JP5655070B2 - 新規6,7,8,9−テトラヒドロピリミド{1,2−a}ピリミジン−4−オン誘導体、これらの調製およびこれらの医薬的使用 - Google Patents
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Description
PI3K/AKT/mTORシグナリング経路は、腫瘍形成における重要な過程である多数の細胞機能、例えば成長、生存、増殖および細胞運動性を調節する複雑なネットワークである。
−PIK3CA活性化突然変異は、結腸癌、乳癌、子宮内膜癌、肝癌、卵巣癌および前立腺癌の15から30%に存在する(TL YuanおよびLC Cantley、「Oncogene」、2008、27:5497;Y.Samuelsら、「Science」、2004、304:554;KE.Bachmanら、「Cancer Biol Ther」、2004、3:772;Da Levineら、「Clin Canc Res.」、2005、11:2875;C.Hartmannら、「Acta Neuropathol.」、2005,109:639);
−脳腫瘍、乳癌および肺癌(NSCLC)におけるRTK、例えばEGFRおよびHER2の増幅、活性化突然変異および過発現;
−脳腫瘍、肺癌(NSCLC)、乳癌、腎癌、卵巣癌および膵臓癌におけるAKTの増幅および活性化過発現(Testa JR.およびBellacosa A.、「Proct.Natl.Acad.Sci.USA」、2001、98:10983;Chengら、「Proct.Natl.Acad.Sci.USA」、1992、89:9267;Bellacosaら、「Int.J.Cancer」、1995、64:280;Chengら、「Proct.Natl.Acad.Sci.USA」、1996、93:3636;Yuanら、「Oncogene」、2000、19:2324)。
〇肺癌(NSCLC)、肝癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、子宮内膜癌および結腸癌の50%におけるPTENの欠失(Maxwell GLら、「Canc.Res.」1998、58:2500;Zhou X―Pら、「Amer.J.Pathol.」、2002、161:439;Endersby RおよびBaker SJ、「Oncogene」、2008、27:5416;Liら、「Science」、1997、275:1943;Steack PAら、「Nat.Genet.」、1997、15:356);
〇結節性硬化症の50%超のTSC1/2の突然変異;
〇胃腸管癌のおよび膵臓癌にかかりやすい素因があり、ならびに特に肺腺癌の10−38%において見られる、LKB1(またはSTK11)の突然変異または欠失(Shah U.ら、「Cancer Res.」、2008,68:3562);
〇ヒト腫瘍における特に転座によるPMLの修飾(Gurrieri Cら、「J.Natl. Cancer Inst.」、2004,96:269)。
AKT(プロテインキナーゼB;PKB)は、主要細胞シグナリング経路の1つ、PI3K/AKT経路において中心的位置を占めるセリン−トレオニンキナーゼである。AKTは、特に、腫瘍細胞の成長、増殖および生存に関与する。AKT活性化は、(1)PDK1によるトレオニン308のリン酸化(P−T308)により、および(2)mTORC2(またはmTOR−リクター複合体)によるセリン473のリン酸化(P−S473)により、二段階で起こって、完全に活性化する結果となる。また、AKTは、mTOR(哺乳動物のラパマイシン標的)、BAD、GSK3、p21、p27、FOXOまたはFKHRL1をはじめとする多数のタンパク質を調節する(Manning BDおよびCantley LC、「Cell」、2007、129:1261)。AKTの活性化は、栄養の内在化を促進し、この促進により、細胞成長および増殖を支援する同化代謝を誘発する。特に、AKTは、シグナリング経路の2つの必須標的、p70S6Kおよび4EBPを生じさせる結果となるようなTSC1/2(結節性硬化症複合体)、RhebおよびTORによって起こる段階的な相互作用によりタンパク質合成の開始を制御する。AKTは、アポトーシスの阻害および細胞周期の進行を生じさせる結果となるフォークヘッド転写因子のリン酸化およびGSK3βの不活性化の阻害も誘導する(Franke TF、「Oncogene」、2008、27:6473)。この故、AKTは、抗癌療法の標的であり、AKTのリン酸化の阻害によるAKTの阻害は、悪性細胞のアポトーシスを誘導することができ、および同様の理由で癌の処置をもたらすことができる。
異常に高いプロテインキナーゼ活性レベルは、異常細胞機能の結果として生ずる多くの疾患に関係づけられている。この異常に高い活性レベルは、例えば、この酵素の不適切な突然変異、過発現もしくは活性化に関連した、またはこのキナーゼの上流もしくは下流シグナルの伝達にも関与するサイトカインのもしくは成長因子の過発現もしくは生産不足に帰する、このキナーゼ活性の制御メカニズムの機能不全から直接または間接的に生じ得る。これらのすべての場合、このキナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果という期待をもたらす。
IGF−IR−Rは、多くの腫瘍タイプ(乳房、結腸、肺、肉腫、前立腺、多発性骨髄腫)において過発現することが見いだされており、およびこのIGF−I−Rの存在は、より高悪性度の表現型と関連することが多い。
3’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1)は、PI3K−AKTシグナリング経路の必須成分の1つである。PDK1は、セリン−トレオニン(Ser/Thr)キナーゼであり、PDK1の役割は、細胞成長、増殖および生存の制御にならびに代謝の調節に関与するAGCファミリーの他のSer/Thrキナーゼをリン酸化および活性化することである。これらのキナーゼとしては、プロテインキナーゼB(PKBまたはAKT)、SGK(または血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ)、RSK(またはp90リボソームS6キナーゼ)、p70S6K(またはp70リボソームS6キナーゼ)、およびまたプロテインキナーゼC(PKC)の様々なアイソフォームが挙げられる(Vanhaesebroeck B.およびAlessi DR.、「Biochem J」、2000、346:561)。従って、PDK1の重要な役割の1つは、AKTの活性化である:PI3Kによって生成されるセカンドメッセンジャーであるPIP3の存在下、PDK−1は、このPH(プレクストリン相同性)ドメインにより形質膜に動員され、活性化ロープ内に位置するトレオニン308上のAKTをリン酸化する(このリン酸化は、AKT活性化の必須修飾である。)。PDK1は、遍在的に発現され、構成活性キナーゼである。PDK1は、腫瘍形成における重要な過程、例えば細胞増殖および生存を調節するためのPI3K/AKTシグナリング経路の重要な要素である。この経路は、ヒト癌の50%超で活性化されるので、PDK1は、抗原療法の標的の代表である。PDK1の阻害は、結果として癌細胞の増殖および生存を有効に阻害し、このためヒト癌に処置的恩恵をもたらす(Bayascas JR、「Cell cycle」、2008、7:2978;Peifer C.およびAlessi DR、「ChemMedChem」、2008、3:1810)。
PI3K脂質キナーゼは、腫瘍学のためのこのシグナリング経路における重要な標的である。クラスI PI3Kは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)、Gタンパク質結合受容体(GPCR)、ファミリーRhoおよびp21−RasのGTPアーゼによって活性化されるクラスIa(PI3Kα、β、δ)と、GPCRおよびp21−Rasによって活性化されるクラスIb(PI3Kγ)とに分けられる。クラスIa PI3Kは、触媒性サブユニットp110α、βまたはδと調節性サブユニットp85またはp55とからなるヘテロ二量体である。クラスIb(p110γ)は、単量体性である。クラスI PI3Kは、膜動員後にRTK、GPCRまたはRasによって活性化される、脂質/プロテインキナーゼである。これらのクラスI PI3Kは、イノシトールの位置3のホスファチジルイノシトール4,5−二リン酸(PIP2)をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸(PIP3)、このシグナリング経路の重要なセカンドメッセンジャーを生じさせる。また、PIP3は、AKTおよびPDK1を膜に動員し、そこでこれらはこれらのプレクストリン相同性ドメイン(PHドメイン)により結合して、トレオニン308に対するPDK1リン酸化によりAKTの活性化をもたらす。AKTは、多くに基質をリン酸化し、このようにして、細胞形質転換を生じさせる結果となる多くの過程、例えば細胞増殖、成長および生存において、ならびに血管新生においても、重要な役割を果たす。
mTOR(哺乳動物のラパマイシン標的)は、PI3Kファミリーの脂質キナーゼに関連したセリン−トレオニンキナーゼである。mTORは、細胞成長、増殖、運動性および生存をはじめとする様々な生物学的過程に関係づけられている。mTORは、成長因子に由来するシグナルと栄養に由来するシグナルの両方を統合してタンパク質翻訳、栄養取り込み、オートファジーおよびミトコンドリア機能を調節する、多機能性キナーゼである。mTORは、mTORC1およびmTORC2と呼ばれる2つの異なる複合体の形態で存在する。mTORC1は、ラプターサブユニットを含有し、およびmTORC2は、リクターサブユニットを含有する。これら2つの複合体は、異なって調節される:mTORC1は、S6キナーゼ(S6K)および4EBP1キナーゼをリン酸化し、従って翻訳およびリボソーム生合成を刺激して、細胞成長および細胞周期進行を助長する。S6Kは、AKTの活性化を低減するためのフィードバック経路においても作用する。mTORC1は、ラパマイシンに対して感受性であり、これに対してmTORC2は、一般にラパマイシンに対して非感受性である。mTORC2は、セリン残基473上のAKTをリン酸化することにより成長因子シグナリングを調節するようである。mTORは、特に癌、糖尿病、肥満、心血管疾患および神経障害をはじめとする、様々な病的状態に関係づけられている。mTORは、細胞内および細胞外シグナル、例えば成長因子、栄養、エネルギーレベルおよび細胞ストレスによって輸送されるシグナルを統合することにより翻訳、オートファジーおよびリボソーム生合成をはじめとする多くの生物学的過程を調節する(Guertin D.A.およびSabatini D.、「Cancer Cell」、2007、12:9;Menon S.およびManning B.D.、「Oncogene」、2009、27:S43)。
オートファジーは、リソソーム依存性細胞内分解メカニズム(オルガネラ、長寿タンパク質など)である。オートファジー過程は、オートファゴソームと呼ばれる特殊な小胞の形成を含む。クラスIII PI3K脂質キナーゼ(Vps34)は、オートファゴソームの形成に関与する。このクラスIII PI3Kは、イノシトールの位置3のホスファチジルイノシトール(PI)をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−3−三リン酸(PI3P)を生じさせる。PI3Pは、タンパク質、例えばWIPI、DFCP1およびAlfyの動員によるオートファゴソーム形成の重要なセカンドメッセンジャーである。オートファジーは、ストレス状況下の、例えば代謝ストレスに直面している、細胞の生存を可能にする細胞生存メカニズムである。癌の場合、オートファジーは、環境ストレス(例えば、低酸素状態、酸化ストレス、栄養不足)に直面しているが、処置ストレス(抗癌剤、イオン化放射線での処置)にも直面している腫瘍細胞の耐性に関係づけられる。
マラリアは、世界の死亡率の主な感染原因の1つであり、毎年、1億から2億人を罹患させる。過去数年にわたって観察されたこの疾患の強い再燃は、以下のものを含む幾つかの要因に起因する:
−従来の安価な殺虫剤に対して耐性になる媒介動物、即ちアノフェレス蚊、
−リスクの高いエリア内の人口の増加、および、主として、
−致死型のこの疾患の原因となる寄生虫であるパルスモジウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)の非常に多数の株の、使用される従来の医薬、例えばクロロキンおよびメフロキンに対する耐性。
R1は、Lが、単結合、または1から6個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはCOもしくは−CO−Alk−基、またはL’−X基(この場合、L’は、1から6個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびXは、酸素もしくは硫黄原子を表す。)のいずれかを表すような、−L−アリールまたは−L−ヘテロアリール基を表し;
アリールおよびヘテロアリール基は、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、CN、ニトロ、−COOH、−COOalk、−NRxRy、−CONRxRy、−NRxCORy、NRxCO2Rz、−CORy、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され;
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、これら自体、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびNRvRwから選択され;
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、オキソ基を追加で含有する可能性があり;
R2は、水素原子またはアルキル基を表し;
R3は、1個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子またはアルキル基を表しならびにRyが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基(この基は、ヒドロキシル、アルコキシ、NRvRwおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されている。)を表すようなものであり;またはRxおよびRyが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、3から10の環員を含有し、ならびにO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基を表しならびにRwが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基(この基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもあり、もしくは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されている。)を表すようなものであり;またはRvおよびRwが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、3から10の環員を含有し、ならびにO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており;
RxおよびRyまたはRvおよびRwそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されており;
Rzは、水素以外のRyの値を表し;
−NRxCORy、−CORyおよびNRxCO2基中のRx、RyおよびRzは、Rx、RyおよびRzについて上に示した意味から選択される。)
ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
R1は、Lが、単結合、または1から6個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはCO基、またはL’−X基(この場合、L’は、1から6個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびXは、酸素もしくは硫黄原子を表す。)のいずれかを表すような、−L−アリールまたは−L−ヘテロアリール基を表し;
アリールおよびヘテロアリール基が、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基が、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、CN、ニトロ、−COOH、−COOalk、−NRxRy、CONRxRy、NRxCORy、NRxCO2Rz、−CORy、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され;
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、これら自体、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基が、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびNRvRwから選択され;
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、オキソ基も含有する可能性があり;
R2が、水素原子またはアルキル基を表し;
R3が、1個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し;
R4が、水素原子またはハロゲン原子を表し;
NRxRyが、Rxが水素原子またはアルキル基を表しならびにRyが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基(この基は、ヒドロキシ、アルコキシ、NRvRwもしくはヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されている。)を表すようなものであり;またはRxおよびRyが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、3から10の環員を含有し、ならびにO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており;
NRvRwが、Rvが水素原子またはアルキル基を表しならびにRwが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基(この基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されている。)を表すようなものであり;またはRvおよびRwが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基が、3から10の環員を含有し、ならびにO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基が、場合により置換されており;
RxおよびRyまたはRvおよびRwそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる環状基が、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されており;
Rzが、水素以外のRyの値を表し;
−NRxCORy、−CORyおよびNRxCO2基におけるRx、RyおよびRzが、Rx、RYおよびRzについて上に示した意味から選択される、
上で規定したとおりの式(I)の生成物、ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
−用語「アルキル(またはalk)基」は、線状の、および適切な場合には分岐した基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびにまたヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル、ならびにまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す:上のリストのうちの1から6個の炭素原子を含有するアルキル基およびさらに特に1から4個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい;
−用語「アルコキシ基」は、線状の、および適切な場合には分岐した基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、線状、第二級または第三級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、およびまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す:上のリストのうち1から4個の炭素原子を含有するアルコキシ基が好ましい;
−用語「アルキルチオ基」は、線状の、および適切な場合には分岐した基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、線状、第二級または第三級ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ、およびまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す:上のリストのうちの1から4個の炭素原子を含有するアルキルチオ基が好ましい;
−用語「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、および好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を示す;
−用語「シクロアルキル基」は、3から10個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示し、従って、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、および最も詳細にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す;
−−O−シクロアルキル基において、シクロアルキルは、上で規定したとおりである;
−従って、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同一であることもあり異なることもある、1個以上のヘテロ原子で中断される、3から10の環員を含有する単環式または二環式の炭素環式基を示す:例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルそうでなければオキセタニル基の名を挙げることができ;特に、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニルそうでなければピロリジニル基の名を挙げることができる;
−用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、−C(O)環員を場合により含有することがある、最大で12の環員を含有する単環式または二環式の、それぞれ、炭素環式および複素環式不飽和または部分不飽和基を示し、該複素環式基は、O、NまたはSから選択される、同一であることもありまたは異なることもある、1個以上のヘテロ原子を含有し、Nは、適切な場合には、場合により置換されている;
−従って、用語「アリール基」は、6から12の環員を含有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基など、さらに特にフェニルおよびナフチル基、ならびにさらにいっそう特にフェニル基を示す。−C(O)環員を含有する炭素環式基が例えばテトラロン基であることを注記することができる;
−従って、用語「ヘテロアリール基」は、5から12の環員を含有する単環式または二環式基:単環式ヘテロアリール基、例えば、基:チエニル、例えば2−チエニルおよび3−チエニル、フリル、例えば2−フリルまたは3−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、例えば3−または4−イソオキサゾリル、フラザニル、遊離または塩化テトラゾリルなど(これらの基のすべてが、場合により置換されており、これらの基の中で、特に、基:チエニル、例えば2−チエニルおよび3−チエニル、フリル、例えば2−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリダジニル(これらの基は、場合により置換されている。)である。);二環式ヘテロアリール基、例えば、基:ベンゾチエニル、例えば3−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダマンチル(adamentyl)、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロ−ピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリルなど(これらの基のすべてが、場合により置換されている。)を示す。
−塩化化合物の中では、無機塩基、例えば、当量のナトリウム、当量のカリウム、当量のリチウム、当量のカルシウム、当量のマグネシウムもしくは当量のアンモニウムなど、または有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンおよびN−メチルグルカミンなど;
−エステル化化合物の中では、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどを形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基の場合のように、例えばハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換されている可能性がある。
R1は、Lが単結合、または1から6個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはCOもしくは−CO−Alk−基、またはL’−X基(この場合、L’は、1から6個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびXは、酸素もしくは硫黄原子を表す。)のいずれかを表すような、−L−アリールフェニルまたは−L−ヘテロアリール基を表し;
フェニルおよびヘテロアリール基は、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびに−NRxRy、アルコキシおよびアルキル基から選択され;
後者のアルコキシおよびアルキル基は、これら自体、ハロゲン原子から選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
R2は、アルキル基を表し;
R3は、1個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し;
R4は、水素原子またはフッ素原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基基を表し、およびRyが水素原子もしくはアルキル基を表すようなものであり;またはRxおよびRyが、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ基を形成するようなものであり;
すべての上記アルキル(alk)またはアルコキシ基は、線状でありまたは分岐しており、および1から6個の炭素原子を含有する。)、
すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態であり、
ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
−(8S)−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(2−フェニルエチル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−ベンジル−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−フェニル−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−フルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(フェニルカルボニル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(ピリジン−3−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(ピリジン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(ピリジン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2−クロロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−フルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−メトキシベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2−フルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−クロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−ベンジル−3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(フェニルアセチル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−((R)−2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−2−ジメチルアミノ−N−{3−[(S)−1−ヒドロキシ−2−((S)−8−モルホリン−4−イル−6−オキソ−2−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル)エチル]フェニル}アセトアミド
−9−[(S)−2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−(−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
下の一般スキーム1および2は、式(I)の生成物を調製するために用いる方法を図解するものである。この態様において、これらのスキームは、請求項記載の化合物を調製する方法に関しての本発明の範囲を限定することはない。
グアニジンAは、市販されているか、Lochead,A.W.ら(EP1460076 2002)、Lochead,A.W.ら(EP1340761 2003)、Lochead,A.W.ら(EP1454909 2004)およびLochead,A.W.ら(2005/058908 2005)に記載された方法に従って調製される。
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばtert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチル、で保護することができる、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、BOC、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基で保護することができる。
a)酸官能基のエステル化のための反応、
b)酸官能基を得るための、エステル官能基の鹸化のための反応、
c)アルコール官能基を得るための、遊離またはエステル化カルボキシル官能基の還元のための反応、
d)ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の、そうでなければアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の、転化のための反応、
e)保護された反応性基を有し得る保護基の除去のための反応、
f)対応する塩を得るための、無機もしくは有機酸でのまたは塩基での塩化のための反応、
g)分割された生成物を得るための、ラセミ形を分割するための反応、
に付すことが可能であること、このようにして前記式(I)の生成物をすべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態で得られることを注記することができる。
−(8S)−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(2−フェニルエチル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−ベンジル−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−フェニル−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(フェニルカルボニル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(ピリジン−3−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(ピリジン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2−クロロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−フルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−メトキシベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2−フルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−クロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−ベンジル−3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(フェニルアセチル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−((R)−2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−2−ジメチルアミノ−N−{3−[(S)−1−ヒドロキシ−2−((S)−8−モルホリン−4−イル−6−オキソ−2−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル)エチル]フェニル}アセトアミド
−9−[(S)−2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−(−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である。
本発明の化合物の命名は、ACDLABSソフトウェア、バージョン10.0で行った。
方法A:
Waters UPLC−SQD計器;イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー(ES+/−);クロマトグラフ条件:カラム:Acquity BEH C18 1.7μm−2.1×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:50℃;流量:1mL/分;勾配(2分):0.8分間で5%から50%のB;1.2分:100%のB;1.85分:100%のB;1.95;5%のB;保持時間=Tr(分)。
Waters ZQ計器;イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー(ES+/−);クロマトグラフ条件:カラム:XBridge C18 2.5μm 3×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:70℃;流量:0.9mL/分;勾配(7分):5.3分間で5%から100%のB;5.5分:100%のB;6.3分:5%のB;保持時間=Tr(分)。
Waters UPLC−SQD計器;イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー(ES+/−);クロマトグラフ条件:カラム:Ancentis express C18 2.7μm−2.1×50mm;溶媒:A:H2O(0.02%トリフルオロ酢酸)B:CH3CN(0.014%トリフルオロ酢酸);カラム温度:55℃;流量:1mL/分;勾配:T0分 2%B、T1分 98%B、T1.3分 98%B、T1.33分 2%B、T1.5分 他の注入;保持時間=Tr(分)。
方法C
SunFire C18逆相カラム(Waters)30×100、5μ。
水(+0.07% TFA)中のアセトニトリル(+0.07% TFA)の勾配
T0:20%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T1:20%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T11.5:95%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T15:95%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T15.5:20%アセトニトリル(+0.07% TFA)
流量:30mL/分
質量:130_800 AMU=;ESP+、ESP
SunFire C18逆相カラム(Waters)30×100、5μ。
水(+0.07% TFA)中のアセトニトリル(+0.07% TFA)の勾配
T0:40%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T1:40%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T11:95%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T14.5:95%アセトニトリル(+0.07% TFA)
T15:10%アセトニトリル(+0.07% TFA)
流量:30mL/分
質量:130_800 AMU=;ESP+、ESP
(S)−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
0.5gの炭酸セシウム、0.23gの4−メトキシフェネチルブロミドおよび5mgのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(BTEAC)を、周囲温度およびアルゴン雰囲気下で、5mLの無水ジメチルホルムアミド中の150mgの(S)−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの溶液に添加する。反応混合物を80℃で18時間加熱する。
1H NMRスペクトル:
1.82−2.05(m,1H);2.25−2.39(m,1H);2.73−2.83(m,1H);2.88−2.99(m,1H);3.10−3.21(m,1H);3.34−3.41(m,1H);3.43−3.46(m,4H);3.65(m,4H);3.72(s,3H);4.03−4.23(m,2H);4.47−4.60(m,1H);4.99(s,1H);6.87(d,J=8.6Hz,2H);7.12(d,J=8.6Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=0.93
[M+H]+:m/z 439
旋光度:OR=+91;C=2.426mg/0.5mL MeOH。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.49
[M+H]+:m/z 305;[M−H]−:m/z 303
旋光度:OR=+14.2+/−0.6;C=2.25mg/0.5mL MeOH。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.51
[M+H]+:m/z 254;[M−H]−:m/z 252
旋光度:OR=+21.4+/−0.5.MeOH。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.51
[M+H]+:m/z 254;[M−H]−:m/z 252。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.26
[M+H]+:m/z 236;[M−H]−:m/z 234。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.17
[M+H]+:m/z 168。
(R,S)−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
0.5gの炭酸セシウム、0.23gの4−メトキシフェネチルブロミドおよび10mgのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(BTEAC)を、周囲温度およびアルゴン雰囲気下で、5mLの無水ジメチルホルムアミド中の120mgの(R,S)−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの溶液に添加する。得られた混合物を80℃で18時間加熱する。
1H NMRスペクトル:
1.85−2.02(m,1H);2.27−2.35(m,1H);2.72−2.84(m,1H);2.88−2.98(m,1H);3.09−3.20(m,1H);3.37−3.42(m,1H);3.45(m,4H);3.63−3.67(m,4H);3.72(s,3H);4.08(m,1H);4.14−4.21(m,1H);4.51−4.63(m,1H);5.00(s,1H);6.88(d,J=8.6Hz,2H);7.13(d,J=8.6Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=0.93
[M+H]+:m/z 439。
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.53
[M+H]+:m/z 305;[M−H]−:m/z 303。
(S)−2−モルホリン−4−イル−9−フェネチル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(R,S)−2−モルホリン−4−イル−9−フェネチル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンは、80mgの(R,S)−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンおよび240mgの(2−ブロモエチル)ベンゼンを使用して、実施例2において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の5%から20%の溶離剤CH2Cl2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2の勾配)による精製後、75mgの(R、S)−2−モルホリン−4−イル−9−フェネチル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを得る。この生成物の特性は、下記である:
1H NMRスペクトル:
1.85−2.01(m,1H);2.27−2.35(m,1H);2.86(m,1H);2.95−3.05(m,1H);3.11−3.21(m,1H);3.39−3.49(m,5H);3.63−3.68(m,4H);4.08−4.23(m,2H);4.53−4.62(m,1H);5.00(s,1H);7.18−7.25(m,3H);7.29−7.34(m,2H)。
保持時間Tr(分)=0.95
[M+H]+:m/z 409。
(R,S)−2−モルホリン−4−イル−9−フェネチル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの2つのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー:Chiralpak IC 20μmカラム;溶離 75%ヘプタン/20% EtOH/5% MeOHによって分離する。
1H NMRスペクトル:
1.94(m,1H);2.23−2.35(m,1H);2.83−2.91(m,1H);2.96−3.04(m,1H);3.16(m,1H);3.40−3.52(m,5H);3.65(m,4H);4.07−4.21(m,2H);4.50−4.62(m,1H);5.00(s,1H);7.18−7.25(m,3H);7.29−7.35(m,2H)。
保持時間Tr(分)=0.95
[M+H]+:m/z 409
旋光度:OR=ポジティブサイン(+40);C=1.093mg/0.5mL DMSO。
(S)−9−ベンジル−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(R,S)−9−ベンジル−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの2つのエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー:6×35cmカラム;移動相:60% EtOH/40%ヘプタンによって分離する。
1H NMRスペクトル:
2.10−2.25(m,1H);2.35−2.43(m,1H);3.19−3.27(m,5H);3.39−3.53(m,4H);4.16−4.27(m,1H);4.51(d,J=15.9Hz,1H);4.57−4.72(m,1H);4.96(s,1H);5.23(d,J=15.9Hz,1H);7.20−7.27(m,3H);7.28−7.34(m,2H)。
保持時間Tr(分)=0.88
[M+H]+:m/z 395
旋光度:OR=+16.3+/−0.7。C=1.960mg/0.5mL DMSO。
1H NMRスペクトル:
2.11−2.25(m,1H);2.35−2.44(m,1H);3.17−3.27(m,5H);3.40−3.53(m,4H);4.18−4.29(m,1H);4.51(d,J=15.9Hz,1H );4.58−4.72(m,1H);4.96(s,1H);5.22(d,J=15.9Hz,1H);7.20−7.27(m,3H);7.28−7.36(m,2H)。
保持時間Tr(分)=0.88
[M+H]+:m/z 395。
9−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.24(m,1H);2.36−2.46(m,1H);3.08(dd,J=10.0 and 14.2Hz,1H);3.17−3.27(m,1H);3.40−3.48(m,4H);3.63−3.69(m,4H);4.17−4.32(m,2H);4.74−4.85(m,1H);4.99(m,1H);5.02(s,1H);5.67(d,J=5.1Hz,1H);7.22−7.44(m,5H)。
保持時間Tr(分)=0.85
[M+H]+:m/z 425;[M−H+HCO2H]−:m/z 469
旋光度:OR=+7.4+/−0.6;C=1.959mg/0.5mL CH3OH。
9−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
1.40−1.56(m,1H);2.05−2.17(m,1H);3.05−3.20(m,2H);3.36−3.47(m,4H);3.62−3.67(m,4H);3.84−3.94(m,1H);3.96−4.03(m,1H);4.54(dd,J=6.0 and 13.8Hz,1H);4.96(s,1H);4.99−5.04(m,1H);5.56(broad s,1H);7.18−7.37(m,5H)。
保持時間Tr(分)=0.73
[M+H]+:m/z 425;[M−H+HCO2H]−:m/z 469
旋光度:OR=+63.3+/−1.4(メタノール中)。
(8S)−9−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.14−2.29(m,1H);2.35−2.44(m,1H);3.06(dd,J=9.8 and 13.9Hz,1H);3.14−3.27(m,1H);3.37−3.50(m,4H);3.62−3.69(m,4H);3.74(s,3H);4.14−4.28(m,2H);4.79(m,1H);4.90−4.98(m,1H);5.01(s,1H);5.57(d,J=4.9Hz,1H);6.93(d,J=8.6Hz,2H);7.25(d,J=8.6Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=0.84
[M+H]+:m/z 499
旋光度:OR=+4;C=1.397mg/0.5mL(CH3OH中)。
(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−[(1Rまたは1S)−1−フェニルエチル]−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
1.65(d,J=7.0Hz,3H);1.72−1.84(m,1H);2.29−2.38(m,1H);3.15−3.26(m,5H);3.43−3.55(m,4H);4.08(m,1H);4.31−4.44(m,1H);4.96(s,1H);5.67(q,J=7.0Hz,1H);7.23−7.40(m,5H)。
保持時間Tr(分)=4.07
[M+H]+:m/z 409
旋光度:OR=+54.5+/−0.6;C=1.594mg/0.5mL CH3OH。
(8S)−9−[(1Rおよび1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
1.61(d,J=7.1Hz,1.8H);1.68(d,J=7.1Hz,1.2H);2.09−2.47(m,2H);3.10−3.65(m partially masked,9H);3.72(s,1.2H);3.74(s,1.8H);3.85−4.34(m,1.6H);4.68−4.87(m,0.4H);4.93(s,0.4H);4.98(s,0.6H);5.47(q,J=7.1Hz,0.4H);5.79(q,J=7.1Hz,0.6H);6.86(d,J=8.6Hz,0.8H);6.92(d,J=8.6Hz,1.2H);7.26(d,J=8.6Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=0.94および0.89(2つのジアステレオ異性体の60/40混合物)。
[M+H]+:m/z 439。
(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
1.73(d,J=7.1Hz,3H);2.16−2.31(m,1H);2.39−2.47(m,1H);3.12−3.25(m,5H);3.35−3.51(m,4H);4.15(m,1H);4.82−4.90(m,1H);4.92(s,1H);5.33(q,J=7.1Hz,1H);7.27(d,J=8.6Hz,2H);7.49(d,J=8.6Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=4.26
[M+H]+:m/z 487。
(8S)−9−[(1Sまたは1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
1.64(d,J=7.1Hz,3H);1.78−1.94(m,1H);2.30−2.40(m,1H);3.08−3.26(m,5H);3.39−3.52(m,4H);4.11(m,1H);4.52(m,1H);4.95(s,1H);5.50(q,=7.1Hz,1H);7.25(d,J=8.6Hz,2H);7.53(d,J=8.6Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=4.37
[M+H]+:m/z 487。
(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−フェニル−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.40−2.48(m,2H);3.00−3.13(m,4H);3.31−3.37(m,1H);3.38−3.48(m,4H);4.33−4.40(m,1H);4.93(m,1H);4.99(s,1H);7.28−7.37(m,3H);7.43(t,J=7.7Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=0.83
[M+H]+:m/z 381。
(8S)−9−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.41−2.48(m,2H);3.01−3.15(m,4H);3.33−3.37(m,1H);3.40−3.50(m,4H);4.35(m,1H);4.82−4.94(m,1H);5.00(s,1H);7.25(t,J=8.8Hz,2H);7.40(dd,J=5.6 and 8.8Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=0.86
[M+H]+:m/z 399。
(8S)−9−(3−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.41−2.48(m,2H);3.03−3.15(m,4H);3.25−3.27(m,1H);3.42−3.49(m,4H);4.32−4.41(m,1H);4.93−5.00(m,1H);5.02(s,1H);7.14−7.24(m,2H);7.30(td,J=2.2 and 10.5Hz,1H);7.46(dt,J=6.7 and 8.1Hz,1H)。
保持時間Tr(分)=0.86
[M+H]+:m/z 399。
(8S)−9−(2−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.37−2.47(m,2H);3.05−3.09(m,5H);3.41−3.47(m,4H);4.35−4.44(m,1H);4.89(m,1H);5.02(s,1H);7.24−7.33(m,2H);7.36−7.45(m,1H);7.51(m,1H)。
保持時間Tr(分)=0.83
[M+H]+:m/z 399。
(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
丸底フラスコの中で、300mgの(S)−2−クロロ−1−[1−(3−フルオロフェニル)エチル]−8−トリフルオロメチル−1,6,7,8−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンと3mLのモルホリンの混合物を80℃で30分間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよび水に溶かす。有機層を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH 97.5/2.5)による精製後、152mgの(8S)−9−[1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを単一ジアステレオ異性体(フェネチル鎖に関して立体配置未決定)の形態で得る。この生成物の特性は、下記である:
1H NMRスペクトル:
1.66(d,J=7.0Hz,3H);1.80−1.95(m,1H);2.33−2.41(m,1H);3.09−3.28(m,5H);3.40−3.52(m,4H);4.06−4.16(m,1H);4.56(m,1H);4.95(s,1H);5.51(q,J=7.0Hz,1H);7.00−7.17(m,3H);7.33−7.42(m,1H)。
保持時間Tr(分)=0.94
[M+H]+:m/z 427。
丸底フラスコの中で、400mgの(S)−2−クロロ−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(実施例1d)を、20mLのテトラヒドロフラン、1.6gの樹脂固定型トリフェニルホスフィン(3mmol/g)および663mgの1−(3−フルオロフェニル)エタノールに導入する。その後、この反応混合物を周囲温度で5分間攪拌した後、0.790mLのアゾジカルボン酸ジエチルを添加する。1時間、周囲温度で攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=1.11
[M+H]+:m/z 376;[M−H]−:m/z 253(ベースピーク)。
(8S)−9−(4−フルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.09−2.25(m,1H);2.34−2.44(m,1H);3.18−3.32(m,5H);3.41−3.53(m,4H);4.21(m,1H);4.51(d,J=15.2Hz,1H);4.60−4.72(m,1H);4.96(s,1H);5.17(d,J=15.2Hz,1H);7.13(t,J=8.7Hz,2H);7.30(dd,J=5.4 and 8.7Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=0.89
[M+H]+:m/z 413。
(S)−9−ベンゾイル−2−モルホリン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.20−2.31(m,1H);2.68−2.82(m,3H);2.86−2.96(m,2H);3.15−3.44(m partially masked,4H);3.75−3.87(m,1H);4.17−4.30(m,1H);5.15(s,1H);5.38−5.53(m,1H);7.37−7.43(m,2H);7.45−7.53(m,3H)。
保持時間Tr(分)=3.59
[M+H]+:m/z 409
旋光度:OR=−15.8+/−0.8;C=1.650mg/0.5mL DMSO。
(S)−2−モルホリン−4−イル−9−ピリジン−3−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.44−2.48(m,2H);3.00−3.13(m,4H);3.31−3.37(m,1H);3.41−3.47(m,4H);4.37(d,J=16.1Hz,1H);4.97−5.09(m,2H);7.48(dd,J=4.9 and 8.3Hz,1H);7.80−7.85(m,1H);8.50(dd,J=1.4 and 4.9Hz,1H);8.57(d,J=2.2Hz,1H)。
保持時間Tr(分)=0.55
[M+H]+:m/z 382
旋光度:OR=−40+/−1.6;C=0.2%(DMSO中)。
(S)−2−モルホリン−4−イル−9−ピリジン−4−イル−8−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
SAR236152
1H NMRスペクトル:
2.43−2.48(m,2H);3.07−3.19(m,4H);3.33−3.39(m,1H);3.45−3.50(m,4H);4.30−4.38(m,1H);5.06(s,1H);5.09−5.17(m,1H);7.45(d,J=6.1Hz,2H);8.62(d,J=6.1Hz,2H)。
[M+H]+:m/z 382;[M−H]−:m/z 380
保持時間Tr(分)=0.42
旋光度:OR=−31+/−1.3;C=0.2%(DMSO中)。
(8S)−9−(4−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.32(s,3H);2.44(m,2H);2.97−3.15(m,4H);3.33−3.50(m partially masked,5H);4.34(m,1H);4.86(m,1H);4.98(s,1H);7.22(s,4H)。
保持時間Tr(分)=0.90
[M+H]+:m/z 395。
(8S)−9−(2−クロロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.29−2.66(m,2H);3.09−3.18(m,4H);3.23−3.50(m partially masked,5H);4.27(m,1H);4.68(d,J=16.6Hz,1H);4.74(m,1H);4.96(s,1H);5.12(d,J=16.6Hz,1H);7.16−7.22(m,1H);7.24−7.32(m,2H);7.41−7.48(m,1H)。
保持時間Tr(分)=0.96
[M+H]+:m/z 429。
(8S)−9−(3−フルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.17−2.45(m,2H);3.15−3.31(m,5H);3.39−3.49(m,4H);4.23(m,1H);4.58(d,J=16.1Hz,1H);4.66−4.78(m,1H);4.97(s,1H);5.13(d,J=16.1Hz,1H);6.98−7.15(m,3H);7.35(dt,J=6.0 and 8.1Hz,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.89
[M+H]+:m/z 413。
(8S)−9−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
1.84−2.00(m,1H);2.25−2.35(m,1H);2.83−3.03(m,2H);3.06−3.30(m,2H);3.44(m,4H);3.61−3.67(m,4H);3.76(s,3H);4.08−4.24(m,2H);4.37−4.52(m,1H);4.99(s,1H);6.88(dt,J=0.9 and 7.6Hz,1H);6.96(broad d,J=7.9Hz,1H);7.14(dd,J=1.5 and 7.6Hz,1H);7.18−7.26(m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.98
[M+H]+:m/z 439。
(8S)−9−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
1.88−2.01(m,1H);2.32(m,1H);2.74−2.90(m,1H);2.96(m,1H);3.10−3.22(m,1H);3.26−3.39(m partially masked,1H);3.43−3.48(m,4H);3.62−3.68(m,4H);3.73(s,3H);4.02−4.23(m,2H);4.49−4.65(m,1H);5.00(s,1H);6.70−6.88(m,3H);7.14−7.26(m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.94
[M+H]+:m/z 439。
(8S)−9−(3−メトキシベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.07−2.23(m,1H);2.35−2.44(m,1H);3.19−3.28(m,5H);3.40−3.55(m,4H);3.72(s,3H);4.22(m,1H);4.45(d,J=15.9Hz,1H);4.56−4.70(m,1H);4.96(s,1H);5.21(d,J=15.9Hz,1H);6.75−6.88(m,3H);7.19−7.27(m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.88
[M+H]+:m/z 425。
(8S)−9−(4−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.38−2.46(m,2H);3.04−3.15(m,4H);3.20−3.35(m partially masked,1H);3.45(m,4H);3.77(s,3H);4.34(m,1H);4.83(m,1H);4.98(s,1H);6.95(d,J=8.8Hz,2H);7.25(d,J=8.8Hz,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.83
[M+H]+:m/z 411。
(8S)−9−[(2−フルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.13−2.26(m,1H);2.65−2.85(m,3H);2.94−3.02(m,2H);3.20−3.40(m partially masked,4H);3.43−3.55(m,1H);4.42(m,1H);5.19(s,1H);5.55−5.69(m,1H);7.18−7.31(m,2H);7.49−7.64(m,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.79
[M+H]+:m/z 427。
(8S)−9−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.21−2.44(m,2H);3.14−3.33(m,5H);3.36−3.52(m,4H);4.23(m,1H);4.61(d,J=16.4Hz,1H);4.68−4.81(m,1H);4.98(s,1H);5.07(d,J=16.4Hz,1H);6.90−7.02(m,2H);7.07(tt,J=2.3 and 9.3Hz,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=3.93
[M+H]+:m/z 431。
(8S)−9−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.16−2.30(m,1H);2.35−2.45(m,1H);3.17−3.32(m,5H);3.41−3.49(m,4H);4.22(dd,J=5.9 and 14.2Hz,1H);4.60(d,J=16.1Hz,1H);4.66−4.76(m,1H);4.97(s,1H);5.11(d,J=16.1Hz,1H);7.03(ddt,J=1.1 −2.6 and 9.0Hz,1H);7.22(ddd,J=2.6 −9.0 and 10.9Hz,1H);7.30(dt,J=6.7 and 9.0Hz,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=3.96
[M+H]+:m/z 431。
(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:1H
2.15−2.31(m,1H);2.35−2.44(m,1H);3.18−3.32(m,5H);3.42−3.54(m,4H);4.22(dd,J=5.5 and 14.3Hz,1H);4.65(d,J=16.1Hz,1H);4.73(m,1H);4.98(s,1H);5.16(d,J=16.1Hz,1H);7.05−7.17(m,1H);7.20−7.32(m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=4.08
[M+H]+:m/z 449。
(8S)−9−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.13−2.25(m,1H);2.34−2.43(m,1H);3.16−3.32(m,5H);3.35−3.48(m,4H);4.21(dd,J=6.0 and 14.3Hz,1H);4.62−4.74(m,2H);5.00(s,1H);5.52(d,J=16.1Hz,1H);7.42(dd,J=2.0 and 8.6Hz,1H);7.67(s,1H);8.01(d,J=2.0Hz,1H);8.03(d,J=8.6Hz,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=4.42
[M+H]+:m/z 485。
(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
(8S)−9−[(1Rおよび1S)−1−(4−フルオロ−フェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの2つのジアステレオ異性体を、該2つのジアステレオ異性体の70/30混合物 130mgを使用してキラルクロマトグラフィー:Chiralpak IC 20μmカラム;溶離:70%ヘプタン 30%EtOHによって分離する。
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.72(d,J=6.8Hz,3H);2.22(m,1H);2.43(m,1H);3.14−3.27(m,5H);3.39−3.54(m,4H);4.13(dd,J=5.6 and 14.4Hz,1H);4.80−4.88(m,1H);4.93(s,1H);5.43(q,J=6.8Hz,1H);7.12(t,J=8.8Hz,2H);7.36(dd,J=5.6 and 8.8Hz,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.95
[M+H]+:m/z 427。
1H NMRスペクトル:
1.65(d,J=7.0Hz,2.1H);1.72(d,J=7.0Hz,0.9H);1.75−1.86(m,0.7H);2.25−2.48(m,1.3H);3.12−3.27(m,5H);3.40−3.56(m,4H);4.00−4.22(m,1H);4.42(m,0.7H);4.80−4.87(m,0.3H);4.93(s,0.3H);4.96(s,0.7H);5.44(q,J=7.0Hz,0.3H);5.65(q,J=7.0Hz,0.7H);7.06−7.21(m,2H);7.32−7.40(m,2H)を有する、2つの異性体の70−30混合物である。
(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
前の精製(実施例33、工程a)により、無色固体の形態の85mgの(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンも得る。この生成物の特性は、下記である:
1H NMRスペクトル:
1.65(d,J=7.0Hz,3H);1.69−1.86(m,1H);2.29−2.37(m,1H);3.14−3.28(m,5H);3.44−3.58(m,4H);4.08(dd,J=5.9 and 14.7Hz,1H);4.42(m,1H);4.96(s,1H);5.64(q,J=7.0Hz,1H);7.17(t,J=8.8Hz,2H);7.35(dd,J=5.6 and 8.8Hz,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.95
[M+H]+:m/z 427。
(8S)−9−(3−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.31(s,3H);2.37−2.47(m,2H);3.02−3.16(m,4H);3.19−3.39(m partially masked,1H);3.40−3.53(m,4H);4.28−4.40(m,1H);4.93(m,1H);4.99(s,1H);7.13(m,2H);7.19(broad s,1H);7.29(t,J=7.5Hz,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.90
[M+H]+:m/z 395。
(8S)−9−(4−クロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル:
2.41−2.47(m,2H);3.07−3.12(m,4H);3.20−3.43(m partially masked,1H);3.46(m,4H);4.35(m,1H);4.94(m,1H);5.01(s,1H);7.39(d,J=8.8Hz,2H);7.49(d,J=8.8Hz,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.94;
[M+H]+:m/z 415。
(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−9−[4−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
2.42−2.53(m partially masked,2H);3.01−3.13(m,4H);3.22−3.39(m partially masked,1H);3.41−3.46(m,4H);4.37(m,1H);5.03(s,1H);5.05(m,1H);7.62(d,J=8.6Hz,2H);7.81(d,J=8.6Hz,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.98
[M+H]+:m/z 449。
(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.62(d,J=7.2Hz,3H);1.68−1.85(m,1H);2.30−2.39(m,1H);3.20−3.42(m,5H);3.50−3.65(m,4H);4.03(m,1H);4.22−4.36(m,1H);4.99(s,1H);6.05(q,J=7.2Hz,1H);7.14−7.29(m,2H);7.35−7.43(m,1H);7.47(m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=4.02
[M+H]+:m/z 427
旋光度:OR=+33;C=2.543mg/0.5mL DMSO。
保持時間Tr(分)=0.93および0.90:異性体の70%−30%混合物;
[M+H]+:m/z 427。
(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.69(d,J=7.0Hz,3H);1.97−2.12(m,1H);2.36−2.46(m,1H);3.15−3.35(m partially masked,5H);3.43−3.59(m,4H);4.09(m,1H);4.72(m,1H);4.93(s,1H);5.73(q,J=7.0Hz,1H);7.07−7.25(m,2H);7.28−7.40(m,1H);7.51(m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=3.93
[M+H]+:m/z 427
旋光度:OR=−96.3+/−1.4;C=2.812mg/0.5mL DMSO。
(8S)−9−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.87−2.05(m,1H);2.29−2.38(m,1H);2.82−3.24(m,3H);3.38−3.50(m,5H);3.60−3.66(m,4H);4.11−4.25(m,2H);4.50−4.69(m,1H);4.99(s,1H);6.96−7.15(m,3H);7.28−7.41(m,1H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=4.10
[M+H]+:m/z 427。
(8S)−9−ベンジル−3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
4gの炭酸セシウムおよび794mgの臭化ベンジルを、11.8mLのアセトニトリル中の1gの(8S)−3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの懸濁液に添加する。約20℃の温度で一晩攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させる。この油性黄色残留物をシリカカラム(溶離剤:CH2Cl2/MeOH 98/2)で精製する。対象の画分を併せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテルに溶かし、スピンフィルター乾燥させ、その後、真空下で脱水させる。600mgの(8S)−9−ベンジル−3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンをこのようにして白色粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である:
1H NMRスペクトル(400MHz):
2.17−2.30(m,1H);2.39−2.46(m,1H);3.31−3.52(m,9H);4.23(m,1H);4.55(d,J=16.1Hz,1H);4.61−4.73(m,1H);5.13(d,J=16.1Hz,1H);7.20−7.26(m,3H);7.28−7.36(m,2H)
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=4.01
[M+H]+:m/z 413。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.56
[M+H]+:m/z 323;[M−H]−:m/z 321。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.62
[M+H]+:m/z 272;[M−H]−:m/z 270
旋光度:OR=+19.6+/−0.6;C=2.488mg/0.5mL CH3OH。
質量分析:方法B
保持時間Tr(分)=2.90
[M+H]+:m/z 272;[M−H]−:m/z 270。
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.28
[M+H]+:m/z 254;[M−H]−:m/z 252。
(8S)−9−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
2.45(m,2H);3.07−3.16(m,4H);3.32−3.37(m,1H);3.45−3.55(m,4H);4.36(m,1H);5.01(m,1H);5.04(s,1H);7.18−7.34(m,3H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.95
[M+H]+:m/z 417;[M−H+HCO2H]−:m/z 461。
(8S)−9−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
2.06−2.23(m,1H);2.69−2.79(m,1H);2.91(m,2H);3.06(m,2H);3.18−3.34(m partially masked,1H);3.37−3.50(m,4H);4.52−4.61(m,1H);5.23(s,1H);5.62−5.86(m,1H);7.04−7.35(m,2H);7.50−7.67(m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.93
[M+H]+:m/z 445。
(8S)−9−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
2.20(m,1H);2.67−2.77(m,1H);2.81−2.91(m,2H);3.03(m,2H);3.24−3.45(m partially masked,2H);3.37−3.46(m,2H);3.52(m,1H);4.30−4.48(m,1H);5.21(s,1H);5.53−5.67(m,1H);7.18(dt,J=2.5 and 8.6Hz,1H);7.35(ddd,J=2.5 and 9.3 and 11.2Hz,1H);7.61−7.71(m,1H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.94
[M+H]+:m/z 445。
(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(フェニルアセチル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.91(m,1H);2.59−2.69(m,1H);2.88(m,1H);3.33−3.45(m,4H);3.60(m,4H);4.07(d,J=16.0Hz,1H);4.16(d,J=16.0Hz,1H);4.43−4.52(m,1H);5.30(s,1H);5.48−5.61(m,1H);7.11(d,J=7.7Hz,2H);7.17−7.23(t,J=7.7Hz,1H);7.28(t,J=7.7Hz,2H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=0.99;
[M+H]+:m/z 423;
[M−H]−:m/z 421;ベースピーク:m/z 303。
(8S)−9−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.91−2.05(m,1H);2.34(m,1H);2.81−2.92(m,1H);2.94−3.04(m,1H);3.17(m,1H);3.38−3.50(m,5H);3.65(m,4H);4.09−4.22(m,2H);4.57−4.71(m,1H);4.99(s,1H);7.17(d,J=7.8Hz,1H);7.25−7.38(m,3H)
質量分析:方法A
保持時間Tr(分)=1.03
[M+H]+:m/z 443;[M−H+HCO2H]−:m/z 487。
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した:
実施例1の生成物 0.2g
最終重量を有する錠剤のための賦形剤(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム) 1g
実施例1を医薬製剤の例として使うが、所望される場合には、本発明の式(I)の他の生成物、特に、本出願における例として、実施例2から46および48から56の中のものを用いて、この調製を行うことが可能である。
実験プロトコル
インビトロ実験手順
下で説明する技術を用いるウエスタンブロッティングにより、または同じく下で説明するMeso Scale DiscoveryからのMSDマルチスポットバイオマーカー検出技術により、AKTリン酸化に対する分子の阻害活性を測定する。両方の技術で適合する結果が得られる1セットの分子で示された。
この試験は、セリン473上でのリン酸化したAKTタンパク質の発現の測定に基づく。AKTのリン酸化(pAKT)を、pAKT S473を特異的に認識する抗体を使用して、PC3ヒト前立腺癌腫系(ATCC CRL−1435)においてウエスタンブロッティングにより測定する。
この試験は、Meso Scale DiscoveryからのMSDマルチスポットバイオマーカー検出キット:ホスホ−Akt(Ser473)全細胞溶解産物キット(#K151CAD)またはホスホ−Akt (Ser473)/Total Akt全細胞溶解産物キット(#K151OOD)を用いるサンドイッチイムノアッセイに基づく技術により、PC3ヒト前立腺癌腫系においてセリン473上でのリン酸化されたAKTタンパク質(P−AKT−S473)の発現を測定することに基づく。P−AKT−S473(Kit #K151CAD)に特異的な一次抗体でMSDキットの96ウエルプレートの各ウエル内の電極を被覆する:各ウエルへのタンパク質溶解産物の添加後、電気化学発光化合物で標識した二次検出抗体を添加することによりシグナルを可視化する。下記の手順は、このキットに関して記載されたものである。
第1日に、Hela GFP−LC3細胞を、ポリ−D−リシンを被覆した96ウエルプレート(Greiner、#655946)に、10%のウシ胎仔血清(FCS Gibco、#10500−056)と1%グルタミン(L−Glu Gibco #25030−024)とを含有する200μLのDMEM培地(DMEM Gibco #11960−044)中、15000細胞/ウエルの濃度で接種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。
抗マラリア活性試験は、Desjadinsの放射能微量定量法(radioactive micromethod)(R.E.Desjardins、C.J.Canfield、J.D.Haynes、J.D.Chulay、「Antimicrob.Agents Chemother.」、1979、16、710−718)に従って行う。これらのアッセイは、96ウエル・マイクロプレート(Test Plates Ref.92696、Techno Plastic Products Ag、Zollstrasse 155、CH−8219 Trasadingen)で行う。P.ファルシパルム(P.falciparum)株を、5%のヒト血清を補足したRPMI 1640の溶液中で、2%のヘマトクリットおよび1.5%の血中寄生虫濃度で培養する。各アッセイについて、寄生虫を選択した濃度の医薬と共に、加湿雰囲気下、5%CO2で48時間、37℃でインキュベートする。アルテミシニン、アルテスナートおよびまたクロロキンジホスファートをレファレンス分子として使用する。医薬の第一希釈物を、ジメチルスルホキシド中1mg/mLで調製する。逐次的娘溶液希釈範囲もジメチルスルホキシドで調製する。その後、5%のヒト血清を補足したRPMI 1640で各娘希釈物を1/50倍に希釈する。すべての希釈物を37℃で行う。その後、これらの希釈物をマイクロプレートにおいて培養中の寄生虫に添加する。医薬の添加後、5%のヒト血清と1%のジメチルスルホキシドとを含有するRPMI 1640中で寄生虫を培養する。(医薬への暴露開始の24時間後に添加する。)トリチウム化ヒポキサンチンの組み込により、医薬不在下での組み込みと比較して、寄生虫の成長を測定する。
Claims (33)
- 式(I)の生成物であって:
R1は、Lが、単結合、または1から6個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはCOもしくは−CO−Alk−基、またはL’−X基(この場合、L’は、1から6個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびXは、酸素もしくは硫黄原子を表す。)のいずれかを表すような、−L−アリールまたは−L−ヘテロアリール基を表し;
前記アリールおよびヘテロアリール基は、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、CN、ニトロ、−COOH、−COOalk、−NRxRy、−CONRxRy、−NRxCORy、NRxCO2Rz、−CORy、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され;
アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、これら自体、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびNRvRwから選択され;
前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、オキソ基を追加で含有する可能性があり;
R2は、水素原子またはアルキル基を表し;
R3は、1個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表し;
NRxRyは、Rxが水素原子またはアルキル基を表しならびにRyが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基(この基は、ヒドロキシル、アルコキシ、NRvRwおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されている。)を表すようなものであり;またはRxおよびRyが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、3から10の環員を含有し、ならびにO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基を表しならびにRwが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基(この基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもあり、もしくは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されている。)を表すようなものであり;またはRvおよびRwが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、3から10の環員を含有し、ならびにO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており;
RxおよびRyまたはRvおよびRwそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる前記環状基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、1つ以上の基で場合により置換されており;
Rzは、水素以外のRyの値を表し;
−NRxCORy、−CORyおよびNRxCO2基中のRx、RyおよびRzは、Rx、RyおよびRzについて上に示した意味から選択され;
すべての上記アルキル(alk)、アルコキシおよびアルキルチオ基は、線状でありまたは分岐しており、および1から6個の炭素原子を含有する。)
ならびにまた該式(I)の生成物は、すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態であり、ならびにまた式(I)の該生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、式(I)の生成物。 - 請求項1に記載の式(I)の生成物であって、式中、
R1が、Lが単結合、または1から6個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはCOもしくは−CO−Alk−基、またはL’−X基(この場合、L’は、1から6個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびXは、酸素もしくは硫黄原子を表す。)のいずれかを表すような、−L−フェニルまたは−L−ヘテロアリール基を表し;
前記フェニルおよびヘテロアリール基が、1つ以上の基で場合により置換されており、該1つ以上の基が、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびに−NRxRy、アルコキシおよびアルキル基から選択され;
アルコキシおよびアルキル基が、これら自体、ハロゲン原子から選択される1つ以上の基で場合により置換されており;
R2が、アルキル基を表し;
R3が、1個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し;
R4が、水素原子またはフッ素原子を表し;
NRxRyが、Rxが水素原子もしくはアルキル基基を表し、およびRyが水素原子もしくはアルキル基を表すようなものであり;またはRxおよびRyが、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ基を形成するようなものであり;
すべての上記アルキル(alk)またはアルコキシ基が、線状でありまたは分岐しており、および1から6個の炭素原子を含有する、
すべての可能なラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態であり、ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、式(I)の生成物。 - 以下の式に対応する、請求項1および2のいずれか一項に記載の式(I)の生成物:
−(8S)−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(2−フェニルエチル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−ベンジル−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−フェニル−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(フェニルカルボニル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(ピリジン−3−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(ピリジン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2−クロロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−フルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−メトキシベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2−フルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(2,4−トリフルオロベンジル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3−メチルフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(4−クロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(1Rまたは1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロ−メチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−ベンジル−3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルボニル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−2−(モルホリン−4−イル)−9−(フェニルアセチル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラ−ヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−(8S)−9−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−2−(モルホリン−4−イル)−8−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−((R)−2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−2−ヒドロキシエチル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−2−ジメチルアミノ−N−{3−[(S)−1−ヒドロキシ−2−((S)−8−モルホリン−4−イル−6−オキソ−2−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル)エチル]フェニル}アセトアミド
−9−[(S)−2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[(S)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−(−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
−9−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−2−モルホリン−4−イル−8−(S)−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、式(I)の生成物。 - 医薬としての、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物、ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
- 医薬としての、請求項3に記載の式(I)の生成物、ならびにまた該式(I)の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物のうちの少なくとも1つ、またはこの生成物の医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
- 癌の処置において使用するための医薬の調製のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 固形または液体腫瘍の処置のための、請求項9に記載の使用。
- 細胞傷害剤に対して耐性の癌の処置のための、請求項9および10のいずれか一項に記載の使用。
- 原発性腫瘍のおよび/または転移の処置のための、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用。
- 胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肺癌、膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳腫瘍、喉頭およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌における、ならびに過誤腫における処置のための、請求項12に記載の使用。
- 癌化学療法において使用するための医薬の調製のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 癌化学療法において単独でまたは併用で使用するための医薬の調製のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- AKTリン酸化の阻害剤としての、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 癌の処置において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 固形または液体腫瘍の処置において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 細胞傷害剤に耐性の癌の処置において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 原発性腫瘍のおよび/または転移の処置において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肺癌、膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳腫瘍、喉頭およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌における、ならびに過誤腫における処置において使用するための、請求項21に記載の式(I)の生成物。
- 癌化学療法において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 癌化学療法において単独使用または併用するための、請求項1から3に記載の式(I)の生成物。
- リソソーム病の予防または処置のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 糖原病II型またはポンぺ病の予防または処置のための、請求項25に記載の式(I)の生成物。
- リソソーム病の予防または処置において使用するための医薬の調製のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 糖原病II型またはポンぺ病の予防または処置において使用するための医薬の調製のための、請求項27に記載の、式(I)の生成物の使用。
- 前記式(I)の生成物が単独または併用でのものである、請求項27または28に記載の使用。
- 寄生虫病の処置のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- マラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の処置のための、請求項30に記載の式(I)の生成物。
- 寄生虫病の処置のための医薬の調製のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- マラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の処置のための医薬の調製のための、請求項32に記載の、式(I)の生成物の使用。
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