JP2012531465A - 新規6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−(3h)−オン誘導体、およびakt(pkb)リン酸化阻害剤としてのこの医薬調製物 - Google Patents
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Abstract
の新規物質に関し、式中:Zは、場合により置換されたO−、−NH、Nシクロアルキル、またはNalkもしくはN−フェニルであり;nは0から4であり;R1は、H、Hal、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり;アルキルまたはアルコキシ基は場合により置換され;R1は、R1を有するフェニルと縮合されたフェニル基であることができ;R2およびR3は、H、Hal、または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキルであり;ならびにR4はHである。前記物質は、いずれの異性形およびこれの塩であることができ、ならびに特にAKT(PKB)リン酸化阻害薬としての薬物のためのものである。
Description
PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路は、腫瘍形成における重要な過程である、複数の細胞機能、例えば成長、生存、増殖および細胞成長を制御する複雑なネットワークである。
−PIK3CA活性化変異は、結腸癌、乳癌、子宮内膜癌、肝臓癌、卵巣癌および前立腺癌の15から30%に存在する(TL Yuan and LC Cantley,Oncogene,2008,27:5497;Y.Samuels et al.Science,2004,304:554;KE.Bachman et al.Cancer Biol Ther,2004,3:772;DA Levine et al.Clin Canc Res.2005,11:2875;C.Hartmann et al.Acta Neuropathol.2005,109:639);
−脳腫瘍、乳癌および肺癌(NSCLC)におけるRTK、例えばEGFRおよびHER2の増幅、活性化変異および過剰発現;
−脳腫瘍、肺癌(NSCLC)、乳癌、腎臓癌、卵巣癌および膵臓癌におけるAKTの増幅および活性化過剰発現(Testa JR.and Bellacosa A.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98:10983;Cheng et al.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89:9267;Bellacosa et al.,Int.J.Cancer,1995,64:280;Cheng et al.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 1996,93:3636;Yuan et al.,Oncogene,2000,19:2324)。
○肺癌(NSCLC)、肝臓癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、子宮内膜癌および結腸癌の50%におけるPTENの欠失(Maxwell GL et al.Canc.Res.1998,58:2500;Zhou X−P et al.Amer.J.Pathol.,2002,161:439;Endersby R & Baker SJ,Oncogene,2008,27:5416;Li et al.Science,1997,275:1943;Steack PA et al.,Nat.Genet.,1997,15:356);
○結節性硬化症の50%超におけるTSC1/2の変異;
○消化管癌および膵臓癌の素因を与え、肺線癌の特に10から38%に見出される、LKB1(またはSTK11)の変異または欠失(Shah U.et al.Cancer Res.2008,68:3562);
○特にヒト腫瘍の転座によるPMLの修飾(Gurrieri C et al,J.NAtl Cancer Inst.2004,96:269)。
AKT(プロテインキナーゼB;PKB)は、主な細胞シグナル伝達経路の1つであるPI3K/AKT経路において中心位置を占有する、セリン−トレオニンキナーゼである。AKTは特に、腫瘍細胞の成長、増殖および生存に関与している。AKT活性化は、2つのステップ、(i)PDK1によるトレオニン308(P−T308)のリン酸化および(2)完全な活性化を生じる、mTORC2(またはmTOR−Rictor複合体)によるセリン473−(P−S473)のリン酸化で発生する。AKTは次に、mTOR(ラパマイシンの哺乳動物標的)、BAD、GSK3、p21、p27、FOXOまたはFKHRL1を含む、多数のタンパク質を調節する(Manning BD & Cantley LC,Cell,2007 129:1261)。AKTの活性化は、栄養素の内部移行を促進し、これにより細胞成長および増殖を支援する同化代謝の過程を引き起こす。特にAKTは、シグナル伝達経路の2つの必須標的であるp70S6Kおよび4EBPを生じるように、TSC1/2(結節性硬化症複合体)、RhebおよびTORによって発生する一連の相互作用を通じてタンパク質合成の開始を調節する。AKTは、アポトーシスの阻害および細胞周期の進行を生じるフォークヘッド転写因子のリン酸化およびGSK3βの不活性化の阻害も誘発する(Franke TF,Oncogene,2008,27:6473)。ゆえにAKTは抗癌療法の標的であり、このリン酸化の阻害によるAKT活性化は、悪性細胞のアポトーシスを誘発し、同様に癌の処置を提供し得る。
異常に高レベルのプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能から生じる多くの疾患に関係してきた。これは、例えば酵素の不適切な変異、過剰発現もしくは活性化に関連する、またはキナーゼの上流もしくは下流シグナルの伝達にも関与する、サイトカインもしくは成長因子の過剰産生もしくは産生不足による、キナーゼ活性を調節する機構の機能不全から直接的にまたは間接的にどちらかで発し得る。これらすべての場合において、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果という期待をもたらす。
3’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1)は、PI3K−AKTシグナル伝達経路の必須構成要素の1つである。これはセリン−トレオニン(Ser/Thr)キナーゼであり、この役割は、細胞成長、増殖および生存ならびに代謝の制御に関与しているAGCファミリの他のSer/Thrキナーゼをリン酸化および活性化することである。これらのキナーゼは、プロテインキナーゼB(PKBまたはAKT)、SGK(または血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ)、RSK(またはp90リボソームS6キナーゼ)、p70S6K(またはp70リボソームS6キナーゼ)および同様にプロテインキナーゼC(PKC)の各種のアイソフォームを含む(Vanhaesebroeck B.& Alessi DR.,Biochem J,2000,346:561)。ゆえにPDK1の重要な役割の1つは、AKTの活性化である。PI3Kによって発生される第2のメッセンジャであるPIP3の存在下で、PDK−1は原形質膜にこのPH(プレクストリン相同)ドメインを介して補充され、AKT活性化にとって必須の修飾である、活性化ループ中に位置するトレオニン308上のAKTをリン酸化する。PDK1は遍在的に発現され、構成的活性化キナーゼである。PDK1は、腫瘍形成における重要な過程、例えば細胞増殖および生存を制御するためのPI3K/AKTシグナル伝達経路における重要な要素である。本経路はヒト癌の50%超において活性化されているため、PDK1は抗癌療法の標的となる。PDK1の阻害は、癌細胞の増殖および生存の効果的な阻害を生じ、ゆえにヒト癌に対する治療的利益を提供するはずである(Bayascas JR,Cell cycle,2008,7:2978;Peifer C.& Alessi DR,ChemMedChem,2008,3:1810)。
PI3K脂質キナーゼは、腫瘍学の本シグナル伝達経路において大切な標的である。クラスI PI3Kは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)、Gタンパク質共役受容体(GPCR)、ファミリRhoのGTPアーゼ、p21−Rasによって活性化されたクラスIa(PI3Kα、β、δ)、ならびにGPCRおよびp21−Rasによって活性化されたクラスIb(PI3Kγ)に分割される。クラスIa PI3Kは、触媒性サブユニットp110α、βまたはδおよび制御サブユニットp85またはp55から成るヘテロダイマーである。クラスIb(p110γ)はモノマー性である。クラスI PI3Kは、膜の補充後にRTK、GPCRまたはRasによって活性化される脂質/プロテインキナーゼである。これらのクラスI PI3Kは、イノシトールの3位にあるホスファチジルイノシトール4,5−2リン酸(PIP2)をリン酸化して、本シグナル伝達経路における重要な第2のメッセンジャである、ホスファチジルイノシトール3,4,5−3リン酸(PIP3)を与える。次にPIP3はAKTおよびPDK1を膜に補充し、膜においてAKTおよびPDK1はこれらのプレクストリン相同ドメイン(PHドメイン)を介して結合し、トレオニン308でのPDK1リン酸化によるAKTの活性化を生じる。AKTは多くの基質をリン酸化して、このように細胞形質転換を生じる多くの過程、例えば細胞増殖、成長および生存、ならびに血管新生においても重要な役割を果たす。
Zは、−O−、−NH、N−シクロアルキル、NalkまたはN−フェニルを表し、alkおよびフェニルは、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル基から選択される1個以上の基によって場合により置換され、前記フェニル基自体は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシおよびアルキル基から選択される1個以上の基によって場合により置換され;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し;アルキルおよびアルコキシ基は、NRxRy基または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換され;
R1が、ナフチルを形成するためにR1を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表せることが理解され;
R2およびR3は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ryが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基から選択される1個以上の基によって場合により置換される;
上のアルキル(alk)およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、1から6個の炭素原子を含有し、
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
Zは、−O−、−NH、N−シクロアルキル、NalkまたはN−フェニルを表し、alkは、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルから選択される1個以上の基によって場合により置換され、;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し;アルキルおよびアルコキシ基は、NRxRy基または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換され;
R1が、ナフチル基を形成するためにR1を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表せることが理解され;
R2およびR3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ryが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される;
上のアルキル(alk)およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、1から6個の炭素原子を含有し、
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
Zは、−O−、−NH、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシおよびヒドロキシル基から選択される1個以上の基によって場合により置換された、NalkまたはN−フェニルであり;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し;アルキルおよびアルコキシ基は、NRxRy基によって場合により置換され;
R2およびR3は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ryが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基から選択される1個以上の基によって場合により置換される;
上のアルキル(alk)およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、1から6個の炭素原子を含有し、
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の記生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
Zは−O−、−NHまたはNalkを表し;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し;アルキルおよびアルコキシ基は、NRxRy基によって場合により置換され;
R2およびR3は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ryが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基から選択される1個以上の基によって場合により置換される;
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
−「アルキル(またはalk)基」という用語は、直鎖、および適切な場合には分岐した基のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルも、ならびにこの直鎖または分岐位置異性体も示し:上のリストの、1から6個の炭素原子を含有するアルキル基およびさらに詳細には1から4個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましく;
−「アルコキシ基」という用語は、直鎖、および適切な場合には分岐した基のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、2級または3級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、ならびにこの直鎖または分岐位置異性体も示し:上のリストの、1から4個の炭素原子を含有するアルコキシ基が好ましく;
−「アルキルチオ基」という用語は、直鎖、および適切な場合には分岐した基のメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、直鎖2級または3級ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ、ならびにこの直鎖または分岐位置異性体も示し:上のリストの、1から4個の炭素原子を含有するアルキルチオ基が好ましく;
−「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、および好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を示し;
−「シクロアルキル基」という用語は、3−10個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示し、このように特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、ならびに最も詳細にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示し;
−−O−シクロアルキル基において、シクロアルキルは上で規定した通りであり;
−「ヘテロシクロアルキル基」という用語はこのように、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同じであり得るまたは異なり得る1個以上のヘテロ原子によって割り込まれた、3から10個の環員を含有する単環式または2環式炭素環式基を示し:例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルまたは他のオキセタニル基が挙げられ得て、これらのすべての基は場合により置換され;特にモルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニルまたは他のピロリジニル基が挙げられ得て;
−「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、−C(O)環員を場合により含有し得る最大12個の環員を含有する、単環式または2環式の、それぞれ炭素環式および複素環式不飽和または部分不飽和基を示し、複素環式基は、O、N,またはSから選択される、同じであり得るまたは異なり得る1個以上のヘテロ原子を含有し、Nは適切な場合には、場合により置換され;
−「アリール基」という用語はこのように、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基などの6−12個の環員を含有する単環式または2環式基、さらに詳細にはフェニルおよびナフチル基、ならびになおさらに詳細にはフェニル基を示す。−C(O)環員を含有する炭素環式基は例えばテトラロン基であることが注目され得て;
−「ヘテロアリール基」はこのように、5−12個の環員を含有する単環式または2環式基:単環式ヘテロアリール基、例えば基:チエニル、例えば2−チエニルおよび3−チエニル、フリル、例えば2−フリルまたは3−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、例えば3−または4−イソオキサゾリル、フラザニル、遊離または塩化テトラゾリル、これらすべての基は場合により置換され、この中でも、特に詳細に基:チエニル、例えば2−チエニルおよび3−チエニル、フリル、例えば2−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリダジニル(これらの基は場合により置換される。);2環式ヘテロアリール基、例えば基:ベンゾチエニル、例えば3−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダメンチル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリルなど(これらの基のすべては場合により置換される。)を示す。
−塩化化合物の中で、無機塩基、例えばナトリウムの、カリウムの、リチウムの、カルシウムの、マグネシウムのもしくはアンモニウムの等価物など、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびN−メチルグルカミンなど;
−エステル化化合物の中で、アルキルカルボニル基を形成するためのアルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどであって、例えばハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基によって、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基
のように置換されるこれらのアルキル基が挙げられ得る。
Zは、−O−、−NH、NalkまたはN−フェニルを表し;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し;
R2およびR3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ryが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される;
上のアルキル(alk)およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、1から6個の炭素原子を含有し、
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
Zは−O−、−NHまたはNalkを表し;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し;
R2およびR3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ryが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される;
上のアルキル(alk)およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、1から6個の炭素原子を含有し、
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
−2−[(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[5−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−(ナフト[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イルメチル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−{[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトニトリル
−2−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[5−クロロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−シクロヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(4−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
ならびに同様に前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩。
−2−[(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
ならびに同様に前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩。
2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
ならびに同様に前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩。
本発明による一般式(I)の生成物は特に、下の一般スキーム1A−1Bで指摘されるように調製することができる。この点で、記載された方法は、請求された化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲の制限を構成することができない。
−ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばtert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルによって保護することができ、
−アミノ基は例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、BOC、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基によって保護することができる。
a)酸官能基のエステル化反応、
b)酸官能基を与えるための、エステル化官能基の鹸化反応、
c)アルコール官能基を与えるための、遊離またはエステル化カルボキシル官能基の還元反応、
d)ヒドロキシル官能基を与えるためのアルコキシ官能基の、またはさもなければアルコキシ官能基を与えるためのヒドロキシル官能基の変換反応、
e)保護された反応性官能基が担持され得る反応性基の除去反応、
f)対応する塩を得るための、無機もしくは有機酸によるまたは塩基による塩化反応、
g)分割生成物を与えるための、ラセミ形の分割反応
などを受けさせられることが注目され得て、
このように取得された前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形である。
−2−[(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[5−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−(ナフト[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イルメチル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−{[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトニトリル
−2−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[5−クロロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−シクロヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(4−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
ならびに同様に前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による医薬的に許容される付加塩。
本発明の化合物の命名は、ACDLABSソフトウェア、バージョン10.0を用いて行われた。
方法A:
Waters UPLC−SQD装置;イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー(ES+/−);クロマトグラフィー条件:カラム:Acquity BEH C181.7μm−2.1×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:50℃;流速:1ml/分;勾配(2分):0.8分にて5%から50%までのB;1.2分:100%のB;1.85分:100%のB;1.95:5%のB;保持時間=Tr(分)。
Waters ZQ装置;イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー(ES+/−);クロマトグラフィー条件:カラム:XBridge C182.5μm−3×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:70℃;流速:0.9ml/分;勾配(7分):5.3分にて5%から100%までのB;5.5分:100%のB;6.3分:5%のB;保持時間=Tr(分)。
Waters PLC装置、BEH C18カラム、2.1×50mm;1.7u,H2O+0.1%TFA:AcN+0.08%TFA 95:5(0分)から5:95(1.1分)から5:95(1.7分)から95:5(1.8分)から95:5(2分)、0.9ml/分55℃;Waters SQD Single Quadrupol、質量120−1200で0.5秒の走査時間。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミドの合成
ステージ1:
1H NMRスペクトル(400MHz,δppm,d6−DMSO):1,19(t,J=7.1Hz,3H);3.38 to 3.44(m,4H);3.56(s,2H);3.61(dd,J=4.0 and 5.7Hz,4H);4.12(q,J=7.1Hz,2H);5.20(s,1H);11.69(broad s,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.48;
[M+H]+:m/z 268;[M−H]−:m/z 266
純度:98%
1H NMRスペクトル(400MHz,δppm,d6−DMSO):3.08(s,2H);3.38(t,J=4.6Hz,4H);3.61(t,J=4.6Hz,4H);5.08(s,1H);13.16(broad s,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.29;
[M+H]+:m/z 240;[M−H]−:m/z 238
純度:98%
1H NMRスペクトル(400MHz,δppm,d6−DMSO):3.37(t,J=4.9Hz,4H);3.58(t,J=4.9Hz,4H);4.08(s,2H);5.22(s,1H);7.00(t,J=8.2Hz,1H);7.31(dd,J=0.7 and 9.8Hz,1H);7.49(broad s,1H);12.15(broad s,2H)。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.41;
[M+H]+:m/z 330;[M−H]−:m/z 328
純度:98%
2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ピリジン4ml、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド550mgおよび2−アミノフェノール700mgを、ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート500mgのジメチルホルムアミド4mlによる溶液に添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌して、次に減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加して、生じた混合物をこのように30分間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、水、エチルエーテルおよび石油エーテルですすぐ。得られた固体を真空下で乾燥させる。N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル]アセトアミド370mgはこのようにベージュ色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.58;
[M+H]+:m/z 331;[M−H]−:m/z 329
純度:98%
4−メチルベンゼンスルホン酸水和物20mgを、N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド200mgのトルエン40mlによる溶液に添加する。反応混合物を一晩還流させる。0℃まで冷却した後、形成した不溶性物質を濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、残渣を次にシリカゲルカラムで、溶離液:CH2Cl2/MeOH:98/02、次に90/10でクロマトグラフィーにかける。2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン16mgがこのように白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,δppm,d6−DMSO):3.35(t,J=5.0Hz,4H);3.56(t,J=4.9Hz,4H);4.25(s,2H);5.25(broad s,1H);7.31 to 7.40(m,2H);7.62 to 7.74(m,2H);11.92(broad s,1H)。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.60
[M+H]+:m/z 313;[M−H]−:m/z 311
純度:98%
融点(コフラーベンチ)=224℃
2−[(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.34 to 3.39(m,4H);3.55 to 3.59(m,4H);4.09(s,2H);5.21(s,1H);7.28(dd,J=2.0 and 8.6Hz,1H);7.47(d,J=8.6Hz,1H);7.71(d,J=2.0Hz,1H);12.20(broad m,2H)。
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.71;
[M+H]+:m/z 390;[M−H]−:m/z 388
純度:98%
2−[(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.38(m,4H);3.58(m,4H);3.76(s,3H);4.04(s,2H);5.21(s,1H);6.72 to 6.82(m,1H);6.89 to 7.15(broad m,1H);7.27 to 7.52(broad m,1H);11.82(broad m,1H);12.11(broad m,1H)。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.40;
[M+H]+:m/z 342
純度:90%
2−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.34 to 3.39(m,4H);3.55 to 3.60(m,4H);4.08(s,2H);5.21(s,1H);7.57(dd,J=7.8 and 10.8Hz,2H);12.16(broad s,2H)。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.51;
[M+H]+:m/z 348;[M−H]−:m/z 346
純度:98%
2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
生成物は、ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート550mgおよび2−アミノ−5−フルオロフェノール815mgを2−アミノフェノールの代わりに使用して、実施例2のステージ1に記載された手順に従って調製する。純CH2Cl2、次にCH2Cl2/MeOH:95/05を用いて溶離を行うシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによる精製の後、N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル]アセトアミド149mgが灰色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.74;
[M+H]+:m/z 349;[M−H]−:m/z 347
生成物は、N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド120mg、および4−メチルベンゼンスルホン酸水和物11mgを使用して、ならびにトルエンをキシレンに代えて、実施例2のステージ2に記載された手順に従って調製する。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー、溶離液:CH2Cl2/MeOH:98/02による精製の後、2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン15mgを白色固体の形で得て、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.35(m,4H);3.56(m,4H);4.25(s,2H);5.25(broad s,1H);7.24(ddd,J=2.6 and 8.7 and 10.0Hz,1H);7.70 to 7.77(m,2H);11.93(broad s,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.65
[M+H]+:m/z 329;[M−H]−:m/z 331
2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
生成物は、ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート1gおよび2−アミノ−4−フルオロフェノール466mgを2,4−ジフルオロアニリンの代わりに使用して、実施例2のステージ1に記載された手順に従って調製する。N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド795mgが褐色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.55;
[M+H]+:m/z 349;[M−H]−:m/z 347
純度:98%
生成物は、N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド700mg、および4−メチルベンゼンスルホン酸水和物292mgを使用して、ならびにトルエンをキシレンに代えて、実施例2のステージ2に記載された手順に従って調製する。CH2Cl2/MeOH:98/02、次にCH2Cl2/MeOH:95/05の混合物を用いて溶離を行うシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによる精製と、続いてのメタノールからの再結晶の後、2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン188mgが褐色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):本バッチで、すべての信号がbroadである:3.33 to 3.39(m,4H);3.54 to 3.62(m,4H);4.26(s,2H);5.25(s,1H);7.25(t,J=9.0Hz,1H);7.61(d,J=9.0Hz,1H);7.76(dd,J=4,5 and 9.0Hz,1H);11.83 to 11.96(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0,65
[M+H]+:m/z 331;[M−H]−:m/z 329
2−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)オンの合成
ステージ1:
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.57
[M+H]+:m/z 345;[M−H]−:m/z 343
1H NMRスペクトル(400MHz):2.43(s,3H);3.36(m,4H);3.56(m,4H);4.21(s,2H);5.24(broad m,1H);7.18(broad d,J=8.3Hz,1H);7.51(broad s,1H);7.57(d,J=8.3Hz,1H);11.91(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.69
[M+H]+:m/z 327;[M−H]−:m/z 325
2−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ステージ1:
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.65
[M+H]+:m/z 409;[M−H]−:m/z 407
1H NMRスペクトル:(400MHz):3.35(m,4H);3.56(m,4H);4.26(s,2H);5.25(broad m,1H);7.54(dd,J=1.8 and 8.4Hz,1H);7.69(d,J=8.4Hz,1H);8.07(d,J=1.8Hz,1H);11.92(broad m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=3.40
[M+H]+:m/z 391;[M−H]−:m/z 389
2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.34(m,4H);3.56(m,4H);3.80(s,3H);4.20(s,2H);5.21(s,1H);7.17(t,J=7.8Hz,1H);7.23(t,J=7.8Hz,1H);7.52(d,J=7.8Hz,1H);7.56(d,J=7.8Hz,1H);11.85(broad s,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.36
[M+H]+:m/z 326;[M−H]−:m/z 324
2−[(5−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
水酸化ナトリウム(2N)0.75mを2−[(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン329mg(実施例1、ステージ3)のアセトン15mlによる溶液に添加する。20℃の領域における温度にて10分間撹拌した後、ヨードメタン0.93mlを添加する。一晩の期間の後、アセトンを蒸発除去させて、残渣を水20mlで希釈して、塩酸(2N)を使用して媒体をpH6にする。不溶性物質が濾過除去された後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、シリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液:CH2Cl2/MeOH:95/05によって精製する。異性体の混合物145mgが得られ、前記50%の2−[(5−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンを含有する混合物を次のステージで精製する:
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.43および0.45:異性体の50−50混合物
[M+H]+:m/z 344;[M−H]−:m/z 342
Chiralpak AD 20μm(1000g、直径80mm)でのキラルクロマトグラフィーによる、メチルの位置に関する異性体の混合物の分離
注入:EtOH 60ml+ヘプタン40ml
移動相:60%EtOH 40%ヘプタン 0.1%TEA
移動相流速:150ml/mn
UV検出:240nm
化学異性体の分離後、2−[(5−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン63mgがベージュ色結晶の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.31 to 3.36(m,4H);3.53 to 3.58(m,4H);3.80(s,3H);4.19(s,2H);5.21(s,1H);7.09(ddd,J=2.5 and 8.8 and 9.8Hz,1H);7.37(dd,J=2.5 and 9.8Hz,1H);7.54(dd,J=4.8 and 8.8Hz,1H);11.87(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.44
[M+H]+:m/z 344;[M−H]−:m/z 342
2−[(7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ステージ1:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.44(m,4H);3.62(m,4H);3.71(s,2H);5.21(s,1H);6.78(dt,J=6.0 and 8.1Hz,1H);6.94(broad t,J=8.1Hz,1H);7.64(broad d,J=8.1Hz,1H);9.55 to 10.10(broad m,2H);11.69(broad m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.66
[M+H]+:m/z 349;[M−H]−:m/z 347
融点(コフラーベンチ):260℃超
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.34 to 3.38(m,4H);3.53 to 3.59(m,4H);4.31(s,2H);5.26(s,1H);7.30 to 7.42(m,2H);7.59(dd,J=1.4 and 7.7Hz,1H);11.93(broad m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=3.11
[M+H]+:m/z 331;[M−H]−:m/z 329
6−(モルホリン−4−イル)−2−[(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.32(m,partially broad ,4H);3.56(m,4H);4.05(s,2H);5.16(s,1H);7.11 to 7.17(m,1H);7.19 to 7.30(m,2H);7.49 to 7.72(m,6H);11.74(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.66
[M+H]+:m/z 388;[M−H]−:m/z 386
2−[(1−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.25 to 3.35(partially masked m,4H);3.52 to 3.58(m,4H);4.18(s,2H);5.18(s,1H);5.56(s,2H);7.13 to 7.20(m,4H);7.23 to 7.35(m,3H);7.39 to 7.47(m,1H);7.55 to 7.64(m,1H);11.88(broad m,1)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.58
[M+H]+:m/z 402;[M−H]−:m/z 400
2−[(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
生成物は、ピリジン2.5mlおよびジメチルホルムアミド2.5mlの混合物中の、ならびに次に酢酸5ml中の、ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート300mg、ベンゼン−1,2−ジアミン248mgおよびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド330mgを使用して、実施例3に記載された手順に従って調製する。1時間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液:CH2Cl2/MeOH:100/0から90/10の勾配による精製の後、2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン75mgがベージュ色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.35
[M+H]+:m/z 312;[M−H]−:m/z 310
生成物は実施例11のステージ1のように、しかしアセトン15ml、水酸化ナトリウム(2N)0.375mlおよびヨードエタン0.6m中の2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン155mgを使用して調製することができる。シリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液:CH2Cl2/MeOH:95/05による精製の後、2−[(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン30mgがベージュ色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):1.31(t,J=7.1Hz,3H);3.34(m,4H);3.57(m,4H);4.18(s,2H);4.31(q,J=7.1Hz,2H);5.21(s,1H);7.13 to 7.19(m,1H);7.20 to 7.25(m,1H);7.51 to 7.59(m,2H);11.88(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.42
[M+H]+:m/z 340;[M−H]−:m/z 338
2−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.68
[M+H]+:m/z 367;[M−H]−:m/z 365
生成物は、実施例12のステージ2に記載されたように、しかしキシレン30mlおよび4−メチルベンゼンスルホン酸水和物77mg中のN−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド465mgを使用して調製することができる。6時間の還流、4−メチルベンゼンスルホン酸水和物100mgおよびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液:純CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH:96/04の勾配による精製の後、生成物をジエチルエーテル20mlと共に取り、次にスピンフィルタ乾燥させ、真空下で乾燥させる。2−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン63mgが白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.35(m,4H);3.56(m,4H);4.26(s,2H);5.24(broad m,1H);7.91(dd,J=7.6 and 10.3Hz,1H);8.04(dd,J=7.0 and 9.9Hz,1H);11.88(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.68
[M+H]+:m/z 349;[M−H]−:m/z 347
2−[(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.37(m,4H);3.57(m,4H);4.10(s,2H);5.22(s,1H);7.17(dd,J=1.9 and 8.6Hz,1H);7.51(d,J=8.6Hz,1H);7.57(d,J=1.9Hz,1H);12.18(broad m,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.51
[M+H]+:m/z 346;[M−H]−:m/z 344
2−[(1−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.62
[M+H]+:m/z 167
生成物は、ピリジン3mlおよびジメチルホルムアミド3mlの混合物中の、ならびに次に酢酸5ml中の、ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート300mg、N1−シクロプロピル−4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンヒドロクロリド645mgおよびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド330mgを使用して、実施例3に記載された手順に従って調製する。2時間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液:CH2Cl2/MeOH:95/05による精製の後、得られた残渣を分取HPLC/MSによって精製する(方法1)。アセトニトリルが蒸発除去された後、重炭酸ナトリウム(固体)を使用してpHを8にして、次に水相を酢酸エチル25mlで2回抽出して、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固させる。2−[(1−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン15mgが白色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):1.04 to 1.22(m,4H);3.33 to 3.43(m,5H);3.54 to 3.60(m,4H);4.24(s,2H);5.22(s,1H);7.09(dt,J=2.4 and 9.3Hz,1H);7.39(dd,J=2.4 and 9.8Hz,1H);7.56(dd,J=4.8 and 9.3Hz,1H);11.80(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.57
[M+H]+:m/z 370;[M−H]−:m/z 368
2−{[5−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
生成物は、ピリジン5mlおよびジメチルホルムアミド5mlの混合物中の、ならびに次に酢酸5ml中の、ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート300mg、4−フルオロ−N1−(2−メトキシエチル)ベンゼン−1,2−ジアミンヒドロクロリド760mgおよびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド330mgを使用して、実施例3に記載された手順に従って調製する。1時間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液:CH2Cl2/MeOH:95/05による精製の後、得られた残渣を分取HPLC/MSによって精製する(方法1)。アセトニトリルが蒸発除去された後、重炭酸ナトリウム(固体)を使用してpHを8にして、次に水相を酢酸エチル25mlで2回抽出して、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固させる。2−{[5−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン120mgが白色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.20(s,3H);3.33 to 3.40(m,4H);3.54 to 3.59(m,4H);3.63(t,J=5.3Hz,2H);4.19(s,2H);4.47(t,J=5.3Hz,2H);5.21(s,1H);7.08(dt,J=2.4 and 9.3Hz,1H);7.37(dd,J=2.4 and 9.8Hz,1H);7.57(dd,J=4.8 and 9.3Hz,1H);11.80(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.51
[M+H]+:m/z 388;[M−H]−:m/z 386
6−(モルホリン−4−イル)−2−(ナフト[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イルメチル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート65mg、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)104mgおよびN−メチルモルホリン82μlを3−アミノ−2−ナフトール40mgのジメチルホルムアミド2mlによる溶液に添加する。反応混合物を110℃にて1時間加熱して、次に冷却の後、TFA0.1mlを添加し、沈殿をクロマトグラフィーによって精製する。得られたN−(2−ナフトール)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドは、このまま次のステージで使用する。
前のステージで得たN−(2−ナフトール)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドをトリフルオロ酢酸2mlに溶解させ、120℃にて30分間マイクロ波照射する。トルエン8mlを添加して、溶液を濃縮乾固する。クロマトグラフィーによる精製の後、6−(モルホリン−4−イル)−2−(ナフト[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イルメチル)ピリミジン−4(3H)−オン4mgが得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.31 to 3.48(partially masked m,4H);3.54 to 3.64(m,4H);4.39(s,2H);5.26(broad m,1H);7.63(t,J=8.0Hz,1H);7.73(t,J=8.0Hz,1H);7.87(d,J=9.0Hz,1H);7.94(d,J=9.0Hz,1H);8.14(d,J=8.0Hz,1H);8.21(d,J=8.0Hz,1H);12.00(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=1.02
[M+H]+:m/z 363;[M−H]−:m/z 361
2−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ピリジン4ml、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド1.2gおよび2−ヒドロキシ−4−メトキシアニリン940mgをナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート1gのジメチルホルムアミド6mlによる溶液に添加する。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌して、次に減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加して、生じた混合物をこのように30分間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、水、エチルエーテルおよび石油エーテルですすぐ。得られた固体を真空下で乾燥させる。N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド1.2gが褐色固体の形で得られ、これをこのまま次のステージで使用する:
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.55
[M+H]+:m/z 361;[M−H]−:m/z 359
N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド500mgをキシレン40mlに混入して、4−メチルベンゼンスルホン酸水和物155mgを添加する。反応混合物を3時間還流させる。20℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、次に残渣をシリカゲルカラム、溶離液:CH2Cl2/MeOH:95/05でクロマトグラフィーにかける。2−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン220mgがこのように白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.36(m,4H);3.57(m,4H);3.81(s,3H);4.19(s,2H);5.24(s,1H);6.95(dd,J=2.2 and 8.8Hz,1H);7.33(d,J=2.2Hz,1H);7.58(d,J=8.8Hz,1H);11.89(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.64
[M+H]+:m/z 343;[M−H]−:m/z 341
2−[(6,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート65mg、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)284mgおよびN−メチルモルホリン82μLを6−アミノ−2,3−ジフルオロフェノール32mgのジメチルホルムアミド2mlによる溶液に添加する。反応混合物を110℃にて1時間加熱して、次に冷却の後、TFA0.1mlを添加し、沈殿をクロマトグラフィーによって精製する。得られたN−(3,4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドは次のステージでこのまま使用した。
前のステージで取得したN−(3,4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドをトリフルオロ酢酸2mlに溶解させ、120℃にて30分間マイクロ波照射する。トルエン80mlを添加して、溶液を濃縮乾固する。クロマトグラフィーによる精製の後、2−[(6,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン4mgが得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.26 to 3.47(partially masked m,4H);3.54 to 3.71(m,4H);4.32(s,2H);5.25(broad m,1H);7.50(m,1H);7.63(m,1H);11.96(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.97
[M+H]+:m/z 349;[M−H]−:m/z 347
実施例23から35で使用される一般的手順
カップリング:ジアミン1当量を秤量して、反応装置に入れる。次に、実施例1のステージ2で得た(4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)酢酸のナトリウム塩1当量、およびN−メチルモルホリン(109−02−4)3当量を含有するジメチルホルムアミドによる懸濁液1mlを、続いてN,N−ジメチルホルムアミドに溶解したHBTU(94790−37−1)1.1当量を添加する。反応装置を次に閉じて、110℃にて1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、トリフルオロ酢酸0.1mlを反応媒体に添加し、次にこれを濾過する。このように得た濾液は分取HPLCによって精製する。
2−[(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
丸底フラスコ中に上で調製した4−ブロモ−N2−メチルベンゼン−1,2−ジアミンヒドロクロリド(1.2g)をDMF(10ml)およびピリジン(10ml)中に磁気撹拌しながら入れ、次にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(968mg)、次に実施例1のステージ2で得た(4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)酢酸のナトリウム塩(1.2g)を添加する。このように得た混合物を周囲温度(20℃)にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸(20ml)を添加して、生じた混合物を還流させる(90分)。反応媒体を濃縮して、pH8(2N水酸化ナトリウム)のジクロロメタンおよび水中に取って固体を形成させ、これを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。得られた固体をメタノールに溶解させ、シリカ(7g)に吸収させて、クロマトグラフィーによって精製する。精製はシリカカラム(50g)で行い、溶離はジクロロメタンおよび9/1 ジクロロメタン/MeOHの混合物(CV=75ml;勾配:4CV DCM;4CVの、0から16%の9/1 DCM/MeOH;8CVの、16から20%の9/1 DCM/MeOH;1CVの20から30%の9/1 DCM/MeOH)を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。2−[(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン900mgを単離し、この特徴は以下の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.33(m,4H);3.57(m,4H);3.80(s,3H);4.20(s,2H);5.21(s,1H);7.31(dd,J=1.7 and 8.6Hz,1H);7.52(d,J=8.6Hz,1H);7.83(d,J=1.7Hz,1H);11.81(broad m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.91;
[M+H]+:m/z 404;[M−H]−:m/z 402
2−[(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(220.3mg)および次に実施例1のステージ2で得た(4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)酢酸のナトリウム塩(200mg)を、上で調製したアミン242.3mgのDMF(1.75ml)およびピリジン(1.75ml)の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度(20℃)にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸3.5mlを添加して、生じた混合物を環化化合物が得られるまで還流させる。反応媒体を次に水(20ml)で希釈して、次に2N水酸化ナトリウムをpH7までこれに添加する。反応媒体を酢酸エチル(3×20ml)によって抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をジクロロメタンで洗浄して、次に乾燥させる。2−[(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン20.8mgが単離され、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.33(m,4H);3.57(m,4H);3.94(s,3H);4.19(s,2H);5.21(s,1H);7.20(ddd,J=7.5 and 8.8 and 11.7Hz,1H);7.38(dd,J=3.3 and 8.8Hz,1H);11.81(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.65;
[M+H]+:m/z 362;[M−H]−:m/z 360
2−[(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(220.3mg)および次に実施例1のステージ2で得た(4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)酢酸のナトリウム塩(200mg)を、上で調製した4,5−ジクロロ−N−メチルベンゼン−1,2−ジアミンヒドロクロリド(292.7mg)のDMF(1.75ml)およびピリジン(1.75ml)の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度(20℃)にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸3.5mlを添加して、生じた混合物を環化化合物が得られるまで還流させる。反応媒体を次に水(20ml)で希釈して、次に2N水酸化ナトリウムをpH7までこれに添加する;反応媒体を酢酸エチル(3×20ml)によって抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をジクロロメタンで洗浄して、次に乾燥させる。得られた化合物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(60gシリカ)によって精製し、溶離はジクロロメタン/メタノールの80/20混合物を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。2−[(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン121mgが単離され、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.32(m,4H);3.56(m,4H);3.80(s,3H);4.21(s,2H);5.21(s,1H);7.85(s,1H);7.94(s,1H);11.82(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.75;
[M+H]+:m/z 394;[M−H]−:m/z 392
6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(220.3mg)および次に実施例1のステージ2で得た(4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)酢酸(200mg)を、上で調製した3,4,5−トリフルオロ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(270mg)のDMF(1.75ml)およびピリジン(1.75ml)の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度(20℃)にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸3.5mlを添加して、生じた混合物を環化化合物が得られるまで還流させる。反応媒体を次にpH7の水(20ml)で希釈する。反応媒体を酢酸エチル(3×20ml)によって抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をジクロロメタンで洗浄して、次に乾燥させる。得られた化合物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(100gシリカ)によって精製し、溶離はジクロロメタン/メタノールの80/20混合物を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン44mgが単離され、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.33(m,4H);3.57(m,4H);3.94(s,3H);4.20(s,2H);5.21(broad s,1H);7.55(ddd,J=1.5 and 6.4 and 10.5Hz,1H);11.82(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.72;
[M+H]+:m/z 380;[M−H]−:m/z 378
2−[(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド1.19gおよび2−アミノレゾルシノール946mgをナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート1gのピリミジン8mlによる溶液に添加する。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌して、次に減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加して、生じた混合物をこのように30分間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、水、エチルエーテルおよび石油エーテルですすぐ。得られた固体を真空下で乾燥させる。N−(2,6−ジヒドロオキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−アセトアミド904mgが赤色固体で得られ、これをこのまま次のステージで使用する。
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.15
[M+H]+:m/z 347;[M−H]−:m/z 345
4−メチルベンゼンスルホン酸水和物239mgをN−(2,6−ジヒドロオキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド870mgのオルトキシレン60mlによる溶液に添加する。反応混合物を4時間還流させる。0℃まで冷却した後、形成した不溶性物質を濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、残渣を次に、溶離を90/10 CH2Cl2/MeOHで行うシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。2−[(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン654mgがこのように白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz,dppm,d6−DMSO):3.37(m,4H);3.57(m,4H);4.20(s,2H);5.25(s,1H);6.73(d,J=7.9Hz,1H);7.09(d,J=7.9Hz,1H);7.16(t,J=7.9Hz,1H);10.23(broad s,1H);11.92(broad m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.56
[M+H]+:m/z 329;[M−H]−:m/z 327
2−[(7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(807mg)および次に実施例1のステージ2で得た(4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)酢酸(1g)を、上で調製した3−ブロモ−N2−メチルベンゼン−1,2−ジアミンヒドロクロリド(1g)のDMF(8.3ml)およびピリジン(8.3ml)の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度(20℃)にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸(20ml)を添加して、生じた混合物を還流させる(90分)。反応媒体を濃縮して、pH8(2N水酸化ナトリウム)のジクロロメタンおよび水中に取る。固体が形成し、これを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。得られた固体をメタノールに溶解させ、シリカ(7g)に吸収させて、クロマトグラフィーによって精製する。精製はシリカカラム(50g)で行い、溶離はジクロロメタンおよび9/1 ジクロロメタン/MeOHの混合物(CV=75ml;勾配:4CV DCM;4CVの、0から16%の9/1 DCM/MeOH;8CVの、16から20%の9/1 DCM/MeOH;1CVの20から30%の9/1 DCM/MeOH)を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。2−[(7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン100mgを単離し、この特徴は以下の通りである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.34(m,4H);3.57(m,4H);4.05(s,3H);4.21(s,2H);5.21(s,1H);7.09(t,J=7.8Hz,1H);7.40(d,J=7.8Hz,1H);7.58(d,J=7.8Hz,1H);11.82(broad m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=3.02;
[M+H]+:m/z 404;[M−H]−:m/z 402
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した:
実施例1による生成物・・・0.2g
の最終重量を有する錠剤用賦形剤・・・1g
(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム)。
実験プロトコル
インビトロ実験手順
AKTリン酸化に対する分子の阻害活性は、下記の技法を使用するウエスタンブロッティング、または同様に下に記載されたMeso Scale DiscoveryによるMSD Multi−spot Biomarker検出技法のどちらかによって測定される。1セットの分子について、どちらの技法も適合性のある結果が得られることが証明された。
本試験は、セリン473でのAKTタンパク質リン酸化の発現を測定することに基づく。AKT(pAKT)のリン酸化は、pAKT−S473を特異的に認識する抗体を使用して、PC3ヒト前立腺癌腫系統(ATCC CRL−1435)でのウエスタンブロッティングによって測定される。
本試験は、Meso Scale DiscoveryによるMSDマルチスポットバイオマーカー検出キット:ホスホ−Akt(Ser473)全細胞溶解液キット(#K151CAD)またはホスホ−Akt(Ser473)/全Akt全細胞溶解液キット(#K151OOD)を使用するサンドイッチイムノアッセイに基づく技法を用いて、PC3ヒト前立腺癌腫系統におけるセリン473でのリン酸化されたAKTタンパク質の発現(P−AKT−S473)を測定することに基づく。P−AKT−S473(キット#K151CAD)に特異的な1次抗体は、MSDキットの96ウェルプレートの各ウェル中で電極にコーティングされる。各ウェルへのタンパク質溶解液の添加後に、エレクトロケミルミネセンス化合物によって標識された2次検出抗体を添加することによってシグナルが描出される。従った手順は、キットに記載された手順である。
Claims (16)
- 式(I)の生成物であって:
Zは、−O−、−NH、N−シクロアルキル、NalkまたはN−フェニルを表し、alkおよびフェニルは、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル基から選択される1個以上の基によって場合により置換され、前記フェニル基自体は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシおよびアルキル基から選択される1個以上の基によって場合により置換され;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し;アルキルおよびアルコキシ基は、NRxRy基または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換され;
R1が、ナフチル基を形成するためにR1を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表せることが理解され;
R2およびR3は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、およびRyが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基から選択される1個以上の基によって場合により置換される;
上のアルキル(alk)およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、1から6個の炭素原子を含有し、
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある式(I)の生成物。 - 請求項1に記載の式(I)の生成物であって、式中:
Zは、−O−、−NH、N−シクロアルキル、NalkまたはN−フェニルを表し、alkはアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルから選択される1個以上の基によって場合により置換され、;
nは、0から4の整数を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し;アルキルおよびアルコキシ基は、NRxRy基または1個以上のハロゲン原子によって場合により置換され;
R1が、ナフチル基を形成するためにR1を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表せることが理解され;
R2およびR3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基を表し、およびRyが水素原子もしくはアルキル基を表す;またはRxおよびRyが、これらが結合された窒素原子と共に、3から10個の環員および場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される;
上のアルキル(alk)およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、1から6個の炭素原子を含有し、
前記式(I)の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある式(I)の生成物。 - 以下の式に相当する、請求項1または2のどちらか一方に記載の式(I)の生成物:
−2−[(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[5−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−(ナフト[2,1−d][1,3]オキサゾール−2−イルメチル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−{[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−(2−{[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトニトリル
−2−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{[5−クロロ−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(1−シクロヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(4−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(6,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−6−(モルホリン−4−イル)−2−[(5,6,7−トリフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[(7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
ならびに同様に前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩である式(I)の生成物。 - 薬剤としての、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、および同様に前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による医薬的に許容される付加塩。
- 薬剤としての、請求項3に記載の式(I)の生成物、および同様に前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による医薬的に許容される付加塩。
- 活性成分としての、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、または本生成物の医薬的に許容される塩もしくは本生成物のプロドラッグの少なくとも1つおよび医薬的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物であって、癌の処置におけるこれの使用のための式(I)の生成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物であって、固形または液性腫瘍の処置におけるこれの使用のための式(I)の生成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物であって、細胞傷害剤に抵抗性である癌の処置におけるこれの使用のための式(I)の生成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物であって、特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜および肺癌(NSCLCおよびSCLC)、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌、黒色腫、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌、ならびに過誤腫における原発性腫瘍および/または転移の処置におけるこれの使用のための式(I)の生成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物であって、癌化学療法におけるこれの使用のための式(I)の生成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物であって、癌化学療法におけるこれの単独または併用での使用のための式(I)の生成物。
- AKT(PKB)リン酸化の阻害剤としての、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
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