1 H);7.31(dd,J=0.7及9.8 Hz,1 H);7.49(寬單峰,1 H);12.15(寬單峰,2 H).
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.41;
[M+H]+: m/z 330;[M-H]-: m/z 328
純度：98%
添加4 ml吡啶、550 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及700 mg 2-胺基苯酚至含500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉之二甲基甲醯胺(4 ml)溶液中。在環境溫度下使反應混合物攪拌隔夜，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且因此攪拌所得混合物30分鐘。濾除所形成之沈澱物，且用水、乙醚及石油醚沖洗。真空乾燥所得固體。因此獲得370 mg呈米色固體狀之N-(2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=2.58；
[M+H]+
: m/z 331;[M-H]-
: m/z 329
純度：98%
添加20 mg 4-甲基苯磺酸水合物至含200 mg N-(2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺之甲苯(40 ml)溶液中。使反應混合物回流隔夜。冷卻至0℃後，濾除所形成之不溶物質。在減壓下濃縮濾液至乾燥且接著在矽膠管柱上層析殘餘物，溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH：98/02接著90/10。因此獲得16 mg呈白色固體狀之2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.35(t,J=5.0 Hz,4 H);3.56(t,J=4.9 Hz,4 H);4.25(s,2 H);5.25(寬單峰,1 H);7.31至7.40(m,2 H);7.62至7.74(m,2 H);11.92(寬單峰,1 H)。
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.60
[M+H]+: m/z 313;[M-H]-: m/z 311
純度：98%
熔點(Kfler實驗台)=224℃
在圓底燒瓶中，將1.3 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉引入10 ml二甲基甲醯胺中，且接著添加10 ml吡啶、1.44 g N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1.87 g 4-溴苯-1,2-二胺。在環境溫度下使反應混合物攪拌隔夜，且接著在減壓下濃縮至乾燥。接著將殘餘物溶解於40 ml乙酸中且使其回流4小時，接著在減壓下濃縮。接著添加100 ml水且添加重碳酸鈉飽和水溶液直至獲得約為7之pH值。接著添加200 ml乙酸乙酯且攪拌所得混合物1小時。過濾所形成之沈澱物，接著經由矽膠管柱層析法純化，用存於二氯甲烷中之溶離劑CH2
Cl2
/MeOH(80/20)的梯度進行溶離，其中二氯甲烷在25分鐘內自0%變化至100%。獲得560 mg呈灰白色固體狀之2-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.34至3.39(m,4 H);3.55至3.59(m,4 H);4.09(s,2 H);5.21(s,1 H);7.28(dd,J=2.0及8.6 Hz,1 H);7.47(d,J=8.6 Hz,1 H);7.71(d,J=2.0 Hz,1 H);12.20(寬多重峰,2H)。
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=2.71；
[M+H]+: m/z 390;[M-H]-: m/z 388
純度：98%
根據實例1之階段3中所述程序，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及166 mg代替1,2-二胺基-4-氟苯之1,2-二胺基-4-甲氧基苯來製備產物。在經由矽膠管柱層析法純化之後，用純CH2
Cl2
與CH2
Cl2
/MeOH(85/15)之梯度進行溶離，獲得8 mg呈灰白色固體狀之2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.38(m,4 H);3.58(m,4 H);3.76(s,3 H);4.04(s,2 H);5.21(s,1 H);6.72至6.82(m,1 H);6.89至7.15(寬多重峰,1H);7.27至7.52(寬多重峰,1 H);11.82(寬多重峰,1 H);12.11(寬多重峰,1 H)。
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.40；
[M+H]+: m/z 342
純度：90%
根據實例1之階段3中所述程序，使用261 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及173 mg代替1,2-二胺基-4-氟苯之1,2-二胺基-4,5-二氟苯來製備產物。在經由矽膠管柱層析法純化之後，用純CH2
Cl2
與CH2
Cl2
/MeOH(85/15)之梯度進行溶離，獲得150 mg呈淡粉紅色固體狀之2-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.34至3.39(m,4 H);3.55至3.60(m,4 H);4.08(s,2 H);5.21(s,1 H);7.57(dd,J=7.8及10.8 Hz,2 H);12.16(寬單峰,2 H)。
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.51；
[M+H]+: m/z 348;[M-H]-: m/z 346
純度：98%
根據實例2之階段1中所述程序，使用550 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及815 mg代替2-胺基苯酚之2-胺基-5-氟苯酚來製備產物。在經由矽膠管柱層析法純化之後,用純CH2
Cl2
接著CH2
Cl2
/MeOH(95/05)進行溶離，獲得149 mg呈灰色固體狀之N-(4-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=2.74；
[M+H]+: m/z 349;[M-H]-: m/z 347
根據實例2之階段2中所述程序，使用120 mg N-(4-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺及11 mg 4-甲基苯磺酸水合物，且用二甲苯替換甲苯來製備產物。在經由矽膠管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(98/02))純化之後，獲得15 mg呈白色固體狀之2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.35(m,4 H);3.56(m,4 H);4.25(s,2 H);5.25(寬單峰,1 H);7.24(ddd,J
=2.6及8.7及10.0 Hz,1 H);7.70至7.77(m,2 H);11.93(寬單峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65
[M+H]+: m/z 329;[M-H]-: m/z 331
根據實例2之階段1中所述程序，使用1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及466 mg代替2,4-二氟苯胺之2-胺基-4-氟苯酚來製備產物。獲得795 mg呈棕色固體狀之N-(5-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.55；
[M+H]+: m/z 349;[M-H]-: m/z 347
純度：98%
根據實例2之階段2中所述程序，使用700 mg N-(5-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺及292 mg 4-甲基苯磺酸水合物，且用二甲苯替換甲苯來製備產物。在經由矽膠管柱層析法純化之後，用CH2
Cl2
/MeOH(98/02)、接著CH2
Cl2
/MeOH(95/05)之混合物進行溶離，隨後自甲醇中再結晶，獲得188 mg呈棕色固體狀之2-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz)：對於此批次，所有信號皆為寬峰，為：3.33至3.39(m,4 H);3.54至3.62(m,4H);4.26(s,2 H);5.25(s,1 H);7.25(t,J
=9.0 Hz,1 H);7.61(d,J
=9.0 Hz,1 H);7.76(dd,J
=4,5及9.0 Hz,1 H);11.83至11.96(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65
[M+H]+: m/z 331;[M-H]-: m/z 329
根據實例2中所述程序，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及466 mg代替2,4-二氟苯胺之2-胺基-5-甲基苯酚來製備產物。獲得515 mg呈略帶紫色固體狀之N-(2-羥基-4-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.57
[M+H]+: m/z 345;[M-H]-: m/z 343
根據實例2中所述程序，使用390 mg N-(2-羥基-4-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺及108 mg 4-甲基苯磺酸水合物，且用二甲苯替換甲苯來製備產物。在自20 ml乙醇及5 ml甲醇中再結晶之後，獲得105 mg呈白色固體狀之2-[(6-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 2.43(s,3 H);3.36(m,4 H);3.56(m,4 H);4.21(s,2 H);5.24(寬多重峰,1 H);7.18(寬d,J=8.3 Hz,1 H);7.51(寬單峰,1 H);7.57(d,J=8.3 Hz,1 H);11.91(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.69
[M+H]+:m/z 327;[M-H]-:m/z 325
根據實例2中所述程序，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及520 mg代替2,4-二氟苯胺之2-胺基-4-溴苯酚來製備產物。獲得350 mg呈略帶紫色固體狀之N-(4-溴-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65
[M+H]+: m/z 409;[M-H]-: m/z 407
根據實例2中所述程序，使用316 mg N-(4-溴-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺及73 mg 4-甲基苯磺酸水合物，且用二甲苯替換甲苯來製備產物。在自30 ml乙醇、5 ml甲醇及5 ml二氯甲烷中再結晶且接著經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(90/10))純化之後，獲得70 mg呈灰白色固體狀之2-[(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜：(400 MHz): 3.35(m,4 H);3.56(m,4 H);4.26(s,2 H);5.25(寬多重峰,1 H);7.54(dd,J=1.8 及8.4 Hz,1 H);7.69(d,J=8.4 Hz,1 H);8.07(d,J=1.8 Hz,1 H);11.92(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=3.40
[M+H]+: m/z 391;[M-H]-: m/z 389
根據實例3中所述程序，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉及280 mg代替4-溴苯-1,2-二胺之N-甲基-1,2-苯二胺來製備產物。在經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：純CH2
Cl2
溶離劑與CH2
Cl2
/MeOH(90/10)之梯度)純化之後，獲得225 mg呈白色固體狀之2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.34(m,4H);3.56(m,4 H);3.80(s,3 H);4.20(s,2 H);5.21(s,1 H);7.17(t,J=7.8 Hz,1 H);7.23(t,J=7.8 Hz,1 H);7.52(d,J=7.8 Hz,1 H);7.56(d,J=7.8 Hz,1 H);11.85(寬單峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.36
[M+H]+: m/z 326;[M-H]-: m/z 324
添加0.75 ml氫氧化鈉(2 N)至含329 mg 2-[(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(實例1，階段3)之丙酮(15 ml)溶液中。在約20℃之溫度下攪拌十分鐘之後，添加0.93 ml碘甲烷。在隔夜之後，蒸發掉丙酮，用20 ml水稀釋殘餘物，且使用鹽酸(2 N)使介質pH值為6。在不溶物質已經濾除之後，在減壓下蒸發濾液至乾燥且經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(95/05))純化。獲得145 mg異構體混合物，該混合物含有50%之2-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其在下一階段經純化：
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.43及0.45：異構體之50-50混合物；
[M+H]+: m/z 344;[M-H]-: m/z 342
在Chiralpak AD 20 μm(1000 g，直徑80 mm)上經由對掌性層析法分離關於甲基位置之異構體的混合物
進樣：60 ml EtOH+40 ml庚烷
移動相：60% EtOH 40%庚烷0.1% TEA
移動相流速：150 ml/min
UV偵測：240 nm
在分離化學異構體之後，獲得63 mg呈米色晶體狀之2-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.31至3.36(m,4 H);3.53至3.58(m,4 H);3.80(s,3 H);4.19(s,2 H);5.21(s,1 H);7.09(ddd,J=2.5及8.8及9.8 Hz,1 H);7.37(dd,J=2.5及9.8 Hz,1 H);7.54(dd,J=4.8及8.8 Hz,1 H);11.87(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.44
[M+H]+: m/z 344;[M-H]-: m/z 342
根據實例2之階段2中所述程序，使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉(實例1，階段2)、357 mg 2-胺基-6-氟苯酚及600 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在4 ml吡啶與4 ml二甲基甲醯胺之混合物中來製備產物。獲得335 mg呈米色固體狀之N-(3-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.44(m,4 H);3.62(m,4 H);3.71(s,2 H);5.21(s,1 H);6.78(dt,J=6.0及8.1 Hz,1 H);6.94(寬t,J=8.1 Hz,1 H);7.64(寬d,J=8.1 Hz,1 H);9.55至10.10(寬多重峰,2 H);11.69(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=2.66
[M+H]+: m/z 349;[M-H]-: m/z 347
熔點(Kofler實驗台)：260℃以上
添加42 mg 4-甲基苯磺酸水合物至含300 mg N-(3-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺之二甲苯(20 ml)溶液中。在回流六小時(具有Dean-Stark裝置之總成)之後，在減壓下濃縮介質至乾燥。在經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：純CH2
Cl2
與CH2
Cl2
/MeOH(95/05)之梯度)純化固體殘餘物之後，所得產物溶解於20 ml乙醚中兩次且接著旋轉過濾乾燥並真空乾燥。獲得110 mg呈白色粉末狀之2-[(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.34至3.38(m,4 H);3.53至3.59(m,4 H);4.31(s,2 H);5.26(s,1 H);7.30至7.42(m,2 H);7.59(dd,J=1.4及7.7 Hz,1 H);11.93(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=3.11
[M+H]+
: m/z 331;[M-H]-
: m/z 329
根據實例3中所述程序，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、423 mg N-苯基苯-1,2-二胺及330 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在2.5 ml吡啶與2.5 ml二甲基甲醯胺之混合物中且接著在5 ml乙酸中來製備產物。在經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(95/05))純化之後，獲得230 mg呈白色粉末狀之6-(嗎啉-4-基)-2-[(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.32(m,部分寬峰,4 H);3.56(m,4 H);4.05(s,2 H);5.16(s,1 H);7.11至7.17(m,1 H);7.19至7.30(m,2 H);7.49至7.72(m,6 H);11.74(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.66
[M+H]+: m/z 388;[M-H]-: m/z 386
根據實例3中所述程序，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、455 mg N-苄基苯-1,2-二胺及330 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在2.5 ml吡啶與2.5 ml二甲基甲醯胺之混合物中且接著在5 ml乙酸中來製備產物。在回流45分鐘且經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(95/05))純化之後，獲得250 mg呈乳白色粉末狀之2-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.25至3.35(m部分遮蔽,4 H);3.52至3.58(m,4 H);4.18(s,2 H);5.18(s,1 H);5.56(s,2 H);7.13至7.20(m,4 H);7.23至7.35(m,3 H);7.39至7.47(m,1 H);7.55至7.64(m,1 H);11.88(寬多重峰,1)
質譜分析:方法A
滯留時間Tr(min)=0.58
[M+H]+: m/z 402;[M-H]-: m/z 400
根據實例3中所述程序，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、248 mg苯-1,2-二胺及330 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在2.5 ml吡啶與2.5 ml二甲基甲醯胺之混合物中且接著在5 ml乙酸中來製備產物。在回流1小時且經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑: CH2
Cl2
/MeOH：梯度自100/0至90/10)純化之後，獲得75 mg呈米色粉末狀之2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.35
[M+H]+: m/z 312;[M-H]-: m/z 310
可如實例11之階段1，但使用155 mg於15 ml丙酮中之2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮、0.375 ml氫氧化鈉(2 N)及0.6 ml碘乙烷來製備產物。在經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(95/05))純化之後，獲得30 mg呈米色粉末狀之2-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 1.31(t,J=7.1 Hz,3 H);3.34(m,4 H);3.57(m,4 H);4.18(s,2 H);4.31(q,J=7.1 Hz,2 H);5.21(s,1 H);7.13至7.19(m,1 H);7.20至7.25(m,1 H);7.51至7.59(m,2 H);11.88(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.42
[M+H]+: m/z 340;[M-H]-: m/z 338
根據實例2之階段1中所述程序，但使用500 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉(實例1，階段2)、425 mg 2-胺基-4,5-二氟苯酚及600 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在4 ml吡啶與4 ml二甲基甲醯胺之混合物中來製備產物。獲得500 g呈棕色固體狀之N-(4,5-二氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其特徵如下：
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.68
[M+H]+: m/z 367;[M-H]-: m/z 365
可如實例12之階段2中所述，但使用465 mg於30 ml二甲苯中之N-(4,5-二氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺及77 mg 4-甲基苯磺酸水合物(4-methylbenzenesulphonique acid hydrate)來製備產物。在回流六小時，添加100 mg 4-甲基苯磺酸水合物且經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：純CH2
Cl2
與CH2
Cl2
/MeOH(96/04)之梯度)純化之後，所得產物溶解於20 ml乙醚中且接著旋轉過濾乾燥並真空乾燥。獲得63 mg呈白色固體狀之2-[(5,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz，δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.35(m,4 H);3.56(m,4 H);4.26(s,2 H);5.24(寬多重峰,1 H);7.91(dd,J=7.6及10.3 Hz,1 H);8.04(dd,J=7.0及9.9 Hz,1 H);11.88(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.68
[M+H]+: m/z 349;[M-H]-: m/z 347
根據實例3中所述程序，使用400 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、436 mg 4-氯苯-1,2-二胺及440 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在3.5 ml吡啶與3.5 ml二甲基甲醯胺之混合物中且接著在7 ml乙酸中來製備產物。在回流三十分鐘且經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH：梯度自100/0至90/10)純化之後，獲得260 mg呈白色粉末狀之2-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.37(m,4 H);3.57(m,4 H);4.10(s,2 H);5.22(s,1 H);7.17(dd,J=1.9及8.6 Hz,1 H);7.51(d,J=8.6 Hz,1 H);7.57(d,J=1.9 Hz,1 H);12.18(寬多重峰,2 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.51
[M+H]+: m/z 346;[M-H]-: m/z 344
在微波爐反應器中，將795 mg 1,4-二氟-2-硝基苯引入10 ml四氫呋喃中。添加1 ml N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺及0.416 ml環丙胺。在微波輻射下於110℃之溫度下30分鐘且接著於120℃之溫度下1小時20分鐘之後，添加0.1 ml環丙胺且接著再次將介質置於微波輻射下130℃之溫度30分鐘。在減壓下濃縮至乾燥之後，獲得960 mg呈橙色粉末狀之N-環丙基-4-氟-2-硝基苯胺，其將在下一階段中照原樣使用。
緩慢添加1.58 g鋅至含950 mg N-環丙基-4-氟-2-硝基苯胺之乙酸(15 ml)溶液中。在約20℃之溫度下攪拌1小時30分鐘之後，添加25 ml水至介質中且使用28%氨水溶液將pH值調整至7。用30 ml乙酸乙酯萃取水相三次，且合併有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。油性殘餘物溶解於100 ml乙醚中且添加鹽酸(2 N)水溶液直至形成沈澱物。固體經旋轉過濾乾燥且接著在真空鐘罩下乾燥，且獲得960 mg呈紫色粉末狀之N1
-環丙基-4-氟苯-1,2-二胺鹽酸鹽，其特徵如下：
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.62
[M+H]+: m/z 167
根據實例3中所述程序，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、645 mg N1
-環丙基-4-氟苯-1,2-二胺鹽酸鹽及330 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在3 ml吡啶與3 ml二甲基甲醯胺之混合物中且接著在5 ml乙酸中來製備產物。在回流兩小時且經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(95/05))純化之後，所得殘餘物經由製備型HPLC/MS(方法1)純化。在乙腈已經蒸發掉之後，使用重碳酸鈉(固體)使pH值達到8，接著用25 ml乙酸乙酯萃取水相兩次，且合併有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。獲得15 mg呈白色粉末狀之2-[(1-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 1.04至1.22(m,4 H);3.33 to 3.43(m,5H);3.54至3.60(m,4 H);4.24(s,2 H);5.22(s,1 H);7.09(dt,J=2.4及9.3 Hz,1 H);7.39(dd,J=2.4及9.8 Hz,1 H);7.56(dd,J=4.8及9.3 Hz,1 H);11.80(寬多重峰,1 H)
質譜分析:方法A
滯留時間Tr(min)=0.57
[M+H]+: m/z 370;[M-H]-: m/z 368
可如實例18之階段1中所述，但使用795 mg於10 ml四氫呋喃中之1,4-二氟-2-硝基苯、1 ml N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺及0.655 ml 2-甲氧基乙胺來製備產物。在微波輻射下於130℃之溫度下1小時之後，獲得900 mg呈紅色油狀之4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺，其將在下一階段中照原樣使用。
可如實例18之階段2中所述，但使用880 mg於11 ml乙酸中之4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺及1.34 g鋅來製備產物。在約20℃之溫度下攪拌三小時之後，添加536 mg鋅。獲得850 mg呈紅色油狀之鹽酸4-氟-N1
-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺，其將在下一階段使用。
根據實例3中所述程序，使用300 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、760 mg 4-氮-N1
-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺鹽酸鹽及330 mg N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在5 ml吡啶與5 ml二甲基甲醯胺之混合物中且接著在5 ml乙酸中來製備產物。在回流1小時且經由二氧化矽管柱層析法(溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(95/05))純化之後，所得殘餘物經由製備型HPLC/MS(方法1)純化。在乙腈已經蒸發掉之後，使用重碳酸鈉(固體)使pH值達到8，接著用25 ml乙酸乙酯萃取水相兩次，且合併有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。獲得120 mg呈白色粉末狀之2-{[5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.20(s,3 H);3.33至3.40(m,4 H);3.54至3.59(m,4 H);3.63(t,J=5.3 Hz,2 H);4.19(s,2 H);4.47(t,J=5.3 Hz,2 H);5.21(s,1 H);7.08(dt,J=2.4及9.3 Hz,1 H);7.37(dd,J=2.4及9.8 Hz,1 H);7.57(dd,J=4.8及9.3 Hz,1 H);11.80(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.51
[M+H]+
: m/z 388;[M-H]-:m/z 386
添加65 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、104 mg六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HBTU)及82 μl N-甲基嗎啉至含40 mg 3-胺基-2-萘酚之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中。在110℃下加熱反應混合物1小時且接著在冷卻之後添加0.1 ml TFA且經由層析法純化沈澱物。所得N-(2-萘酚)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺在下一階段中照原樣使用。
將在前一階段獲得之N-(2-萘酚)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺溶解於2 ml三氟乙酸中且在120℃下微波輻射30分鐘。添加8 ml甲苯且濃縮溶液至乾燥。在經由層析法純化之後，獲得4 mg 6-(嗎啉-4-基)-2-(萘并[2,1-d][1,3]噁唑-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.31至3.48(m部分遮蔽,4 H);3.54至3.64(m,4 H);4.39(s,2 H);5.26(寬多重峰,1 H);7.63(t,J=8.0 Hz,1 H);7.73(t,J=8.0 Hz,1 H);7.87(d,J=9.0 Hz,1 H);7.94(d,J=9.0 Hz,1 H);8.14(d,J=8.0 Hz,1 H);8.21(d,J=8.0 Hz,1 H);12.00(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=1.02
[M+H]+:m/z 363;[M-H]-: m/z 361
添加4 ml吡啶、1.2 g N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及940 mg 2-羥基-4-甲氧苯胺至含1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉之二甲基甲醯胺(6 ml)溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且因此攪拌所得混合物30分鐘。濾除所形成之沈澱物，且用水、乙醚及石油醚沖洗。所得固體在真空下經乾燥。獲得1.2 g呈棕色固體狀之N-(4-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其在下一階段中照原樣使用。
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=2.55
[M+H]+: m/z 361;[M-H]-: m/z 359
將500 mg N-(4-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺混入40 ml二甲苯中，且添加155 mg 4-甲基苯磺酸水合物。使反應混合物回流3小時。在冷卻至20℃之後，在減壓下濃縮反應混合物至乾燥且接著在矽膠管柱上層析殘餘物，溶離劑：CH2
Cl2
/MeOH(95/05)。因此獲得220 mg呈白色固體狀之2-[(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.36(m,4H);3.57(m,4 H);3.81(s,3 H);4.19(s,2 H);5.24(s,1 H);6.95(dd,J=2.2及8.8 Hz,1 H);7.33(d,J=2.2 Hz,1 H);7.58(d,J=8.8 Hz,1 H);11.89(寬多重峰，1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.64
[M+H]+: m/z 343;[M-H]-: m/z 341
添加65 mg[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉、284 mg六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HBTU)及82 μL N-甲基嗎啉至含32 mg 6-胺基-2,3-二氟苯酚之二甲基甲醯胺(2 ml)溶液中。在110℃下加熱反應混合物1小時且接著在冷卻之後添加0.1 ml TFA且經由層析法純化沈澱物。所得N-(3,4-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺在下一階段中照原樣使用。
將前一階段中獲得之N-(3,4-氟-2-羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺溶解於2 ml三氟乙酸中且在120℃下微波輻射30分鐘。添加80 ml甲苯且濃縮溶液至乾燥。在經由層析法純化之後，獲得4 mg 2-[(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.26至3.47(m部分遮蔽,4 H);3.54至3.71(m,4 H);4.32(s,2 H);5.25(寬多重峰,1 H);7.50(m,1 H);7.63(m,1 H);11.96(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.97
[M+H]+: m/z 349;[M-H]-: m/z 347
偶合：稱出1當量二胺且置於反應器中。接著添加1 ml含有1當量(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸之鈉鹽(獲得於實例1之階段2中)及3當量N-甲基嗎啉(109-02-4)之二甲基甲醯胺懸浮液，隨後添加1.1當量溶解於N,N-二甲基甲醯胺中之HBTU(94790-37-1)溶液。接著密閉反應器且在110℃攪拌1小時。在冷卻至環境溫度之後，添加0.1 ml三氟乙酸至反應介質中，接著過濾。因此所得之濾液經由製備型HPLC純化。
環化：將先前所得經純化化合物溶解於2 ml冰醋酸中，且接著在100℃下加熱3小時。蒸發因此所得之溶液；殘餘物溶解於2 ml二甲基甲醯胺與三氟乙酸(19/1)之混合物中且接著過濾，濾液經由製備型HPLC純化。
在0.25 mmol規模上對一系列下述二胺(二胺行)施用上述兩階段方案，產生以下化合物(實例23至35)。
經由LCMS分析(方法C)來表徵化合物。
在微波反應器(10℃，20 min)中在N,N-二異丙基乙胺(690 μl)及甲胺(2 M THF溶液，3 ml)存在下加熱含4-溴-2-氟硝基苯(1.2 g)之THF(10 ml)溶液。在20分鐘之後，添加100 μl甲胺THF(2M)且在105℃下再加熱所得混合物5分鐘。濃縮反應介質且接著溶解於乙酸乙酯中，且依序用水及鹽水洗滌。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。分離呈橙色固體狀之(5-溴-2-硝基苯基)甲胺(1.2 g)，其在下一階段中照原樣使用。
用鋅粉(1.72 mg)分批處理如上製備之(5-溴-2-硝基苯基)甲胺(1.2 g)之乙酸(20 ml)溶液。在環境溫度(20℃)下攪拌反應介質90 min。添加水及28%氨至pH 7，且接著使用乙酸乙酯耗盡反應介質。合併有機萃取物，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在乙醚中溶解所得油且接著添加1 N HCl。分離且乾燥蒸發後所形成之固體。獲得4-溴-N2-甲苯-1,2-二胺鹽酸鹽(1.2 g)且在下一階段中照原樣使用。
在圓底燒瓶中，將以上製備之4-溴-N2-甲苯-1,2-二胺鹽酸鹽(1.2 g)在磁力攪拌下置於DMF(10 ml)及吡啶(10 ml)之混合物中，且接著依序添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(968 mg)及實例1階段2中獲得之(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸之鈉鹽(1.2 g)。在環境溫度(20℃)下將因此獲得之混合物攪拌隔夜。在蒸發反應介質之後，添加冰醋酸(20 ml)且使所得混合物回流(90 min)。濃縮反應介質且溶解於二氯甲烷及pH 8(2 N氫氧化鈉)之水中，從而形成固體，將其濾除且用二氯甲烷洗滌。將所得固體溶解於甲醇中，吸附在二氧化矽(7 g)上且經由層析法純化。在二氧化矽管柱(50 g)上進行純化，用二氯甲烷與9/1二氯甲烷/MeOH之混合物進行溶離(CV=75 ml；梯度：4 CV DCM；0至16% 9/1 DCM/MeOH之4 CV；16%至20% 9/1 DCM/MeOH之8 CV；20%至30% 9/1 DCM/MeOH之1 CV)。合併含有預期化合物之溶離份且在減壓下蒸發。分離900 mg 2-[(6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.33(m,4 H);3.57(m,4 H);3.80(s,3 H);4.20(s,2 H);5.21(s,1 H);7.31(dd,J=1.7及8.6 Hz,1 H);7.52(d,J=8.6 Hz,1 H);7.83(d,J=1.7 Hz,1 H);11.81(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=2.91；
[M+H]+: m/z 404;[M-H]-: m/z 402
在環境溫度(20℃)下，伴隨攪拌將2,3-二氟-6-硝基苯胺(3 g)甲苯(9.2 ml)溶液在溴化四丁銨(0.33 g)存在下用硫酸二甲酯(2.6 g)及2 N氫氧化鈉(17.3 ml)處理24小時。反應介質注入2 N HCl(150 ml)中且使用二氯甲烷(300 ml)耗盡所得混合物。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。經由矽膠層析法(300 g二氧化矽)，用庚烷/乙酸乙酯(85/15)混合物溶離純化所得化合物。合併含有預期化合物之溶離份且在減壓下蒸發。分離所要(2,3-二氟-6-硝基苯基)甲胺且在下一階段中使用(1.7 g)。
用鋅粉(869 mg)分批處理(2,3-二氟-6-硝基苯基)甲胺(500 mg)之乙酸溶液。在環境溫度(20℃)下攪拌反應介質直至完全還原。添加水(13 ml)及28%氨至pH 7，且接著使用乙酸乙酯(3×50)耗盡反應介質。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。在乙醚(50 ml)中溶解所得油且接著用2 N HCl處理。濾除所形成之固體。分離呈其鹽酸鹽形式之3,4-二氟-N1-甲苯-1,2-二胺(510 mg)，且在下一階段中使用。
在磁力攪拌下依序添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(220.3 mg)及實例1階段2中獲得之(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基)乙酸之鈉鹽(200 mg)至以上製備之242.3 mg胺於DMF(1.75 ml)與吡啶(1.75 ml)之混合物溶液中。將因此所得混合物在環境溫度(20℃)下攪拌隔夜。在蒸發反應介質之後，添加3.5 ml冰醋酸且使所得混合物回流直至獲得環化化合物。接著用水(20 ml)稀釋反應介質且接著向其中添加2 N氫氧化鈉至pH 7；用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取反應介質。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。用二氯甲烷洗滌所得化合物且接著乾燥。分離20.8 mg 2-[(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.33(m,4 H);3.57(m,4 H);3.94(s,3 H);4.19(s,2 H);5.21(s,1 H);7.20(ddd,J=7.5及8.8及11.7 Hz,1 H);7.38(dd,J=3.3及8.8 Hz,1 H);11.81(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.65；
[M+H]+: m/z 362;[M-H]-: m/z 360
在環境溫度(20℃)下，伴隨攪拌將4,5-二氯-2-硝基苯胺(3 g)甲苯(9.2 ml)溶液在溴化四丁銨(0.28 g)存在下用硫酸二甲酯(2.2 g)及2 N氫氧化鈉(14.5 ml)處理24小時。反應介質注入2 N HCl(150 ml)中且使用二氯甲烷(3×100 ml)耗盡所得混合物。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。經由矽膠層析法(300 g二氧化矽)，用庚烷/乙酸乙酯(85/15)混合物溶離純化所得化合物。合併含有預期化合物之溶離份且在減壓下蒸發。分離所要(4,5-二氟-2-硝基苯基)甲胺且在下一階段中使用(0.57 g)。
用鋅粉(740 mg)分批處理(4,5-二氯-2-硝基苯基)甲胺(500 mg)之乙酸(7.5 ml)溶液。在環境溫度(20℃)下攪拌反應介質直至完全還原。添加水(13 ml)及28%氨至pH 7，且接著使用乙酸乙酯(3×50)耗盡反應介質。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。在乙醚(50 ml)中溶解所得油且接著向其中添加2 N HCl。濾除所形成之固體。分離呈其鹽酸鹽形式之4,5-二氯-N-甲苯-1,2-二胺(510 mg)，且在下一階段中使用。
在磁力攪拌下依序添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(220.3 mg)及實例1階段2中獲得之(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)乙酸之鈉鹽(200 mg)至以上所製備之4,5-二氯-N-甲苯-1,2-二胺鹽酸鹽(292.7 mg)於DMF(1.75 ml)與吡啶(1.75 ml)之混合物溶液中。在環境溫度(20℃)下將因此所得混合物攪拌隔夜。在蒸發反應介質之後，添加3.5 ml冰醋酸且使所得混合物回流直至獲得環化化合物。接著用水(20 ml)稀釋反應介質且接著向其中添加2 N氫氧化鈉至pH 7；用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取反應介質。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。用二氯甲烷洗滌所得化合物且接著乾燥。經由矽膠層析法(60 g二氧化矽)，用二氯甲烷/甲醇(80/20)混合物溶離純化所得化合物。合併含有預期化合物之溶離份且在減壓下蒸發。分離121 mg 2-[(5,6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.32(m,4 H);3.56(m,4 H);3.80(s,3 H);4.21(s,2 H);5.21(s,1 H);7.85(s,1 H);7.94(s,1 H);11.82(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.75；
[M+H]+: m/z 394;[M-H]-: m/z 392
在環境溫度(20℃)下，伴隨攪拌將2,3,4-三氟-6-硝基苯胺(3 g)甲苯(8.3 ml)溶液在溴化四丁銨(0.3 g)存在下用硫酸二甲酯(2.4 g)及2 N氫氧化鈉(15.6 ml)處理48小時。反應介質注入2 N HCl(150 ml)中且接著使用二氯甲烷(3×300 ml)耗盡所得混合物。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。經由矽膠層析法(300 g二氧化矽)，用庚烷/乙酸乙酯(85/15)混合物溶離純化所得化合物。合併含有預期化合物之溶離份且在減壓下蒸發。分離甲基(3,4,5-三氟-2-硝基苯基)胺(2 g)且在下一階段中使用。
用鋅粉(793 mg)分批處理甲基(3,4,5-三氟-2-硝基苯基)胺(0.5 g)之乙酸(7.5 ml)溶液。在環境溫度(20℃)下攪拌反應介質直至完全還原。添加水(13 ml)及28%氨至pH 7，且接著使用乙酸乙酯(3×50)耗盡反應介質。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。所得油溶解於乙醚(50 ml)中且接著向其中添加2 N HCl。濾除所形成之固體。分離呈其鹽酸鹽形式之3,4,5-三氟-N1
-甲苯-1,2-二胺(508 mg)，且在下一階段中使用。
在磁力攪拌下依序添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(220.3 mg)及實例1階段2中獲得之(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基)乙酸之鈉鹽(200 mg)至以上製備之3,4,5-三氟-N1-甲苯-1,2-二胺(270 mg)於DMF(1.75 ml)與吡啶(1.75 ml)之混合物溶液中。將因此所得混合物在環境溫度(20℃)下攪拌隔夜。在蒸發反應介質之後，添加3.5 ml冰醋酸且使所得混合物回流直至獲得環化化合物。接著用pH 7之水(20 ml)稀釋反應介質，用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取反應介質。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。用二氯甲烷洗滌所得化合物且接著乾燥。經由矽膠層析法(100 g二氧化矽)，用二氯甲烷/甲醇(80/20)混合物溶離純化所得化合物。合併含有預期化合物之溶離份且在減壓下蒸發。分離44 mg 6-(嗎啉-4-基)-2-[(5,6,7-三氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.33(m,4 H);3.57(m,4 H);3.94(s,3 H);4.20(s,2 H);5.21(寬單峰,1 H);7.55(ddd,J=1.5及6.4及10.5 Hz,1 H);11.82(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.72；
[M+H]+: m/z 380;[M-H]-: m/z 378
添加1.19 g N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及946 mg 2-胺基間苯二酚至含1 g[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-二氫嘧啶-2-基]乙酸鈉之嘧啶(8 ml)溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物18小時，且接著在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯且因此攪拌所得混合物30分鐘。濾除所形成之沈澱物，且用水、乙醚及石油醚沖洗。真空乾燥所得固體。獲得904 mg呈紅色固體狀之N-(2,6-二羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺，其在下一階段中照原樣使用：
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=2.15
[M+H]+: m/z 347;[M-H]-: m/z 345
添加239 mg 4-甲基苯磺酸水合物至含870 mg N-(2,6-二羥苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺之鄰二甲苯(60 ml)溶液中。使反應混合物回流4小時。冷卻至0℃之後，濾除所形成之不溶物質。在減壓下濃縮濾液至乾燥且接著在矽膠管柱上，用CH2
Cl2
/MeOH(90/10)進行溶離層析殘餘物。因此獲得654 mg呈白色固體狀之2-[(4-羥基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz,δ(以ppm計),d6
-DMSO): 3.37(m,4 H);3.57(m,4 H);4.20(s,2 H);5.25(s,1 H);6.73(d,J=7.9 Hz,1 H);7.09(d,J=7.9 Hz,1 H);7.16(t,J=7.9 Hz,1 H);10.23(寬單峰,1 H);11.92(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法A
滯留時間Tr(min)=0.56
[M+H]+: m/z 329;[M-H]-: m/z 327
在N,N-二異丙基乙胺(690 μl)及甲胺(2.54 ml)存在下在微波反應器(105℃，30 min)中加熱3-溴-2-氟硝基苯(1 g)之THF(8.3 ml)溶液。濃縮反應介質且接著溶解於乙酸乙酯中，且接著依序用水及鹽水洗滌。有機萃取物經合併、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發。分離呈橙色固體狀之(2-溴-6-硝基苯基)甲胺(1 g)，且在下一階段中照原樣使用。
用鋅粉(1.41 mg)分批處理(2-溴-6-硝基苯基)甲胺(1 g)之乙酸(20 ml)溶液。在環境溫度(20℃)下攪拌反應介質直至完全還原。添加水及28%氨至pH 7，且接著使用乙酸乙酯(3×50)耗盡反應介質。合併有機萃取物，依序用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在乙醚中溶解所得油且接著向其中添加1 N HCl。分離且乾燥蒸發後所形成之固體。獲得3-溴-N2-甲苯-1,2-二胺鹽酸鹽(1 g)且在下一階段中照原樣使用。
在磁力攪拌下依序添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(807 mg)及實例1階段2中獲得之(4-嗎啉-4-基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基)乙酸之鈉鹽(1 g)至以上製備之3-溴-N2-甲苯-1,2-二胺鹽酸鹽(1 g)於DMF(8.3 ml)與吡啶(8.3 ml)之混合物溶液中。在環境溫度(20℃)下將因此所得混合物攪拌隔夜。在蒸發反應介質之後，添加冰醋酸(20 ml)且使所得混合物回流(90 min)。濃縮反應介質且溶解於二氯甲烷及pH 8(2 N氫氧化鈉)之水中；形成固體，將其過濾且用二氯甲烷洗滌。將所得固體溶解於甲醇中，吸附在二氧化矽(7 g)上且經由層析法純化。在二氧化矽管柱(50 g)上，用二氯甲烷與9/1二氯甲烷/MeOH之混合物進行溶離(CV=75 ml；梯度：4 CV DCM；0至16% 9/1 DCM/MeOH之4 CV；16%至20% 9/1 DCM/MeOH之8 CV；20%至30% 9/1 DCM/MeOH之1 CV)純化。合併含有預期化合物之溶離份且在減壓下蒸發。分離出100 mg 2-[(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮，其特徵如下：1
H NMR譜(400 MHz): 3.34(m,4 H);3.57(m,4 H);4.05(s,3 H);4.21(s,2 H);5.21(s,1 H);7.09(t,J=7.8 Hz,1 H);7.40(d,J=7.8 Hz,1 H);7.58(d,J=7.8 Hz,1 H);11.82(寬多重峰,1 H)
質譜分析：方法B
滯留時間Tr(min)=3.02；
[M+H]+: m/z 404;[M-H]-: m/z 402
製備對應於下列配方之錠劑：
實例1之產物：............ 0.2 g
錠劑之賦形劑，其最終重量：..... 1 g
(賦形劑之詳情：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂)
將實例1作為醫藥製劑之實例，必要時此製劑有可能用本申請案中實例中產生的其他產物來完成。
經由使用如下所述技術之西方墨點法或經由亦如下所述之Meso Scale Discovery之MSD多點生物標記偵測技術，量測分子對AKT磷酸化的抑制活性。經證實，兩種技術在一組分子上得到一致結果。
經由西方墨點法量測PC3人類前列腺癌細胞中pAKT表現之研究(測試A)：
此測試係基於量測在絲胺酸473上經磷酸化之AKT蛋白質的表現。使用特異性識別pAKT-S473之抗體，經由西方墨點法量測PC3人類前列腺癌細胞株(ATCC CRL-1435)中AKT之磷酸化(pAKT)。
在第1天，以0.8×106
個細胞/孔之濃度，將PC3細胞接種至6孔培養盤(TPP，#92006)中之1800 μl含有10%胎牛血清(SVF Gibco，#10500-056)及1%麩醯胺酸(L-Glu Gibco #25030-024)的DMEM培養基(DMEM Gibco #11960-044)中，且在37℃、5% CO2
下培育隔夜。
在第2天，在37℃下在5% CO2
存在下，在測試產物存在或不存在下培育細胞1至2小時。添加自10倍濃縮儲備溶液經二甲亞碸(DMSO Sigma #D2650)稀釋之分子，DMSO之最終百分比為0.1%。在小於或等於10 μM之單一濃度下或在範圍可自小於1 nM延伸至10 μM之遞增濃度下測試分子。
在培育之後，溶解細胞以製備蛋白質。在脫去培養基之後，用1 ml PBS(DPBS Gibco，#14190-094)沖洗細胞，藉由刮擦於200 μl完全HNTG緩衝液中來回收，且轉移至96孔培養盤(Greiner #651201)中，且在冰上溶解1 h。HNTG緩衝液由以下混合物構成：50 mM hepes、150 mM NaCl、1%曲拉通(triton)、10%甘油，每10 ml緩衝液臨用方添加一個微蛋白酶抑制劑混合物錠劑(Roche 1836153)及一個磷酸酶抑制劑混合物錠劑(Roche 104906837001)。
在6000 rpm下離心溶胞產物10 min。回收155 μl上清液。將150 μl上清液在稀釋4倍之4X NuPAGE LDS樣品緩衝液(InVitrogen參考號NP0007)及稀釋10倍之10X NuPAGE樣品還原劑(InVitrogen參考號NP0009)存在下在95℃下培育5 min，以進行變性。此等樣品接著冷凍在-20℃下。根據MicroBCA蛋白質檢定套組(Pierce #23235)之技術通報經由microBCA技術檢定5 μl。
為分離蛋白質，將20 μg蛋白質負載於12孔NU-PAGE 4-12% Bis Tris凝膠(InVitrogen參考號NP0322BOX)上且在150伏特下在稀釋20倍之20X NU-PAGE MOPS SDS電泳緩衝液(InVitrogen參考號NP0001)中遷移1小時30分鐘。
接著將凝膠轉移至預先在乙醇(Ethanol Fischer Scientific #E/0600DF/15)中滲透幾秒的Invitrolon PVDF膜(Invitrogen #LC2007)上。
在稀釋20倍之20X NUPAGE轉移緩衝液(InVitrogen參考號NP0006)存在下，在Biorad槽中在30伏特下進行隔夜轉移或在60伏特下轉移3小時。
接著在由TBS(10x Tris緩衝鹽水，Sigma #T5912，稀釋10倍)、0.1% Tween 20(Sigma #P5927)及3% BSA(牛血清白蛋白第V部分，Sigma #A4503)構成之飽和溶液中使膜飽和6 h(在隔夜轉移後)或1 h(在轉移3 h之後)。
用由PBS、0.1% Tween 20及3% BSA構成之飽和溶液將抗磷酸化AKT-Ser473抗體(193H2，兔單株，目錄號4058，購自Cell Signaling Technology)Abcam)之一次抗體稀釋1000倍，且接著在4℃下震盪隔夜。
用由TBS及0.1% Tween 20構成之洗滌溶液進行兩次持續5 min之沖洗，隨後雜交二次抗體。
用飽和溶液將兔抗小鼠IgG HRP抗體(W402 Promega)之二次抗體稀釋10000倍且將山羊抗兔IgG HRP抗體(W401 Promega)之二次抗體稀釋10000倍，且接著在環境溫度下震盪1 h。
用洗滌溶液進行兩次持續30 min之沖洗且接著用H2
O進行持續5 min之沖洗以除去殘留Tween 20。
根據Western Lightning加強型化學發光劑(Chemiluminescence Reagent Plus)(Western Lightning加強型化學發光劑Perkin Elmer #NEL104)之技術通報，同體積(volume-for-volume)製備顯色溶液。
將膜置於顯色溶液中1 min，排乾，插於兩個透明培養盤之間且接著置於量測裝置中以讀取發光及信號定量讀數。用FujiFilm裝置(Ray Test)讀取發光。
FUJI裝置量測所選各亮帶所得之總發光信號(AU)。其接著減去與所選亮帶大小(面積)成比例之背景雜訊(BG)，該背景雜訊由特定背景雜訊亮帶算得，從而獲得各亮帶之特定信號(AU-BG)。在不存在產物下且在0.1% DMSO存在下獲得之亮帶視為100%信號。軟體計算所選各亮帶所獲得的比活性%(比率)，隨此100%信號而變。根據公式(100%-比率)，計算各濃度之抑制百分比。
兩個獨立實驗可計算出僅在一個濃度下測試之產物在既定濃度下獲得之抑制百分比的平均值。
適當時，產物活性被轉換為近似IC50，其得自所測試各種濃度之劑量反應曲線且表示產生50%特異性抑制之劑量(絕對IC50)。兩個獨立實驗可計算出IC50之平均值。
經由Meso Scale Discovery之MSD多點生物標記偵測技術量測PC3人類前列腺癌細胞中之pAKT表現的研究(測試B)：
此測試係基於藉助於基於夾心免疫檢定法之技術，使用Meso Scale Discovery之以下MSD多點生物標記偵測套組，量測在絲胺酸473上經磷酸化之AKT蛋白質(P-AKT-S473)在PC3人類前列腺癌細胞株中的表現：磷酸化-Akt(Ser473)完整細胞溶胞產物套組(#K151CAD)或磷酸化-Akt(Ser473)/總Akt完整細胞溶胞產物套組(#K151OOD)。將特異性針對P-AKT-S473(套組#K151CAD)之一次抗體塗佈在MSD套組之96孔培養盤之各孔中的電極上：在添加蛋白質溶胞產物至各孔之後，藉由添加用電化學發光化合物標記之二次偵測抗體來觀察信號。所遵循程序描述於套組中。
在第1天，以35 000個細胞/孔之濃度，將PC3細胞接種至96孔培養盤(TPP，#92006)中之200 μl含有10%胎牛血清(SVF Gibco，#10500-056)及1%麩醯胺酸(L-Glu Gibco #25030-024)的DMEM培養基(DMEM Gibco #11960-044)中，且在37℃、5% CO2
下培育隔夜。
在第2天，在37℃下在5% CO2
存在下，在測試產物存在或不存在下培育細胞1至2小時。添加自20倍濃縮儲備溶液經二甲亞碸(DMSO Sigma #D2650)稀釋之分子(DMSO之最終百分比為0.1%)。在小於或等於10 μM之單一濃度下或在範圍可為自小於1 nM延伸至10 μM之遞增濃度下測試分子。
在此培育之後，溶解細胞，以製備蛋白質。此時，在抽出培養基之後，添加50 μl MSD套組之含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑溶液之完全Tris溶解緩衝液至孔中且在震盪下在4℃下溶解細胞1 h。在此階段下，可將含有溶胞產物之培養盤冷凍在-20℃下或在-80℃下。
在環境溫度下，用MSD套組之阻斷溶液使MSD套組之96孔培養盤之各孔飽和1 h。用150 μl MSD套組之Tris洗滌緩衝液洗滌四次。將先前製備之溶胞產物轉移至MSD套組之96孔多點培養盤中，且在震盪下在環境溫度下培育1 h。用150 μl MSD套組之Tris洗滌緩衝液洗滌四次。添加25 μl MSD磺基標籤偵測抗體溶液至孔中且在震盪下在環境溫度下培育1 h。用150 μl MSD套組之Tris洗滌緩衝液洗滌四次。添加150 μl MSD套組之讀取緩衝液至孔中，且立即在Meso Scale Discovery之S12400儀器上讀取培養盤。
儀器量測各孔之信號。以無細胞且含有溶解緩衝液之孔之測定值作為背景雜訊，並將在所有量測結果中扣除(最小值)。在不存在產物下但在0.1% DMSO存在下含有細胞之孔視為100%信號(最大值)。根據以下公式計算各濃度測試產物的抑制百分比：(1-((測試值-最小值)/(最大值-最小值)))×100。
產物活性換算為IC50
，其得自所測試各種濃度之劑量反應曲線且表示產生50%特異性抑制之劑量(絕對IC50
)。可由兩個獨立實驗計算出IC50
值之平均值。
所得作為實驗章節中實例之產物的結果在以下藥理學結果表中給出：
Claims (17)
- 一種式(I)產物：
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其中：Z表示-O-、-NH、N-環烷基、N烷基或N-苯基，其中烷基未經取代或經一或多個選自烷氧基、羥基、氰基及苯基之基團取代；n表示0至4之整數；R1表示氫原子、鹵素原子或烷基或烷氧基；該等烷基及烷氧基未經取代或經NRxRy基團或一或多個鹵素原子取代；應瞭解R1可表示與攜帶R1之苯基稠合從而形成萘基之苯基殘基；R2及R3表示氫原子；R4表示氫原子；NRxRy如下：Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮原子形成含有3至10個 環成員及包含或未包含一或多個選自O、S、NH及N-烷基之其他雜原子的環狀基團，此環狀基團未經取代或經取代；所有上述烷基及烷氧基皆為直鏈或分支鏈基團且含有1至6個碳原子，該等式(I)產物可為該等式(I)產物之所有可能外消旋、對映異構體及非對映異構體形式以及與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之加成鹽。
- 如請求項1及2中任一項所定義之式(I)產物，其對應於下式：2-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧 啶-4(3H)-酮2-[(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮6-(嗎啉-4-基)-2-[(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮2-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(5,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(1-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-{[5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮6-(嗎啉-4-基)-2-(萘并[2,1-d][1,3]噁唑-2-基甲基)嘧啶- 4(3H)-酮2-[(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-{[4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮6-(嗎啉-4-基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮2-[(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(2-{[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈2-[(5,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-{[5-氯-1-(1-苯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-6-(嗎 啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(1-環己基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮6-(嗎啉-4-基)-2-[(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮2-[(4-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(5,6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮6-(嗎啉-4-基)-2-[(5,6,7-三氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮2-[(4-羥基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮2-[(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮以及該等式(I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成的加成鹽。
- 一種製備如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物之方法，其根據如下文定義之流程1A：
- 一種製備如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物之方法，其根據如下文定義之流程1B：
- 如請求項1所定義之式(I)產物，以及該等式(I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之醫藥學上可接受之加成鹽，其可用作藥劑。
- 如請求項3所定義之式(I)產物，以及該等式(I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼形成之醫藥學上可接受之加成鹽，其可用作藥劑。
- 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項1至3中任一項所定義之式(I)產物或此產物之醫藥學上可接受之鹽或此產物之前藥作為活性成份、及醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其用於治療癌症。
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其用於治療固體或液體腫瘤。
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其用於治療對細胞毒性劑具有抗性之癌症。
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其用於治療原發腫瘤及/或轉移。
- 如請求項12所定義之式(I)產物，其用於治療在胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、神經膠母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌及乳癌；黑素瘤；淋巴或骨髓造血性腫瘤；肉瘤；腦癌、喉癌及淋巴系統癌、骨癌及胰腺癌；及錯構瘤中 之原發腫瘤及/或轉移。
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其用於癌症化學療法中。
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其單獨或組合用於癌症化學療法中。
- 如請求項1所定義之式(I)產物，其用作AKT(PKB)磷酸化抑制劑。
- 一種如請求項4或5中定義且示於下式之F、J及K之合成中間物，其作為新穎工業產品：
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