JP7254246B2 - デルタ－５デサチュラーゼ阻害剤としての複素環式化合物及び使用方法 - Google Patents

デルタ－５デサチュラーゼ阻害剤としての複素環式化合物及び使用方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９３９，８２１号明細書の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、デルタ－５デサチュラーゼ（「Ｄ５Ｄ」）の阻害に有用な化合物を提供する。本開示はまた、化合物を含む医薬組成物、化合物の使用、及び、例えば代謝疾患又は心臓血管疾患を治療するための組成物を提供する。更に、本開示は式Ｉの化合物の合成に有用な中間体を提供する。
多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）は、ヒトの体内で重要な生理機能を及ぼしている。Ｋｒｏｅｇｅｒ Ｊ ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｚｅ ＭＢ，２０１２，ｐａｇｅ ４。ＰＵＦＡは、エネルギー源及び細胞膜の構成成分として機能する。同上。また、ＰＵＦＡは遺伝子を調節し、エイコサノイド及び内因性カンナビノイドなどの他の生理学的に関連する生体分子の生合成前駆体となる。同上。Ｄｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ ａｎｄ Ｍａｔｉａｓ Ｉ，２００５，ｐａｇｅ ５８５。
エイコサノイドは、複数の機能を有するシグナル伝達分子であり、とりわけヒトの炎症反応を調節するものである。Ｈａｒｉｚｉ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２００８。内因性カンナビノイド（Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、及び２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、食物摂取及びエネルギー収支における役割があることが確定しているカンナビノイド受容体の内因性リガンドである。Ｄｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ ａｎｄ Ｍａｔｉａｓ Ｉ，２００５，ｐａｇｅ ５８５。
Figure 0007254246000001
Ｙａｓｈｉｒｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ ２／１８。Ｏｂｕｋｏｗｉｃｚ ＭＧ ｅｔ ａｌ．，１９９８，ｐａｇｅ １５８。Ｄｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ ａｎｄ Ｍａｔｉａｓ Ｉ，２００５，ｐａｇｅ ５８５。
とりわけ、抗炎症及び炎症促進性のエイコサノイド及び内因性カンナビノイドの形成をもたらす特定のＰＵＦＡ、リノール酸（「ＬＡ」）の代謝経路の関連する一部分が、上記のスキームに示されている。
ＡＡにおけるＬＡの転換の際の特定のステップを触媒するデサチュラーゼ酵素は、デルタ－６デサチュラーゼ（「Ｄ６Ｄ」；脂肪酸デサチュラーゼ２（「ＦＡＤＳ２」）遺伝子によってコードされる）及びデルタ－５デサチュラーゼ（「Ｄ５Ｄ」；脂肪酸デサチュラーゼ１（「ＦＡＤＳ１」）遺伝子によってコードされる）である。Ｙａｓｈｉｒｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ ２／１８。Ｄ５Ｄ活性を選択的に阻害することによって、ＤＧＬＡの量が増加する一方で、生成されるＡＡの量が減少する。このような薬理学的介入によって、例えば、炎症促進性のエイコサノイド及び内因性カンナビノイドの下流の生成を低減し、且つ抗炎症エイコサノイドの増強がもたらされることになり、その両方によって炎症に関連する症状を全体的に好転させることができ、エネルギー収支を向上させることができる。Ｙａｓｈｉｒｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ ３／１８。Ｄｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ ａｎｄ Ｍａｔｉａｓ Ｉ，２００５，ｐａｇｅ ５８５。このことは、ＬＡを多く摂取する対象、例えば西洋風の食物に晒されているヒトに特に関係するものである。Ｙａｓｈｉｒｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ ３／１８。
ＦＡＤＳ１～３遺伝子座は、空腹時のグルコース、血漿脂質、及び体重を含む、ヒトゲノムワイド関連解析における多くの代謝的特性と関連付けられてきた。Ｆｕｍａｇａｌｌｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５。Ｗｉｌｌｅｒ ＣＪ ｅｔ ａｌ．，２０１３。Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，２０１０。それぞれの代謝的特性の増加又は上昇は、ＦＡＤＳ１～３遺伝子座に関連付けられており、ＡＡ：ＤＧＬＡ比によって推定されるようなＤ５Ｄの活性の増加にも関連付けられている。Ｆｕｍａｇａｌｌｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５。Ｍｅｒｉｎｏ ＤＭ ｅｔ ａｌ．，２０１１。
代謝疾患におけるＦＡＤＳ１／Ｄ５Ｄの役割を裏付けるヒト遺伝子のエビデンスに加えて、ＦＡＤＳ１ノックアウト（「ＫＯ」）マウスも同様に、低い体脂肪含有量、血糖コントロールの改善、及び循環血液中の脂質レベルの低下を含む、食餌誘発性の肥満症から保護された表現型を示している。Ｐｏｗｅｌｌ ＤＲ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ １９７。加えて、ＦＡＤＳ１ ＫＯマウスは、動脈性の粥腫性プラークの発症に対して抵抗性がある。同上。
デサチュラーゼ酵素活性は、様々な疾患、特に肥満症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）、脂質異常症、及び冠動脈疾患などの代謝疾患及び心臓血管疾患に結び付けられている。Ｔｏｓｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｒｏｅｇｅｒ Ｊ ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｚｅ ＭＢ，２０１２；及びＭｅｒｉｎｏ ＤＭ ｅｔ ａｌ．，２０１０。従って、Ｄ５Ｄの薬理学的阻害は、代謝、心臓血管、及び他の疾患を治療するための目的となる標的である。Ｐｏｗｅｌｌ ＤＲ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ １９７。
小分子治療の分野においては若干の進展があるものの（例えば、Ｍｉｙａｈｉｓａ Ｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｙａｓｈｉｒｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６；及びＢａｕｇｈ ＳＤ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、例えば、代謝疾患及び心臓血管疾患によって引き起こされる重大で継続的な社会的負担を考慮すると（例えば、Ｈａｉｄａｒ ＹＭ ａｎｄ Ｃｏｓｍａｎ ＢＣ，２０１１；Ｍｅｎｄｉｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｃｈｏｐｒａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２００２；及びＭｏｎｔｅｉｒｏ ＣＡ ｅｔ ａｌ．，２００４）、治療薬として使用するのに好適であり得るＤ５Ｄの阻害剤に対するニーズが依然として存在する。
Ｋｒｏｅｇｅｒ Ｊ ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｚｅ ＭＢ，２０１２，ｐａｇｅ ４ Ｄｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ ａｎｄ Ｍａｔｉａｓ Ｉ，２００５，ｐａｇｅ ５８５ Ｈａｒｉｚｉ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｙａｓｈｉｒｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ ２／１８、３／１８ Ｏｂｕｋｏｗｉｃｚ ＭＧ ｅｔ ａｌ．，１９９８，ｐａｇｅ １５８ Ｆｕｍａｇａｌｌｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｗｉｌｌｅｒ ＣＪ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｍｅｒｉｎｏ ＤＭ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｐｏｗｅｌｌ ＤＲ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ｐａｇｅ １９７ Ｔｏｓｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｍｅｒｉｎｏ ＤＭ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｍｉｙａｈｉｓａ Ｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６ Ｂａｕｇｈ ＳＤ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｈａｉｄａｒ ＹＭ ａｎｄ Ｃｏｓｍａｎ ＢＣ，２０１１ Ｍｅｎｄｉｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｃｈｏｐｒａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｍｏｎｔｅｉｒｏ ＣＡ ｅｔ ａｌ．，２００４
第１に、本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 0007254246000002
 若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中、
Figure 0007254246000003
 基は、Ｎ原子及びそれが結合されたＣ原子と共に５員環を形成し、環は、不飽和、部分的飽和、又は飽和した芳香族であり；
ｘ、ｙ及びｚは、ＣＲ、ＣＲＲ’、Ｎ、ＮＲ’’、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＣ＝ＮＨから独立して選択され；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、－ＮＨ（ＣＯＣ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｆ、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４重水素アルコキシ、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｃ１～４アルコキシ基は、１～４個の独立して選択されるハロゲンで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；並びに
存在する場合、第１のＣＲ又はＣＲＲ’基のＲ、及び第２のＣＲ又はＣＲＲ’基のＲは、それらが結合された原子と共にＣ３～５炭素環を形成し；
各Ｒ’’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｒ２は、
Figure 0007254246000004
 であり、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１個のへテロ原子、並びに任意選択により１個又は２個の更なるＮ原子を含有する５員環ヘテロアリールであって、５員環ヘテロアリールの残りの環原子が炭素であり、
ｉ）環Ａは、Ｃ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｎ原子を介して結合されるか；又は
ｉｉ）環Ａは、Ｎ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｃ原子を介して結合されるか；又は
ｉｉｉ）環Ａは、Ｃ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｃ原子を介して結合され；
並びに、式中、Ｒ２の部分
Figure 0007254246000005
 は更に、１個又は２個の独立して選択される置換基Ｒ３で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ２～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジＣ１～６アルキルアミノ、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＮＨＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、又はフェニルであり；Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ２～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジＣ１～６アルキルアミノ、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＮＨＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基は、１～９個のハロゲン原子で任意選択的に置換され、且つ－ＣＮで任意選択的に置換され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３’は、独立してハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキル、又はＣ３～５シクロハロアルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
ｍは、１又は２であり；ただし、
（１）
Figure 0007254246000006
 が、
Figure 0007254246000007
 の場合、Ｒ２は、
Figure 0007254246000008
 でなく；
（２）
Figure 0007254246000009
 が、
Figure 0007254246000010
 の場合、Ｒ２は、
Figure 0007254246000011
 でなく；
（３）
Figure 0007254246000012
 が、
Figure 0007254246000013
 の場合、Ｒ２は、
Figure 0007254246000014
 でなく；並びに
（４）Ｒ、Ｒ’、又はＲ’’のいずれかがフェニルである場合、Ｒ３は非置換Ｃ１～６アルキルでなく、Ｒ３はＣ１～２アルコキシでない、式Ｉの化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
第２に、本明細書では、式Ｉの化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
第３に、本明細書では、対象の体重を減少させるのに使用するための、又は対象の肥満度指数を減少させるのに使用するための、本明細書で上述したような式Ｉの化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が提供される。
第４に、本明細書では、代謝疾患の治療に使用するための、又は心臓血管疾患の治療に使用するための、本明細書で上述したような式Ｉの化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が提供される。
第５に、本明細書では、代謝疾患の治療に使用するための、又は糖尿病、肥満症、脂質異常症、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するための、本明細書で上述したような式Ｉの化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が提供される。
ここから、本開示の実施形態について詳細に言及する。本開示の特定の実施形態を記載するが、本開示の実施形態がそれらの記載された実施形態に限定されることを意図するものではないことは理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本開示の実施形態の趣旨及び範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態、及び均等物を包含することが意図される。
実施形態１として、本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 0007254246000015
 若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中、
Figure 0007254246000016
 基は、Ｎ原子及びそれが結合されたＣ原子と共に５員環を形成し、環は、不飽和、部分的飽和、又は飽和した芳香族であり；
ｘ、ｙ及びｚは、ＣＲ、ＣＲＲ’、Ｎ、ＮＲ’’、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＣ＝ＮＨから独立して選択され；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、－ＮＨ（ＣＯＣ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｆ、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４重水素アルコキシ、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｃ１～４アルコキシ基は、１～４個の独立して選択されるハロゲンで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；並びに
存在する場合、第１のＣＲ又はＣＲＲ’基のＲ、及び第２のＣＲ又はＣＲＲ’基のＲは、それらが結合された原子と共にＣ３～５炭素環を形成し；
各Ｒ’’は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｒ２は、
Figure 0007254246000017
 であり、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１個のへテロ原子、並びに任意選択により１個又は２個の更なるＮ原子を含有する５員環ヘテロアリールであって、５員環ヘテロアリールの残りの環原子が炭素であり、
ｉ）環Ａは、Ｃ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｎ原子を介して結合されるか；又は
ｉｉ）環Ａは、Ｎ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｃ原子を介して結合されるか；又は
ｉｉｉ）環Ａは、Ｃ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｃ原子を介して結合され；
並びに、式中、Ｒ２の部分
Figure 0007254246000018
 は更に、１個又は２個の独立して選択される置換基Ｒ３で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ２～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジＣ１～６アルキルアミノ、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＮＨＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、又はフェニルであり；Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ２～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジＣ１～６アルキルアミノ、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＮＨＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基は、１～９個のハロゲン原子で任意選択的に置換され、且つ－ＣＮで任意選択的に置換され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３’は、独立してハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキル、又はＣ３～５シクロハロアルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
ｍは、１又は２であり；ただし、
（１）
Figure 0007254246000019
 が、
Figure 0007254246000020
 の場合、Ｒ２は、
Figure 0007254246000021
 でなく；
（２）
Figure 0007254246000022
 が、
Figure 0007254246000023
 の場合、Ｒ２は、
Figure 0007254246000024
 でなく；
（３）
Figure 0007254246000025
 が、
Figure 0007254246000026
 の場合、Ｒ２は、
Figure 0007254246000027
 でなく；並びに
（４）Ｒ、Ｒ’、又はＲ’’のいずれかがフェニルである場合、Ｒ３は非置換Ｃ１～６アルキルでなく、Ｒ３はＣ１～２アルコキシでない、式Ｉの化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態２として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
１，３，３－トリメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；又は
２－［（メチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンではない。
実施形態３として、本明細書では、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
ｘ、ｙ及びｚは、ＣＲ、Ｎ、及びＮＲ’’から独立して選択される。
実施形態４として、本明細書では、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
ｘ、ｙ及びｚは、ＣＲ、Ｎ、及びＳから独立して選択される。
実施形態５として、本明細書では、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Figure 0007254246000028
 は、
Figure 0007254246000029
 である。
実施形態６として、本明細書では、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Figure 0007254246000030
 は、
Figure 0007254246000031
 である。
実施形態７として、本明細書では、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Figure 0007254246000032
 は、
Figure 0007254246000033
 である。
実施形態８として、本明細書では、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、及びジＣ１～４アルキルアミノから選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換される。
実施形態９として、本明細書では、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４重水素アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択され；Ｃ１～４アルキル基は、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される置換基で任意選択的に置換される。
実施形態１０として、本明細書では、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される。
実施形態１１として、本明細書では、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＯＯＭｅ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ２ＯＨ、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、２－ヒドロキシプロピル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、シクロプロピルメチル、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル、（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル、－ＣＤ３、シクロプロピル、（オキセタン－３－イル）メチル、オキセタン－３－イル、プロパ－２－イン－１－イル、メトキシ、フェニル、ピラゾリル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、６－メチルピリジン－２－イル、及び６－クロロピリジン－２－イルから独立して選択される。
実施形態１２として、本明細書では、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、２－ヒドロキシエチル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＤ３、及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１３として、本明細書では、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｈ及びメチルから独立して選択される。
実施形態１４として、本明細書では、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、各Ｒ’’は、Ｈ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルキニル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、及びジＣ１～４アルキルアミノから選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換される。
実施形態１５として、本明細書では、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、各Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４重水素アルキルから独立して選択され；Ｃ１～４アルキル基は、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される置換基で任意選択的に置換される。
実施形態１６として、本明細書では、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、各Ｒ’’は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される。
実施形態１７として、本明細書では、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、各Ｒ’’は、Ｈ、－ＣＯＯＭｅ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、２－ヒドロキシプロピル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ジメチルアミノメチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、シクロプロピルメチル、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル、（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル、－ＣＤ３、シクロプロピル、（オキセタン－３－イル）メチル、オキセタン－３－イル、プロパ－２－イン－１－イル、フェニル、ピラゾリル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、６－メチルピリジン－２－イル、及び６－クロロピリジン－２－イルから独立して選択される。
実施形態１８として、本明細書では、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、各Ｒ’’は、Ｈ、メチル、２－ヒドロキシエチル、－ＣＨ２ＣＮ、及び－ＣＤ３から独立して選択される。
実施形態１９として、本明細書では、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、各Ｒ’’は、Ｈ及びメチルから独立して選択される。
実施形態２０として、本明細書では、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
存在する場合、第１のＣＲ又はＣＲＲ’基のＲ、及び第２のＣＲ又はＣＲＲ’基のＲは、それらが結合された原子と共にシクロプロピルを形成する。
実施形態２１として、本明細書では、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ１は、Ｏ又はＳである。
実施形態２２として、本明細書では、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ１は、Ｏである。
実施形態２３として、本明細書では、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ２は、
Figure 0007254246000034
 である。
実施形態２４として、本明細書では、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ２は、
Figure 0007254246000035
 である。
実施形態２５として、本明細書では、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ２は、
Figure 0007254246000036
 であり、Ａは、２個のＮ原子を含有する５員環ヘテロアリールである。
実施形態２６として、本明細書では、実施形態１～２２、２４、及び２５のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ａは、Ｃ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｎ原子を介して結合される。
実施形態２７として、本明細書では、実施形態１～２２、２４、及び２５のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ａは、Ｎ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｃ原子を介して結合される。
実施形態２８として、本明細書では、実施形態１～２２、２４、及び２５のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ａは、Ｃ原子を介して二環式コアに結合され、Ｒ３は、Ｃ原子を介して結合される。
実施形態２９として、本明細書では、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ２は、
Figure 0007254246000037
 である。
実施形態３０として、本明細書では、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ２は、
Figure 0007254246000038
 である。
実施形態３１として、本明細書では、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２の部分
Figure 0007254246000039
 は、更に１個又は２個の独立して選択される置換基Ｒ３’で任意選択的に置換されていない。
実施形態３２として、本明細書では、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２の部分
Figure 0007254246000040
 は、１個又は２個の独立して選択される置換基Ｒ３’で置換される。
実施形態３３として、本明細書では、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２の部分
Figure 0007254246000041
 は、１個の置換基Ｒ３’で置換される。
実施形態３４として、本明細書では、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、又はフェニルであり；Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、及び－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基は、１～９個のハロゲン原子で任意選択的に置換され、且つ－ＣＮで任意選択的に置換され、フェニルは、１個のハロゲン置換基で任意選択的に置換される。
実施形態３５として、本明細書では、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、又は－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）であり；Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、及び－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基は、１～９個のハロゲン原子で任意選択的に置換される。
実施形態３６として、本明細書では、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、又は－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）であり；Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、及び－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基は、２～５個のハロゲン原子で置換される。
実施形態３７として、本明細書では、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３は、２，２，２－トリフルオロエチル、プロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＮ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、－ＯＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ、シクロプロピルメチル、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロプロピルメトキシ、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ、（オキセタン－３－イル）メチル、フェニル、３－フルオロフェニル、又は４－フルオロフェニルである。
実施形態３８として、本明細書では、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３は、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、又は（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルである。
実施形態３９として、本明細書では、実施形態１～３０及び３２～３８のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３’は、独立してハロゲン又はＣ１～４アルキルである。
実施形態４０として、本明細書では、実施形態１～３０及び３２～３８のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３’は、独立してＦ又はメチルである。
実施形態４１として、本明細書では、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ３～５シクロアルキルである。
実施形態４２として、本明細書では、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｃ１～４ハロアルキルである。
実施形態４３として、本明細書では、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、又はシクロプロピルである。
実施形態４４として、本明細書では、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、トリフルオロメチルである。
実施形態４５として、本明細書では、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
ｎは、０である。
実施形態４６として、本明細書では、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
ｎは、１である。
実施形態４７として、本明細書では、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
ｎは、２である。
実施形態４８として、本明細書では、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
ｍは、１である。
実施形態４９として、本明細書では、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
ｍは、２である。
実施形態５０として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
３－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，７－ビス（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－フルオロ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－クロロ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－シクロプロピル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２，３－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ，７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３Ｈ，７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
７－エチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
１，３－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
３－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン；
２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（トリフルオロメチル）－３－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン；
６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
８－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－９－（トリフルオロメチル）－６，１０－ジアザトリシクロ［４．４．０．０２，４］デカ－１（１０），８－ジエン－７－オン；
６－｛１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジン－５－オン；
３－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２－メチル－６－｛１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（ヒドロキシメチル）－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－クロロ－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（プロパン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン；
１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
３－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ，７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－エトキシ－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（メトキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メトキシ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
３－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（ヒドロキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン；
２－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－クロロ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－シクロプロピル－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－クロロ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－エチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２－メトキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（プロパン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－｛１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（メトキシメチル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－｛１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メトキシ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
メチル２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－カルボキシレート；
１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－｛２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル｝アセトニトリル；
２－［２－メチル－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル］アセトニトリル；
１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－チオン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－１－（ピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピラジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－１－（６－メチルピリジン－２－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（６－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（フルオロメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
（２Ｒ）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
（２Ｓ）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；又は
１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンである。
実施形態５１として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メトキシ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１，２－ジメチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
１－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－｛２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル｝アセトニトリル；
２－［２－メチル－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル］アセトニトリル；
６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；又は
６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンである。
実施形態５２として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000042
 である。
実施形態５３として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000043
 である。
実施形態５４として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000044
 である。
実施形態５５として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000045
 である。
実施形態５６として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000046
 である。
実施形態５７として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000047
 である。
実施形態５８として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000048
 である。
実施形態５９として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000049
 である。
実施形態６０として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000050
 ある。
実施形態６１として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000051
 である。
実施形態６２として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000052
 である。
実施形態６３として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000053
 である。
実施形態６４として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000054
 である。
実施形態６５として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000055
 である。
実施形態６６として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000056
 である。
実施形態６７として、本明細書では、実施形態１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、化合物は、
Figure 0007254246000057
 である。
前述の記載は単に本開示のある特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
製剤、及び投与経路
記載される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であり得るが、投与される化合物は通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。従って、一実施形態では、本明細書では、希釈剤、担体、アジュバント等、及び所望であれば他の活性成分などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物が提供される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，ｔｗｅｎｔｙ－ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ；Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ｆｉｒｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＧＤ Ｔｏｖｅｙ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の本明細書で開示される化合物を含む。
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書に提示される化合物及び組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する単位剤形で、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内投与してもよく、又は注入技術によって投与してもよい。
医薬組成物は、例えば、錠剤、チュアブル錠、小型錠剤、カプレット、丸薬、ビード、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、粒剤、粉剤、トローチ剤、パッチ、クリーム、ゲル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、フレーバーシロップ、ジュース、ドロップ、注射剤、乳剤、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁剤、又は油性懸濁剤の形態であってよい。医薬組成物は、典型的には、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。
実施形態６８として、本明細書では、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
実施形態６９として、本明細書では、薬剤として使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
更に、本開示には、本明細書で開示される化合物のいずれかと、本明細書で開示される１つ以上の他の活性剤の混合物を含む医薬組成物が包含される。
使用方法
本明細書で述べるように（「定義」と題する節を参照されたい）、本明細書に記載される化合物は、全ての立体異性体、互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩若しくは前述のいずれかの溶媒和物を含むものと理解すべきである。従って、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、このような全ての形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解すべきである。
ヒトの治療に有用である以外に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類等を含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物を本明細書に提供される化合物で治療してもよい。
実施形態７０として、本明細書では、対象の体重を減少させるのに使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７１として、本明細書では、対象の肥満度指数を減少させるのに使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７２として、本明細書では、代謝疾患の治療に使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７３として、本明細書では、心臓血管疾患の治療に使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７４として、本明細書では、糖尿病の治療に使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７５として、本明細書では、肥満症の治療に使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７６として、本明細書では、脂質異常症の治療に使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７７として、本明細書では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
実施形態７９として、本明細書では、対象の体重又は肥満度指数を減少させるための薬剤の調製における、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物の使用が提供される。
実施形態８０として、本明細書では、代謝疾患又は心臓血管疾患を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物の使用が提供される。
実施形態８１として、本明細書では、糖尿病、肥満症、脂質異常症、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物の使用が提供される。
実施形態８２として、本明細書では、それを必要とする対象の体重又は肥満度指数を減少させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態８３として、本明細書では、それを必要とする対象の代謝疾患又は心臓血管疾患を治療する方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態８４として、本明細書では、それを必要とする対象の糖尿病、肥満症、脂質異常症、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のウエスト・ヒップ比（ＷＨＲ）を減少させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が提供される。更なる実施形態として、本明細書では、対象のウエスト・ヒップ比（ＷＨＲ）を減少させるための薬剤の調製における、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物の使用が提供される。更なる実施形態として、本明細書では、対象のウエスト・ヒップ比（ＷＨＲ）を減少させるのに使用するための、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象の血中グルコースを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、血中グルコースを１０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、血中グルコースを１５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、血中グルコースを２０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、血中グルコースを２５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に及ぼす影響を最小限にしながら血中グルコースを低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に影響を及ぼすことなく血中グルコースを低下させる。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のインスリンを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを５０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを６０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを７０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを８０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、血中インスリンを８５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを８６％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを８７％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを８８％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを８９％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを９０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、インスリンを９１％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に及ぼす影響を最小限にしながらインスリンを低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に影響を及ぼすことなくインスリンを低下させる。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のコレステロールを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを１０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを１５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを２０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３１％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３２％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３３％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３４％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、血中コレステロールを３６％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３７％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３８％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、コレステロールを３９％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に及ぼす影響を最小限にしながらコレステロールを低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に影響を及ぼすことなくコレステロールを低下させる。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のＬＤＬを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を１０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬを２０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬを２１％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬを２２％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬを２３％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬを２４％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬを２５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＤＬを２６％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、血中ＬＤＬを２７％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に及ぼす影響を最小限にしながらＬＤＬを低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に影響を及ぼすことなくＬＤＬを低下させる。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のトリグリセリドを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを３０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを４０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを５０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを５１％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを５２％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを５３％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを５４％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを５５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、血中トリグリセリドを５６％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、トリグリセリドを５７％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に及ぼす影響を最小限にしながらトリグリセリドを低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に影響を及ぼすことなくトリグリセリドを低下させる。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象の体脂肪量を低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を３０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を４０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を４５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を５０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を５５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の血中体脂肪量を６０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を６５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を７０％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の体脂肪量を７５％以上低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に及ぼす影響を最小限にしながら患者の体脂肪量を低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、食物摂取量／食欲に影響を及ぼすことなく患者の体脂肪量を低下させる。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のアディポネクチンを上昇させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のレプチンを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のレジスチンを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態６８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
組み合わせ
本明細書では、更なる実施形態が、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、及び１種以上の他の活性剤を含む医薬組成物であることが提供される。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸源が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸の補助栄養食品が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３カルボン酸（例えば、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））、オメガ３脂肪酸エチルエステル（例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）若しくはＯｍｔｒｙｇ（登録商標））、又はイコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されない。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象の糖尿病、肥満症、脂質異常症、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸源が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸の補助栄養食品が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３カルボン酸（例えば、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））、オメガ３脂肪酸エチルエステル（例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）若しくはＯｍｔｒｙｇ（登録商標））、又はイコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されない。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象の体重又は肥満度指数を減少させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸源が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸の補助栄養食品が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３カルボン酸（例えば、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））、オメガ３脂肪酸エチルエステル（例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）若しくはＯｍｔｒｙｇ（登録商標））、又はイコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されない。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象の代謝疾患又は心臓血管疾患を治療する方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸源が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３脂肪酸の補助栄養食品が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の活性剤としては、オメガ３カルボン酸（例えば、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））、オメガ３脂肪酸エチルエステル（例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）若しくはＯｍｔｒｙｇ（登録商標））、又はイコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されない。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のウエスト・ヒップ比（ＷＨＲ）を減少させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象の血中グルコースを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のインスリンを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のコレステロールを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のＬＤＬを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のトリグリセリドを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象の体脂肪量を低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のアディポネクチンを上昇させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のレプチンを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態として、本明細書では、それを必要とする対象のレジスチンを低下させる方法であって、治療的有効量の実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩の組み合わせを、１種以上の他の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの１種以上の活性剤、又は本明細書に記載されるこれらの組み合わせを利用した方法としては、オメガ３カルボン酸（例えば、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））、オメガ３脂肪酸エチルエステル（例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）若しくはＯｍｔｒｙｇ（登録商標））、又はイコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されない。
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
別段の指示がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される成分量、反応条件等を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解すべきである。従って、そうではない旨の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
本明細書で使用されているように、化学式で任意の可変要素が複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子、及び回転障害を有する結合を含有してもよく、従って二重結合異性体（即ち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在してもよい。従って、本開示の範囲は、立体化学が特に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、及びアトロプ異性的に純粋な）、並びに本明細書で開示される任意の化学構造（全て又は一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体の混合物、又は前述のいずれかの混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。
構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されている場合、この構造又は構造の一部は、示された立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示している。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線（基が分子の残部に連結される点を示している）と混同すべきではない。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」化合物は、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１つの立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、且つ２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の約８０重量％超の１つの立体異性体及び化合物の約２０重量％以下の他の立体異性体、化合物の約９０重量％超の１つの立体異性体及び化合物の約１０重量％以下の他の立体異性体、化合物の約９５重量％超の１つの立体異性体及び化合物の約５重量％以下の他の立体異性体、又は化合物の約９７重量％超の１つの立体異性体及び化合物の約３重量％以下の他の立体異性体を含む。
本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物、及び立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。更に、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物及び前記医薬組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当該技術分野でよく知られた方法及び本明細書で開示される方法に従って合成してもよい。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割してもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
互変異性体
当業者に公知であるように、本明細書で開示される特定の化合物は、１つ以上の互変異性形態で存在してもよい。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する言及は、前記構造式の他の互変異性体を含むことが理解されよう。例えば、以下のものは式Ｉの化合物の互変異性体を例示するものであり、式中、ｘ、ｙ、及びｚは、それぞれＮ、Ｃ、及びＣである。
Figure 0007254246000058
従って、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解すべきである。
同位体標識化合物
更に、本開示の範囲には、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物であって、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている同位体標識化合物が含まれる。本明細書で開示される化合物に含有するのに好適な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的に特に有用である。重水素（２Ｈ又はＤ）などの同位体による置換は、代謝安定性が高まることから生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の減少を得ることができるため、一部の状況では好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の手法により、又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識化試薬を用いる添付の一般的合成スキーム及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
溶媒和物
上述のとおり、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体及び同位体標識形態又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在してもよい。
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び化学量論的又は非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と称される。
従って、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体及び同位体標識形態又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解すべきである。
種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される更なる用語を定義する。
本明細書で使用する場合、「Ｃ１～３アルキル」、「Ｃ１～４アルキル」、「Ｃ２～６アルキル」、及び「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～３個、１～４個、２～６個、及び１～６個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を指す。Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルキル、又はＣ１～６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ２～４アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する２～４個の炭素原子を含有する飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、直鎖部分及び分枝鎖部分の両方を含む。Ｃ２～４アルケニルの代表的な例としては、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、及びブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ２～４アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する２～４個の炭素原子を含有する飽和炭化水素を指す。この用語は、直鎖部分及び分枝鎖部分の両方を含む。Ｃ３～６アルキニルの代表的な例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル及び３－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ１～４アルキルアミノ」又は「Ｃ１～６アルキルアミノ」という用語は、－ＮＨＲ＊を指し、Ｒ＊は、本明細書で定義されるように、それぞれＣ１～４アルキル及びＣ１～６アルキルを表す。Ｃ１～４アルキルアミノ又はＣ１～６アルキルアミノの代表的な例としては、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ３～５シクロアルキル」という用語は、環式骨格が３～５個の炭素を有する飽和炭素環分子を指す。Ｃ３～５シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「重水素」という用語は、１個以上の水素原子が重水素（「Ｄ」又は「２Ｈ」）で置換されている化学基の修飾を指す。例えば、「Ｃ１～４重水素アルキル」という用語は、１個以上の水素原子がＤで置換されている、本明細書で定義されるようなＣ１～４アルキルを指す。Ｃ１～４重水素アルキルの代表的な例としては、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＤ３、－ＣＤＨＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＨ（ＣＤ３）２、－ＣＤ（ＣＨＤ２）２、及び－ＣＨ（ＣＨ２Ｄ）（ＣＤ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ジＣ１～４アルキルアミノ」又は「ジＣ１～６アルキルアミノ」という用語は、－ＮＲ＊Ｒ＊＊を指し、Ｒ＊及びＲ＊＊は、本明細書で定義されるように、それぞれＣ１～４アルキル及びＣ１～６アルキルを独立して表す。ジＣ１～４アルキルアミノ又はジＣ１～６アルキルアミノの代表的な例としては、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ１～４アルコキシ」又は「Ｃ２～６アルコキシ」という用語は、－ＯＲ＃を指し、Ｒ＃は、本明細書で定義されるように、それぞれＣ１～４アルキル基又はＣ２～６アルキル基を表す。Ｃ１～４アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２～６アルコキシの代表的な例としては、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、１個以上の水素原子が本明細書で定義されるようにハロゲンで置換されている化学基の修飾を指す。ハロゲンは、出現の度に独立して選択される。例えば、「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるようなＣ１～４アルキルを指す。Ｃ１～４ハロアルキルの代表的な例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦＨＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２、－ＣＦ（ＣＨＦ２）２、及び－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「５員環ヘテロアリール」又は「６員環ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の環炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１つの環へテロ原子、並びに任意選択により１つ又は２つの更なる環Ｎ原子を含有する、２つ又は３つの二重結合を含む５又は６員炭素環を指す。５員環ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員環ヘテロアリールの代表的な例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、及びピリダジルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル」又は「Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル」という用語は、環式骨格が３～５個の炭素又は３～４個の炭素を有し、１個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるへテロ原子で置換されている飽和炭素環分子を指す。Ｃ３～５ヘテロシクロアルキルの代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３～４ヘテロシクロアルキルの代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、及びオキセタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「環が不飽和、部分的飽和、又は飽和した芳香族である５員環」という語句は、式Ｉの文脈では、
Figure 0007254246000059
 が挙げられるが、これらに限定されない構造を指す。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、対象、特にヒトに使用することが一般的に認識されていることを指す。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸等などの有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等などの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）において見出すことができる。また、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒト及び動物を指し、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士若しくは他の臨床医によって求められる、組織、系、若しくは対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、本明細書で開示される化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、「肥満度指数」（「ＢＭＩ」）という用語は、例えば、対象の体重をキログラムで測定し、身長（メートル）の二乗で除算することによって算出することができるものである。例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅａｌｔｈｙｗｅｉｇｈｔ／ａｓｓｅｓｓｉｎｇ／ｂｍｉ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ（最終アクセスが２０１９年１１月４日）を参照されたい。ＢＭＩは、ヒトなどの対象における体脂肪量の指標である。ＢＭＩは、対象が健康的な体重であるか、又は減量治療に応答するかどうかを特定するスクリーニング手段として使用されている。
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、例示的なものに過ぎず、本明細書で開示される化合物はまた、当業者によって理解されるように、代替の合成戦略を使用する代替経路によって合成してもよい。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、実例に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解されよう。
一般に、式Ｉの化合物を、以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の変数は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義される変数である。全ての出発材料は、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ、及びＥｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．から市販されているか、又は当該技術分野において公知であるかのいずれかであり、通常の技術を用いて公知の手順を使用することによって合成してもよい。出発材料はまた、本明細書で開示される手順を介して合成され得る。本節で述べられるスキームに関する溶媒、反応温度、及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書に提供される実施例に見出され得る。
Figure 0007254246000060
 スキーム１に図示されるように、式Ｉの化合物は、文献に記載され、当業者に公知の方法に従って、適切な配位子と共にパラジウム又は類似の遷移金属触媒を使用するクロスカップリング反応（例えば、鈴木）において、式ＩＩの中間体（Ａは好適なハロゲン原子（例えば、Ｂｒ）又は類似の反応性基を表す）を式ＩＩＩの中間体（Ｂはボロン酸エステルなどの好適な反応性部分を表す）と反応させることによって調製することができる。
Figure 0007254246000061
 スキーム２に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物では、式ＩＩの中間体は、式ＶＩの中間体をＮ－ブロモスクシンイミドなどの好適なハロゲン化試薬と好適な溶媒中で処理することによって調製することができる。次に、式ＶＩの中間体を、式ＩＶの中間体又はその塩を式Ｖの試薬（ＬＧはアルコキシ基などの好適な脱離基を表す）と縮合反応で反応させることによって調製することができ、この反応は、必要であれば加熱することによって、及び／又は酸又はルイス酸の存在によって補助してもよい。
Figure 0007254246000062
 スキーム３に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物では、式ＩＩａの中間体（ｘはＮ、Ｏ又はＳであり、ｙ及びｚはＣである）を以下のように調製することができる。式ＶＩＩの化合物（ＥはＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、又はその互変異性体及び／若しくは塩を表す）を、好適な二官能性試薬でアルキル化した後に、Ｅが第２の反応性基Ｇと反応して式ＶＩａの二環式中間体を形成する環化を生じさせることができる。式ＶＩａのいくつかの化合物では、環化ステップが式ＶＩＩＩの中間体を単離しなくても自然に生じる場合がある。本明細書で先に記載したようなハロゲン化によって式ＩＩａの中間体が得られることになる（例えば、スキーム２を参照されたい）。或いは、式ＶＩＩの化合物をハロゲン化して式ＩＸの中間体を得、その後アルキル化して式Ｘの中間体を得た後に環化してもよい。上記のように、式ＩＩａのいくつかの化合物では、環化ステップが自然に生じる場合がある。
Figure 0007254246000063
 スキーム４に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物では、式ＩＩｃの中間体（ｘはＮ－Ｒ’’である）を以下のように調製することができる。上記のスキーム２又はスキーム３に記載されているように調製した式ＩＶｂの化合物を、塩基及び好適な溶媒の存在下で好適なアルキル化剤と反応させて式ＸＩの中間体を得、次に、これを本明細書で先に記載したようにハロゲン化して、所望の式ＩＩｃの中間体を得ることができる。
Figure 0007254246000064
 スキーム５に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物では、式ＩＩｃの中間体（ｘはＮ－Ｒ’’である）を以下のように調製することができる。上記スキーム２又はスキーム３に記載されているように調製した式ＩＶｂの化合物を、先に記載したようにハロゲン化して式ＸＩＩの中間体を得、それから次に塩基及び好適な溶媒の存在下で好適なアルキル化剤と反応させ、所望の式ＩＩｃの中間体を得ることができる。
Figure 0007254246000065
 スキーム６に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物では、式ＩＩｄの中間体（ｘはＮであり、Ｎ原子は好適な保護基ＰＧで保護されている）は、所望の中間体を得るために、上記スキーム５に記載されているように調製した式ＸＩＩの中間体を、文献に記載され、当業者に公知の方法を使用して好適な試薬で処理することによって調製することができる。好適な保護基としては、とりわけ当業者に公知のｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフェニルメチル（トリチル）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を挙げることができる。
Figure 0007254246000066
 スキーム７に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物では、式ＩＩＩａの中間体（式中、窒素含有環系が本明細書で定義されるように
Figure 0007254246000067
 であり、窒素原子上にＲ３で置換されている）は、式ＩＩＩａの中間体を得るために、式ＸＩＩＩのボロン酸エステルを、好適な塩基の存在下で好適なアルキル化剤と、又は文献に記載され、当業者に公知の好適な活性化剤の存在下で好適なアルコールと反応させることによって光延型反応で調製することができる。
Figure 0007254246000068
 スキーム８に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物では、式ＩＩＩｂの中間体（式中、環系が本明細書で定義されるように
Figure 0007254246000069
 である）は、式ＸＶの中間体を得るために、式ＸＩＶのヒドロキシ置換ブロモベンゼンを、好適な塩基の存在下で好適なアルキル化剤と、又は文献に記載され、当業者に公知の活性化剤の存在下で好適なアルコールと反応させることによって光延型反応で調製することができる。ビス（ピナコラート）ジボロンを、好適なパラジウム触媒と共に、文献に記載され、当業者に公知の条件及び試薬を用いる宮浦型ホウ素化反応で処理することによって、式ＩＩＩｂの中間体が得られることになる。
Figure 0007254246000070
 スキーム９に図示されるように、本明細書で開示されるいくつかの化合物（ｘがＮ－Ｈ又はＮ－Ｒ’’である）では、上記スキーム６に記載されるように合成された式ＩＩｄの中間体（ＰＧは好適な保護基である）を、式ＩＩＩの中間体とスキーム１に記載されているようなクロスカップリング反応（例えば、スキーム７及び８を参照されたい）で反応させて、式ＸＶＩの中間体を得ることができる。次に、保護基を好適な条件下で除去すると、式Ｉａの生成物を得ることができる。この生成物を、任意選択により、文献に記載され、当業者に公知の条件及び試薬を使用するバックワルド・ハートウィグ、チャン・ラム又は類似の反応などの遷移金属触媒クロスカップリング反応において、塩基の存在下で好適なアルキル化試薬によって、又は好適な（ヘテロ）芳香族ボロン酸若しくはエステル、臭化物、ハロゲン化物、又は類似物によってアルキル化することによって更に置換して、式Ｉｂの生成物を得ることができる。
当業者によって理解されるように、上記の合成スキーム及び代表例は、本出願において記載及び特許請求される化合物を合成し得るあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。更なる方法が当業者に明らかであろう。加えて、所望の化合物を得るために、上記に記載される様々な合成ステップを、代替の順番又は順序で実施してもよい。
本明細書に記載される化合物の精製方法は当該技術分野において公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液相及び気相）、抽出、蒸留、トリチュレーション、並びに逆相ＨＰＬＣが挙げられる。
本開示は更に、最終的な所望の化合物を得る前に単離されているか、又はその場生成されて単離されていないか否かに関わらず、記載される合成手順から生成される構造を含む「中間体」化合物を包含する。これらの中間体は、本開示の範囲に含まれる。そのような中間体化合物の例示的な実施形態を下記に記載する。
実施形態８４として、本明細書では、式Ｉ－１の化合物
Figure 0007254246000071
 が提供され、
式中、
Ｘは、Ｈ又はＢｒであり；
Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；並びに
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、－ＮＨ（ＣＯＣ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｆ、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４重水素アルコキシ、５員環ヘテロアリール、又は６員環ヘテロアリールであり；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｃ１～４アルコキシ基は、１～４個の独立して選択されるハロゲンで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換される。
実施形態８５として、本明細書では、実施形態８４の化合物が提供され、ここで、ＸはＨである。
実施形態８６として、本明細書では、実施形態８４の化合物が提供され、ここで、ＸはＢｒである。
実施形態８７として、本明細書では、実施形態８４～８６のいずれか１つの化合物が提供され、ここで、Ｒ１はＯである。
実施形態８８として、本明細書では、実施形態８４～８７のいずれか１つの化合物が提供され、ここで、Ｒはメチルである。
実施形態８９として、本明細書では、実施形態８４～８７のいずれか１つの化合物が提供され、ここで、Ｒはメトキシである。
実施形態９０として、本明細書では、実施形態８４～８７のいずれか１つの化合物が提供され、ここで、Ｒはヒドロキシメチルである。
実施形態９１として、本明細書では、式Ｉ－２の化合物
Figure 0007254246000072
 又はその互変異性体であり、式中、
Ｘは、Ｈ又はＢｒであり；
Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、－ＮＨ（ＣＯＣ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｆ、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４重水素アルコキシ、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールであり；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｃ１～４アルコキシ基は、１～４個の独立して選択されるハロゲンで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；並びに
Ｒ’’は、Ｈ、２－トリメチルシリルエトキシメチル、－ＯＨ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、フェニル、５員環ヘテロアリール、又は６員環ヘテロアリールであり；
Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；
ただし、ＸがＨであり、Ｒ’’が２－トリメチルシリルエトキシメチルでない場合、ＲはＨ、Ｃ１～４アルキル、又はフェニルでない。
実施形態９２として、本明細書では、実施形態９１の化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、ＸはＨである。
実施形態９３として、本明細書では、実施形態９１の化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、ＸはＢｒである。
実施形態９４として、本明細書では、実施形態９１～９３のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒ１はＯである。
実施形態９５として、本明細書では、実施形態９３～９４のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、ＲはＨである。
実施形態９６として、本明細書では、実施形態９３～９４のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、ＲはＣｌである。
実施形態９７として、本明細書では、実施形態９３～９４のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒはヒドロキシメチルである。
実施形態９８として、本明細書では、実施形態９３～９４のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒはメチルである。
実施形態９９として、本明細書では、実施形態９１～９８のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒ’’はＨである。
実施形態１００として、本明細書では、実施形態９１～９８のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒ’’はメチルである。
実施形態１０１として、本明細書では、実施形態９１～９８のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒ’’はＣＤ３である。
実施形態１０２として、本明細書では、実施形態９１～９８のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒ’’は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
実施形態１０３として、本明細書では、実施形態９１～９８のいずれか１つの化合物、又はその互変異性体が提供され、ここで、Ｒ’’は－ＣＨ２ＣＮである。
実施形態１０４として、本明細書では、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールである化合物が提供される。
本節では、式Ｉの化合物及びその作製方法の具体例を提供する。
略称の一覧表
Figure 0007254246000073
Figure 0007254246000074
Figure 0007254246000075
一般的な分析方法及び精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の化合物を調製するために使用される一般的な分析方法及び精製方法についての説明が提供される。
クロマトグラフィー：
別途指示しない限り、粗生成物を含有する残渣は、粗製物質又は濃縮物をフラッシュシリカ（ＳｉＯ２）又は逆相フラッシュシリカ（Ｃ１８）のいずれかで予め充填されたＢｉｏｔａｇｅの商標のシリカゲルカラムに通すことによって精製し、指示通りの溶媒勾配でカラムから溶出した。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、生成物が、ヘキサン中０％～４０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配によって、３３０グラムのシリカで充填されたカラムから溶出することによって得られたことを意味する。
分取ＨＰＬＣ法：
そのように指示される場合、本明細書に記載される化合物は、以下の２つのＨＰＬＣカラムのうちの一方を使用した、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘセミ分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムによる逆相ＨＰＬＣによって精製した：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ）又は（ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）。
機器に通過させるのに典型的なランとしては、以下が含まれる：水（０．１％ギ酸）中１０％（ｖ／ｖ）～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖギ酸）の直線勾配で、１０分かけて４５ｍＬ／分で溶出し、条件は、最適な分離を達成するために変動させることができる。
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器において３００、４００又は５００Ｍｈｚで収集した。そのように特性決定する場合、全ての観察されるプロトンは、内部溶媒ピークを参照として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発材料、中間体及び／又は例示化合物に関する全ての質量スペクトルデータは、［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告される分子イオンは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＳシステムを使用したエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ ＭＳと称される）によって得た。当業者により理解されるように、臭素等などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
化合物の名称
本明細書に開示され、記載される化合物は、ＣｈｅｍＡｘｏｎ ＬｔｄのＪＣｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ １８．２２．１．７によって提供されるＩＵＰＡＣ命名機能を使用して命名されている。
具体例
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限り、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ又はＥｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄから市販されているものであるか、又は当該技術分野において公知のものであり、通常の技術を用いる公知の手順を使用して合成してもよい。
中間体の合成：
中間体１Ａ
６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000076
ステップ１：７－（トリフルオロメチル）－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－チアゾールアミン（１．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル（７．３ｍｌ、４９．９３ｍｍｏｌ）及び三塩化ビスマス（ＩＩＩ）（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、２０～８０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、７－（トリフルオロメチル）－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Ｎ－ブロモスクシンイミド（４２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、７－（トリフルオロメチル）－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６．３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６５４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９９．０／３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
下記表２に列挙される中間体１Ｂ～１Ｍを、上記中間体１Ａのステップ１及び２について記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000077
Figure 0007254246000078
Figure 0007254246000079
中間体２Ａ
６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000080
ステップ１：２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
５－（メトキシメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチルエステル（８．４７ｍＬ、５１．６６ｍｍｏｌ）、及び三塩化ビスマス（ＩＩＩ）（１９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１．０４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５９８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７．２ｍＬ）溶液を、８０℃で１６時間加熱した。更にＮ－ブロモスクシンイミド（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、６時間加熱し続けた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０～６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４４．０／３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３Ａ
６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000081
ステップ１：２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチルエステル（３３．１４ｍＬ、２２５．３６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（５．３１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２１．６３ｇ、１８７．８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）のトルエン（２１０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を９５℃で２４時間加熱し、続いて室温まで冷却し、真空下で濾過した。固形物を破棄し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）間で分配し、２相を分離した。有機層を水（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を残渣に添加し、得られた沈殿物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄して真空下で乾燥させ、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２４．１ｇ、１０２．４７ｍｍｏｌ、収率５５％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０．０６ｇ、１１２．７２ｍｍｏｌ）を、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２４．１ｇ、１０２．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０６．６ｍＬ）撹拌懸濁液に添加した。混合物を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）及び水（８００ｍＬ）をゆっくりと添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、続いて得られた固形物を真空下で濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２５．４７ｇ、８１．０９ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１３．９／３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４Ａ
６－ブロモ－２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000082
ステップ１：２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
５－メトキシ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１．７ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチルエステル（９．４７ｍＬ、６４．８１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（７２８．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、３～１００％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５４８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５４８．０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５８２．４３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）混合物を、８０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液並びにブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－ブロモ－２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２９．９／３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
下記表３に列挙される中間体４Ｂを、上記中間体４Ａのステップ１及び２について記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000083
中間体５Ａ
６－ブロモ－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン
Figure 0007254246000084
ステップ１：５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン
４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチルエステル（２．０９ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を、４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（１．０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の酢酸（９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して乾燥させ、５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（９１０ｍｇ、４．４５８ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン
炭酸カリウム（７３１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（９００．０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、続いて１０分後にヨードメタン（０．３ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ブロモ－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン
標題化合物を、中間体１－Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オンを使用して行い、混合物を８０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９７．１／２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４に列挙される中間体５Ｂを、上記中間体５Ａのステップ１、２及び３について記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000085
中間体６Ａ
３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007254246000086
ステップ１：２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－５－アミンハイドロクロライド（１．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル（６．１ｍＬ、４１．４７ｍｍｏｌ）、三塩化ビスマス（ＩＩＩ）（０．２６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、２～５０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（３７５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）及びＨＣｌ（水中２Ｎ溶液、０．９２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）懸濁液を、室温で１時間撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（４０９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を続けた。更にＮ－ブロモスクシンイミド（４９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌を続けた。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ８まで）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８３．０／２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７Ａ
３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロシクロプロパ［１，２］ピロロ［４，５－ａ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007254246000087
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンハイドロクロライド（２．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４１．７ｍＬ）混合物を、室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、２相を分離して、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３．８３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
二酸化ルテニウム水和物（３２．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、過ヨウ素酸ナトリウム（１６．８ｇ、７８．７４ｍｍｏｌ）の水（１６８ｍｌ）中１０％溶液に添加した。室温で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３．８３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５６ｍＬ）溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相にイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、その後沈殿物を濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で慎重に濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３．８１ｍｌ、４９．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で慎重に濃縮して、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－オン（１．５ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｑ，Ｊ＝４．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｔｄｄｄ，Ｊ＝１．５，３．１，５．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－チオン
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－オン（５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（１．２５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．７ｍｌ）混合物を、２時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－チオン（４５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．３３－０．４６（ｍ，１Ｈ）１．１０－１．２６（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）２．２２－２．３２（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）９．４０－９．６３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：４－メチルスルファニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－チオン（４２５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４３８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２６ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．８ｍｌ）混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を水及びＥｔＯＡｃ間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で慎重に濃縮して、４－メチルスルファニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン（４７５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色がかった油状物として得、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－４－アミンハイドロクロライド
４－メチルスルファニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン（４７５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（９ｍｌ）混合物を、６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－４－アミンハイドロクロライド（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．６２－０．６９（ｍ，１Ｈ）１．３４（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．２６（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）３．４７－３．５５（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｍ，１Ｈ）８．３１－９．８１（ｍ，３Ｈ）．
ステップ７：２－（トリフルオロメチル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロシクロプロパ［１，２］ピロロ［４，５－ａ］ピリミジン－４－オン
標題化合物を、中間体６Ａのステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応は、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－エン－４－アミンハイドロクロライド、ＤＩＰＥＡ及び４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチルエステルによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロシクロプロパ［１，２］ピロロ［４，５－ａ］ピリミジン－４－オン
標題化合物を、中間体６Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－（トリフルオロメチル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロシクロプロパ［１，２］ピロロ［４，５－ａ］ピリミジン－４－オンによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９５．０／２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８Ａ
６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000088
ステップ１：５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－アミン
プロパ－２－エニルチオ尿素（２．０ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）の３Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０．０ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を、７０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質を強陽イオン交換クロマトグラフィーによって精製し、５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－アミン（１．６７ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体１Ａのステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－アミン及び４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エチルエステルを使用して行い、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体１Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンによって行い、反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１５．１／３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９Ａ
６－ブロモ－７－エトキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000089
ステップ１：７－ヒドロキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
マロニルジクロリド（０．８４ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の０℃に冷却したＤＣＥ（８．２ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温にし、４８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、７－ヒドロキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（９５０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：７－エトキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
ヨードエタン（６２５．７９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、７－ヒドロキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７００．０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．６７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、７－エトキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３０６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ブロモ－７－エトキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体１Ａのステップ２の合成について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、７－エトキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８９．９／２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０Ａ
６－ブロモ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000090
ステップ１：７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（４．４ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－４－オン（２．０ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．８６ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、続いて室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸（１０．６６ｍＬ、１８６．３３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を、撹拌したＮａＨＣＯ３飽和水溶液にゆっくりと添加した。２相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５８０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体５Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンを使用して行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ブロモ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体１Ａ、ステップ２の合成について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９６．２／２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１Ａ
６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000091
ステップ１：７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
１，２－ジブロモエタン（１０５．３５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を、２－スルファニル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－６オン（１００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を６０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体１Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０１．１／３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１２Ａ
６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000092
ステップ１：６－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン－２，４－ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５５．５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、６－（トリフルオロメチル）ウラシル（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（１２２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（４．８ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチルシラン（０．２５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン－２，４－ジオン（１６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －０．０２（ｓ，９Ｈ），０．８９ － ０．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６ － ３．６１（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．００ － １１．９４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：３－（２－オキソプロピル）－６－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン－２，４－ジオン
１－クロロ－２‐プロパノン（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、６－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン－２，４－ジオン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈してブライン（３×）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、３－（２－オキソプロピル）－６－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン－２，４－ジオン（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －０．０２（ｓ，９Ｈ），０．８９ － ０．８４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６４ － ３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）．
ステップ３：３－（２－オキソプロピル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン
３－（２－オキソプロピル）－６－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン－２，４－ジオン（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、３－（２－オキソプロピル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
３－（２－オキソプロピル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のポリリン酸トリメチルシリル（２ｍＬ）混合物を、１６０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体１Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを使用して行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９７．０／２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１３Ａ
７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
Figure 0007254246000093
ステップ１：７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
２－クロロアセチルクロリド（１．９６ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－４－オン（２．０ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。炭酸カリウム（４．６３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＨＣｌ １Ｍ水溶液でｐＨ＝４となるまで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（１．３１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１４Ａ
７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
Figure 0007254246000094
ステップ１：６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（中間体１３Ａ、７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（６８２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（７０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９６．１／２９８．１［Ｍ－Ｈ］－．
中間体１５Ａ
６－ブロモ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
Figure 0007254246000095
ステップ１：１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
ヨードメタン（１．７９ｍＬ、２８．７３ｍｍｏｌ）を、７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（中間体１３Ａ、５．３ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．９７ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いて水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（３．１８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
標題化合物を、中間体１４Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオンによって行い、混合物を５０℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１０．１／３１２．２［Ｍ－Ｈ］－．
中間体１６Ａ
６－ブロモ－１－プロパン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
Figure 0007254246000096
ステップ１：１－プロパン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５４．８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（中間体１３Ａ、３００．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．７ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて２－ヨードプロパン（０．１５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－プロパン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－１－プロパン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
標題化合物を、中間体１４Ａのステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、１－プロパン－２－イル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオンによって行い、混合物を５０℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３８．２／３４０．１［Ｍ－Ｈ］．
中間体１７Ａ
６－ブロモ－１，３，３－トリメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
Figure 0007254246000097
ステップ１：３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
標題化合物を、中間体１４Ａのステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－４－オン及び２－クロロプロパノイルクロリドによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１，３，３－トリメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
ヨードメタン（７０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（２２５．０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いて水で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１，３，３－トリメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ブロモ－１，３，３－トリメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
１，３，３－トリメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を、８０℃で２時間加熱した。更にＮ－ブロモスクシンイミド（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩加熱し続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－ブロモ－１，３，３－トリメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４０．２／３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１８Ａ
６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000098
ステップ１：２－アミノ－５－ブロモ－３－プロパ－２－イニル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オン
分子状臭素（１．７６ｍＬ、３４．２８ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６．１４ｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６１．４ｍＬ）撹拌懸濁液に滴加した。添加完了後、炭酸カリウム（９．４８ｇ、６８．５７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後５分後に３－ブロモ－１－プロピン（３．０５ｍＬ、２７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、続いて室温まで冷却して１６時間撹拌した。更に３－ブロモ－１－プロピン（０．１５０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄して破棄した。濾液を減圧下で蒸発させ、２－アミノ－５－ブロモ－３－プロパ－２－イニル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オン（８．０５ｇ、２７．１９ｍｍｏｌ、収率７９％）を、かすかにオレンジ色の固形物として得た。これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
炭酸カリウム（４．９ｇ、３５．４７ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－５－ブロモ－３－プロパ－２－イニル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オン（７．０ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（７０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、９０ｍＬ）で粉砕し、濾過してＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５．９５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１９Ａ
６－ブロモ－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000099
ステップ１：６－ブロモ－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
炭酸カリウム（８４０．４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１８Ａ、１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、その後、１０分後にヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、氷水（×２）及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、６－ブロモ－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１．３８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１０．０／３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
下記表５に列挙される中間体１９Ｂ～１９Ｄを、上記中間体１９Ａのステップ１について記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000100
中間体２０Ａ
６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000101
ステップ１：２－アミノ－５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（２．５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（２．６１ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、及びＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－アミノ－５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（１．７５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５８．０／２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（７５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に添加し、その後、１５分後に１－クロロ－３－メトキシプロパン－２－オン（４６３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて真空で濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させた。ｐ－トルエンスルホン酸水和物（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、３～４５％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率３３％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２６．０／３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体１９Ａのステップ３について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４０．０／３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１Ａ
６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000102
ステップ１：６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２４３ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１８Ａ、１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０．７ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。０℃で１５分後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチルシラン（１．１７ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を氷水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２６．０／４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６に列挙される中間体２１Ｂ～２１Ｃを、上記中間体２１Ａのステップ１について記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000103
中間体２２Ａ
６－ブロモ－１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000104
ステップ１：６－ブロモ－２－メチル－１－（２－オキソプロピル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、中間体２１Ａについて記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１８Ａ）及び１－クロロ－２－プロパノンによって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５２．０／３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
ＮａＢＨ４（１０．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－メチル－１－（２－オキソプロピル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１００．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したメタノール（２．８ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－ブロモ－１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５４．０／３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３Ａ
６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000105
ステップ１：メチルＮ－（５－ブロモ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－クロロアセトイミデート
２－アミノ－５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１，１，１－トリメトキシエタン（３．０ｍＬ、２２．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）混合物を、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させ、メチルＮ－（５－ブロモ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－クロロアセトイミデート（１．３５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を得た。粗製物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４８．０／３５０．０／３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
粗製メチルＮ－（５－ブロモ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－クロロアセトイミデート（１．３５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１３ｍＬ）中に懸濁させ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１４３．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間加熱し、続いて室温まで冷却した。ＭｅＩ（０．２７ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２６．０／３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２４Ａ
１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
Figure 0007254246000106
ステップ１：１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
再封可能なバイアルに、４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、及び２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を充填した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルのパッドに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率３４％）を得、これを更に精製することなく次の反応に移行した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３２（ｓ，１６Ｈ）４．７５（ｔ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）．
中間体２５Ａ
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール
Figure 0007254246000107
ステップ１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール
再封可能なバイアルに、４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及び１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパン（６０４μｌ、５．１５ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を充填した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドに通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３２（ｓ，１３Ｈ）２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３７，７．３６Ｈｚ，２Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）．
中間体２６Ａ
カリウムトリフルオロ－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］ボラヌイド
Figure 0007254246000108
ステップ１：カリウムトリフルオロ－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］ボラヌイド
１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びフッ化水素カリウム（０．７９ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱アセトン（２５ｍＬ）中に懸濁させて濾過し、未溶解塩を除去した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱アセトン中に再度溶解させ、室温まで冷却して一晩放置した。結晶化した生成物を回収し、冷アセトンで洗浄して真空下で乾燥させ、カリウムトリフルオロ－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］ボラヌイド（２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９８（ｔ，Ｊ＝１５．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－７．３３（ｍ，２Ｈ）．
中間体２７Ａ
１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
Figure 0007254246000109
ステップ１：１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
再封可能なバイアルに、４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、及び２－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロプロパン（１．０６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、続いて室温まで冷却して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（４６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率３１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２８Ａ
１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
Figure 0007254246000110
ステップ１：１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタン（１９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍｌ）撹拌懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２９Ａ
１－（シクロプロピルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
Figure 0007254246000111
ステップ１：１－（シクロプロピルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
シクロプロパンメタノール（０．８９ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）を、４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２．０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．０ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃の窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シクロヘキサンを添加して、得られた沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させ、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－（シクロプロピルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．７８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０Ａ
１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
Figure 0007254246000112
ステップ１：１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
再封可能なバイアルに、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０９ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）、及び２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．３２ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を８０℃で２０時間加熱し、続いて室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率６０％）を得、これを更に精製することなく次の反応に移行した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３１Ａ
４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 0007254246000113
ステップ１：１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン
４－メチルベンゼンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチルエステル（１４．７ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９．９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌混合物に０℃で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１０．９ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７８（ｑ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（５．０ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４８ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．７７ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）混合物を窒素で５分間パージし、続いて１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～３％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２．７６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、収率４７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３２Ａ
１－（オキセタン－３－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
Figure 0007254246000114
ステップ１：１－（オキセタン－３－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
マイクロウェーブバイアルに、４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－イルメタノール（８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－トリブチルホスホラニリデンアセトニトリル（０．５２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。得られた混合物にマイクロ波照射を１５０℃で４５分間施した。室温まで冷却した後、混合物を水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０～９０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－（オキセタン－３－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率１００％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３３Ａ
トリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
Figure 0007254246000115
ステップ１：トリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０９ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を、４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて室温で３０分間撹拌した。混合物を再度０℃まで冷却し、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチルシラン（１．１９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に達するまで放置して４時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、トリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（８３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率５０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３４Ａ
［１－（２－ブロモエチル）シクロプロピル］オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン
Figure 0007254246000116
ステップ１：１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－オール
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．１４ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を、３－ブロモプロパン酸エチルエステル（２．０ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を－５℃まで冷却し、続いてエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２４．３ｍＬ、２４．３１ｍｍｏｌ）を、４℃未満の温度を維持しながら２時間にわたって滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－オール（４１７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率２３％）を茶色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６１ － ０．５３（ｍ，２Ｈ），０．８８ － ０．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｔｔ，Ｊ＝７．１，０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：［１－（２－ブロモエチル）シクロプロピル］オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン
ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチルシラン（６８５．５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－オール（４１７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４４．０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に０℃で分割添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、続いて水及びＤＣＭ間で分配した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％シクロヘキサン）によって精製し、［１－（２－ブロモエチル）シクロプロピル］オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（５３６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －０．１２（ｓ，６Ｈ），０．５４ － ０．４８（ｍ，２Ｈ），０．８０ － ０．７３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，７．５，０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３ － ３．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例の合成：
方法１
実施例１：６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000117
ステップ１：６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１Ａ、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５．５ｍｌ）、水（０．５５ｍｌ）、炭酸セシウム（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000118
ステップ１：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体３Ａ、１．６３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）、炭酸セシウム（４．２５ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、３．３８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（６３９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて９０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、３～８０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸、その後ＳｉＯ２、１０～９０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１．１０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．７７（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
或いは、実施例２は、以下のように調製してもよい：
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体３Ａ、１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１１０℃で５０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．７７（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３：１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
Figure 0007254246000119
ステップ１：１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（中間体１５Ａ、１．１２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）、炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、２．１８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（２７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～７０％アセトニトリル／水）によって精製し、１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（４４５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１２（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝１４．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
下記表７に列挙される実施例４～３６を、上記方法１のステップ１に記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000120
Figure 0007254246000121
Figure 0007254246000122
Figure 0007254246000123
Figure 0007254246000124
Figure 0007254246000125
Figure 0007254246000126
Figure 0007254246000127
Figure 0007254246000128
Figure 0007254246000129
Figure 0007254246000130
Figure 0007254246000131
Figure 0007254246000132
Figure 0007254246000133
Figure 0007254246000134
Figure 0007254246000135
Figure 0007254246000136
方法２
実施例３７：１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000137
ステップ１：１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
マイクロウェーブバイアルに、６－ブロモ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１０Ａ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．３ｍＬ）、炭酸ナトリウム（水中１Ｍ溶液、０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］ボラヌイド（中間体２６Ａ、７７．５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．４０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いてマイクロ波照射を１２０℃で３０分間施した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、水中０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製し、１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７４（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１４．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
下記表８に列挙される実施例３８～３９を、上記方法２のステップ１に記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000138
方法３
実施例４０：２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000139
ステップ１：２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体３Ａ、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）、水（０．３６ｍＬ）、炭酸セシウム（６２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３１Ａ、３８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて９５℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～５０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．７７（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
方法４
実施例４１：７－エトキシ－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000140
ステップ１：７－エトキシ－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－７－エトキシ－２－メチル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体９Ａ、４０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）、水（０．２８ｍＬ）、炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、８９．９１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～５０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、７－エトキシ－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
方法５
実施例４２：２－（メトキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000141
ステップ１：２－（メトキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体２Ａ、２９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）、炭酸セシウム（８４３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、６０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１１０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水及びＥｔＯＡｃ間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０～８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、２０～８０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－（メトキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．４６（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝１５．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
方法６
実施例４３：２－メトキシ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000142
ステップ１：２－メトキシ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
１，２－ジメトキシエタン（１２．４ｍＬ）、エタノール（７．４ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。６－ブロモ－２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体４Ａ、１２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（５０．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（７９．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１０分間パージした。［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。更に１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（５０．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（７９．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間で分配し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－メトキシ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２３（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．
方法７
実施例４４：３－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000143
ステップ１：３－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例３７、２４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、３－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（９．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５０．４／４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６５（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１４．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
方法８
実施例４５：２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000144
ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、２－（メトキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例４２、２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した無水ＤＣＭ（４３ｍＬ）撹拌溶液に滴加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで処理し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０～７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、５～５０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
実施例４６：２－（ヒドロキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000145
ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例４５のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例１０）によって行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５～４０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、続いてＳｉＯ２、７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８０－３．０６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
方法９
実施例４７：６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
Figure 0007254246000146
ステップ１：６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（中間体１４Ａ、７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン（２４ｍＬ）、水（３．７ｍＬ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０４ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１００℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＨＣｌ １Ｍ水溶液でｐＨ＝４となるまで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～４０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（１５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率１９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝１４．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）．
方法１１
実施例４８：２－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000147
ステップ１：２－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（実施例３、９５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（Ｖ）（２．１８ｍＬ、２３．３５ｍｍｏｌ）混合物を、１５０℃で３日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５０．３／４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６７（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝１４．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
実施例４９：２－クロロ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000148
ステップ１：２－クロロ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例４８のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（実施例４７）によって行い、混合物を９０℃で５時間加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～６０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３６．０／４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２３（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．９０（ｍ，２Ｈ）．
方法１１
実施例５０：２－シクロプロピル－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000149
ステップ１：２－シクロプロピル－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、２－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例４８、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、リン酸三カリウム（１８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素でパージし、７５℃で一晩加熱した。更に２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、７時間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５～５５％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）、その後ＨＰＬＣ（４０／６０％ｖ／ｖ ｎ－ヘキサン／エタノール）によって精製し、２－シクロプロピル－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７８－０．８３（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７５（ｍ，２Ｈ）．
方法１２
実施例５１：２－クロロ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000150
ステップ１：１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン
標題化合物を、実施例３のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、６－ブロモ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオン（中間体１５Ａ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール（中間体２５Ａ）によって行った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例４８のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２，５－ジオンによって行い、混合物を１６０℃で２４時間撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～６０％アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１４．１／４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８８（ｑｔ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
方法１３
実施例５２：１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000151
ステップ１：１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１９Ａ、３５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１４．２ｍＬ）、水（３．６ｍＬ）、炭酸ナトリウム（３０３．４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、５６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～５０％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
実施例５３：１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000152
ステップ１：１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１９Ａ、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、炭酸ナトリウム（８５．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール（中間体２５Ａ、１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１１０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～５０％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｑｔ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例５４：１，２－ジメチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000153
ステップ１：１，２－ジメチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体１９Ａ、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．４ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、炭酸ナトリウム（５１．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３１Ａ、５８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～５０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、１，２－ジメチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
下記表９に列挙される実施例５５～７０を、上記方法１３のステップ１に記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000154
Figure 0007254246000155
Figure 0007254246000156
Figure 0007254246000157
Figure 0007254246000158
Figure 0007254246000159
Figure 0007254246000160
Figure 0007254246000161
方法１５
実施例７１：２－メトキシ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000162
ステップ１：２－メトキシ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体２３Ａ、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．７５ｍＬ）、水（０．３５ｍＬ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１００℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭ）によって精製し、２－メトキシ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．５３（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例７２：２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000163
ステップ１：２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例７１のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体２３Ａ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール（中間体２５Ａ）によって行った。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭ、その後ＳｉＯ２、シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８８（ｑｔ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
方法１５
実施例７３：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000164
ステップ１：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体２１Ａ、３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１Ｍ水溶液、２１．１１ｍＬ、２１．１１ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２４Ａ、４．５９ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、１１０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～８０％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２．１７ｇ、３．９７８ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
ＴＦＡ（４２ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２．１７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（４２ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを添加し、濾過によって沈殿物を収集し、真空下で乾燥させ、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１．３４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例７４：２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000165
ステップ１：２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体２１Ａ、１．１１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、水（７．８ｍＬ）、炭酸ナトリウム（８２７．９ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール（中間体２５Ａ、１．５１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５０２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、０ｍｍｏｌ）を、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５０２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈して水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～５０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．９４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例７５：２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000166
ステップ１：２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体２１Ａ、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、炭酸セシウム（４４９．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３１Ａ、２７８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３．８０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１１０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
ＴＦＡ（４．２ｍＬ、５４．５４ｍｍｏｌ）を、２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（３．１ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～５０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），１３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例７６：６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000167
ステップ１：６－［１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］ピラゾール－４－イル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、６－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（中間体２１Ａ、１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１Ｍ水溶液、０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（中間体２７Ａ、１７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、６－［１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］ピラゾール－４－イル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、３１．４９ｍｍｏｌ）を、６－［１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］ピラゾール－４－イル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、続いて０．１ｍＬの水を添加し、３時間撹拌を続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～５０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４８（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．５，７．７，７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
方法１６
実施例７７：１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000168
ステップ１：１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３、７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した無水ＤＭＦ（１．９ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてトリジュウテリオ（ヨード）メタン（１２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５～８０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（４３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８：１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000169
ステップ１：１－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例７７のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７４）によって行い、反応混合物を室温で４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．９９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例７９：１－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000170
ステップ１：１－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した無水ＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に添加した。室温で１５分間撹拌した後、２－ブロモエタノール（０．１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、５～８０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、１－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
下記表１０に列挙される実施例８０～８５を、上記方法１６のステップ１に記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000171
Figure 0007254246000172
Figure 0007254246000173
方法１７
実施例８６：２－｛２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル｝アセトニトリル
Figure 0007254246000174
ステップ１：２－｛２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル｝アセトニトリル
ヨードアセトニトリル（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（１．８５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて氷水で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－｛２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル｝アセトニトリル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
実施例８７：２－［２－メチル－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル］アセトニトリル
Figure 0007254246000175
ステップ１：２－［２－メチル－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル］アセトニトリル
ヨードアセトニトリル（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７４、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（１．２ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて０．５ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、０～５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／ＤＣＭ］によって精製し、２－［２－メチル－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル］アセトニトリル（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｑｔ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
実施例８８：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000176
ステップ１：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例８６のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３）、炭酸カリウム、及び２，２－ジメチルオキシランによって行い、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、０～１００％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１８（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例８９：１－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000177
ステップ１：１－［２－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロプロピル］エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例８６のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３）、炭酸カリウム、及び［１－（２－ブロモエチル）シクロプロピル］オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（中間体３４Ａ）によって行い、混合物を８０℃で１６時間加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
１－［２－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロプロピル］エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を、室温で３０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．２１－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１８－５．３１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
方法１８
実施例９０：２－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000178
ステップ１：２－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
マイクロウェーブバイアルに、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）、オキセタン－３－イルメタノール（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び２－トリブチルホスホラニリデンアセトニトリル（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を窒素で５分間パージし、続いてマイクロ波照射を１５０℃で１時間施した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、２０～１００％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４０－３．５４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
実施例９１：２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000179
ステップ１：２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例９０のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３）及び３－オキセタンオールによって行った。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
方法１９
実施例９２：１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－チオン
Figure 0007254246000180
ステップ１：１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－チオン
１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例５２、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジチオン、７８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５８ｍＬ）混合物を、１６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸、その後ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、１，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－チオン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１７（ｍ，１Ｈ）．
方法２０
実施例９３：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000181
ステップ１：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
スクリューキャップバイアルに、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トルエン（２．６ｍＬ）、炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２－ヨードピリジン（７５μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（２５．１４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素フローで５分間パージし、続いて１２０℃で１６時間加熱した。更に、２－ヨードピリジン（５０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱を続けた。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、１０～８０％ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．７４（ｍ，１Ｈ）．
下記表１１に列挙される実施例９４～９６を、上記方法２０のステップ１に記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000182
方法２１
実施例９７：２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000183
ステップ１：２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３８．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（５６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を空気の存在下、室温で１６時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮＨ４ＯＨ水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０～７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後Ｃ１８、５～８０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
表１２に列挙される実施例９８～１０２を、上記方法２１のステップ１に記載される手順に従って以下のように調製した。
Figure 0007254246000184
Figure 0007254246000185
Figure 0007254246000186
方法２２
実施例１０３：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000187
ステップ１：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例９７のステップ１について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７３）及びトリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（中間体３３Ａ）によって行い、混合物を空気の存在下、室温で１６時間撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０～７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例７３のステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンによって行い、混合物を室温で２４時間撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５～８０％アセトニトリル／水中０．１％アンモニア）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６６－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
方法２３
実施例１０４：２－（フルオロメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000188
ステップ１：２－（フルオロメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例４５、５５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を１０時間にわたって室温に達するまで放置し、続いてＤＣＭ及び水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、４０～８０％アセトニトリル／水中０．１％ギ酸）によって精製し、２－（フルオロメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
方法２４
実施例１０５：２－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000189
ステップ１：［５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］メチルメタンスルホネート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例４５、７５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２５ｍＬ）溶液に０℃で連続して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて１０％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］メチルメタンスルホネート（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを更に精製することなく次のステップに移行した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Ｎ－メチルメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．４２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、［５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］メチルメタンスルホネート（８８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を７５℃で１６時間加熱し、続いて室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０～８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後ＳｉＯ２、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製し、２－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０６：２－［（メチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000190
ステップ１：［５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］メチルメタンスルホネート
標題化合物を、実施例１０５のステップ１について記載した手順を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［（メチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
標題化合物を、実施例１０５のステップ２について記載した手順を使用して、下記の変更を加えて調製した：反応を、［５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］メチルメタンスルホネート及びメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）によって行い、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後ＳｉＯ２、８０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
方法２５
実施例１０７及び１０８：６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン及び６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
Figure 0007254246000191
ステップ１：６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン及び６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン
６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン（実施例７６、１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム、２５×０．４６ｃｍ、５μｍ、１０％（ＥｔＯＨ＋０．１％イソプロピルアミン）／ＣＯ２、流量２．５ｍｌ／分、１２０バール）によって精製すると、以下の２つのピークが得られた：最初に溶出する異性体（５．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び２番目に溶出する異性体（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）。異性体の立体化学を、最初に溶出する異性体として６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンに、２番目に溶出する異性体として６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンに任意に割り当てた。最初に溶出する異性体：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．４０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，７．８，７．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．６６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．０，１１．４，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２５－４．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．２番目に溶出する異性体：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．３６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．１，１１．５，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．１８－４．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
下記表１３に列挙される実施例１０９～１１６を、上記方法２５のステップ１に記載される手順に従って以下のように得た。
Figure 0007254246000192
Figure 0007254246000193
Figure 0007254246000194
Figure 0007254246000195
Figure 0007254246000196
Figure 0007254246000197
Figure 0007254246000198
Figure 0007254246000199
Figure 0007254246000200
Figure 0007254246000201
Figure 0007254246000202
生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。表１５～１８を参照されたい。
ＤＧＬＡ－ＣｏＡ及びアラキドノイル－ＣｏＡの質量分析アッセイを用いたデルタ－５－デサチュラーゼ阻害活性のインビトロ測定
総タンパク質濃度が５．６ｍｇ／ｍＬの、Ｄ５Ｄを過剰発現するＨＥＫ２９３ ６Ｅ細胞の膜標本を調製した。ストックのＤ５Ｄ膜標本を、Ｄ５Ｄアッセイ緩衝液（２５ｍＭの２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのオクチルグルコシド（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ Ｏ－８００１）、１ｍＭのトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィンハイドロクロライド（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ ６４６５４７）を含有する）中に希釈し、段階的に希釈した試験化合物を含有するアッセイプレート中で最終的なＤ５Ｄ膜濃度が１０μｇ／ｍＬとなるようにした。このＤ５Ｄ標本の１５μＬに、同一のＤ５Ｄアッセイ緩衝液中、１５μＬの基質溶液（０．２５ｍＭのＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇ．１０１０７７３５００１）、０．２５ｍＭのアデノシン三リン酸（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ Ａ－３３７７）、０．０５ｍＭの補酵素Ａ水和物（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ Ｃ－４２８２）、及び０．０１ｍＭのＤＧＬＡ（ジホモ－ｇ－リノレン酸、Ｓｉｇｍａ Ｅ－４５０４）を添加した。周囲温度で１時間インキュベートした後、アセトニトリル（３０μＬ）を添加して反応をクエンチし、プレートを３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。質量分析法は、ネガティブモード（溶媒Ａ＝１００％の水；溶媒Ｂ＝１００％のアセトニトリルであり、各溶媒は５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する）のイオン化による、Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０３－８０１０５）を用いるＡＢＳｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計に連結されたＲａｐｉｄｆｉｒｅ ３６０ ＳＰＥシステムを含むものであった。ＤＧＬＡ－ＣｏＡ及びアラキドノイル－ＣｏＡを、ｍ／ｚがそれぞれ５２６．６及び５２５．６の二価の親イオンの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって検出した。
阻害率（％）は、以下の式に従い、酵素の不在下で得られる最大阻害値の百分率として表した：％阻害＝１００－（１００＊（Ｓｘ－Ｓｃ）／（Ｓｏ－Ｓｃ））。Ｓｘは未知の試料からの値であり、ＳｏはＤＭＳＯ単独からの値であり、Ｓｃは酵素を含有しないウェルからの値である。ＣＲＣ分析の場合、阻害率（％）は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ、ＵＫ）を用いて、４パラメータロジスティックモデル又はシグモイド型用量反応モデルによって分析した。試験品目の効力は、酵素の最大反応の５０％を阻害することが可能な試験品目の濃度に相当するＩＣ５０ ｎＭとして表した。ＩＣ５０値は、少なくとも２つの独立したランによって測定された平均値であった。
表１５に提示される結果は、上記に記載したインビトロアッセイによって生成されたものである。本アッセイを使用して、本明細書に記載される化合物のいずれかを試験し、化合物がＤ５Ｄを阻害する能力を評価及び特性決定することができる。
Figure 0007254246000203
Figure 0007254246000204
Figure 0007254246000205
Figure 0007254246000206
デルタ－５－デサチュラーゼ阻害活性のインビボ測定
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ；Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 系統＃３８０００５０）マウスを使用して、試験化合物の薬力学的（ＰＤ）活性をスクリーニングした。概して、２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び１％のトゥイーン８０の溶媒中に配合した試験化合物を、１４～２４週齢のＤＩＯマウスに投与した。ＰＤ試験のため、動物を体重に基づいて単回用量（３０ｍｇ／ｋｇ）で強制経口投与した。ＰＵＦＡ分析のため、剖検には血漿採取が含まれた。代替マトリックス（ダルベッコリン酸緩衝食塩水中６５ｇ／ｌのウシ血清アルブミン）中に希釈した１０μｌの血漿又は標準物質を、１０μｌの内部標準（１００μＭのα－リノレン酸－ｄ１４（ＡＬＡ－ｄ１４、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））と９６ウェルプレート内で混合した。１００μｌの２Ｎ ＮＡＯＨを混合物に添加し、その後６５℃で１時間鹸化させた。続いて混合物を５０μｌのギ酸で酸性化し、その後２回連続してヘキサンで抽出した。ヘキサン（５００μｌ）を添加し、ボルテックス処理することによって混合物を完全に混合し、その後４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。ヘキサン相を新しい１ｍｌの９６ウェルプレートに移し、残った水層をヘキサンで抽出した。有機抽出物を合わせ、プレートを５５℃の窒素ガス下に置くことによって溶媒を除去した。２５０μｌの９０％メタノールをプレートに添加し、その後２分間ボルテックス処理した。試料の２００μｌを新しい９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。内部標準としてＡＬＡ－ｄ１４を用いてＰＵＦＡ：アラキドン酸（ＡＡ）、ジホモ－γ－リノレン酸（ＤＧＬＡ）を追跡するために、試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の説明：５μｌの試料を、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、１．９μｍ ｉｄカラムに注入した。移動相は、移動相Ａに５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する２０％のアセトニトリル、及び移動相Ｂに２ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する９９．８％のアセトニトリルであった。ＬＣ勾配は０．５ｍＬ／分の流量で１１．３０分の長さによる方法であり、０～２．２５分で０％Ｂ～４５％Ｂ、その後６．０～９．５分で４５％Ｂ～７１％Ｂ、その後９．５～９．６分で７１％～９５％Ｂからなり、システムは、続いて９．６分～１０．１０分で９５％Ｂに維持し、本方法の終了時には１０．２０分～１１．３０分で０％Ｂに戻した。ＳＣＩＥＸ Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアを使用して、ＰＵＦＡのピーク面積を定量化した。Ｄ５Ｄ阻害の程度を測定するために、生成物／基質の比率であるＡＡ／ＤＧＬＡ比を、ＡＡ含有量（保持時間８．２５分）をＤＧＬＡ含有量（保持時間９．３１分）で除算することによって算出した。溶媒投与群に対する試験化合物投与群のＡＡ／ＤＧＬＡ比の相対的な減少を算出し、Ｄ５Ｄ阻害の程度に対する指標として使用した。
この手順を用いて、本明細書に提供される化合物が、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を変化させることによってインビボでのＤ５Ｄ酵素活性を阻害したことを示した。
上記に記載したインビボでのプロトコルにおける本明細書に記載される特定の化合物を使用して、表１６に示す結果を得た。
Figure 0007254246000207
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるＤ５Ｄ阻害剤の評価
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＩＯマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ストック番号：３８００５０）に高脂肪食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ、Ｄ１２４９２）を１２週間与えた。全ての動物に水及び固形試料を自由に与えた。実験を開始する前の３日間、動物を経口投与に馴化させた。動物を体重、体脂肪量、除脂肪量、及び血中グルコース濃度に基づいて、１群あたり８～１０匹の動物の群にランダム化した。以下のいずれかを動物に１日２回経口投与した：溶媒（水中２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１％のトゥイーン８０）、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの実施例２（水中２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１％のトゥイーン８０に配合した）、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの実施例４５（水中２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１％のトゥイーン８０に配合した）。表１７及び表１８に示すように、３日間の平均（実施例２）摂食量、又は毎日の平均（実施例４５）摂食量を指定時間に測定した。身体組成（ＥｃｈｏＭＲＩ）を、実施例２では７８日目に、実施例４５では２２日目に測定した。実施例２では、非絶食時の採血を８１日目に実施した；直ちに血中グルコースを測定し、残りの血液から血漿試料を生成してＤＧＬＡ及びＡＡ濃度を測定するために使用した。８４日目に４時間絶食時の採血を実施し、血液から血漿試料を生成して、コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、インスリン、及びアディポカイン（アディポネクチン、レプチン、及びレジスチン）レベルを測定するために使用した。実施例４５では、４時間絶食時の血液試料を２５日目に採取し、直ちに血中グルコースを測定し、残りの血液から血漿試料を生成して、コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、インスリン、ＤＧＬＡ及びＡＡ濃度を測定するために使用した。試験終了時に、肝臓、精巣上体白色脂肪組織、鼠経白色脂肪組織、腸間膜（実施例２のみ）白色脂肪組織重量を記録した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ ７．０４を使用してデータを分析した。全てのデータを表１７及び表１８に示す。
Ｄ５Ｄ阻害剤は、溶媒対照群と比較して、実験過程にわたって用量依存的に体重を減少させるという結果となった（表１７及び表１８）。剖検時の鼠経、精巣上体及び腸間膜白色脂肪組織（ＷＡＴ）重量が低下すると共に、体脂肪量が一様に減少した。Ｄ５Ｄ阻害剤によって、血漿コレステロール及びトリグリセリドの減少と共に、血中グルコース及び血漿インスリンレベルが両方とも減少した。血漿ＤＧＬＡの増加と血漿ＡＡの減少が観察されたことによって、標的結合のエビデンスが立証された。
Figure 0007254246000208
Figure 0007254246000209
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本明細書で引用された全ての参考文献、例えば、科学論文又は特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (36)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0007254246000210
     若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中、
    Figure 0007254246000211
     は、
    Figure 0007254246000212
     であり、
    Ｒは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、－ＮＨ（ＣＯＣ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｆ、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４重水素アルコキシ、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
    前記Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦ原子で任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
    前記Ｃ１～４アルコキシ基は、１～４個の独立して選択されるハロゲンで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；
    前記－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；並びに
    存在する場合、第１のＣＲ基のＲ、及び第２のＣＲ基のＲは、それらが結合された原子と共にＣ３～５炭素環を形成し得；
    各Ｒ’’は、存在する場合、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＯ（ジＣ１～４アルキルアミノ）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
    前記Ｃ１～４アルキル基は、１～４個のＦ原子で任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
    前記－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、５員環ヘテロアリール、又は６員環ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジＣ１～４アルキルアミノ、及び－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
    Ｒ２は、
    Figure 0007254246000213
     であり；
    式中、Ｒ２の部分
    Figure 0007254246000214
     は更に、１個又は２個の独立して選択される置換基Ｒ３’で任意選択的に置換され；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ２～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジＣ１～６アルキルアミノ、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＮＨＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、又はフェニルであり；前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ２～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジＣ１～６アルキルアミノ、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＮＨＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、及び－Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基は、１～９個のハロゲン原子で任意選択的に置換され、且つ－ＣＮで任意選択的に置換され、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ３’は、存在する場合、独立してハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルコキシであり；
    Ｒ４は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキル、又はＣ３～５シクロハロアルキルであり；
    ｎは、０、１又は２であり；及び
    ｍは、１又は２である、
    化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  2. 各Ｒが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
    前記Ｃ１～４アルキル基が、１～４個のＦ原子で任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、及びジＣ１～４アルキルアミノから選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
    前記－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基が、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  3. 各Ｒが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
    前記Ｃ１～４アルキル基が、１～４個のＦ原子で任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから選択される置換基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  4. 各Ｒが、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４重水素アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択され；前記Ｃ１～４アルキル基は、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される置換基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  5. 各Ｒが、Ｈ及びメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  6. 存在する場合、各Ｒ’’が、Ｈ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～４重水素アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルキニル、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリールから独立して選択され；
    前記Ｃ１～４アルキル基が、１～４個のＦで任意選択的に置換されるか、又は－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、及びジＣ１～４アルキルアミノから選択される置換基で任意選択的に置換され；並びに
    前記－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３～５シクロアルキル）、５員環ヘテロアリール、及び６員環ヘテロアリール基が、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  7. 各Ｒ’ ’が、Ｈ、－ＣＯＯＭｅ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、２－ヒドロキシプロピル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ジメチルアミノメチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、シクロプロピルメチル、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル、（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル、－ＣＤ３、シクロプロピル、（オキセタン－３－イル）メチル、オキセタン－３－イル、プロパ－２－イン－１－イル、ピラゾリル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、６－メチルピリジン－２－イル、及び６－クロロピリジン－２－イルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、Ｏである、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、
    Figure 0007254246000215
     である、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、
    Figure 0007254246000216
     である、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、
    Figure 0007254246000217
     である、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）、又はフェニルであり；前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、及び－ＯＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基が、１～９個のハロゲン原子で任意選択的に置換され、且つ－ＣＮで任意選択的に置換され、前記フェニルが、１個のハロゲン置換基で任意選択的に置換される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３が、２，２，２－トリフルオロエチル、プロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＮ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、－ＯＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ、シクロプロピルメチル、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロプロピルメトキシ、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ、（オキセタン－３－イル）メチル、フェニル、３－フルオロフェニル、又は４－フルオロフェニルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）、又は－ＣＨ２（Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル）であり；前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルコキシ、及び－ＣＨ２（Ｃ３～５シクロアルキル）基が、２～５個のハロゲン原子で置換される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ４が、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ３～５シクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ４が、Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４が、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、又はシクロプロピルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、
    １－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ３－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－クロロ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－クロロ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－シクロプロピル－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－クロロ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １，２－ジメチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－エチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（２－メトキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（プロパン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－｛１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－（メトキシメチル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １，２－ジメチル－６－｛１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メトキシ－１－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メトキシ－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（２Ｈ３）メチル－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    メチル２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－カルボキシレート；
    １－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－｛２－メチル－５－オキソ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル｝アセトニトリル；
    ２－［２－メチル－５－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－１－イル］アセトニトリル；
    １－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル］－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １，２－ジメチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－チオン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－１－（ピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピラジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－１－（６－メチルピリジン－２－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－（６－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（ピリジン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    １－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オン；又は
    １－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５－オンである、請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－シクロプロピル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ７－エチル－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－｛１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－｛１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メチル－６－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ７－エトキシ－２－メチル－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－（メトキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－メトキシ－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－（ヒドロキシメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－（ヒドロキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）－６－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－（フルオロメチル）－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ２－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－［１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
    ６－（１－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；又は
    ６－（１－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンである、
    請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000218
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000219
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000220
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000221
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000222
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000223
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000224
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000225
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000226
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000227
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000228
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000229
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000230
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000231
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000232
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. 前記化合物が、
    Figure 0007254246000233
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. 請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
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