BR112016024455B1 - Composto heterocíclico bicíclico ou tricíclico - Google Patents

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Kenji Fukunaga
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Abstract

COMPOSTO HETEROCÍCLICO BICÍCLICO OU TRICÍCLICO. É fornecido um novo composto heterocíclico bicíclico ou tricíclico indicado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [Na fórmula, o anel (A) é um grupo aromático opcionalmente substituído, ou X1 ou X2 é um átomo de carbono, e o outro sendo um átomo de nitrogênio, X3 é um átomo de nitrogênio, ou CR2, X4 é um átomo de nitrogênio, ou CR3, X5 é um átomo de enxofre, ou -CH=CH-, Z1 é um átomo de oxigênio, -C(R6)(R7)-, -NH-, -C(R6)(R7)-NH-, -NH-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-O-, -O-C(R6)(R7)-, ou uma ligação simples, ou Z2 ou Z3 é CH e o outro é um átomo de nitrogênio, ou ambos são átomos de nitrogênio, e outros símbolos são como definidos na Descrição.] (I)

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico bicíclico ou tricíclico. Mais particularmente, a presente invenção refere- se a um novo composto heterocíclico bicíclico ou tricíclico tendo uma ação inibitória de Cinurenina Aminotransferase-II (aqui a seguir algumas vezes indicado como KAT-II), e útil como medicamento para comprometimento cognitivo, doença neurodegenerativa, ou esquizofrenia, e uso do mesmo.
Técnica Antecedente
[002] Receptor de ácido N-metil-D-aspártico (aqui a seguir, algumas vezes a ser também indicado como NMDAR) e receptor de acetil- colina nicotínica (aqui a seguir, algumas vezes a ser também indicado como nAChR) são conhecidos estar envolvidos em alguns processos de função cognitiva. Sabe-se, a partir de estudos de animal, que a ativação de NMDAR ou nAChR melhora algumas doenças mentais incluindo esquizofrenia, demência, depressão, e vulnerabilidade ao estresse (veja Documento de não Patente 1 para NMDAR, Documentos de não Patente 2 e 3 para nAChR).
[003] Ácido cinurênico (aqui a seguir, algumas vezes a ser também indicado como KYNA) é um metabólito de triptofano endógeno produzido no cérebro por série de reação de cinurenina. Triptofano é metabolizado por indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) e similares para produzir cinurenina, e cinurenina é metabolizada para produzir KYNA. Existem 4 espécies de enzimas conhecidas que catalisam a reação para produzir KYNA de cinurenina. Isto é, cinurenina- aminotransferases 1, 2, 3, e 4. Destas, KAT-II desempenha um papel importante na produção de KYNA no cérebro, e sabe-se que a concentração de KYNA significantemente diminui no hipocampo em camun- dongo com nocaute de KAT-II, em comparação àquela em camundongo do tipo selvagem (veja Documento de não Patente 4).
[004] KYNA é conhecido ser um antagonista de NMDAR e receptor de acetilcolina nicotínica α7 (aqui a seguir, algumas vezes a ser também indicado como α7nAChR). Portanto, KYNA é considerado estar principalmente envolvido no controle de atividade pré-sináptica de neurônio GABA, neurônio de ácido glutâmico por meio de α7nAChR no cérebro, e controle de atividade pós-sináptica de neurônio de ácido glutâmico por meio de NMDAR (veja Documentos de não Patente 5, 6 e 7).
[005] Portanto, espera-se que o inibidor de KAT-II seja útil para o tratamento de doenças centrais tais como esquizofrenia, déficit de atenção/distúrbio de hiperatividade, doença de Alzheimer, depressão maior e similares através de ativação de NMDAR e/ou nAChR com base em um decréscimo na concentração de KYNA no cérebro. Como documentos descrevendo a relação entre KAT-II e/ou KYNA e demência, depressão, ou vulnerabilidade ao estresse, os seguintes são reportados.
[006] Nos estudos de mamíferos, confirmou-se que um aumento na concentração de KYNA no cérebro causa distúrbios de funções cognitivas tais como aprendizagem de contexto, memória de trabalho e similares, e que um aumento na concentração de KYNA pode estar envolvido na disfunção cognitiva tal como esquizofrenia e similares (veja, Documentos de não Patente 8-10).
[007] R. Schwarcz et al. mostram que a injeção tópica de KYNA no cérebro de roedores suprime a liberação de dopamina, acetilcolina ou ácido glutâmico no sítio, e uma possibilidade é proposta que a atenuação de produção de KYNA no cérebro melhora a função cognitiva de esquizofrenia (veja Documento de não Patente 11 para dopamina, Documento de não Patente 12 para acetilcolina, Documento de não Patente 13 para ácido glutâmico).
[008] Reportou-se que a concentração KYNA no fluido cerebro- espinal de pacientes de esquizofrenia e pacientes de distúrbio bipolar é significantemente mais elevada do que àquela de voluntários normais e pacientes livres de doença mental, e os resultados suportantam o envolvimento de KYNA na patofisiologia de esquizofrenia e distúrbio bipolar (veja Documento de não Patente 14 para esquizofrenia, e Documento de não Patente 15 para distúrbio bipolar).
[009] Reportou-se que a administração de um inibidor de KAT-II diminui a concentração de KYNA no dialisado cerebral de uma maneira dependente de dose, e inibidores de KAT-II mostram atividade em modelo de anedonia [estresse brando crônico], que é uma espécie de modelos de depressão, e reportou-se que os inibidores de KAT-II podem ser adequados para função cognitiva e sintomas negativos de esquizofrenia (veja Documento de não Patente 16).
[0010] Camundongo de BTBR, que é uma espécie de camundongos de distúrbio de espectro de autismo, é reportado mostrar concentração de KYNA elevada no córtex pré-frontal medial, em comparação com camundongo de C57 Bl/6J (veja Documento de não Patente 17).
[0011] Sabe-se que a concentração de KYNA é significantemente elevada no putâmen e núcleo caudado de cérebro post-mortem de pacientes de doença de Alzheimer, em comparação ao grupo de controle livre de demência. Reportou-se que a inibição de NMDAR por KYNA possivelmente causa distúrbio de memória, função de aprendizagem e cognição de pacientes de doença de Alzheimer (veja Documento de não Patente 18).
[0012] Reportou-se que pacientes com doenças cerebrovasculares isquêmicas (infarto cerebral) e mostrando uma maior relação de cinu- renina/triptofano mostram função cognitiva degradada, e correlação entre as reações inflamatórias caracterizada por uma atividade de IDO aumentada e demência cerebrovascular é sugerida (veja, Documento de não Patente 19).
[0013] Reportou-se que a concentração de ácido cinurênico no córtex frontal de cérebro posmortem de um subgrupo tal como encefa- lopatia por HIV (HIV no cérebro) e similares nos pacientes infectados por HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana 1) é significantemente maior do que àquela do grupo de controle. Além disso, sugere-se que a diminuição na produção de ácido cinurênico pode ser útil para um fármaco antidemência (veja Documento de não Patente 20).
[0014] Como um composto tendo uma atividade inibitória de KAT- II, por exemplo, o seguinte composto foi reportado.
[0015] R. Schwarcz et al. descrevem que um novo derivado de ci- nurenina tendo uma atividade inibitória de KAT-II é eficaz para o tratamento de comprometimento cognitivo relacionado ao envelhecimento do cérebro e dano cerebral perinatal (veja, Documento de Patente 1).
[0016] M. M. Claffey et al. e A. B. Dounay et al. descrevem que os compostos representados pelas seguintes fórmulas são compostos inibitórios de KAT-II, e úteis para o tratamento de esquizofrenia e déficit relacionando-se a outro distúrbios de neurodegeneração e/ou neurológico (veja documentos de patente 2-4).
Figure img0001
[0017] Entretanto, uma ação inibitória de KAT-II de um composto heterocíclico bicíclico ou tricíclico como aquela do composto da presente invenção não foi reportada.
[0018] Derivados de tiadiazolpirimidona representados pela se- guintes fórmulas estruturais e similares foram vendidos por múltiplas empresas (por exemplo, AKos Consulting & Solutions GmbH, Ambin- ter, Aurora Fine Chemicals, ChemDiv, Inc.). Entretanto, uma ação inibitória de KAT-II e outras atividades farmacológicas destes compostos não foram descritas de modo algum.
Figure img0002
Lista de Documento
[0019] Documentos de Patente
[0020] Documento de Patente 1: WO 1995/004714
[0021] Documento de Patente 2: WO 2010/146488
[0022] Documento de Patente 3: WO 2012/073143
[0023] Documento de Patente 4: WO 2013/186666
[0024] Documentos de não Patente
[0025] Documento de não Patente 1: R.G.M. Morris et al., "Philosophical transactions of the Royal Society of London" volume 329, páginas 187-204, 1990
[0026] Documento de não Patente 2: E.X. Albuquerque et al., "Physiological Reviews" volume 89, páginas 73-120, 2009
[0027] Documento de não Patente 3: D.S. McGehee, "Trends in Neurosciences" volume 25, páginas 171-172, 2002
[0028] Documento de não Patente 4: M.C. Potter et al., "Neu-ropsychopharmacology" volume 35, páginas 1734-1742, 2010
[0029] Documento de não Patente 5: R. Schwarcz et al., "Nature Reviews Neuroscience" volume 13, páginas 465-477, 2012
[0030] Documento de não Patente 6: M. Alkondon et al., "The Journal of Neuroscience" volume 24, páginas 4635-4648, 2004
[0031] Documento de não Patente 7: G. Henderson et al., "Journal of Physiology" volume 430, páginas 189-212, 1990
[0032] Documento de não Patente 8: A.C. Chess et al., "Behavioural Brain Research" volume 170, páginas 326-332, 2006
[0033] Documento de não Patente 9: A.C. Chess et al., "Schizophrenia Bulletin" volume 33, páginas 797-804, 2007
[0034] Documento de não Patente 10: A.C. Chess et al., "Behavioural Brain Research" volume 201, páginas 325-331, 2009
[0035] Documento de não Patente 11: A. Rassoulpour et al., "Journal of Neurochemistry" volume 93, páginas 762-765, 2005
[0036] Documento de não Patente 12: A. Zmarowski et al., "European Journal of Neuroscience" volume 29, páginas 529-538, 2009
[0037] Documento de não Patente 13: H.-Q. Wu et al., "Journal of Molecular Neuroscience" volume 40, páginas 204-210, 2010
[0038] Documento de não Patente 14: K.R. Linderholm et al., "Schizophrenia Bulletin" volume 38, páginas 426-432, 2012
[0039] Documento de não Patente 15: S.K. Olssona et al., "Bipolar Disorders" volume 14, páginas 719-726, 2012
[0040] Documento de não Patente 16: B. Campbell et al., "Advancing Drug Discovery for Schizophrenia" The New York Academy of Sciences March 9-11, 2011 (Final program, páginas 17-18)
[0041] Documento de não Patente 17: S.M. McTighe et al., "PLoS ONE" volume 8, e62189, 2013
[0042] Documento de não Patente 18: H. Baran et al., "Journal of Neural Transmission" volume 106, páginas 165-181, 1999
[0043] Documento de não Patente 19: A.B. Gold et al., "Journal of Neuroinflammation" volume 8, 17, 2011
[0044] Documento de não Patente 20: H. Baran et al., "International Journal of Tryptophan Research" volume 5, páginas 49-64, 2012
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
[0045] Um objetivo a ser resolvido pela presente invenção é a provisão de um novo composto tendo uma ação inibitória superior em KAT-II, um método de produção do mesmo, uso do mesmo, e uma composição farmacêutica contendo o composto anteriormente descrito e similares.
Meios de Resolver os Problemas
[0046] Os presentes inventores conduziram intensivos estudos em uma tentativa de resolver os problemas mencionados acima e descobriram um novo composto heterocíclico bicíclico ou tricíclico tendo uma ação inibitória de KAT-II superior e completaram a presente invenção.
[0047] Isto é, a presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0003
[0048] em que o anel A é um grupo aromático opcionalmente substituído,
[0049] um de X1 e X2 é um átomo de carbono, e
[0050] X3 é um átomo de nitrogênio, ou CR2,
[0051] X4 é um átomo de nitrogênio, ou CR3,
[0052] X5 é um átomo de enxofre, ou -CH=CH-,
[0053] Z1 é um átomo de oxigênio, -C(R6)(R7)-, -NH-, -C(R6)(R7)- NH-, -NH-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-O-, -O-C(R6)(R7)-, ou uma ligação simples (onde a extremidade esquerda mostra uma ligação ao anel A, e a extremidade direita mostra uma ligação à carbonila adjacente),
[0054] um de Z2 e Z3 é CH e o outro é um átomo de nitrogênio, ou ambos são átomos de nitrogênio,
[0055] R1 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, ou um átomo de halogênio,
[0056] R2 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, ou cicloalcóxi opcionalmente substituído,
[0057] ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente X2 e átomo de carbono, um anel opcionalmente substituído,
[0058] R3 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou um átomo de halogê- nio,
[0059] R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída,
[0060] ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente Z2 e Z3, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído,
[0061] R6 e R7 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, ou cicloalquila opcionalmente substituída,
[0062] ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, um cicloalcano opcionalmente substituído,
[0063] uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img0004
[0064] é
[0065] (A) quando X1 é um átomo de carbono e X2 é um átomo de nitrogênio, um grupo representado pela seguinte fórmula (i-a):
Figure img0005
, e
[0066] (B) quando X1 é um átomo de nitrogênio e X2 é um átomo de carbono, um grupo representado pela seguinte fórmula (i-b):
Figure img0006
[0067] contanto que (a) quando uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img0007
[0068] seja um grupo representado pela fórmula (ii-a):
Figure img0008
[0069] (a-1) Z2 seja um átomo de nitrogênio, e Z3 seja CH ou um átomo de nitrogênio;
[0070] (a-2) Z2 seja CH, e Z3 seja um átomo de nitrogênio, e uma parte representada pela seguinte fórmula (I):
Figure img0009
[0071] seja um grupo representado pela fórmula (v-x):
Figure img0010
; ou
[0072] (a-3) Z2 seja CH, e Z3 seja um átomo de nitrogênio, e uma parte representada pela seguinte fórmula (I):
Figure img0011
[0073] seja um grupo representado pela fórmula (v-y):
Figure img0012
[0074] e uma parte representada pela seguinte fórmula (I):
Figure img0013
[0075] seja um grupo representado pela fórmula (iii-a), (iii-b), ou (iii-c):
Figure img0014
[0076] em que R6x e R7x são cada qual alquila opcionalmente substituída ou R6x e R7x são ligados um ao outro para formar, junta- mente com o átomo de carbono adjacente, um cicloalcano opcionalmente substituído, R8x é halogenoalquila, ou um átomo de flúor, e
[0077] (b) quando uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img0015
[0078] é um grupo representado pela fórmula (ii-b):
Figure img0016
[0079] (b-1) Z2 é um átomo de nitrogênio, e Z3 é CH ou um átomo de nitrogênio; ou
[0080] (b-2) Z2 é CH, e Z3 é um átomo de nitrogênio,
[0081] R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, e uma parte representada pela seguinte fórmula (I):
Figure img0017
[0082] é um grupo representado pela fórmula (iii-d):
Figure img0018
[0083] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0084] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento ou profilaxia de várias doenças (por exemplo, esquizofre- nia) envolvendo KAT-II, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada (aqui a seguir a ser também indicado como o composto (I)), ou um sal farmacologicamente aceitáveis a um paciente.
[0085] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto anteriormente descrito (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, e uso do composto anteriormente mencionado (I) ou um sal far- macologicamente aceitável do mesmo para a produção da composição farmacêutica.
Efeito da Invenção
[0086] Visto que um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo fornece uma ação inibitória de KAT-II superior, uma composição farmacêutica contendo a mesma como um ingrediente ativo é útil para a profilaxia ou tratamento de várias doenças (por exemplo, esquizofrenia) envolvendo KAT-II.
Descrição de Modalidades
[0087] A definição de cada termo usado na presente especificação é como segue.
[0088] O termo "alquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono (C1C6), e os exemplos específicos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, isobutila, pentila, hexila, e vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos.
[0089] O termo "alquenila" significa um grupo hidrocarboneto insa- turado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 ou 2 ligações duplas de carbono-carbono e 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6), e os exemplos específicos incluem vinila, propenila, isopropenila, butenila, pentenila, hexenila, e vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos.
[0090] O termo "alquilideno" significa um grupo hidrocarboneto di- valente de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6), e os exemplos específicos incluem metilideno, etilideno, propi- lideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, e vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos.
[0091] O termo "cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado alicíclico monocíclico de 3 a 8 membros (C3-C8), e os exemplos específicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, e ciclo-octila.
[0092] O termo "cicloalcano" significa um hidrocarboneto saturado alicíclico monocíclico de 3 a 8 membros (C3-C8), e os exemplos espe-cíficos incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, e ciclo-octano.
[0093] O termo "cicloalquenila" significa um grupo hidrocarboneto alicíclico monocíclico de 3 a 8 membros (C3-C8) tendo 1 ou 2 ligações duplas de carbono-carbono, e os exemplos específicos incluem ciclo- propenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, ciclo-heptenila, e ciclo-octenila.
[0094] O termo "cicloalqueno" significa hidrocarboneto alicíclico monocíclico de 3 a 8 membros (C3-C8) tendo 1 ou 2 ligações duplas de carbono-carbono, e os exemplos específicos incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopentene, cicloexeno, ciclo-hepteno, e ciclo-octeno.
[0095] O termo "arila" significa um grupo aromático hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico tendo 6 a 11 átomos de carbono que constituem anel (C6-C11), e os exemplos específicos incluem arila monocíclica tal como fenila e similares; e arila bicíclica opcionalmente parcialmente saturada tendo 9 a 11 átomos de carbono que constituem anel (C9-C11) tal como naftila, tetra-hidronaftila, indenila, indanila e similares.
[0096] O termo "areno" significa hidrocarboneto aromático mono- cíclico ou bicíclico tendo 6 a 11 átomos de carbono que constituem anel (C6-C11), e os exemplos específicos incluem areno monocíclico tais como benzeno e similares; e areno bicíclico opcionalmente parci-almente saturado tendo 9 a 11 átomos de carbono que constituem anel (C9-C11) tais como naftaleno, tetra-hidronaftaleno, indeno, indano e similares.
[0097] O termo "grupo heterocíclico não aromático" significa um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tais como azetidinila, pirrolidila, pirazolidinila, pipe- ridila, oxetanila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrotienila, di-hidroimidazolila, imidazolidinila, tetra-hidropirazinila, piperazinila, morfolinila e similares; e um grupo heterocíclico não aromático bicíclico de 6 a 12 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tal como azabiciclo[3.1.0]hexila e similares.
[0098] O termo "grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio" significa que o grupo heterocíclico não aromático acima mencionado contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem azetidinila, pirrolidila, pirazolidinila, piperidila, di- hidroimidazolila, imidazolidinila, tetra-hidropirazinila, piperazinila, mor- folinila, e azabiciclo[3.1.0]hexila.
[0099] O termo "heterociclo não aromático" significa um heteroci- clo não aromático monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem um heterociclo não aromático monocíclico ou bicíclico de 4 a 1 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tais como azetidina, pirrolidina, pirazolidina, piperidina, oxetano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, di-hidroimidazol, imidazolidina, tetra-hidropirazina, piperazina, morfolina e similares; e um heterociclo não aromático bicíclico de 6 a 12 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tal como azabiciclo[3.1.0]hexano e similares.
[00100] O termo "heterociclo não aromático contendo nitrogênio" significa o heterociclo não aromático anteriormente mencionado contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem azetidina, pirrolidina, pirazolidina, piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, tetra-hidropirazina, piperazina, morfolina, e azabici- clo[3.1.0]hexano.
[00101] O termo "heteroarila" significa um grupo heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tais como pirrolila, furila, tienila, pirazoli- la, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila e similares; e hete- roarila bicíclica de 8 a 11 membros opcionalmente parcialmente saturada contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxo- fre e átomo de nitrogênio tais como indolinila, isoindolinila, di- hidrobenzofuranila, di-hidroisobenzofuranila, benzodioxolanila, tienopi- ridila, tiazolpiridila, tiazolpirimidinila, tiazolpiridazila, tiadiazolpiridila, tiadiazolpirimidinila, quinolila, tetra-hidroquinolila, isoquinolila, tetra- hidroisoquinolila, piridopirimidinila, pirimidopiridazila, triazolopiridila e similares.
[00102] O termo "heteroarila contendo nitrogênio" significa que o heteroarila acima mencionada contendo pelo menos um átomo de ni-trogênio, e os exemplos específicos incluem heteroarila contendo ni-trogênio monocíclico de 5 a 6 membros tais como pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tia- diazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila e similares; e hetero- arila contendo nitrogênio bicíclica de 8 a 11 membros opcionalmente parcialmente saturada tais como indolinila, isoindolinila, tienopiridila, tiazolpiridila, tiazolpirimidinila, tiazolpiridazila, tiadiazolpiridila, tiadiazol- pirimidinila, quinolila, tetra-hidroquinolila, isoquinolila, tetra- hidroisoquinolila, piridopirimidinila, pirimidopiridazila, triazolopiridila e similares.
[00103] O termo "heteroareno" significa um heterociclo aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem um heteroareno monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tais como pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina e similares; e um heteroareno bicíclico de 8 a 11 membros opcionalmente parcialmente saturado contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de ni-trogênio tais como indolina, isoindolina, di-hidrobenzofurano, di- hidroisobenzofurano, benzodioxolane, tienopiridina, tiazolpiridina, ti- azolpirimidina, tiazolpiridazina, tiadiazolpiridina, tiadiazolpirimidina, quinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, pi- ridopirimidina, pirimidopiridazina, triazolopiridina e similares.
[00104] O termo "heteroareno contendo nitrogênio" significa que o heteroareno acima mencionado contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem heteroareno contendo nitrogênio monocíclico de 5 a 6 membros tais como pirrol, pirazol, imi- dazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina e similares; e heteroareno contendo ni-trogênio bicíclico de 8 a 11 membros tais como indolina, isoindolina, tienopiridina, tiazolpiridina, tiazolpirimidina, tiazolpiridazina, tiadiazolpi- ridina, tiadiazolpirimidina, quinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, piridopirimidina, pirimidopiridazina, triazolopiri- dina e similares.
[00105] O termo "grupo aromático" significa um grupo aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros opcionalmente contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de ni-trogênio, e os exemplos específicos incluem a arila acima mencionada, heteroarila, mais especificamente, arila monocíclica tais como fenila e similares; arila bicíclica opcionalmente parcialmente saturada tendo 9 a 11 átomos de carbono que constituem anel (C9-C11) tais como naftila, tetra-hidronaftila, indenila, indanila e similares; heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tais como pirrolila, furila, tieni- la, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila e simila-res; e heteroarila bicíclica de 8 a 11 membros opcionalmente parcial-mente saturada contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tal como indolinila, isoindolini- la, di-hidrobenzofuranila, di-hidroisobenzofuranila, benzodioxolanila, tienopiridila, tiazolpiridila, tiazolpirimidinila, tiazolpiridazila, tiadiazolpiri- dila, tiadiazolpirimidinila, quinolila, tetra-hidroquinolila, isoquinolila, te- tra-hidroisoquinolila, piridopirimidinila, pirimidopiridazila, triazolopiridila e similares.
[00106] O termo "anel aromático" significa um anel aromático mo- nocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros opcionalmente contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem o areno acima mencionado, heteroareno, mais especificamente, areno monocíclico tais como benzeno e similares; areno bicíclico opcionalmente parcialmente saturado tendo 9 a 11 átomos de carbono que constituem anel (C9-C11) tais como naftaleno, tetra-hidronaftaleno, indeno, indano e similares; um heteroareno monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tais como pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina e similares; e heteroareno bicíclico de 8 a 11 membros opcionalmente parcialmente saturado contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 he- teroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio tais como indolina, isoindolina, di-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, benzodioxolane, tienopiridina, tiazolpiridina, tiazolpirimidina, tiazolpiridazina, tiadiazolpi- ridina, tiadiazolpirimidina, quinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, piridopirimidina, pirimidopiridazina, triazolopiri- dina e similares.
[00107] O termo "anel" significa um anel monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros opcionalmente contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e os exemplos específicos incluem o cicloalcano acima mencionado, areno, heterociclo não aromático, e heteroareno.
[00108] O termo "átomo de halogênio" ou "halogênio" significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo.
[00109] O termo "alcóxi" significa um grupo em que um átomo de oxigênio é ligado à alquila de cadeia linear ou ramificada acima menci-onada tendo 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6), e os exemplos específicos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi, isobutóxi, pentilóxi, hexilóxi, e vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos.
[00110] O termo "alcoxifenila" significa fenila substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis mencionados acima, e os exemplos específicos incluem me- toxifenila, e dimetoxifenila.
[00111] O termo "cicloalcóxi" significa um grupo em que um átomo de oxigênio é ligado ao grupo hidrocarboneto saturado monocíclico alicíclico de 3 a 8 membros (C3-C8) acima mencionado, e os exemplos específicos incluem ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclo- hexilóxi, ciclo-heptilóxi, e ciclo-octilóxi.
[00112] O termo "halogenoalquila", "halogenocicloalquila" e "halo- genoalcóxi" significa a alquila acima mencionada, cicloalquila e alcóxi, cada substituída por 1 a 7 átomos de halogênio, respectivamente, e os exemplos específicos incluem trifluorometila, clorociclopropila, e trifluo- rometóxi, respectivamente.
[00113] O termo "alcanoíla" significa um grupo tendo 2 a 7 átomos de carbono (C2-C7) em que a carbonila é ligada à alquila de cadeia linear ou ramificada acima mencionada tendo 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6), e os exemplos específicos incluem acetila, propanoil, butirila, e vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos.
[00114] O termo "aralquila" significa um grupo em que a alquila de cadeia linear ou ramificada acima mencionada tendo 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6) é ligado ao grupo hidrocarboneto aromático monocí- clico ou bicíclico acima mencionado tendo 6 a 11 átomos de carbono que constituem anel (C6-C11), e os exemplos específicos incluem fe- nilmetila.
[00115] Cada abreviação usada na presente especificação significa o seguinte, a menos que particularmente definida.
[00116] Boc: terc-butoxicarbonila
[00117] D: deutério (2H)
[00118] DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
[00119] DME: 1,2-dimetoxietano
[00120] DMF: N,N-dimetilformamida
[00121] Cloridrato de EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida
[00122] HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio
[00123] Mono-hidrato de HOBt: mono-hidrato de 1- hidroxibenzotriazol
[00124] HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho
[00125] mCPBA: ácido metacloroperbenzoico
[00126] THF: tetra-hidrofurano
[00127] TLC: cromatografia de camada fina
[00128] Reagente de Lawesson: 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto
[00129] Nos seguintes, cada símbolo na fórmula (I) representado pelo composto anteriormente descrito é explicado mostrando-se os exemplos específicos.
[00130] O grupo aromático do "grupo aromático opcionalmente substituído" para o anel A é como definido acima, e os exemplos es-pecíficos do mesmo incluem arila e heteroarila. Preferivelmente, arila ou heteroarila incluem fenila, tetra-hidronaftila, indanila, furila, tienila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, pirazila, indolinila, tetra-hidroquinolila, tienopiridila, di-hidrobenzofuranila, benzodioxolani- la, e triazolopiridila. Destes, fenila, tienila, e benzodioxolanila são mais preferíveis, e a fenila é particularmente preferível.
[00131] Z1 é como definido acima, do qual um átomo de oxigênio, - C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-NH-, -NH-C(R6)(R7)-, ou -O-C(R6)(R7)- é preferi-velmente.
[00132] Z2 e Z3 são como definidos acima. Preferivelmente, um é CH e o outro é um átomo de nitrogênio.
[00133] Quando R1 é "alquila opcionalmente substituída", a porção de alquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1-C4 alquila.
[00134] Quando R1 é "cicloalquila opcionalmente substituída", a porção de cicloalquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C3-C8 cicloalquila, mais preferivelmente C3-C6 cicloalquila.
[00135] Quando R1 é "arila opcionalmente substituída", a porção de arila do grupo é como definida acima, preferivelmente fenila.
[00136] Quando R1 é "grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído", a porção de grupo heterocíclico não aromático do grupo é como definida acima, e é preferivelmente um grupo heterocí- clico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio. Destes, pirrolidi- la, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra- hidropiranila, ou morfolinila é mais preferível, e pirrolidila, oxetanila, ou tetra-hidropiranila é particularmente preferível.
[00137] Quando R1 é "átomo de halogênio", o átomo de halogênio é como definido acima, e é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo, mais preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um átomo de bromo.
[00138] Os exemplos preferíveis de R1 incluem um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, e um átomo de halogênio. Destes, um átomo de hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído que é selecionado do grupo que consiste em pirroli- dila, oxetanila, e tetra-hidropiranila, um átomo de flúor, e um átomo de cloro are mais preferíveis.
[00139] Quando R2 é "alquila opcionalmente substituída", a porção de alquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1-C4 alquila.
[00140] Quando R2 é "cicloalquila opcionalmente substituída", a porção de cicloalquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C3-C8 cicloalquila, mais preferivelmente C3-C6 cicloalquila.
[00141] Quando R2 é "arila opcionalmente substituída", a porção de arila do grupo é como definida acima, preferivelmente fenila.
[00142] Quando R2 é "grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído", a porção de grupo heterocíclico não aromático do grupo é como definida acima, e é, preferivelmente, um grupo heterocí- clico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio. Destes, azeti- dinila, pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, piperazinila, e morfolinila are mais preferíveis, e azetidini- la, pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, e morfolinila são particularmente preferíveis.
[00143] Quando R2 é "heteroarila opcionalmente substituída", a porção de heteroarila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio. Destes, tienila, pirazolila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila are mais preferíveis, e tienila, oxadiazolila, piridila, e pirimi- dinila são particularmente preferivelmente.
[00144] Quando R2 é "alcóxi opcionalmente substituído", a porção de alcóxi do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C1-C6 alcóxi, mais preferivelmente C1-C4 alcóxi.
[00145] Quando R2 é "cicloalcóxi opcionalmente substituído", a porção de cicloalcóxi do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C3-C8 cicloalcóxi, mais preferivelmente C3-C6 cicloalcóxi.
[00146] Os exemplos preferíveis de R2 incluem um átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído que é selecionado do grupo que consiste em azeti- dinila, pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, piperazinila, e morfolinila, heteroarila opcionalmente substituída, que é selecionada do grupo que consiste em tienila, pira- zolila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, e C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído. Destes, um átomo de hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído que é selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, e morfolinila, heteroarila opcionalmente substituída que é selecionada do grupo que consiste em tienila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila, e C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído são mais preferíveis.
[00147] Quando R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, um "anel opcionalmente substituído", a porção de anel do grupo é como definida acima, e é preferivelmente cicloalqueno, areno, heterociclo não aromático, ou heteroareno. O referido cicloalquileno é como definido acima, e o hidrocarboneto insaturado alicíclico monocíclico tendo 1 ou 2 ligações duplas de carbono-carbono e 5 a 8 átomos de carbono (C5-C8) é preferível, e cicloexeno é o mais preferível. O referido areno é como definido acima, e o benzeno é preferível. O referido heterociclo não aromático é como definido acima, e um heterociclo não aromático de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênios além do átomo de carbono é preferivelmente, que é mais preferivelmente pirrolidina, piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, tetra-hidropirazina, ou pipe- razina, particularmente preferivelmente piperidina, di-hidroimidazol, ou imidazolidina. O referido heteroareno é como definido acima, e hetero- areno monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de enxofre e átomo de nitrogênio é preferivelmente, mais prefe-rivelmente tiofeno ou piridina.
[00148] Preferivelmente, os exemplos do "anel opcionalmente subs-tituído" formado pelo R1 e R2 ligados um ao outro e juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono incluem opcionalmente substituído cicloexeno, benzeno opcionalmente substituído, um grupo heterocícli- co não aromático opcionalmente substituído, que é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, di-hidroimidazol, imidazo- lidina, tetra-hidropirazina, e piperazina, heteroarila opcionalmente substituída selecionada do grupo que consiste em tiofeno e piridina, mais preferivelmente, benzeno opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído que é selecionado do grupo que consiste em piperidina, di-hidroimidazol, e imidazo- lidina.
[00149] Quando R3 é "alquila opcionalmente substituída", a porção de alquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1-C4 alquila.
[00150] Quando R3 é "cicloalquila opcionalmente substituída", a porção de cicloalquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C3-C8 cicloalquila, mais preferivelmente C3-C6 cicloalquila.
[00151] Quando R3 é "átomo de halogênio", o átomo de halogênio é como definido acima, e é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo, mais preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um átomo de bromo.
[00152] Quando R4 ou R5 é "alquila opcionalmente substituída", a porção de alquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1-C4 alquila.
[00153] Quando R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, "heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído", a porção de heterociclo não aromático contendo nitrogênio do grupo é como definido acima, da qual um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio, e contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio é, preferivelmente, azetidina, pirrolidina, pirazolidina, piperidina, morfolina ou azabiciclo[3.1.0]hexano é mais preferivelmente, pirrolidina ou pipe- ridina é particularmente preferível, e a pirrolidina é mais preferível.
[00154] Quando R6 ou R7 é "alquila opcionalmente substituída", a porção de alquila do grupo é como definida acima, e é preferivelmente C1-C6 alquila, mais preferivelmente C1-C4 alquila.
[00155] Quando R6 ou R7 é "cicloalquila opcionalmente substituída", a porção de cicloalquila do grupo é como definida acima, e é preferi-velmente C3-C8 cicloalquila, mais preferivelmente C3-C6 cicloalquila.
[00156] Os exemplos preferíveis de R6 e R7 incluem um átomo de hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, e C3-C6 cicloalqui- la opcionalmente substituída, mais preferivelmente, um átomo de hi-drogênio, e C1-C4 alquila opcionalmente substituída.
[00157] Quando R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, "cicloalcano opcionalmente substituído", a porção de cicloalcano do grupo é como definida acima, da qual C3-C8 cicloalcano é preferível, C3-C6 cicloalcano é o mais preferível.
[00158] Quando o "anel" ou "grupo" definido por cada símbolo na fórmula acima mencionada (I) ou uma combinação de cada símbolo é "grupo aromático opcionalmente substituído", "alquila opcionalmente substituída", "cicloalquila opcionalmente substituída", "arila opcional-mente substituída", "grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído", "amino opcionalmente substituído", "heteroarila opcional-mente substituída", "alcóxi opcionalmente substituído", "cicloalcóxi op-cionalmente substituído", "anel opcionalmente substituído", "heteroci- clo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído" ou "cicloalcano opcionalmente substituído", este "anel" e "grupo" pode ser não subsituído, ou tem um ou mais, substituinte(s) igual(is) ou diferen- te(s), posição(ões) substituível(is) de cada "anel" ou "grupo". O "anel ou "gruo" acima mencionado tem substituinte(s), o número do mesmo é preferivelmente 1 a 7, mais preferivelmente 1, 2, ou 3.
[00159] Os exemplos do substituinte acima mencionado do "anel" ou "grupo" incluem
[00160] (1) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em fenila op-cionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis, um átomo de halogênio, hidróxi, amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi (preferivelmente, alquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis, um átomo de halogênio, hidróxi, amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi);
[00161] (2) arila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis (preferivelmente, fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcó- xis);
[00162] (3) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi e alcoxicarbonila (preferivelmente, grupo heterocíclico não aromático que é selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, e morfolinila e opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi e alcoxicarbonila);
[00163] (4) heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos (preferivelmente, piridina, ou isoindolinila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos);
[00164] (5) ciano;
[00165] (6) um átomo de halogênio;
[00166] (7) hidróxi;
[00167] (8) oxo;
[00168] (9) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos se lecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxi- alquila, alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila;
[00169] (10) alquilsulfonila;
[00170] (11) fenilsulfonila;
[00171] (12) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 7 átomos de halogênio (preferivelmente, alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênio);
[00172] (13) alcanoilóxi;
[00173] (14) alcoxicarbonila; e
[00174] (15) alquilideno.
[00175] O substituinte do "anel" ou "grupo" acima mencionado defi nido por cada símbolo ou uma combinação de cada símbolo é mais especificamente explicado abaixo.
[00176] Os exemplos de substituinte preferível de anel A (grupo aromático opcionalmente substituído) incluem
[00177] (1) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi (preferivelmente alquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi);
[00178] (2) ciano;
[00179] (3) um átomo de halogênio;
[00180] (4) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; e
[00181] (5) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 7 átomos de halogênio (preferivelmente alcóxi opcionalmente substituído por áto- mos de 1, 2 ou 3 halogênio).
[00182] Daqueles acima mencionados, o substituintes mais preferível é (1) alquila, ou (2) um átomo de halogênio.
[00183] Quando o R1 é "alquila opcionalmente substituída", os exemplos do substituinte preferível do grupo incluem
[00184] (1) arila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis (preferivelmente, fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcó- xis);
[00185] (2) grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substi tuído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxicarbonila (preferivelmente, grupo heterocíclico não aromático que é selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, e tetra-hidropiranila e opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxicarbonila);
[00186] (3) um átomo de halogênio;
[00187] (4) hidróxi;
[00188] (5) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos se lecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alco- xicarbonila; e
[00189] (6) alcóxi.
[00190] Quando R1 é "cicloalquila opcionalmente substituída", "arila opcionalmente substituída", ou "grupo heterocíclico não aromático op-cionalmente substituído", os exemplos do substituinte preferível do grupo incluem
[00191] (1) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis;
[00192] (2) arila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis (preferivelmente, fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcó- xis);
[00193] (3) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxicarbonila (preferivelmente, um grupo heterocíclico não aromático que é selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, e tetra- hidropiranila e opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxi- carbonila);
[00194] (4) um átomo de halogênio;
[00195] (5) hidróxi;
[00196] (6) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos se lecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alco- xicarbonila; e
[00197] (7) alcóxi.
[00198] Dos subtituintes acima mencionados para R1, os substituin- tes mais preferios incluem
[00199] (1) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em oxetanila, e tetra-hidropiranila;
[00200] (2) um átomo de halogênio;
[00201] (3) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e halogenoalquila; e
[00202] (4) alcóxi.
[00203] Quando R2 é "alquila opcionalmente substituída" ou "alcóxi opcionalmente substituído", preferivelmente substituintes do grupo in-cluem
[00204] (1) arila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis (preferivelmente, fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcó- xis);
[00205] (2) grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substi tuído por 1, 2 ou 3 alcóxis (preferivelmente, grupo heterocíclico não aromático que é selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pir- rolidila, piperidila, e morfolinila e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 alcóxis, e um grupo heterocíclico não aromático);
[00206] (3) heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos (preferivelmente, piridina, ou isoindolinila opcionalmente substituída 1 ou 2 oxos);
[00207] (4) ciano;
[00208] (5) um átomo de halogênio;
[00209] (6) hidróxi;
[00210] (7) oxo;
[00211] (8) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, ha- logenoalquila, alcoxialquila e alcoxicarbonila;
[00212] (9) alquilsulfonila;
[00213] (10) fenilsulfonila;
[00214] (11) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 7 átomos de halogênio (preferivelmente, alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênio);
[00215] (12) alcanoilóxi; e
[00216] (13) alquilideno.
[00217] Um destes, os substituintes mais preferios incluem
[00218] (1) fenila;
[00219] (2) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidila, e morfolinila;
[00220] (3) heteroarila selecionada do grupo que consiste em piridi- na, e isoindolinila;
[00221] (4) ciano;
[00222] (5) um átomo de halogênio;
[00223] (6) hidróxi;
[00224] (7) oxo;
[00225] (8) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxialquila;
[00226] (9) fenilsulfonila; e
[00227] (10) alcóxi.
[00228] Quando R2 é "cicloalquila opcionalmente substituída", "amino opcionalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído", "heteroarila opcionalmente substituída", ou "cicloalcóxi opcionalmente substituído", os exemplos do substituinte preferível do grupo incluem
[00229] (1) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em fenila op-cionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis, um átomo de halogênio, hidróxi, amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi (preferivelmente, alquil fenila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis, um átomo de halogênio, hidróxi, amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi);
[00230] (2) arila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis (preferivelmente, fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcó- xis);
[00231] (3) grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substi tuído por 1, 2 ou 3 alcóxis (preferivelmente, grupo heterocíclico não aromático que é selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pir- rolidila, piperidila, e morfolinila e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 alcóxis);
[00232] (4) heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos (preferivelmente, piridina, ou isoindolinila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos);
[00233] (5) ciano;
[00234] (6) um átomo de halogênio;
[00235] (7) hidróxi;
[00236] (8) oxo;
[00237] (9) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, ha- logenoalquila, alcoxialquila e alcoxicarbonila;
[00238] (10) alquilsulfonila;
[00239] (11) fenilsulfonila;
[00240] (12) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 7 átomos de halogênio (preferivelmente, alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênio);
[00241] (13) alcanoilóxi; e
[00242] (14) alquilideno.
[00243] Destes, os substituintes mais preferidos quando R2 é "alquila opcionalmente substituída" ou "alcóxi opcionalmente substituído" incluem
[00244] (1) fenila;
[00245] (2) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidila, e morfolinila;
[00246] (3) heteroarila selecionada do grupo que consiste em piridi- na, e isoindolinila;
[00247] (4) ciano;
[00248] (5) um átomo de halogênio;
[00249] (6) hidróxi;
[00250] (7) oxo;
[00251] (8) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxialquila;
[00252] (9) fenilsulfonila; e
[00253] (10) alcóxi.
[00254] Quando R2 é "cicloalquila opcionalmente substituída", "amino opcionalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído", "heteroarila opcionalmente substituída", ou "cicloalcóxi opcionalmente substituído", os substituintes mais preferios incluem
[00255] (1) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, e alcóxi (preferivelmente, alquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, e alcóxi);
[00256] (2) fenila;
[00257] (3) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidila, e morfolinila;
[00258] (4) heteroarila selecionada do grupo que consiste em piridi- na, e isoindolinila;
[00259] (5) ciano;
[00260] (6) um átomo de halogênio;
[00261] (7) hidróxi;
[00262] (8) oxo;
[00263] (9) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxialquila;
[00264] (10) fenilsulfonila; e
[00265] (11) alcóxi.
[00266] Quando R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, "anel opcionalmente substituído", o substituinte preferível no anel inclui
[00267] (1) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 átomos de halogênio (preferivelmente, alquila opcionalmente substituída por áto- mos de 1, 2 ou 3 halogênio); e
[00268] (2) um átomo de halogênio.
[00269] Quando R3 é "alquila opcionalmente substituída", ou "ciclo- alquila opcionalmente substituída", o substituinte preferível do grupo inclui um átomo de halogênio.
[00270] Quando R4 e R5 são cada "alquila opcionalmente substituída", e quando R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, "heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído", o substituinte preferido do grupo ou no anel inclui, respectivamente,
[00271] (1) um átomo de halogênio; e
[00272] (2) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alcoxicar- bonila e fenilalcoxicarbonila.
[00273] Destes, um átomo de halogênio é o mais preferível.
[00274] Quando R6 e R7 são cada "alquila opcionalmente substituída", ou "cicloalquila opcionalmente substituída", e quando R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, "cicloalcano opcionalmente substituído", o substituinte preferido do grupo ou no anel inclui, respectivamente, um átomo de halo- gênio, e alcóxi.
[00275] Uma modalidade da presente invenção (aqui a seguir algumas vezes a ser abreviada como modalidade A) é um composto em que uma parte representada pela fórmula seguinte na fórmula acima mencionada (I):
Figure img0019
[00276] (aqui a seguir algumas vezes a ser abreviada como estrutu- ra parcial A) é um grupo representado pela fórmula seguinte (iv-a), (iv- b), (iv-c), (iv-d), (iv-e), (iv-f), ou (iv-g):
Figure img0020
[00277] em que os símbolos são como definidos acima, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00278] Dos compostos da modalidade A anteriormente mencionada, um composto em que a estrutura parcial A é um grupo representado pela fórmula acima mencionada (iv-a), (iv-c), ou (iv-d), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é mais preferivelmente, um composto em que a estrutura parcial A é um grupo representado pela fórmula acima mencionada (iv-a), ou um sal farmacologicamente acei-tável do mesmo é particularmente preferível.
[00279] Quando o composto (I) da presente invenção, incluindo a modalidade acima mencionada A, é mais especificamente explicado, um composto da fórmula (I), em que
[00280] o anel A é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros opcionalmente contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (1) alquila opcio- nalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecio-nados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, alcóxi, e um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (4) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 7 átomos de halogênio; e (5) um átomo de halogê- nio),
[00281] R1 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo hetero- cíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcoxialquilas; (d) um átomo de halogênio; (e) fenila; ou (f) um grupo heterocíclico não aromático mo- nocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo hete- rocíclico não aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila),
[00282] R2 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquilideno, ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoal- quila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfo- nila, um átomo de halogênio, fenila, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 hete- roátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opci-onalmente substituída por 1 ou 2 oxos), e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcanoilóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila e alcoxifenilalquila; (e) alcóxi opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halogênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halo- gênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halo- gênios, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxi- gênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (i) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi), ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, um anel selecionado do grupo que consiste em 4 a 7 membros (C4-C7) cicloal- queno, benzeno, um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e heteroareno monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido anel é opcionalmente substi-tuído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio),
[00283] R3 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (c) cicloalquila; ou (d) um átomo de halogênio,
[00284] R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila, ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membros con-tendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido hete- rociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), e
[00285] R6 e R7 são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e um átomo de halogênio; ou (c) cicloalquila,
[00286] ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode ser mencionado.
[00287] Das modalidades, a modalidade mais preferida é um composto em que
[00288] o anel A é um grupo aromático selecionado do grupo que consiste em fenila, tetra-hidronaftila, indanila, furila, tienila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, pirazila, indolinila, tetra- hidroquinolila, tienopiridila, di-hidrobenzofuranila, benzodioxolanila, e triazolopiridina (o referido grupo aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (1) alquila opcionalmente substituída por um grupo seleci-onado do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi; (2) halogenoalquila; (3) ciano; (4) amino opci-onalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (5) alcóxi; (6) halogenoalcó- xi, e (7) um átomo de halogênio),
[00289] R1 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos sel- cionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, halo- genoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pir- rolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, e tetra-hidropiranila (o re-ferido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, e alcoxi- carbonila); (c) halogenoalquila; (d) cicloalquila opcionalmente substituída por alcoxialquila; (e) um átomo de halogênio; (f) fenila; ou (g) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, te- tra-hidropiranila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila),
[00290] R2 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquilideno, ciano, amino (o referido amino é opci-onalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou dife-rentes do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, isoindolinila op-cionalmente substituída por 1 ou 2 oxos, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) halogenoalquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), alcóxi, fenilsulfonila, fenila, e piridila; (d) cicloalquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcó- xi, e alcanoilóxi; (e) halogenocicloalquila; (f) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila e alcoxifenilalquila; (g) alcóxi opcionalmente substituído por amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (h) halogenoalcóxi; (i) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (j) fenila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alqui- lsulfonila, e um átomo de halogênio; (k) heteroarila selecionada do grupo que consiste em tienila, pirazolila, oxadiazolila, piridila, e pirimi- dinila (a referida heteroarila é opcionalmente substituída pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (l) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirro- lidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperazi- nila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi), ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, um anel selecionado do grupo que consiste em (1) 4 a 7 membros (C4-C7) cicloalqueno, (2) benzeno, (3) heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, di- hidroimidazol, imidazolidina, e piperazina, e (4) heteroareno selecionado do grupo que consiste em tiofeno, e piridina (o referido anel é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbo- nila, e um átomo de halogênio),
[00291] R3 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (c) cicloalquila; ou (d) um átomo de halogênio,
[00292] R4 é um átomo de hidrogênio, ou alquila,
[00293] R5 é alquila,
[00294] ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, piperidina, morfolina, e azabiciclo[3.1.0]hexano (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio),
[00295] R6 e R7 são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e um átomo de halogênio; ou (c) cicloalquila,
[00296] ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode ser mencionado.
[00297] Uma modalidade especificamente preferida da presente invenção incluindo a modalidade A acima mencionada (aqui a seguir algumas vezes a ser abreviada como modalidade B) é um composto em que uma parte representada pela fórmula seguinte na fórmula acima mencionada (I):
Figure img0021
[00298] (aqui a seguir algumas vezes a ser referida como estrutura parcial B) é a seguinte fórmula (v):
Figure img0022
[00299] em que os símbolos são como definidos acima, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00300] Quando o composto (I) da presente invenção incluindo a modalidade acima mencionada B é mais especificamente explicado, um composto da fórmula (I), em que
[00301] o anel A é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros opcionalmente contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (1) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, alcóxi, e um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (4) alcóxi; e (5) um átomo de halogênio),
[00302] R1 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo hetero- cíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila opci-onalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcoxialquilas; (d) um átomo de halogênio; (e) fenila; ou (f) um grupo heterocíclico não aromático mo- nocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo hete- rocíclico não aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila),
[00303] R2 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquilideno, amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos), e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo he- terocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alcoxialquila, halo- genoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila e alcoxifenilalquila; (e) alcóxi opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou dife-rentes selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halogênio; (f) fenila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alqui- lsulfonila, e um átomo de halogênio (g) heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (h) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalqui- la, e alcóxi),
[00304] ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, um anel selecionado do grupo que consiste em 4 a 7 membros (C4-C7) cicloalqueno, benzeno, um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e heteroareno monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de ni-trogênio (o referido anel é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio),
[00305] R3 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (c) cicloalquila; ou (d) um átomo de halogênio,
[00306] R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila,
[00307] ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membros contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 a 4 he- teroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), e
[00308] R6 e R7 são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e um átomo de halogênio; ou (c) cicloalquila,
[00309] ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode ser mencionado.
[00310] Das modalidades, a modalidade mais preferida é um composto em que
[00311] o anel A é um grupo aromático selecionado do grupo que consiste em fenila, tetra-hidronaftila, furila, tienila, pirazolila, isoxazoli- la, tiazolila, piridila, pirimidinila, pirazila, di-hidrobenzofuranila, benzo- dioxolanila, e triazolopiridina (o referido grupo aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (1) alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, e alcóxi; (2) halogenoalquila; (3) ciano; (4) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (5) alcóxi; e (6) um átomo de halogênio),
[00312] R1 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos sel- cionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, halo- genoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pir- rolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, e tetra-hidropiranila (o re-ferido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, e alcoxi- carbonila); (c) halogenoalquila; (d) cicloalquila opcionalmente substituída por alcoxialquila; (e) um átomo de halogênio; (f) fenila; ou (g) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, te- tra-hidropiranila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila),
[00313] R2 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquilideno, amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e al- coxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, isoindolinila opcio-nalmente substituída por 1 ou 2 oxos, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) halogenoalquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), alcóxi, fenilsulfonila, fenila, e piridila; (d) cicloalquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, e alcóxi; (e) halogenocicloalquila; (f) amino opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila e alcoxifenilalquila; (g) alcóxi opcionalmente substituído por amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (h) halogenoalcóxi; (i) fenila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alqui- lsulfonila, e um átomo de halogênio; (j) heteroarila selecionada do grupo que consiste em tienila, pirazolila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila (a referida heteroarila é opcionalmente substituída pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (k) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperazinila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, halo- genoalquila, e alcóxi),
[00314] ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, um anel selecionado do grupo que consiste em (1) 4 a 7 membros (C4-C7) cicloalqueno, (2) benzeno, (3) heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, e pipe- razina, e (4) heteroareno selecionado do grupo que consiste em tiofe- no, e piridina (o referido anel é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio),
[00315] R3 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (c) cicloalquila; ou (d) um átomo de halogênio,
[00316] R4 é um átomo de hidrogênio, ou alquila,
[00317] R5 é alquila,
[00318] ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, e azabiciclo[3.1.0]hexano (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio),
[00319] R6 e R7 são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e um átomo de halogênio; ou (c) cicloalquila,
[00320] ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode ser mencionado.
[00321] No composto da modalidade B acima mencionada, um composto em que Z1 é um grupo representado por -C(R6)(R7)-NH- é o mais preferível.
[00322] Na modalidade da presente invenção incluindo a modalidade acima mencionada A, a outra modalidade preferida (aqui a seguir algumas vezes a ser abreviada como modalidade C) é especificamente um composto em que uma parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img0023
[00323] (estrutura parcial B) é mostrada pela fórmula (vi):
Figure img0024
[00324] em que os símbolos são como definidos acima, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00325] Quando o composto (I) da presente invenção, incluindo a modalidade acima mencionada C, é mais especificamente explicado, um composto da fórmula (I), em que
[00326] o anel A é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros opcionalmente contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (1) alquila opcio- nalmente substituída por 1 a 7 átomos de halogênio; (2) alcóxi opcio-nalmente substituído por 1 a 7 átomos de halogênio; e (3) um átomo de halogênio),
[00327] R1 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcoxifenilas; (c) um átomo de halogênio; ou (d) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio,
[00328] R2 é (a) alquila opcionalmente substituída pelos 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em ciano, um átomo de halogênio, e um grupo heterocíclico não aromático mo- nocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio; (b) cicloalquila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoal- quila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcanoilóxi, e um átomo de halogênio; (c) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (d) alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (e) cicloalcó- xi opcionalmente substituído por alquila; (f) fenila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, e um átomo de halogênio; (g) hetero- arila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alquilas); ou (h) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos seleciona- dos do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 alquilas),
[00329] ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, um anel selecionado do grupo que consiste em 4 a 7 membros (C4-C7) cicloalqueno, e benzeno (o referido anel é opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênio),
[00330] R3 é um átomo de hidrogênio,
[00331] R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila,
[00332] ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, um heterociclo não aromático monocícli- co de 4 a 7 membros contendo nitrogênio contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio,
[00333] R6 e R7 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila,
[00334] ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo pode ser mencionado.
[00335] Das modalidades, a modalidade mais preferida é um composto em que
[00336] o anel A é um grupo aromático selecionado do grupo que consiste em fenila, tetra-hidronaftila, indanila, indolinila, tetra- hidroquinolila, e tienopiridila (o referido grupo aromático é opcionalmente substituído pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcóxi, halo- genoalcóxi, e um átomo de halogênio),
[00337] R1 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substi tuída por alcoxifenila, um átomo de halogênio, ou tetra-hidropiranila,
[00338] R2 é (a) alquila opcionalmente substituída por um grupo se lecionado do grupo que consiste em ciano, e morfolinila; (b) halogeno- alquila; (c) cicloalquila opcionalmente substituída por um grupo seleci-onado do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, e alcanoilóxi; (d) halogenocicloalquila; (e) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (f) halogenoalcóxi; (g) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (h) fenila opcionalmente substituída pelos 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, e um átomo de halogênio; (i) oxadiazolila opcionalmente substituído por alquila; ou (j) um grupo he- terocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pipe- ridila, oxetanila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alquila),
[00339] ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e o átomo de carbono, um anel selecionado do grupo que consiste em 4 a 7 membros (C4-C7) cicloalqueno, e benzeno (o referido anel é opcionalmente substituído por um átomo de halogê- nio),
[00340] R3 é um átomo de hidrogênio,
[00341] R4 e R5 sao cada alquila,
[00342] ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, e piperidi- na,
[00343] R6 e R7 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila,
[00344] ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamen- te com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, ou um sal farmaco- logicamente aceitável do mesmo.
[00345] No composto da modalidade C acima mencionada, um composto em que R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e o átomo de carbono, pirrolidina é o mais preferível.
[00346] No composto (I) da presente invenção, incluindo cada mo-dalidade acima mencionada, exemplos preferíveis de uma parte repre-sentada pela seguinte fórmula:
Figure img0025
[00347] (estrutura parcial A) incluem um grupo representado pela fórmula seguinte (iv-a), (iv-b), (iv-c), (iv-d), ou (iv-e):
Figure img0026
[00348] em que os símbolos são como definidos acima. Destes, um grupo representado pela fórmula (iv-a), (iv-c), ou (iv-d) é mais preferi-velmente, e um grupo representado pela fórmula (iv-a) é particularmente preferível.
[00349] Os exemplos de modalidade na presente invenção diferentes dos acima (aqui a seguir algumas vezes a ser abreviada como modalidade D) incluem um composto da fórmula acima mencionada (I) em que uma parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img0027
[00350] (estrutura parcial A) é um grupo cíclico mostrado pela se- guinte fórmula:
Figure img0028
e
[00351] uma parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img0029
[00352] é um grupo representado pela seguinte fórmula:
Figure img0030
[00353] isto é, um composto representado pela fórmula seguinte (I- I):
Figure img0031
[00354] em que o anel A-1 é C6-C11 arila monocíclica ou bicíclica, ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio,
[00355] Z1a é um átomo de oxigênio, -C(R6a)(R7a)-, -NH-, - C(R6a)(R7a)-NH-, -NH-C(R6a)(R7a)-, -C(R6a)(R7a)-O-, -O-C(R6a)(R7a)-, ou uma ligação simples (em que a extremidade esquerda mostra uma ligação ao anel A-1, e a extremidade direita mostra uma ligação à carbonila adjacente),
[00356] um de Z2a e Z3a é CH e o outro é um átomo de nitrogênio, ou (b) ambos deles sãoo átomos de nitrogênio,
[00357] R1a é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e al- coxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxife- nila, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila; (d) fenila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila),
[00358] R2a é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 oxos, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcanoilóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halogênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halo- gênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halo- gênios, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (i) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros con- tendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi),
[00359] ou R1a e R2a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e o átomo de carbono, (a) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo nitrogênio contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênios além do átomo de carbono (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio); ou (b) heteroareno contendo nitrogênio monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido hete- roareno contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalqui- la, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio),
[00360] R4a e R5a são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila,
[00361] ou, R4a e R5a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente Z2a e Z3a, heterociclo não aromático monocícli- co de 4 a 7 membros contendo nitrogênio contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicar- bonila, e um átomo de halogênio), e
[00362] R6a e R7a são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e um átomo de ha- logênio; ou (c) cicloalquila, ou R6a e R7a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano,
[00363] R8a, R8b e R8c são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialqui- lamino, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) ciano; (d) amino opcio-nalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 7 átomos de halogênio; ou (f) um átomo de halogê- nio, e
[00364] n é 0 ou 1, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser mencionado.
[00365] Z2a e Z3a na fórmula acima mencionada (I-I) são como definidos acima, e (a) Z2a é CH, e Z3a é um átomo de nitrogênio, ou (b) Z2a é um átomo de nitrogênio, e Z3a é CH é preferivelmente.
[00366] Quando o anel A-1 na fórmula acima mencionada (I-I) é "C6-C11 arila monocíclica ou bicíclica", os exemplos preferíveis da ari- la incluem fenila, indanila, e tetra-hidronaftila, da qual a fenila é o mais preferível. Na fórmula acima mencionada (I-I), os exemplos específicos de "C6-C11 arila monocíclica ou bicíclica, ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio" para o anel A-1 incluem fenila, indanila, tetra-hidronaftila, furila, tienila, pirazolila, isoxa- zolila, tiazolila, di-hidrobenzofuranila, benzodioxolanila, e tetra- hidroquinolila. Destes, fenila, tienila, ou benzodioxolanila é preferivelmente, e a fenila é particularmente preferível.
[00367] Os exemplos preferíveis de Z1a na fórmula acima mencionada (I-I) incluem um átomo de oxigênio, -C(R6a)(R7a)-, -NH-, - 6a 7a 6a 7a 6a 7a 6a 7a C(R )(R )-NH-, -NH-C(R )(R )-, -C(R )(R )-O-, e -O-C(R )(R )-, da qual um átomo de oxigênio, -C(R6a)(R7a)-, -C(R6a)(R7a)-NH-, -NH- C(R6a)(R7a)-, ou -O-C(R6a)(R7a)- é o mais preferível.
[00368] Os exemplos preferíveis de R1a na fórmula acima mencionada (I-I) incluem (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e al- coxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxife- nila, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, e tetra-hidropiranila (o refe-rido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e al- coxicarbonila); (c) cicloalquila; (d) fenila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperi- dila, morfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila). Destes R1a, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e haloge- noalquila), alcóxi, um átomo de halogênio, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em oxetanila, e te- tra-hidropiranila; (c) cicloalquila; ou (d) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, oxetanila, e tetra-hidropiranila é mais preferivelmente, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecio- nados do grupo que consiste em alcóxi, e oxetanila; (c) cicloalquila; ou (d) a tetra-hidropiranila é particularmente preferível.
[00369] Os exemplos preferíveis de R2a na fórmula acima mencionada (I-I) incluem (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos, e um grupo monocíclico heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, e morfolinila (o referido grupo heterocí- clico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloal- quila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halo- gênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila selecionada do grupo que consiste em tienila, pirazolila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila (a referida hete- roarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); e (i) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, piperazinila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi). Destes R2a, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxialquila), hidróxi, alcóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piridi- la, isoindolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 oxos, piperidila, e morfolinila; (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alcoxialquila, halogenoal- quila, ciano, hidróxi, alcóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (e) alcóxi; (f) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alcóxi, e um átomo de halogênio; (g) heteroarila selecionada do grupo que consiste em tienila, oxadiazolila, piridila, e pirimi- dinila (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e um átomo de halogênio); ou (h) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra- hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperazinila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi) é mais preferivelmente, e (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em hidróxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, e piperidila; (c) cicloalquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (d) fenila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (e) oxadiazolila opcionalmente substituído por alquila; ou (f) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, e piperidil (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi) é particularmente preferível.
[00370] Quando R1a e R2a na fórmula acima mencionada (I-I) são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e o átomo de carbono, um anel, exemplos os preferíveis do anel incluem um heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, e piperazina (o referido heterociclo não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogê- nio). Destes, um heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, e piperazina (o referido heterociclo não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e um átomo de halogênio) é mais preferivelmente, e um heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidina, e pipera- zina (o referido heterociclo não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e um átomo de halogênio) é particularmente preferível.
[00371] Exemplos preferíveis de R4a e R5a na fórmula acima mencionada (I-I) incluem alquila. Outros exemplos preferíveis de R4a e R5a incluem anel formado por eles, ligados um ao outro, juntamente com o adjacente Z2a e Z3a. Os exemplos de tal anel incluem um heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, e piperidina (o referido heterociclo não aro- mático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alco- xicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio). Destes, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, e piperidina (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênio) é o mais preferível.
[00372] Os exemplos preferíveis de R6a e R7a na fórmula acima mencionada (I-I) incluem, cada independentemente, um átomo de hi-drogênio e alquila.
[00373] Os exemplos preferíveis de R8a, R8b e R8c na fórmula acima mencionada (I-I) incluem, cada independentemente, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por um grupo seleci-onado do grupo que consiste em dialquilamino, e alcóxi; (c) ciano; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (e) alcóxi; e (f) um átomo de halogênio. Destes, um átomo de hidrogênio, alquila, e um átomo de halogênio são mais preferidos, e um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio são particularmente preferíveispreferível.
[00374] Na fórmula acima mencionada (I-I), n é preferivelmente 1.
[00375] Da modalidade D acima mencionada, os exemplos preferidos incluem um composto em que uma parte representada pela seguinte fórmula (I-I) da referida modalidade D:
Figure img0032
[00376] é um grupo representado pela seguinte fórmula:
Figure img0033
[00377] isto é, um composto representado pela fórmula seguinte (III):
Figure img0034
[00378] em que os símbolos são como definidos acima, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00379] Na fórmula acima mencionada (I-II), os exemplos específicos de "C6-C11 arila monocíclica ou bicíclica, ou heteroarila monocícli- ca ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio" para o anel A-1 incluem fenila, furila, tienila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, di- hidrobenzofuranila, e benzodioxolanila. Destes, fenila, tienila e benzo- dioxolanila são preferíveis, e a fenila é particularmente preferível.
[00380] Os exemplos preferíveis de R1a na fórmula acima mencionada (I-II) incluem (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalqui- la, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, e tetra- hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcional-mente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila; (d) fenila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, morfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é op-cionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila). Destes R1a, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é op-cionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e halogenoalquila), alcóxi, um átomo de halogê- nio, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em oxetanila, e tetra-hidropiranila; (c) cicloalquila; ou (d) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, oxetanila, e tetra-hidropiranila é mais preferivelmente, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e oxetani- la; (c) cicloalquila; ou (d) a tetra-hidropiranila é particularmente preferível.
[00381] Exemplos preferíveis de R2a na fórmula acima mencionada (I-II) incluem (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 oxos, e um grupo monocíclico heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, e morfolinila (o referido grupo heterocí- clico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloal- quila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halo- gênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila- mino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alquilsulfoni- la, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila selecionada do grupo que consiste em tienila, pirazolila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de ha- logênio); e (i) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperazinila, e morfolinila (o referido grupo heterocí- clico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi). Destes R2a, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxialquila), hidróxi, alcóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogê- nio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 oxos, piperidila, e morfolinila; (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alcoxial- quila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (e) alcóxi; (f) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alcóxi, e um átomo de halogênio; (g) hetero- arila selecionada do grupo que consiste em tienila, oxadiazolila, piridi- la, e pirimidinila (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e um átomo de halogênio); ou (h) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperazinila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogeno- alquila, e alcóxi) é mais preferivelmente, e (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em hidróxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halo- gênio, fenila, e piperidila; (c) cicloalquila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (d) fenila opcionalmente substituída por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (e) oxadiazolila opcionalmente substituído por alquila; ou (f) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, e piperidil (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi) é particularmente preferível.
[00382] Quando R1a e R2a na fórmula acima mencionada (I-II) são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e o átomo de carbono, um anel, exemplos os preferíveis do anel incluem um heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, e piperazina (o referido heterociclo não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogê- nio). Destes, um heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, e piperazina (o referido heterociclo não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e um átomo de halogênio) é mais preferivelmente, e um heterociclo não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidina, e pipera- zina (o referido heterociclo não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e um átomo de halogênio) é particularmente preferível.
[00383] Exemplos preferíveis de R4a e R5a na fórmula acima mencionada (I-II) incluem alquila. Outros exemplos preferíveis de R4a e R5a incluem anel formado por eles, ligados um ao outro, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e o átomo de carbono. Exemplos de tal anel incluem um heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, e piperidina (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio). Destes, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, e piperidi- na (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênio) é o mais pre- ferível.
[00384] Exemplos preferíveis de R6a e R7a na fórmula acima mencionada (I-II) incluem, cada independentemente, um átomo de hidrogênio e alquila.
[00385] Exemplos preferíveis de R8a, R8b e R8c na fórmula acima mencionada (I-II) incluem, cada independentemente, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por um grupo seleci-onado do grupo que consiste em dialquilamino, e alcóxi; (c) ciano; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (e) alcóxi; e (f) um átomo de halogênio. Destes, um átomo de hidrogênio, alquila, e um átomo de halogênio são mais preferidos, e um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio é particularmente preferível.
[00386] Na fórmula acima mencionada (I-II), n é preferivelmente 1.
[00387] Nas modalidades da presente invenção, exemplos da prefe-rivelmente da modalidade incluem o composto (I-I) e o composto (I-II) definido acima, em que R4a e R5a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente Z2a e Z3a, ou um átomo de nitrogênio e átomo de carbono, pirrolidina, e R6a e R7a são ambos átomos de hidrogênio, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00388] Nas modalidades da presente invenção, Exemplos de a outra modalidade preferida incluem um composto em que R4a é C1-C6 alquila, R5a é C1-C6 alquila, e R6a e R7a são ambos átomos de nidrogê- nio, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00389] Da modalidade D acima mencionada, outros exemplos pre-ferivelmente incluem um composto em que uma parte representada pela seguinte fórmula (I-I) da referida modalidade D:
Figure img0035
[00390] é um grupo cíclico mostrado pela seguinte fórmula:
Figure img0036
[00391] e uma parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img0037
[00392] é um grupo representado pela seguinte fórmula:
Figure img0038
[00393] isto é, um composto representado pela fórmula seguinte (I- III):
Figure img0039
[00394] em que R1b é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcio- nalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que con- siste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoal- quila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila; (d) fenila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila),
[00395] R2b é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído pelo 1 ou 2 grupos selcionados iguais ou diferentes do grupo que consiste em al-quila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piri- dila, isoindolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 oxos, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, haloge- noalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcanoilóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxi- carbonila), e um átomo de halogênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) he- teroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (i) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi),
[00396] e outros símbolos são como definidos acima, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser mencionado.
[00397] Na fórmula acima mencionada (I-III), exemplos específicos de "C6-C11 arila monocíclica ou bicíclica, ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio" para o anel A-1 incluem fenila, indanila, tetra-hidronaftila, e tetra-hidroquinolila. Destes, fenila é particularmente preferível.
[00398] Exemplos preferíveis de Z1a na fórmula acima mencionada (I-III) incluem um átomo de oxigênio, -C(R6a)(R7a)-, -NH-, -C(R6a)(R7a)- NH-, e -C(R6a)(R7a)-O-. Destes, um átomo de oxigênio, e -C(R6a)(R7a)- are mais preferivelmente.
[00399] Exemplos preferíveis de R1b na fórmula acima mencionada (I-III) incluem (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e al- coxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxife- nila, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, e tetra-hidropiranila (o refe-rido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e al- coxicarbonila); (c) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, morfolinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila). Destes R1b, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcoxifenilas; ou (c) tetra-hidropiranila é mais preferivelmente, e (a) um átomo de hidrogênio; ou (b) alquil é particularmente preferível.
[00400] Exemplos preferíveis de R2b na fórmula acima mencionada (I-III) incluem (a) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarboni- la), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de ha- logênio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 oxos, e um grupo monocíclico heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (b) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (d) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbo- nila), e um átomo de halogênio; (e) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (f) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (g) heteroarila selecionada do grupo que consiste em tienila, pirazolila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); e (h) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperazinila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi). Destes R2b, (a) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, um átomo de halogênio, e morfolinila; (b) cicloalquila opcio- nalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (d) alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios; (e) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi opcionalmente substituído por átomos de 1, 2 ou 3 halogênios, e um átomo de halo- gênio; (f) oxadiazolila opcionalmente substituído por alquila; ou (g) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidila, oxetanila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocí- clico não aromático é opcionalmente substituído por alquil) é mais pre-ferivelmente, e (a) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, e um átomo de ha- logênio; (b) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, haloge- noalquila, ciano, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) fenila opcional-mente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e um átomo de halogênio; (d) oxadiazolila opcio-nalmente substituído por alquila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em oxetanila, e tetra- hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcional-mente substituído por alquil) é particularmente preferível.
[00401] Exemplos preferíveis de R6a e R7a na fórmula acima mencionada (I-III) incluem, cada independentemente, um átomo de hidrogênio e alquila.
[00402] Exemplos preferíveis de R8a, R8b e R8c na fórmula acima mencionada (I-III) incluem, cada qual independentemente, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquila- mino, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) alcóxi opcionalmente subs- tituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; ou (d) um átomo de halogê- nio. Destes, (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; (c) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; ou (d) um átomo de halogênio é mais preferivelmente, e um átomo de hidrogênio, alquila, ou um átomo de halogênio é particularmente preferível.
[00403] Na fórmula acima mencionada (I-III), n é preferivelmente 1.
[00404] Do composto (I-III) definido como acima, Exemplos de pre-ferivelmente o composto incluem um composto em que anel A-1 é feni- la,
[00405] Z1a é um átomo de oxigênio,
[00406] R1b é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituído por fenila (o referido fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 alcóxis); ou (c) tetra-hidropiranila,
[00407] R2b é (a) alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, um átomo de halogênio, e morfolinila; (b) cicloalquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alco- xialquila, halogenoalquila, ciano, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (d) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; (e) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (f) fenila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, e um átomo de halogênio; (g) oxadiazolila opcionalmente substituído por alquila; ou (h) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidila, oxetanila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 alquilas),
[00408] R8a, R8b e R8c são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio, (b) alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, (c) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, ou (d) um átomo de halogênio, e
[00409] n é 1.
[00410] Exemplos específicos do composto (I) ou um sal farmaco- logicamente aceitável dos mesmos da presente invenção não limitati-vamente incluem os compostos descritos nos seguintes Exemplos, e um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos. Destes, Exemplos de preferivelmente o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo incluem compostos selecionados do grupo consistindo em
[00411] fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico;
[00412] fenil éster de ácido (R)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico;
[00413] fenil éster de ácido (R)-2-[7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico;
[00414] fenil éster de ácido (R)-2-(5-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico;
[00415] fenil éster de ácido (R)-2-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico; e
[00416] fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico; ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos,
[00417] ou compostos selecionados do grupo consistindo em
[00418] (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
[00419] (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
[00420] (R)-N-benzil-1-[5-(2,6-difluorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00421] (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00422] (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5- trifluorometil-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2- carboxamida;
[00423] (R)-N-benzil-1-[5-(1-fluorociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00424] (R)-N-benzil-1-(5-difluorometil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- [1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
[00425] (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00426] (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00427] (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00428] (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00429] (R)-N-benzil-1-(7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
[00430] (R)-N-benzil-1-(5-difluorometil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
[00431] (R)-N-benzil-1-[5-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00432] (R)-N-benzil-1-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida;
[00433] (R)-N-benzil-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; e
[00434] (R)-N-benzil-1-[7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00435] O composto (I) da presente invenção pode estar presente na forma de tautômero ou uma mistura do mesmo. O composto (I) da presente invenção pode estar presente na forma de um estereoisôme- ro tal como enantiômero, diastereômero e similares ou uma mistura dos mesmos. O composto (I) da presente invenção abrange uma mistura de tautômero ou estereoisômero e um isômero puro ou substancialmente puro dos mesmos.
[00436] Quando o composto (I) for obtido na forma de um diaste- reômero ou enantiômero, ele pode ser resolvido por um método con-vencionalmente usado no campo pertinente, por exemplo, cromatogra- fia, e um método de cristalização fracional.
[00437] A presente invenção abrange o composto (I), em que um ou mais átomos são substituídos por um ou mais isótopos. Exemplos do isótopo incluem 2H(D), 3H, 13C, e 14C.
[00438] Exemplos do sal farmacologicamente aceitável do composto (I) incluem sais de metal de álcali, tais como, lítio, sódio, potássio e similares; sais de metal de grupo 2, tais como, magnésio, cálcio e simi-lares; sais com alumínio ou zinco; sais com amina, tais como, amônia, colina, dietanolamina, lisina, etilenodiamina, terc-butilamina, terc- octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metil-glucosamina, trieta- nolamina, deidroabietilamina e similares; sais com ácidos inorgânicos, tais como, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hi-drogênio, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; sais com ácidos orgânicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumá- rico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benze- nossulfônico e similares; e sais com aminoácido acídico, tais como, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[00439] Além disso, o sal farmacologicamente aceitável do composto (I) abrange sal intramolecular, hidrato, solvato do composto (I).
[00440] O composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser administrado oralmente ou pa- renteralmente. Além disso, ele pode ser usado como uma preparação de fármaco convencionalmente usada, tais como, comprimido, grânulo, cápsula, pó, injeção, inalante e similares.
[00441] Ao mesmo tempo que a dose do composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção varia dependendo do método de administração, idade, peso corporal e con-dição do paciente, geralmente, ela é preferivelmente definida como 0,001 - 500 mg/kg, particularmente 0,01 - 10 mg/kg.
[00442] O composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção tem uma atividade inibitória de KAT-II superior. Uma composição farmacêutica contendo o composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção é útil para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou sintoma (por exemplo, vulnerabilidade de estresse, demência, depressão) em que inibição de atividade de KAT-II é esperada melhorar a patologia. Mais exemplos específicos de tal doença e sintoma incluem, por exemplo, esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção, doença de Alzheimer, depressão maior, autismo, demência cerebrovascular, encefalopatia de HIV, e disfunção cognitiva relacionada à idade. Preferivelmente, a composição farmacêutica contendo o composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção é útil para o tratamento ou profilaxia de esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção, doença de Alzheimer, ou depressão maior, particularmente para o tratamento ou profilaxia de esquizofrenia.
[00443] Um método profilático ou terapêutico incluindo administrar uma quantidade efetiva do composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção a um paciente (indivíduo a ser o alvo de tratamento ou profilaxia) é também aplicado ao objeto anteriormente mencionado e abrangido na presente invenção.
[00444] Também, o uso do composto (I) ou um sal farmacologica- mente aceitável do mesmo da presente invenção para a produção de um medicamento tendo uma ação inibitória de KAT-II é também aplicado ao objeto anteriormente mencionado e abrangido na presente invenção.
[00445] De acordo com a presente invenção, o composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser produzido pelo seguindo método, porém o método não é limitado a isso.
[00446] Em cada etapa de produção do composto (I) a ser descrita abaixo, quando proteção de grupo funcional contido no composto for necessária, o grupo funcional pode ser apropriadamente protegido por um método convencional. O grupo de proteção e descrição geral do uso do mesmo são contidos em T.W. Greene e outro, "Protective Groups em Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 2006. O grupo de proteção é removido por um método convencional em uma etapa subsequente.
Produção do composto (I)
[00447] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-a):
Figure img0040
[00448] em que os símbolos são como definidos acima, podem ser produzidos reagindo um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0041
[00449] em que os símbolos são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula (III-a):
Figure img0042
[00450] em que G1 é um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima, em um solvente na presença de uma base.
[00451] G1 representado por exemplos do grupo de saída inclui átomo de halogênio (particularmente, átomo de cloro), arilóxi opcionalmente substituído (particularmente, metoxifenilóxi) pode ser mencionado.
[00452] Exemplos da base incluem amina, tal como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-undec-7-eno (DBU) e similares.
[00453] O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto ha- logenado, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares; éter, tais como, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano e similares; alquilnitrila, tais como, acetonitrila, propioni- trila e similares; ou um solvente misto dos mesmos.
[00454] A quantidade do composto (III-a) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 20 mol, preferivelmente 1,0 - 7,0 mol, por 1 mol do composto (II). A quantidade da base a ser usada é de 0,5 - 30 mol, preferivelmente 0,9 - 7,0 mol, por 1 mol do composto (II). Esta reação pode ser realizada a 0 - 150 °C, preferivelmente 20 - 90 °C.
[00455] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-b):
Figure img0043
[00456] em que G2 é -C(R6)(R7)- ou uma ligação simples, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido reagindo o composto anteriormente descrito (II) com um composto representado pela fórmula (III-b):
Figure img0044
[00457] em que os símbolos são como definidos acima, em um solvente na presença de uma base.
[00458] Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-undec-7-eno (DBU) e similares.
[00459] O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto ha- logenado, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares.
[00460] A quantidade do composto (III-b) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 10 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (II). A quantidade da base a ser usada é de 0,5 - 15 mol, preferivelmente 0,8 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (II). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50 °C, preferivelmente 10 - 30 °C.
[00461] Alternativamente, o composto (I-b) pode ser produzido do composto anteriormente descrito (II) de acordo com um método descrito abaixo. O composto (II) é reagido com um agente de carbonilação para fornecer um intermediário reativo. Além disso, o intermediário reativo é reagido com um composto representado pela fórmula (III-c):
Figure img0045
[00462] em que os símbolos são como definidos acima, pelo qual o composto (I-b) pode ser produzido.
[00463] A reação do composto (II) e um agente de carbonilação pode ser realizada em um solvente na presença de uma base.
[00464] Exemplos do agente de carbonilação incluem trifosgênio, fosgênio, e carbonildiimidazol. Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O sol-vente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares; hidrocar- boneto aromático, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares. A quantidade por carbonila do agente de carbonilação a ser usada nesta reação é de 0,5 - 10 mol, preferivelmente 1,5 - 2,5 mol, por 1 mol do composto (II). A quantidade da base a ser usada é de 0,5 - 15 mol, preferivelmente 1,8 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (II). Esta reação pode ser realizada a -20 a 50 °C, preferivelmente 0 - 30 °C.
[00465] A reação do intermediário reativo obtido e o composto (III-c) pode ser realizada em um solvente na presença de uma base.
[00466] Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N-dimetil-4-aminopiridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a rea- ção, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares. A quantidade do composto (III-c) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 3,0 - 7,0 mol, por 1 mol do composto (II). A quan-tidade da base a ser usada é de 1,0 - 15 mol, preferivelmente 3,0 - 8,0 mol, por 1 mol do composto (II). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50 °C, preferivelmente 10 - 30 °C.
[00467] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-c):
Figure img0046
[00468] em que anel A-a é heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituído em que uma ligação do anel é um átomo de nitrogênio, pode ser produzido do composto anteriormente descrito (II) de acordo com um método descrito abaixo. O composto (II) é reagido com um composto representado pela fórmula (IV):
Figure img0047
[00469] em que G3 e G4 são, cada um, independentemente um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima, para fornecer um intermediário reativo. Além disso, o intermediário reativo é reagido com um composto representado pela fórmula (V):
Figure img0048
[00470] em que os símbolos são como definidos acima, pelo qual o composto (I-c) pode ser produzido.
[00471] Os grupos de saída para G3 e G4 são cada qual indepen-dentemente, por exemplo, um átomo de halogênio (particularmente, átomo de cloro).
[00472] A reação do composto (II) e o composto (IV) pode ser realizada em um solvente na presença de uma base.
[00473] Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado, tais como, cloreto de me- tileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares. A quantidade do composto (IV) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 10 mol, preferivelmente 1,0 - 1,2 mol, por 1 mol do composto (II). A quantidade da base a ser usada é de 0,5 - 15 mol, preferivelmente 1,0 - 1,3 mol, por 1 mol do composto (II). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50 °C, preferivelmente 10 - 30 °C.
[00474] A reação do intermediário reativo obtido e o composto (V) pode ser realizada em um solvente com ou sem aditivo na presença de uma base.
[00475] Exemplos da base incluem carbonato de metal de álcali, tais como, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio e similares; hidreto de metal de álcali, tais como, hidreto de sódio e similares. Como o aditivo, iodeto de metal de álcali, tais como, iodeto de potássio, iodeto de sódio e similares pode ser mencionado. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter, tais como, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e similares; alquilnitrila, tais como, acetonitrila, propionitrila e similares; ou um solvente misto dos mesmos pode ser mencionado. A quantidade do composto (V) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 3,0 mol, preferivelmente 1,1 - 1,8 mol, por 1 mol do composto (II). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 15 mol, preferivelmente 1,2 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (II). A quantidade do aditivo a ser usada é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 1,1 - 2,5 mol, por 1 mol do composto (II). Esta reação pode ser realizada a 20 - 120 °C, preferivelmente, 60 - 100 °C.
[00476] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-d):
Figure img0049
[00477] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido reagindo um composto representado pela fórmula (VI):
Figure img0050
[00478] em que os símbolos são como definidos acima, em um solvente na presença de um agente de condensação na presença de uma base.
[00479] Exemplos do agente de condensação incluem clorotrialquil- silano, tais como, clorotrimetilsilano e similares, N,O- bis(trialquilsilil)acetamida, tais como, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida e similares. Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado, tais como, cloreto de me- tileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares; amida, tais como, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona e similares. A quantidade do agente de condensação a ser usada nesta reação é de 1,0 - 500 mol, preferivelmente 5,0 - 100 mol, por 1 mol do composto (VI). A quantidade da base a ser usada é de 3,0 - 1500 mol, preferivelmente 15 - 300 mol, por 1 mol do composto (VI). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50 °C, preferivelmente, 10 - 30 °C.
[00480] Alternativamente, o composto (I-d) pode ser produzido reagindo o composto (VI) em um solvente (por exemplo, ácido acético) na presença de um ácido (por exemplo, ácido sulfúrico concentrado).
[00481] Alternativamente, o composto (I-d) pode ser produzido reagindo um composto representado pela fórmula (VII):
Figure img0051
[00482] em que os símbolos são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula (VIII-a):
Figure img0052
[00483] em que os símbolos são como definidos acima, em um solvente na presença de uma base.
[00484] Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado, tais como, cloreto de me- tileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares.
[00485] A quantidade do composto (VIII-a) a ser usada nesta reação é de 3,0 - 100 mol, preferivelmente 5,0 - 30 mol, por 1 mol do composto (VII). A quantidade da base a ser usada é de 3,0 - 100 mol, preferivelmente 5,0 - 30 mol, por 1 mol do composto (VII). Esta reação pode ser realizada a 0 - 150 °C, preferivelmente, 20 - 100 °C.
[00486] Alternativamente, o composto (I-d) pode ser produzido reagindo o composto anteriormente descrito (VII) com um composto representado pela fórmula (VIII-b):
Figure img0053
[00487] em que G5 é alquila, e outros símbolos são como definidos acima, sem solvente na presença de anidrido de ácido (por exemplo, anidrido acético).
[00488] A quantidade do composto (VIII-b) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 30 mol, preferivelmente 5,0 - 20 mol, por 1 mol do composto (VII). A quantidade de anidrido de ácido a ser usada é de 1,0 - 30 mol, preferivelmente 5,0 - 20 mol, por 1 mol do composto (VII). Esta reação pode ser realizada a 60 - 180 °C, preferivelmente, 100 - 150 °C.
[00489] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-e):
Figure img0054
[00490] em que R2x é um grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído em que uma ligação do grupo é um átomo de nitrogênio, amino opcionalmente substituído, alcóxi op-cionalmente substituído, ou cicloalcóxi opcionalmente substituído, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido reagindo um composto representado pela fórmula (IX):
Figure img0055
[00491] em que G6 é um grupo de saída, e outros símbolos são co mo definidos acima, com um composto representado pela fórmula (X): HR2x (X)
[00492] em que os símbolos são como definidos acima.
[00493] Exemplos do grupo de saída para G6 incluem alquilsulfinila (particularmente, metilsulfinila), e alquilsulfonila (particularmente, me- tilsulfonila).
[00494] Quando R2x for um grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído em que uma ligação do grupo é um átomo de nitrogênio ou amino opcionalmente substituído, esta reação pode ser realizada em um solvente.
[00495] O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter, tais como, te- tra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e similares.
[00496] A quantidade do composto (X) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 20 mol, preferivelmente 3,0 - 8,0 mol, por 1 mol do composto (IX). Esta reação pode ser realizada a 0 - 60 °C, preferivelmente, 10 - 30 °C.
[00497] Quando R2x for alcóxi opcionalmente substituído ou ciclo- alcóxi opcionalmente substituído, esta reação pode ser realizada em um solvente na presença de uma base.
[00498] Exemplos da base incluem terc-butóxido de metal de álcali, tais como, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e similares; e hidreto de metal de álcali, tais como, hidreto de sódio e similares.
[00499] O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem amida, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona, N-metilpirrolidona e similares.
[00500] A quantidade do composto (X) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 3,0 mol, preferivelmente 1,2 - 1,8 mol, por 1 mol do composto (IX). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 2.7 mol, preferivelmente 1,1 - 1,7 mol, por 1 mol do composto (IX). Esta reação pode ser realizada a 20 - 100 °C, preferivelmente, 40 - 80 °C.
[00501] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-f):
Figure img0056
[00502] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido reagindo um composto representado pela fórmula (XI):
Figure img0057
[00503] em que G7 é um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula (XII):
Figure img0058
[00504] em que os símbolos são como definidos acima, ou um sal do mesmo.
[00505] Exemplos do grupo de saída para G7 incluem átomo de ha- logênio (particularmente, átomo de bromo), alquilsulfinila (particular-mente, metilsulfinila), e alquilsulfonila (particularmente, metilsulfonila).
[00506] Esta reação pode ser realizada em um solvente na presença de uma base, na presença de um sal de cobre na presença de um ligante.
[00507] Exemplos da base incluem fosfato de metal de triálcali, tais como, fosfato de trissódio, fosfato de tripotássio e similares. Exemplos do sal de cobre incluem haleto de cobre (I), tais como, iodeto de cobre (I) e similares. Exemplos do ligante incluem diamina, tais como, trans- N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina, trans-ciclo-hexano-1,2-diamina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não in-fluencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter, tais como, te- tra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e similares.
[00508] A quantidade do composto (XII) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 10 mol, preferivelmente 1,0 - 6,0 mol, por 1 mol do composto (XI). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (XI). A quantidade do sal de cobre a ser usada é de 0,05 - 1,0 mol, preferivelmente 0,1 - 0,3 mol, por 1 mol do composto (XI). A quantidade do ligante a ser usada é de 0,05 - 1,0 mol, preferivelmente 0,1 - 0,3 mol, por 1 mol do composto (XI). Esta reação pode ser realizada a 50 - 150 °C, preferivelmente 80- 120 °C.
[00509] Alternativamente, esta reação pode ser realizada em um solvente ou sem solvente, na presença de uma base.
[00510] Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter, tais como, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano e similares.
[00511] A quantidade do composto (XII) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 10 mol, preferivelmente 1,0 - 6,0 mol, por 1 mol do composto (XI). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 10 mol, preferivelmente 1,0 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (XI). Esta reação pode ser realizada a 80 - 200 °C, preferivelmente, 120 - 180 °C.
[00512] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-g):
Figure img0059
[00513] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido reagindo um composto representado pela fórmula (XIII):
Figure img0060
[00514] em que E1 é um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula (XIV):
Figure img0061
[00515] em que os símbolos são como definidos acima, em um solvente ou sem solvente, na presença de uma base.
[00516] Exemplos do grupo de saída para E1 incluem átomo de ha- logênio (particularmente, átomo de bromo), alquilsulfinila opcionalmente substituído (particularmente, metilsulfinila, benzilsulfinila), e alqui- lsulfonila opcionalmente substituído (particularmente, metilsulfonila, benzilsulfonila).
[00517] Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares; e carbonato de metal de álcali, tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter, tais como, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e similares; amida, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona e N-metilpirrolidona e similares; amina, tais como, piridina e similares; ou um solvente misto dos mesmos.
[00518] A quantidade do composto (XIV) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 30 mol, preferivelmente 1,2 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (XIII). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 100 mol, preferivelmente 1,2 - 10 mol, por 1 mol do composto (XIII). Esta reação pode ser realizada a 60 °C - 180 °C, preferivelmente, 100 °C - 150 °C.
[00519] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-h):
Figure img0062
[00520] em que E2 é -C(R6)(R7)-, ou uma ligação simples, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido do composto anteriormente descrito (XIII) de acordo com um método descrito abaixo.
[00521] O composto (XIII) e um composto representado pela fórmula (XV-a):
Figure img0063
[00522] em que os símbolos são como definidos acima, são reagidos para fornecer um composto representado pela fórmula (XVI-a):
Figure img0064
[00523] em que os símbolos são como definidos acima. O composto (XVI-a) é reagido com um composto representado pela fórmula (XVII):
Figure img0065
[00524] em que os símbolos são como definidos acima, pelo qual o composto (I-h) pode ser produzido.
[00525] O composto (XVI-a) pode ser produzido reagindo o composto (XIII) e o composto (XV-a), o que é similar ao método de produzir o composto anteriormente descrito (I-g) do composto (XIII) e o composto (XIV).
[00526] O composto (I-h) pode ser produzido reagindo o composto (XVI-a) e o composto (XVII) em um solvente com ou sem um ativador, na presença de um agente de condensação, na presença de uma base.
[00527] Exemplos do agente de condensação incluem cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (cloridrato de EDC), e hexa- fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU). Exemplos do ativador incluem mono-hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (mono-hidrato de HOBt), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (HOAt). Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter, tais como, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano e similares; amida, tais como, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e N-metilpirrolidona e similares; ou um solvente misto dos mesmos.
[00528] A quantidade do composto (XVII) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (XVI-a). A quantidade do agente de condensação a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (XVI-a). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferi-velmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (XVI-a). A quantidade do ativador a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (XVI-a). Esta reação pode ser realizada a 0 °C - 80 °C, preferivelmente, 10 - 40 °C.
[00529] Alternativamente, o composto (I-h) pode ser produzido reagindo o composto anteriormente descrito (XIII) de acordo com um método descrito abaixo.
[00530] O composto (XIII) e um composto representado pela fórmula (XV-b):
Figure img0066
[00531] em que E3 é um grupo de proteção ácido carboxílico, e outros símbolos são como definidos acima, são reagidos para fornecer um composto representado pela fórmula (XVI-b):
Figure img0067
[00532] em que os símbolos são como definidos acima. E3 do composto (XVI-b) é removido, para fornecer o composto do título (XVI-a). Este é reagido com o composto anteriormente descrito (XVII), para fornecer o composto do título (I-h).
[00533] Exemplos do grupo de proteção para E3 incluem alquila op-cionalmente substituída (terc-butila, etc.).
[00534] O composto (XVI-b) pode ser produzido reagindo o composto anteriormente descrito (XIII) e o composto (XV-b), o que é similar ao método de produção de composto (I-g) do composto (XIII) e o composto (XIV).
[00535] O composto (XVI-a) pode ser produzido por um método convencional, tais como, tratamento com ácido, tratamento de base e similares de acordo com a espécie de E3 do composto (XVI-b).
[00536] Por exemplo, o composto (XVI-b) em que E3 é terc-butila pode ser desprotegido em um solvente na presença de um ácido.
[00537] Exemplos do ácido incluem ácido trifluoroacético, ácido fórmico, cloreto de hidrogênio. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio e 1,2-dicloroetano e similares. Esta reação pode ser realizada a 0 °C - 100 °C.
[00538] O composto (I-h) pode ser produzido reagindo o composto (XVI-a) e o composto (XVII) em um solvente com ou sem um ativador, na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, como mencionado acima.
[00539] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-i):
Figure img0068
[00540] em que E4 é um átomo de oxigênio, ou NH, e outros símbo- los são como definidos acima, pode ser produzido do composto anteri-ormente descrito (XIII) de acordo com um método descrito abaixo.
[00541] O composto (XIII) e um composto representado pela fórmula (XVIII):
Figure img0069
[00542] em que os símbolos são como definidos acima, são reagi- dos para fornecer um composto representado pela fórmula (XIX):
Figure img0070
[00543] em que os símbolos são como definidos acima. O composto (XIX) é oxidado por um método convencional, pelo qual o composto (I-i) pode ser produzido.
[00544] O composto (XIX) pode ser produzido reagindo o composto (XIII) e o composto (XVIII), o que é similar ao método de produzir o composto anteriormente descrito (I-g) do composto (XIII) e o composto (XIV).
[00545] O composto (I-i) pode ser produzido reagindo, por exemplo, o composto (XIX) em um solvente (por exemplo, cloreto de metileno), na presença de sulfóxido de dimetila, na presença de cloreto de oxalila, na presença de uma base (por exemplo, trietilamina).
[00546] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-j):
Figure img0071
[00547] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido removendo E5 de um composto representado pela fórmula (XX):
Figure img0072
[00548] em que E5 é um grupo de proteção hidróxi, e outros símbolos são como definidos acima, por um método convencional, tais como, tratamento com ácido, tratamento de base e similares de acordo com a espécie do mesmo.
[00549] Exemplos do grupo de proteção para E5 incluem alquila op-cionalmente substituída (p-metoxibenzila, etc.).
[00550] Por exemplo, o composto (XX) em que E5 é p-metoxibenzila pode ser desprotegido em um solvente (por exemplo, cloreto de meti- leno) ou sem solvente, com ou sem água e com ou sem trialquilsilano (por exemplo, trietilsilano), na presença de um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético). Esta reação pode ser realizada a 0 °C - 100 °C.
[00551] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-k):
Figure img0073
[00552] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido reagindo um composto representado pela fórmula (XXI):
Figure img0074
[00553] em que os símbolos são como definidos acima, em um solvente na presença de trifluorometanossulfonato de trimetilsilila, e uma base.
[00554] Exemplos da base incluem amina, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado, tais como, cloreto de me- tileno, clorofórmio e 1,2-dicloroetano e similares. Esta reação pode ser realizada a 0 °C - 50 °C.
[00555] Do composto (I), um composto representado pela fórmula (I-m):
Figure img0075
[00556] em que R2z é alquenila opcionalmente substituído, ou ciclo- alquila opcionalmente substituído, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido reagindo um composto representado pela fórmula (XXII):
Figure img0076
[00557] em que E6 é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula (XXIII): R2z-E7 (XXIII)
[00558] em que E7 é trialquilestanila ou di-hidroxiborila, e outros símbolos são como definidos acima, para fornecer um composto representado pela fórmula (XXIV):
Figure img0077
[00559] em que os símbolos são como definidos acima, e E3 do composto (XXIV) é removido para fornecer um composto representado pela fórmula (XXV):
Figure img0078
[00560] em que os símbolos são como definidos acima. Este é reagido com o composto anteriormente descrito (XVII), pelo qual o composto (I-m) pode ser produzido.
[00561] O composto (XXIV) pode ser produzido reagindo o compos- to (XXII) e o composto (XXIII) em um solvente na presença de paládio, na presença ou ausência de um ligante, na presença ou ausência de uma base.
[00562] Exemplos do paládio incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), bis(trifenilfosfina)dicloropaládio (II), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II), diclorobis(triciclo- hexillfosfina)paládio (II). Exemplos do ligante incluem ligante de fosfi- na, tais como, trifenilfosfina, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 2-diciclo-hexil-fosfino-2',6'-dimetoxibifenila, 2-di-terc- butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila e similares. Exemplos da base incluem carbonato de metal de álcali, tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e similares; fosfato de metal de álcali, tais como, fosfato de trissódio, fosfato de hidrogênio de dissódio e fosfato de tripotássio e similares; fluo- reto de metal de álcali, tais como, fluoreto de potássio, fluoreto de césio e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter, tais como, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano e similares; álcool, tais como, terc-butanol e similares; hidrocarboneto aromático, tais como, tolueno, xileno e similares; amida, tais como, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona e similares; água, ou um solvente misto dos mesmos.
[00563] A quantidade do composto (XXIII) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 10 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (XXII). A quantidade dos paládios a ser usada é de 0,001 - 1,0 mol, preferivelmente 0,01 - 0,3 mol, por 1 mol do composto (XXII). A quan- tidade do ligante a ser usada é de 0,001 - 3,0 mol, preferivelmente 0,01 - 1,0 mol, por 1 mol do composto (XXII). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 10 mol, preferivelmente 1,0 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (XXII). Esta reação pode ser realizada a 50 - 180 °C, preferivelmente 60 - 150 °C.
[00564] O composto (XXV) pode ser produzido tratando o composto (XXIV) por um método convencional, que é similar à remoção de E3 do composto anteriormente descrito (XVI-b).
[00565] O composto (I-m) pode ser produzido reagindo o composto (XXV) e o composto (XVII) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, na presença ou ausência de um ativador, o que é similar à reação do composto anteriormente mencionado (XVI-a) e o composto (XVII).
[00566] O composto (I) produzido pelo método de produção acima mencionado pode ser submetido à interconversão de substituintes por um método convencional. Como um método de interconversão de substituintes, os seguintes métodos 1 - 28 podem ser especificamente mencionados.
[00567] Estes métodos podem também ser aplicados a um intermediário do composto obtido durante produção do composto (I).
Método 1:
[00568] O composto (I) tendo amino opcionalmente substituído como um substituinte, um grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído em que uma ligação do grupo é um átomo de nitrogênio, ou heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituído em que uma ligação do grupo é um átomo de nitrogênio pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto correspondente (I) tendo um átomo de halogênio (particularmente, átomo de cloro) como um substituinte, em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como acetonitrila e similares), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio e similares), com amina opcionalmente substituída correspondente, grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, ou heteroroareno contendo nitrogênio opcionalmente substituído para realizar aminação.
Método 2:
[00569] O composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é alquila opcionalmente substituída, pode ser produzido reagindo, por exemplo, o composto correspondente (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é um átomo de hidrogênio com iodeto de alquila correspondente em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como ace- tonitrila e similares), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio e similares).
Método 3:
[00570] O composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é alquila opcionalmente substituída pode ser produzido reagindo o composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é um átomo de hidrogênio em um solvente na presença de haleto opcionalmente substituído por alquila correspondente, na presença de uma base.
[00571] Exemplos da base incluem carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona e similares.
[00572] A quantidade de haleto de alquila a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (I). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (I). Esta reação pode ser realizada a 0 - 120°C, preferivelmente 15 - 80°C.
Método 4:
[00573] O composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é um átomo de hidrogênio pode ser produzido reagindo o composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é alcoxifenilmetil em um solvente na presença de um ácido, na presença ou ausência de um agente de hidrogenação.
[00574] Exemplos do ácido incluem ácido trifluoroacético. Exemplos do agente de hidrogenação incluem trialquilasilano tal como trietilsilano e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem uma quantidade de solvente do ácido acima mencionado, uma quantidade de solvente do trialquilasilano acima mencionado, água, ou um solvente misto dos mesmos.
Método 5:
[00575] O composto (I), em que R1 é um átomo de hidrogênio pode ser produzido reagindo, por exemplo, o composto correspondente (I) em que R1 é 2,4-dimetoxibenzila em um solvente na presença ou ausência de trialquilasilano, na presença ou ausência de iodotrialquilasi- lano.
[00576] Exemplos de trialquilasilano incluem trietilsilano. Exemplos de iodotrialquilasilano incluem iodeto de trimetilsilila. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem alquilnitrila tal como acetonitrila, propionitrila e similares; hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares; ácido trifluoroacético; água; e um solvente misto dos mesmos.
Método 6:
[00577] O composto (I), em que R1 ou R3 é um átomo de halogênio pode ser produzido reagindo o composto (I), em que R1 ou R3 é um átomo de hidrogênio em um solvente na presença de um agente de halogenação.
[00578] Exemplos do agente de halogenação incluem N- halogenossuccinimida correspondente. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, amida tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e similares.
Método 7:
[00579] O composto (I), em que R2 é pirazolila, pode ser produzido reagindo o composto (I), em que R2 é hidrazino em um solvente (por exemplo, álcool alquílico tal como etanol e similares, água, ou um sol-vente misto dos mesmos) na presença de 1,1,3,3-tetrametoxipropano, na presença de um ácido (por exemplo, ácido inorgânico tal como cloreto de hidrogênio e similares).
Método 8:
[00580] O composto (I), em que R2 é ciclopropano opcionalmente substituído, pode ser produzido reagindo o composto (I), em que R2 é alquenila opcionalmente substituído correspondente em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto aromático tal como tolueno e similares), na presença de iodeto de metileno, na presença de dietil zinco.
Método 9:
[00581] O composto (I), em que R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente X2 e átomo de carbono, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, pode ser produzido reagindo o composto (I), em que R1 é amino- alquil também opcionalmente tendo substituinte(s) e R2 é halogenoal- quil também opcionalmente tendo substituinte(s) em um solvente (por exemplo, éter tal como tetra-hidrofurano e similares, água, ou um sol-vente misto dos mesmos), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de hidrogênio de sódio e similares).
Método 10:
[00582] O composto (I), em que R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente X2 e átomo de carbono, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído pode ser produzido do composto (I), em que R1 é (terc- butoxicarbonilamino)alquil também opcionalmente tendo substituinte(s) e R2 é hidroxialquil também opcionalmente tendo substituinte(s), de acordo com um método descrito abaixo. o composto (I), em que R1 é (terc-butoxicarbonilamino)alquila também opcionalmente tendo substi- tuinte(s) e R2 é hidroxialquila também opcionalmente tendo substituin- te(s) é reagido em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto haloge- nado tal como cloreto de metileno e similares), na presença de cloreto de metanossulfonila na presença de uma base (por exemplo, trialqui- lamina tal como trietilamina e similares) para fornecer um composto em que R2 correspondente é metanossulfoniloxialquila também opcionalmente tendo substituinte(s). Este é reagido em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno e similares, um ácido em uma quantidade de solvente ou menos, ou um solvente misto dos mesmos) na presença de um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético), pelo qual o composto (I), em que R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente X2 e átomo de carbono, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, pode ser produzido.
Método 11:
[00583] O composto (I), em que R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e átomo de carbono, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcio-nalmente substituído, pode ser produzido reagindo o composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é (hidroxialquil)amino também opcionalmente tendo substituinte(s) na presença de uma quantidade de solvente de ácido sulfúrico concen- trado.
Método 12:
[00584] O composto (I), em que R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e átomo de carbono, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcio-nalmente substituído, pode ser produzido reagindo o composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é (gem-dialcoxialquil)amino também opcionalmente tendo substituin- te(s) na presença de uma quantidade de solvente de ácido sulfúrico concentrado.
Método 13:
[00585] O composto (I), em que R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e átomo de carbono, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcio-nalmente substituído, pode ser produzido reagindo o composto (I), em que X2 é um átomo de nitrogênio e R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é hidroxialquil também opcionalmente tendo substituinte(s) em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares) na presença de iodeto de metil trifenoxifosfônio na presença de uma base (por exemplo, trialquilamina tal como trietilamina e similares).
Método 14:
[00586] O composto (I) tendo hidróxi como um substituinte pode ser produzido por hidrólise do composto (I) tendo alcanoilóxi como um substituinte por um método convencional.
[00587] A hidrólise pode ser realizada reagindo o composto (I) tendo alcanoilóxi como um substituinte em um solvente (por exemplo, te- tra-hidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, água, ou estes usados em combinação), na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares; alcóxido de metal de álcali tal como me- tóxido de sódio, etóxido de sódio e similares).
Método 15:
[00588] O composto (I) tendo hidróxi como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo alcoxicarbonila como um substituinte em um solvente (por exemplo, éter tal como tetra- hidrofurano e similares) na presença de um agente de redução (por exemplo, hidreto de alumínio de lítio).
Método 16:
[00589] O composto (I) tendo hidróxi como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo metóxi como um substituinte em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno e similares) na presença de tribrometo de boro.
Método 17:
[00590] O composto (I) tendo hidróxi como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo halogênio (por exemplo, átomo de flúor) como um substituinte em um solvente (por exemplo, alqui- lnitrila tal como acetonitrila e similares, água, ou um solvente misto dos mesmos), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de hidrogênio de sódio e similares).
Método 18:
[00591] O composto (I) tendo oxo como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo hidróxi como um substituinte em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e similares), na presença de um oxidante (por exemplo, dióxido de manganês).
Método 19:
[00592] O composto (I) tendo alcóxi opcionalmente substituído como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo hidróxi como um substituinte em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares), na presença do haleto opcio- nalmente substituído por alquila correspondente (por exemplo, iodeto de alquila), na presença de uma base (por exemplo, hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio e similares).
Método 20:
[00593] O composto (I) tendo alcóxi opcionalmente substituído como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) como um substituin- te na presença de uma quantidade de solvente do álcool alquílico op-cionalmente substituído correspondente, na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio e similares).
Método 21:
[00594] O composto (I) tendo amino opcionalmente substituído como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro) como um substi- tuinte em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como acetonitrila e similares) na presença da amina opcionalmente substituída correspondente, na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio e similares) na presença de um aditivo (por exemplo, iodeto de metal de álcali tal como iodeto de potássio e similares).
Método 22:
[00595] O composto (I) tendo amino opcionalmente substituído como um substituinte pode ser produzido do composto (I) tendo hidróxi como um substituinte de acordo com um método descrito abaixo. o composto (I) tendo hidróxi como um substituinte é reagido em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno e similares), na presença de cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base (por exemplo, trialquilamina tal como trietilami- na e similares) para fornecer um composto tendo metanossulfonilóxi como o substituinte correspondente. Este é reagido em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como acetonitrila e similares), na presença de uma quantidade em excesso da amina opcionalmente substituída correspondente na presença ou ausência de um aditivo (por exemplo, iodeto de metal de álcali tal como iodeto de sódio e similares), pelo qual o composto (I) tendo amino opcionalmente substituído como um substituinte pode ser produzido.
Método 23:
[00596] O composto (I) tendo carbobenzoxiamino como um substi- tuinte pode ser produzido do composto (I) tendo hidróxi como um substituinte, de acordo com um método descrito abaixo. o composto (I) tendo hidróxi como um substituinte é reagido em um solvente (por exemplo, éter tal como tetra-hidrofurano e similares, hidrocarboneto aromático tal como tolueno e similares, ou um solvente misto dos mesmos) na presença de difenilfosforil azida, na presença de triarilfos- fina tal como trifenilfosfina e similares, na presença de azodicarboxilato de dialquila tal como azodicarboxilato de dietila e similares para fornecer um composto tendo um grupo azida como o substituinte correspondente. Este é reagido em um solvente (por exemplo, álcool alquí- lico tal como metanol e similares), na presença de cloreto de estanho (II) para fornecer um composto tendo amino como um substituinte. Este é reagido em um solvente (por exemplo, dialquilcetona tal como acetona e similares, água, ou um solvente misto dos mesmos) na presença de N-(carbobenzóxi)succinimida na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de hidrogênio de sódio e similares), pelo qual o composto (I) tendo carbobenzo- xiamino como um substituinte pode ser produzido.
Método 24:
[00597] O composto (I) tendo opcionalmente substituído alquilamino pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo NH em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno e similares) na presença do composto correspondente tendo carbonil na presença de um agente de redução (por exemplo, composto de hi- dreto de boro tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio e similares).
Método 25:
[00598] O composto (I) tendo NH pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo terc-butoxicarbonilamino em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno e similares, ácido em uma quantidade de solvente ou menos, ou um sol-vente misto dos mesmos), na presença de um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético).
Método 26:
[00599] O composto (I) tendo NH pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo carbobenzoxiamino em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno e similares), na presença de iodotrialquilasilano tal como iodeto de trimetilsilila e similares.
Método 27:
[00600] O composto (I) tendo um grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo um átomo de halo- gênio (por exemplo, átomo de cloro) como um substituinte em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como acetonitrila e similares), na presença do composto heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído correspondente, na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio e similares) na presença ou ausência de um aditivo (por exemplo, iodeto de metal de álcali tal como iodeto de potássio e similares).
Método 28:
[00601] O composto (I) tendo ftalimidoíla como um substituinte pode ser produzido reagindo o composto (I) tendo hidróxi como um substi- tuinte em um solvente (por exemplo, éter tal como tetra-hidrofurano e similares, hidrocarboneto aromático tal como tolueno e similares, ou um solvente misto dos mesmos) na presença de ftalimida, na presença de triarilfosfina tal como trifenilfosfina e similares, na presença de azo- dicarboxilato de dialquila tal como azodicarboxilato de di-isopropila e similares.
Produção de composto intermediário
[00602] Do composto anteriormente mencionado (VII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (VII-a):
Figure img0079
[00603] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, pelo método mostrado no seguinte esquema 1. Esquema 1:
Figure img0080
[00604] no esquema, G8 é alquila, e outros símbolos são como definidos acima.
[00605] O composto (1-1) e o composto (1-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (1-3). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (1-4) ou um sal do mesmo. Este é convertido, para fornecer o composto do título (1-5). Este é reagido com o composto (16), para fornecer o composto do título (VII-a).
Etapa 1-1:
[00606] O composto (1-3) pode ser produzido reagindo o composto (1-1) e o composto (1-2) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base.
[00607] Exemplos do agente de condensação incluem alquil éster de ácido clorofórmico tal como cloroformiato de metila, cloroformiato de etila, cloroformiato de propila, cloroformiato de isopropila, clorofor- miato de butila, cloroformiato de isobutila e similares. Exemplos da base incluem amina tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piri- dina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e similares.
[00608] A quantidade do composto (1-2) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 2,0 mol, preferivelmente 0,9 - 1,0 mol, por 1 mol do composto (1-1). A quantidade do agente de condensação a ser usada é de 0,8 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,1 mol, por 1 mol do composto (1-1). A quantidade da base a ser usada é de 1,5 - 5,0 mol, preferivelmente 2,0 - 2,5 mol, por 1 mol do composto (1-1). Esta reação pode ser realizada a -20 - 60°C, preferivelmente 0 - 30°C.
Etapa 1-2:
[00609] O composto (1-4) ou um sal do mesmo pode ser produzido reagindo o composto (1-3) em um solvente na presença de um agente de sulfatação, na presença de uma base e, quando desejado, convertendo o produto resultante em um sal do mesmo.
[00610] Exemplos do agente de sulfatação incluem reagente de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4- dissulfeto). Exemplos da base incluem amina tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno e similares; éter tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano e similares.
[00611] A quantidade do agente de sulfatação a ser usada nesta reação é de 0,4 - 2,0 mol, preferivelmente 0,5 - 0,7 mol, por 1 mol do composto (1-3). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 20 mol, preferivelmente 2,0 - 7,0 mol, por 1 mol do composto (1-3). Esta reação pode ser realizada a 50 - 180°C, preferivelmente 80 - 130°C.
Etapa 1-3:
[00612] O composto (1-5) pode ser produzido por hidrólise do composto (1-4) por um método convencional.
[00613] A hidrólise pode ser realizada, por exemplo, tratando o composto (1-4) com uma base em um solvente.
[00614] Exemplos da base incluem hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem álcool alquílico tal como metanol, etanol, álcool isopropílico e similares; água; ou um solvente misto dos mesmos.
[00615] A quantidade da base a ser usada nesta reação é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 2,0 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (1-4). Esta reação pode ser realizada a 20 - 100°C, preferivelmente 60 - 90°C.
Etapa 1-4:
[00616] O composto (VII-a) pode ser produzido reagindo o composto (1-5) e o composto (1-6) ou um sal do mesmo em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença ou ausência de um ativador, na presença ou ausência de uma base.
[00617] Exemplos do agente de condensação incluem carbodiimida tal como cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (clori- drato de EDC) e similares, sal de urônio tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) e similares. Exemplos do ativador incluem mono-hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (mono-hidrato de HOBt). O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona e similares.
[00618] A quantidade do composto (1-6) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 10 mol, preferivelmente 1,0 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (1-5). A quantidade do agente de condensação a ser usada é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 1,2 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (1-5). A quantidade do ativador a ser usada é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 1,2 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (XVII). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 20 mol, preferivelmente 1,2 - 10 mol, por 1 mol do composto (1-5). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50°C, preferivelmente 10 - 30°C.
[00619] Do composto anteriormente mencionado (VI) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (VI-a):
Figure img0081
[00620] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, pelo método mostrado no seguinte esquema 2. Esquema 2:
Figure img0082
[00621] [no esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00622] O composto (VI-a) pode ser produzido reagindo o composto (VII-a) e o composto (2-1) ou um derivado reativo do mesmo.
Etapa 2-1:
[00623] O composto (VI-a) pode ser produzido tratando o composto (VII-a) e o composto (2-1) como no Esquema 1 anteriormente mencionado, etapa 1-4.
[00624] Alternativamente, o composto (VI-a) pode ser produzido reagindo o composto (VII-a) e um derivado reativo do composto acima mencionado (2-1) em um solvente na presença de uma base.
[00625] Exemplos da base incluem amina tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de meti- leno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares; alquilnitrila tal como acetonitrila, propionitrila e similares; ou um solvente misto dos mesmos.
[00626] A quantidade do derivado reativo do composto (2-1) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 5,0 mol, preferivelmente 1,1 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (VII-a). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 1,1 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (VII- a). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50°C, preferivelmente 10 - 30°C.
[00627] O derivado reativo do composto (2-1) a ser usado pode ser um derivado reativo comercialmente disponível.
[00628] Alternativamente, o derivado reativo do composto (2-1) pode ser produzido reagindo o composto (2-1) ou um sal do mesmo, em um solvente ou sem solvente, na presença de um agente de haloge- nação, na presença ou ausência de um ativador.
[00629] Exemplos do agente de halogenação incluem cloreto de oxalila, cloreto de tionila. Exemplos do ativador incluem N,N- dimetilformamida. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarbone- to halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2- dicloroetano e similares; alquilnitrila tal como acetonitrila, propionitrila e similares.
[00630] A quantidade do agente de halogenação a ser usada nesta reação é de 0,5 - 2,0 mol, preferivelmente 0,8 - 1,2 mol, por 1 mol do composto (2-1) ou um sal do mesmo. A quantidade do ativador a ser usada é de uma quantidade catalítica de 1 mol do composto (2-1) ou um sal do mesmo. Esta reação pode ser realizada a 0 - 100°C, preferi-velmente 10 - 30°C.
[00631] Do composto anteriormente mencionado (IX) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (IX-a):
Figure img0083
[00632] em que G6a é alquilsulfinila ou alquilsulfonila, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, pelo método mostrado no seguinte esquema 3. Esquema 3:
Figure img0084
[00633] [no esquema, G6a é alquilsulfinila ou alquilsulfonila, G9 é alquila, G10 é metal de álcali, G11 é alquila, G12 é um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00634] O composto (VII) e o composto (3-1) são reagidos, para fornecer o composto do título (3-2). Este é reagido com o composto (33), para fornecer o composto do título (3-4). o composto (3-4) é oxidado, pelo qual o composto (IX-a) pode ser produzido.
Etapa 3-1:
[00635] O composto (3-2) pode ser produzido reagindo o composto (VII) e o composto (3-1) em um solvente.
[00636] O metal de álcali para G10 é preferivelmente sódio ou potássio, e potássio é particularmente preferivelmente. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem álcool alquílico tal como metanol, etanol, álcool isopropílico e similares. A quantidade do composto (3-1) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 2,0 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (VII). Esta reação pode ser realizada a 40 - 150°C, preferivelmente 60 - 100°C.
Etapa 3-2:
[00637] O composto (3-4) pode ser produzido reagindo o composto (3-2) e o composto (3-3) em um solvente na presença de uma base.
[00638] A alquila para G11 é preferivelmente C1-C6 alquila, e particu-larmente preferivelmente metila. Exemplos do grupo de saída para G12 incluem átomo de halogênio (particularmente, átomo de iodo). Exemplos da base incluem carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem amida tal como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona e similares.
[00639] A quantidade do composto (3-3) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 1,8 mol, por 1 mol do composto (3-2). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 1,8 mol, por 1 mol do composto (3-2). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50°C, preferivelmente 10 - 40°C.
Etapa 3-3:
[00640] O composto (IX-a) pode ser produzido tratando o composto (3-4) com um oxidante em um solvente.
[00641] Exemplos do oxidante incluem ácido metacloroperbenzoico (mCPBA). O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não in-fluencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto ha- logenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares.
[00642] Quando o composto (IX-a) em que G6a é alquilsulfinila é produzido nesta invenção, a quantidade do oxidante a ser usada é de 0,9 - 1,5 mol, preferivelmente 1,0 - 1,2 mol, por 1 mol do composto (34). Quando o composto (IX-a), em que G6a é alquilsulfonila, é produzido nesta invenção, a quantidade do oxidante a ser usada é de 2,0 - 5,0 mol, preferivelmente 2,4 - 3,5 mol, por 1 mol do composto (3-4). Esta reação pode ser realizada a -20 a 30°C, preferivelmente -10 a 10°C.
[00643] O composto anteriormente descrito (II) da presente inven- ção pode ser produzido do composto (I-z) tendo carbobenzóxi, por exemplo, por um método mostrado no seguinte Esquema 4. Esquema 4:
Figure img0085
[00644] [no esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00645] O composto (II) pode ser produzido por descarbobenzoxila- ção do composto (I-z) por um método convencional.
[00646] O composto (II) pode ser produzido, por exemplo, tratando o composto (I-z) com iodossilano em um solvente na presença ou ausência de um composto de silano.
[00647] Exemplos de iodossilano incluem iodotrialquilasilano tal como iodeto de trimetilsilila e similares. Exemplos do composto de silano incluem trialquilasilano tal como trietilsilano e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem alquilnitrila tal como acetonitrila, propioni- trila e similares.
[00648] A quantidade de iodossilano a ser usada nesta reação é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 1,5 - 5,0 mol, por 1 mol do composto (I- z). A quantidade do composto de silano a ser usada é de 1,0 - 20 mol, preferivelmente 3,0 - 10 mol, por 1 mol do composto (I-z). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50°C, preferivelmente 10 - 30°C.
[00649] O composto (II) pode ser produzido tratando o composto (I- z) com carbono de hidróxido de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio, em um solvente (por exemplo, metanol).
[00650] Alternativamente, o composto (II) pode ser produzido tratando o composto (I-z) com um ácido (por exemplo, solução de brometo de hidrogênio-ácido acético, solução de ácido sulfúrico-ácido acético) em um solvente (por exemplo, cloreto de metileno, ácido acético, ou um solvente misto dos mesmos).
[00651] Do composto anteriormente mencionado (II) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (II-a):
Figure img0086
[00652] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método mostrado no seguinte Esquema 5-1 ou 5-2. Esquema 5-1:
Figure img0087
[00653] [No esquema, G13 é um grupo de proteção hidróxi, G14 é um grupo de saída, G15 é grupo de proteção amino, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00654] O composto (5-1) e o composto (5-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (5-3). o composto (5-3) é submetido à reação de ciclização, para fornecer o composto do título (5-4). Este é desprotegido, para fornecer o composto do título (II-a).
[00655] Como o grupo de proteção hidróxido para G13, grupos de proteção hidróxi convencionalmente usados e, por exemplo, metila, metoxibenzila, dimetoxibenzila podem ser mencionados. Como o grupo de saída para G14, grupos de saída convencionalmente usados podem ser usados e, por exemplo, um átomo de halogênio (particularmente, átomo de cloro, átomo de bromo) pode ser mencionado. Como o grupo de proteção amino para G15, grupos de proteção amino convencionalmente usado podem ser usados e, por exemplo, carboben- zóxi, terc-butoxicarbonila, nitrofenilsulfonila podem ser mencionados.
Etapa 5-1:
[00656] Da mesma maneira como no Esquema 2 anteriormente mencionado, etapa 2-1, o composto (5-3) pode ser produzido convertendo o composto (5-2) em um derivado reativo do composto (5-2), e reagindo o derivado reativo com o composto (5-1).
Etapa 5-2:
[00657] O composto (5-4) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1 anteriormente mencionado, etapa 1-2 reagindo o composto (5-3) em um solvente na presença de um agente de sulfata- ção, na presença de uma base.
Etapa 5-3:
[00658] O composto (II-a) pode ser produzido removendo os grupos de proteção G13 e G15 do composto (5-4) por um método convencional, cada qual de acordo com a espécie do grupo de proteção usado.
[00659] Quando metila, metoxibenzila, ou dimetoxibenzila é usada como o grupo de proteção G13, por exemplo, o grupo de proteção pode ser removido tratando o composto (5-4) com trialquilasilano (por exemplo, trietilsilano) e iodotrialquilasilano (por exemplo, iodeto de tri- metilsilila) em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como acetoni- trila e similares).
[00660] Quando carbobenzóxi é usado como o grupo de proteção G15, por exemplo, o grupo de proteção pode ser removido tratando o composto (5-4) com trialquilasilano (por exemplo, trietilsilano) e iodo- trialquilasilano (por exemplo, iodeto de trimetilsilila) em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como acetonitrila e similares).
[00661] Quando terc-butoxicarbonila é usada como o grupo de proteção G15, por exemplo, o grupo de proteção pode ser removido tratando o composto (5-4) com um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacé- tico) em um solvente (por exemplo, hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno e similares), ou sem solvente.
[00662] Quando nitrofenilsulfonila é usada como o grupo de proteção G15, por exemplo, o grupo de proteção pode ser removido tratando o composto (5-4) com ariltiol (por exemplo, metilbenzenotiol) em um solvente (por exemplo, alquilnitrila tal como acetonitrila e similares), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de césio e similares). Esquema 5-2:
Figure img0088
[00663] [No esquema, G14a é um átomo de halogênio, e outros sím- bolos são como definidos acima.]
[00664] O composto (5-5) é reduzido, para fornecer o composto do título (5-6). Este é convertido, para fornecer o composto do título (5-7). Este é reagido com o composto (5-2), para fornecer o composto do título (5-8). Este é reagido com o composto (5-9), para fornecer o composto do título (5-10). Este é convertido, para fornecer o composto do título (5-11). Este é reagido com o composto (5-12), para fornecer o composto do título (5-13). o composto (5-13) é oxidado, para fornecer o composto do título (5-14). Este é reagido com o composto (5-9), para fornecer o composto do título (5-4). Este é desprotegido, para fornecer o composto do título (II-a).
Etapa 5-4:
[00665] O composto (5-6) pode ser produzido reagindo o composto (5-5) em um solvente (por exemplo, solvente misto de álcool alquílico tal como metanol e similares e hidrocarboneto halogenado clorofórmio e similares), na presença de carbono de paládio, sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00666] A quantidade de carbono de paládio a ser usada nesta reação é de 0,001 - 1,0 mol, preferivelmente 0,01 - 0,5 mol, por 1 mol do composto (5-5). Esta reação pode ser realizada a 0 - 80°C, preferivelmente 20 - 60°C.
Etapa 5-5:
[00667] O composto (5-7) pode ser produzido tratando o composto (5-6) com um agente de halogenação (por exemplo, N- halogenossuccinimida) correspondente ao G14a em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares).
[00668] A quantidade do agente de halogenação a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (5-6). Esta reação pode ser realizada a -20 - 100°C, preferi-velmente 0 - 60°C.
Etapa 5-6:
[00669] Da mesma maneira como no anteriormente mencionado Esquema 2, etapa 2-1, o composto (5-8) pode ser produzido convertendo o composto (5-2) em um derivado reativo do composto (5-2), e reagindo o derivado reativo com o composto (5-7).
Etapa 5-7:
[00670] O composto (5-10) pode ser produzido reagindo o composto (5-8) e o composto (5-9) em um solvente (por exemplo, éter tal como tetra-hidrofurano e similares) na presença de éster de ácido azodi- carboxílico (por exemplo, azodicarboxilato de di-isopropila), na presença de triarilfosfina (por exemplo, trifenilfosfina).
[00671] A quantidade do composto (5-9) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (5-8). A quantidade de éster de ácido azodicarboxílico a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (5-8). A quantidade de triarilfosfina a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (5-8). Esta reação pode ser realizada a 0 - 120°C, preferivelmente 15 - 80°C.
Etapa 5-8:
[00672] O composto (5-11) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-2, reagindo o composto (5-10) em um solvente na presença de um agente de sulfatação, na presença de uma base.
Etapa 5-9:
[00673] O composto (5-13) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 3, etapa 3-2, reagindo o composto (5-11) e o composto (5-12) em um solvente na presença de uma base.
Etapa 5-10:
[00674] O composto (5-14) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 3, etapa 3-3, tratando o composto (5-13) com um oxidante em um solvente.
Etapa 5-11:
[00675] O composto (5-4) pode ser produzido reagindo o composto (5-14) e o composto (5-9) em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares), na presença de uma base (por exemplo, hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio e similares).
[00676] A quantidade do composto (5-9) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (5-14). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (5-14). Esta reação pode ser realizada a -40 - 80°C, preferivelmente -20 - 40°C.
Etapa 5-12:
[00677] O composto (II-a) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 5-1, etapa 5-3, removendo o grupo de proteção do composto (5-4) por um método convencional.
[00678] Do composto anteriormente mencionado (II) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (II-b):
Figure img0089
[00679] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método mostrado nos seguintes es-quemas 6-1, 6-2. Esquema 6-1:
Figure img0090
Esquema 6-2:
Figure img0091
[00680] [No esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00681] O composto (6-1) e o composto (6-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (6-3). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (6-4) ou um sal do mesmo. Este é convertido, para fornecer o composto do título (6-5). Este é reagido com o composto (6- 6), para fornecer o composto do título (6-7). Este é reagido com o composto (6-8) ou um derivado reativo do mesmo, para fornecer o composto do título (6-9). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (6-10). Este é convertido, para fornecer o composto do título (II- b).
[00682] Alternativamente, o composto (6-7) e o composto (6-11a) ou o composto (6-11b) são reagidos, para fornecer o composto do título (6-10). Este é convertido, para fornecer o composto do título (II-b).
Etapa 6-1:
[00683] O composto (6-3) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-1, reagindo o composto (6-1) e o composto (6-2) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base.
Etapa 6-2:
[00684] O composto (6-4) ou um sal do mesmo pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-2, reagindo o composto (6-3) em um solvente na presença de um agente de sulfatação, na presença de uma base e, quando desejado, convertendo o produto resultante em um sal do mesmo.
Etapa 6-3:
[00685] O composto (6-5) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-3, por hidrólise do composto (6-4) ou um sal do mesmo por um método convencional.
Etapa 6-4:
[00686] O composto (6-7) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-4, reagindo o composto (6-5) e o composto (6-6) ou um sal do mesmo em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença ou ausência de um ativador, na presença ou ausência de uma base.
Etapa 6-5:
[00687] O composto (6-9) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 2, etapa 2-1, reagindo o composto (6-7) e o composto (6-8) ou um derivado reativo do mesmo.
Etapa 6-6:
[00688] O composto (6-10) pode ser produzido reagindo o composto (6-9) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VI).
Etapa 6-7:
[00689] O composto (II-b) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 5, etapa 5-3, removendo o grupo de proteção G15 do composto (6-10), por um método convencional de acordo com a espécie de grupo de proteção usado.
Etapa 6-8:
[00690] O composto (6-10) pode ser produzido reagindo o composto (6-7) com o composto (6-11a) ou o composto (6-11b), da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VII) e o composto (VIII-a) ou o composto (VIII-b).
[00691] Do composto anteriormente mencionado (II) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (II-c):
Figure img0092
[00692] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 7. Esquema 7:
Figure img0093
[00693] [No esquema, G16 é alquila, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00694] O composto (7-1) e o composto (7-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (7-3). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (7-4). Este é reagido com o composto (7-5), para fornecer o composto do título (7-6). Este é convertido, para fornecer o composto do título (II-c).
Etapa 7-1:
[00695] O composto (7-3) pode ser produzido reagindo o composto (7-1) e o composto (7-2) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença ou ausência de um ativador, na presença ou ausência de uma base.
[00696] Exemplos do agente de condensação incluem carbodiimida tal como cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (clori- drato de EDC) e similares. Exemplos do ativador incluem mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (mono-hidrato de HOBt). O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem
[00697] A quantidade do composto (7-2) a ser usada nesta reação é de 0,5 - 2,0 mol, preferivelmente 0,8 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (7-1). A quantidade do agente de condensação a ser usada é de 1,0 - 2,0 mol, preferivelmente 1,1 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (7-1). A quantidade do ativador a ser usada é de 1,0 - 2,0 mol, preferivelmente 1,1 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (7-1). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 2,0 mol, preferivelmente 1,1 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (7-1). Esta reação pode ser realizada a 0 - 50°C, preferivelmente 10 - 30°C.
Etapa 7-2:
[00698] O composto (7-4) pode ser produzido reagindo o composto (7-3) em um solvente na presença de um ácido.
[00699] Exemplos do ácido incluem ácido alquilsulfônico tal como ácido metanossulfônico e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno e similares.
[00700] A quantidade do ácido a ser usada nesta reação é de 1,0 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 1,8 mol, por 1 mol do composto (7-3). Esta reação pode ser realizada a 50 - 180°C, preferivelmente 80 - 150°C.
Etapa 7-3:
[00701] O composto (7-6) pode ser produzido reagindo o composto (7-4) e o composto (7-5) sem solvente na presença de um ácido.
[00702] Exemplos do ácido incluem ácido sulfúrico.
[00703] A quantidade do composto (7-5) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (7-4). A quantidade do ácido a ser usada é de 10 - 200 mol, preferivelmente 40 - 80 mol, por 1 mol do composto (7-4). Esta reação pode ser realizada a 30 - 120°C, preferivelmente 60 - 100°C.
Etapa 7-4:
[00704] O composto (II-c) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 5, etapa 5-3 removendo o grupo de proteção G15 do composto (7-6) por um método convencional de acordo com a espécie de grupo de proteção usado.
[00705] Do composto anteriormente mencionado (XI) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XI-a):
Figure img0094
[00706] em que G7a é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 8. Esquema 8:
Figure img0095
[00707] [No esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00708] O composto (8-1) e o composto (8-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (8-3). Este é reagido com o composto (84) ou um derivado reativo do mesmo, para fornecer o composto do título (8-5). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (XI-a).
Etapa 8-1:
[00709] O composto (8-3) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-4, reagindo o composto (8-1) e o composto (8-2) ou um sal do mesmo em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença ou ausência de um ativador, na presença ou ausência de uma base.
Etapa 8-2:
[00710] O composto (8-5) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 2, etapa 2-1, reagindo o composto (8-3) e o composto (8-4) ou um derivado reativo do mesmo.
Etapa 8-3:
[00711] O composto (XI-a) pode ser produzido reagindo o composto (8-5) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VI).
[00712] O composto anteriormente descrito (XII) na presente invenção pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 9. Esquema 9:
Figure img0096
[00713] [No esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00714] O composto (XII) pode ser produzido reagindo o composto (9-1) ou um sal do mesmo com o composto (9-2) ou um derivado reativo do mesmo.
Etapa 9-1:
[00715] O composto (XII) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 2, etapa 2-1, reagindo o composto (9-1) ou um sal do mesmo com o composto (9-2) ou um derivado reativo do mesmo.
[00716] Do composto anteriormente mencionado (XII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XII-a):
Figure img0097
[00717] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte es- quema 10. Esquema 10:
Figure img0098
[00718] [No esquema, os símbolos são como definidos acima.]
Etapa 10-1:
[00719] O composto (XII-a) pode ser produzido reagindo o composto (10-1) com um agente de carbonilação (por exemplo, trifosgênio) em um solvente (por exemplo, tolueno), na presença de uma base (por exemplo, piridina) para fornecer um intermediário reativo, e também reagindo o intermediário reativo com o composto (10-2) ou um sal do mesmo em um solvente (por exemplo, cloreto de metileno), na presença de uma base (por exemplo, trietilamina).
[00720] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-a):
Figure img0099
[00721] em que E1a é alquilsulfinila, alcoxifenilalquilsulfinila, alqui- lsulfonila, ou alcoxifenilalquilsulfonila, e outros símbolos são como de- finidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método co- nhecido no seguinte esquema 11. Esquema 11:
Figure img0100
[00722] [No esquema, L1a é alquilsulfanila, ou alcoxifenilalquilsulfa- nila, L2a é alquila, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00723] O composto (11-1) e o composto (11-2) ou um sal do mesmo são reagidos, para fornecer o composto do título (11-3). Este é re- agido com o composto (11-4a) ou um derivado reativo do mesmo, para fornecer o composto do título (11-5). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (11-6). Este é oxidado, para fornecer o composto do título (XIII-a).
[00724] Alternativamente, o composto (11-6) pode ser obtido reagindo o composto (11-3) e o composto (11-4b) ou o composto (11-4c).
Etapa 11-1:
[00725] O composto (11-3) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-4, reagindo o composto (11-1) e o composto (11-2) ou um sal do mesmo em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença ou ausência de um ativador, na presença ou ausência de uma base.
Etapa 11-2:
[00726] O composto (11-5) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 2, etapa 2-1, reagindo o composto (11-3) e o composto (11-4a) ou um derivado reativo do mesmo.
Etapa 11-3:
[00727] O composto (11-6) pode ser produzido reagindo o composto (11-5) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VI).
Etapa 11-4:
[00728] O composto (XIII-a) pode ser produzido tratando o composto (11-6) com um oxidante em um solvente.
[00729] Exemplos do oxidante incluem ácido metacloroperbenzoico (mCPBA). O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não in-fluencie a reação, e exemplos do mesmo incluem hidrocarboneto ha- logenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e similares.
[00730] Quando o composto (XIII-a), em que E1a é alquilsulfinila ou alcoxifenilalquilsulfinila é produzida por esta reação, a quantidade do oxidante a ser usada é de 0,9 - 1,5 mol, preferivelmente 1,0 - 1,2 mol, por 1 mol do composto (11-6). Quando o composto (XIII-a) em que E1a é alquilsulfonila ou alcoxifenilalquilsulfonila é produzida por esta reação, a quantidade do oxidante a ser usada é de 2,0 - 5,0 mol, preferivelmente 2,4 - 3,5 mol, por 1 mol do composto (11-6). Esta reação pode ser realizada a -20 - 30°C, preferivelmente -10 - 30°C.
Etapa 11-5:
[00731] O composto (11-6) pode ser produzido reagindo o composto (11-3) com o composto (11-4b) ou o composto (11-4c), da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VII) e o composto (VIII-a) ou o composto (VIII-b).
[00732] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-b):
Figure img0101
[00733] em que E1b é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 12. Esquema 12:
Figure img0102
[00734] [No esquema, L1b é um átomo de hidrogênio ou NH2, e ou tros símbolos são como definidos acima.]
[00735] O composto (12-1) e o composto (12-2a) ou um derivado reativo do mesmo são reagidos, para fornecer o composto do título (12-3). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (12-4). O referido L1b é halogenado, para fornecer o composto do título (XIII-b).
[00736] Alternativamente, o composto (12-4) pode ser obtido reagindo o composto (12-1) e o composto (12-2b) ou o composto (12-2c).
Etapa 12-1:
[00737] O composto (12-3) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 2, etapa 2-1, reagindo o composto (12-1) e o composto (12-2a) ou um derivado reativo do mesmo.
Etapa 12-2:
[00738] O composto (12-4) pode ser produzido reagindo o composto (12-3) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VI).
Etapa 12-3:
[00739] O composto (XIII-b) pode ser produzido tratando o composto (12-4) em que L1b é um átomo de hidrogênio com um agente de ha- logenação em um solvente.
[00740] Exemplos do agente de halogenação incluem N- halogenossuccinimida correspondente ao E1b. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem alquilnitrila tal como acetonitrila, propionitrila e similares.
[00741] A quantidade do agente de halogenação a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (12-4). Esta reação pode ser realizada a 0 - 100°C, preferi-velmente 20 - 80°C.
[00742] Alternativamente, o composto (XIII-b) pode ser produzido reagindo o composto (12-4) em que L1b é NH2 em um solvente (alqui- lnitrila tal como acetonitrila e similares), na presença de haleto de cobre (I) correspondente ao E1b e alquil éster de ácido nitroso (nitrito de terc-butila etc.).
[00743] A quantidade de haleto de cobre (I) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (12-4). A quantidade de alquil éster de ácido nitroso a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (12-4). Esta reação pode ser realizada a 0 - 120°C, preferivelmente 20 - 80°C.
Etapa 12-4:
[00744] O composto (12-4) pode ser produzido reagindo o composto (12-1) com o composto (12-2b) ou o composto (12-2c), da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VII) e o composto (VIII-a) ou o composto (VIII-b).
[00745] Alternativamente, o composto (XIII-b) pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 13. Esquema 13:
Figure img0103
[00746] [No esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00747] O composto (13-1) e o composto (13-2) ou um sal do mesmo são reagidos, para fornecer o composto do título (13-3). Este é reagido com o composto (13-4a) ou um derivado reativo do mesmo, para fornecer o composto do título (13-5). Este é ciclizado, para fornecer o composto do título (XIII-b).
[00748] Alternativamente, o composto (13-3) pode ser obtido por halogenação de L1b do composto (13-6).
[00749] O composto (XIII-b) pode ser produzido reagindo o compos- to (13-3) e o composto (13-4b) ou o composto (13-4c).
Etapa 13-1:
[00750] O composto (13-3) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-4, reagindo o composto (13-1) e o composto (13-2) ou um sal do mesmo em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença ou ausência de um ativador, na presença ou ausência de uma base.
Etapa 13-2:
[00751] O composto (13-5) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 2, etapa 2-1, reagindo o composto (13-3) e o composto (13-4a) ou um derivado reativo do mesmo.
Etapa 13-3:
[00752] O composto (XIII-b) pode ser produzido reagindo o composto (13-5) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VI).
Etapa 13-4:
[00753] O composto (13-3) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 12, etapa 12-3, por halogenação correspondendo a E1b do composto (13-3) e L1b do composto (13-6).
Etapa 13-5:
[00754] O composto (XIII-b) pode ser produzido reagindo o composto (13-3) com o composto (13-4b) ou o composto (13-4c), da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VII) e o composto (VIII-a) ou o composto (VIII-b).
[00755] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-c):
Figure img0104
[00756] em que R2x é amino opcionalmente substituído, alcóxi opci-onalmente substituído, ou um grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído em que uma ligação do anel é um átomo de nitrogênio, e outros símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 14. Esquema 14:
Figure img0105
[00757] [No esquema, L4a é alquila, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00758] O composto (14-1) e o composto (14-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (14-3). Este é convertido, para fornecer o composto do título (14-4). Este é reagido com o composto (14-5), para fornecer o composto do título (14-6). Este é oxidado, para fornecer o composto do título (XIII-c).
[00759] Alternativamente, o composto (14-4) é oxidado, para forne- cer o composto do título (14-7). Este é reagido com o composto (14-5), para fornecer o composto do título (XIII-c).
Etapa 14-1:
[00760] O composto (14-3) pode ser produzido reagindo o composto (14-1) e o composto (14-2) em um solvente (por exemplo, álcool al- quílico tal como etanol e similares), na presença de uma base (por exemplo, amina tal como DBU e similares).
[00761] A quantidade do composto (14-2) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (14-1). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (14-1). Esta reação pode ser realizada a 0 - 100°C, preferivelmente 20 - 80°C.
Etapa 14-2:
[00762] O composto (14-4) pode ser produzido reagindo o composto (14-3) em um solvente (por exemplo, um solvente misto de hidro- carboneto halogenado tal como 1,2-dicloroetano e similares e amida tal como N,N-dimetilformamida e similares), na presença de um agente de cloração (por exemplo, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo).
[00763] A quantidade do agente de cloração a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (14-3). Esta reação pode ser realizada a 0 - 100°C, preferivelmente 20 - 80°C.
Etapa 14-3:
[00764] O composto (14-6) em que R2x é amino opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído em que uma ligação do anel é um átomo de nitrogênio pode ser produzido reagindo o composto (14-4) com o com-posto correspondente (14-5), em um solvente (por exemplo, éter tal como tetra-hidrofurano e similares), na presença de uma base (por exemplo, trialquilamina tal como N,N-di-isopropiletilamina e similares).
[00765] A quantidade do composto (14-5) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 10 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (14-4). A quantidade da base a ser usada é de 1,2 - 10 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (14-4). Esta reação pode ser realizada a 0 - 100°C, preferivelmente 20 - 60°C.
[00766] O composto (14-6), em que R2x é alcóxi opcionalmente substituído pode ser produzido reagindo o composto (14-4) com o composto correspondente (14-5), em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares), na presença de uma base (por exemplo, hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio e similares).
[00767] A quantidade do composto (14-5) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (14-4). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (14-4). Esta reação pode ser realizada a 0 - 100°C, preferivelmente 2 - 60°C.
Etapa 14-4:
[00768] O composto (XIII-c) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (14-6) com um oxidante.
Etapa 14-5:
[00769] O composto (14-7) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (14-4) com um oxidante.
Etapa 14-6:
[00770] O composto (XIII-c) pode ser produzido reagindo o composto (14-7) e o composto (14-5) da mesma maneira como na etapa 14-3.
[00771] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-d):
Figure img0106
[00772] em que R2y é arila opcionalmente substituída, e outros sím- bolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 15. Esquema 15:
Figure img0107
[00773] [No esquema, L2b e L2c são cada qual um átomo de hidrogênio, ou L2b e L2c são ligados um ao outro para formar alquileno, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00774] O composto (15-1) e o composto (15-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (15-3). Este é oxidado, para fornecer o composto do título (XIII-d).
Etapa 15-1:
[00775] O composto (15-3) pode ser produzido reagindo o composto (15-1) e o composto (15-2) em um solvente na presença de paládio e uma base, na presença ou ausência de um ligante.
[00776] Exemplos do paládio incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), bis(trifenilfosfina)dicloropaládio (II), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II), diclorobis(triciclo- hexillfosfina)paládio (II). Exemplos da base incluem carbonato de metal de álcali tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, car- bonato de césio e similares; fosfato de metal de álcali tal como fosfato de trissódio, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de tripotássio e similares; fluoreto de metal de álcali tal como fluoreto de potássio, fluo- reto de césio e similares. Exemplos do ligante incluem ligante de fosfi- na tal como trifenilfosfina, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 2-diciclo-hexil-fosfino-2',6'-dimetoxibifenila, 2-di-terc- butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem éter tal como tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano e similares; álcool tal como terc-butanol e similares; hidrocarboneto aromático tal como tolue- no, xileno e similares; água, ou um solvente misto dos mesmos.
[00777] A quantidade do composto (15-2) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (15-1). A quantidade dos paládios a ser usada é de 0,001 - 1,0 mol, preferivelmente 0,01 - 0,1 mol, por 1 mol do composto (15-1). A quan-tidade da base a ser usada é de 0,9 - 5,0 mol, preferivelmente 1,0 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (15-1). A quantidade do ligante a ser usada é de 0,001 - 1,0 mol, preferivelmente 0,01 - 0,1 mol, por 1 mol do composto (15-1). Esta reação pode ser realizada a 20 - 150°C, preferivelmente 50 - 100°C.
Etapa 15-2:
[00778] O composto (XIII-d) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (15-3) com um oxidante.
[00779] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-e):
Figure img0108
[00780] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 16. Esquema 16:
Figure img0109
[00781] [No esquema, L1c é um átomo de halogênio, L2d é alquila, L4b é alquila, L4c é alquila, L5a é alquila, L6a é metal de álcali, L7a é alquil ou alcoxifenilalquila, L8a é um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00782] O composto (16-1) e o composto (16-2) são reagidos, e em seguida o composto (16-3) é reagido, para fornecer o composto do título (16-4). Este é reduzido, para fornecer o composto do título (16-5). Este é halogenado, para fornecer o composto do título (16-6). Este é reagido com o composto (16-7), para fornecer o composto do título (16-8). Este é reagido com o composto (16-9), para fornecer o composto do título (16-10). Este é oxidado, para fornecer o composto do título (XIII-e).
Etapa 16-1:
[00783] O composto (16-4) pode ser produzido reagindo o composto (16-1) e o composto (16-2) sem solvente e em seguida reagindo o composto resultante com o composto (16-3) em um solvente (por exemplo, álcool alquílico tal como etanol e similares), na presença de uma base (por exemplo, trialquilamina tal como trietilamina e similares).
[00784] A quantidade do composto (16-2) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (16-1). A quantidade do composto (16-3) a ser usada é de 1,0 - 3,0 mol, preferivelmente 1,2 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (16-1). A quantidade da base a ser usada é de 1,0 - 5,0 mol, preferivelmente 1,2 - 3,0 mol, por 1 mol do composto (16-1). Esta reação pode ser realizada a 20 - 150°C, preferivelmente 40 - 100°C.
Etapa 16-2:
[00785] O composto (16-5) pode ser produzido reagindo o composto (16-4) em um solvente (por exemplo, um solvente misto de álcool alquílico tal como metanol e similares, e hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e similares), na presença de carbono de paládio, sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00786] A quantidade de carbono de paládio a ser usada nesta reação é de 0,001 - 1,0 mol, preferivelmente 0,01 - 0,5 mol, por 1 mol do composto (16-4). Esta reação pode ser realizada a 0 - 80°C, preferivelmente 20 - 60°C.
Etapa 16-3:
[00787] O composto (16-6) pode ser produzido tratando o composto (16-5) com um agente de halogenação (por exemplo, N- halogenossuccinimida) correspondente ao L1c em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares).
[00788] A quantidade do agente de halogenação a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (16-5). Esta reação pode ser realizada a -20 - 100°C, prefe-rivelmente 0 - 60°C.
Etapa 16-4:
[00789] O composto (16-8) pode ser produzido reagindo o composto (16-6) e o composto (16-7) em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares).
[00790] A quantidade do composto (16-7) a ser usada nesta reação é de 1,0 - 3,0 mol, preferivelmente 1,2 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (16-6). Esta reação pode ser realizada a 80 - 200°C, preferivelmente 100 - 150°C.
Etapa 16-5:
[00791] O composto (16-10) pode ser produzido reagindo o composto (16-8) com o composto (16-9) tendo L7a correspondente ao L1a em um solvente na presença de uma base.
[00792] Exemplos do grupo de saída para L8a incluem halogênio atom. Exemplos da base incluem carbonato de metal de álcali tal como carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem amida tal como N,N- dimetilformamida e similares.
[00793] A quantidade de agente de alquilação ou agente de alcoxi- fenilalquilação a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivel-mente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (16-8). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (16-8). Esta reação pode ser realizada a -20 - 60°C, preferivelmente 0 - 30°C.
Etapa 16-6:
[00794] O composto (XIII-e) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (16-9) com um oxidante.
[00795] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-f):
Figure img0110
[00796] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 17. Esquema 17:
Figure img0111
[00797] [No esquema, L4d é alquila, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00798] O composto (17-1) e o composto (17-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (17-3). Este é reagido com o composto (17-4), para fornecer o composto do título (17-5). Este é hidrolisado, para fornecer o composto do título (17-6). Este é reagido com o composto (17-7), para fornecer o composto do título (17-8). Este é haloge- nado, para fornecer o composto do título (XIII-f).
Etapa 17-1:
[00799] O composto (17-3) pode ser produzido reagindo o composto (17-1) e o composto (17-2) em um solvente na presença de uma base.
[00800] Exemplos da base incluem alcóxido de metal de álcali cor-respondente ao L4d tal como sódio alkoxide e similares. O solvente pode ser qualquer um, contanto que ele não influencie a reação, e exemplos do mesmo incluem álcool alquílico correspondente ao L4d.
[00801] A quantidade do composto (17-2) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,1 - 1,6 mol, por 1 mol do composto (17-1). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,1 - 1,6 mol, por 1 mol do composto (17-1). Esta reação pode ser realizada a 0 - 120°C, preferivelmente 20 - 80°C.
Etapa 17-2:
[00802] O composto (17-5) pode ser produzido reagindo o composto (17-3) e o composto (17-4) em um solvente (por exemplo, hidrocar- boneto halogenado tal como tetracloreto de carbono e similares, álcool alquílico correspondente ao L4d), na presença de cloreto de sulfurila.
[00803] A quantidade do composto (17-4) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (17-3). A quantidade de cloreto de sulfurila a ser usada é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (17-3). Esta reação pode ser realizada a 0 - 80°C, preferivelmente 20 - 60°C.
Etapa 17-3:
[00804] O composto (17-6) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-3, por hidrólise por um método conven-cional.
Etapa 17-4:
[00805] O composto (17-8) pode ser produzido reagindo o composto (17-6) e o composto (17-7) em um solvente (por exemplo, um solvente misto de hidrocarboneto aromático tal como tolueno e similares e amida tal como N-metilpirrolidona e similares).
[00806] A quantidade do composto (17-7) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (17-6). Esta reação pode ser realizada a 80 - 200°C, preferivelmente 100 - 150°C.
Etapa 17-5:
[00807] O composto (XIII-f) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 12, etapa 12-3, reagindo o composto (17-8) em um solvente na presença de haleto de cobre (I) correspondente ao E1b e alquil éster de ácido nitroso.
[00808] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-g):
Figure img0112
[00809] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 18. Esquema 18:
Figure img0113
[00810] [No esquema, L4f é alquila, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00811] O composto (18-1) e o composto (18-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (XIII-g).
Etapa 18-1:
[00812] O composto (XIII-g) pode ser produzido reagindo o composto (18-1) e o composto (18-2) na presença de ácido fosfórico.
[00813] A quantidade do composto (18-2) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 3,0 mol, preferivelmente 1,0 - 2,0 mol, por 1 mol do composto (18-1). Esta reação pode ser realizada a 60 - 200°C, preferivelmente 80 - 120°C.
[00814] Do composto anteriormente mencionado (XIII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIII-h):
Figure img0114
[00815] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 19. Esquema 19:
Figure img0115
[00816] [No esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00817] O composto (19-1) e o composto (19-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (19-3). Este é oxidado, para fornecer o composto do título (XIII-h).
Etapa 19-1:
[00818] O composto (19-3) pode ser produzido reagindo o composto (19-1) e o composto (19-2) em um solvente (por exemplo, éter tal como tetra-hidrofurano e similares) e em seguida reagindo o composto resultante na presença de ácido fosfórico.
[00819] A quantidade do composto (19-2) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (19-1). Esta reação pode ser realizada a 0 - 200°C, preferivelmente 20 - 120°C.
Etapa 19-2:
[00820] O composto (XIII-h) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (19-3) com um oxidante.
[00821] Do composto anteriormente mencionado (XIV) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XIV-a):
Figure img0116
[00822] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 20. Esquema 20:
Figure img0117
[00823] [No esquema, L5b é alquiloxicarbonila ou aralquiloxicarbonila, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00824] O composto (20-1) e o composto (XVII) são reagidos, para fornecer o composto do título (20-2). L5b nele é removido, para fornecer o composto do título (XIV-a).
Etapa 20-1:
[00825] O composto (20-2) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 1, etapa 1-4, reagindo o composto (20-1) e o composto (XVII).
Etapa 20-2:
[00826] O composto (XIV-a) pode ser produzido removendo L5b do composto (20-2) por um método convencional tal como tratamento com ácido, hidrogenação e similares de acordo com a espécie de L5b.
[00827] O composto anteriormente descrito (XVIII) na presente invenção pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 21. Esquema 21:
Figure img0118
[00828] [No esquema, L5c é alquiloxicarbonila ou aralquiloxicarboni- la, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00829] O composto (21-1) e o composto (21-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (21-3). Este é reduzido, para fornecer o composto do título (21-4). L5c neste é removido, para fornecer o composto do título (XVIII).
Etapa 21-1:
[00830] O composto (21-3) pode ser produzido reagindo o compos- to (21-1) e o composto (21-2) em um solvente (por exemplo, amida tal como N,N-dimetilformamida e similares), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio e similares) na presença de iodeto de potássio.
[00831] A quantidade do composto (21-2) a ser usada nesta reação é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (21-1). A quantidade da base a ser usada é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (21-1). A quantidade de iodeto de potássio a ser usada é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (21-1). Esta reação pode ser realizada a 0 - 80°C, preferivelmente 20 - 60°C.
Etapa 21-2:
[00832] O composto (21-4) pode ser produzido reagindo o composto (21-3) em um solvente (por exemplo, álcool alquílico tal como metanol e similares), na presença de um agente de hidrogenação (por exemplo, composto de hidreto de boro tal como boro-hidreto de sódio e similares).
[00833] A quantidade do agente de hidrogenação a ser usada nesta reação é de 0,9 - 2,0 mol, preferivelmente 1,0 - 1,5 mol, por 1 mol do composto (21-3). Esta reação pode ser realizada a 20 - 150°C, preferi-velmente 50 - 100°C.
Etapa 21-3:
[00834] O composto (XVIII) pode ser produzido removendo L5c do composto (21-4) por um método convencional tal como tratamento com ácido, hidrogenação e similares de acordo com a espécie de L5c.
[00835] Do composto anteriormente mencionado (XX) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XX-a):
Figure img0119
[00836] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 22. Esquema 22:
Figure img0120
[00837] [No esquema, L8b é um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00838] O composto (22-1) é ciclizado, para fornecer o composto do título (22-2). Este é reagido com o composto (22-3), para fornecer o composto do título (22-4). Este é oxidado, para fornecer o composto do título (22-5). Este é reagido com o composto (XIV), para fornecer o composto do título (XX-a).
Etapa 22-1:
[00839] O composto (22-2) pode ser produzido reagindo o compos- to (22-1) em um solvente na presença de um agente de condensação, na presença de uma base, da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-d) do composto (VI).
Etapa 22-2:
[00840] O composto (22-4) pode ser produzido reagindo o composto (22-2) e o composto (22-3) por um método convencional de acordo com a espécie de E5.
[00841] Exemplos do grupo de saída para L8b incluem um átomo de halogênio.
Etapa 22-3:
[00842] O composto (22-5) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (22-4) com um oxidante.
Etapa 22-4:
[00843] O composto (XX-a) pode ser produzido reagindo o composto (22-5) e o composto (XIV) da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-g) do composto (XIII) e o composto (XIV).
[00844] Do composto anteriormente mencionado (XX) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XX-b):
Figure img0121
[00845] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 23. Esquema 23:
Figure img0122
[00846] [No esquema, L1d é um átomo de halogênio, L2e é alquila, L4h é alquila, L6b é metal de álcali, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00847] O composto (23-1) é halogenado, para fornecer o composto do título (23-2). Este é reagido com o composto (23-3), para fornecer o composto do título (23-4). L2e nele é removido, para fornecer o composto do título (23-5). Este é reagido com o composto (23-6), para fornecer o composto do título (23-7). Este é oxidado, para fornecer o composto do título (23-8). Este é reagido com o composto (23-9), para fornecer o composto do título (23-10). Este é reagido com o composto (XIV), para fornecer o composto do título (XX-b).
Etapa 23-1:
[00848] O composto (23-2) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 12, etapa 12-3, tratando o composto (23-1) com um agente de halogenação em um solvente.
Etapa 23-2:
[00849] O composto (23-4) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 16, etapa 16-4, reagindo o composto (23-2) e o composto (23-3) em um solvente.
Etapa 23-3:
[00850] O composto (23-5) pode ser produzido por desproteção do composto (23-4) por um método convencional de acordo com a espécie de L2e.
Etapa 23-4:
[00851] O composto (23-7) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 16, etapa 16-5, reagindo o composto (23-5) e o composto (23-6).
Etapa 23-5:
[00852] O composto (23-8) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (23-7) com um oxidante.
Etapa 23-6:
[00853] O composto (23-10) pode ser produzido reagindo o composto (23-8) e o composto (23-9) por um método convencional de acordo com a espécie de E5.
Etapa 23-7:
[00854] O composto (XX-b) pode ser produzido reagindo o composto (23-10) e o composto (XIV) da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-g) do composto (XIII) e o composto (XIV).
[00855] O composto anteriormente descrito (XXI) na presente invenção pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 24.
Figure img0123
[00856] [No esquema, os símbolos são como definidos acima.]
[00857] O composto (24-1) e o composto (XIV) são reagidos, para composto do título (24-2). Este é reagido com o composto (24-3) ou um derivado reativo do mesmo, para fornecer o composto do título (XXI).
Etapa 24-1:
[00858] O composto (24-2) pode ser produzido reagindo o composto (24-1) e o composto (XIV) da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-g) do composto (XIII) e o composto (XIV).
Etapa 24-2:
[00859] O composto (XXI) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 2, etapa 2-1, reagindo o composto (24-2) e o composto (24-3) ou um derivado reativo do mesmo.
[00860] Do composto anteriormente mencionado (XXII) da presente invenção, um composto representado pela fórmula (XXII-a):
Figure img0124
[00861] em que os símbolos são como definidos acima, pode ser produzido, por exemplo, por um método conhecido no seguinte esquema 25. Esquema 25:
Figure img0125
[00862] [No esquema, L8c é um grupo de saída, e outros símbolos são como definidos acima.]
[00863] O composto (25-1) e o composto (25-2) são reagidos, para fornecer o composto do título (25-3). Este é reagido com o composto (25-4), para fornecer o composto do título (25-5). Este é reagido com o composto (25-6), para fornecer o composto do título (25-7). Este é oxi-dado, para fornecer o composto do título (25-8). Este é reagido com o composto (XV-b), para fornecer o composto do título (XXII-a).
Etapa 25-1:
[00864] O composto (25-3) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 16, etapa 16-4, reagindo o composto (25-1) e o composto (25-2) em um solvente.
Etapa 25-2:
[00865] O composto (25-5) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 16, etapa 16-5, reagindo o composto (25-3) e o composto (25-4).
Etapa 25-3:
[00866] O composto (25-7) pode ser produzido reagindo o composto (25-5) e o composto (25-6) por um método convencional de acordo com a espécie de R1.
[00867] Exemplos do grupo de saída para L8c incluem um átomo de halogênio.
Etapa 25-4:
[00868] O composto (25-8) pode ser produzido da mesma maneira como no Esquema 11, etapa 11-4, tratando o composto (25-7) com um oxidante.
Etapa 25-5:
[00869] O composto (XXII-a) pode ser produzido reagindo o composto (25-8) e o composto (XV-b) da mesma maneira como no método de produção de o composto (I-g) do composto (XIII) e o composto (XIV).
[00870] Outros compostos de partida dos métodos de produção an- teriomente mencionados ([Produção do composto (I)], e [Produção de composto intermediário]) são comercialmente disponíveis, ou podem ser facilmente produzidos por um método bem conhecido por aqueles versados na técnica.
Exemplos
[00871] A presente invenção é explicada em maiores detalhes nos seguintes referindo-se aos Exemplos e similares, que não devem ser contruídos como limitantes. Observe que a % descrita nos seguintes exemplos e similares significa % em peso, pelo menos especificamente indicado, e a relação de solvente em cromatografia de coluna significa relação de volume. Exemplo 1: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0126
[00872] A uma solução (50,0 mL) do composto (1,68 g) obtido no Exemplo de Referência 10 em 1,2-dicloroetano foram adicionados clo- rotrimetilsilano (2,30 mL) e trietilamina (7,50 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (1,45 g).
[00873] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 2: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0127
[00874] O composto (760 mg) obtido no Exemplo de Referência 11, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 1, para fornecer o composto do título (700 mg).
[00875] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 3: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0128
[00876] O composto (1800 mg) obtido no Exemplo de Referência 12, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 1, para fornecer o composto do título (1300 mg).
[00877] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 4: Benzil éster de ácido (R)-2-(5-clorometil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0129
[00878] O composto (775 mg) obtido no Exemplo de Referência 13 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 1, para fornecer o composto do título (626 mg).
[00879] MS (ESI) m/z; 419 [M+H]+ Exemplo 5: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0130
[00880] O composto (1960 mg) obtido no Exemplo de Referência 15 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 1, para fornecer o composto do título (1600 mg).
[00881] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 6: Benzil éster de ácido (R)-2-[7-oxo-6-(propan-2-il)-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0131
[00882] A uma solução (60 mL) do composto (2,45 g) obtido no Exemplo de Referência 8 em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota anidrido trifluoroacético (6,7 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Piridina (2,50 g) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Além disso, 1,2-dicloroetano (10 mL), anidri- do trifluoroacético (13.4 g) e piridina (5,00 g) foram adicionados gota a gota, e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e a solução foi lavada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 60/40), para for-necer o composto do título (2,46 g).
[00883] MS (ESI) m/z; 467 [M+H]+ Exemplo 7: Benzil éster de ácido (R)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0132
[00884] Uma mistura do composto (3,00 g) obtido no Exemplo de Referência 7, anidrido acético (8,5 g) e ortopropionato de trimetila (11,2 g) foi agitada com aquecimento a 120°C durante 2 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 100/0 - 60/40), para fornecer o composto do título (0,47 g).
[00885] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 8: Benzil éster de ácido (R)-2-{6-metil-5-[(morfolin-4-il)metil]-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0133
[00886] A uma solução (3,0 mL) do composto (259 mg) obtido no exemplo 4, em acetonitrila foram adicionados carbonato de potássio (171 mg) e morfolina (80,6 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (285 mg).
[00887] MS (ESI) m/z; 470 [M+H]+ Exemplo 9: (R)-N-benzil-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0134
[00888] A uma solução (9 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 21, e N,N-di-isopropiletilamina (0,24 mL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota isocianato de benzila (0,15 mL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 20/80), para fornecer o composto do título (483 mg).
[00889] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 10: (R)-N-(2-clorobenzil)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0135
[00890] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 21, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 9, para fornecer o composto do título (210 mg).
[00891] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 11: (R)-N-(2-clorobenzil)-2-[7-oxo-6-(propan-2-il)-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0136
[00892] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 20, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 9, para fornecer o composto do título (120 mg).
[00893] MS (ESI) m/z; 500 [M+H]+ Exemplo 12: (R)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- (1 -fenilciclopropil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0137
[00894] A uma solução (60 mL) de 1-fenilciclopropilamina (2,00 g) em clorofórmio foram adicionados trietilamina (4,11 mL) e cloroformia- to de 4-metoxifenila (1,92 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com dietil éter, filtrado e secado para fornecer 4-metoxifenil éster de ácido (1-fenilciclopropil)-carbâmico (2,59 g). A uma solução (6,0 mL) do composto (80 mg) obtido no Exemplo de Referência 21 e DBU (0,32 mL) em acetonitrila foi adicionado 4-metoxifenil éster de ácido (1-fenilciclopropil)-carbâmico (595 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 85°C durante 4 horas. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacio- nal, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (65 mg).
[00895] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 13: (R)-5-etil-2-{ 1 -[((R)-indan-1-il)aminocarbonil]pirrolidin-2-il}-6-metil-6,7- di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0138
[00896] O composto (80 mg) obtido no Exemplo de Referência 21 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 12, para fornecer o composto do título (100 mg).
[00897] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 14: (R)-2-{1-[2-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)acetil]pirrolidin-2-il}-5-etil-6- metil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0139
[00898] A uma solução (7,5 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 21 e N,N-di-isopropiletilamina (0,16 mL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (65 μL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução (7,5 mL) do resíduo em acetonitrila foram adicionados iodeto de potássio (150 mg), carbonato de potássio (205 mg) e 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (145 μL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 90/10 - 20/80), para fornecer o composto do título (330 mg).
[00899] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 15: (R)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- (1 -metil-1-feniletil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0140
[00900] A uma solução (15 mL) de trifosgênio (110 mg) em cloreto de metileno foi adicionada piridina (0,1 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. o composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 21 foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, cloreto de metileno (10 mL), 4-dimetilaminopiridina (370 mg) e 2- fenilpropano-2-amina (390 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 60/40 - 0/100), para fornecer o composto do título (30 mg).
[00901] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo 16: (R)-5-etil-2-{1-[((R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il)aminocarbonil]pirrolidin-2-il}-6-metil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0141
[00902] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 21 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 15, para fornecer o composto do título (67 mg).
[00903] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 17: (R)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- ((R)-1-feniletil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0142
[00904] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 21, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 15, para fornecer o composto do título (120 mg).
[00905] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 18: (R)-2-(7-oxo-6-(propan-2-il)-5-trifluorometil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)-N-( 1 -fenilciclopropil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0143
[00906] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 20, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 15, para fornecer o composto do título (41 mg).
[00907] MS (ESI) m/z; 492 [M+H]+ Exemplo 19: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0144
[00908] A uma solução (5,0 mL) do composto (80 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 em cloreto de metileno foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (55 μL) e cloroformiato de fenila (40 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (50 mg).
[00909] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 20: 4-metilfenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0145
[00910] O composto (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (68 mg).
[00911] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 21: 4-metoxifenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0146
[00912] O composto (30 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (27 mg).
[00913] MS (ESI) m/z; 469 [M+H]+ Exemplo 22: 6-metil-5-(3-metil-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2- il]-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0147
[00914] O composto (70 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (90 mg).
[00915] MS (ESI) m/z; 437 [M+H]+ Exemplo 23: 6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-[(R)-1-(3- metilfenilacetil)pirrolidin-2-il]-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0148
[00916] O composto (70 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (90 mg).
[00917] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 24: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0149
[00918] O composto (330 mg) obtido no Exemplo de Referência 17, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (440 mg).
[00919] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 25: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0150
[00920] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 18 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (130 mg).
[00921] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 26: 6-metil-5-(5-metil-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2- il]-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0151
[00922] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 18, foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (130 mg).
[00923] MS (ESI) m/z; 437 [M+H]+ Exemplo 27: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0152
[00924] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (270 mg).
[00925] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 28: Fenil éster de ácido (R)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0153
[00926] O composto (64 mg) obtido no Exemplo de Referência 21 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (69 mg).
[00927] MS (ESI) m/z; 385 [M+H]+ Exemplo 29: 5-etil-6-metil-2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0154
[00928] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 21 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (53 mg).
[00929] MS (ESI) m/z; 383 [M+H]+ Exemplo 30: 2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]-6-(propan-2-il)-5-trifluorometil-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0155
[00930] O composto (210 mg) obtido no Exemplo de Referência 20 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (85 mg).
[00931] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 31: Fenil éster de ácido (R)-2-{6-metil-5-[(morfolin-4-il)metil]-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0156
[00932] O composto (43 mg) obtido no Exemplo de Referência 22 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (28 mg).
[00933] MS (ESI) m/z; 456 [M+H]+ Exemplo 32: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-metil-7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0157
[00934] O composto (60 mg) obtido no Exemplo de Referência 23 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 19, para fornecer o composto do título (14 mg).
[00935] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 33: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0158
[00936] A uma solução (2,0 mL) de trifosgênio (38 mg) em tolueno foram adicionados 3-cresol (35 mg) e piridina (33 μL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, cloreto de metileno (5,0 mL), trietilamina (100 μL) e o composto (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (50 mg).
[00937] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 34: 2-metilfenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0159
[00938] O composto (70 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (66 mg).
[00939] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 35: 3-metoxifenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0160
[00940] O composto (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 16 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (50 mg).
[00941] MS (ESI) m/z; 469 [M+H]+ Exemplo 36: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0161
[00942] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (130 mg).
[00943] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 37: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0162
[00944] O composto (80 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (115 mg).
[00945] MS (ESI) m/z; 471 [M+H]+ Exemplo 38: 3-(trifluorometóxi)fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina- 1-carboxílico
Figure img0163
[00946] O composto (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (57 mg).
[00947] MS (ESI) m/z; 525 [M+H]+ Exemplo 39: 3-fluorofenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0164
[00948] O composto (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (44 mg).
[00949] MS (ESI) m/z; 459 [M+H]+ Exemplo 40: 3-clorofenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0165
[00950] O composto (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (60 mg).
[00951] MS (ESI) m/z; 475 [M+H]+ Exemplo 41: 3-(trifluorometil)fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0166
[00952] O composto (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 33, para fornecer o composto do título (60 mg).
[00953] MS (ESI) m/z; 509 [M+H]+ Exemplo 42: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-(propan-2- il)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0167
[00954] A uma solução (15 mL) do composto (1,80 g) obtido no Exemplo de Referência 26 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (3,8 mL) e trietilamina (13,2 mL), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,46 g).
[00955] MS (ESI) m/z; 549 [M+H]+ Exemplo 43: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-ciclopropil-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0168
[00956] O composto (1,27 g) obtido no Exemplo de Referência 27 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,05 g).
[00957] MS (ESI) m/z; 547 [M+H]+ Exemplo 44: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0169
[00958] O composto (1,74 g) obtido no Exemplo de Referência 28 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,80 g).
[00959] MS (ESI) m/z; 583 [M+H]+ Exemplo 45: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0170
[00960] O composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 29 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,90 g).
[00961] MS (ESI) m/z; 601 [M+H]+ Exemplo 46: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)- 7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0171
[00962] O composto (1,47 g) obtido no Exemplo de Referência 30 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,22 g).
[00963] MS (ESI) m/z; 619 [M+H]+ Exemplo 47: Benzil éster de ácido (R)-2-{6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-[2- (trifluorometóxi)fenil]-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0172
[00964] O composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 31 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,46 g).
[00965] MS (ESI) m/z; 667 [M+H]+ Exemplo 48: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metilfenil)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0173
[00966] O composto (1,45 g) obtido no Exemplo de Referência 32 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,40 g).
[00967] MS (ESI) m/z; 597 [M+H]+ Exemplo 49: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metoxifenil)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0174
[00968] O composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 33 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,65 g).
[00969] MS (ESI) m/z; 613 [M+H]+ Exemplo 50: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1- fluorociclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0175
[00970] O composto (1,80 g) obtido no Exemplo de Referência 35 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,75 g).
[00971] MS (ESI) m/z; 565 [M+H]+ Exemplo 51: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(1-clorociclopropil)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0176
[00972] O composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 36 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (175 mg).
[00973] MS (ESI) m/z; 581 [M+H]+ Exemplo 52: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(1,1-difluoroetil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0177
[00974] O composto (335 mg) obtido no Exemplo de Referência 37 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (348 mg).
[00975] MS (ESI) m/z; 571 [M+H]+ Exemplo 53: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(4,4-difluorociclo-hexil)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0178
[00976] O composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 38 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,54 g).
[00977] MS (ESI) m/z; 625 [M+H]+ Exemplo 54: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1-fluorociclo- hexil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0179
[00978] O composto (1,34 g) obtido no Exemplo de Referência 39 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (0,80 g).
[00979] MS (ESI) m/z; 607 [M+H]+ Exemplo 55: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(3,3-difluorociclobutil)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0180
[00980] O composto (1,68 g) obtido no Exemplo de Referência 40 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,30 g).
[00981] MS (ESI) m/z; 597 [M+H]+ Exemplo 56: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1- etoxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0181
[00982] O composto (1,40 g) obtido no Exemplo de Referência 41 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (0,69 g).
[00983] MS (ESI) m/z; 591 [M+H]+ Exemplo 57: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(1-cianociclopropil)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0182
[00984] O composto (4,10 g) obtido no Exemplo de Referência 42 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,85 g).
[00985] MS (ESI) m/z; 572 [M+H]+ Exemplo 58: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(2-cianopropan-2-il)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0183
[00986] O composto (581 mg) obtido no Exemplo de Referência 43 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (438 mg).
[00987] MS (ESI) m/z; 574 [M+H]+ Exemplo 59: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[1- (fluorometil)ciclopropil]-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0184
[00988] O composto (379 mg) obtido no Exemplo de Referência 44 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (370 mg).
[00989] MS (ESI) m/z; 579 [M+H]+ Exemplo 60: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-[1- (trifluorometil)ciclopropil]-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0185
[00990] O composto (1,46 g) obtido no Exemplo de Referência 45 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,15 g).
[00991] MS (ESI) m/z; 615 [M+H]+ Exemplo 61: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5- trifluorometil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0186
[00992] O composto (580 mg) obtido no Exemplo de Referência 47 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (498 mg).
[00993] MS (ESI) m/z; 575 [M+H]+ Exemplo 62: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-difluorometil-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0187
[00994] O composto (560 mg) obtido no Exemplo de Referência 48 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (499 mg).
[00995] MS (ESI) m/z; 557 [M+H]+ Exemplo 63: Fenil éster de ácido (R)-2-[7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0188
[00996] A uma solução (19 mL) do composto (960 mg) obtido no exemplo 42 em acetonitrila foram adicionados trietilsilano (1,67 mL) e iodeto de trimetilsilila (1,20 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Trietilamina (1,95 mL) e cloro- formiato de fenila (663 μL) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (4,0 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para forne- cer o composto do título (379 mg).
[00997] MS (ESI) m/z; 385 [M+H]+ Exemplo 64: Fenil éster de ácido (R)-2-(5-ciclopropil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0189
[00998] O composto (1050 mg) obtido no exemplo 43 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (275 mg).
[00999] MS (ESI) m/z; 383 [M+H]+ Exemplo 65: Fenil éster de ácido (R)-2-(7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0190
[001000] O composto (700 mg) obtido no exemplo 44 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (280 mg).
[001001] MS (ESI) m/z; 419 [M+H]+ Exemplo 66: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0191
[001002] O composto (1000 mg) obtido no exemplo 45 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (310 mg).
[001003] MS (ESI) m/z; 437 [M+H]+ Exemplo 67: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0192
[001004] O composto (600 mg) obtido no exemplo 46 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (168 mg).
[001005] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 68: Fenil éster de ácido (R)-2-{7-oxo-5-[2-(trifluorometóxi)fenil]-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0193
[001006] O composto (700 mg) obtido no exemplo 47 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (410 mg).
[001007] MS (ESI) m/z; 503 [M+H]+ Exemplo 69: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-metilfenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0194
[001008] O composto (700 mg) obtido no exemplo 48 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (170 mg).
[001009] MS (ESI) m/z; 433 [M+H]+ Exemplo 70: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0195
[001010] O composto (800 mg) obtido no exemplo 49 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (360 mg).
[001011] MS (ESI) m/z; 449 [M+H]+ Exemplo 71: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-fluorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0196
[001012] O composto (1,75 g) obtido no exemplo 50 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (1,00 g).
[001013] MS (ESI) m/z; 401 [M+H]+ Exemplo 72: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0197
[001014] O composto (230 mg) obtido no exemplo 51 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (33 mg).
[001015] MS (ESI) m/z; 417, 419 [M+H]+ Exemplo 73: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1,1-difluoroetil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0198
[001016] O composto (336 mg) obtido no exemplo 52 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (86,0 mg).
[001017] MS (ESI) m/z; 407 [M+H]+ Exemplo 74: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(4,4-difluorociclo-hexil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0199
[001018] O composto (750 mg) obtido no exemplo 53 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (190 mg).
[001019] MS (ESI) m/z; 461 [M+H]+ Exemplo 75: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-fluorociclo-hexil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0200
[001020] O composto (800 mg) obtido no exemplo 54 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (40,0 mg).
[001021] MS (ESI) m/z; 443 [M+H]+ Exemplo 76: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(3,3-difluorociclobutil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0201
[001022] O composto (1300 mg) obtido no exemplo 55 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001023] MS (ESI) m/z; 433 [M+H]+ Exemplo 77: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-etoxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0202
[001024] O composto (690 mg) obtido no exemplo 56 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (37,0 mg).
[001025] MS (ESI) m/z; 427 [M+H]+ Exemplo 78: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-cianociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0203
[001026] O composto (1850 mg) obtido no exemplo 57 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (711 mg).
[001027] MS (ESI) m/z; 408 [M+H]+ Exemplo 79: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-cianopropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0204
[001028] O composto (300 mg) obtido no exemplo 58 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (129 mg).
[001029] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 80: Fenil éster de ácido (R)-2-{5-[1-(fluorometil)ciclopropil]-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0205
[001030] O composto (370 mg) obtido no exemplo 59 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (70,0 mg).
[001031] MS (ESI) m/z; 415 [M+H]+ Exemplo 81: Fenil éster de ácido (R)-2-{7-oxo-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0206
[001032] O composto (575 mg) obtido no exemplo 60 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (279 mg).
[001033] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 82: Fenil éster de ácido (R)-2-(7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0207
[001034] O composto (478 mg) obtido no exemplo 61 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (116 mg).
[001035] MS (ESI) m/z; 411 [M+H]+ Exemplo 83: Fenil éster de ácido (R)-2-(5-difluorometil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0208
[001036] O composto (267 mg) obtido no exemplo 62 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (122 mg).
[001037] MS (ESI) m/z; 393 [M+H]+ Exemplo 84: Fenil éster de ácido N-metil-N-{(R)-1-[7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]etil}carbâmico
Figure img0209
[001038] A uma mistura reacional de ácido trifluoroacético (6,50 mL), trietilsilano (360 μL) e água (360 μL) foi adicionado o composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 49 a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 1,0 mol/L de ácido clorídrico (10,0 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada com hexano. A camada aquosa foi neutralizada com 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquoso, carbonato de hidrogênio de sódio (160 mg) e cloroformiato de fenila (220 μL) foram adicionados a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída uma vez com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado di- isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (420 mg).
[001039] MS (ESI) m/z; 373 [M+H]+ Exemplo 85: Fenil éster de ácido N-{(R)-1-[5-(1-clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]etil}-N-metilcarbâmico
Figure img0210
[001040] O composto (765 mg) obtido no Exemplo de Referência 50 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 84, para fornecer o composto do título (310 mg).
[001041] MS (ESI) m/z; 405, 407 [M+H]+ Exemplo 86: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-(7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0211
[001042] A uma solução (20 mL) do composto (700 mg) obtido no exemplo 44 em acetonitrila foram adicionados trietilsilano (1,20 mL) e iodeto de trimetilsilila (0,35 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (mistura reacional 1). A uma so-lução (10,0 mL) de trifosgênio (290 mg) em tolueno foram adicionados m-cresol (260 mg) e piridina (0,25 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 mi-nutos (mistura reacional 2). O solvente da mistura reacional 2 acima mencionada foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (5,0 mL), e adicionado à mistura re- acional 1 acima mencionada em temperatura ambiente. Além disso, trietilamina (1,0 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (310 mg).
[001043] MS (ESI) m/z; 433 [M+H]+ Exemplo 87: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0212
[001044] O composto (900 mg) obtido no exemplo 45 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (250 mg).
[001045] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 88: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0213
[001046] O composto (600 mg) obtido no exemplo 46 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (225 mg).
[001047] MS (ESI) m/z; 469 [M+H]+ Exemplo 89: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-{7-oxo-5-[2-(trifluorometóxi)fenil]-6,7- di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0214
[001048] O composto (700 mg) obtido no exemplo 47 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (450 mg).
[001049] MS (ESI) m/z; 517 [M+H]+ Exemplo 90: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(3-metilfenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0215
[001050] O composto (700 mg) obtido no exemplo 48 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (150 mg).
[001051] MS (ESI) m/z; 447 [M+H]+ Exemplo 91: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0216
[001052] O composto (800 mg) obtido no exemplo 49 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (430 mg).
[001053] MS (ESI) m/z; 463 [M+H]+ Exemplo 92: éster de ácido (R)-2-[5-(1-fluorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico 3-metilfenil
Figure img0217
[001054] O composto (490 mg) obtido no exemplo 50 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (245 mg).
[001055] MS (ESI) m/z; 415 [M+H]+ Exemplo 93: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0218
[001056] O composto (50 mg) obtido no exemplo 51 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (27 mg).
[001057] MS (ESI) m/z; 431, 433 [M+H]+ Exemplo 94: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-cianociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0219
[001058] O composto (350 mg) obtido no exemplo 57 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (31,0 mg).
[001059] MS (ESI) m/z; 422 [M+H]+ Exemplo 95: Benzil éster de ácido (R)-2-{6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[1- (metoximetil)ciclopropil]-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0220
[001060] O composto (2,50 g) obtido no Exemplo de Referência 51 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (2,30 g).
[001061] MS (ESI) m/z; 591 [M+H]+ Exemplo 96: Fenil éster de ácido (R)-2-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0221
[001062] A uma solução (10 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 52 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (0,28 mL) e cloroformiato de fenila (0,26 g), e a mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (8,0 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura reacional foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (130 mg).
[001063] MS (ESI) m/z; 427 [M+H]+ Exemplo 97: 2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]-5-[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0222
[001064] O composto (45,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 53 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 96, para fornecer o composto do título (45,0 mg).
[001065] MS (ESI) m/z; 449 [M+H]+ Exemplo 98: 2-{(R)-1-[2-(3-metilfenil)acetil]pirrolidin-2-il}-5-[1- (trifluorometil)ciclopropil]-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0223
[001066] O composto (60,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 53 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 96, para fornecer o composto do título (40,0 mg).
[001067] MS (ESI) m/z; 463 [M+H]+ Exemplo 99: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-7-oxo- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0224
[001068] A uma solução (15 mL) de trifosgênio (0,39 g) em tolueno foram adicionados m-cresol (0,36 g) e piridina (0,33 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, cloreto de metileno (10 mL), trietilamina (1,4 mL) e o composto (0,50 g) obtido no Exemplo de Referência 52 foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (8,0 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura reacional foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (190 mg).
[001069] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 100: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1- metilciclopropóxi)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0225
[001070] A uma solução (5,0 mL) do composto (567 mg) obtido no Exemplo de Referência 56 em DMF foram adicionados 1- metilciclopropanol (104 mg) e hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 48 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 50/50) e cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 60/40 - 0/100), para fornecer o composto do título (239 mg).
[001071] MS (ESI) m/z; 577 [M+H]+ Exemplo 101: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0226
[001072] A uma solução (4,0 mL) do composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 56 em DMF foram adicionados 2,2,2- trifluoroetanol (40 μL) e potássio terc-butoxide (59 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 30/70), para fornecer o composto do título (87 mg).
[001073] MS (ESI) m/z; 605 [M+H]+ Exemplo 102: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(N,N- dimetilamino)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0227
[001074] A uma solução (3,0 mL) do composto (190 mg) obtido no Exemplo de Referência 56 em THF foram adicionados 2,0 mol/L de solução de THF de dimetilamina (0,85 mL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 60/40 - 40/60), para fornecer o composto do título (129 mg).
[001075] MS (ESI) m/z; 550 [M+H]+ Exemplo 103: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-(piperidin-1- il)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0228
[001076] O composto (216 mg) obtido no Exemplo de Referência 56 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 102, para fornecer o composto do título (150 mg).
[001077] MS (ESI) m/z; 590 [M+H]+ Exemplo 104: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-metilciclopropóxi)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0229
[001078] O composto (180 mg) obtido no exemplo 100 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (62 mg).
[001079] MS (ESI) m/z; 413 [M+H]+ Exemplo 105: Fenil éster de ácido (R)-2-[7-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0230
[001080] O composto (168 mg) obtido no exemplo 101 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (59 mg).
[001081] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 106: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(N,N-dimetilamino)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0231
[001082] O composto (126 mg) obtido no exemplo 102 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (68 mg).
[001083] MS (ESI) m/z; 386 [M+H]+ Exemplo 107: Fenil éster de ácido (R)-2-[7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0232
[001084] O composto (139 mg) obtido no exemplo 103 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 63, para fornecer o composto do título (61 mg).
[001085] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo 108: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0233
[001086] O composto (0,92 g) obtido no Exemplo de Referência 57 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (0,89 g).
[001087] MS (ESI) m/z; 535 [M+H]+ Exemplo 109: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1- metilciclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0234
[001088] O composto (1,27 g) obtido no Exemplo de Referência 58 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,08 g).
[001089] MS (ESI) m/z; 561 [M+H]+ Exemplo 110: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-metiloxetan-3- il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0235
[001090] O composto (2,1 g) obtido no Exemplo de Referência 59 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (1,29 g).
[001091] MS (ESI) m/z; 577 [M+H]+ Exemplo 111: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0236
[001092] A uma solução (10 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 60 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (90 μL) e cloroformiato de fenila (90,0 mg), e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (200 mg).
[001093] MS (ESI) m/z; 521 [M+H]+ Exemplo 112: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1-metilciclopropil)- 7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0237
[001094] O composto (320 mg) obtido no Exemplo de Referência 61 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 111, para fornecer o composto do título (142 mg).
[001095] MS (ESI) m/z; 547 [M+H]+ Exemplo 113: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-metiloxetan-3-il)- 7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0238
[001096] O composto (70,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 62 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 111, para fornecer o composto do título (49 mg).
[001097] MS (ESI) m/z; 563 [M+H]+ Exemplo 114: Fenil éster de ácido (R)-2-(5-etil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0239
[001098] Ao composto (180 mg) obtido no exemplo 111 foi adicionado um solvente misto de trietilsilano (0,35 mL), água (0,35 mL) e ácido trifluoroacético (6,3 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (118 mg).
[001099] MS (ESI) m/z; 371 [M+H]+ Exemplo 115: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-metilciclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0240
[001100] O composto (142 mg) obtido no exemplo 112 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 114, para fornecer o composto do título (80,0 mg).
[001101] MS (ESI) m/z; 397 [M+H]+ Exemplo 116: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(3-metiloxetan-3-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0241
[001102] O composto (49,0 mg) obtido no exemplo 113 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 114, para fornecer o composto do título (28,0 mg).
[001103] MS (ESI) m/z; 413 [M+H]+ Exemplo 117: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0242
[001104] A uma solução (30 mL) do composto (1,30 g) obtido no Exemplo de Referência 64 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (22,8 mL) e trietilamina (75,2 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 10 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,40 g).
[001105] MS (ESI) m/z; 417 [M+H]+ Exemplo 118: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0243
[001106] A uma solução (15 mL) do composto (300 mg) obtido no exemplo 117 em acetonitrila foram adicionados trietilsilano (0,69 mL) e iodeto de trimetilsilila (0,21 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Trietilamina (0,60 mL) e cloroformiato de fe- nila (0,23 g) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (0,8 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (97 mg).
[001107] MS (ESI) m/z; 403 [M+H]+ Exemplo 119: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0244
[001108] A uma solução (5,0 mL) do composto (100 mg) obtido no exemplo 117 em acetonitrila foram adicionados trietilsilano (0,23 mL) e iodeto de trimetilsilila (70 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[001109] A uma solução (5,0 mL) de trifosgênio (57 mg) em tolueno foram adicionados m-cresol (52 mg) e piridina (50 μL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5,0 mL), e adicionada à mistura reacional descrita em (1) em temperatura ambiente. Além disso, trietilamina (0,20 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (34 mg).
[001110] MS (ESI) m/z; 417 [M+H]+ Exemplo 120: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0245
[001111] A uma solução (24,0 mL) do composto (2,40 g) obtido no exemplo 584 em solução de cloreto de metileno (24,0 mL) foram adici-onados trietilsilano (1,75 mL) e iodeto de trimetilsilila (1,56 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adi-cionados 1,0 mol/L de ácido clorídrico (28,8 mL) e hexano (24,0 mL) para dividir a mistura. A camada aquosa foi ajustada para pH cerca de 4 com 4,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (7,20 mL). À camada aquosa obtida foram sucessivamente adicionados THF (12,0 mL), carbonato de hidrogênio de sódio (2,30 g) e cloroformiato de feni- la (0,868 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Solução de ácido cítrico aquoso a 5% (60,0 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Capcellpak C18 UG80 Φ30 mm x 250 mm, 5 μm, A: 0,05% de ácido trifluoroacéti- co-águar, B: 0,05% de ácido trifluoroacético-acetonitrila, 35 mL/min, B: 35 - 50%), e o solvente foi evaporado por secagem por congelamento. O resíduo obtido foi separado por coluna quiral (CHIRALPAK ID Φ30 mm x 250 mm, solvente:metanol-THF-ácido acético 85:15:0,5), e o solvente foi evaporado, para fornecer o composto do título (729 mg).
[001112] MS (ESI) m/z; 425 [M+H]+ Exemplo 121: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-(1-acetoxiciclopropil)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0246
[001113] O composto (6,38 g) obtido no Exemplo de Referência 67 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (6,20 g).
[001114] MS (ESI) m/z; 605 [M+H]+ Exemplo 122: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1- hidroxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0247
[001115] A uma solução (60,0 mL) do composto (6,20 g) obtido no exemplo 121 em THF foi adicionado 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (12,2 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com cloro- fórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (4,25 g).
[001116] MS (ESI) m/z; 563 [M+H]+ Exemplo 123: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1- metoxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0248
[001117] A uma solução (50,0 mL) do composto (4,25 g) obtido no exemplo 122 em DMF foram adicionados iodeto de metila (1,30 g) e hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 0,31 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (2,20 g).
[001118] MS (ESI) m/z; 577 [M+H]+ Exemplo 124: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-metoxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0249
[001119] O composto (730 mg) obtido no Exemplo de Referência 68 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 96, para fornecer o composto do título (400 mg).
[001120] MS (ESI) m/z; 413 [M+H]+ Exemplo 125: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-metoxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0250
[001121] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 68 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 99, para fornecer o composto do título (33,0 mg).
[001122] MS (ESI) m/z; 427 [M+H]+ Exemplo 126: Fenil éster de ácido (R)-2-(5-terc-butil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0251
[001123] A uma solução (5,0 mL) do composto (120 mg) obtido no Exemplo de Referência 78 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (80 μL) e cloroformiato de fenila (68 mg), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Além disso, cloroformiato de fenila (68 mg) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (128 mg).
[001124] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 127: Fenil éster de ácido 2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0252
[001125] Uma solução (30 mL) do composto (0,97 g) obtido no Exemplo de Referência 87, o composto (0,59 g) obtido no Exemplo de Referência 79, iodeto de cobre (I) (80 mg), trans-N,N'-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (60 mg) e fosfato de tripotássio (0,91 g) em 1,4- dioxano foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada à ela, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (sol-vente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 50/50), para fornecer o composto do título (0,35 g).
[001126] MS (ESI) m/z; 588 [M+H]+ Exemplo 128: Fenil éster de ácido 2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1-metoxiciclopropil)-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0253
[001127] O composto (0,68 g) obtido no Exemplo de Referência 88 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 127, para fornecer o composto do título (0,26 g).
[001128] MS (ESI) m/z; 564 [M+H]+ Exemplo 129: Fenil éster de ácido 2-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0254
[001129] A uma solução (6,0 mL) do composto (350 mg) obtido no exemplo 127 em cloreto de metileno foi adicionado uma mistura de trietilsilano (0,58 mL), água (0,38 mL) e ácido trifluoroacético (6,0 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (170 mg).
[001130] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 130: Fenil éster de ácido 2-[5-(1-metoxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0255
[001131] O composto (260 mg) obtido no exemplo 128 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 129, para fornecer o composto do título (60,0 mg).
[001132] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo 131: Fenil éster de ácido 2-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0256
[001133] Uma solução (25 mL) do composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 91, o composto (930 mg) obtido no Exemplo de Referência 79, iodeto de cobre (I) (33 mg), trans-N,N'-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (25 mg) e fosfato de tripotássio (386 mg) em 1,4- dioxano foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada à ela, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (78,0 mg).
[001134] MS (ESI) m/z; 404 [M+H]+ Exemplo 132: 3-metilfenil éster de ácido 2-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0257
[001135] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 91 e o composto (420 mg) obtido no Exemplo de Referência 82 foram tratados por um método similar àquele no Exemplo 131, para fornecer o composto do título (49,0 mg).
[001136] MS (ESI) m/z; 418 [M+H]+ Exemplo 133: 5-(2-fluoropropan-2-il)-2-[2-(fenilacetil)pirazolidin-1-il]-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0258
[001137] Uma mistura do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 91, o composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 80 e N,N-di-isopropiletilamina (1,20 mL) foi aquecida a 150°C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (78,0 mg).
[001138] MS (ESI) m/z; 402 [M+H]+ Exemplo 134: 5-(2-fluoropropan-2-il)-2-{2-[2-(3-metilfenil)acetil]pirazolidin-1-il}-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0259
[001139] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 91 e o composto (560 mg) obtido no Exemplo de Referência 81 foram tratados por um método similar àquele no Exemplo 133, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001140] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 135: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0260
[001141] A uma solução (5,0 mL) do composto (379 mg) obtido no exemplo 63 em acetonitrila foram adicionados carbonato de potássio (205 mg) e iodeto de metila (307 μL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 60°C durante 1 hora. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada a ela, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/20 - 0/100), para fornecer o composto do título (303 mg).
[001142] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 136: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-(1-fluorociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0261
[001143] O composto (100 mg) obtido no exemplo 71 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 135, para fornecer o composto do título (71 mg).
[001144] MS (ESI) m/z; 415 [M+H]+ Exemplo 137: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-(2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di- hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0262
[001145] A uma solução (9,5 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 97 em acetonitrila foram adicionados trietilsila- no (619 μL) e iodeto de trimetilsilila (355 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Trietilamina (541 μL) e cloroformiato de fenila (162 μL) foram adicionados à mistura rea- cional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Trietilamina (90 μL) e cloroformiato de fenila (81 μL) foram adicionados, e a mistura reacional foi também agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Água (475 μL) foi adicionada à mistura reacional sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Além disso, 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (6,5 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada por gelo, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/MeOH=100/0 - 95/5), ao produto obtido foi adicionado hexano/dietil éter/acetato de etila = 2/2/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (106 mg).
[001146] MS (ESI) m/z; 436 [M+H]+ Exemplo 138: Fenil éster de ácido (R)-2-(4-oxo-6-trifluorometil-4,5-di- hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0263
[001147] O composto (71 mg) obtido no Exemplo de Referência 98 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 137, para fornecer o composto do título (36 mg).
[001148] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 139: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0264
[001149] A uma solução (10,0 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 em cloreto de metileno foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (120 μL) e cloroformiato de fenila (120 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (280 mg).
[001150] MS (ESI) m/z; 385 [M+H]+ Exemplo 140: 4-fluorofenil éster de ácido (R)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0265
[001151] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (300 mg).
[001152] MS (ESI) m/z; 403 [M+H]+ Exemplo 141: 2-clorofenil éster de ácido (R)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0266
[001153] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (310 mg).
[001154] MS (ESI) m/z; 419 [M+H]+ Exemplo 142: 2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,41tiadiazol[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0267
[001155] O composto (258 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (360 mg).
[001156] MS (ESI) m/z; 383 [M+H]+ Exemplo 143: 2-{(R)-1-[2-(4-fluorofenil)acetil]pirrolidin-2-il}-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0268
[001157] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (210 mg).
[001158] MS (ESI) m/z; 401 [M+H]+ Exemplo 144: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0269
[001159] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (150 mg).
[001160] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 145: 2-[(R)-1-(2-fenoxiacetil)pirrolidin-2-il]-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0270
[001161] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (218 mg).
[001162] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 146: Fenil éster de ácido (R)-2-(7-etil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0271
[001163] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 115 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (143 mg).
[001164] MS (ESI) m/z; 371 [M+H]+ Exemplo 147: Fenil éster de ácido (R)-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0272
[001165] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (135 mg).
[001166] MS (ESI) m/z; 371 [M+H]+ Exemplo 148: Fenil éster de ácido (R)-2-(6-etil-7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0273
[001167] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 117 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (138 mg).
[001168] MS (ESI) m/z; 385 [M+H]+ Exemplo 149: Fenil éster de ácido (R)-2-(5-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0274
[001169] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 118 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (280 mg).
[001170] MS (ESI) m/z; 397 [M+H]+ Exemplo 150: 4-fluorofenil éster de ácido (R)-2-(5-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0275
[001171] O composto (230 mg) obtido no Exemplo de Referência 118 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (320 mg).
[001172] MS (ESI) m/z; 415 [M+H]+ Exemplo 151: 2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-5-ona
Figure img0276
[001173] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 118 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (280 mg).
[001174] MS (ESI) m/z; 395 [M+H]+ Exemplo 152: Fenil éster de ácido (R)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]piperidina-1-carboxílico
Figure img0277
[001175] O composto (130 mg) obtido no Exemplo de Referência 119 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (187 mg).
[001176] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 153: Fenil éster de ácido (R)-2-[6-cloro-5-oxo-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0278
[001177] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 120 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (210 mg).
[001178] MS (ESI) m/z; 419, 421 [M+H]+ Exemplo 154: 6-cloro-2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0279
[001179] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 120 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (160 mg).
[001180] MS (ESI) m/z; 417, 419 [M+H]+ Exemplo 155: Fenil éster de ácido (R)-2-(7-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3- b]quinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0280
[001181] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 121 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (230 mg).
[001182] MS (ESI) m/z; 411 [M+H]+ Exemplo 156: 7-fluoro-2-[(R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2-il]-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3- b]quinazolin-5-ona
Figure img0281
[001183] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 121 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 139, para fornecer o composto do título (226 mg).
[001184] MS (ESI) m/z; 409 [M+H]+ Exemplo 157: (R)-N-benzil-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il]pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0282
[001185] A uma solução (10,0 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 e N,N-di-isopropiletilamina (180 μL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota isocianato de benzila (150 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 20/80), para fornecer o composto do título (430 mg).
[001186] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 158: (R)-N-(2-clorobenzil)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0283
[001187] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 157, para fornecer o composto do título (180 mg).
[001188] MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]+ Exemplo 159: (R)-N-(4-clorobenzil)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0284
[001189] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 157, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001190] MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]+ Exemplo 160: (R)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]-N- fenilpirrolidina-1-carboxamida
Figure img0285
[001191] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 157, para fornecer o composto do título (290 mg).
[001192] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 161: (R)-N-benzil-2-(7-etil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0286
[001193] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 115 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 157, para fornecer o composto do título (183 mg).
[001194] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 162: (R)-N-benzil-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0287
[001195] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 157, para fornecer o composto do título (174 mg).
[001196] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 163: (R)-N-(2-clorofenil)-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0288
[001197] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 157, para fornecer o composto do título (230 mg).
[001198] MS (ESI) m/z; 418, 420 [M+H]+ Exemplo 164: (R)-N-benzil-2-(6-etil-7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0289
[001199] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 117 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 157, para fornecer o composto do título (187 mg).
[001200] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 165: 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-ilacetil)pirrolidin-2-il]-7-(propan-2-il)- 5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0290
[001201] A uma solução (10,0 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 e N,N-di-isopropiletilamina (120 mg) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (90 mg) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5) para fornecer um corpo viscoso (250 mg). A uma solução (10,0 mL) do corpo viscoso em THF foram adicionados indolina (100 mg) e hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 40 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada a ela, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (36 mg).
[001202] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 166: 2-{(R)-1-[(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)acetil]pirrolidin-2-il}-7-(propan-2- il)-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0291
[001203] A uma solução (10,0 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 e N,N-di-isopropiletilamina (110 mg) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (90 mg) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução (10,0 mL) do resíduo em acetonitrila foram adicionados iodeto de potássio (160 mg), carbonato de potássio (130 mg) e 1,2,3,4- tetra-hidroquinolina (130 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (200 mg).
[001204] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 167: (R)-N-(1-fenilciclopropil)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0292
[001205] A uma solução (10 mL) de trifosgênio (100 mg) em cloreto de metileno foi adicionado piridina (92 μL) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. o composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, cloreto de metileno (10 mL), 4- dimetilaminopiridina (350 mg) e 1-fenilciclopropilamina (490 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (88 mg).
[001206] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 168: (R)-N-((R)-indan-1-il)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0293
[001207] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001208] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 169: (R)-2-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]-N- ((R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0294
[001209] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (43,0 mg).
[001210] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 170: 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-indol-1-carbonil)pirrolidin-2-il]-7-(propan-2-il)-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0295
[001211] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 114 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (136 mg).
[001212] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 171: (R)-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-((R)- 1 -feniletil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0296
[001213] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (119 mg).
[001214] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 172: (R)-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(1- metil-1-feniletil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0297
[001215] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (18,0 mg).
[001216] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 173: (R)-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(1- fenilciclopropil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0298
[001217] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (75,0 mg).
[001218] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 174: (R)-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-((R)- indan-1-il)pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0299
[001219] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (190 mg).
[001220] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 175: (R)-2-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N- (tieno[2,3-b]piridin-3-il)-pirrolidina-1-carboxamida
Figure img0300
[001221] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 116 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 167, para fornecer o composto do título (10,5 mg).
[001222] MS (ESI) m/z; 427 [M+H]+ Exemplo 176: Fenil éster de ácido 2-(5-oxo-7-propil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0301
[001223] A uma solução (5,0 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 122 em 1,4-dioxano foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (0,76 mL) e dicloridrato de pirazolidina (180 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. N,N-di- isopropiletilamina (0,20 mL) e cloroformiato de fenila (0,19 g) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após confirmação da conclusão da reação, água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5) e concentrada, para fornecer o composto do título (210 mg).
[001224] MS (ESI) m/z; 386 [M+H]+ Exemplo 177: 3-metilfenil éster de ácido (R)-2-[5-(4,4-difluorociclo-hexil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0302
[001225] O composto (750 mg) obtido no exemplo 53 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 86, para fornecer o composto do título (160 mg).
[001226] MS (ESI) m/z; 475 [M+H]+ Exemplo 178: (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0303
[001227] A uma solução (350 mL) do composto (35,0 g) obtido no Exemplo de Referência 268 em DMF foram adicionados (D)-prolina (20,0 g) e carbonato de césio (86.2 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. Cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (40 mL), benzilamina (24,6 g), cloridrato de EDC (44,1 g) e mono-hidrato de HOBt (35,2 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado acetato de etila, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (33,0 g).
[001228] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 179: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoropropan-2-il)-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0304
[001229] O composto (157 mg) obtido no Exemplo de Referência 303 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (170 mg).
[001230] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo 180: (R)-N-benzil-1-(5,6-dimetil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0305
[001231] O composto (125 mg) obtido no Exemplo de Referência 305 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (34 mg).
[001232] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 181: (R)-N-benzil-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0306
[001233] O composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (70 mg).
[001234] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 182: (R)-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- (2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0307
[001235] O composto (337 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (450 mg).
[001236] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 183: (R)-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- (3-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0308
[001237] O composto (337 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (425 mg).
[001238] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 184: (R)-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- (4-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0309
[001239] O composto (337 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (420 mg).
[001240] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 185: (R)-N-benzil-1-(5,6-dietil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0310
[001241] O composto (839 mg) obtido no Exemplo de Referência 306 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (659 mg).
[001242] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 186: (R)-N-benzil-1-(6-ciclopropil-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0311
[001243] O composto (270 mg) obtido no Exemplo de Referência 307 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (300 mg).
[001244] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 187: (R)-1-(6-ciclopropil-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0312
[001245] O composto (108 mg) obtido no Exemplo de Referência 307 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (135 mg).
[001246] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 188: (R)-1-(6-ciclopropil-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(3-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0313
[001247] O composto (108 mg) obtido no Exemplo de Referência 307 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (135 mg).
[001248] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 189: (R)-1-(6-ciclopropil-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(4-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0314
[001249] O composto (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência 307 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (875 mg).
[001250] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 190: (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0315
[001251] O composto (120 mg) obtido no Exemplo de Referência 309 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (85 mg).
[001252] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 191: (R)-N-benzil-1-[5-difluorometil-6-(2-metóxi-etil)-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0316
[001253] O composto (276 mg) obtido no Exemplo de Referência 313 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (218 mg).
[001254] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 192: (R)-N-benzil-1-[5-difluorometil-7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0317
[001255] O composto (254 mg) obtido no Exemplo de Referência 316 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (73 mg).
[001256] MS (ESI) m/z; 490 [M+H]+ Exemplo 193: (R)-1-[5-difluorometil-7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0318
[001257] O composto (175 mg) obtido no Exemplo de Referência 316 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (89 mg).
[001258] MS (ESI) m/z; 504 [M+H]+ Exemplo 194: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0319
[001259] O composto (170 mg) obtido no Exemplo de Referência 326 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (125 mg).
[001260] MS (ESI) m/z; 447 [M+H]+ Exemplo 195: (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-propil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0320
[001261] O composto (760 mg) obtido no Exemplo de Referência 333 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (185 mg).
[001262] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 196: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0321
[001263] O composto (1,96 g) obtido no Exemplo de Referência 334 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (1,81 g).
[001264] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 197: (R)-N-benzil-1-(6-etil-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0322
[001265] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 335 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (175 mg).
[001266] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 198: (R)-N-benzil-1-[5-metil-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0323
[001267] O composto (195 mg) obtido no Exemplo de Referência 336 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (140 mg).
[001268] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 199: (R)-N-benzil-1-(6-ciclopentil-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0324
[001269] O composto (140 mg) obtido no Exemplo de Referência 337 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (180 mg).
[001270] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 200: (R)-N-benzil-1-[5-metil-7-oxo-6-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0325
[001271] O composto (210 mg) obtido no Exemplo de Referência 338 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (160 mg).
[001272] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 201: (R)-N-benzil-1-(5-metil-7-oxo-6-fenil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0326
[001273] O composto (215 mg) obtido no Exemplo de Referência 339 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (230 mg).
[001274] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 202: (R)-N-benzil-1-[6-ciclopropil-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0327
[001275] O composto (320 mg) obtido no Exemplo de Referência 340 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (300 mg).
[001276] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 203: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(2,4,6-trifluorofenil)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0328
[001277] A uma solução (5,0 mL) do composto (249 mg) obtido no Exemplo de Referência 269 em DMF foram adicionados (D)-prolina (119 mg) e carbonato de potássio (380 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. Cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N- di-isopropiletilamina (193 μL), benzilamina (150 μL), cloridrato de EDC (264 mg) e mono-hidrato de HOBt (211 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (171 mg).
[001278] MS (ESI) m/z; 500 [M+H]+ Exemplo 204: (R)-N-benzil-1-[5-(2,6-difluorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0329
[001279] O composto (325 mg) obtido no Exemplo de Referência 270 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (382 mg).
[001280] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo 205: (R)-N-benzil-1-[5-metoximetil-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0330
[001281] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 272 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (196 mg).
[001282] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 206: (R)-N-benzil-1-[5-metil-7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0331
[001283] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 274 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (200 mg).
[001284] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo 207: (R)-N-benzil-1-[6-(2-metóxi-2-metilpropil)-5-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0332
[001285] O composto (340 mg) obtido no Exemplo de Referência 275 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (120 mg).
[001286] MS (ESI) m/z; 456 [M+H]+ Exemplo 208: (R)-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0333
[001287] O composto (84 mg) obtido no Exemplo de Referência 282 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (87 mg).
[001288] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 209: (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0334
[001289] O composto (217 mg) obtido no Exemplo de Referência 285 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (170 mg).
[001290] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 210: (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0335
[001291] O composto (283 mg) obtido no Exemplo de Referência 286 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (130 mg).
[001292] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 211: (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0336
[001293] O composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 287 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (114 mg).
[001294] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 212: (R)-1-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0337
[001295] O composto (133 mg) obtido no Exemplo de Referência 287 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (159 mg).
[001296] MS (ESI) m/z; 466 [M+H]+ Exemplo 213: (R)-N-(4-fluorobenzil)-1-[6-metil-5-(3-metil-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0338
[001297] O composto (133 mg) obtido no Exemplo de Referência 287 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (171 mg).
[001298] MS (ESI) m/z; 470 [M+H]+ Exemplo 214: (R)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0339
[001299] O composto (133 mg) obtido no Exemplo de Referência 287 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (177 mg).
[001300] MS (ESI) m/z; 484 [M+H]+ Exemplo 215: (R)-N-benzil-1-[6-etil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0340
[001301] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 288 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (280 mg).
[001302] MS (ESI) m/z; 466 [M+H]+ Exemplo 216: (R)-1-[6-etil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0341
[001303] O composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 288 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (170 mg).
[001304] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo 217: (R)-1-[6-etil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0342
[001305] O composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 288 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (180 mg).
[001306] MS (ESI) m/z; 484 [M+H]+ Exemplo 218: (R)-1-[6-etil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)-azetidina-2- carboxamida
Figure img0343
[001307] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 288 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (156 mg).
[001308] MS (ESI) m/z; 466 [M+H]+ Exemplo 219: (R)-N-benzil-1-[5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxo-6-(propan-2-il)- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0344
[001309] O composto (170 mg) obtido no Exemplo de Referência 289 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (213 mg).
[001310] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo 220: (R)-N-benzil-1-[6-ciclopropil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0345
[001311] O composto (240 mg) obtido no Exemplo de Referência 290 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (240 mg).
[001312] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 221: (R)-N-benzil-1-[6-(2,2-difluoroetil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0346
[001313] O composto (170 mg) obtido no Exemplo de Referência 291 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (197 mg).
[001314] MS (ESI) m/z; 502 [M+H]+ Exemplo 222: (R)-N-benzil-1-[6-(2-metoxietil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0347
[001315] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 292 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (280 mg).
[001316] MS (ESI) m/z; 496 [M+H]+ Exemplo 223: (R)-N-benzil-1-[5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxo-6-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0348
[001317] O composto (320 mg) obtido no Exemplo de Referência 293 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (305 mg).
[001318] MS (ESI) m/z; 522 [M+H]+ Exemplo 224: (R)-N-benzil-1-{6-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-5-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0349
[001319] O composto (340 mg) obtido no Exemplo de Referência 296 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (190 mg).
[001320] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo 225: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -cianociclobutil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0350
[001321] O composto (282 mg) obtido no Exemplo de Referência 298 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (304 mg).
[001322] MS (ESI) m/z; 449 [M+H]+ Exemplo 226: (R)-N-benzil-1-[5-(2-metoxipropan-2-il)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0351
[001323] O composto (130 mg) obtido no Exemplo de Referência 299 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (101 mg).
[001324] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 227: (R)-N-benzil-1-{6-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0352
[001325] O composto (270 mg) obtido no Exemplo de Referência 300 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (120 mg).
[001326] MS (ESI) m/z; 508 [M+H]+ Exemplo 228: (R)-N-benzil-1-(5-ciclopropil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0353
[001327] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 301 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (2,35 g).
[001328] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 229: (R)-1-(5,6-dimetil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N-(2- metilbenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0354
[001329] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 305 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (277 mg).
[001330] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 230: (R)-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- ((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0355
[001331] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (290 mg).
[001332] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 231: (R)-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- ((S)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0356
[001333] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (283 mg).
[001334] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 232: (R)-N-benzil-2-{[N'-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)-N'-metil]amino}propionamida
Figure img0357
[001335] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (33 mg).
[001336] MS (ESI) m/z; 386 [M+H]+ Exemplo 233: (R)-N-benzil-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)azetidina-2-carboxamida
Figure img0358
[001337] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (307 mg).
[001338] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 234: (R)-N-benzil-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)piperidina-2-carboxamida
Figure img0359
[001339] O composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (59 mg).
[001340] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 235: (R)-1-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- (2-metilbenzil)piperidina-2-carboxamida
Figure img0360
[001341] O composto (353 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (114 mg).
[001342] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo 236: (R)-N-benzil-1-(5,6-dietil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il)piperidina-2-carboxamida
Figure img0361
[001343] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 306 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (57 mg).
[001344] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo 237: (R)-1-(6-ciclopropil-5-metil-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- (2-metilbenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0362
[001345] O composto (368 mg) obtido no Exemplo de Referência 307 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (169 mg).
[001346] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 238: (R)-N-benzil-1-(6-ciclopentil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0363
[001347] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 308 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (340 mg).
[001348] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 239: (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)piperidina-2-carboxamida
Figure img0364
[001349] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 309 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (104 mg).
[001350] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 240: (R)-N-benzil-1-(6-etil-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0365
[001351] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 311 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (256 mg).
[001352] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 241: (R)-N-benzil-1-[6-(2-metoxietil)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0366
[001353] O composto (6,10 g) obtido no Exemplo de Referência 312 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (5,30 g).
[001354] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo 242: (R)-1-[6-(2-metoxietil)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0367
[001355] O composto (91 mg) obtido no Exemplo de Referência 312 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (71 mg).
[001356] MS (ESI) m/z; 496 [M+H]+ Exemplo 243: (R)-N-benzil-1-{6-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-7-oxo-5-trifluorometil-6,7- di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0368
[001357] O composto (210 mg) obtido no Exemplo de Referência 314 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (195 mg).
[001358] MS (ESI) m/z; 508 [M+H]+ Exemplo 244: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-trifluorometil-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0369
[001359] O composto (6,04 g) obtido no Exemplo de Referência 315 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (6,51 g).
[001360] MS (ESI) m/z; 508 [M+H]+ Exemplo 245: (R)-N-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0370
[001361] O composto (12,0 g) obtido no Exemplo de Referência 315 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (9,09 g).
[001362] MS (ESI) m/z; 522 [M+H]+ Exemplo 246: (R)-N-(4-fluorobenzil)-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5- trifluorometil-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0371
[001363] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 315 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (190 mg).
[001364] MS (ESI) m/z; 526 [M+H]+ Exemplo 247: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-trifluorometil-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]azetidina-2-carboxamida
Figure img0372
[001365] O composto (185 mg) obtido no Exemplo de Referência 315 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001366] MS (ESI) m/z; 494 [M+H]+ Exemplo 248: (R)-N-(2-metilbenzil)-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5- trifluorometil-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]azetidina-2- carboxamida
Figure img0373
[001367] O composto (185 mg) obtido no Exemplo de Referência 315 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (95 mg).
[001368] MS (ESI) m/z; 508 [M+H]+ Exemplo 249: (R)-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)azetidina-2-carboxamida
Figure img0374
[001369] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 315 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (98 mg).
[001370] MS (ESI) m/z; 508 [M+H]+ Exemplo 250: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-5-trifluorometil-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidina2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0375
[001371] O composto (380 mg) obtido no Exemplo de Referência 317 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (330 mg).
[001372] MS (ESI) m/z; 494 [M+H]+ Exemplo 251: (R)-N-benzil-1-[6-(oxetan-3-il)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0376
[001373] O composto (260 mg) obtido no Exemplo de Referência 318 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (110 mg).
[001374] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo 252: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-(pirrolidin-1-il)-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0377
[001375] O composto (280 mg) obtido no Exemplo de Referência 319 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (210 mg).
[001376] MS (ESI) m/z; 493 [M+H]+ Exemplo 253: (R)-N-benzil-1-[6-(morfolin-4-il)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0378
[001377] O composto (290 mg) obtido no Exemplo de Referência 320 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (200 mg).
[001378] MS (ESI) m/z; 509 [M+H]+ Exemplo 254: (R)-N-benzil-1-{5-difluorometil-7-oxo-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]- 6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0379
[001379] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 328 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (190 mg).
[001380] MS (ESI) m/z; 504 [M+H]+ Exemplo 255: (R)-1-{5-difluorometil-7-oxo-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-6,7-di- hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0380
[001381] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 328 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (300 mg).
[001382] MS (ESI) m/z; 518 [M+H]+ Exemplo 256: (R)-N-benzil-1-(6-ciclopentil-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)azetidina-2-carboxamida
Figure img0381
[001383] O composto (137 mg) obtido no Exemplo de Referência 337 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (66 mg).
[001384] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 257: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-((RS)-tetra-hidrofuran-2-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0382
[001385] Uma mistura do composto (260 mg) obtido no Exemplo de Referência 271, do composto (630 mg) obtido no Exemplo de Referência 341 e N,N-di-isopropiletilamina (1,00 g) foi aquecida a 150°C durante 4 horas. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), ao produto obtido foi adicionado dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (115 mg).
[001386] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo 258: (R)-N-benzil-1-[6-ciclopropil-5-metoximetil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0383
[001387] O composto (263 mg) obtido no Exemplo de Referência 273 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (277 mg).
[001388] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo 259: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0384
[001389] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 281 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (215 mg).
[001390] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo 260: (R)-N-benzil-1-[6-(2-metoxietil)-5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0385
[001391] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 295 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001392] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 261: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -cianociclopentil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0386
[001393] O composto (155 mg) obtido no Exemplo de Referência 297 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (140 mg).
[001394] MS (ESI) m/z; 463 [M+H]+ Exemplo 262: (R)-N-benzil-1-(5-metoximetil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0387
[001395] O composto (242 mg) obtido no Exemplo de Referência 302 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (146 mg).
[001396] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo 263: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-((RS)-tetra-hidrofuran-3-il)-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0388
[001397] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 322 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (95 mg).
[001398] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo 264: (R)-N-benzil-1-[6-( 1 -metilpiperidin-4-il)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0389
[001399] O composto (220 mg) obtido no Exemplo de Referência 332 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (95 mg).
[001400] MS (ESI) m/z; 521 [M+H]+ Exemplo 265: (R)-N-[dideutério(fenil)metil]-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0390
[001401] A uma solução (6,0 mL) do composto (233 mg) obtido no Exemplo de Referência 268 em DMF foram adicionados (D)-prolina (110 mg) e carbonato de césio (479 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. N,N-di-isopropiletilamina (223 μL), benzil-α,α-D2-amina (140 mg), clori- drato de EDC (245 mg) e mono-hidrato de HOBt (196 mg) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (210 mg).
[001402] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo 266: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoroetil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0391
[001403] O composto (327 mg) obtido no Exemplo de Referência 276 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (389 mg).
[001404] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo 267: (R)-1-[5-(1,1 -difluoroetil)-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0392
[001405] O composto (194 mg) obtido no Exemplo de Referência 276 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (226 mg).
[001406] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo 268: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -fluorociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0393
[001407] O composto (220 mg) obtido no Exemplo de Referência 277 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (225 mg).
[001408] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 269: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0394
[001409] O composto (54 mg) obtido no Exemplo de Referência 278 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (54 mg).
[001410] MS (ESI) m/z; 444, 446 [M+H]+ Exemplo 270: (R)-1-[5-( 1 -fluorociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0395
[001411] O composto (153 mg) obtido no Exemplo de Referência 277 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (166 mg).
[001412] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 271: (R)-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0396
[001413] O composto (38 mg) obtido no Exemplo de Referência 278 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (44 mg).
[001414] MS (ESI) m/z; 458, 460 [M+H]+ Exemplo 272: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoropropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0397
[001415] O composto (254 mg) obtido no Exemplo de Referência 279 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (303 mg).
[001416] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo 273: (R)-N-benzil-1-{5-[difluoro(piridin-2-il)metil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0398
[001417] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 280 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (472 mg).
[001418] MS (ESI) m/z; 497 [M+H]+ Exemplo 274: (R)-1-{5-[difluoro(piridin-2-il)metil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0399
[001419] O composto (356 mg) obtido no Exemplo de Referência 280 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (328 mg).
[001420] MS (ESI) m/z; 511 [M+H]+ Exemplo 275: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0400
[001421] O composto (129 mg) obtido no Exemplo de Referência 282 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (152 mg).
[001422] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 276: (R)-N-benzil-1-{6-etil-5-[2-(metilsulfonil)fenil]-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0401
[001423] O composto (157 mg) obtido no Exemplo de Referência 283 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (125 mg).
[001424] MS (ESI) m/z; 538 [M+H]+ Exemplo 277: 1-{6-etil-5-[2-(metilsulfonil)fenil]-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il}-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0402
[001425] O composto (146 mg) obtido no Exemplo de Referência 283 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (120 mg).
[001426] MS (ESI) m/z; 552 [M+H]+ Exemplo 278: (R)-1-(6-etil-7-oxo-5-pirimidin-2-il-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0403
[001427] O composto (251 mg) obtido no Exemplo de Referência 284 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (117 mg).
[001428] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo 279: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-6-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0404
[001429] O composto (135 mg) obtido no Exemplo de Referência 294 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (135 mg).
[001430] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 280: (R)-N-benzil-1-[6-etil-7-oxo-5-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0405
[001431] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 330 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (371 mg).
[001432] MS (ESI) m/z; 461 [M+H]+ Exemplo 281: (R)-N-benzil-1-(5-difluorometil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0406
[001433] O composto (247 mg) obtido no Exemplo de Referência 310 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (333 mg).
[001434] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo 282: (R)-1-(5-difluorometil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0407
[001435] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 310 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (253 mg).
[001436] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo 283: (R)-1-[5-difluorometil-6-(2-metoxietil)-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0408
[001437] O composto (317 mg) obtido no Exemplo de Referência 313 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (284 mg).
[001438] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 284: (R)-1-[5-difluorometil-6-(2-metoxietil)-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0409
[001439] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 313 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (283 mg).
[001440] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo 285: (R)-N-benzil-1-[6-etil-5-(3-fluoropiridin-4-il)-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0410
[001441] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 323 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (311 mg).
[001442] MS (ESI) m/z; 479 [M+H]+ Exemplo 286: (R)-N-benzil-1-[6-etil-5-(4-fluoropiridin-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0411
[001443] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 324 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (114 mg).
[001444] MS (ESI) m/z; 479 [M+H]+ Exemplo 287: (R)-1-[6-etil-5-(4-fluoropiridin-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro41,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0412
[001445] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 324 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (113 mg).
[001446] MS (ESI) m/z; 493 [M+H]+ Exemplo 288: (R)-N-benzil-1-[5-(4-cloropiridin-2-il)-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0413
[001447] O composto (140 mg) obtido no Exemplo de Referência 325 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (147 mg).
[001448] MS (ESI) m/z; 495, 497 [M+H]+ Exemplo 289: (R)-N-benzil-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0414
[001449] O composto (12,1 g) obtido no Exemplo de Referência 327 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (12,4 g).
[001450] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo 290: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0415
[001451] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 327 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (287 mg).
[001452] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo 291: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(4-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0416
[001453] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 327 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (314 mg).
[001454] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 292: (R)-N-benzil-2-{[N'-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N'-metil]amino}propionamida
Figure img0417
[001455] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 327 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (150 mg).
[001456] MS (ESI) m/z; 422 [M+H]+ Exemplo 293: (R)-N-benzil-2-[N'-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)amino]propionamida
Figure img0418
[001457] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 327 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (89 mg).
[001458] MS (ESI) m/z; 408 [M+H]+ Exemplo 294: (R)-N-benzil-1-{6-[3-(N',N'-dimetilamino)propil]-7-oxo-5-trifluorometil- 6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0419
[001459] O composto (190 mg) obtido no Exemplo de Referência 331 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (90 mg).
[001460] MS (ESI) m/z; 509 [M+H]+ Exemplo 295: (R)-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N- ((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0420
[001461] A uma solução (3,0 mL) do composto (172 mg) obtido no Exemplo de Referência 268 em DMF foram adicionados (D)-prolina (89 mg) e carbonato de potássio (143 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (173 μL). N,N-di- isopropiletilamina (135 μL), (R)-N-benzil-1-feniletilamina (139 μL), clo- ridrato de EDC (149 mg) e mono-hidrato de HOBt (119 mg) foram adi-cionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (167 mg).
[001462] MS (ESI) m/z; 460 [M+H]+ Exemplo 296: (R)-N-benzil-1-{6-[(oxetan-3-il)metil]-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0421
[001463] O composto (90 mg) obtido no Exemplo de Referência 321 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (72 mg).
[001464] MS (ESI) m/z; 494 [M+H]+ Exemplo 297: (R)-1-{6-[(oxetan-3-il)metil]-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0422
[001465] O composto (90 mg) obtido no Exemplo de Referência 321 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (59 mg).
[001466] MS (ESI) m/z; 508 [M+H]+ Exemplo 298: (R)-N-benzil-1-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0423
[001467] O composto (213 mg) obtido no Exemplo de Referência 329 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (185 mg).
[001468] MS (ESI) m/z; 465 [M+H]+ Exemplo 299: (R)-N-[(R)-ciclopropil(fenil)metil]-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0424
[001469] A uma solução (4,0 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 em DMF foram adicionados cloridrato de (R)-ciclopropilfenilmetilamina (160 mg), N,N-di-isopropiletilamina (304 μL), cloridrato de EDC (167 mg) e mono-hidrato de HOBt (133 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (225 mg).
[001470] MS (ESI) m/z; 474 [M+H]+ Exemplo 300: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-((S)-2-metóxi-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0425
[001471] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 299, para fornecer o composto do título (197 mg).
[001472] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 301: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)pirrolidina-N-((S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-2-carboxamida
Figure img0426
[001473] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 299, para fornecer o composto do título (201 mg).
[001474] MS (ESI) m/z; 502 [M+H]+ Exemplo 302: (R)-N-(3-cianobenzil)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0427
[001475] A uma solução (0,5 mL) do composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 em DMF foram adicionados 3- cianobenzilamina (16 mg), cloridrato de EDC (35 mg), mono-hidrato de HOBt (24 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (23 mg), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reaci- onal, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por coluna Waters XTerra(R) (solvente; 10 mmol/L de solução de carbonato de amônio aquoso/metanol), para fornecer o composto do título (21 mg).
[001476] MS (ESI) m/z; 459 [M+H]+ Exemplo 303: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0428
[001477] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (36 mg).
[001478] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo 304: (R)-N-[(benzo[ 1,3]dioxo-5-il)metil]-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0429
[001479] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (43 mg).
[001480] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 305: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(3-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0430
[001481] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (43 mg).
[001482] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 306: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[4-(N',N'-dimetilamino)benzil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0431
[001483] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (41 mg).
[001484] MS (ESI) m/z; 477 [M+H]+ Exemplo 307: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[(furan-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0432
[001485] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (43 mg).
[001486] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 308: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(4-metoxibenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0433
[001487] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (43 mg).
[001488] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 309: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[(tiofen-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0434
[001489] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (46 mg).
[001490] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo 310: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(3,4-dimetoxibenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0435
[001491] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (29 mg).
[001492] MS (ESI) m/z; 494 [M+H]+ Exemplo 311: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[(5-metil-isoxazol-3-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0436
[001493] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (39 mg).
[001494] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 312: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-(2-fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0437
[001495] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (44 mg).
[001496] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 313: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0438
[001497] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (45 mg).
[001498] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 314: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0439
[001499] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (44 mg).
[001500] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 315: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[3-(N',N'-dimetilamino)benzil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0440
[001501] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (44 mg).
[001502] MS (ESI) m/z; 477 [M+H]+ Exemplo 316: (R)-N-(4-cianobenzil)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0441
[001503] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (40 mg).
[001504] MS (ESI) m/z; 459 [M+H]+ Exemplo 317: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[2-(N',N'-dimetilamino)benzil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0442
[001505] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (47 mg).
[001506] MS (ESI) m/z; 477 [M+H]+ Exemplo 318: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-{2-[(N',N'-dimetilamino)metil]benzil}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0443
[001507] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (49 mg).
[001508] MS (ESI) m/z; 491 [M+H]+ Exemplo 319: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[2-(metoximetil)benzil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0444
[001509] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (31 mg).
[001510] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 320: (R)-1-(5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)-N-[4-(metoximetil)benzil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0445
[001511] O composto (48 mg) obtido no Exemplo de Referência 124 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 302, para fornecer o composto do título (48 mg).
[001512] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo 321: (R)-N-benzil-1-{5-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0446
[001513] O composto (148 mg) obtido no Exemplo de Referência 355 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (18 mg).
[001514] MS (ESI) m/z; 469 [M+H]+ Exemplo 322: (R)-N-benzil-1-{6-metil-5-[(morfolin-4-il)metil]-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0447
[001515] O composto (68 mg) obtido no Exemplo de Referência 351 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (51 mg).
[001516] MS (ESI) m/z; 469 [M+H]+ Exemplo 323: (R)-N-benzil-1-{5-[(N',N'-dimetilamino)metil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0448
[001517] O composto (306 mg) obtido no Exemplo de Referência 352 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (252 mg).
[001518] MS (ESI) m/z; 427 [M+H]+ Exemplo 324: (R)-N-benzil-1-{6-metil-7-oxo-5-[(pirrolidin-1-il)metil]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0449
[001519] O composto (346 mg) obtido no Exemplo de Referência 356 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (217 mg).
[001520] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 325: (R)-N-benzil-1-{6-metil-7-oxo-5-[(piperidin-1-il)metil]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0450
[001521] O composto (359 mg) obtido no Exemplo de Referência 357 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (357 mg).
[001522] MS (ESI) m/z; 467 [M+H]+ Exemplo 326: (R)-N-benzil-1-{5-[(N'-etil-N'-metilamino)metil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0451
[001523] O composto (206 mg) obtido no Exemplo de Referência 353 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (110 mg).
[001524] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 327: (R)-1-{5-[(azetidin-1-il)metil]-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il}-N-benzilpirrolidina-2-carboxamida
Figure img0452
[001525] O composto (227 mg) obtido no Exemplo de Referência 354 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (59 mg).
[001526] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 328: (R)-N-benzil-1-{5-[(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)metil]-6-metil-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0453
[001527] O composto (296 mg) obtido no Exemplo de Referência 358 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (143 mg).
[001528] MS (ESI) m/z; 501 [M+H]+ Exemplo 329: (R)-N-benzil-1-{5-[(N',N'-dimetilamino)metil]-6-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0454
[001529] O composto (214 mg) obtido no Exemplo de Referência 359 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (184 mg).
[001530] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 330: (R)-N-benzil-1-{6-etil-5-[(N'-etil-N'-metilamino)metil]-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0455
[001531] O composto (267 mg) obtido no Exemplo de Referência 360 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (134 mg).
[001532] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 331: (R)-N-benzil-1-{5-[(N',N'-dimetilamino)metil]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0456
[001533] O composto (120 mg) obtido no Exemplo de Referência 361 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (89 mg).
[001534] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 332: (R)-N-benzil-1-[5-{[N'-(2-metoxietil)-N'-metilamino]metil}-7-oxo-6- (propan-2-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0457
[001535] O composto (142 mg) obtido no Exemplo de Referência 362 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (136 mg).
[001536] MS (ESI) m/z; 499 [M+H]+ Exemplo 333: (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-{[N'-metil-N'-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0458
[001537] O composto (747 mg) obtido no Exemplo de Referência 363 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (216 mg).
[001538] MS (ESI) m/z; 495 [M+H]+ Exemplo 334: Cloridrato de (R)-N-benzil-1-[6-(2-metoxietil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0459
[001539] A uma solução (4,0 mL) do composto (174 mg) obtido no Exemplo de Referência 374 em DMF foram adicionados (D)-prolina (81 mg) e carbonato de césio (344 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (180 μL). N,N-di-isopropiletilamina (163 μL), benzilamina (102 μL), clo- ridrato de EDC (180 mg) e mono-hidrato de HOBt (143 mg) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5). A uma solução (2,0 mL) do produto obtido em acetato de etila foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de eti- la, 57 μL), e a mistura foi agitada durante 5 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (75 mg).
[001540] MS (ESI) m/z; 512 [M+H]+ Exemplo 335: (R)-N-benzil-1-[5-(N',N'-dimetilamino)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0460
[001541] O composto (278 mg) obtido no Exemplo de Referência 370 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (241 mg).
[001542] MS (ESI) m/z; 413 [M+H]+ Exemplo 336: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(pirrolidin-1-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0461
[001543] O composto (274 mg) obtido no Exemplo de Referência 371 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (108 mg).
[001544] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 337: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0462
[001545] O composto (205 mg) obtido no Exemplo de Referência 372 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (96 mg).
[001546] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 338: (R)-N-benzil-1-[5-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0463
[001547] O composto (277 mg) obtido no Exemplo de Referência 373 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (74 mg).
[001548] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 339: (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(morfolin-4-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0464
[001549] O composto (214 mg) obtido no Exemplo de Referência 376 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 257, para fornecer o composto do título (166 mg).
[001550] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 340: (R)-N-benzil-1-{5-[N'-(4-metoxibenzil)-N'-(propan-2-il)amino]-6-metil-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0465
[001551] O composto (49,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 379 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (38,0 mg).
[001552] MS (ESI) m/z; 547 [M+H]+ Exemplo 341: (R)-N-benzil-1-{6-metil-7-oxo-5-[(propan-2-il)amino]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0466
[001553] O composto (98 mg) obtido no exemplo 340 foi dissolvida em uma mistura de ácido trifluoroacéti- co/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume) (2 mL), e a mistura foi agi-tada com aquecimento a 65°C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (80 mg).
[001554] MS (ESI) m/z; 427 [M+H]+ Exemplo 342: (R)-N-benzil-1-{6-metil-7-oxo-5-[(propan-2-il)óxi]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0467
[001555] O composto (207 mg) obtido no Exemplo de Referência 383 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (160 mg).
[001556] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 343: (R)-N-benzil-1-[5-etóxi-6-(2-metoxietil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0468
[001557] O composto (122 mg) obtido no Exemplo de Referência 384 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (77 mg).
[001558] MS (ESI) m/z; 458 [M+H]+ Exemplo 344: (R)-N-benzil-1-{6-(2-metoxietil)-7-oxo-5-[(propan-2-il)óxi]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0469
[001559] O composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 385 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (124 mg).
[001560] MS (ESI) m/z; 472 [M+H]+ Exemplo 345: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0470
[001561] O composto (147 mg) obtido no Exemplo de Referência 389 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (164 mg).
[001562] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 346: (R)-N-benzil-1-[5-(2-metoxifenil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0471
[001563] O composto (326 mg) obtido no Exemplo de Referência 390 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (250 mg).
[001564] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo 347: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0472
[001565] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 391 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (363 mg).
[001566] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 348: Terc-butil éster de ácido (S)-3-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]- 7-oxo-5-trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0473
[001567] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 413 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (522 mg).
[001568] MS (ESI) m/z; 593 [M+H]+ Exemplo 349: Terc-butil éster de ácido (R)-3-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]- 7-oxo-5-trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0474
[001569] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 414 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (486 mg).
[001570] MS (ESI) m/z; 593 [M+H]+ Exemplo 350: Terc-butil éster de ácido 4-[{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-7- oxo-5-trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il}metil]piperidina-1- carboxílico
Figure img0475
[001571] O composto (2,40 g) obtido no Exemplo de Referência 415 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (2,20 g).
[001572] MS (ESI) m/z; 521 [M+H-Boc]+ Exemplo 351: Terc-butil éster de ácido (RS)-3-[{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1- il]-7-oxo-5-trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0476
[001573] O composto (1,36 g) obtido no Exemplo de Referência 416 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (1,27 g).
[001574] MS (ESI) m/z; 507 [M+H-Boc]+ Exemplo 352: Terc-butil éster de ácido (S)-2-[{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1- il]-7-oxo-5-trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0477
[001575] O composto (899 mg) obtido no Exemplo de Referência 417 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (790 mg).
[001576] MS (ESI) m/z; 507 [M+H-Boc]+ Exemplo 353: Terc-butil éster de ácido (R)-2-[{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1- il]-7-oxo-5-trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0478
[001577] O composto (1,30 g) obtido no Exemplo de Referência 418 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (1,29 g).
[001578] MS (ESI) m/z; 507 [M+H-Boc]+ Exemplo 354: Terc-butil éster de ácido 4-[{2-[N-((R)-1-benzilamino-1-oxopropan-2-il)- N-metilamino]-7-oxo-5-trifluorometil-7H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}metil]piperidina-1-carboxílico
Figure img0479
[001579] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 415 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (540 mg).
[001580] MS (ESI) m/z; 509 [M+H-Boc]+ Exemplo 355: Terc-butil éster de ácido N-[2-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]- 7-oxo-5-trifluorometil-7H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il}etil]-N- metilcarbâmico
Figure img0480
[001581] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 419 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 295, para fornecer o composto do título (256 mg).
[001582] MS (ESI) m/z; 581 [M+H]+ Exemplo 356: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-((S)-pirrolidin-3-il)-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0481
[001583] A uma solução (7,5 mL) do composto (469 mg) obtido no exemplo 348 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacéti- co (7,5 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, solução de car-bonato de hidrogênio de sódio aquoso foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), ao produto obtido foi adicionado (hexano-acetato de etila=1:1), e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (296 mg).
[001584] MS (ESI) m/z; 493 [M+H]+ Exemplo 357: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-((R)-pirrolidin-3-il)-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0482
[001585] O composto (485 mg) obtido no exemplo 349 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 356, para fornecer o composto do título (319 mg).
[001586] MS (ESI) m/z; 493 [M+H]+ Exemplo 358: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-6-[(piperidin-4-il)metil]-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0483
[001587] O composto (2.20 g) obtido no exemplo 350 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 356, para fornecer o composto do título (1,75 g).
[001588] MS (ESI) m/z; 521 [M+H]+ Exemplo 359: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-6-[((RS)-pirrolidin-3-il)metil]-5-trifluorometil-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0484
[001589] O composto (950 mg) obtido no exemplo 351 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 356, para fornecer o composto do título (800 mg).
[001590] MS (ESI) m/z; 507 [M+H]+ Exemplo 360: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-6-[((S)-pirrolidin-2-il)metil]-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0485
[001591] O composto (799 mg) obtido no exemplo 352 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 356, para fornecer o composto do título (625 mg).
[001592] MS (ESI) m/z; 507 [M+H]+ Exemplo 361: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-6-((R)-pirrolidin-2-il)metil}-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0486
[001593] O composto (1,29 g) obtido no exemplo 353 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 356, para fornecer o composto do título (653 mg).
[001594] MS (ESI) m/z; 507 [M+H]+ Exemplo 362: (R)-N-benzil-2-[N'-metil-N'-{7-oxo-6-[(piperidin-4-il)metil]-5- trifluorometil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}amino]propionamida
Figure img0487
[001595] O composto (540 mg) obtido no exemplo 354 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 356, para fornecer o composto do título (340 mg).
[001596] MS (ESI) m/z; 509 [M+H]+ Exemplo 363: (R)-N-benzil-1-[6-(2-metilaminoetil)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0488
[001597] O composto (256 mg) obtido no exemplo 355 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 356, para fornecer o composto do título (155 mg).
[001598] MS (ESI) m/z; 481 [M+H]+ Exemplo 364: (R)-N-benzil-1-[6-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0489
[001599] A uma solução (7,0 mL) do composto (247 mg) obtido no exemplo 356 em cloreto de metileno foi adicionada solução de formal- deído aquosa a 35 - 38 % (204 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, triacetoxiboro-hidreto de sódio (319 mg) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metile- no. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 93/7), ao produto obtido foi adicionado (hexano/acetato de etila = 1:1), e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (187 mg).
[001600] MS (ESI) m/z; 507 [M+H]+ Exemplo 365: (R)-N-benzil-1-[6-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0490
[001601] O composto (174 mg) obtido no exemplo 357 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (121 mg).
[001602] MS (ESI) m/z; 507 [M+H]+ Exemplo 366: (R)-N-benzil-1-{6-[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]-7-oxo-5-trifluorometil-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0491
[001603] O composto (300 mg) obtido no exemplo 358 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (180 mg).
[001604] MS (ESI) m/z; 535 [M+H]+ Exemplo 367: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-{[ 1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]metil}-5- trifluorometil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0492
[001605] O composto (250 mg) obtido no exemplo 358 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (78,0 mg).
[001606] MS (ESI) m/z; 563 [M+H]+ Exemplo 368: (R)-N-benzil-1-{6-[((RS)-1-metilpirrolidin-3-il)metil]-7-oxo-5- trifluorometil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0493
[001607] O composto (300 mg) obtido no exemplo 359 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (250 mg).
[001608] MS (ESI) m/z; 521 [M+H]+ Exemplo 369: (R)-N-benzil-1-{6-[((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metil]-7-oxo-5-trifluorometil- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0494
[001609] O composto (231 mg) obtido no exemplo 360 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (202 mg).
[001610] MS (ESI) m/z; 521 [M+H]+ Exemplo 370: (R)-N-benzil-1-{6-[((R)-1-metilpirrolidin-2-il)metil]-7-oxo-5-trifluorometil- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0495
[001611] O composto (300 mg) obtido no exemplo 361 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (250 mg).
[001612] MS (ESI) m/z; 521 [M+H]+ Exemplo 371: (R)-N-benzil-2-[N'-metil-N'-{6-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-7-oxo-5- trifluorometil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}amino]propionamida
Figure img0496
[001613] O composto (270 mg) obtido no exemplo 362 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (160 mg).
[001614] MS (ESI) m/z; 523 [M+H]+ Exemplo 372: (R)-N-benzil-1-{6-[2-(N',N'-dimetilamino)etil]-7-oxo-5-trifluorometil-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0497
[001615] O composto (85,0 mg) obtido no exemplo 363 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 364, para fornecer o composto do título (75,0 mg).
[001616] MS (ESI) m/z; 495 [M+H]+ Exemplo 373: Cloridrato de(R)-N-benzil-1-[6-{2-[N'-metil-N'-(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil}-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0498
[001617] A uma solução (6,0 mL) do composto (300 mg) obtido no exemplo 363 em DMF foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (240 mg) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (220 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Água foi adicionada à mistura reaci- onal, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 99/1 - 95/5). A uma solução do produto bruto obtido (300 mg) em acetona foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 0,15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, ao produto obtido foi adicionado hexano, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (130 mg).
[001618] MS (ESI) m/z; 563 [M+H]+ Exemplo 374: Terc-butil éster de ácido N-[(R)-1-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin- 1 -il]-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il}etil]-N- metilcarbâmico
Figure img0499
[001619] A uma solução (2,8 mL) do composto (162 mg) obtido no Exemplo de Referência 424 em DMF foram adicionados (D)-prolina (72 mg) e carbonato de potássio (116 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (494 μL). N,N-di- isopropiletilamina (110 μL), benzilamina (92 μL), cloridrato de EDC (120 mg) e mono-hidrato de HOBt (96 mg) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (195 mg).
[001620] MS (ESI) m/z; 527 [M+H]+ Exemplo 375: Terc-butil éster de ácido N-[(S)-1-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin- 1 -il]-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il}etil]-N- metilcarbâmico
Figure img0500
[001621] O composto (191 mg) obtido no Exemplo de Referência 425 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 374, para fornecer o composto do título (180 mg).
[001622] MS (ESI) m/z; 527 [M+H]+ Exemplo 376: (R)-N-benzil-1-{5-[(R)-1-(N',N'-dimetilamino)etil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0501
[001623] A uma solução (0,5 mL) do composto (100 mg) obtido no exemplo 374 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacéti- co (1 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, a uma solução (1,6 mL) do resíduo em cloreto de metileno foram adicionados solução de formaldeído aquoso a 35 a 38 % (65 μL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (101 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), e o produto bruto obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Capcelpak C18; 0,05% ácido trifluoroacético- água/acetonitrila=55/45 - 45/55). Ao produto obtido foi adicionado di- isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (38 mg).
[001624] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 377: (R)-N-benzil-1-{5-[(S)-1-(N',N'-dimetilamino)etil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0502
[001625] O composto (95 mg) obtido no exemplo 375 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 376, para fornecer o composto do título (54 mg).
[001626] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 378: Terc-butil éster de ácido N-[2-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]- 6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il}-2,2-difluoroetil]- N-metilcarbâmico
Figure img0503
[001627] A uma solução (4,0 mL) do composto (246 mg) obtido no Exemplo de Referência 427 em DMF foram adicionados (D)-prolina (101 mg) e carbonato de potássio (201 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (239 μL). N,N-di- isopropiletilamina (202 μL), benzilamina (127 μL), cloridrato de EDC (222 mg) e mono-hidrato de HOBt (178 mg) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 20/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (286 mg).
[001628] MS (ESI) m/z; 563 [M+H]+ Exemplo 379: (R)-N-benzil-1-{5-[ 1, 1 -difluoro-2-(metilamino)etil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0504
[001629] A uma solução (1,0 mL) do composto (286 mg) obtido no exemplo 378 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacéti- co (2 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reacional foi concentrada, solução de car-bonato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (200 mg).
[001630] MS (ESI) m/z; 463 [M+H]+ Exemplo 380: (R)-N-benzil-1-{5-[2-(N',N'-dimetilamino)-1,1-difluoroetil]-6-metil-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0505
[001631] A uma solução (1,8 mL) do composto (100 mg) obtido no exemplo 379 em cloreto de metileno foi adicionada solução de formal- deído aquosa a 35 - 38 % (74 μL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, triacetoxiboro-hidreto de sódio (114 mg) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (94 mg).
[001632] MS (ESI) m/z; 477 [M+H]+ Exemplo 381: (R)-N-benzil-1-[6-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0506
[001633] A uma solução (4 mL) do composto (260 mg) obtido no Exemplo de Referência 434 em DMF foram adicionados (D)-prolina (132 mg) e carbonato de potássio (211 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (199 μL), benzilamina (125 μL), cloridrato de EDC (219 mg) e mono-hidrato de HOBt (175 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado acetato de etila/hexano=3/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (218,8 mg).
[001634] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo 382: (R)-N-benzil-1-[6-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0507
[001635] O composto (92 mg) obtido no Exemplo de Referência 435 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 381, para fornecer o composto do título (102 mg).
[001636] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo 383: (R)-N-benzil-1-{6-[(S)-1-(N',N'-dimetilamino)propan-2-il]-7-oxo-5- trifluorometil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0508
[001637] A uma solução (8,0 mL) do composto (215 mg) obtido no exemplo 381 e trietilamina (106 μL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (52 μL) sob resfriamento por gelo. Após agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora, a mistura reacional foi concentrada. O produto bruto obtido foi dissolvido em acetonitrila (6,5 mL), e iodeto de sódio (134 mg) e dimetilamina (2,0 mol/L de solução de THF 4,47 mL) foram adicionados. Após agitação com aquecimento a 65°C durante 2 hora, a mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionada solução de carbonato de hi-drogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 93/7). Ao produto obtido foi adicionado acetato de etila/hexano=1/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (123 mg).
[001638] MS (ESI) m/z; 509 [M+H]+ Exemplo 384: Cloridrato de (R)-N-benzil-1-{6-[(R)-1-(N',N'-dimetilamino)propan-2-il]- 7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0509
[001639] A uma solução (2,0 mL) do composto (100 mg) obtido no exemplo 382 e trietilamina (76 μL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (38 μL) sob resfriamento por gelo. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional foi concentrada. O produto bruto obtido foi dissolvido em acetonitrila (3,0 mL), e iodeto de sódio (62 mg) e dimetilamina (2,0 mol/L de solução de THF 2,08 mL) foram adicionados. Após agitação com aquecimento a 65°C durante 2 horas, a mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionada solução de carbonato de hidrogê- nio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 93/7). O produto obtido foi dissolvido em acetato de etila (2,0 mL), cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 39 μL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (42 mg).
[001640] MS (ESI) m/z; 509 [M+H]+ Exemplo 385: (R)-N-benzil-1-[5-(2-hidroxietil)-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0510
[001641] A uma solução (18 mL) do composto (750 mg) obtido no Exemplo de Referência 445 em DMF foram adicionados (D)-prolina (480 mg) e carbonato de potássio (760 mg), e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Após resfriamento para 0°C, ácido clorídrico concentrado (920 μL) foi adicionado e a mistura foi neutralizada. N,N-di- isopropiletilamina (540 mg), benzilamina (600 mg), cloridrato de EDC (800 mg) e mono-hidrato de HOBt (640 mg) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (620 mg).
[001642] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo 386: (R)-N-benzil-1-[6-etil-5-(2-hidroxietil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0511
[001643] O composto (543 mg) obtido no Exemplo de Referência 446 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 385, para fornecer o composto do título (623 mg).
[001644] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 387: (R)-N-benzil-1-[5-(2-hidroxietil)-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0512
[001645] O composto (446 mg) obtido no Exemplo de Referência 447 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 385, para fornecer o composto do título (577 mg).
[001646] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 388: (R)-N-benzil-1-{5-[2-(N',N'-dimetilamino)etil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0513
[001647] A uma solução (8,0 mL) do composto (480 mg) obtido no exemplo 385 e trietilamina (141 mg) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (146 mg) sob resfriamento por gelo. Sob resfriamento por gelo, a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Clorofórmio foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi dissolvido em acetonitrila (5,0 mL), e iodeto de sódio (90 mg) e dimeti- lamina (2,0 mol/L de solução de THF 3,0 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada com aquecimento a 65°C durante 2 horas, e concentrada. Ao resíduo foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foram adicionados acetato de etila e hexano, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (110 mg).
[001648] MS (ESI) m/z; 441 [M+H]+ Exemplo 389: (R)-N-benzil-1-{6-metil-7-oxo-5-[2-(2-piperidin-1-il)etil]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0514
[001649] O composto (240 mg) obtido no exemplo 385 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 388, para fornecer o composto do título (105 mg).
[001650] MS (ESI) m/z; 481 [M+H]+ Exemplo 390: Cloridrato de (R)-N-benzil-1-{5-[2-(N',N'-dimetilamino)etil]-6-etil-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0515
[001651] A uma solução (1,0 mL) do composto (60 mg) obtido no exemplo 386 e trietilamina (23 μL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (12 μL) sob resfriamento por gelo. Sob resfriamento por gelo, a mistura foi agitada durante 1,5 hora, diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi dissolvido em acetonitrila (1,0 mL), e iodeto de sódio (21 mg) e dimetilamina (2,0 mol/L de solução de THF 700 μL) foram adicionados. Após agitação com aquecimento a 65°C durante 3 horas, a mistura reacional foi concentrada. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). O produto obtido foi dissolvido em acetato de etila (2,0 mL), e cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 31 μL) foi adicionado. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (43 mg).
[001652] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 391: Cloridrato de (R)-N-benzil-1-{5-[2-(N',N'-dimetilamino)etil]-7-oxo-6- (propan-2-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0516
[001653] O composto (100 mg) obtido no exemplo 387 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 390, para fornecer o composto do título (73 mg).
[001654] MS (ESI) m/z; 469 [M+H]+ Exemplo 392: Cloridrato de (R)-N-benzil-1-{5-[2-(metilamino)etil]-7-oxo-6-(propan-2- il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0517
[001655] O composto (100 mg) obtido no exemplo 387 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 390, para fornecer o composto do título (37 mg).
[001656] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 393: (R)-N-benzil-1-[6-etil-5-(3-hidroxipropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0518
[001657] A uma solução (10 mL) do composto (476 mg) obtido no Exemplo de Referência 451 em DMF foram adicionados (D)-prolina (273 mg) e carbonato de potássio (437 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (527 μL). N,N-di- isopropiletilamina (413 μL), benzilamina (345 μL), cloridrato de EDC (454 mg) e mono-hidrato de HOBt (363 mg) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (574 mg).
[001658] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 394: (R)-N-benzil-1-{5-[3-( 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)propil]-6-etil-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0519
[001659] A uma solução do composto (50 mg) obtido no exemplo 393 em THF (1 mL) foram adicionados ftalimido (24 mg), trifenilfosfina (58 mg) e azodicarboxilato de di-isopropila (1,9 mol/L de solução de tolueno, 116 μL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (57 mg).
[001660] MS (ESI) m/z; 571 [M+H]+ Exemplo 395: (R)-N-benzil-1-{5-[3-(N',N'-dimetilamino)propil]-6-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0520
[001661] A uma solução do composto (57 mg) obtido no exemplo 394 em etanol (1,0 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (49 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reacional foi concentrada, ao resíduo foi adicionado cloreto de metileno, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi con-centrado, e o produto bruto obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (1,5 mL). Solução de formaldeído aquoso a 35 a 38 % (86 μL) foi adi-cionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (106 mg) foi adici-onado à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). O produto obtido foi dissolvido em acetato de etila (1 mL), e cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 30 μL) foi adicionado. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (18 mg).
[001662] MS (ESI) m/z; 469 [M+H]+ Exemplo 396: (R)-N-benzil-1-[6-(2-hidroxietil)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0521
[001663] A uma solução (9 mL) do composto (468 mg) obtido no Exemplo de Referência 453 em DMF foram adicionados (D)-prolina (247 mg) e carbonato de potássio (395 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. Cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída cinco vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (374 μL), benzilamina (312 μL), cloridrato de EDC (412 mg) e mono- hidrato de HOBt (329 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída cinco vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; he- xano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (479 mg).
[001664] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 397: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0522
[001665] A uma solução (3,0 mL) do composto (156 mg) obtido no Exemplo de Referência 457 em solução de DMF (3,0 mL) foram adici-onados (D)-prolina (79 mg) e carbonato de potássio (126 mg), e a mis-tura reacional foi aquecida a 70°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (150 μL). N,N-di-isopropiletilamina (119 μL), benzilamina (100 μL), clo- ridrato de EDC (131 mg) e mono-hidrato de HOBt (105 mg) foram adi-cionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (189 mg).
[001666] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 398: (R)-N-benzil-1-{5-[2-(hidroximetil)fenil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0523
[001667] A uma solução (5 mL) do composto (340 mg) obtido no Exemplo de Referência 461 em DMF foram adicionados (D)-prolina (181 mg) e carbonato de potássio (580 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (295 μL), benzilamina (230 μL), cloridrato de EDC (403 mg) e mono-hidrato de HOBt (322 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 97/3), para fornecer o composto do título (375,2 mg).
[001668] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo 399: (R)-N-benzil-1-{5-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0524
[001669] O composto (192 mg) obtido no Exemplo de Referência 462 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 398, para fornecer o composto do título (142 mg).
[001670] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo 400: (R)-N-benzil-1-{5-[4-(hidroximetil)fenil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0525
[001671] O composto (136 mg) obtido no Exemplo de Referência 463 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 398, para fornecer o composto do título (155 mg).
[001672] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo 401: (R)-N-benzil-1-[5-{2-[(N',N'-dimetilamino)metil]fenil}-6-metil-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0526
[001673] A uma solução (3,0 mL) do composto (150 mg) obtido no exemplo 398 e trietilamina (100 μL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (37 μL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 30 minutos. Dimetilamina (2,0 mol/L de solução de THF 1,6 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento em temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada. Ao resíduo foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 97/3), para fornecer o composto do título (154 mg).
[001674] MS (ESI) m/z; 503 [M+H]+ Exemplo 402: (R)-N-benzil-1-[5-{3-[(N',N'-dimetilamino)metil]fenil}-6-metil-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0527
[001675] O composto (142 mg) obtido no exemplo 399 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 401, para fornecer o composto do título (60 mg).
[001676] MS (ESI) m/z; 503 [M+H]+ Exemplo 403: (R)-N-benzil-1-[5-{4-[(N',N'-dimetilamino)metil]fenil}-6-metil-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0528
[001677] O composto (155 mg) obtido no exemplo 400 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 401, para fornecer o composto do título (74 mg).
[001678] MS (ESI) m/z; 503 [M+H]+ Exemplo 404: Terc-butil éster de ácido N-{[2-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]- 6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il}óxi]etil}-N- metilcarbâmico
Figure img0529
[001679] A uma solução (9,5 mL) do composto (1,61 g) obtido no Exemplo de Referência 465 em DMF foram adicionados (D)-prolina (690 mg) e carbonato de césio (3,0 g), e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. N,N-di- isopropiletilamina (1,4 mL), benzilamina (880 μL), cloridrato de EDC (1,53 g) e mono-hidrato de HOBt (1,23 g) foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (542 mg).
[001680] MS (ESI) m/z; 543 [M+H]+ Exemplo 405: (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(2-metilaminoetóxi)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0530
[001681] A uma solução (2,0 mL) do composto (200 mg) obtido no exemplo 404 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacéti- co (2 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, solução de car-bonato de hidrogênio de sódio aquoso foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (75 mg).
[001682] MS (ESI) m/z; 443 [M+H]+ Exemplo 406: (R)-N-benzil-1-{5-[2-(N',N'-dimetilamino)etóxi]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0531
[001683] A uma solução (1,5 mL) do composto (73 mg) obtido no exemplo 405 em cloreto de metileno foi adicionada solução de formal- deído aquosa a 35 - 38 % (57 μL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, triacetoxiboro-hidreto de sódio (87 mg) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (45 mg).
[001684] MS (ESI) m/z; 457 [M+H]+ Exemplo 407: (R)-N-benzil-1-[5-{2-[N-metil-N-(propan-2-il)amino]etoxi}-6-metil-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0532
[001685] O composto (47 mg) obtido no exemplo 405 e acetona (31 μL) foram tratados por um método similar àquele no Exemplo 406, para fornecer o composto do título (21 mg).
[001686] MS (ESI) m/z; 485 [M+H]+ Exemplo 408: (R)-N-benzil-1-[5-((1 RS)-1-hidroxietil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0533
[001687] A uma solução (2 mL) do composto (63 mg) obtido no Exemplo de Referência 477 em DMF foram adicionados (D)-prolina (44 mg) e carbonato de potássio (79 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em DMF (2,0 mL), N,N-di-isopropiletilamina (51 μL), benzilamina (31 μL), cloridrato de EDC (56 mg) e mono-hidrato de HOBt (44 mg) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (46 mg).
[001688] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo 409: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -hidroxiciclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0534
[001689] O composto (260 mg) obtido no Exemplo de Referência 478 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 408, para fornecer o composto do título (70 mg).
[001690] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo 410: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -hidroxiciclobutil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0535
[001691] O composto (156 mg) obtido no Exemplo de Referência 479 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 408, para forne- cer o composto do título (100 mg).
[001692] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo 411: (R)-1-(5-acetil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)- N-benzilpirrolidina-2-carboxamida
Figure img0536
[001693] A uma solução (2 mL) do composto (100 mg) obtido no exemplo 408 em clorofórmio foi adicionado dióxido de manganês (210 mg), e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 9 horas. Dióxido de manganês (210 mg) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (78 mg).
[001694] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 412: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -metoxiciclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0537
[001695] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 482 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 408, para fornecer o composto do título (220 mg).
[001696] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo 413: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -metoxiciclobutil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0538
[001697] O composto (383 mg) obtido no Exemplo de Referência 483 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 408, para fornecer o composto do título (280 mg).
[001698] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo 414: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0539
[001699] A uma solução (10,0 mL) do composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 558 em DMF foram adicionados (D)-prolina (162 mg) e carbonato de césio (704 mg), e a mistura reacional foi agi- tada com aquecimento a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. À mistura obtida foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (0,327 mL), benzilamina (0,206 mL), cloridrato de EDC (360 mg) e mono-hidrato de HOBt (288 mg), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (474 mg).
[001700] MS (ESI) m/z; 566 [M+H]+ Exemplo 415: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0540
[001701] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 558 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (62 mg).
[001702] MS (ESI) m/z; 580 [M+H]+ Exemplo 416: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(propan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]azetidina-2-carboxamida
Figure img0541
[001703] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 560 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (500 mg).
[001704] MS (ESI) m/z; 534 [M+H]+ Exemplo 417: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(propan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0542
[001705] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 560 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (111 mg).
[001706] MS (ESI) m/z; 562 [M+H]+ Exemplo 418: (R)-N-benzil-2-{N'-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(propan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0543
[001707] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 560 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (352 mg).
[001708] MS (ESI) m/z; 536 [M+H]+ Exemplo 419: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0544
[001709] O composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 562 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (146 mg).
[001710] MS (ESI) m/z; 582 [M+H]+ Exemplo 420: (R)-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0545
[001711] O composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 562 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (144 mg).
[001712] MS (ESI) m/z; 596 [M+H]+ Exemplo 421: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0546
[001713] O composto (391 mg) obtido no Exemplo de Referência 563 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (298 mg).
[001714] MS (ESI) m/z; 600 [M+H]+ Exemplo 422: (R)-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0547
[001715] O composto (391 mg) obtido no Exemplo de Referência 563 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (348 mg).
[001716] MS (ESI) m/z; 614 [M+H]+ Exemplo 423: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]azetidina-2-carboxamida
Figure img0548
[001717] O composto (570 mg) obtido no Exemplo de Referência 563 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (45 mg).
[001718] MS (ESI) m/z; 586 [M+H]+ Exemplo 424: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0549
[001719] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 563 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (95 mg).
[001720] MS (ESI) m/z; 614 [M+H]+ Exemplo 425: (R)-N-benzil-1-[5-(2-clorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0550
[001721] O composto (274 mg) obtido no Exemplo de Referência 564 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (200 mg).
[001722] MS (ESI) m/z; 616, 618 [M+H]+ Exemplo 426: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0551
[001723] O composto (159 mg) obtido no Exemplo de Referência 565 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001724] MS (ESI) m/z; 612 [M+H]+ Exemplo 427: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0552
[001725] O composto (159 mg) obtido no Exemplo de Referência 565 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (116 mg).
[001726] MS (ESI) m/z; 626 [M+H]+ Exemplo 428: (R)-N-benzil-1-{6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-[2-(trifluorometóxi)fenil]- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0553
[001727] O composto (645 mg) obtido no Exemplo de Referência 566 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (485 mg).
[001728] MS (ESI) m/z; 666 [M+H]+ Exemplo 429: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metilfenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0554
[001729] O composto (652 mg) obtido no Exemplo de Referência 567 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (507 mg).
[001730] MS (ESI) m/z; 596 [M+H]+ Exemplo 430: (R)-N-benzil-1-[5-(2,4-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0555
[001731] O composto (287 mg) obtido no Exemplo de Referência 568 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (285 mg).
[001732] MS (ESI) m/z; 618 [M+H]+ Exemplo 431: (R)-1-[5-(2,4-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0556
[001733] O composto (287 mg) obtido no Exemplo de Referência 568 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (300 mg).
[001734] MS (ESI) m/z; 632 [M+H]+ Exemplo 432: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(5-metiltiofen-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0557
[001735] O composto (265 mg) obtido no Exemplo de Referência 577 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (304 mg).
[001736] MS (ESI) m/z; 602 [M+H]+ Exemplo 433: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0558
[001737] O composto (408 mg) obtido no Exemplo de Referência 583 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (442 mg).
[001738] MS (ESI) m/z; 620 [M+H]+ Exemplo 434: (R)-N-benzil-1-[5-(3-benzenossulfonil-1, 1 -difluoropropil)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0559
[001739] O composto (440 mg) obtido no Exemplo de Referência 585 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (359 mg).
[001740] MS (ESI) m/z; 724 [M+H]+ Exemplo 435: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]azetidina-2-carboxamida
Figure img0560
[001741] O composto (240 mg) obtido no Exemplo de Referência 586 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (191 mg).
[001742] MS (ESI) m/z; 566 [M+H]+ Exemplo 436: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0561
[001743] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 586 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (171 mg).
[001744] MS (ESI) m/z; 594 [M+H]+ Exemplo 437: (R)-N-benzil-1-[5-(3-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0562
[001745] O composto (165 mg) obtido no Exemplo de Referência 591 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (129 mg).
[001746] MS (ESI) m/z; 570 [M+H]+ Exemplo 438: (R)-N-benzil-1-[5-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0563
[001747] O composto (101 mg) obtido no Exemplo de Referência 592 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (63 mg).
[001748] MS (ESI) m/z; 570 [M+H]+ Exemplo 439: (R)-N-benzil-1-[5-(2,5-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0564
[001749] O composto (284 mg) obtido no Exemplo de Referência 594 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (294 mg).
[001750] MS (ESI) m/z; 588 [M+H]+ Exemplo 440: (R)-N-benzil-1-[5-(3,4-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0565
[001751] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 595 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (197 mg).
[001752] MS (ESI) m/z; 588 [M+H]+ Exemplo 441: (R)-N-benzil-1-[5-(3,5-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0566
[001753] O composto (225 mg) obtido no Exemplo de Referência 596 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (143 mg).
[001754] MS (ESI) m/z; 588 [M+H]+ Exemplo 442: (R)-N-benzil-1-[5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0567
[001755] O composto (159 mg) obtido no Exemplo de Referência 597 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (136 mg).
[001756] MS (ESI) m/z; 600 [M+H]+ Exemplo 443: (R)-N-benzil-1-[5-(2-etilfenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0568
[001757] O composto (238 mg) obtido no Exemplo de Referência 598 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (254 mg).
[001758] MS (ESI) m/z; 580 [M+H]+ Exemplo 444: (R)-N-benzil-1-{6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-5-[2-(trifluorometil)fenil]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0569
[001759] O composto (164 mg) obtido no Exemplo de Referência 599 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (130 mg).
[001760] MS (ESI) m/z; 620 [M+H]+ Exemplo 445: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0570
[001761] O composto (341 mg) obtido no Exemplo de Referência 559 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (418 mg).
[001762] MS (ESI) m/z; 534 [M+H]+ Exemplo 446: (R)-N-benzil-1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0571
[001763] O composto (511 mg) obtido no Exemplo de Referência 569 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (515 mg).
[001764] MS (ESI) m/z; 634, 636 [M+H]+ Exemplo 447: (R)-N-benzil-2-{N'-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1-metoxiciclopropil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0572
[001765] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 578 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (259 mg).
[001766] MS (ESI) m/z; 564 [M+H]+ Exemplo 448: (R)-N-benzil-1-{6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[1-(fluorometil)ciclopropil]-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0573
[001767] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 579 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (467 mg).
[001768] MS (ESI) m/z; 578 [M+H]+ Exemplo 449: (R)-N-benzil-1-{6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0574
[001769] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 580 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (480 mg).
[001770] MS (ESI) m/z; 590 [M+H]+ Exemplo 450: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0575
[001771] O composto (525 mg) obtido no Exemplo de Referência 581 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (542 mg).
[001772] MS (ESI) m/z; 614 [M+H]+ Exemplo 451: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-fluoropiridin-2-il)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0576
[001773] O composto (342 mg) obtido no Exemplo de Referência 582 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (355 mg).
[001774] MS (ESI) m/z; 601 [M+H]+ Exemplo 452: (R)-N-benzil-1-[5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0577
[001775] O composto (570 mg) obtido no Exemplo de Referência 587 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (431 mg).
[001776] MS (ESI) m/z; 634, 636 [M+H]+ Exemplo 453: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0578
[001777] O composto (528 mg) obtido no Exemplo de Referência 588 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (534 mg).
[001778] MS (ESI) m/z; 574 [M+H]+ Exemplo 454: (R)-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0579
[001779] O composto (415 mg) obtido no Exemplo de Referência 588 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (455 mg).
[001780] MS (ESI) m/z; 588 [M+H]+ Exemplo 455: (R)-N-benzil-1-[5-(2,3-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0580
[001781] O composto (187 mg) obtido no Exemplo de Referência 593 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 203, para fornecer o composto do título (220 mg).
[001782] MS (ESI) m/z; 588 [M+H]+ Exemplo 456: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metoximetil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0581
[001783] O composto (282 mg) obtido no Exemplo de Referência 561 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (219 mg).
[001784] MS (ESI) m/z; 550 [M+H]+ Exemplo 457: (R)-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0582
[001785] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 558 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (232 mg).
[001786] MS (ESI) m/z; 580 [M+H]+ Exemplo 458: (R)-N-benzil-2-{N'-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0583
[001787] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 558 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (271 mg).
[001788] MS (ESI) m/z; 554 [M+H]+ Exemplo 459: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1-fluorociclopropil)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0584
[001789] O composto (369 mg) obtido no Exemplo de Referência 570 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (457 mg).
[001790] MS (ESI) m/z; 564 [M+H]+ Exemplo 460: (R)-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-( 1 -fluorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0585
[001791] O composto (255 mg) obtido no Exemplo de Referência 570 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (296 mg).
[001792] MS (ESI) m/z; 578 [M+H]+ Exemplo 461: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0586
[001793] O composto (127 mg) obtido no Exemplo de Referência 586 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (117 mg).
[001794] MS (ESI) m/z; 581 [M+H]+ Exemplo 462: (R)-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0587
[001795] O composto (88 mg) obtido no Exemplo de Referência 586 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (76 mg).
[001796] MS (ESI) m/z; 595 [M+H]+ Exemplo 463: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoroetil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0588
[001797] O composto (528 mg) obtido no Exemplo de Referência 571 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (498 mg).
[001798] MS (ESI) m/z; 570 [M+H]+ Exemplo 464: (R)-1-[5-( 1, 1 -difluoroetil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0589
[001799] O composto (570 mg) obtido no Exemplo de Referência 571 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (596 mg).
[001800] MS (ESI) m/z; 584 [M+H]+ Exemplo 465: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0590
[001801] O composto (1,05 g) obtido no Exemplo de Referência 572 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (956 mg).
[001802] MS (ESI) m/z; 600 [M+H]+ Exemplo 466: (R)-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0591
[001803] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 572 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (198 mg).
[001804] MS (ESI) m/z; 614 [M+H]+ Exemplo 467: (R)-N-benzil-1-{6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-[ 1 - (trifluorometil)ciclopropil]-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0592
[001805] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 573 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (636 mg).
[001806] MS (ESI) m/z; 614 [M+H]+ Exemplo 468: (R)-N-benzil-2-[N'-{6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-[ 1 - (trifluorometil)ciclopropil]-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}-N'- metilamino]propionamida
Figure img0593
[001807] O composto (470 mg) obtido no Exemplo de Referência 573 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (351 mg).
[001808] MS (ESI) m/z; 602 [M+H]+ Exemplo 469: (R)-N-benzil-1-{5-[difluoro(fenil)metil]-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0594
[001809] O composto (187 mg) obtido no Exemplo de Referência 574 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (190 mg).
[001810] MS (ESI) m/z; 632 [M+H]+ Exemplo 470: (R)-1-[5-(difluoro(fenil)metil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0595
[001811] O composto (91 mg) obtido no Exemplo de Referência 574 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (86 mg).
[001812] MS (ESI) m/z; 646 [M+H]+ Exemplo 471: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0596
[001813] O composto (695 mg) obtido no Exemplo de Referência 575 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (666 mg).
[001814] MS (ESI) m/z; 630 [M+H]+ Exemplo 472: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-3-metilfenil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0597
[001815] O composto (607 mg) obtido no Exemplo de Referência 576 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (642 mg).
[001816] MS (ESI) m/z; 614 [M+H]+ Exemplo 473: (R)-N-benzil-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-pentafluoroetil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0598
[001817] O composto (115 mg) obtido no Exemplo de Referência 584 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (90 mg).
[001818] MS (ESI) m/z; 624 [M+H]+ Exemplo 474: (R)-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-pentafluoroetil-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0599
[001819] O composto (115 mg) obtido no Exemplo de Referência 584 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (94 mg).
[001820] MS (ESI) m/z; 638 [M+H]+ Exemplo 475: (R)-N-benzil-2-{N'-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0600
[001821] O composto (554 mg) obtido no Exemplo de Referência 562 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (296 mg).
[001822] MS (ESI) m/z; 570 [M+H]+ Exemplo 476: (R)-N-benzil-2-{N'-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0601
[001823] O composto (850 mg) obtido no Exemplo de Referência 563 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (550 mg).
[001824] MS (ESI) m/z; 588 [M+H]+ Exemplo 477: (R)-N-benzil-2-{N'-[5-(1-clorociclopropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0602
[001825] O composto (575 mg) obtido no Exemplo de Referência 586 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (368 mg).
[001826] MS (ESI) m/z; 568 [M+H]+ Exemplo 478: (R)-N-benzil-2-{N'-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1-fluoro-ciclopropil)-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0603
[001827] O composto (770 mg) obtido no Exemplo de Referência 570 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (699 mg).
[001828] MS (ESI) m/z; 552 [M+H]+ Exemplo 479: (R)-N-benzil-1-[5-difluorometil-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0604
[001829] O composto (1,60 g) obtido no Exemplo de Referência 589 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (1,75 g).
[001830] MS (ESI) m/z; 556 [M+H]+ Exemplo 480: (R)-1-[5-difluorometil-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1 -feniletil)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0605
[001831] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 589 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (1,37 g).
[001832] MS (ESI) m/z; 570 [M+H]+ Exemplo 481: (R)-1-[6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-[dideutério(fenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0606
[001833] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 590 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 265, para fornecer o composto do título (410 mg).
[001834] MS (ESI) m/z; 554 [M+H]+ Exemplo 482: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0607
[001835] O composto (460 mg) obtido no exemplo 414 foi dissolvida em uma mistura (5,0 mL) de ácido trifluoroacéti- co/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume) sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (304 mg).
[001836] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 483: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0608
[001837] O composto (61 mg) obtido no exemplo 415 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (14 mg).
[001838] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo 484: (R)-N-benzil-1-[5-(propan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]azetidina-2-carboxamida
Figure img0609
[001839] O composto (450 mg) obtido no exemplo 416 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (240 mg).
[001840] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 485: (R)-N-benzil-1-[5-(propan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0610
[001841] O composto (110 mg) obtido no exemplo 417 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (39 mg).
[001842] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 486: (R)-N-benzil-2-{N'-[5-(propan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0611
[001843] O composto (350 mg) obtido no exemplo 418 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (175 mg).
[001844] MS (ESI) m/z; 386 [M+H]+ Exemplo 487: (R)-N-benzil-1-(7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0612
[001845] O composto (143 mg) obtido no exemplo 419 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (98 mg).
[001846] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 488: (R)-1-(7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-N-((R)-1- feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0613
[001847] O composto (138 mg) obtido no exemplo 420 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (84 mg).
[001848] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 489: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0614
[001849] O composto (19,9 g) obtido no exemplo 421 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (13,9 g).
[001850] MS (ESI) m/z; 450 [M+H]+ Exemplo 490: (R)-1-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]- N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0615
[001851] O composto (339 mg) obtido no exemplo 422 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (196 mg).
[001852] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 491: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]azetidina-2-carboxamida
Figure img0616
[001853] O composto (44 mg) obtido no exemplo 423 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (25 mg).
[001854] MS (ESI) m/z; 436 [M+H]+ Exemplo 492: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0617
[001855] O composto (92 mg) obtido no exemplo 424 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (34 mg).
[001856] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 493: (R)-N-benzil-1-[5-(2-clorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0618
[001857] O composto (197 mg) obtido no exemplo 425 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (137 mg).
[001858] MS (ESI) m/z; 466, 468 [M+H]+ Exemplo 494: (R)-N-benzil-1-[5-(2-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0619
[001859] O composto (93 mg) obtido no exemplo 426 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (41 mg).
[001860] MS (ESI) m/z; 462 [M+H]+ Exemplo 495: (R)-1-[5-(2-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]- N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0620
[001861] O composto (111 mg) obtido no exemplo 427 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (63 mg).
[001862] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo 496: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-5-[2-(trifluorometóxi)fenil]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0621
[001863] O composto (482 mg) obtido no exemplo 428 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (285 mg).
[001864] MS (ESI) m/z; 516 [M+H]+ Exemplo 497: (R)-N-benzil-1-[5-(2-metilfenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0622
[001865] O composto (498 mg) obtido no exemplo 429 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (340 mg).
[001866] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 498: (R)-N-benzil-1-[5-(2,4-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0623
[001867] O composto (270 mg) obtido no exemplo 430 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (195 mg).
[001868] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 499: (R)-1-[5-(2,4-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0624
[001869] O composto (285 mg) obtido no exemplo 431 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (179 mg).
[001870] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo 500: (R)-N-benzil-1-[5-(5-metiltiofen-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0625
[001871] O composto (300 mg) obtido no exemplo 432 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (218 mg).
[001872] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 501: (R)-N-benzil-1-[5-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0626
[001873] O composto (440 mg) obtido no exemplo 433 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (319 mg).
[001874] MS (ESI) m/z; 470 [M+H]+ Exemplo 502: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]azetidina-2-carboxamida
Figure img0627
[001875] O composto (180 mg) obtido no exemplo 435 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (104 mg).
[001876] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 503: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0628
[001877] O composto (160 mg) obtido no exemplo 436 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (50,0 mg).
[001878] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo 504: (R)-N-benzil-1-(5-etil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0629
[001879] O composto (418 mg) obtido no exemplo 445 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (220 mg).
[001880] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 505: (R)-N-benzil-1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0630
[001881] O composto (515 mg) obtido no exemplo 446 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (254 mg).
[001882] MS (ESI) m/z; 484, 486 [M+H]+ Exemplo 506: (R)-N-benzil-2-{N'-[5-( 1 -metoxiciclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0631
[001883] O composto (259 mg) obtido no exemplo 447 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001884] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo 507: (R)-N-benzil-1-{5-[ 1 -(fluorometil)ciclopropil]-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0632
[001885] O composto (467 mg) obtido no exemplo 448 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (230 mg).
[001886] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 508: (R)-N-benzil-1-{5-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0633
[001887] O composto (480 mg) obtido no exemplo 449 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (320 mg).
[001888] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo 509: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0634
[001889] O composto (541 mg) obtido no exemplo 450 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (229 mg).
[001890] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 510: (R)-N-benzil-1-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0635
[001891] O composto (344 mg) obtido no exemplo 451 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (181 mg).
[001892] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 511: (R)-N-benzil-1-(5-metoximetil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0636
[001893] O composto (180 mg) obtido no exemplo 456 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (147 mg).
[001894] MS (ESI) m/z; 400 [M+H]+ Exemplo 512: (R)-1-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0637
[001895] O composto (220 mg) obtido no exemplo 457 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (153 mg).
[001896] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo 513: (R)-N-benzil-2-{N'-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0638
[001897] O composto (259 mg) obtido no exemplo 458 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (176 mg).
[001898] MS (ESI) m/z; 404 [M+H]+ Exemplo 514: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -fluorociclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0639
[001899] O composto (457 mg) obtido no exemplo 459 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (260 mg).
[001900] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo 515: (R)-1-[5-( 1 -fluorociclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0640
[001901] O composto (296 mg) obtido no exemplo 460 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (172 mg).
[001902] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 516: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0641
[001903] O composto (117 mg) obtido no exemplo 461 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (48 mg).
[001904] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo 517: (R)-1-[5-( 1 -clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0642
[001905] O composto (76 mg) obtido no exemplo 462 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (42 mg).
[001906] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo 518: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoroetil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0643
[001907] O composto (478 mg) obtido no exemplo 463 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (338 mg).
[001908] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo 519: (R)-1-[5-( 1, 1 -difluoroetil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0644
[001909] O composto (575 mg) obtido no exemplo 464 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (381 mg).
[001910] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo 520: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0645
[001911] O composto (955 mg) obtido no exemplo 465 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (649 mg).
[001912] MS (ESI) m/z; 450 [M+H]+ Exemplo 521: (R)-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0646
[001913] O composto (175 mg) obtido no exemplo 466 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (130 mg).
[001914] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 522: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-5-[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0647
[001915] O composto (620 mg) obtido no exemplo 467 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (427 mg).
[001916] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 523: (R)-N-benzil-2-[N'-metil-N'-{7-oxo-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}amino]propionamida
Figure img0648
[001917] O composto (233 mg) obtido no exemplo 468 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (210 mg).
[001918] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 524: (R)-N-benzil-1-{5-[difluoro(fenil)metil]-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0649
[001919] O composto (190 mg) obtido no exemplo 469 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (118 mg).
[001920] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo 525: (R)-1-[5-(difluoro(fenil)metil)-7-oxo-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0650
[001921] O composto (85 mg) obtido no exemplo 470 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (51 mg).
[001922] MS (ESI) m/z; 496 [M+H]+ Exemplo 526: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0651
[001923] O composto (640 mg) obtido no exemplo 471 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (409 mg).
[001924] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo 527: (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0652
[001925] O composto (620 mg) obtido no exemplo 472 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (419 mg).
[001926] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo 528: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-5-pentafluoroetil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0653
[001927] O composto (89 mg) obtido no exemplo 473 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (60 mg).
[001928] MS (ESI) m/z; 474 [M+H]+ Exemplo 529: (R)-1-(7-oxo-5-pentafluoroetil-6,7-di-hidro-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il)-N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0654
[001929] O composto (90 mg) obtido no exemplo 474 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (54 mg).
[001930] MS (ESI) m/z; 488 [M+H]+ Exemplo 530: (R)-N-benzil-1-[5-(3-benzenossulfonil-1, 1 -difluoropropil)-7-oxo-6,7-di- hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0655
[001931] O composto (340 mg) obtido no exemplo 434 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (248 mg).
[001932] MS (ESI) m/z; 574 [M+H]+ Exemplo 531: (R)-N-benzil-2-[N'-metil-N'-(7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)amino]propionamida
Figure img0656
[001933] O composto (280 mg) obtido no exemplo 475 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (150 mg).
[001934] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo 532: (R)-N-benzil-2-{N'-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0657
[001935] O composto (550 mg) obtido no exemplo 476 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (318 mg).
[001936] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 533: (R)-N-benzil-2-{N'-[5-( 1 -clorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0658
[001937] O composto (350 mg) obtido no exemplo 477 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (196 mg).
[001938] MS (ESI) m/z; 418 [M+H]+ Exemplo 534: (R)-N-benzil-2-{N'-[5-( 1 -fluorociclopropil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]-N'-metilamino}propionamida
Figure img0659
[001939] O composto (680 mg) obtido no exemplo 478 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (410 mg).
[001940] MS (ESI) m/z; 402 [M+H]+ Exemplo 535: (R)-N-benzil-1-[5-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0660
[001941] O composto (431 mg) obtido no exemplo 452 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (257 mg).
[001942] MS (ESI) m/z; 484, 486 [M+H]+ Exemplo 536: (R)-N-benzil-1-(7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0661
[001943] O composto (534 mg) obtido no exemplo 453 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (309 mg).
[001944] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 537: (R)-1-(7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol{5,4-d]pirimidin-2-il)- N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0662
[001945] O composto (455 mg) obtido no exemplo 454 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (253 mg).
[001946] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 538: (R)-1-(5-difluorometil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)- N-((R)-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0663
[001947] O composto (1,30 g) obtido no exemplo 480 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (900 mg).
[001948] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo 539: (R)-N-benzil-1-(5-difluorometil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0664
[001949] O composto (1,70 g) obtido no exemplo 479 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (1,29 g).
[001950] MS (ESI) m/z; 406 [M+H]+ Exemplo 540: (R)-N-benzil-1-[5-(3-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0665
[001951] O composto (125 mg) obtido no exemplo 437 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (96 mg).
[001952] MS (ESI) m/z; 450 [M+H]+ Exemplo 541: (R)-N-benzil-1-[5-(4-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0666
[001953] O composto (56 mg) obtido no exemplo 438 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (23 mg).
[001954] MS (ESI) m/z; 450 [M+H]+ Exemplo 542: (R)-N-benzil-1-[5-(2,5-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0667
[001955] O composto (285 mg) obtido no exemplo 439 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (160 mg).
[001956] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 543: (R)-N-benzil-1-[5-(3,4-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0668
[001957] O composto (194 mg) obtido no exemplo 440 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (91 mg).
[001958] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 544: (R)-N-benzil-1-[5-(3,5-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0669
[001959] O composto (140 mg) obtido no exemplo 441 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (62 mg).
[001960] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 545: (R)-N-benzil-1-[5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0670
[001961] O composto (118 mg) obtido no exemplo 442 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (83 mg).
[001962] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo 546: (R)-N-benzil-1-[5-(2-etilfenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0671
[001963] O composto (248 mg) obtido no exemplo 443 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (116 mg).
[001964] MS (ESI) m/z; 460 [M+H]+ Exemplo 547: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-5-[2-(trifluorometil)fenil]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0672
[001965] O composto (125 mg) obtido no exemplo 444 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (70 mg).
[001966] MS (ESI) m/z; 500 [M+H]+ Exemplo 548: (R)-N-benzil-1-[5-(2,3-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0673
[001967] O composto (219 mg) obtido no exemplo 455 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (141 mg).
[001968] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 549: (R)-N-[dideutério(fenil)metil]-1-(7-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0674
[001969] O composto (410 mg) obtido no exemplo 481 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (305 mg).
[001970] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo 550: (R)-N-benzil-1-{6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-5-[(R)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0675
[001971] O composto (280 mg) obtido no Exemplo de Referência 602 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (200 mg).
[001972] MS (ESI) m/z; 613 [M+H]+ Exemplo 551: (R)-N-benzil-1-{6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-5-[(S)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2- il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0676
[001973] O composto (360 mg) obtido no Exemplo de Referência 603 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (220 mg).
[001974] MS (ESI) m/z; 613 [M+H]+ Exemplo 552: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-5-((R)-2-[(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0677
[001975] O composto (200 mg) obtido no exemplo 550 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (115 mg).
[001976] MS (ESI) m/z; 493 [M+H]+ Exemplo 553: (R)-N-benzil-1-{7-oxo-5-[(S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0678
[001977] O composto (220 mg) obtido no exemplo 551 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (100 mg).
[001978] MS (ESI) m/z; 493 [M+H]+ Exemplo 554: (R)-N-benzil-1-[6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0679
[001979] O composto (168 mg) obtido no Exemplo de Referência 605 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 178, para fornecer o composto do título (83 mg).
[001980] MS (ESI) m/z; 574 [M+H]+ Exemplo 555: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0680
[001981] O composto (60 mg) obtido no exemplo 554 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (31 mg).
[001982] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo 556: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoroetil)-7-oxo-6-(trideuteriometil)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0681
[001983] A uma solução (5 mL) do composto (230 mg) obtido no exemplo 518 em DMF foram sucessivamente adicionados carbonato de potássio (114 mg) e iodeto de trideuteriometila (77 μL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 60/40 - 20/80), para fornecer o composto do título (128 mg).
[001984] MS (ESI) m/z; 437 [M+H]+ Exemplo 557: (R)-N-benzil-1-[5-difluorometil-7-oxo-6-(trideuteriometil)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0682
[001985] O composto (110 mg) obtido no exemplo 539 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (57 mg).
[001986] MS (ESI) m/z; 423 [M+H]+ Exemplo 558: (R)-N-benzil-1-[5-( 1, 1 -difluoro-2-metoxietil)-7-oxo-6-(trideuteriometil)- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0683
[001987] O composto (640 mg) obtido no exemplo 520 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (227 mg).
[001988] MS (ESI) m/z; 467 [M+H]+ Exemplo 559: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-5-fenil-6-(trideuteriometil)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0684
[001989] O composto (294 mg) obtido no exemplo 487 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (45 mg).
[001990] MS (ESI) m/z; 449 [M+H]+ Exemplo 560: N-[dideutério(fenil)metil]-1-[7-oxo-5-fenil-6-(trideuteriometil)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0685
[001991] O composto (185 mg) obtido no exemplo 549 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (26 mg).
[001992] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 561: (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(5-metiltiofen-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0686
[001993] O composto (110 mg) obtido no exemplo 500 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (42 mg).
[001994] MS (ESI) m/z; 466 [M+H]+ Exemplo 562: (R)-N-benzil-1-[5-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0687
[001995] O composto (159 mg) obtido no exemplo 501 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (23 mg).
[001996] MS (ESI) m/z; 484 [M+H]+ Exemplo 563: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -fluorometilciclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0688
[001997] O composto (200 mg) obtido no exemplo 507 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (130 mg).
[001998] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 564: (R)-N-benzil-1-{5-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0689
[001999] O composto (290 mg) obtido no exemplo 508 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 556, para fornecer o composto do título (110 mg).
[002000] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo 565: (R)-N-benzil-1-[5-metoximetil-7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0690
[002001] A uma solução (10 mL) do composto (190 mg) obtido no Exemplo de Referência 610 em DMF foram adicionados (D)-prolina (130 mg) e carbonato de potássio (230 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados benzilamina (85 mg), cloridrato de EDC (150 mg), mono-hidrato de HOBt (120 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (100 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (120 mg).
[002002] MS (ESI) m/z; 484 [M+H]+ Exemplo 566: (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(pirazol-1-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0691
[002003] A uma solução (3 mL) do composto (99 mg) obtido no Exemplo de Referência 613 em DMF foram adicionados (D)-prolina (58 mg) e carbonato de césio (273 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A uma solução do resíduo obtido em DMF (2,0 mL) foram adicionados benzilamina (73 μL), cloridrato de EDC (128 mg), mono-hidrato de HOBt (103 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (120 μL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (11,6 mg).
[002004] MS (ESI) m/z; 436 [M+H]+ Exemplo 567: Terc-butil-éster de ácido [(3S,5R)-5-benzilcarbamoil-1-(6-metil-7-oxo-5- fenil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]carbâmico
Figure img0692
[002005] A uma solução (3,4 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 268 em DMF foram adicionados ácido (2R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirrolidina-2-carboxílico (226 mg) e carbonato de césio (533 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A uma solução do resíduo obtido em DMF (2,0 mL) foram adicionados benzilamina (107 μL), clori- drato de EDC (188 mg), mono-hidrato de HOBt (150 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (171 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (237 mg).
[002006] MS (ESI) m/z; 561 [M+H]+ Exemplo 568: Terc-butil-éster de ácido [(3R,5R)-5-benzilcarbamoil-1-(6-metil-7-oxo- 5-fenil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-pirrolidin-3- il]carbâmico
Figure img0693
[002007] O composto (200 mg) e ácido (2R,4R)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]pirrolidina-2-carboxílico (226 mg) obtido no Exemplo de Referência 268 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 567, para fornecer o composto do título (227 mg).
[002008] MS (ESI) m/z; 561 [M+H]+ Exemplo 569: Cloridrato de (2R,4S)-4-amino-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0694
[002009] A uma solução (3,9 mL) do composto (179 mg) obtido no exemplo 567 em metanol foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 0,8 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O sólido resultante foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (151 mg).
[002010] MS (ESI) m/z; 461 [M+H]+ Exemplo 570: Cloridrato de (2R,4R)-4-amino-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0695
[002011] O composto (189 mg) obtido no exemplo 568 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 569, para fornecer o composto do título (178 mg).
[002012] MS (ESI) m/z; 461 [M+H]+ Exemplo 571: (R)-N-benzil-1-(5-ciclopropil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)-piperidina-2-carboxamida
Figure img0696
[002013] A uma solução (4 mL) do composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 617 em DMF foram adicionados ácido (R)- piperidina-2-carboxílico (339 mg) e carbonato de potássio (326 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 120°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. Cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (228 μL), benzilamina (143 μL), cloridrato de EDC (251 mg) e mono-hidrato de HOBt (201 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacio- nal, e a mistura foi lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), e o produto bruto obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Capcelpak C18; 0,05% ácido trifluoroacético-água/acetonitrila=55/45 - 45/55). Ao produto obtido foi adicionado acetato de etila/dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (213 mg).
[002014] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 572: (R)-N-benzil-1-(5-ciclopropil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure img0697
[002015] Uma solução mista do composto (62 mg) obtido no Exemplo de Referência 617, o composto (121 mg) obtido no Exemplo de Referência 618 e N,N-di-isopropiletilamina (2,0 mL) foi agitada com aquecimento a 120°C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), e o produto bruto obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Capcelpak C18; 0,05% ácido trifluoroacético- água/acetonitrila=55/45 - 45/55). Ao produto obtido foi adicionado dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (15,5 mg).
[002016] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 573: (R)-N-benzil-1-[5-( 1 -cianociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0698
[002017] A uma solução (1,8 mL) do composto (84 mg) obtido no Exemplo de Referência 621 em cloreto de metileno foram adicionados trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (101 μL) e trietilamina (130 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Solução de hidróxido de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (56,8 mg).
[002018] MS (ESI) m/z; 435 [M+H]+ Exemplo 574: 6-metil-2-[(R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidin-1-il]-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0699
[002019] A uma solução (3 mL) de cloreto de oxalila (63 μL) em cloreto de metileno foi adicionado sulfóxido de dimetila (100 μL) a -78°C, e a mistura reacional foi agitada durante 5 minutos. Uma solução (6,0 mL) do composto (0,30 g) obtido no Exemplo de Referência 125 em cloreto de metileno e trietilamina (0,46 mL) foram adicionados a -78°C, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora, deixando a mistura gradualmente aquecer para temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída uma vez com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,19 g).
[002020] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 575: 5-etil-6-metil-2-[(R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidin-1-il][1,31tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0700
[002021] O composto (80 mg) obtido no Exemplo de Referência 126 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 574, para fornecer o composto do título (33 mg).
[002022] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 576: 5-metil-2-[(R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidin-1-il]-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0701
[002023] O composto (170 mg) obtido no Exemplo de Referência 127 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 574, para fornecer o composto do título (110 mg).
[002024] MS (ESI) m/z; 455 [M+H]+ Exemplo 577: 6-metil-5-[(morfolin-4-il)metil]-2-[(R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidin-1- il][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0702
[002025] O composto (127 mg) obtido no Exemplo de Referência 128 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 574, para fornecer o composto do título (42,0 mg).
[002026] MS (ESI) m/z; 470 [M+H]+ Exemplo 578: 5-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-metil-2-[(R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidin-1- il][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0703
[002027] O composto (90 mg) obtido no Exemplo de Referência 129 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 574, para fornecer o composto do título (20 mg).
[002028] MS (ESI) m/z; 456 [M+H]+ Exemplo 579: 5-etil-6-metil-2-[(R)-2-(2-fenilaminoacetil)pirrolidin-1-il][ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0704
[002029] A uma solução (2,0 mL) de cloreto de oxalila (52 μL) em cloreto de metileno foi adicionado sulfóxido de dimetila (86 μL) a - 78°C, e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. Uma solução (4 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 130 em cloreto de metileno e trietilamina (350 μL) foram adicionados a -78°C, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora, deixando a mistura gradualmente aquecer para temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída uma vez com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (6,0 mg).
[002030] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 580: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-2-[(R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidin- 1-il][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0705
[002031] A uma solução (4 mL) de cloreto de oxalila (0,13 mL) em cloreto de metileno foi adicionado sulfóxido de dimetila (0,22 mL) a - 78°C, e a mistura reacional foi agitada durante 5 minutos. Uma solução (8 mL) do composto (0,43 g) obtido no Exemplo de Referência 131 em cloreto de metileno e trietilamina (1,0 mL) foram adicionados a - 78°C, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora, deixando a mistura gradualmente aquecer para temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída uma vez com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,25 g).
[002032] MS (ESI) m/z; 601 [M+H]+ Exemplo 581: 5-(2-fluorofenil)-2-[(R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidin-1-il][ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0706
[002033] A uma solução (5 mL) do composto (0,25 g) obtido no exemplo 580 em cloreto de metileno foram adicionados água (0,5 mL) e ácido trifluoroacético (5,0 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída uma vez com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5). acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (0,17 g).
[002034] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo 582: (R)-N-benzil-1-[5-(2,6-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0707
[002035] A uma solução (30,0 mL) do composto (3,00 g) obtido no Exemplo de Referência 635 em N-metilpirrolidona foram adicionados (D)-prolina (1,45 g) e carbonato de potássio (3,47 g), e a mistura rea- cional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (1,63 mL), benzilamina (981 mg), cloridrato de EDC (1,80 g) e mono-hidrato de HOBt (1,50 g), e a mistu- ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (3,80 g).
[002036] MS (ESI) m/z; 618 [M+H]+ Exemplo 583: (R)-N-benzil-1-[5-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0708
[002037] O composto (3,78 g) obtido no exemplo 582 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (2,52 g).
[002038] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 584: Benzil éster de ácido (RS)-2-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7- di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0709
[002039] A uma solução (5,00 mL) do composto (0,47 g) obtido no Exemplo de Referência 66 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (0,66 mL) e trietilamina (2.20 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Clorotrime- tilsilano (0,66 mL) e trietilamina (2.20 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,31 g).
[002040] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 585: (R)-N-benzil-1-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0710
[002041] A uma solução (20 mL) do composto (0,2 g) obtido no Exemplo de Referência 643 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 0,18 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água e solução de tiossulfato de sódio aquoso foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com acetato de etila, filtrado, e secado para fornecer um sólido branco. Ao sólido obtido foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (3,7 mL) e o composto (0,52 g) obtido no Exemplo de Referência 341, e a mistura reacional foi agitada a 160°C durante 5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, água e clorofórmio foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofór- mio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (60 mg).
[002042] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 586: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-5-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0711
[002043] Uma mistura do composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 654 e o composto (2,8 mL) obtido no Exemplo de Referência 341 foi agitada com aquecimento a 150°C durante 4 horas. o composto (2,56 g) obtido no Exemplo de Referência 341 e N,N-di- isopropiletilamina (1,4 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 150°C durante 12 horas. A mistura reaci- onal foi resfriada para temperatura ambiente, e acetato de etila foi adicionado. A mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solven- te; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adi-cionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para for-necer o composto do título (50 mg).
[002044] MS (ESI) m/z; 466 [M+H]+ Exemplo 587: (R)-N-benzil-1-(5-terc-butil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0712
[002045] A uma mistura do composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 655 e carbonato de potássio (144 mg) em DMF (4.3 mL) foi adicionado gota a gota brometo de benzila (75 μL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e água (20 mL) foi adicionado a 0°C. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, dissolvido em clorofórmio/metanol (100/1), e a solução obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexano/dietil éter=10/1, e o sólido foi coletado por filtragem. A uma solução (2,5 mL) do sólido obtido em DMF foram adicionados (D)-prolina (80 mg) e carbonato de césio (377 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 75°C durante 1 hora. A mistura reaci- onal foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (121 μL), benzilamina (76 μL), cloridrato de EDC (133 mg) e mono- hidrato de HOBt (106 mg), e a mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 18 horas. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adi-cionado e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 55/45). O produto obtido foi dissolvido em uma mistura (2,878 mL) de ácido trifluoroacéti- co/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5) e purificado por HPLC de fase reversa (Capcelpak C18; 0,05% ácido trifluoroacético- água/acetonitrila=55/45 - 45/55). Ao produto obtido foi adicionado sol-vente misto de hexano-acetato de etila (1:1), e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (121 mg).
[002046] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 588: Terc-butil éster de ácido 2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-10- oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H-pirazino[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidina-6- carboxílico
Figure img0713
[002047] A uma solução (22 mL) do composto (1070 mg) obtido no Exemplo de Referência 661 em DMF foram adicionados (D)-prolina (499 mg) e carbonato de potássio (998 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (1,2 mL). N,N-di-isopropiletilamina (1,01 mL), benzilamina (631 μL), cloridrato de EDC (1010 mg) e mono-hidrato de HOBt (781 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacio- nal, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (536,4 mg).
[002048] MS (ESI) m/z; 511 [M+H]+ Exemplo 589: (R)-N-benzil-1-( 10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H-pirazino[ 1,2- a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0714
[002049] A uma solução (2,3 mL) do composto (535 mg) obtido no exemplo 588 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacéti- co (4,6 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e concentrada. O resíduo foi diluído com água e clo-rofórmio, e a mistura foi ajustada para pH 9 com 2 mol/L de solução de carbonato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 93/7) e cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 85/15), ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila = 1/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (340,5 mg).
[002050] MS (ESI) m/z; 411 [M+H]+ Exemplo 590: (R)-N-benzil-1-(6-metil-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H-pirazino[ 1,2- a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0715
[002051] A uma solução (1,5 mL) do composto (80 mg) obtido no exemplo 589 em cloreto de metileno foi adicionada solução de formal- deído aquosa a 35 - 38 % (67 μL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, triacetoxiboro-hidreto de sódio (103 mg) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 93/7), ao produto obtido foi adicionado dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (76,6 mg).
[002052] MS (ESI) m/z; 425 [M+H]+ Exemplo 591: (R)-N-benzil-1-[ 10-oxo-6-(propan-2-il)-5,7,8,10-tetra-hidro-6H- pirazino[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0716
[002053] O composto (80 mg) e acetona (57 μL) obtido no exemplo 589 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 590, para fornecer o composto do título (67,7 mg).
[002054] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo 592: (R)-N-benzil-1-[10-oxo-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,7,8,10-tetra-hidro-6H- pirazino[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0717
[002055] A uma solução (1,5 mL) do composto (85 mg) obtido no exemplo 589 em DMF foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (108 μL) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (72 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 99/1 - 85/15), ao produto obtido foi adicionado hexa- no/acetato de etila = 10/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (38,2 mg).
[002056] MS (ESI) m/z; 493 [M+H]+ Exemplo 593: (R)-N-benzil-1-[6-(2,2-difluoroetil)-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H- pirazino[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0718
[002057] A uma solução do composto (90 mg) obtido no exemplo 589 em mistura d dicloroetano-cloreto de metileno (1,5 mL-1,0 mL) foram adicionados, sob resfriamento por gelo, N,N-di-isopropiletilamina (76 μL) e trifluorometanossulfonato de difluoroetila (56 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 99/1 - 85/15), ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila = 10/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (80,8 mg).
[002058] MS (ESI) m/z; 475 [M+H]+ Exemplo 594: Terc-butil-éster de ácido [(S)-2-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1- il]-5-hidroximetil-7-oxo-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}propil]carbâmico
Figure img0719
[002059] A uma solução (8 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 670 em DMF foram adicionados (D)-prolina (215 mg) e carbonato de potássio (343 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 1,5 hora. A mistura reacio- nal foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (414 μL). N,N-di-isopropiletilamina (325 μL), benzilamina (272 μL), cloridrato de EDC (357 mg) e mono-hidrato de HOBt (252 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, o precipitado foi coletado por filtragem, e o filtrado foi extraído uma vez com acetato de etila. O precipitadio foi dissolvido em acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 94/6), ao produto obtido foi adicionado hexa- no/acetato de etila = 1/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (275,3 mg).
[002060] MS (ESI) m/z; 543 [M+H]+ Exemplo 595: Terc-butil-éster de ácido [(R)-2-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1- il]-5-hidroximetil-7-oxo-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}propil]carbâmico
Figure img0720
[002061] O composto (635 mg) obtido no Exemplo de Referência 671 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 594, para fornecer o composto do título (363,5 mg).
[002062] MS (ESI) m/z; 543 [M+H]+ Exemplo 596: Terc-butil-éster de ácido [(S)-2-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1- il]-5-[(metilsulfonil)oximetil]-7-oxo-7H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}propil]carbâmico
Figure img0721
[002063] A uma solução (8 mL) do composto (170 mg) obtido no exemplo 594 e trietilamina (48 μL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (26 μL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Trietilamina (48 μL) e cloreto de metanossulfonila (26 μL) foram adicionados, e a mistura reacional foi também agitada durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 95/5), ao produto obtido foi adicionado dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (333,6 mg).
[002064] MS (ESI) m/z; 621 [M+H]+ Exemplo 597: Terc-butil-éster de ácido [(R)-2-{2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1- il]-5-[(metilsulfonil)oximetil]-7-oxo-7H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6- il}propil]carbâmico
Figure img0722
[002065] O composto (362 mg) obtido no exemplo 595 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 596, para fornecer o composto do título (390 mg).
[002066] MS (ESI) m/z; 621 [M+H]+ Exemplo 598: (R)-N-benzil-1-[(S)-8-metil-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H-pirazino[ 1,2- a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0723
[002067] A uma solução (1 mL) do composto (305 mg) obtido no exemplo 596 em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (1 mL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (3 mL) e THF (3 mL). Sob resfriamento por gelo, a mistura reacional foi ajustada para pH 9 - 10 com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 98/2 - 88/12), para fornecer o composto do título (199 mg).
[002068] MS (ESI) m/z; 425 [M+H]+ Exemplo 599: (R)-N-benzil-1-[(R)-8-metil-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H-pirazino[ 1,2- a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0724
[002069] O composto (390 mg) obtido no exemplo 597 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 598, para fornecer o composto do título (211 mg).
[002070] MS (ESI) m/z; 425 [M+H]+ Exemplo 600: (R)-N-benzil-1-[(S)-6,8-dimetil-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H- pirazino[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0725
[002071] A uma solução (2 mL) do composto (85 mg) obtido no exemplo 598 em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota solução de formaldeído aquoso a 35% (69 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (106 mg) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 92/8), ao produto obtido foi adicionado hexano/dietil éter(1/2), e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (50 mg).
[002072] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 601: (R)-N-benzil-1-[(R)-6,8-dimetil-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H- pirazino[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0726
[002073] O composto (100 mg) obtido no exemplo 599 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 600, para fornecer o composto do título (39.4 mg).
[002074] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 602: (R)-N-benzil-1-(5-metil-9-oxo-5,6,7,9-tetra-hidroimidazo[ 1,2- a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0727
[002075] A uma solução (11 mL) do composto (305 mg) obtido no Exemplo de Referência 675 em N-metilpirrolidona foram adicionados (D)-prolina (390 mg) e carbonato de potássio (624 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 130°C durante 2 horas. (D)- prolina (260 mg) e carbonato de potássio (468 mg) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 130°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída 4 vezes com clorofórmio e 2 vezes com clorofórmio/metanol (10/1). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (295 μL), benzilamina (185 μL), cloridrato de EDC (324 mg) e mono-hidrato de HOBt (259 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída 4 vezes com acetato de etila e 2 vezes com acetato de etila/metanol (10/1). A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila(1/1), e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (131,2 mg).
[002076] MS (ESI) m/z; 411 [M+H]+ Exemplo 603: (R)-N-benzil-1-(5-metil-9-oxo-5,9-di-hidroimidazo[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0728
[002077] A uma solução (1,5 mL) do composto (30 mg) obtido no Exemplo de Referência 678 em N-metilpirrolidona foram adicionados (D)-prolina (26 mg) e carbonato de potássio (46 mg), e a mistura rea- cional foi agitada com aquecimento a 130°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída 2 vezes com clorofórmio e 3 vezes com clorofór- mio/metanol (5/1). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (29 μL), benzilamina (18 μL), cloridrato de EDC (32 mg) e mono-hidrato de HOBt (26 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. To a camada aquosa foi adicionado sódio chloride, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 99/1 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila(1/2), e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (15.8 mg).
[002078] MS (ESI) m/z; 409 [M+H]+ Exemplo 604: (R)-N-benzil-1-(5,5-difluoro-9-oxo-5,6,7,9-tetra-hidropirrol[1,2- a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0729
[002079] A uma solução (2,0 mL) do composto (38 mg) obtido no Exemplo de Referência 683 em DMF foram adicionados (D)-prolina (23 mg) e carbonato de césio (97 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (49 μL). N,N-di-isopropiletilamina (45 μL), benzilamina (28 μL), cloridrato de EDC (50 mg) e mono-hidrato de HOBt (40 mg) foram sucessivamente adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 40/60 - 0/100), para fornecer o composto do título (29.7 mg).
[002080] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 605: (R)-N-benzil-1-(5,5-difluoro-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H-pirido[ 1,2- a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0730
[002081] A uma solução (2,0 mL) do composto (61 mg) obtido no Exemplo de Referência 689 em DMF foram adicionados (D)-prolina (34 mg) e carbonato de césio (148 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e neutralizada com ácido clorídrico concentrado (74 μL). N,N-di-isopropiletilamina (69 μL), benzilamina (43 μL), clori- drato de EDC (76 mg) e mono-hidrato de HOBt (60 mg) foram sucessivamente adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 40/60 - 0/100), para fornecer o composto do título (56,9 mg).
[002082] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 606: (R)-N-benzil-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0731
[002083] A uma solução do composto (1000 mg) obtido no exemplo 482 em mistura de acetonitrila-água (40 mL-40 mL) foi adicionado carbonato de hidrogênio de sódio (2,10 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 6 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, 1,0 mol/L de ácido clorídrico (25 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofór- mio/metanol = 100/0 - 95/5). Acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (660 mg).
[002084] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo 607: (R)-N-benzil-1-[5-(2-metoxipropan-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0732
[002085] A uma solução (30 mL) do composto (600 mg) obtido no exemplo 482 em metanol foi adicionado carbonato de potássio (4,00 g), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados, e a mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/hexano=50/50 - 100/0), para fornecer o composto do título (360 mg).
[002086] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo 608: Benzil éster de ácido [(2R,3S)-2-benzilcarbamoil-1-(6-metil-7-oxo-5- fenil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]carbâmico
Figure img0733
[002087] Uma mistura do composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 691, o composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 696 e N,N-di-isopropiletilamina (0,68 mL) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi agitada com aquecimento a 120°C durante a noite. A mistura reaci- onal foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (320 mg).
[002088] MS (ESI) m/z; 595 [M+H]+ Exemplo 609: Benzil éster de ácido [(2R,3R)-2-benzilcarbamoil-1-(6-metil-7-oxo-5- fenil-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]carbâmico
Figure img0734
[002089] O composto (0,25 g) obtido no Exemplo de Referência 691, o composto (440 mg) obtido no Exemplo de Referência 697 foram tratados por um método similar àquele no Exemplo 608, para fornecer o composto do título (0,36 g).
[002090] MS (ESI) m/z; 595 [M+H]+ Exemplo 610: (2R,3S)-3-amino-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0735
[002091] A uma solução (3,0 mL) do composto (300 mg) obtido no exemplo 608 em cloreto de metileno foi adicionado iodeto de trimetilsi- lila (150 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional foram adicionados água e acetato de etila, e a mistura foi extraída 3 vezes com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada aquosa foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, o sólido foi co-letado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (95,0 mg).
[002092] MS (ESI) m/z; 461 [M+H]+ Exemplo 611: (2R,3R)-3-amino-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0736
[002093] O composto (320 mg) obtido no exemplo 609 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 610, para fornecer o composto do título (80,0 mg).
[002094] MS (ESI) m/z; 461 [M+H]+ Exemplo 612: (R)-N-benzil-1-(5,7-dietil-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0737
[002095] A uma solução (13 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 709 em N-metilpirrolidona foram adicionados (D)-prolina (240 mg) e carbonato de potássio (440 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução do resíduo obtido em N-metilpirrolidona foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (210 mg), benzilamina (170 mg), cloridrato de EDC (300 mg) e mono-hidrato de HOBt (240 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. À mistura reacional foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada 3 vezes com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila = 100), para fornecer o composto do título (170 mg).
[002096] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 613: (R)-N-benzil-1-[7-etil-4-oxo-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di- hidro[1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0738
[002097] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 710 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 612, para fornecer o composto do título (150 mg).
[002098] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo 614: (R)-N-benzil-1-(7-ciclopropil-5-etil-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- d]piridazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0739
[002099] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 711 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 612, para fornecer o composto do título (340 mg).
[002100] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 615: (R)-N-benzil-1-(5-etil-7-metil-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- d]piridazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0740
[002101] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 712 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 612, para fornecer o composto do título (420 mg).
[002102] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 616: (R)-N-benzil-1-(5-ciclo-hexil-7-metil-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- d]piridazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0741
[002103] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 713 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 612, para fornecer o composto do título (230 mg).
[002104] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 617: (R)-N-benzil-1-(4-oxo-7-trifluorometil-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0742
[002105] A uma solução (1,4 mL) do composto (50,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 736 em DMF foram adicionados carbonato de potássio (46 mg) e cloreto de 4-metoxibenzila (27 μL), e a mistura rea-cional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solven- te; hexano/acetato de etila = 80/20 - 40/60). A uma solução (0,70 mL) do produto obtido (31,9 mg) em DMF foram adicionados (D)-prolina (12 mg) e carbonato de césio (58 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (19 μL), benzilamina (12 μL), cloridrato de EDC (21 mg) e mono-hidrato de HOBt (16 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em uma mistura (0,72 mL) de ácido trifluoroacéti- co/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume), e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 4 dias, resfriada para temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado solvente misto de hexano-dietil éter (1:1), e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (16,0 mg).
[002106] MS (ESI) m/z; 423 [M+H]+ Exemplo 618: (R)-N-benzil-1-[4-oxo-6-(propan-2-il)-7-trifluorometil-4,5-di- hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0743
[002107] A uma solução (1,9 mL) do composto (77,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 737 em DMF foram adicionados carbonato de potássio (63 mg) e cloreto de 4-metoxibenzila (37 μL), e a mistura rea-cional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 75/25). A uma solução (1,20 mL) do produto obtido (60,0 mg) em DMF foram adicionados (D)-prolina (23 mg) e carbonato de césio (106 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (34 μL), benzilamina (21 μL), cloridrato de EDC (37 mg) e mono-hidrato de HOBt (30 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução (0,70 mL) de o resíduo obtido em cloreto de metileno foram adicionados ácido trifluoroacético (175 μL) e trietilsilano (42 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concen-trada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 92/8). Ao produto obtido foi adicionado solvente misto de hexano-dietil éter (4:1), e o sólido foi co-letado por filtragem, para fornecer o composto do título (53,5 mg).
[002108] MS (ESI) m/z; 465 [M+H]+ Exemplo 619: (R)-N-benzil-1-[4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5-di-hidro[1,3]tiazol[4,5-c]piridin- 2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0744
[002109] O composto (261 mg) obtido no Exemplo de Referência 738 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 618, para fornecer o composto do título (254 mg).
[002110] MS (ESI) m/z; 397 [M+H]+ Exemplo 620: (R)-N-benzil-1-(6-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0745
[002111] O composto (245 mg) obtido no Exemplo de Referência 739 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 618, para fornecer o composto do título (143 mg).
[002112] MS (ESI) m/z; 395 [M+H]+ Exemplo 621: (R)-N-benzil-1-[6-(2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0746
[002113] O composto (158 mg) obtido no Exemplo de Referência 740 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 618, para fornecer o composto do título (113 mg).
[002114] MS (ESI) m/z; 449 [M+H]+ Exemplo 622: (R)-N-benzil-1-[7-cloro-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5-di-hidro[1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0747
[002115] A uma solução (3,3 mL) do composto (168 mg) obtido no exemplo 619 em DMF foi adicionada uma solução (0,5 mL) de N- clorossuccinimida (85 mg) em DMF a 0°C, e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5). Ao produto obtido foi adicionado solvente misto de hexano-acetato de etila (1:1), e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (105 mg).
[002116] MS (ESI) m/z; 431, 433 [M+H]+ Exemplo 623: (R)-N-benzil-1-(7-cloro-6-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0748
[002117] O composto (105 mg) obtido no exemplo 620 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 622, para fornecer o composto do título (25.4 mg).
[002118] MS (ESI) m/z; 429, 431 [M+H]+ Exemplo 624: (R)-N-benzil-1-[7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0749
[002119] O composto (110 mg) obtido no exemplo 621 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 622, para fornecer o composto do título (45.1 mg).
[002120] MS (ESI) m/z; 483, 485 [M+H]+ Exemplo 625: (R)-N-benzil-1-[6-(2-fluoropropan-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0750
[002121] A uma solução (4,8 mL) do composto (130 mg) obtido no Exemplo de Referência 747 em cloreto de metileno foram adicionados ácido trifluoroacético (480 μL) e trietilsilano (77 μL), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Hexano foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem. O sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (sol-vente; acetato de etila/metanol = 99/1 - 88/12). Ao produto obtido foi adicionado solvente misto de hexano-acetato de etila (2:1), e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (60,9 mg).
[002122] MS (ESI) m/z; 415 [M+H]+ Exemplo 626: (R)-N-benzil-1-[7-cloro-6-(2-fluoropropan-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0751
[002123] O composto (52 mg) obtido no exemplo 625 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 622, para fornecer o composto do título (25,5 mg).
[002124] MS (ESI) m/z; 449, 451 [M+H]+ Exemplo 627: (R)-N-benzil-1-[6-( 1 -etoxivinil)-5-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5-di- hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0752
[002125] A uma solução (1,3 mL) do composto (62 mg) obtido no Exemplo de Referência 133 em clorofórmio foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (36 μL), benzilamina (22 μL), cloridrato de EDC (39 mg) e mono-hidrato de HOBt (31 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (45,1 mg).
[002126] MS (ESI) m/z; 545 [M+H]+ Exemplo 628: (R)-N-benzil-1-[6-( 1 -etoxiciclopropil)-5-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5-di- hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0753
[002127] (1) A uma solução (0,5 mL) de iodeto de metila (106 mg) em tolueno foi adicionado dietilzinco (1,0 mol/L de solução de tolueno, 287 μL) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. Uma solução (0,5 mL) do composto (43 mg) obtido no exemplo 627 em tolueno foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 50°C durante 12 horas. Dicloroetano (0,5 mL) foi também adicionado, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, iodeto de metileno (106 mg) e dietilzinco (1,0 mol/L de solução de tolueno, 287 μL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 50°C durante 12 horas.
[002128] (2) Separadamente, ao zinco de dietila (1,0 mol/L de solução de tolueno, 215 μL) foi adicionado ácido trifluoroacético (18 μL) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 15 min, e iodeto de metileno (63 mg) foi adicionado para fornecer uma mistura. A mistura foi adicionada à mistura reacional descrita em (1) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e clorofórmio foram adicionados a 0°C, e a mistura foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi extraído duas vezes com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (14,0 mg).
[002129] MS (ESI) m/z; 559 [M+H]+ Exemplo 629: (R)-N-benzil-1-[6-( 1 -etoxiciclopropil)-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0754
[002130] O composto (14 mg) obtido no exemplo 628 foi dissolvido em uma mistura (556 μL) de ácido trifluoroacéti- co/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume), e a mistura foi agitada a 60°C durante 6 dias, resfriada para temperatura ambiente, e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 88/12), para fornecer o composto do título (2,5 mg).
[002131] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo 630: (R)-N-benzil-1-(4-oxo-6-trifluorometil-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0755
[002132] (1) A uma mistura (2 mL) do composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 754 e carbonato de potássio (296 mg) em DMF foi adicionado brometo de 4-metoxibenzila (229 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 70/30) para for-necer um produto (314 mg).
[002133] (2) O produto obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (9 mL), e mCPBA (69-75%, 172 mg) foi adicionado sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada aquosa foi filtrada através de terra diatomácea, e extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexano/acetato de etila = 4/1, e o sólido foi coletado por filtragem, produto bruto (278 mg).
[002134] (3) O produto bruto obtido foi dissolvido em N- metilpirrolidona (6 mL), (D)-prolina (125 mg) e carbonato de potássio (224 mg) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 90°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com clorofórmio, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. Salmoura saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução do resíduo obtido em N-metilpirrolidona foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (141 μL), benzilamina (89 μL), cloridrato de EDC (156 mg) e mono- hidrato de HOBt (124 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. Água foi adicionada à mistura reaci- onal, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 35/75) para fornecer um produto (233 mg).
[002135] (4) O produto obtido foi dissolvido em uma mistura (4,0 mL) de ácido trifluoroacético/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume), e a mistura foi agitada com aquecimento a 50°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 40/60 - 0/100), ao produto obtido foi adicionado dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (166 mg).
[002136] MS (ESI) m/z; 423 [M+H]+ Exemplo 631: (R)-N-benzil-1-(5-metil-4-oxo-6-trifluorometil-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0756
[002137] A uma solução (1,5 mL) do composto (60 mg) obtido no exemplo 630 em DMF foi adicionado carbonato de potássio (29 mg), iodometano (13 μL) foi adicionado sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reacional foram adicionados solução de cloreto de amônio aquosa saturada e água, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 60/40 - 0/100), para fornecer o composto do título (24 mg).
[002138] MS (ESI) m/z; 437 [M+H]+ Exemplo 632: (R)-N-benzil-1-(7-cloro-4-oxo-6-trifluorometil-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0757
[002139] (1) A uma mistura (1,8 mL) do composto (195 mg) obtido no Exemplo de Referência 756 e carbonato de potássio (179 mg) em DMF foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzila (106 μL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2,5 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 92/8 - 80/20) para fornecer um produto (238 mg).
[002140] (2) O produto obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (7,5 mL), mCPBA (69-75%, 151 mg) foi adicionado sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1,5 hora. Solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer a produto bruto (234 mg).
[002141] (3) O produto obtido foi dissolvido em DMF (5.8 mL), (D)- prolina (121 mg) e carbonato de potássio (218 mg) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 85°C durante 3,5 horas. A mistura reacional foi resfriada por gelo, diluída com clorofórmio, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N- di-isopropiletilamina (138 μL), benzilamina (86 μL), cloridrato de EDC (151 mg) e mono-hidrato de HOBt (121 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 30/70) para fornecer um produto (263 mg).
[002142] (4) O produto obtido foi dissolvido em uma mistura (3,2 mL) de ácido trifluoroacético/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume), e agitada com aquecimento a 50°C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 40/60 - 0/100). Ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila = 3/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (187 mg).
[002143] MS (ESI) m/z; 457 [M+H]+ Exemplo 633: (R)-N-benzil-1-(7-ciclopropil-4-oxo-6-trifluorometil-4,5-di- hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0758
[002144] (1) A uma mistura (5,2 mL) do composto (720 mg) obtido no Exemplo de Referência 757 e carbonato de potássio (508 mg) em DMF foi adicionado brometo de 4-metoxibenzila (300 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e agitada com aquecimento a 70°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada por gelo, neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e diluída com água. O sólido precipitado foi filtrado, e lavado com água. O sólido obtido foi dissolvida em clorofórmio/metanol = 10/1, e a solução obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao sólido obtido foram adicionados hexano/dietil éter=5/1, e o sólido foi coletado por filtragem para fornecer um produto (888 mg).
[002145] (2) O produto obtido (400 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL), ácido ciclopropilborônico (201 mg), diclorobis(triciclo- hexillfosfina)paládio(II) (115 mg), carbonato de césio (763 mg) foram sucessivamente adicionados, e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi la-vado sucessivamente com água e salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 98/2 - 90/10) para fornecer um produto (234 mg).
[002146] (3) O produto obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (7 mL), mCPBA (69-75%, 140 mg) foi adicionado sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1,5 hora. Solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer a produto bruto (193 mg).
[002147] (4) O produto obtido foi dissolvido em DMF (4.5 mL), (D)- prolina (95 mg) e carbonato de potássio (171 mg) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 90°C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada por gelo, diluída com clorofórmio, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N- di-isopropiletilamina (108 μL), benzilamina (68 μL), cloridrato de EDC (118 mg) e mono-hidrato de HOBt (95 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 40/60) para fornecer um produto (195 mg).
[002148] (5) O produto obtido foi dissolvido em uma mistura (3,2 mL) de ácido trifluoroacético/água/trietilsilano=90/5/5(volume/volume), e agitado com aquecimento a 50°C durante 1,5 hora. A mistura reacio- nal foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 40/60 - 0/100). Ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila = 5/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (130 mg).
[002149] MS (ESI) m/z; 463 [M+H]+ Exemplo 634: (R)-N-benzil-1-(5-oxo-7-propil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0759
[002150] Uma mistura do composto (1,38 g) obtido no Exemplo de Referência 763, o composto (1,21 g) obtido no Exemplo de Referência 341 e trietilamina (1,6 g) em THF (100 mL) foi agitada com aquecimento a 100°C durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água (20 mL) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1,7 g).
[002151] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 635: (R)-N-benzil-1-(5-oxo-7-propil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)piperidina-2-carboxamida
Figure img0760
[002152] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 763 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (298 mg).
[002153] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 636: (R)-1-(7-metil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-( 1 -metil- 1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0761
[002154] O composto (870 mg) obtido no Exemplo de Referência 764 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (840 mg).
[002155] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 637: (R)-N-benzil-1-(7-etil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0762
[002156] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 765 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para forne- cer o composto do título (187 mg).
[002157] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 638: (R)-N-benzil-1-(5-oxo-7-fenil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0763
[002158] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 766 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (158 mg).
[002159] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 639: (R)-N-benzil-1-(5-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3- b]quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0764
[002160] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 770 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (400 mg).
[002161] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 640: (R)-N-benzil-1-(6-fluoro-5-oxo-7-propil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0765
[002162] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 772 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (424 mg).
[002163] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 641: (R)-N-benzil-1-(6-fluoro-5-oxo-7-propil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)piperidina-2-carboxamida
Figure img0766
[002164] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 772 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (367 mg).
[002165] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo 642: (R)-N-benzil-1-(5-oxo-7-trifluorometil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0767
[002166] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 774 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (159 mg).
[002167] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo 643: (R)-N-benzil-1-(5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0768
[002168] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 775 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634, para fornecer o composto do título (300 mg).
[002169] MS (ESI) m/z; 406 [M+H]+ Exemplo 644: (R)-N-benzil-1-(6-cloro-7-etil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)piperidina-2-carboxamida
Figure img0769
[002170] A uma solução (1,5 mL) do composto (0,29 g) obtido no Exemplo de Referência 778 em THF foram adicionados o composto (0,25 g) obtido no Exemplo de Referência 758 e N,N-di- isopropiletilamina (0,51 mL), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 0/100). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (0,21 g).
[002171] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 645: (R)-N-benzil-4-(7-etil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)morfolina-3-carboxamida
Figure img0770
[002172] O composto (101 mg) obtido no Exemplo de Referência 765 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (63,0 mg).
[002173] MS (ESI) m/z; 400 [M+H]+ Exemplo 646: (R)-N-benzil-1-(6,7-dimetil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0771
[002174] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 767 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (185 mg).
[002175] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo 647: (R)-N-benzil-1-[7-metil-5-oxo-6-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0772
[002176] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 768 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (319 mg).
[002177] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo 648: (R)-N-benzil-1-(7-metil-5-oxo-6-fenil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0773
[002178] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 769 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (130 mg).
[002179] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 649: (R)-N-benzil-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0774
[002180] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 771 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (570 mg).
[002181] MS (ESI) m/z; 402 [M+H]+ Exemplo 650: (R)-N-benzil-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure img0775
[002182] O composto (184 mg) obtido no Exemplo de Referência 771 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (109 mg).
[002183] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 651: (R)-1-(6-fluoro-5-oxo-7-propil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N- (1 -fenilciclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0776
[002184] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 772 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para forne- cer o composto do título (141 mg).
[002185] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo 652: (R)-N-benzil-1-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0777
[002186] O composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 773 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (1,83 g).
[002187] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo 653: (R)-1-[5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]-N- [(piridin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0778
[002188] O composto (342 mg) obtido no Exemplo de Referência 773 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (432 mg).
[002189] MS (ESI) m/z; 399 [M+H]+ Exemplo 654: (R)-1-(5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-2-il)-N-[(piridin-2- il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0779
[002190] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 775 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (240 mg).
[002191] MS (ESI) m/z; 407 [M+H]+ Exemplo 655: (R)-1-(5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-2-il)-N-(1- fenilciclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0780
[002192] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 775 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (223 mg).
[002193] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 656: (R)-N-benzil-1-(6-metil-8-oxo-8H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0781
[002194] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 776 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (356 mg).
[002195] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo 657: (R)-N-benzil-1-(6-cloro-7-metil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0782
[002196] O composto (246 mg) obtido no Exemplo de Referência 779 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (278 mg).
[002197] MS (ESI) m/z; 404, 406 [M+H]+ Exemplo 658: (R)-N-benzil-1-[6-cloro-5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0783
[002198] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 780 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (227 mg).
[002199] MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]+ Exemplo 659: (R)-N-benzil-1-[6-cloro-5-oxo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0784
[002200] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 780 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 644, para fornecer o composto do título (182 mg).
[002201] MS (ESI) m/z; 446, 448 [M+H]+ Exemplo 660: Cloridrato de (R)-N-benzil-1-(9-oxo-9H-pirido[2,3-d][1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0785
[002202] A uma solução (5,0 mL) do composto (0,16 g) obtido no Exemplo de Referência 777 em DMF foram adicionados o composto (0,14 g) obtido no Exemplo de Referência 341 e N,N-di- isopropiletilamina (0,23 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 100/0 - 95/5). O produto obtido foi dissolvido em me-tanol (5 mL), cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 1,0 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, ao produto obtido foi adicionado acetato de etila, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (56 mg).
[002203] MS (ESI) m/z; 407 [M+H]+ Exemplo 661: (1SR,2RS,5RS)-N-benzil-3-(7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida
Figure img0786
[002204] A uma solução (10 mL) do composto (0,97 g) obtido no Exemplo de Referência 764 em DMF foram adicionados ácido cis-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (0,5 g) e trietilamina (1,2 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 1 hora, e resfriada para temperatura ambiente. Benzilamina (0,43 g), cloridrato de EDC (1,13 g), mono-hidrato de HOBt (0,9 g) e N,N-di- isopropiletilamina (0,77 g) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para for- necer o composto do título (0,52 g).
[002205] MS (ESI) m/z; 382 [M+H]+ Exemplo 662: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N- [(piridin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0787
[002206] A uma solução (1,4 mL) do composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 em DMF foram adicionados (piridin-2- il)metilamina (0,065 mL), cloridrato de EDC (166 mg), mono-hidrato de HOBt (132 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,15 mL), e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após con-firmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reaci- onal, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (175 mg).
[002207] MS (ESI) m/z; 403 [M+H]+ Exemplo 663: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-[(5- metilpiridin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0788
[002208] O composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (63 mg).
[002209] MS (ESI) m/z; 417 [M+H]+ Exemplo 664: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-[(4- metilpiridin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0789
[002210] O composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (125 mg).
[002211] MS (ESI) m/z; 417 [M+H]+ Exemplo 665: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-[(6- metilpiridin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0790
[002212] O composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (152 mg).
[002213] MS (ESI) m/z; 417 [M+H]+ Exemplo 666: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-[(5- fluoropiridin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0791
[002214] O composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (133 mg).
[002215] MS (ESI) m/z; 421 [M+H]+ Exemplo 667: (R)-1-(7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(4- trifluorometilbenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0792
[002216] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 135 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (135 mg).
[002217] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 668: (R)-N-(4-fluorobenzil)-1-(7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0793
[002218] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 135 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (115 mg).
[002219] MS (ESI) m/z; 388 [M+H]+ Exemplo 669: (R)-N-1-(7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-((R)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0794
[002220] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 135 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (135 mg).
[002221] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 670: (R)-1-(7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4ftiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(1- fenilciclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0795
[002222] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 135 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 662, para fornecer o composto do título (135 mg).
[002223] MS (ESI) m/z; 396 [M+H]+ Exemplo 671: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(2- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0796
[002224] A uma solução (0,5 mL) do composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 em DMF foram adicionados 2- fluorobenzilamina (16 mg), cloridrato de EDC (35 mg), mono-hidrato de HOBt (24 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (23 mg), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reaci- onal, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por coluna Waters XTerra(R) (solvente; 10 mmol/L de solução de carbonato de amônio aquoso/metanol), para fornecer o composto do título (25,8 mg).
[002225] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo 672: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(3- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0797
[002226] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (36,3 mg).
[002227] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo 673: (R)-N-(3,5-difluorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0798
[002228] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (35,4 mg).
[002229] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 674: (R)-N-(2,4-difluorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0799
[002230] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (28,4 mg).
[002231] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 675: (R)-N-(2,3-difluorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0800
[002232] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (29,7 mg).
[002233] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo 676: (R)-N-(4-clorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0801
[002234] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (32,0 mg).
[002235] MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]+ Exemplo 677: (R)-N-(3-clorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0802
[002236] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (32,5 mg).
[002237] MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]+ Exemplo 678: (R)-N-(2-clorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0803
[002238] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (25,5 mg).
[002239] MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]+ Exemplo 679: (R)-N-(3,4-diclorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0804
[002240] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (17,4 mg).
[002241] MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]+ Exemplo 680: (R)-N-(2,3-diclorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0805
[002242] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (36,9 mg).
[002243] MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]+ Exemplo 681: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(4- metoxibenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0806
[002244] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (14,4 mg).
[002245] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 682: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(3- metoxibenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0807
[002246] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (19,4 mg).
[002247] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 683: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(2- metoxibenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0808
[002248] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (6,10 mg).
[002249] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 684: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N- [(pirimidin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0809
[002250] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (26,8 mg).
[002251] MS (ESI) m/z; 404 [M+H]+ Exemplo 685: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-[(5- metilpirazin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0810
[002252] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (23,0 mg).
[002253] MS (ESI) m/z; 418 [M+H]+ Exemplo 686: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N- [([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0811
[002254] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (20,0 mg).
[002255] MS (ESI) m/z; 443 [M+H]+ Exemplo 687: (R)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-N-(4- fluorobenzil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0812
[002256] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (4,30 mg).
[002257] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo 688: (R)-N-(2,4-diclorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0813
[002258] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (22,4 mg).
[002259] MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]+ Exemplo 689: (R)-N-(2,6-diclorobenzil)-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0814
[002260] O composto (37,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 134 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 671, para fornecer o composto do título (1,0 mg).
[002261] MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]+ Exemplo 690: (R)-N-benzil-1-[6-fluoro-5-oxo-7-( propan-2-il)-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0815
[002262] A uma solução (52 mL) do composto (1,83 g) obtido no exemplo 652 em acetonitrila foi adicionado bistetrafluoroborato de 1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (3,26 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. Após confirmação da conclusão da reação, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (131 mg).
[002263] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo 691: (R)-N-benzil-1-(6-fluoro-7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0816
[002264] (1) O composto (1200 mg) obtido no Exemplo de Referência 764 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 634 para fornecer (R)-N-benzil-1-(7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (1200 mg).
[002265] MS (ESI) m/z; 370 [M+H]+
[002266] (2) o composto (360 mg) obtido em (1) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 690, para fornecer o composto do título (33,0 mg).
[002267] MS (ESI) m/z; 388 [M+H]+ Exemplo 692: (R)-N-benzil-1-(6-cloro-5-oxo-7-propil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0817
[002268] Uma mistura do composto (0,40 g) obtido no exemplo 634 e N-clorossuccinimida (0,14 g) em acetonitrila (10 mL) foi agitada com aquecimento a 80°C durante 5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (0,3 g).
[002269] MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]+ Exemplo 693: (R)-N-benzil-1-(6-cloro-5-oxo-7-propil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)piperidina-2-carboxamida
Figure img0818
[002270] O composto (190 mg) obtido no exemplo 635 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 692, para fornecer o composto do título (97 mg).
[002271] MS (ESI) m/z; 446, 448 [M+H]+ Exemplo 694: (1SR,2RS,5RS)-N-benzil-3-(6-cloro-7-metil-5-oxo-5H- [ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxamida
Figure img0819
[002272] O composto (300 mg) obtido no exemplo 661 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 692, para fornecer o composto do título (217 mg).
[002273] MS (ESI) m/z; 416, 418 [M+H]+ Exemplo 695: (R)-N-benzil-1-(6-cloro-7-etil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0820
[002274] O composto (299 mg) obtido no exemplo 637 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 692, para fornecer o composto do título (291 mg).
[002275] MS (ESI) m/z; 418, 420 [M+H]+ Exemplo 696: Cloridrato de(R)-1-[6-cloro-5-oxo-7-(propan-2-il)-5H- [1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]-N-[(piridin-2-il)metil]pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0821
[002276] Uma mistura do composto (200 mg) obtido no exemplo 653 e N-clorossuccinimida (148 mg) em acetonitrila (3,6 mL) foi agitada com aquecimento a 60°C durante 23 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (8 mL), cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 0,1 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 10 min, e concentrada sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (48 mg).
[002277] MS (ESI) m/z; 433, 435 [M+H]+ Exemplo 697: (R)-N-benzil-1-(6-bromo-7-metil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0822
[002278] Uma mistura de (R)-N-benzil-1-(7-metil-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (2,83 g) obtido por um método de Exemplo 691(1) e N-bromossuccinimida (1,4 g) em acetonitrila (50 mL) foi agitada com aquecimento a 80°C durante 3 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacio- nal foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (2,85 g).
[002279] MS (ESI) m/z; 448, 450 [M+H]+ Exemplo 698: (R)-N-benzil-1-[6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metil-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0823
[002280] Ao composto (0,40 g) obtido no exemplo 697 em solvente misto de THF (10 mL) água (5,0 mL) foram adicionados 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-pirano (0,56 g), te- tracis(trifenilfosfina)paládio(0) (60 mg) e carbonato de sódio (0,30 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 4 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio (200 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (0,21 g).
[002281] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 699: (R)-N-benzil-1-(7-etil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]piridin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0824
[002282] A uma solução (2 mL) do composto (0,56 g) obtido no Exemplo de Referência 785 em piridina foram adicionados o composto (1,29 g) obtido no Exemplo de Referência 341 e N,N-di- isopropiletilamina (3.7 mL), e a mistura reacional foi agitada durante 5 horas a 140°C. Após confirmação da conclusão da reação, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com 0,5 mol/L de ácido clorídrico, e também lavada uma vez com carbonato de hidrogênio de sódio saturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,32 g).
[002283] MS (ESI) m/z; 383 [M+H]+ Exemplo 700: (R)-N-benzil-1-(7-metil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]piridin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0825
[002284] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 786 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 699, para fornecer o composto do título (75,0 mg).
[002285] MS (ESI) m/z; 369 [M+H]+ Exemplo 701: (R)-N-benzil-1-(6,8-dicloro-7-etil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]piridin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0826
[002286] Uma mistura do composto (330 mg) obtido no exemplo 699 e N-clorossuccinimida (115 mg) em acetonitrila (9 mL) foi agitada com aquecimento a 80°C durante 2 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi purificado por Capcellpak C18 UG80 30X250 mm (solvente; 0,05% ácido trifluoroacético acetonitrila/água). A solução do produto obtido foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (30,0 mg).
[002287] MS (ESI) m/z; 451, 453 [M+H]+ Exemplo 702: (R)-N-benzil-1-(6,8-dicloro-7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0827
[002288] O composto (100 mg) obtido no exemplo 700 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 701, para fornecer o composto do título (20,0 mg).
[002289] MS (ESI) m/z; 437, 439 [M+H]+ Exemplo 703: (R)-N-benzil-1-(2-etil-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidropirido[3,2-d]pirimidin-6- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0828
[002290] Uma mistura do composto (0,16 g) obtido no Exemplo de Referência 790, N,N-di-isopropiletilamina (1,1 mL) e o composto (0,44 g) obtido no Exemplo de Referência 341 em piridina (0,6 mL) foi agitada a 135°C durante 8 horas. Após confirmação da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (170 mg).
[002291] MS (ESI) m/z; 392 [M+H]+ Exemplo 704: (R)-N-benzil-1-(2,3-dimetil-4-oxo-3,4-di-hidropirido[3,2-d]pirimidin-6- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0829
[002292] O composto (60 mg) obtido no Exemplo de Referência 791 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 703, para fornecer o composto do título (55 mg).
[002293] MS (ESI) m/z; 378 [M+H]+ Exemplo 705: (R)-N-benzil-1-(3-etil-2-metil-4-oxo-3,4-di-hidropirido[3,2-d]pirimidin-6- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0830
[002294] O composto (1,56 g) obtido no Exemplo de Referência 792 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 703, para fornecer o composto do título (1,57 g).
[002295] MS (ESI) m/z; 392 [M+H]+ Exemplo 706: (R)-N-benzil-1-[2-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidropirido[3,2-d]pirimidin-6-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0831
[002296] O composto (132 mg) obtido no Exemplo de Referência 793 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 703, para fornecer o composto do título (141 mg).
[002297] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 707: (R)-N-benzil-1-(3-metil-4-oxo-2-trifluorometil-3,4-di-hidropirido[3,2- d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0832
[002298] O composto (230 mg) obtido no Exemplo de Referência 794 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 703, para fornecer o composto do título (312 mg).
[002299] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo 708: (R)-N-benzil-1-(3-etil-4-oxo-2-trifluorometil-3,4-di-hidropirido[3,2- d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0833
[002300] O composto (201 mg) obtido no Exemplo de Referência 795 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 703, para fornecer o composto do título (224 mg).
[002301] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo 709: (R)-N-benzil-1-[3-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-2-(propan-2-il)-3,4-di- hidropirido[3,2-d]pirimidin-6-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0834
[002302] Uma mistura do composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 800, N,N-di-isopropiletilamina (2,50 mL) e o composto (0,35 g) obtido no Exemplo de Referência 341 foi agitada com aquecimento a 140°C durante 3 horas. Após confirmação da conclusão da reação, acetato de etila foi adicionado, e a mistura reacional foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (250 mg).
[002303] MS (ESI) m/z; 542 [M+H]+ Exemplo 710: (R)-N-benzil-1-[3-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirido[3,2-d]pirimidin-6-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0835
[002304] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 801 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 709, para fornecer o composto do título (360 mg).
[002305] MS (ESI) m/z; 594 [M+H]+ Exemplo 711: (R)-N-benzil-1-[2-( 1 -clorociclopropil)-4-oxo-3,4-di-hidropirido[3,2- d]pirimidin-6-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0836
[002306] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 802 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 709, para fornecer o composto do título (180 mg).
[002307] MS (ESI) m/z; 424, 426 [M+H]+ Exemplo 712: (R)-N-benzil-1-[4-oxo-2-(propan-2-il)-3,4-di-hidropirido[3,2-d]pirimidin- 6-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0837
[002308] Ao composto (250 mg) obtido no exemplo 709 foi adicionada uma solução mista de trietilsilano (0,11 mL) e ácido trifluoroacético (2,0 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, cloro-fórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (130 mg).
[002309] MS (ESI) m/z; 392 [M+H]+ Exemplo 713: (R)-N-benzil-1-[2-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirido[3,2-d]pirimidin- 6-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0838
[002310] O composto (360 mg) obtido no exemplo 710 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 712, para fornecer o composto do título (186 mg).
[002311] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo 714: (R)-N-benzil-1-(4-oxo-2-fenil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7-il)pirrolidina- 2-carboxamida
Figure img0839
[002312] A uma solução (6 mL) do composto (0,20 g) obtido no Exemplo de Referência 806 em THF foram adicionados o composto (0,28 g) obtido no Exemplo de Referência 341 e trietilamina (0,24 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 8 horas. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída uma vez com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (0,30 g).
[002313] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo 715: (R)-N-benzil-1-(3-fluoro-4-oxo-2-propil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0840
[002314] A uma solução (10 mL) do composto (0,40 g) obtido no Exemplo de Referência 807 em THF foram adicionados o composto (0,60 g) obtido no Exemplo de Referência 341 e N,N-di- isopropiletilamina (0,86 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 8 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída uma vez com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 90/10). acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (0,46 g).
[002315] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 716: (R)-N-benzil-1-(2-etil-3-fluoro-4-oxo-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0841
[002316] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 808 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 715, para fornecer o composto do título (440 mg).
[002317] MS (ESI) m/z; 396 [M+H]+ Exemplo 717: (R)-N-benzil-1-(4-oxo-2-propil-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-7- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0842
[002318] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 803 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 715, para fornecer o composto do título (586 mg).
[002319] MS (ESI) m/z; 392 [M+H]+ Exemplo 718: (R)-1-(4-oxo-2-propil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7-il)-N-( 1 - fenilciclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0843
[002320] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 803 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 715, para fornecer o composto do título (360 mg).
[002321] MS (ESI) m/z; 418 [M+H]+ Exemplo 719: (R)-N-benzil-1-(2-etil-4-oxo-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7-il)pirrolidina-2- carboxamida
Figure img0844
[002322] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 804 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 715, para fornecer o composto do título (306 mg).
[002323] MS (ESI) m/z; 378 [M+H]+ Exemplo 720: (R)-N-benzil-1-[4-oxo-2-(propan-2-il)-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-7- il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0845
[002324] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 805 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 715, para fornecer o composto do título (83 mg).
[002325] MS (ESI) m/z; 392 [M+H]+ Exemplo 721: (R)-1-(4-oxo-2-fenil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7-il)-N-( 1 - fenilciclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0846
[002326] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 806 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 715, para fornecer o composto do título (260 mg).
[002327] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo 722: (R)-N-benzil-1-[3-fluoro-4-oxo-2-(propan-2-il)-4H-pirimido[1,2- b]piridazin-7-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0847
[002328] A uma solução (10 mL) do composto (1,02 g) obtido no exemplo 720 em acetonitrila foi adicionado bistetrafluoroborato de 1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (1,10 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 6 horas. Após confirmação da conclusão da reação, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solven te; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adi-cionado hexano, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (116 mg).
[002329] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo 723: (R)-N-benzil-1-(3-cloro-4-oxo-2-propil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0848
[002330] A uma solução (10 mL) do composto (200 mg) obtido no exemplo 717 em acetonitrila foi adicionado N-clorossuccinimida (63 mg) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10). Acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (126 mg).
[002331] MS (ESI) m/z; 426, 428 [M+H]+ Exemplo 724: (R)-1-(3-cloro-4-oxo-2-propil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7-il)-N-( 1 - fenilciclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0849
[002332] O composto (300 mg) obtido no exemplo 718 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 723, para fornecer o composto do título (200 mg).
[002333] MS (ESI) m/z; 452, 454 [M+H]+ Exemplo 725: (R)-N-benzil-1-(3-cloro-2-etil-4-oxo-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-7- il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0850
[002334] O composto (200 mg) obtido no exemplo 719 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 723, para fornecer o composto do título (129 mg).
[002335] MS (ESI) m/z; 412, 414 [M+H]+ Exemplo 726: (R)-N-benzil-1-[3-cloro-4-oxo-2-(propan-2-il)-4H-pirimido[1,2- b]piridazin-7-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0851
[002336] O composto (1,10 g) obtido no exemplo 720 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 723, para fornecer o composto do título (890 mg).
[002337] MS (ESI) m/z; 426, 428 [M+H]+ Exemplo 727: (R)-N-benzil-1-[6-(4-metoxibenzil)-7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0852
[002338] A uma solução (40,0 mL) do composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 637 em N-metilpirrolidona foram adicionados (D)-prolina (1,65 g) e carbonato de potássio (3.96 g), e a mistura rea- cional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. Cloreto de sódio foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtrada. Clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida do filtrado, à mistura obtida foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (1,24 mL), benzilamina (775 mg), cloridrato de EDC (1,37 g) e mono-hidrato de HOBt (1,10 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 10/90), para for-necer o composto do título (2,39 g).
[002339] MS (ESI) m/z; 559 [M+H]+ Exemplo 728: (R)-N-benzil-1-[7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0853
[002340] O composto (2,39 g) obtido no exemplo 727 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 482, para fornecer o composto do título (1,35 g).
[002341] MS (ESI) m/z; 439 [M+H]+ Exemplo de Referência 1: Etil éster de ácido [(R)-1-(benziloxicarbonil)pirrolidina-2- carbonil]aminocianoacético
Figure img0854
[002342] A uma solução (500 mL) de N-carbobenzóxi-D-prolina (32 g) em THF foram adicionados trietilamina (28,5 g) e cloroformiato de isobutila (18,4 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução (30 mL) de etil éster de ácido 2-amino-2-cianoacético (15,7 g) em THF foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (40,6 g).
[002343] MS (ESI) m/z; 360 [M+H]+ Exemplo de Referência 2: Etil éster de ácido {(R)-2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilamino]propionil}aminocianoacético
Figure img0855
[002344] N-(terc-butilcarbonil)-N-metil-D-alanina (5,00 g) foi tratada por um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, para fornecer o composto do título (7,44 g).
[002345] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 3: 4-toluenossulfonato de etil éster de ácido 5-amino-2-[(R)-1- (benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img0856
[002346] Uma mistura do composto (40,6 g) obtido no Exemplo de Referência 1, piridina (46 mL), e reagente Lawesson (27,5 g) em tolu- eno (600 mL) foi agitada com aquecimento a 100°C durante 8 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e água foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto em uma forma livre (16,0 g). A uma solução (300 mL) da forma livre obtida em acetonitrila foi adicionado mono-hidrato de ácido 4-toluenossulfônico (8.1 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o cristal obtido foi lavado com acetato de etila, coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (14,0 g).
[002347] MS (ESI) m/z; 376 [M+H]+ Exemplo de Referência 4: Etil éster de ácido 5-amino-2-{(R)-1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilamino]etil}-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img0857
[002348] Uma mistura do composto (7,44 g) obtido no Exemplo de Referência 2 piridina (14,4 mL), e reagente de Lawesson (8,63 g) em 1,4-dioxano (150 mL) foi agitada com aquecimento a 100°C durante 24 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar, e o solvente foi eva-porado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, absorvido em sílica-gel NH, e o solvente foi evaporado. Acetato de eti- la foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi filtrada e lavada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,27 g).
[002349] MS (ESI) m/z; 330 [M+H]+ Exemplo de Referência 5: Ácido 5-amino-2-[(R)-1-(benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxílico
Figure img0858
[002350] Uma suspensão (400 mL) do composto (18,6 g) obtido no Exemplo de Referência 3 em clorofórmio foi alcalificada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e dissolvida. A camada aquosa foi separada extraída duas vezes com clorofórmio e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução (140 mL) do resíduo em etanol foi adicionado 1,0 mol/L de hidróxido de sódio (140 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 90°C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (11,2 g).
[002351] MS (ESI) m/z; 348 [M+H]+ Exemplo de Referência 6: Ácido 5-amino-2-{(R)-1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil}-1,3- tiazol-4-carboxílico
Figure img0859
[002352] A uma solução (70,0 mL) do composto (1,27 g) obtido no Exemplo de Referência 4 em etanol foi adicionado 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (15.5 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída uma vez com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1,12 g).
[002353] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 7: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-amino-4-(metilcarbamoil)-1,3-tiazol-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0860
[002354] A uma solução (15 mL) do composto (1,53 g) obtido no Exemplo de Referência 5 em DMF foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (4,6 g), cloridrato de metilamina (1,2 g), cloridrato de EDC (3,4 g) e mono-hidrato de HOBt (2.7 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,1 g).
[002355] MS (ESI) m/z; 361 [M+H]+ Exemplo de Referência 8: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-amino-4-[(propan-2-il)carbamoil]-1,3- tiazol-2-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0861
[002356] O composto (3,60 g) obtido no Exemplo de Referência 5 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 7, para fornecer o composto do título (2,45 g).
[002357] MS (ESI) m/z; 389 [M+H]+ Exemplo de Referência 9: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-amino-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0862
[002358] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 5 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 7, para fornecer o composto do título (766 mg).
[002359] MS (ESI) m/z; 431 [M+H]+ Exemplo de Referência 10: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-(metilcarbamoil)-5-[(3-metil- [ 1,2,4]oxadiazol-5-carbonil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0863
[002360] A uma solução (50 mL) de etil éster de ácido 3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (9,45 g) em etanol foi adicionada solução aquosa (20 mL) de hidróxido de potássio (4,0 g) em temperatura am-biente, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, acetonitrila foi adicionada ao resíduo, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado para fornecer sal de potássio de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (9,38 g). A uma solução (60 mL) de do sal de potássio de ácido 3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico obtido (2,8 g) em acetonitrila foram adicionados cloreto de oxalila (1,4 mL) e DMF (uma gota), e a mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionado gota a gota a uma solução (90 mL) do composto (2,44 g) obtido no Exemplo de Referência 7 e trietilamina (3,8 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,68 g).
[002361] MS (ESI) m/z; 471 [M+H]+ Exemplo de Referência 11: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-(metilcarbamoil)-5-[(5-metil- [ 1,2,4]oxadiazol-3-carbonil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0864
[002362] O composto (1500 mg) obtido no Exemplo de Referência 7 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 10, para fornecer o composto do título (760 mg).
[002363] MS (ESI) m/z; 471 [M+H]+ Exemplo de Referência 12: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-(metilcarbamoil)-5-[(5-metil- [ 1,3,4]oxadiazol-2-carbonil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0865
[002364] O composto (2400 mg) obtido no Exemplo de Referência 7 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 10, para fornecer o composto do título (1800 mg).
[002365] MS (ESI) m/z; 471 [M+H]+ Exemplo de Referência 13: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-[(2-cloroacetil)amino]-4-(metilcarbamoil)- 1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0866
[002366] A uma solução (10 mL) do composto (830 mg) obtido no Exemplo de Referência 7 e N,N-di-isopropiletilamina (0,48 mL) em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (0,22 mL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura rea- cional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 20/80), para fornecer o composto do título (775 mg).
[002367] MS (ESI) m/z; 437 [M+H]+ Exemplo de Referência 14: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-(acetilamino)-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0867
[002368] O composto (766 mg) obtido no Exemplo de Referência 9 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, para fornecer o composto do título (285 mg).
[002369] MS (ESI) m/z; 473 [M+H]+ Exemplo de Referência 15: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-(metilcarbamoil)-5-[(tetra-hidro-2H-piran- 4-carbonil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0868
[002370] A uma solução (30 mL) de ácido tetra-hidro-2H-piran-4- carboxílico (1,36 g) em acetonitrila foram adicionados cloreto de oxalila (0,88 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em tem-peratura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução (60 mL) do composto (1,5 g) obtido no Exemplo de Referência 7 e trietilamina (2,4 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,96 g).
[002371] MS (ESI) m/z; 473 [M+H]+ Exemplo de Referência 16: 6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0869
[002372] A uma solução (30 mL) do composto (0,80 g) obtido no exemplo 1 em acetonitrila foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,38 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi lavada com acetato de etila, neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,40 g).
[002373] MS (ESI) m/z; 319 [M+H]+ Exemplo de Referência 17: 6-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0870
[002374] O composto (700 mg) obtido no exemplo 2 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 16, para fornecer o composto do título (330 mg).
[002375] MS (ESI) m/z; 319 [M+H]+ Exemplo de Referência 18: 6-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0871
[002376] O composto (1300 mg) obtido no exemplo 3 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 16, para fornecer o composto do título (470 mg).
[002377] MS (ESI) m/z; 319 [M+H]+ Exemplo de Referência 19: 6-metil-2-((R)-pirrolidin-2-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0872
[002378] O composto (1600 mg) obtido no exemplo 5 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 16, para fornecer o composto do título (720 mg).
[002379] MS (ESI) m/z; 321 [M+H]+ Exemplo de Referência 20: 6-(propan-2-il)-2-((R)-pirrolidin-2-il)-5-trifluorometil-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0873
[002380] A uma solução (10 mL) do composto (2,46 g) obtido no exemplo 6 em cloreto de metileno foi adicionado 30% solução de brometo de hidrogênio-ácido acético (9.3 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi lavada com acetato de etila, neutralizada com 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquoso, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (1,30 g).
[002381] MS (ESI) m/z; 333 [M+H]+ Exemplo de Referência 21: 5-etil-6-metil-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0874
[002382] O composto (100 mg) obtido no exemplo 7 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 16, para fornecer o composto do título (23 mg).
[002383] MS (ESI) m/z; 265 [M+H]+ Exemplo de Referência 22: 6-metil-5-[(morfolin-4-il)metil]-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0875
[002384] O composto (275 mg) obtido no exemplo 8 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 16, para fornecer o composto do título (43 mg).
[002385] MS (ESI) m/z; 336 [M+H]+ Exemplo de Referência 23: 5-metil-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0876
[002386] A uma solução (5,0 mL) do composto (202 mg) obtido no Exemplo de Referência 14 em ácido acético foi adicionado ácido sulfú- rico concentrado (2,0 mL), e a mistura reacional foi agitada com aque-cimento a 125°C durante 25 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída duas vezes com clo-rofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (60 mg).
[002387] MS (ESI) m/z; 321 [M+H]+ Exemplo de Referência 24: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-amino-4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]- 1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0877
[002388] A uma solução (120 mL) do composto (11,16 g) obtido no Exemplo de Referência 5 em DMF foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (6,3 g), 2,4-dimetoxibenzilamina (8.1 g), cloridrato de EDC (9.3 g) e mono-hidrato de HOBt (7.4 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (16,0 g).
[002389] MS (ESI) m/z; 497 [M+H]+ Exemplo de Referência 25: Terc-butil éster de ácido N-[(R)-1-{5-amino-4-[(2,4- dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}etil]-N-metilcarbâmico
Figure img0878
[002390] O composto (1,12 g) obtido no Exemplo de Referência 6 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 24, para fornecer o composto do título (1,46 g).
[002391] MS (ESI) m/z; 451 [M+H]+ Exemplo de Referência 26: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-(2- metilpropanoil)amino-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0879
[002392] A uma solução (30 mL) do composto (1500 mg) obtido no Exemplo de Referência 24 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (630 μL) e cloreto de isoburirila (380 μL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1800 mg).
[002393] MS (ESI) m/z; 567 [M+H]+ Exemplo de Referência 27: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-[(ciclopropilcarbonil)amino]-4-[(2,4- dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0880
[002394] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (1,28 g).
[002395] MS (ESI) m/z; 565 [M+H]+ Exemplo de Referência 28: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-benzoilamino-4-[(2,4- dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0881
[002396] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (1,74 g).
[002397] MS (ESI) m/z; 601 [M+H]+ Exemplo de Referência 29: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[(2- fluorobenzoil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0882
[002398] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (1,90 g).
[002399] MS (ESI) m/z; 619 [M+H]+ Exemplo de Referência 30: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-[(2,4-difluorobenzoil)amino]-4-[(2,4- dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0883
[002400] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (1,47 g).
[002401] MS (ESI) m/z; 637 [M+H]+ Exemplo de Referência 31: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[2- (trifluorometóxi)benzoilamino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0884
[002402] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (1,90 g).
[002403] MS (ESI) m/z; 685 [M+H]+ Exemplo de Referência 32: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[(2- metilbenzoil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0885
[002404] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (1,45 g).
[002405] MS (ESI) m/z; 615 [M+H]+ Exemplo de Referência 33: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[(2- metoxibenzoil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0886
[002406] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (1,90 g).
[002407] MS (ESI) m/z; 631 [M+H]+ Exemplo de Referência 34: Terc-butil éster de ácido N-[(R)-1-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5- [(propan-2-il)amino]-1,3-tiazol-2-il}etil]-N-metilcarbâmico
Figure img0887
[002408] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 25 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (800 mg).
[002409] MS (ESI) m/z; 521 [M+H]+ Exemplo de Referência 35: Benzil éster de ácido (R)-2-[4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-{[(1- fluorociclopropil)carbonil]amino}-1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0888
[002410] A uma solução (10 mL) de ácido 1- fluorociclopropilcarboxílico (540 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (440 μL) e DMF (uma gota), e a mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionado gota a gota a uma solução (20 mL) do composto (2,0 g) obtido no Exemplo de Referência 24 e trietilamina (2,3 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,8 g).
[002411] MS (ESI) m/z; 583 [M+H]+ Exemplo de Referência 36: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-{[(1-clorociclopropil)carbonil]amino}-4- [(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0889
[002412] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (180 mg).
[002413] MS (ESI) m/z; 599 [M+H]+ Exemplo de Referência 37: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-[(2,2-difluoropropionil)amino]-4-[(2,4- dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0890
[002414] O composto (312 mg) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (207 mg).
[002415] MS (ESI) m/z; 589 [M+H]+ Exemplo de Referência 38: Benzil éster de ácido(R)-2-[5-{[(4,4-difluorociclo- hexano)carbonil]amino}-4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2- il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0891
[002416] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (1,90 g).
[002417] MS (ESI) m/z; 643 [M+H]+ Exemplo de Referência 39: Benzil éster de ácido (R)-2-[4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-{[(1- fluorociclo-hexano)carbonil]amino}-1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0892
[002418] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (1,34 g).
[002419] MS (ESI) m/z; 625 [M+H]+ Exemplo de Referência 40: Benzil éster de ácido(R)-2-[5-{[(3,3- difluorociclobutano)carbonil]amino}-4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]- 1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0893
[002420] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (1,68 g).
[002421] MS (ESI) m/z; 615 [M+H]+ Exemplo de Referência 41: Benzil éster de ácido (R)-2-[4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-{[(1- etoxiciclopropil)carbonil]amino}-1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0894
[002422] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (1,40 g).
[002423] MS (ESI) m/z; 609 [M+H]+ Exemplo de Referência 42: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-{[(1-cianociclopropil)carbonil]amino}-4- [(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0895
[002424] O composto (3,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (4,10 g).
[002425] MS (ESI) m/z; 590 [M+H]+ Exemplo de Referência 43: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-[(2-ciano-2-metilpropionil)amino]-4-[(2,4- dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0896
[002426] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (583 mg).
[002427] MS (ESI) m/z; 592 [M+H]+ Exemplo de Referência 44: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[{[1- (fluorometil)ciclopropil]carbonil}amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0897
[002428] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (379 mg).
[002429] MS (ESI) m/z; 597 [M+H]+ Exemplo de Referência 45: Benzil éster de ácido (R)-2-[4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-{[1- (trifluorometil)ciclopropilcarbonil]amino}-1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0898
[002430] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (1,46 g).
[002431] MS (ESI) m/z; 633 [M+H]+ Exemplo de Referência 46: Terc-butil éster de ácido N-[(R)-1-{5-{[(1- clorociclopropil)carbonil]amino}-4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3- tiazol-2-il}etil]-N-metilcarbâmico
Figure img0899
[002432] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 25 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (815 mg).
[002433] MS (ESI) m/z; 553, 555 [M+H]+ Exemplo de Referência 47: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0900
[002434] A uma solução (10 mL) do composto (486 mg) obtido no Exemplo de Referência 24 em cloreto de metileno foram adicionados gota a gota anidrido trifluoroacético (165 μL) e piridina (158 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio. A solução foi lavada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (580 mg).
[002435] MS (ESI) m/z; 593 [M+H]+ Exemplo de Referência 48: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-[(2,2-difluoroacetil)amino]-4-[(2,4- dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0901
[002436] O composto (497 mg) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 47, para fornecer o composto do título (567 mg).
[002437] MS (ESI) m/z; 575 [M+H]+ Exemplo de Referência 49: Terc-butil éster de ácido N-{(R)-1-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-7-oxo-5- (propan-2-il)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]etil}-N- metilcarbâmico
Figure img0902
[002438] O composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 34 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (740 mg).
[002439] MS (ESI) m/z; 503 [M+H]+ Exemplo de Referência 50: Terc-butil éster de ácido N-{(R)-1-[5-(1-clorociclopropil)-6-(2,4- dimetoxibenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]etil}-N- metilcarbâmico
Figure img0903
[002440] O composto (815 mg) obtido no Exemplo de Referência 46 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo 42, para fornecer o composto do título (765 mg).
[002441] MS (ESI) m/z; 535, 537 [M+H]+ Exemplo de Referência 51: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[{[1- (metoximetil)ciclopropil]carbonil}amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0904
[002442] O composto (2,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (2,50 g).
[002443] MS (ESI) m/z; 609 [M+H]+ Exemplo de Referência 52: 2-(R)-(pirrolidin-2-il)-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0905
[002444] A uma solução (30 mL) do composto (2,30 g) obtido no exemplo 95 em acetonitrila foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,84 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foram adicionados água e acetato de etila, e a mistura foi extraída 3 vezes com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada aquosa foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1,00 g).
[002445] MS (ESI) m/z; 307 [M+H]+ Exemplo de Referência 53: 2-(R)-(pirrolidin-2-il)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0906
[002446] O composto (320 mg) obtido no exemplo 60 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 52, para fornecer o composto do título (120 mg).
[002447] MS (ESI) m/z; 331 [M+H]+ Exemplo de Referência 54: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-mercapto-7-oxo- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0907
[002448] A uma solução (10 mL) do composto (1,48 g) obtido no Exemplo de Referência 24 em etanol foi adicionado xantogenato de etila de potássio (1,43 g), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1,56 g).
[002449] MS (ESI) m/z; 539 [M+H]+ Exemplo de Referência 55: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metilsulfanil-7- oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0908
[002450] A uma solução (20 mL) do composto (1,53 g) obtido no Exemplo de Referência 54 em DMF foi adicionado carbonato de potássio (590 mg) e iodeto de metila (0,27 mL) a 0°C, e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,13 g).
[002451] MS (ESI) m/z; 553 [M+H]+ Exemplo de Referência 56: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-((RS)-metilsulfinil)- 7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0909
[002452] A uma solução (5,0 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 55 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 147 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 2 horas. À mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (192 mg).
[002453] MS (ESI) m/z; 569 [M+H]+ Exemplo de Referência 57: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5- (propionilamino)-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0910
[002454] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26, para fornecer o composto do título (0,92 g).
[002455] MS (ESI) m/z; 553 [M+H]+ Exemplo de Referência 58: Benzil éster de ácido (R)-2-[4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-{[(1- metilciclopropil)carbonil]amino}-1,3-tiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0911
[002456] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (1,27 g).
[002457] MS (ESI) m/z; 579 [M+H]+ Exemplo de Referência 59: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[(3- metiloxetano-3-carbonil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0912
[002458] A uma solução (50,0 mL) de ácido 3-metiloxetano-3- carboxílico (1,00 g) em DMF foram adicionados o composto (2,80 g) obtido no Exemplo de Referência 24, N,N-di-isopropiletilamina (2,50 mL) e HATU (3.30 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 40/60), para fornecer o composto do título (2,10 g).
[002459] MS (ESI) m/z; 595 [M+H]+ Exemplo de Referência 60: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0913
[002460] A uma solução (70 mL) do composto (700 mg) obtido no exemplo 108 em acetonitrila foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,38 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foram adicionados água e acetato de etila, e a mistura foi extraída 3 vezes com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada aquosa foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (480 mg).
[002461] MS (ESI) m/z; 401 [M+H]+ Exemplo de Referência 61: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(1-metilciclopropil)-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0914
[002462] O composto (548 mg) obtido no exemplo 109 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 60, para fornecer o composto do título (320 mg).
[002463] MS (ESI) m/z; 427 [M+H]+ Exemplo de Referência 62: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-metiloxetan-3-il)-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0915
[002464] A uma solução (10,0 mL) do composto (650 mg) obtido no exemplo 110 em metanol foi adicionado 10% carbono de hidróxido de paládio (200 mg), e a mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A mistura re- acional foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concen-trado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (70,0 mg).
[002465] MS (ESI) m/z; 443 [M+H]+ Exemplo de Referência 63: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-[(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-5-[(2- fluoro-2-metilpropionil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0916
[002466] O composto (2,0 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (2,0 g).
[002467] MS (ESI) m/z; 585 [M+H]+ Exemplo de Referência 64: Benzil éster de ácido (R)-2-{4-carbamoil-5-[(2-fluoro-2- metilpropionil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0917
[002468] Ao composto (2,0 g) obtido no Exemplo de Referência 63 foi adicionado uma mistura de trietilsilano (3.3 mL), água (3.3 mL) e ácido trifluoroacético (60 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, ao resíduo foram adicionados clorofórmio e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 70/30 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,3 g).
[002469] MS (ESI) m/z; 435 [M+H]+ Exemplo de Referência 65: Benzil éster de ácido (RS)-2-(5-amino-4-carbamoil-1,3-tiazol-2- il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0918
[002470] O composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi adicionado a um solvente misto de trietilsilano (2,0 mL) e ácido trifluo- roacético (18 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (0,47 g).
[002471] MS (ESI) m/z; 347 [M+H]+ Exemplo de Referência 66: Benzil éster de ácido (RS)-2-{4-carbamoil-5-[(3-metil-[1,2,4]oxadiazol- 5-carbonil)amino]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0919
[002472] A uma solução (50 mL) de etil éster de ácido 3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (9,45 g) em etanol foi adicionada solução aquosa (20 mL) de hidróxido de potássio (4,0 g) em temperatura am-biente, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, acetonitrila foi adicionado ao resíduo, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado para fornecer sal de potássio de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico (9.38 g). A uma solução (10 mL) do sal de potássio de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico obtido (0,71 g) em acetonitrila foram adicionados cloreto de oxalila (0,36 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 mi-nutos. A mistura reacional foi adicionado gota a gota a uma solução (10 mL) do composto (0,34 g) obtido no Exemplo de Referência 65 em piridina sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (0,47 g).
[002473] MS (ESI) m/z; 457 [M+H]+ Exemplo de Referência 67: Benzil éster de ácido (R)-2-{5-[(1-acetoxiciclopropilcarbonil)amino]-4- [(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil]-1,3-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0920
[002474] O composto (5.50 g) obtido no Exemplo de Referência 24 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 35, para fornecer o composto do título (6,38 g).
[002475] MS (ESI) m/z; 623 [M+H]+ Exemplo de Referência 68: 5-( 1 -metoxiciclopropil)-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0921
[002476] O composto (2,20 g) obtido no exemplo 123 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 52, para fornecer o composto do título (0,88 g).
[002477] MS (ESI) m/z; 293 [M+H]+ Exemplo de Referência 69: 2-terc-butil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
Figure img0922
[002478] Ao acetato de nitroetila (2,0 g) foi adicionado N,N- dimetilformamida dimetil acetal (3.6 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e agitada com aquecimento a 100°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados etanol (40 mL), cloridrato de clori- drato pivalamidina (2,3 g) e trietilamina (2,4 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (1,33 g).
[002479] MS (ESI) m/z; 198 [M+H]+ Exemplo de Referência 70: 5-amino-2-terc-butil-3H-pirimidin-4-ona
Figure img0923
[002480] A uma mistura do composto (1,33 g) obtido no Exemplo de Referência 69 em metanol-clorofórmio (20 mL-10 mL) foi adicionado carbono de paládio a 10% (100 mg), e a mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 8 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (1,20 g).
[002481] MS (ESI) m/z; 168 [M+H]+ Exemplo de Referência 71: 5-amino-6-bromo-2-terc-butil-3H-pirimidin-4-ona
Figure img0924
[002482] A uma solução (30 mL) do composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 70 em DMF foi adicionada uma solução (5 mL) de N-bromossuccinimida (1,32 g) em DMF a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionada solução de tiossulfato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 30/70), para fornecer o composto do título (580 mg).
[002483] MS (ESI) m/z; 246, 248 [M+H]+ Exemplo de Referência 72: Benzil éster de ácido (R)-2-[(4-bromo-2-terc-butil-6-oxo-1,6-di- hidropirimidin-5-il)carbamoil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0925
[002484] A uma solução (10 mL) de N-carbobenzóxi-D-prolina (650 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (220 μL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionado gota a gota a uma solução (20 mL) do composto (580 mg) obtido no Exemplo de Referência 71 e trietilamina (1,7 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao re síduo foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (960 mg).
[002485] MS (ESI) m/z; 477, 479 [M+H]+Exemplo de Referência 73:Benzil éster de ácido (R)-2-{[4-bromo-2-terc-butil-6-(4-metoxibenzilóxi)pirimidin-5-il]carbamoil}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0926
[002486] A uma solução (20 mL) do composto (960 mg) obtido no Exemplo de Referência 72 em THF foram adicionados álcool 4- metoxibenzílico (420 mg), trifenilfosfina (790 mg) e uma solução (1,6 mL) de azodicarboxilato de di-isopropila em 1,9 mol/L tolueno em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,46 g).
[002487] MS (ESI) m/z; 597, 599 [M+H]+Exemplo de Referência 74:Benzil éster de ácido (R)-2-(5-terc-butil-7-tioxo-6,7-di- hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0927
[002488] A uma solução (10 mL) do composto (1,46 g) obtido no Exemplo de Referência 73 em tolueno foram adicionados piridina (0,83 mL) e reagente de Lawesson (0,49 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 8 horas. Piridina (0,43 mL) e reagente de Lawesson (0,25 g) foram também adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar to e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,41 g).
[002489] MS (ESI) m/z; 429 [M+H]+ Exemplo de Referência 75:Benzil éster de ácido (R)-2-(5-terc-butil-7-metilsulfanil-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0928
[002490] A uma solução (5,0 mL) do composto (410 mg) obtido no Exemplo de Referência 74 em DMF foram adicionados carbonato de potássio (200 mg) e iodeto de metila (90 μL) a 0°C, e a mistura reacio- nal foi agitada durante 1 hora. À mistura reacional foram adicionados água e solução de tiossulfato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (380 mg).
[002491] MS (ESI) m/z; 443 [M+H]+ Exemplo de Referência 76: Benzil éster de ácido (R)-2-(5-terc-butil-7-metilsulfonil-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0929
[002492] A uma solução (10 mL) do composto (380 mg) obtido no Exemplo de Referência 75 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 440 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 2 horas. À mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (400 mg).
[002493] MS (ESI) m/z; 475 [M+H]+ Exemplo de Referência 77: Benzil éster de ácido (R)-2-[5-terc-butil-7-(4-metoxibenzilóxi)- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0930
[002494] Uma solução (2,0 mL) do composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 76 em DMF foi adicionado a uma solução (5,0 mL) de álcool 4-metoxibenzílico (150 mg) e hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 41 mg) em DMF a 0°C, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 50/50), para fornecer o composto do título (350 mg).
[002495] MS (ESI) m/z; 533 [M+H]+ Exemplo de Referência 78:5-terc-butil-2-((R)-pirrolidin-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0931
[002496] A uma solução (10 mL) do composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 77 em acetonitrila foi adicionado iodeto de tri- metilsilila (380 μL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. À mistura reacional foram adicionados água e acetato de etila, e a mistura foi extraída 3 vezes com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada aquosa foi neutralizada com solução de car- bonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (120 mg).
[002497] MS (ESI) m/z; 279 [M+H]+ Exemplo de Referência 79: Fenil éster de ácido pirazolidina-1-carboxílico ao
Figure img0932
[002498] A uma solução (100 mL) de dicloridrato de pirazolidina (3,0 g) em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (8,7 mL) e clo- roformiato de fenila (2,9 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura re- acional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (2,58 g).
[002499] MS (ESI) m/z; 193 [M+H]+ Exemplo de Referência 80: 2-fenil-1-(pirazolidin-1-il)etanona
Figure img0933
[002500] Dicloreto de pirazolidina (3,0 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 79, para fornecer o composto do título (1,58 g).
[002501] MS (ESI) m/z; 191 [M+H]+ Exemplo de Referência 81: 1-(pirazolidin-1-il)-2-(3-metilfenil)etanona
Figure img0934
[002502] A uma solução (30 mL) de ácido 3-metilfenilacético (2,8 g) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (1,6 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionado gota a gota a uma solução (100 mL) de dicloridrato de pirazolidina (3,0 g) e trieti- lamina (11,5 mL) em cloreto de metileno a 0°C, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (1,63 g).
[002503] MS (ESI) m/z; 205 [M+H]+ Exemplo de Referência 82: Éster de 3-metilfenila de ácido pirazolidina-1-carboxílico
Figure img0935
[002504] A uma solução de trifosgênio (3,0 g) em tolueno (30 mL) foram adicionados m-cresol (2,7 g) e piridina (2.6 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e adicionada a uma solução (100 mL) de dicloridrato de pirazolidina (3,0 g) e trietilamina (10,1 mL) em cloreto de metileno a 0°C, e a mistura reacional foi agi- tada durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (1,0 g).
[002505] MS (ESI) m/z; 207 [M+H]+ Exemplo de Referência 83: Ácido 5-amino-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img0936
[002506] A uma solução (15 mL) de ácido 2-bromo-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico (3,2 g) sintetizada pelo método descrito no US 2011/005996 A1 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacético (30 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (2,15 g).
[002507] MS (ESI) m/z; 223, 225 [M+H]+ Exemplo de Referência 84: 5-amino-2-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0937
[002508] A uma solução (30 mL) do composto (2,15 g) obtido no Exemplo de Referência 83 em DMF foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (2,60 mL), 2,4-dimetoxibenzilamina (2,50 g), cloridra- to de EDC (2,90 g) e mono-hidrato de HOBt (2,30 g), e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (2.78 g).
[002509] MS (ESI) m/z; 372, 374 [M+H]+ Exemplo de Referência 85: 2-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-fluorobenzoil)amino]-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img0938
[002510] A uma solução (30 mL) do composto (2.78 g) obtido no Exemplo de Referência 84 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (1,60 mL) e cloreto de 2-fluorobenzoíla (1,30 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 40/60), para fornecer o composto do título (2,88 g).
[002511] MS (ESI) m/z; 494, 496 [M+H]+ Exemplo de Referência 86: 2-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-{[(1 -metoxiciclopropil)carbonil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0939
[002512] A uma solução (10 mL) de ácido 1- metoxiciclopropanocarboxílico (1,07 g) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (780 μL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionado gota a gota a uma solução (20 mL) do composto (1,9 g) obtido no Exemplo de Referência 84 e trietilamina (3.6 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 40/60), para fornecer o composto do título (2,00 g).
[002513] MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]+ Exemplo de Referência 87: 2-bromo-6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img0940
[002514] A uma solução (50 mL) do composto (2,88 g) obtido no Exemplo de Referência 85 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (15,0 mL) e trietilamina (50,0 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,41 g).
[002515] MS (ESI) m/z; 476, 478 [M+H]+ Exemplo de Referência 88: 2-bromo-6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-( 1 -metoxiciclopropil)-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0941
[002516] O composto (1,70 g) obtido no Exemplo de Referência 86 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 87, para fornecer o composto do título (0,68 g).
[002517] MS (ESI) m/z; 452, 454 [M+H]+ Exemplo de Referência 89: 2-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-fluoro-2-metilpropionil)amino]-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img0942
[002518] O composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 84 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 86, para fornecer o composto do título (2,10 g).
[002519] MS (ESI) m/z; 460, 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 90: 2-bromo-5-[(2-fluoro-2-metilpropionil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0943
[002520] Ao composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 89 foi adicionado uma mistura de trietilsilano (4.20 mL), água (4.20 mL) e ácido trifluoroacético (60 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 40/60), para fornecer o composto do título (1,00 g).
[002521] MS (ESI) m/z; 310, 312 [M+H]+ Exemplo de Referência 91: 2-bromo-5-(2-fluoropropan-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img0944
[002522] A uma solução (20 mL) do composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 90 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (16,4 mL) e trietilamina (54,0 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente 14 dias. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (0,55 g).
[002523] MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]+ Exemplo de Referência 92: 3-amino-2-metóxi-6-iodopiridina
Figure img0945
[002524] A uma solução (40 mL) de 3-amino-2-metoxipiridina (5,00 g) em DMF foi adicionada uma solução (20 mL) de N-iodossuccinimida (9.97 g) em DMF a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2,5 horas. Uma solução (5,0 mL) de N-iodossuccinimida (1,81 g) em DMF foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 70/30), para fornecer o composto do título (2,54 g).
[002525] MS (ESI) m/z; 251 [M+H]+ Exemplo de Referência 93: 3-amino-4-cloro-2-metóxi-6-iodopiridina
Figure img0946
[002526] A uma solução (25 mL) do composto (2,54 g) obtido no Exemplo de Referência 92 em DMF foi adicionada uma solução (10 mL) de N-clorossuccinimida (1,63 g) em DMF a 0°C, e a mistura reaci- onal foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, Solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 75/25), para fornecer o composto do título (1,75 g).
[002527] MS (ESI) m/z; 285 [M+H]+ Exemplo de Referência 94: 3-amino-4-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-metoxipiridina
Figure img0947
[002528] A uma solução (3,52 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 93 em tolueno foram adicionados aduzido de cloreto de metileno [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (72 mg), uma solução (1,76 mL) de ácido 2-fluorofenilborônico (295 mg) em etanol e uma solução aquosa (3,52 mL) de carbonato de sódio de 2,0 mol/L, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 105°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 98/2 - 88/12), para fornecer o composto do título (416 mg).
[002529] MS (ESI) m/z; 253 [M+H]+ Exemplo de Referência 95: Benzil éster de ácido (R)-2-{[4-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-metoxipiridin-3- il]carbamoil}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0948
[002530] A uma solução (8,8 mL) de N-carbobenzóxi-D-prolina (1,18 g) em cloreto de metileno foram adicionados gota a gota cloreto de oxalila (407 μL) e DMF (uma gota) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e adicionada gota a gota a uma solução (8,80 mL) do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 94 e piridina (955 μL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora. A mistura reacional foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico (7 mL), e a mistura foi diluída com água, e extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 85/15 - 50/50), ao produto obtido foi adicionado hexano/dietil éter=2/1, e o sólido foi coletado por filtragem para fornecer um produto (1,18 g).
[002531] MS (ESI) m/z; 484 [M+H]+ Exemplo de Referência 96:Benzil éster de ácido (R)-2-{[4-cloro-2-(4-metoxibenzilóxi)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamoil}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0949
[002532] Uma solução de 1,9 mol/L (5,64 mL) de azodicarboxilato de di-isopropila em tolueno foi adicionado gota a gota a uma solução (35 mL) de trifenilfosfina (2,81 g) em THF em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, e uma solução (5,0 mL) de 4-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,00 g) sintetizada pelo método descrito no US 2007/197478 A1 em THF e álcool 4-metoxibenzílico (1,23 mL) foram adicionados gota a gota à mistura reacional em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado hexano/dietil éter=2/1, e o sólido precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 85/15) para fornecer um produto (1,28 g).
[002533] Uma mistura do produto obtido (817 mg), cloreto de amônio (145 mg) e ferro de pó (503 mg) em metanol (15 mL), THF (15 mL) e água (7,5 mL) foi agitada com aquecimento a 70°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 85/15) para fornecer um produto (666 mg).
[002534] O produto obtido (255 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 95, para fornecer o composto do título (272 mg).
[002535] MS (ESI) m/z; 564 [M+H]+ Exemplo de Referência 97: Benzil éster de ácido (R)-2-[6-(2-fluorofenil)-4-metóxi-[1,3]tiazol[4,5- c]piridin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0950
[002536] A uma solução (6,9 mL) do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 95 em tolueno foram adicionados piridina (579 μL) e reagente de Lawesson (351 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 110°C durante 16 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar, diluída com clorofórmio, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada or-gânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 90/10 - 65/35), para fornecer o composto do título (339 mg).
[002537] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo de Referência 98: Benzil éster de ácido (R)-2-[4-(4-metoxibenzilóxi)-6-trifluorometil- [ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0951
[002538] O composto (252 mg) obtido no Exemplo de Referência 96 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 97, para fornecer o composto do título (82 mg).
[002539] MS (ESI) m/z; 544 [M+H]+ Exemplo de Referência 99: Ácido (R)-1-(2-nitrofenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0952
[002540] A uma solução (90 mL) de D-prolina (5,0 g) em 1,0 mol/L de hidróxido de sódio aquosa foi adicionado cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (9,62 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 8 horas. À mistura reacional foi adicionado 1,0 mol/L de ácido clorídrico (90 mL), e a mistura foi extraída du- as vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (11,1 g).
[002541] MS (ESI) m/z; 301 [M+H]+ Exemplo de Referência 100: Ácido (R)-1-(2-nitrofenilsulfonil)piperidina-2-carboxílico
Figure img0953
[002542] Ácido (R)-piperidina-2-carboxílico (4,0 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 99, para fornecer o composto do título (3,6 g).
[002543] MS (ESI) m/z; 315 [M+H]+ Exemplo de Referência 101: 2-[(R)-1-(2-nitrofenilsulfonil)pirrolidina-2-carbonil]hidrazinacarbotioamida
Figure img0954
[002544] A uma solução (110 mL) do composto (11,1 g) obtido no Exemplo de Referência 99 em DMF foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (5,8 g), tiossemicarbazida (3,4 g), cloridrato de EDC (8,5 g) e mono-hidrato de HOBt (6,8 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (6,81 g).
[002545] MS (ESI) m/z; 374 [M+H]+ Exemplo de Referência 102: 2-[(R)-1-(2-nitrofenilsulfonil)piperidina-2-carbonil]hidrazinacarbotioamida
Figure img0955
[002546] O composto (4,1 g) obtido no Exemplo de Referência 100 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 101, para fornecer o composto do título (1,75 g).
[002547] MS (ESI) m/z; 388 [M+H]+ Exemplo de Referência 103: 2-amino-5-[(R)-1-(2-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[ 1,3,4]tiadiazol
Figure img0956
[002548] A uma solução (120 mL) do composto (5,80 g) obtido no Exemplo de Referência 101 em tolueno foi adicionado ácido metanos- sulfônico (2,30 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio e água foram adicionados, e a mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquoso, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (4,27 g).
[002549] MS (ESI) m/z; 356 [M+H]+ Exemplo de Referência 104: 2-amino-5-[(R)-1-(2-nitrofenilsulfonil)piperidin-2-il]-[ 1,3,4]tiadiazol
Figure img0957
[002550] O composto (1,75 g) obtido no Exemplo de Referência 102 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 103, para fornecer o composto do título (0,72 g).
[002551] MS (ESI) m/z; 370 [M+H]+ Exemplo de Referência 105: 2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}-7-(propan-2-il)-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0958
[002552] A uma solução (25 mL) do composto (5,50 g) obtido no Exemplo de Referência 103 em ácido sulfúrico concentrado foi adicionado 4-metil-3-oxopentanoato de metila (3,20 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 10 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada à ela, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (5,10 g).
[002553] MS (ESI) m/z; 450 [M+H]+ Exemplo de Referência 106: 7-etil-2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0959
[002554] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 103 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 105, para fornecer o composto do título (2,15 g).
[002555] MS (ESI) m/z; 436 [M+H]+ Exemplo de Referência 107: 6,7-dimetil-2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0960
[002556] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 103 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 105, para fornecer o composto do título (3.40 g).
[002557] MS (ESI) m/z; 436 [M+H]+ Exemplo de Referência 108: 6-etil-7-metil-2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0961
[002558] O composto (8,58 g) obtido no Exemplo de Referência 103 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 105, para fornecer o composto do título (9.80 g).
[002559] MS (ESI) m/z; 450 [M+H]+ Exemplo de Referência 109: 2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-5-ona
Figure img0962
[002560] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 103 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 105, para fornecer o composto do título (2,15 g).
[002561] MS (ESI) m/z; 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 110: 2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-2-il}-7-(propan-2-il)-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0963
[002562] O composto (0,72 g) obtido no Exemplo de Referência 104 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 105, para fornecer o composto do título (0,81 g).
[002563] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo de Referência 111: 6-cloro-2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}-7-(propan-2-il)-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0964
[002564] A uma solução (50 mL) do composto (2,0 g) obtido no Exemplo de Referência 105 em acetonitrila foi adicionado N- clorossuccinimida (0,6 g) em temperatura ambiente, e a mistura reaci- onal foi agitada com aquecimento a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada à ela, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (2,2 g).
[002565] MS (ESI) m/z; 484, 486 [M+H]+ Exemplo de Referência 112: 2-bromo-5-[(R)-1-(2-nitrofenilsulfonil)-pirrolidin-2-il]-[ 1,3,4]tiadiazol
Figure img0965
[002566] A uma solução (100 mL) do composto (4,28 g) obtido no Exemplo de Referência 103 em acetonitrila foram adicionados nitito de isoamila (2,10 g) e brometo de cobre(II) (3,30 g) a 0°C, e a mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reacional foram adicionados água e aqueous ammonia, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (3,74 g).
[002567] MS (ESI) m/z; 419, 421 [M+H]+ Exemplo de Referência 113: 7-fluoro-2-{(R)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-5-ona
Figure img0966
[002568] Uma mistura do composto (3,50 g) obtido no Exemplo de Referência 112 e 2-amino-5-fluorobenzoato de metila (1,42 g) foi agitada com aquecimento a 160°C durante 30 minutos. A mistura reacio- nal foi resfriada para temperatura ambiente, dissolvida em clorofórmio e purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (2,86 g).
[002569] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo de Referência 114: 7-(propan-2-il)-2-[(R)-pirrolidin-2-il]-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0967
[002570] A uma solução (120 mL) do composto (5,10 g) obtido no Exemplo de Referência 105 em acetonitrila foram adicionados carbonato de césio (5.60 g) e 4-metilbenzenotiol (1,70 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi extraída 3 vezes com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada aquosa foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (2,47 g).
[002571] MS (ESI) m/z; 265 [M+H]+ Exemplo de Referência 115: 7-etil-2-[(R)-pirrolidin-2-il]-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0968
[002572] O composto (2,13 g) obtido no Exemplo de Referência 106 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 114, para fornecer o composto do título (1,09 g).
[002573] MS (ESI) m/z; 251 [M+H]+ Exemplo de Referência 116: 6,7-dimetil-2-[(R)-pirrolidin-2-il]-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0969
[002574] O composto (9,80 g) obtido no Exemplo de Referência 107 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 114, para fornecer o composto do título (4,50 g).
[002575] MS (ESI) m/z; 251 [M+H]+ Exemplo de Referência 117: 6-etil-7-metil-2-[(R)-pirrolidin-2-il]-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0970
[002576] O composto (1,74 g) obtido no Exemplo de Referência 108 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 114, para fornecer o composto do título (0,83 g).
[002577] MS (ESI) m/z; 265 [M+H]+ Exemplo de Referência 118: 2-[(R)-pirrolidin-2-il]-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-5-ona
Figure img0971
[002578] O composto (2,15 g) obtido no Exemplo de Referência 109 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 114, para fornecer o composto do título (1,05 g).
[002579] MS (ESI) m/z; 277 [M+H]+ Exemplo de Referência 119: 2-[(R)-piperidin-2-il]-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0972
[002580] O composto (0,81 g) obtido no Exemplo de Referência 110 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 114, para fornecer o composto do título (0,27 g).
[002581] MS (ESI) m/z; 279 [M+H]+ Exemplo de Referência 120: 6-cloro-7-(propan-2-il)-2-[(R)-pirrolidin-2-il]-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0973
[002582] O composto (2,20 g) obtido no Exemplo de Referência 111 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 114, para fornecer o composto do título (0,88 g).
[002583] MS (ESI) m/z; 299, 301 [M+H]+ Exemplo de Referência 121: 7-fluoro-2-[(R)-pirrolidin-2-il]-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-5-ona
Figure img0974
[002584] O composto (3,00 g) obtido no Exemplo de Referência 113 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 114, para fornecer o composto do título (1,65 g).
[002585] MS (ESI) m/z; 291 [M+H]+ Exemplo de Referência 122: 2-bromo-7-propil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0975
[002586] Uma mistura de 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (10 g) e 3- oxohexanoato de etila (10,6 g) em ácido fosfórico (60 g) foi agitada com aquecimento a 100°C durante 5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, dissolvida adicionando água, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), e concentrada. Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (6,2 g).
[002587] MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]+ Exemplo de Referência 123: Terc-butil éster de ácido (R)-1-[5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0976
[002588] Ao composto (5,39 g) obtido no Exemplo de Referência 327 foram adicionados terc-butil éster (D)-prolina (3,78 g) e N,N-di- isopropiletilamina (3,85 mL), e a mistura reacional foi aquecida a 120°C durante 1 hora. 1solução de ácido cítrico aquoso a 5% foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50), para fornecer o composto do título (5,96 g).
[002589] MS (ESI) m/z; 401 [M+H]+ Exemplo de Referência 124: Ácido(R)-1-[5-difluorometil-6-etil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0977
[002590] A uma solução (38 mL) do composto (5,96 g) obtido no Exemplo de Referência 123 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacético (38 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, azeotropeada com tolueno, e di-isopropil éter foi adicionado ao resíduo. O sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (4,25 g).
[002591] MS (ESI) m/z; 345 [M+H]+ Exemplo de Referência 125: 2-[(R)-2-((RS)-1-hidróxi-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-6-metil-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0978
[002592] Ao composto (0,39 g) obtido no Exemplo de Referência 281 foram adicionados o composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referên- cia 625 e N,N-di-isopropiletilamina (2,2 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 120°C durante 8 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi neu-tralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. a camada de clorofórmio foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5). acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (0,36 g).
[002593] MS (ESI) m/z; 457 [M+H]+ Exemplo de Referência 126: 5-etil-2-[(R)-2-((RS)-1-hidróxi-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-6-metil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0979
[002594] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 125, para fornecer o composto do título (149 mg).
[002595] MS (ESI) m/z; 401 [M+H]+ Exemplo de Referência 127: 2-[(R)-2-((RS)-1-hidróxi-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-5-metil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0980
[002596] O composto (190 mg) obtido no Exemplo de Referência 274 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 125, para fornecer o composto do título (180 mg).
[002597] MS (ESI) m/z; 457 [M+H]+ Exemplo de Referência 128: 2-[(R)-2-((RS)-1-hidróxi-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-6-metil-5-[(morfolin-4- il)metil][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0981
[002598] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 351 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 125, para fornecer o composto do título (137 mg).
[002599] MS (ESI) m/z; 472 [M+H]+ Exemplo de Referência 129: 2-[(R)-2-((RS)-1-hidróxi-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-5-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-metil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0982
[002600] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 373 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 125, para fornecer o composto do título (100 mg).
[002601] MS (ESI) m/z; 458 [M+H]+ Exemplo de Referência 130: 5-etil-2-{(R)-2-[(RS)-(1-hidróxi-2-fenilamino)etil]pirrolidin-1-il}-6-metil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0983
[002602] Ao composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 304 foram adicionados o composto (1,4 g) obtido no Exemplo de Referência 629 e N,N-di-isopropiletilamina (4,0 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 120°C durante 8 horas. A mistura rea- cional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada de clorofórmio foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5). Acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (284 mg).
[002603] MS (ESI) m/z; 400 [M+H]+ Exemplo de Referência 131: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-2-[(R)-2-((RS)-1-hidróxi-2- fenoxietil)pirrolidin-1-il][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img0984
[002604] Ao composto (0,38 g) obtido no Exemplo de Referência 563 foram adicionados o composto (0,4 g) obtido no Exemplo de Referência 625 e N,N-di-isopropiletilamina (3,0 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 140°C durante 4 horas. A mistura reacio- nal foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. A camada de clorofórmio foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 20/80), para fornecer o composto do título (0,43 g).
[002605] MS (ESI) m/z; 603 [M+H]+ Exemplo de Referência 132: Terc-butil éster de ácido (R)-1-[6-(1-etoxivinil)-5-(4-metoxibenzil)-4- oxo-4,5-di-hidro[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0985
[002606] A uma solução (0,60 mL) do composto (85 mg) obtido no Exemplo de Referência 752 em DMF foram adicionados dicloro- bis(trifenilfosfina)paládio(II) (2,3 mg) e (1-etoxietenil)tributilstannan (64 mg), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 90°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, solução aquosa de fluoreto de potássio foi adicionado, e o sólido precipitado foi filtrado. O filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (82,0 mg).
[002607] MS (ESI) m/z; 512 [M+H]+ Exemplo de Referência 133: Ácido(R)-1-[6-( 1 -etoxivinil)-5-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5-di-hidro[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0986
[002608] A uma solução de iodeto de metila (335 mg) em tolueno (0,35 mL) foi adicionado dietilzinco (1,1 mol/L de solução de tolueno, 569 μL) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos. Uma solução do composto (80 mg) obtido no Exemplo de Referência 132 em tolueno (1,75 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao produto obtido foi adicionado dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (63,5 mg).
[002609] MS (ESI) m/z; 456 [M+H]+ Exemplo de Referência 134: Ácido (R)-N-benzil-1-(7-etil-6-fluoro-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2- a]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0987
[002610] A uma solução (80 mL) do composto (4,6 g) obtido no Exemplo de Referência 771 em THF foram adicionados D-prolina-terc- butil éster (3,8 g) e trietilamina (8,3 g), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após confirmação da conclusão da reação, água (20 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foram adicionados cloreto de meti- leno (30 mL) e ácido trifluoroacético (39 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após confirmação da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (4,1 g).
[002611] MS (ESI) m/z; 313 [M+H]+ Exemplo de Referência 135: Ácido (R)-N-benzil-1-(7-metil-5-oxo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0988
[002612] O composto (1000 mg) obtido no Exemplo de Referência 764 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 134, para fornecer o composto do título (850 mg).
[002613] MS (ESI) m/z; 281 [M+H]+ Exemplo de Referência 136: 5-amino-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0989
[002614] A uma solução (520 mL) de ácido 5-amino-2-metilsulfanil- 1,3-tiazol-4-carboxílico (52,0 g) em DMF foram adicionados cloridrato de EDC (78,5 g), mono-hidrato de HOBt (63,0 g), N,N-di- isopropiletilamina (72,0 mL) e metilamina (12 mol/L de solução aquosa, 46,0 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexano, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (56,8 g).
[002615] MS (ESI) m/z; 204 [M+H]+ Exemplo de Referência 137: 5-amino-N-etil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0990
[002616] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (8,97 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (8,87 g).
[002617] MS (ESI) m/z; 218 [M+H]+ Exemplo de Referência 138: 5-amino-2-metilsulfanil-N-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0991
[002618] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,50 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,70 g).
[002619] MS (ESI) m/z; 232 [M+H]+ Exemplo de Referência 139: 5-amino-N-ciclopropil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0992
[002620] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (5,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (5,59 g).
[002621] MS (ESI) m/z; 230 [M+H]+ Exemplo de Referência 140: 5-amino-N-ciclopentil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0993
[002622] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (2,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (2,75 g).
[002623] MS (ESI) m/z; 258 [M+H]+ Exemplo de Referência 141: 5-amino-N-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0994
[002624] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (3,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (3,97 g).
[002625] MS (ESI) m/z; 248 [M+H]+ Exemplo de Referência 142: 5-amino-N-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img0995
[002626] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (900 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,10 g).
[002627] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 143: 5-amino-2-metilsulfanil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img0996
[002628] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,50 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (2,15 g).
[002629] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 144: 5-amino-N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img0997
[002630] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (940 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referên-cia 136, para fornecer o composto do título (800 mg).
[002631] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 145: 5-amino-2-metilsulfanil-N-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img0998
[002632] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (800 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,04 g).
[002633] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 146: 5-amino-N-(2-metóxi-2-metilpropil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img0999
[002634] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (850 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,20 g).
[002635] MS (ESI) m/z; 276 [M+H]+ Exemplo de Referência 147: 5-amino-N-(2,2-difluoroetil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1000
[002636] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,50 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,87 g).
[002637] MS (ESI) m/z; 254 [M+H]+ Exemplo de Referência 148: 5-amino-2-metilsulfanil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1001
[002638] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (300 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (355 mg).
[002639] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 149: 5-amino-2-metilsulfanil-N-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1002
[002640] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,32 g).
[002641] MS (ESI) m/z; 266 [M+H]+ Exemplo de Referência 150: 5-amino-2-metilsulfanil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1003
[002642] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (730 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (750 mg).
[002643] MS (ESI) m/z; 260 [M+H]+ Exemplo de Referência 151: 5-amino-2-metilsulfanil-N-(oxetan-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1004
[002644] 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,74 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,80 g).
[002645] MS (ESI) m/z; 246 [M+H]+ Exemplo de Referência 152: 5-amino-N-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1005
[002646] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (800 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,10 g).
[002647] MS (ESI) m/z; 287 [M+H]+ Exemplo de Referência 153: 5-amino-N-[3-(N',N'-dimetilamino)propil]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1006
[002648] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (600 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (330 mg).
[002649] MS (ESI) m/z; 275 [M+H]+ Exemplo de Referência 154: 5-amino-2-metilsulfanil-N-(pirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1007
[002650] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (900 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (950 mg).
[002651] MS (ESI) m/z; 259 [M+H]+ Exemplo de Referência 155: 5-amino-2-metilsulfanil-N-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1008
[002652] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (800 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,10 g).
[002653] MS (ESI) m/z; 275 [M+H]+ Exemplo de Referência 156: 5-(benzoilamino)-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1009
[002654] A uma solução (700 mL) do composto (25,0 g) obtido no Exemplo de Referência 136 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (35,0 mL) e cloreto de benzoíla (24,2 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foram adicionados água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (24,2 g).
[002655] MS (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 157: N-metil-2-metilsulfanil-5-[(2,4,6-trifluorobenzoil)amino]-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1010
[002656] O composto (203 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (138 mg).
[002657] MS (ESI) m/z; 362 [M+H]+ Exemplo de Referência 158: 5-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1011
[002658] O composto (291 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (418 mg).
[002659] MS (ESI) m/z; 344 [M+H]+ Exemplo de Referência 159: 5-[(ciclopropilcarbonil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1012
[002660] O composto (3,50 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (4,64 g).
[002661] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 160: 5-[(metoxiacetil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1013
[002662] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (697 mg).
[002663] MS (ESI) m/z; 276 [M+H]+ Exemplo de Referência 161: N-metil-2-metilsulfanil-5-{[((RS)-tetra-hidrofuran-2-il)carbonil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1014
[002664] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (760 mg).
[002665] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 162: N-(4-etilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)piridina-2-carboxamida
Figure img1015
[002666] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (715 mg).
[002667] MS (ESI) m/z; 323 [M+H]+ Exemplo de Referência 163: 5-[(metoxiacetil)amino]-2-metilsulfanil-N-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1016
[002668] O composto (820 mg) obtido no Exemplo de Referência 138 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (881 mg).
[002669] MS (ESI) m/z; 304 [M+H]+ Exemplo de Referência 164: N-ciclopropil-5-[(metoxiacetil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1017
[002670] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 139 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (897 mg).
[002671] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 165: 5-(acetilamino)-N-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1018
[002672] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 141 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (360 mg).
[002673] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 166: 5-(acetilamino)-N-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1019
[002674] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 142 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (600 mg).
[002675] MS (ESI) m/z; 316 [M+H]+ Exemplo de Referência 167:5-(acetilamino)-2-metilsulfanil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1020
[002676] O composto (2,15 g) obtido no Exemplo de Referência 143 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (1,60 g).
[002677] MS (ESI) m/z; 316 [M+H]+ Exemplo de Referência 168: 5-(acetilamino)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1021
[002678] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 146 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (570 mg).
[002679] MS (ESI) m/z; 318 [M+H]+ Exemplo de Referência 169:N-metil-2-metilsulfanil-5-{[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbonil]amino}-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img1022
[002680] A uma solução (2,00 mL) de ácido tetra-hidro-2H-piran-4- carboxílico (585 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (762 μL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reduzida foi con-centrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (1,00 mL) e adicionada gota a gota a uma solução (3,00 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 e trietilamina (697 μL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (555 mg).
[002681] MS (ESI) m/z; 316 [M+H]+ Exemplo de Referência 170: 5-{[(1 -cianociclopentil)carbonil]amino}-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol- 4-carboxamida
Figure img1023
[002682] O composto (404 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (561 mg).
[002683] MS (ESI) m/z; 325 [M+H]+ Exemplo de Referência 171: 5-{[(1 -cianociclobutil)carbonil]amino}-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1024
[002684] O composto (203 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (309 mg).
[002685] MS (ESI) m/z; 311 [M+H]+ Exemplo de Referência 173:5-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1025
[002686] O composto (820 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (555 mg).
[002687] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 174:5-{[(1 -fluorociclopropil)carbonil]amino}-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol- 4-carboxamida
Figure img1026
[002688] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (490 mg).
[002689] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 175:5-{[(1 -clorociclopropil)carbonil]amino}-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol- 4-carboxamida
Figure img1027
[002690] O composto (73 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (98 mg).
[002691] MS (ESI) m/z; 306 [M+H]+ Exemplo de Referência 176:5-[(2,2-difluorobutanoil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1028
[002692] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (282 mg).
[002693] MS (ESI) m/z; 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 177: 5-{[difluoro(piridin-2-il)acetil]amino}-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1029
[002694] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (827 mg).
[002695] MS (ESI) m/z; 359 [M+H]+ Exemplo de Referência 178:5-[(2-metóxi-2-metilpropanoil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1030
[002696] O composto (241 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (243 mg).
[002697] MS (ESI) m/z; 304 [M+H]+ Exemplo de Referência 179:N-etil-2-metilsulfanil-5-{[2-(metilsulfonil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1031
[002698] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (320 mg).
[002699] MS (ESI) m/z; 400 [M+H]+ Exemplo de Referência 180: N-(4-etilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)pirimidina-2- carboxamida
Figure img1032
[002700] O composto (639 mg) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (547 mg).
[002701] MS (ESI) m/z; 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 181:5-[(2-fluoro-2-metilpropanoil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1033
[002702] O composto (3,00 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (3,49 g).
[002703] MS (ESI) m/z; 292 [M+H]+ Exemplo de Referência 182: 5-metil-N-(4-metilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
Figure img1034
[002704] A uma solução (50 mL) de etil éster de ácido 3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (9,45 g) em etanol foi adicionada solução aquosa (20 mL) de hidróxido de potássio (4,0 g) em temperatura am-biente, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, acetonitrila foi adicionado ao resíduo, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado para fornecer sal de potássio de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (9,38 g). A uma solução (10 mL) do sal de potássio de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico obtido (360 mg) em acetonitrila foram adicionados cloreto de oxalila (310 μL) e DMF (uma gota). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e adicionada gota a gota a uma solução (30 mL) do composto (450 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 e trietilamina (670 mg) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (300 mg).
[002705] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 183: 5-metil-N-(4-metilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamida
Figure img1035
[002706] O composto (1,09 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (808 mg).
[002707] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 184: 3-metil-N-(4-metilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Figure img1036
[002708] O composto (5,60 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (5,83 g).
[002709] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 185: N-(4-etilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-carboxamida
Figure img1037
[002710] O composto (1,51 g) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (582 mg).
[002711] MS (ESI) m/z; 328 [M+H]+ Exemplo de Referência 186: 3-metil-N-[2-metilsulfanil-4-(propan-2-il)carbamoil-1,3-tiazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida
Figure img1038
[002712] O composto (850 mg) obtido no Exemplo de Referência 138 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (794 mg).
[002713] MS (ESI) m/z; 342 [M+H]+ Exemplo de Referência 187: N-(4-ciclopropilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)-3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida
Figure img1039
[002714] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 139 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (400 mg).
[002715] MS (ESI) m/z; 340 [M+H]+ Exemplo de Referência 188: N-[4-(2,2-difluoroetil)carbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il]-3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Figure img1040
[002716] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 147 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (1,52 g).
[002717] MS (ESI) m/z; 364 [M+H]+ Exemplo de Referência 189: N-[4-(2-metoxietil)carbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il]-3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida
Figure img1041
[002718] O composto (1,30 g) obtido no Exemplo de Referência 141 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (700 mg).
[002719] MS (ESI) m/z; 358 [M+H]+ Exemplo de Referência 190: 3-metil-N-[2-metilsulfanil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil-1,3-tiazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Figure img1042
[002720] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 143 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (1,05 g).
[002721] MS (ESI) m/z; 384 [M+H]+ Exemplo de Referência 191: 5-[(2,2-difluoro-3-metoxipropanoil)amino]-N-etil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1043
[002722] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (136 mg).
[002723] MS (ESI) m/z; 340 [M+H]+ Exemplo de Referência 192: 5-[(2,2-difluoro-3-metoxipropanoil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1044
[002724] O composto (1,76 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (165 mg).
[002725] MS (ESI) m/z; 326 [M+H]+ Exemplo de Referência 194: N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img1045
[002726] A uma solução (15 mL) do composto (650 mg) obtido no Exemplo de Referência 144 em cloreto de metileno foram adicionados piridina (230 mg) e anidrido difluoroacético (550 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (750 mg).
[002727] MS (ESI) m/z; 370 [M+H]+ Exemplo de Referência 195: 6-metil-2-metilsulfanil-5-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1046
[002728] A uma solução (900 mL) do composto (43,6 g) obtido no Exemplo de Referência 156 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (90,0 mL) e trietilamina (297 mL), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura re- acional foi vertida em água (1000 mL), e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (37,7 g).
[002729] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 196: 6-metil-2-metilsulfanil-5-(2,4,6-trifluorofenil)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1047
[002730] O composto (117 mg) obtido no Exemplo de Referência 157 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (97 mg).
[002731] MS (ESI) m/z; 344 [M+H]+ Exemplo de Referência 197: 5-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1048
[002732] O composto (181 mg) obtido no Exemplo de Referência 158 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (175 mg).
[002733] MS (ESI) m/z; 326 [M+H]+ Exemplo de Referência 198: 6-metil-2-metilsulfanil-5-((RS)-tetra-hidrofuran-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1049
[002734] O composto (740 mg) obtido no Exemplo de Referência 161 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (600 mg).
[002735] MS (ESI) m/z; 284 [M+H]+ Exemplo de Referência 199: 6-etil-2-metilsulfanil-5-(piridin-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1050
[002736] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 162 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (647 mg).
[002737] MS (ESI) m/z; 305 [M+H]+ Exemplo de Referência 200: 5-metoximetil-2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1051
[002738] O composto (680 mg) obtido no Exemplo de Referência 163 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (582 mg).
[002739] MS (ESI) m/z; 286 [M+H]+ Exemplo de Referência 201: 6-ciclopropil-5-metoximetil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1052
[002740] O composto (897 mg) obtido no Exemplo de Referência 164 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (772 mg).
[002741] MS (ESI) m/z; 284 [M+H]+ Exemplo de Referência 202: 5-metil-2-metilsulfanil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1053
[002742] O composto (1,60 g) obtido no Exemplo de Referência 167 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (1,16 g).
[002743] MS (ESI) m/z; 298 [M+H]+ Exemplo de Referência 203: 6-(2-metóxi-2-metilpropil)-5-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1054
[002744] O composto (560 mg) obtido no Exemplo de Referência 168 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (320 mg).
[002745] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 204: 5-(1,1 -difluoroetil)-6-metil-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1055
[002746] O composto (550 mg) obtido no Exemplo de Referência 173 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (507 mg).
[002747] MS (ESI) m/z; 278 [M+H]+ Exemplo de Referência 205:5-( 1 -fluorociclopropil)-6-metil-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1056
[002748] O composto (384 mg) obtido no Exemplo de Referência 174 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (346 mg).
[002749] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 206: 5-( 1 -clorociclopropil)-6-metil-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1057
[002750] O composto (96 mg) obtido no Exemplo de Referência 175 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (86 mg).
[002751] MS (ESI) m/z; 288, 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 207:5-(1,1 -difluoropropil)-6-metil-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1058
[002752] O composto (280 mg) obtido no Exemplo de Referência 176 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (240 mg).
[002753] MS (ESI) m/z; 292 [M+H]+ Exemplo de Referência 208:5-[difluoro(piridin-2-il)metil]-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1059
[002754] O composto (825 mg) obtido no Exemplo de Referência 177 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (772 mg).
[002755] MS (ESI) m/z; 341 [M+H]+ Exemplo de Referência 209: 6-metil-2-metilsulfanil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1060
[002756] O composto (691 mg) obtido no Exemplo de Referência 169 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (615 mg).
[002757] MS (ESI) m/z; 298 [M+H]+ Exemplo de Referência 210: 5-(1,1 -difluoro-2-metoxietil)-6-metil-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1061
[002758] O composto (165 mg) obtido no Exemplo de Referência 192 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (122 mg).
[002759] MS (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 211: 6-etil-2-metilsulfanil-5-[2-(metilsulfonil)fenil][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1062
[002760] O composto (310 mg) obtido no Exemplo de Referência 179 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (261 mg).
[002761] MS (ESI) m/z; 382 [M+H]+ Exemplo de Referência 212: 6-etil-2-metilsulfanil-5-(pirimidin-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1063
[002762] O composto (535 mg) obtido no Exemplo de Referência 180 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (500 mg).
[002763] MS (ESI) m/z; 306 [M+H]+ Exemplo de Referência 213: 6-metil-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1064
[002764] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 182 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (220 mg).
[002765] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 214: 6-metil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1065
[002766] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 183 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (310 mg).
[002767] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 215: 6-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1066
[002768] O composto (191 mg) obtido no Exemplo de Referência 184 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (171 mg).
[002769] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 216: 6-etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1067
[002770] O composto (1,25 g) obtido no Exemplo de Referência 185 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (830 mg).
[002771] MS (ESI) m/z; 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 217: 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1068
[002772] O composto (790 mg) obtido no Exemplo de Referência 186 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (279 mg).
[002773] MS (ESI) m/z; 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 218: 6-ciclopropil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1069
[002774] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 187 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (290 mg).
[002775] MS (ESI) m/z; 322 [M+H]+ Exemplo de Referência 219: 6-(2,2-difluoroetil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1070
[002776] O composto (1,52 g) obtido no Exemplo de Referência 188 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (1,31 g).
[002777] MS (ESI) m/z; 346 [M+H]+ Exemplo de Referência 220:6-(2-metoxietil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1071
[002778] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 189 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (460 mg).
[002779] MS (ESI) m/z; 340 [M+H]+ Exemplo de Referência 221: 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1072
[002780] O composto (1,05 g) obtido no Exemplo de Referência 190 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (410 mg).
[002781] MS (ESI) m/z; 366 [M+H]+ Exemplo de Referência 222:5-(1,1 -difluoro-2-metoxietil)-6-etil-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1073
[002782] O composto (135 mg) obtido no Exemplo de Referência 191 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (106 mg).
[002783] MS (ESI) m/z; 322 [M+H]+ Exemplo de Referência 223:5-(2-fluoropropan-2-il)-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1074
[002784] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 181 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (238 mg).
[002785] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 224: 1 -(6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5- il)ciclopentanocarbonitrila
Figure img1075
[002786] A uma solução (10 mL) do composto (561 mg) obtido no Exemplo de Referência 170 em dicloroetano foram adicionados trifluo- rometanossulfonato de trimetilsilila (376 μL) e trietilamina (482 μL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (376 μL) e trietilamina (482 μL) foram adicionados, e a mistura reacional foi também agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 30/70), para fornecer o composto do título (287 mg).
[002787] MS (ESI) m/z; 307 [M+H]+ Exemplo de Referência 225: 6-(2-metoxietil)-5-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1076
[002788] O composto (360 mg) obtido no Exemplo de Referência 165 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 224, para fornecer o composto do título (360 mg).
[002789] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 226:6-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-5-metil-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1077
[002790] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 166 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 224, para fornecer o composto do título (360 mg).
[002791] MS (ESI) m/z; 298 [M+H]+ Exemplo de Referência 227: 1 -[6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5- il]ciclobutanocarbonitrila
Figure img1078
[002792] O composto (309 mg) obtido no Exemplo de Referência 171 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 224, para fornecer o composto do título (253 mg).
[002793] MS (ESI) m/z; 293 [M+H]+ Exemplo de Referência 228:5-(2-metoxipropan-2-il)-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1079
[002794] O composto (243 mg) obtido no Exemplo de Referência 178 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 224, para fornecer o composto do título (171 mg).
[002795] MS (ESI) m/z; 287 [M+H]+ Exemplo de Referência 229: 6-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1080
[002796] A uma solução (20 mL) do composto (610 mg) obtido no Exemplo de Referência 194 em dicloroetano foram adicionados anidri- do trifluoroacético (1,80 g) e trietilamina (1,70 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Solução aquosa de ácido cítrico foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 60/40), para fornecer o composto do título (450 mg).
[002797] MS (ESI) m/z; 352 [M+H]+ Exemplo de Referência 230: 5-ciclopropil-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1081
[002798] A uma solução (20 mL) do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 159 em dicloroetano foram adicionados hexa- metildisilasano (4,70 mL), iodo (2,79 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,0 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 17 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, 2 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio aquoso, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 60/40), para fornecer o composto do título (420 mg).
[002799] MS (ESI) m/z; 254 [M+H]+ Exemplo de Referência 231: 5-metoximetil-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1082
[002800] O composto (338 mg) obtido no Exemplo de Referência 160 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 230, para fornecer o composto do título (257 mg).
[002801] MS (ESI) m/z; 258 [M+H]+ Exemplo de Referência 232: 5-etil-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1083
[002802] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi adicionado ao ortopropionato de trimetila (3,96 g) e a mistura foi aquecida a 120°C durante 4 horas. Anidrido acético (3.49 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também aquecida a 120°C durante 8 horas. Anidrido acético (1,00 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também aquecida a 120°C durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado ao sólido resultante, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1,23 g).
[002803] MS (ESI) m/z; 242 [M+H]+ Exemplo de Referência 233: 5,6-dimetil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1084
[002804] O composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (444 mg).
[002805] MS (ESI) m/z; 228 [M+H]+ Exemplo de Referência 234: 5,6-dietil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1085
[002806] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (1,55 g).
[002807] MS (ESI) m/z; 256 [M+H]+ Exemplo de Referência 235:6-ciclopropil-5-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1086
[002808] O composto (19,5 g) obtido no Exemplo de Referência 139 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (8,72 g).
[002809] MS (ESI) m/z; 254 [M+H]+ Exemplo de Referência 236:6-ciclopentil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1087
[002810] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 140 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (360 mg).
[002811] MS (ESI) m/z; 268 [M+H]+ Exemplo de Referência 237: 6-metil-2-metilsulfanil-5-propil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1088
[002812] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (1,20 g).
[002813] MS (ESI) m/z; 256 [M+H]+ Exemplo de Referência 238: 6-metil-2-metilsulfanil-5-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1089
[002814] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (2,00 g).
[002815] MS (ESI) m/z; 256 [M+H]+ Exemplo de Referência 239: 6-etil-5-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1090
[002816] O composto (740 mg) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (480 mg).
[002817] MS (ESI) m/z; 242 [M+H]+ Exemplo de Referência 240: 5-metil-2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1091
[002818] O composto (840 mg) obtido no Exemplo de Referência 138 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (400 mg).
[002819] MS (ESI) m/z; 256 [M+H]+ Exemplo de Referência 241: 6-ciclopentil-5-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1092
[002820] O composto (1,37 g) obtido no Exemplo de Referência 140 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (325 mg).
[002821] MS (ESI) m/z; 282 [M+H]+ Exemplo de Referência 242: 5-metil-2-metilsulfanil-6-(2,2,2-trifluoroetil)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1093
[002822] O composto (355 mg) obtido no Exemplo de Referência 148 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (190 mg).
[002823] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 243:5-metil-2-metilsulfanil-6-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1094
[002824] O composto (1,32 g) obtido no Exemplo de Referência 149 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 232, para fornecer o composto do título (1,45 g).
[002825] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 244:6-metil-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1095
[002826] A uma solução (50 mL) do composto (2,50 g) obtido no Exemplo de Referência 136 em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota anidrido trifluoroacético. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, piridina (4,96 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 60/40), para fornecer o composto do título (3,25 g).
[002827] MS (ESI) m/z; 282 [M+H]+ Exemplo de Referência 245: 5-difluorometil-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1096
[002828] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (1,08 g).
[002829] MS (ESI) m/z; 264 [M+H]+ Exemplo de Referência 246: 6-etil-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1097
[002830] O composto (2,50 g) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (2,83 g).
[002831] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 247:6-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1098
[002832] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 141 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (570 mg).
[002833] MS (ESI) m/z; 326 [M+H]+ Exemplo de Referência 248:5-difluorometil-6-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1099
[002834] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 141 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (260 mg).
[002835] MS (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 249: 6-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1100
[002836] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 142 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (270 mg).
[002837] MS (ESI) m/z; 352 [M+H]+ Exemplo de Referência 250: 2-metilsulfanil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1101
[002838] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 143 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (497 mg).
[002839] MS (ESI) m/z; 352 [M+H]+ Exemplo de Referência 251:5-difluorometil-2-metilsulfanil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1102
[002840] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 143 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (104 mg).
[002841] MS (ESI) m/z; 334 [M+H]+ Exemplo de Referência 252:2-metilsulfanil-6-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1103
[002842] O composto (750 mg) obtido no Exemplo de Referência 150 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (840 mg).
[002843] MS (ESI) m/z; 338 [M+H]+ Exemplo de Referência 253:2-metilsulfanil-6-(oxetan-3-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1104
[002844] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 151 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (190 mg).
[002845] MS (ESI) m/z; 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 254:6-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1105
[002846] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 152 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (600 mg).
[002847] MS (ESI) m/z; 365 [M+H]+ Exemplo de Referência 255: 2-metilsulfanil-6-(pirrolidin-1-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1106
[002848] O composto (850 mg) obtido no Exemplo de Referência 154 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (360 mg).
[002849] MS (ESI) m/z; 337 [M+H]+ Exemplo de Referência 256:2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1107
[002850] O composto (1,10 g) obtido no Exemplo de Referência 155 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (560 mg).
[002851] MS (ESI) m/z; 353 [M+H]+ Exemplo de Referência 257:6-ciclopropil-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1108
[002852] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 139 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (370 mg).
[002853] MS (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 258:2-metilsulfanil-6-[(oxetan-3-il)metil]-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1109
[002854] A uma solução (20 mL) de 3-nitrometileno-oxetano (1,14 g) em DMF foi adicionado carbono de hidróxido de paládio a 20% (50% de hidrato, 500 mg), e a mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio, em temperatura ambiente durante 8 horas. Carbono de hidróxido de paládio a 20% (50% de hidrato, 1,00 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi também agitada em temperatura ambiente durante 9 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea, e lavada com DMF (40 mL). Ao filtrado foram adicionados ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,89 g), N,N-di- isopropiletilamina (2,60 mL), cloridrato de EDC (2,85 g) e mono-hidrato de HOBt (2,28 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foram adicionados água e clorofórmio, a mistura foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100) para fornecer a produto bruto (461 mg). Este foi dissolvido em cloreto de metileno (16 mL), trietilami- na (2,48 mL) e anidrido trifluoroacético (1,98 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionada solução de ácido cítrico aquosa a 15%, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50), para fornecer o composto do título (147 mg).
[002855] MS (ESI) m/z; 338 [M+H]+ Exemplo de Referência 259: 6-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1110
[002856] A uma solução (8,0 mL) do composto (330 mg) obtido no Exemplo de Referência 153 em cloreto de metileno foram adicionados anidrido trifluoroacético (300 mg) e piridina (115 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. anidrido trifluoroacético (1,26 g) e trietilamina (1,22 g) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (420 mg).
[002857] MS (ESI) m/z; 353 [M+H]+ Exemplo de Referência 260:6-metil-2-metilsulfanil-5-((RS)-tetra-hidrofuran-3-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1111
[002858] A uma solução (2,0 mL) de ácido (RS)-tetra-hidrofuran-3- carboxílico (400 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (700 mg) e DMF (uma gota) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, e adicionada gota a gota a uma solução (3,0 mL) do composto (840 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 e trietilamina (510 mg) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. À mistura reacional foram adicionados água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução (20 mL) do produto bruto obtido em dicloroetano foram adicionados trietilamina (5,4 g) e clorotrimetilsi- lano (1,9 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5,5 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (470 mg).
[002859] MS (ESI) m/z; 284 [M+H]+ Exemplo de Referência 261: 6-etil-5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1112
[002860] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 260, para fornecer o composto do título (354 mg).
[002861] MS (ESI) m/z; 323 [M+H]+ Exemplo de Referência 262:6-etil-5-(4-fluoropiridin-2-il)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1113
Exemplo de Referência 263:5-(4-cloropiridin-2-il)-6-etil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1114
[002862] A uma solução (26 mL) de ácido 4-fluoropiridina-2- carboxílico (650 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (779 μL) e DMF (uma gota) sob resfriamento por gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, e adicionada gota a gota a uma solução (12 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 137 e trietilamina (641 μL) em cloreto de meti- leno sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. À mistura reacional foram adicionados água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída 4 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50). A uma solução (20 mL) do produto obtido em dicloroetano foram adicionados trietilamina (8,99 mL) e clorotrimetilsilano (2,72 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100) e submetido à TLC usando sílica-gel para fornecer um composto altamente polar (Exemplo de Referência 262; 393 mg) e um composto menos polar (Exemplo de Referência 263; 142 mg).
[002863] Exemplo de Referência 262 (ESI) m/z; 323 [M+H]+
[002864] Exemplo de Referência 263 (ESI) m/z; 339, 341 [M+H]+ Exemplo de Referência 264:6-metil-2-metilsulfanil-5-(piridin-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1115
[002865] A uma solução (20 mL) do composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 136 em DMF foram adicionados cloridrato de EDC (1,28 g), mono-hidrato de HOBt (0,98 g), N,N-di-isopropiletilamina (0,86 mL) e ácido piridina-2-carboxílico (0,79 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicio- nada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexano, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado para fornecer um sólido (1,67 g). A uma solução (13 mL) do sólido obtido (0,42 g) em dicloroe- tano foram adicionados trietilamina (2,85 mL) e clorotrimetilsilano (0,86 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado dietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (265 mg).
[002866] m/z; 291 [M+H]+ Exemplo de Referência 265:5-difluorometil-6-etil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1116
[002867] A uma solução (300 mL) do composto (12,9 g) obtido no Exemplo de Referência 137 em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota sob resfriamento por gelo anidrido difluoroacético (46,7 g), e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Piridina (24,1 mL) foi adi-cionado, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi dissolvido em clo-reto de metileno (250 mL), trietilamina (20,9 mL) e clorotrimetilsilano (6,32 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio, e a ca-mada orgânica extraída foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 40/60), para fornecer o composto do título (12,3 g).
[002868] MS (ESI) m/z; 278 [M+H]+ Exemplo de Referência 266: 5-difluorometil-2-metilsulfanil-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1117
[002869] O composto (1,37 g) obtido no Exemplo de Referência 145 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 265, para fornecer o composto do título (1,05 g).
[002870] MS (ESI) m/z; 348 [M+H]+ Exemplo de Referência 267: 5-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1118
[002871] A uma solução (10 mL) do composto (484 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 em DMF foram adicionados HATU (2,72 g), N,N-di-isopropiletilamina (2,34 mL) e ácido 3-fluoropiridina-2- carboxílico (840 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. HATU (2,72 g), N,N-di-isopropiletilamina (2,34 mL) e ácido 3-fluoropiridina-2-carboxílico (840 mg) foram adicio-nados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução (20 mL) do produto bruto obtido em dicloroetano foram adicionados trietilamina (6.66 mL) e clorotrimetilsilano (3,02 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Trietilamina (6,66 mL) e clorotrimetilsilano (3,02 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (543 mg).
[002872] MS (ESI) m/z; 309 [M+H]+ Exemplo de Referência 268:6-metil-2-metilsulfinil-5-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1119
[002873] A uma solução (800 mL) do composto (37,7 g) obtido no Exemplo de Referência 195 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 33,0 g) sob resfriamento por gelo, e a mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora. À mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (39,4 g).
[002874] MS (ESI) m/z; 306 [M+H]+ Exemplo de Referência 269: 6-metil-2-metilsulfinil-5-(2,4,6-trifluorofenil)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1120
[002875] O composto (240 mg) obtido no Exemplo de Referência 196 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (252 mg).
[002876] MS (ESI) m/z; 360 [M+H]+ Exemplo de Referência 270: 5-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1121
[002877] O composto (321 mg) obtido no Exemplo de Referência 197 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (329 mg).
[002878] MS (ESI) m/z; 342 [M+H]+ Exemplo de Referência 271: 6-metil-2-((RS)-metilsulfinil)-5-((RS)-tetra-hidrofuran-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1122
[002879] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 198 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (550 mg).
[002880] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 272:5-metoximetil-2-metilsulfinil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1123
[002881] O composto (370 mg) obtido no Exemplo de Referência 200 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (376 mg).
[002882] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 273:6-ciclopropil-5-metoximetil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1124
[002883] O composto (772 mg) obtido no Exemplo de Referência 201 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (773 mg).
[002884] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 274: 5-metil-2-metilsulfinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1125
[002885] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 202 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (350 mg).
[002886] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 275: 6-(2-metóxi-2-metilpropil)-5-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1126
[002887] O composto (320 mg) obtido no Exemplo de Referência 203 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (340 mg).
[002888] MS (ESI) m/z; 316 [M+H]+ Exemplo de Referência 276:5-(1,1 -difluoroetil)-6-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1127
[002889] O composto (490 mg) obtido no Exemplo de Referência 204 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (522 mg).
[002890] MS (ESI) m/z; 294 [M+H]+ Exemplo de Referência 277: 5-( 1 -fluorociclopropil)-6-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1128
[002891] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 205 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (466 mg).
[002892] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 278: 5-(1-clorociclopropil)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1129
[002893] O composto (86 mg) obtido no Exemplo de Referência 175 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (92 mg).
[002894] MS (ESI) m/z; 304, 306 [M+H]+ Exemplo de Referência 279:5-(1,1 -difluoropropil)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1130
[002895] O composto (240 mg) obtido no Exemplo de Referência 207 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (254 mg).
[002896] MS (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 280: 5-[difluoro(piridin-2-il)metil]-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1131
[002897] O composto (770 mg) obtido no Exemplo de Referência 208 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (857 mg).
[002898] MS (ESI) m/z; 357 [M+H]+ Exemplo de Referência 281: 6-metil-2-metilsulfinil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1132
[002899] O composto (615 mg) obtido no Exemplo de Referência 209 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (651 mg).
[002900] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 282: 5-(1,1 -difluoro-2-metoxietil)-6-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1133
[002901] O composto (1,04 g) obtido no Exemplo de Referência 210 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,08 g).
[002902] MS (ESI) m/z; 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 283:6-etil-2-metilsulfinil-5-[2-(metilsulfonil)fenil][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1134
[002903] O composto (260 mg) obtido no Exemplo de Referência 211 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (303 mg).
[002904] MS (ESI) m/z; 398 [M+H]+ Exemplo de Referência 284: 6-etil-2-metilsulfinil-5-(pirimidin-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1135
[002905] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 212 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (550 mg).
[002906] MS (ESI) m/z; 322 [M+H]+ Exemplo de Referência 285: 6-metil-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1136
[002907] O composto (220 mg) obtido no Exemplo de Referência 213 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (217 mg).
[002908] MS (ESI) m/z; 312 [M+H]+ Exemplo de Referência 286:6-metil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1137
[002909] O composto (310 mg) obtido no Exemplo de Referência 214 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (283 mg).
[002910] MS (ESI) m/z; 312 [M+H]+ Exemplo de Referência 287: 6-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1138
[002911] O composto (171 mg) obtido no Exemplo de Referência 215 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (166 mg).
[002912] MS (ESI) m/z; 312 [M+H]+ Exemplo de Referência 288:6-etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1139
[002913] O composto (830 mg) obtido no Exemplo de Referência 216 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (830 mg).
[002914] MS (ESI) m/z; 326 [M+H]+ Exemplo de Referência 289:5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfinil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1140
[002915] O composto (170 mg) obtido no Exemplo de Referência 217 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (213 mg).
[002916] MS (ESI) m/z; 340 [M+H]+ Exemplo de Referência 290: 6-(ciclopropil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1141
[002917] O composto (290 mg) obtido no Exemplo de Referência 218 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (240 mg).
[002918] MS (ESI) m/z; 338 [M+H]+ Exemplo de Referência 291: 6-(2,2-difluoroetil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1142
[002919] O composto (1,30 g) obtido no Exemplo de Referência 219 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,25 g).
[002920] MS (ESI) m/z; 362 [M+H]+ Exemplo de Referência 292: 6-(2-metoxietil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1143
[002921] O composto (460 mg) obtido no Exemplo de Referência 220 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (420 mg).
[002922] MS (ESI) m/z; 356 [M+H]+ Exemplo de Referência 293:5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilsulfinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1144
[002923] O composto (410 mg) obtido no Exemplo de Referência 221 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (320 mg).
[002924] MS (ESI) m/z; 382 [M+H]+ Exemplo de Referência 294:5-(1,1 -difluoro-2-metoxietil)-6-etil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1145
[002925] O composto (135 mg) obtido no Exemplo de Referência 222 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (135 mg).
[002926] MS (ESI) m/z; 338 [M+H]+ Exemplo de Referência 295: 6-(2-metoxietil)-5-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1146
[002927] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 225 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (300 mg).
[002928] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 296: 6-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-5-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1147
[002929] O composto (340 mg) obtido no Exemplo de Referência 226 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (340 mg).
[002930] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 297:1 -[6-metil-2-metilsulfinil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5- il]ciclopentanocarbonitrila
Figure img1148
[002931] O composto (287 mg) obtido no Exemplo de Referência 224 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (315 mg).
[002932] MS (ESI) m/z; 323 [M+H]+ Exemplo de Referência 298:1 -[6-metil-2-metilsulfinil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5- il]ciclobutanocarbonitrila
Figure img1149
[002933] O composto (253 mg) obtido no Exemplo de Referência 227 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (282 mg).
[002934] MS (ESI) m/z; 309 [M+H]+ Exemplo de Referência 299:5-(2-metoxipropan-2-il)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1150
[002935] O composto (171 mg) obtido no Exemplo de Referência 228 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (130 mg).
[002936] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 300:6-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1151
[002937] O composto (430 mg) obtido no Exemplo de Referência 229 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (280 mg).
[002938] MS (ESI) m/z; 368 [M+H]+ Exemplo de Referência 301:5-ciclopropil-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1152
[002939] O composto (3,58 g) obtido no Exemplo de Referência 230 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (3,19 g).
[002940] MS (ESI) m/z; 270 [M+H]+ Exemplo de Referência 302:5-metoximetil-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1153
[002941] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 231 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (249 mg).
[002942] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 303: 5-(2-fluoropropan-2-il)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1154
[002943] O composto (220 mg) obtido no Exemplo de Referência 223 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (167 mg).
[002944] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 304:5-etil-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1155
[002945] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 232 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (594 mg).
[002946] MS (ESI) m/z; 258 [M+H]+ Exemplo de Referência 305: 5,6-dimetil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1156
[002947] O composto (834 mg) obtido no Exemplo de Referência 233 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (728 mg).
[002948] MS (ESI) m/z; 244 [M+H]+ Exemplo de Referência 306:5,6-dietil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1157
[002949] O composto (773 mg) obtido no Exemplo de Referência 234 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (733 mg).
[002950] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 307:6-ciclopropil-5-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1158
[002951] O composto (12,0 g) obtido no Exemplo de Referência 235 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (11,0 g).
[002952] MS (ESI) m/z; 270 [M+H]+ Exemplo de Referência 308:6-ciclopentil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1159
[002953] O composto (360 mg) obtido no Exemplo de Referência 236 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (400 mg).
[002954] MS (ESI) m/z; 284 [M+H]+ Exemplo de Referência 309: 6-metil-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1160
[002955] O composto (3,25 g) obtido no Exemplo de Referência 244 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (2,30 g).
[002956] MS (ESI) m/z; 298 [M+H]+ Exemplo de Referência 310:5-difluorometil-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1161
[002957] O composto (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência 245 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,15 g).
[002958] MS (ESI) m/z; 280 [M+H]+ Exemplo de Referência 311:6-etil-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1162
[002959] O composto (1,43 g) obtido no Exemplo de Referência 246 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,45 g).
[002960] MS (ESI) m/z; 312 [M+H]+ Exemplo de Referência 312:6-(2-metoxietil)-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1163
[002961] O composto (560 mg) obtido no Exemplo de Referência 247 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (530 mg).
[002962] MS (ESI) m/z; 342 [M+H]+ Exemplo de Referência 313:5-difluorometil-6-(2-metoxietil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1164
[002963] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 248 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (276 mg).
[002964] MS (ESI) m/z; 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 314: 6-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1165
[002965] O composto (270 mg) obtido no Exemplo de Referência 249 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (220 mg).
[002966] MS (ESI) m/z; 368 [M+H]+ Exemplo de Referência 315: 2-metilsulfinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1166
[002967] O composto (894 mg) obtido no Exemplo de Referência 250 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (935 mg).
[002968] MS (ESI) m/z; 368 [M+H]+ Exemplo de Referência 316:5-difluorometil-2-metilsulfinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1167
[002969] O composto (170 mg) obtido no Exemplo de Referência 251 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (182 mg).
[002970] MS (ESI) m/z; 350 [M+H]+ Exemplo de Referência 317: 2-((RS)-metilsulfinil)-6-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-5- trifluorometil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1168
[002971] O composto (840 mg) obtido no Exemplo de Referência 252 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (780 mg).
[002972] MS (ESI) m/z; 354 [M+H]+ Exemplo de Referência 318:2-metilsulfinil-6-(oxetan-3-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1169
[002973] O composto (390 mg) obtido no Exemplo de Referência 253 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (260 mg).
[002974] MS (ESI) m/z; 340 [M+H]+ Exemplo de Referência 319:2-metilsulfinil-6-(pirrolidin-1-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1170
[002975] O composto (330 mg) obtido no Exemplo de Referência 255 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (280 mg).
[002976] MS (ESI) m/z; 353 [M+H]+ Exemplo de Referência 320:2-metilsulfinil-6-(morfolin-4-il)-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1171
[002977] O composto (560 mg) obtido no Exemplo de Referência 256 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (580 mg).
[002978] MS (ESI) m/z; 369 [M+H]+ Exemplo de Referência 321:2-metilsulfinil-6-[(oxetan-3-il)metil]-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1172
[002979] O composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 258 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (179 mg).
[002980] MS (ESI) m/z; 354 [M+H]+ Exemplo de Referência 322:-metil-2-((RS)-metilsulfinil)-5-((RS)-tetra-hidrofuran-3-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1173
[002981] O composto (450 mg) obtido no Exemplo de Referência 260 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (440 mg).
[002982] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 323:6-etil-5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1174
[002983] O composto (340 mg) obtido no Exemplo de Referência 261 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (418 mg).
[002984] MS (ESI) m/z; 339 [M+H]+ Exemplo de Referência 324:6-etil-5-(4-fluoropiridin-2-il)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1175
[002985] O composto (380 mg) obtido no Exemplo de Referência 262 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (400 mg).
[002986] MS (ESI) m/z; 339 [M+H]+ Exemplo de Referência 325: 5-(4-cloropiridin-2-il)-6-etil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1176
[002987] O composto (130 mg) obtido no Exemplo de Referência 263 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (140 mg).
[002988] MS (ESI) m/z; 355, 357 [M+H]+ Exemplo de Referência 326:6-metil-2-metilsulfinil-5-(piridin-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1177
[002989] O composto (260 mg) obtido no Exemplo de Referência 264 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (170 mg).
[002990] MS (ESI) m/z; 307 [M+H]+ Exemplo de Referência 327: 5-difluorometil-6-etil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1178
[002991] O composto (960 mg) obtido no Exemplo de Referência 265 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (878 mg).
[002992] MS (ESI) m/z; 294 [M+H]+ Exemplo de Referência 328: 5-difluorometil-2-metilsulfinil-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1179
[002993] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 266 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,05 g).
[002994] MS (ESI) m/z; 364 [M+H]+ Exemplo de Referência 329:5-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1180
[002995] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 267 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (214 mg).
[002996] MS (ESI) m/z; 325 [M+H]+ Exemplo de Referência 330: 6-etil-2-metilsulfinil-5-(piridin-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1181
[002997] A uma solução (12 mL) do composto (630 mg) obtido no Exemplo de Referência 199 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacético (337 μL) sob resfriamento por gelo, e a mistura rea- cional foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. Sob res-friamento por gelo, mCPBA (69-75%, 551 mg) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após confirmação da conclusão da reação, solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (674 mg).
[002998] MS (ESI) m/z; 321 [M+H]+ Exemplo de Referência 331: 6-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1182
[002999] O composto (420 mg) obtido no Exemplo de Referência 259 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 330, para fornecer o composto do título (190 mg).
[003000] MS (ESI) m/z; 369 [M+H]+ Exemplo de Referência 332:6-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1183
[003001] A uma solução (5,0 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 254 em metanol foi adicionado cloreto de hi-drogênio (2 mol/L de solução de etanol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução (5,0 mL) do resíduo em metanol foi adicionada solução aquosa (15 mL) de ozônio (2,55 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e agitada com aquecimento a 50°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e solução de carbonato de potássio aquoso foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída 4 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (220 mg).
[003002] MS (ESI) m/z; 381 [M+H]+ Exemplo de Referência 333: 6-metil-2-metilsulfonil-5-propil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1184
[003003] A uma solução (8,0 mL) do composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 237 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 1,04 g) sob resfriamento por gelo, e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. À mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (495 mg).
[003004] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 334:6-metil-2-metilsulfonil-5-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1185
[003005] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 238 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 333, para fornecer o composto do título (1,96 g).
[003006] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 335:6-etil-5-metil-2-metilsulfonil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1186
[003007] O composto (480 mg) obtido no Exemplo de Referência 239 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 333, para fornecer o composto do título (520 mg).
[003008] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 336:5-metil-2-metilsulfonil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1187
[003009] O composto (380 mg) obtido no Exemplo de Referência 240 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 333, para fornecer o composto do título (395 mg).
[003010] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 337:6-ciclopentil-5-metil-2-metilsulfonil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1188
[003011] O composto (325 mg) obtido no Exemplo de Referência 241 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 333, para fornecer o composto do título (285 mg).
[003012] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 338: 5-metil-2-metilsulfonil-6-(2,2,2-trifluoroetil)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1189
[003013] O composto (190 mg) obtido no Exemplo de Referência 242 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 333, para fornecer o composto do título (210 mg).
[003014] MS (ESI) m/z; 328 [M+H]+ Exemplo de Referência 339:5-metil-2-metilsulfonil-6-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1190
[003015] O composto (190 mg) obtido no Exemplo de Referência 243 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 333, para fornecer o composto do título (215 mg).
[003016] MS (ESI) m/z; 322 [M+H]+ Exemplo de Referência 340:6-ciclopropil-2-metilsulfonil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1191
[003017] O composto (370 mg) obtido no Exemplo de Referência 257 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 333, para fornecer o composto do título (320 mg).
[003018] MS (ESI) m/z; 340 [M+H]+ Exemplo de Referência 341:Cloridrato de (R)-N-benzilpirrolidina-2-carboxamida
Figure img1192
[003019] A uma solução (40 mL) de N-(terc-butoxicarbonil)-D-prolina (4,0 g) em DMF foram adicionados benzilamina (2,0 g), cloridrato de EDC (5.4 g), mono-hidrato de HOBt (4,3 g) e di-isopropiletilamina (3,6 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água (200 mL) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50). O produto obtido foi dissolvido em metanol (100 mL), cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de 1,4-dioxano, 50 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após confirmação da conclusão da reação, o solvente foi evaporado, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (3,8 g).
[003020] MS (ESI) m/z; 205 [M+H]+ Exemplo de Referência 342:5-[(2-cloroacetil)amino]-N-metil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1193
[003021] O composto (3,00 g) obtido no Exemplo de Referência 136 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (2,95 g).
[003022] MS (ESI) m/z; 280, 282 [M+H]+ Exemplo de Referência 343: 5-[(2-cloroacetil)amino]-N-etil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1194
[003023] O composto (4,00 g) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (5,62 g).
[003024] MS (ESI) m/z; 294, 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 344:5-[(2-cloroacetil)amino]-2-metilsulfanil-N-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1195
[003025] O composto (4,00 g) obtido no Exemplo de Referência 138 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (3,54 g).
[003026] MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 345:5-clorometil-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1196
[003027] O composto (1,69 g) obtido no Exemplo de Referência 342 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (1,00 g).
[003028] MS (ESI) m/z; 262, 264 [M+H]+ Exemplo de Referência 346:5-clorometil-6-etil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1197
[003029] O composto (5,62 g) obtido no Exemplo de Referência 343 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (4,07 g).
[003030] MS (ESI) m/z; 276, 278 [M+H]+ Exemplo de Referência 347:5-clorometil-2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1198
[003031] O composto (4,00 g) obtido no Exemplo de Referência 344 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (250 mg).
[003032] MS (ESI) m/z; 290, 292 [M+H]+ Exemplo de Referência 348:5-clorometil-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1199
[003033] O composto (121 mg) obtido no Exemplo de Referência 345 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (94 mg).
[003034] MS (ESI) m/z; 278, 280 [M+H]+ Exemplo de Referência 349:5-clorometil-6-etil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1200
[003035] O composto (4,07 g) obtido no Exemplo de Referência 346 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (4,26 g).
[003036] MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]+ Exemplo de Referência 350: 5-clorometil-2-metilsulfinil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1201
[003037] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 347 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (252 mg).
[003038] MS (ESI) m/z; 306, 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 351: 6-metil-2-metilsulfinil-5-[(morfolin-4-il)metil][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1202
[003039] A uma solução (30 mL) do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 em acetonitrila foram adicionados carbonato de potássio (600 mg), iodeto de potássio (430 mg) e morfolina (290 μL), e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (690 mg).
[003040] MS (ESI) m/z; 329 [M+H]+ Exemplo de Referência 352:5-[(N,N-dimetilamino)metil]-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1203
[003041] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (360 mg).
[003042] MS (ESI) m/z; 287 [M+H]+ Exemplo de Referência 353:5-[(N-etil-N-metil-amino)metil]-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1204
[003043] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (206 mg).
[003044] MS (ESI) m/z; 301 [M+H]+ Exemplo de Referência 354:5-[(azetidin-1-il)metil]-6-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1205
[003045] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (227 mg).
[003046] MS (ESI) m/z; 299 [M+H]+ Exemplo de Referência 355:5-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-6-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1206
[003047] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (155 mg).
[003048] MS (ESI) m/z; 329 [M+H]+ Exemplo de Referência 356:6-metil-2-metilsulfinil-5-[(pirrolidin-1-il)metil][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1207
[003049] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (363 mg).
[003050] MS (ESI) m/z; 313 [M+H]+ Exemplo de Referência 357:6-metil-2-metilsulfinil-5-[(piperidin-1-il)metil][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1208
[003051] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (366 mg).
[003052] MS (ESI) m/z; 327 [M+H]+ Exemplo de Referência 358:5-[(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)metil]-6-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1209
[003053] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (296 mg).
[003054] MS (ESI) m/z; 361 [M+H]+ Exemplo de Referência 359: 5-[(N,N-dimetilamino)metil]-6-etil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1210
[003055] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 349 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (214 mg).
[003056] MS (ESI) m/z; 301 [M+H]+ Exemplo de Referência 360:6-etil-5-[(N-etil-N-metilamino)metil]-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1211
[003057] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 349 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (267 mg).
[003058] MS (ESI) m/z; 315 [M+H]+ Exemplo de Referência 361:5-[(N,N-dimetilamino)metil]-2-metilsulfinil-6-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1212
[003059] O composto (126 mg) obtido no Exemplo de Referência 350 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (120 mg).
[003060] MS (ESI) m/z; 315 [M+H]+ Exemplo de Referência 362:5-{[(N-(2-metoxietil)-N-metilamino]metil}-2-metilsulfinil-6-(propan-2- il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1213
[003061] O composto (126 mg) obtido no Exemplo de Referência 350 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 351, para fornecer o composto do título (142 mg).
[003062] MS (ESI) m/z; 359 [M+H]+ Exemplo de Referência 363:6-metil-2-metilsulfinil-5-{[N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1214
[003063] A uma solução (2,0 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 348 em DMF foram adicionados cloridrato de N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)amina (215 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (439 μL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 60°C durante 5 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (747 mg).
[003064] MS (ESI) m/z; 355 [M+H]+ Exemplo de Referência 364:5-mercapto-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1215
[003065] A uma solução (1,0 mL) de etil éster de ácido 5-amino-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (100 mg) em etanol foram adicio-nados isotiocianato de metila (50 mg) e DBU (137 μL), e a mistura rea- cional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, ácido acético e água foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado, e secado, para fornecer o composto do título (68,0 mg).
[003066] MS (ESI) m/z; 246 [M+H]+ Exemplo de Referência 365:5-mercapto-6-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1216
[003067] Etil éster de ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxílico (5,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 364, para fornecer o composto do título (4,87 g).
[003068] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 366:5-cloro-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1217
[003069] A uma solução (40 mL) do composto (5,03 g) obtido no Exemplo de Referência 364 em DMF foi adicionado oxicloreto de fósforo (2,8 mL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 3 horas, e adicionada à água. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (3,44 g).
[003070] MS (ESI) m/z; 248, 250 [M+H]+ Exemplo de Referência 367:5-cloro-6-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1218
[003071] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 365 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 366, para fornecer o composto do título (1,50 g).
[003072] MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]+ Exemplo de Referência 368: 5-cloro-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1219
[003073] O composto (2,78 g) obtido no Exemplo de Referência 366 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (2,22 g).
[003074] MS (ESI) m/z; 264, 266 [M+H]+ Exemplo de Referência 369: 5-cloro-6-(2-metoxietil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1220
[003075] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 367 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (173 mg).
[003076] MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 370:5-(N,N-dimetilamino)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1221
[003077] A uma solução (10 mL) do composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 368 em THF foram adicionados trietilamina (400 μL) e uma solução de dimetilamonia aquosa a 50% (120 μL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 50°C durante 2,5 horas. À mistura reacional foi adicionado 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (300 mg).
[003078] MS (ESI) m/z; 273 [M+H]+ Exemplo de Referência 371:6-metil-2-metilsulfinil-5-(pirrolidin-1-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1222
[003079] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 368 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 370, para fornecer o composto do título (277 mg).
[003080] MS (ESI) m/z; 299 [M+H]+ Exemplo de Referência 372:6-metil-2-metilsulfinil-5-(piperidin-1-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1223
[003081] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 368 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 370, para fornecer o composto do título (210 mg).
[003082] MS (ESI) m/z; 313 [M+H]+ Exemplo de Referência 373: 5-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-metil-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1224
[003083] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 368 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 370, para fornecer o composto do título (283 mg).
[003084] MS (ESI) m/z; 315 [M+H]+ Exemplo de Referência 374: 6-(2-metoxietil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1225
[003085] O composto (168 mg) obtido no Exemplo de Referência 369 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 370, para fornecer o composto do título (179 mg).
[003086] MS (ESI) m/z; 372 [M+H]+ Exemplo de Referência 375:6-metil-2-metilsulfanil-5-(morfolin-4-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1226
[003087] A uma solução (10 mL) do composto (268 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 em THF foram adicionadas morfolina (110 μL) e trietilamina (450 μL), e a mistura reacional foi agitada com aque-cimento a 50°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (211 mg).
[003088] MS (ESI) m/z; 299 [M+H]+ Exemplo de Referência 376: 6-metil-2-metilsulfinil-5-(morfolin-4-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1227
[003089] O composto (198 mg) obtido no Exemplo de Referência 375 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (218 mg).
[003090] MS (ESI) m/z; 315 [M+H]+ Exemplo de Referência 377:6-metil-2-metilsulfanil-5-[(propan-2-il)amino][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1228
[003091] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 375, para fornecer o composto do título (624 mg).
[003092] MS (ESI) m/z; 271 [M+H]+ Exemplo de Referência 378:6-metil-2-metilsulfonil-5-[(propan-2-il)amino][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1229
[003093] A uma solução (2,00 mL) do composto (319 mg) obtido no Exemplo de Referência 377 em ácido trifluoroacético foi adicionada água de peróxido de hidrogênio a 30% (285 μL) sob resfriamento por gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas, e a mistura reacional foi resfriada por gelo, e água foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado, para fornecer o composto do título (333 mg).
[003094] MS (ESI) m/z; 303 [M+H]+ Exemplo de Referência 379: 5-{N-(4-metoxibenzil)-N-[(propan-2-il)amino]}-6-metil-2-metilsulfonil-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1230
[003095] A uma solução (2 mL) do composto (303 mg) obtido no Exemplo de Referência 378 em DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 48 mg), e a mistura reacional foi agitada durante 5 minutos. cloreto de 4-metoxibenzila (540 μL) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 48 mg) e cloreto de 4-metoxibenzila (540 μL) foram adicionados, e a mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e agitada com aquecimento a 65°C durante 7 horas. À mistura reacional foi adi-cionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 80/20 - 0/100), para fornecer o composto do título (49 mg).
[003096] MS (ESI) m/z; 423 [M+H]+ Exemplo de Referência 380: 6-metil-2-metilsulfanil-5-[(propan-2-il)óxi][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1231
[003097] A uma solução (10 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 e 2-propanol (110 μL) em DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 58 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (236 mg).
[003098] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 381:5-etóxi-6-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1232
[003099] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 367 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 380, para fornecer o composto do título (194 mg).
[003100] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 382:6-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-5-[(propan-2-il)óxi][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1233
[003101] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 367 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 380, para fornecer o composto do título (288 mg).
[003102] MS (ESI) m/z; 316 [M+H]+ Exemplo de Referência 383:6-metil-2-metilsulfinil-5-[(propan-2-il)óxi][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1234
[003103] O composto (220 mg) obtido no Exemplo de Referência 380 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (209 mg).
[003104] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 384:5-etóxi-6-(2-metoxietil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1235
[003105] O composto (180 mg) obtido no Exemplo de Referência 381 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (129 mg).
[003106] MS (ESI) m/z; 318 [M+H]+ Exemplo de Referência 385:6-(2-metoxietil)-2-metilsulfinil-5-[(propan-2-il)óxi][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1236
[003107] O composto (282 mg) obtido no Exemplo de Referência 382 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (191 mg).
[003108] MS (ESI) m/z; 332 [M+H]+ Exemplo de Referência 386:5-(2-fluorofenil)-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1237
[003109] A uma solução (16 mL) do composto (496 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 em dimetoxietano foram sucessivamente adicionados ácido 2-fluorofenilborônico (336 mg), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (116 mg), e uma solução aquosa (4,0 mL) de carbonato de sódio (848 mg) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante 5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e diluída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50), para fornecer o composto do título (142 mg).
[003110] MS (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 387: 5-(2-metoxifenil)-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1238
[003111] O composto (496 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 386, para fornecer o composto do título (263 mg).
[003112] MS (ESI) m/z; 320 [M+H]+ Exemplo de Referência 388:6-metil-2-metilsulfanil-5-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1239
[003113] O composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 386, para fornecer o composto do título (307 mg).
[003114] MS (ESI) m/z; 295 [M+H]+ Exemplo de Referência 389:5-(2-fluorofenil)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1240
[003115] O composto (141 mg) obtido no Exemplo de Referência 386 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (147 mg).
[003116] MS (ESI) m/z; 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 390:5-(2-metoxifenil)-6-metil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1241
[003117] O composto (258 mg) obtido no Exemplo de Referência 387 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (326 mg).
[003118] MS (ESI) m/z; 336 [M+H]+ Exemplo de Referência 391: 6-metil-2-metilsulfinil-5-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1242
[003119] O composto (298 mg) obtido no Exemplo de Referência 388 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (352 mg).
[003120] MS (ESI) m/z; 311 [M+H]+ Exemplo de Referência 392: Terc-butil éster de ácido (S)-3-{[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1243
[003121] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,92 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,84 g).
[003122] MS (ESI) m/z; 359 [M+H]+ Exemplo de Referência 393:Terc-butil éster de ácido (R)-3-{[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1244
[003123] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,60 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,12 g).
[003124] MS (ESI) m/z; 359 [M+H]+ Exemplo de Referência 394:Terc-butil éster de ácido 4-[{[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}metil]piperidina-1-carboxílico
Figure img1245
[003125] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (2,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (3,90 g).
[003126] MS (ESI) m/z; 287 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 395:Terc-butil éster de ácido (RS)-3-[{[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1246
[003127] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,85 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,54 g).
[003128] MS (ESI) m/z; 273 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 396: Terc-butil éster de ácido (S)-2-[{[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1247
[003129] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (864 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,64 g).
[003130] MS (ESI) m/z; 373 [M+H]+ Exemplo de Referência 397:Terc-butil éster de ácido (R)-2-[{[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1248
[003131] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (750 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (1,32 g).
[003132] MS (ESI) m/z; 373 [M+H]+ Exemplo de Referência 398:Terc-butil éster de ácido N-[{2-[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}etil]-N-metilcarbâmico
Figure img1249
[003133] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (2,19 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 136, para fornecer o composto do título (3,80 g).
[003134] MS (ESI) m/z; 347 [M+H]+ Exemplo de Referência 399:Terc-butil éster de ácido(S)-3-{[(2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1250
[003135] O composto (1,80 g) obtido no Exemplo de Referência 392 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (2,05 g).
[003136] MS (ESI) m/z; 355 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 400:Terc-butil éster de ácido(R)-3-{[(2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1251
[003137] O composto (1,07 g) obtido no Exemplo de Referência 393 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (1,66 g).
[003138] MS (ESI) m/z; 355 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 401:Terc-butil éster de ácido 4-[{[(2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]- 1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}metil]piperidina-1-carboxílico
Figure img1252
[003139] O composto (3,90 g) obtido no Exemplo de Referência 394 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (4,05 g).
[003140] MS (ESI) m/z; 383 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 402:Terc-butil éster de ácido (RS)-3-[{[(2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}metil]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1253
[003141] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 395 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (1,70 g).
[003142] MS (ESI) m/z; 369 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 403:Terc-butil éster de ácido (S)-2-[{[(2-metilsulfanil-5- [(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}metil]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1254
[003143] O composto (825 mg) obtido no Exemplo de Referência 396 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (990 mg).
[003144] MS (ESI) m/z; 369 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 404:Terc-butil éster de ácido (R)-2-[{[{2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}carbonil]amino}metil]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1255
[003145] O composto (1,32 g) obtido no Exemplo de Referência 397 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (1,31 g).
[003146] MS (ESI) m/z; 369 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 405:Terc-butil-éster de ácido N-metil-N-[2-{[{2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}carbonil]amino}etil]carbâmico
Figure img1256
[003147] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 398 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (1,84 g).
[003148] MS (ESI) m/z; 343 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 406: Terc-butil éster de ácido (S)-3-(2-metilsulfanil-7-oxo-5-trifluorometil-7H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1257
[003149] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 399 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 229, para fornecer o composto do título (1,16 g).
[003150] MS (ESI) m/z; 337 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 407: Terc-butil éster de ácido (R)-3-(2-metilsulfanil-7-oxo-5-trifluorometil-7H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1258
[003151] O composto (1,66 g) obtido no Exemplo de Referência 400 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 229, para fornecer o composto do título (911 mg).
[003152] MS (ESI) m/z; 337 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 408: Terc-butil éster de ácido 4-[(2-metilsulfanil-7-oxo-5-trifluorometil-7H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)metil]piperidina-1-carboxílico
Figure img1259
[003153] O composto (4,05 g) obtido no Exemplo de Referência 401 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 229, para fornecer o composto do título (2,76 g).
[003154] MS (ESI) m/z; 365 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 409: Terc-butil éster de ácido (RS)-3-[(2-metilsulfanil-7-oxo-5-trifluorometil- 7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1260
[003155] O composto (1,70 g) obtido no Exemplo de Referência 402 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 229, para fornecer o composto do título (1,43 g).
[003156] MS (ESI) m/z; 351 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 410:Terc-butil éster de ácido (S)-2-[(2-metilsulfanil-7-oxo-5-trifluorometil- 7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1261
[003157] O composto (984 mg) obtido no Exemplo de Referência 403 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 229, para fornecer o composto do título (802 mg).
[003158] MS (ESI) m/z; 351 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 411: Terc-butil éster de ácido (R)-2-[(2-metilsulfanil-7-oxo-5-trifluorometil- 7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)metil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1262
[003159] O composto (1,31 g) obtido no Exemplo de Referência 404 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 229, para fornecer o composto do título (1,15 g).
[003160] MS (ESI) m/z; 351 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 412:Terc-butil-éster de ácido N-metil-N-[2-(2-metilsulfanil-7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)etil]carbâmico
Figure img1263
[003161] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 405 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 229, para fornecer o composto do título (440 mg).
[003162] MS (ESI) m/z; 325 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 413:Terc-butil éster de ácido (S)-3-[2-((RS)-metilsulfinil)-7-oxo-5- trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1264
[003163] O composto (1,01 g) obtido no Exemplo de Referência 406 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,02 g).
[003164] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo de Referência 414:Terc-butil éster de ácido (R)-3-[2-((RS)-metilsulfinil)-7-oxo-5- trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1265
[003165] O composto (900 mg) obtido no Exemplo de Referência 407 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (939 mg).
[003166] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo de Referência 415:Terc-butil éster de ácido 4-[(2-metilsulfinil-7-oxo-5-trifluorometil-7H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)metil]piperidina-1-carboxílico
Figure img1266
[003167] O composto (2,75 g) obtido no Exemplo de Referência 408 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (2,40 g).
[003168] MS (ESI) m/z; 381 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 416:Terc-butil éster de ácido (RS)-3-{[2-((RS)-metilsulfinil)-7-oxo-5- trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il]metil}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1267
[003169] O composto (1,40 g) obtido no Exemplo de Referência 409 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,36 g).
[003170] MS (ESI) m/z; 367 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 417: Terc-butil éster de ácido (S)-2-{[2-((RS)-metilsulfinil)-7-oxo-5- trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il]metil}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1268
[003171] O composto (791 mg) obtido no Exemplo de Referência 410 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (899 mg).
[003172] MS (ESI) m/z; 367 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 418:Terc-butil éster de ácido (R)-2-{[2-((RS)-metilsulfinil)-7-oxo-5- trifluorometil-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il]metil}pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1269
[003173] O composto (1,15 g) obtido no Exemplo de Referência 411 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,30 g).
[003174] MS (ESI) m/z; 367 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 419:Terc-butil-éster de ácido N-metil-N-[2-(2-metilsulfinil-7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)etil]carbâmico
Figure img1270
[003175] O composto (440 mg) obtido no Exemplo de Referência 412 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (449 mg).
[003176] MS (ESI) m/z; 341 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 420:Terc-butil éster de ácido N-metil-N-{(R)-1-[(4-metilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)amino]-1-oxo-propan-2-il}carbâmico
Figure img1271
[003177] A uma solução de ácido (R)-2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N- metilamino]-propiônico (430 mg) em DMF foram adicionados o composto (287 mg) obtido no Exemplo de Referência 136, N,N-di- isopropiletilamina (884 μL) e HATU (1,07 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 40/60), para fornecer o composto do título (302 mg).
[003178] MS (ESI) m/z; 389 [M+H]+ Exemplo de Referência 421:Terc-butil éster de ácido N-metil-N-{(S)-1-[(4-metilcarbamoil-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)amino]-1-oxopropan-2-il}carbâmico
Figure img1272
[003179] Ácido (S)-2-[(N-terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-propiônico (601 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 420, para fornecer o composto do título (415 mg).
[003180] MS (ESI) m/z; 389 [M+H]+ Exemplo de Referência 422: Terc-butil-éster de ácido N-metil-N-[(R)-1-(6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)etil]carbâmico
Figure img1273
[003181] A uma solução (3 mL) do composto (302 mg) obtido no Exemplo de Referência 420 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (491 μL) e trietilamina (1,62 mL), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extra-ída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 95/5 - 50/50), para fornecer o composto do título (239 mg).
[003182] MS (ESI) m/z; 371 [M+H]+ Exemplo de Referência 423: Terc-butil-éster de ácido N-metil-N-[(S)-1-(6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo- 6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)etil]carbâmico
Figure img1274
[003183] O composto (415 mg) obtido no Exemplo de Referência 421 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 422, para fornecer o composto do título (332 mg).
[003184] MS (ESI) m/z; 371 [M+H]+ Exemplo de Referência 424:Terc-butil-éster de ácido N-metil-N-[(R)-1-(6-metil-2-((RS)-metilsulfinil)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)etil]carbâmico
Figure img1275
[003185]
[003186] A uma solução (2,2 mL) do composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 422 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 109 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura rea- cional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 30 minutos. À mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (162 mg).
[003187] MS (ESI) m/z; 387 [M+H]+ Exemplo de Referência 425:Terc-butil-éster de ácido N-metil-N-[(S)-1-(6-metil-2-((RS)-metilsulfinil)- 7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)etil]carbâmico
Figure img1276
[003188] O composto (170 mg) obtido no Exemplo de Referência 423 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 424, para fornecer o composto do título (191 mg).
[003189] MS (ESI) m/z; 387 [M+H]+ Exemplo de Referência 426: Terc-butil éster de ácido N-[2,2-difluoro-2-(6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)etil]-N-metilcarbâmico
Figure img1277
[003190] A uma solução (4 mL) de sal de potássio de ácido 3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2,2-difluoropropiônico (350 mg) em THF foram adicionados iodeto de metila (182 μL) e hidreto de sódio (60% de di- persão de óleo, 117 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adi-cionada, e a mistura foi lavada com hexano, e a camada aquosa foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. A uma solução (3,0 mL) do resíduo em DMF foram adicionados o composto (202 mg) obtido no Exemplo de Referência 136, N,N-di- isopropiletilamina (433 μL) e HATU (529 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi dissolvido em solução de dicloroetano (4,5 mL), trietilami- na (2,08 mL) e clorotrimetilsilano (628 μL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 50/50), para fornecer o composto do título (393 mg).
[003191] MS (ESI) m/z; 407 [M+H]+ Exemplo de Referência 427: Terc-butil éster de ácido N-[2,2-difluoro-2-(6-metil-2-metilsulfinil-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)etil]-N-metilcarbâmico
Figure img1278
[003192] A uma solução (2,4 mL) do composto (240 mg) obtido no Exemplo de Referência 426 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 149 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (246 mg).
[003193] MS (ESI) m/z; 423 [M+H]+ Exemplo de Referência 428: 5-amino-N-[(S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1279
[003194] A uma solução (11 mL) de ácido 5-amino-2-metilsulfanil- 1,3-tiazol-4-carboxílico (500 mg) em DMF foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (0,64 mL), (S)-2-aminopropanol (0,24 mL), cloridrato de EDC (706 mg) e mono-hidrato de HOBt (563 mg), e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (595 mg).
[003195] MS (ESI) m/z; 248 [M+H]+ Exemplo de Referência 429:5-amino-N-[(R)-1-hidroxipropan-2-il]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1280
[003196] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (500 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 428, para fornecer o composto do título (556 mg).
[003197] MS (ESI) m/z; 248 [M+H]+ Exemplo de Referência 430:(S)-2-{[{2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4- il}carbonil]amino}propil éster de ácido trifluoroacético
Figure img1281
[003198] A uma solução (15 mL) do composto (593 mg) obtido no Exemplo de Referência 428 em cloreto de metileno foram adicionados piridina (424 μL) e anidrido trifluoroacético (666 μL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1,05 g).
[003199] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo de Referência 431:(R)-2-{[{2-metilsulfanil-5-[(trifluoroacetil)amino]-1,3-tiazol-4- il}carbonil]amino}propil éster de ácido trifluoroacético
Figure img1282
[003200] O composto (305 mg) obtido no Exemplo de Referência 429 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 430, para fornecer o composto do título (572 mg).
[003201] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo de Referência 432:6-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-metilsulfanil-5-trifluorometil-6H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1283
[003202] A uma solução (19 mL) do composto (1,05 g) obtido no Exemplo de Referência 430 em dicloroetano foram adicionados anidri- do trifluoroacético (2,67 mL) e trietilamina (3,34 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com metanol (15 mL), carbonato de hidrogênio de sódio (1010 mg) foi adicionado sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada solução de cloreto de amônio aquosa saturada, metanol foi evaporado sob pressão reduzida, e a mistura obtida foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; acetato de etila), ao produto obtido foi adicionado dietil éter/hexano=8/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (470 mg).
[003203] MS (ESI) m/z; 326 [M+H]+ Exemplo de Referência 433:6-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-2-metilsulfanil-5-trifluorometil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1284
[003204] O composto (572 mg) obtido no Exemplo de Referência 431 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 432, para fornecer o composto do título (265 mg).
[003205] MS (ESI) m/z; 326 [M+H]+ Exemplo de Referência 434:6-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-((RS)-metilsulfinil)-5-trifluorometil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1285
[003206] A uma solução (10 mL) do composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 432 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 208 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 2 horas, solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (261 mg).
[003207] MS (ESI) m/z; 342 [M+H]+ Exemplo de Referência 435:6-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-2-((RS)-metilsulfinil)-5-trifluorometil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1286
[003208] O composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 433 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 434, para fornecer o composto do título (92,3 mg).
[003209] MS (ESI) m/z; 342 [M+H]+ Exemplo de Referência 436:N-metil-5-[(3-metoxipropionil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1287
[003210] A uma solução (5,0 mL) de ácido 3-metoxipropiônico (875 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (1,42 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (1,0 mL) e adicionada gota a gota a uma solução (10 mL) do composto (1,3 g) obtido no Exemplo de Referência 136 e trietilamina (1,22 g) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,4 g).
[003211] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 437:N-etil-5-[(3-metoxipropionil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1288
[003212] O composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 137 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 436, para fornecer o composto do título (1,63 g).
[003213] MS (ESI) m/z; 304 [M+H]+ Exemplo de Referência 438: 5-[(3-metoxipropionil)amino]-2-metilsulfanil-N-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1289
[003214] O composto (1,06 g) obtido no Exemplo de Referência 138 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 436, para fornecer o composto do título (1,89 g).
[003215] MS (ESI) m/z; 318 [M+H]+ Exemplo de Referência 439:5-(2-metoxietil)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7- ona
Figure img1290
[003216] A uma solução (20 mL) do composto (1,4 g) obtido no Exemplo de Referência 436 em dicloroetano foram adicionados cloro- trimetilsilano (2,65 g) e trietilamina (7,4 g), e a mistura reacional foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de ácido clo-rídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (990 mg).
[003217] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 440:6-etil-5-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1291
[003218] O composto (1,63 g) obtido no Exemplo de Referência 437 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 439, para fornecer o composto do título (856 mg).
[003219] MS (ESI) m/z; 286 [M+H]+ Exemplo de Referência 441:5-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1292
[003220] O composto (1,89 g) obtido no Exemplo de Referência 438 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 439, para fornecer o composto do título (622 mg).
[003221] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 442: 5-(2-hidroxietil)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1293
[003222] Uma solução (18 mL) do composto (980 mg) obtido no Exemplo de Referência 439 em cloreto de metileno foi resfriada por gelo, e 1,0 mol/L de solução de tribrometo de boro cloreto de metileno (4,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, à mistura reacional resfriada por gelo foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metile- no. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexano, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (835 mg).
[003223] MS (ESI) m/z; 258 [M+H]+ Exemplo de Referência 443:6-etil-5-(2-hidroxietil)-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1294
[003224] O composto (856 mg) obtido no Exemplo de Referência 440 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 442, para fornecer o composto do título (758 mg).
[003225] MS (ESI) m/z; 272 [M+H]+ Exemplo de Referência 444:5-(2-hidroxietil)-2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1295
[003226] O composto (622 mg) obtido no Exemplo de Referência 441 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 442, para fornecer o composto do título (500 mg).
[003227] MS (ESI) m/z; 286 [M+H]+ Exemplo de Referência 445:5-(2-hidroxietil)-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1296
[003228] A uma solução (18 mL) do composto (820 mg) obtido no Exemplo de Referência 442 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 880 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 3 horas, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (750 mg).
[003229] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 446:6-etil-5-(2-hidroxietil)-2-metilsulfinil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1297
[003230] O composto (758 mg) obtido no Exemplo de Referência 443 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 445, para fornecer o composto do título (543 mg).
[003231] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 447:5-(2-hidroxietil)-2-metilsulfinil-6-(propan-2-il)-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1298
[003232] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 444 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 445, para fornecer o composto do título (446 mg).
[003233] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 448:N-etil-5-[(4-metoxibutiril)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1299
[003234] A uma solução (3,5 mL) de ácido 4-metoxibutírico (761 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (3,5 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura am-biente durante 2 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (1 mL), e adicionada gota a gota a uma solução (9,0 mL) do composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 137 e trietilamina (1,28 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, à mistura reacional foram adicionados água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1,7 g).
[003235] MS (ESI) m/z; 318 [M+H]+ Exemplo de Referência 449:6-etil-5-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7- ona
Figure img1300
[003236] A uma solução (20 mL) do composto (1,7 g) obtido no Exemplo de Referência 448 em dicloroetano foram adicionados cloro- trimetilsilano (2,91 mL) e trietilamina (9,62 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (1,163 g).
[003237] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 450: 6-etil-5-(3-hidroxipropil)-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7- ona
Figure img1301
[003238] A uma solução (25 mL) do composto (1,16 g) obtido no Exemplo de Referência 449 em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota 1,0 mol/L de solução de tribrometo de boro cloreto de metileno (3,87 mL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, à mistura reacional resfriada por gelo foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (643 mg).
[003239] MS (ESI) m/z; 286 [M+H]+ Exemplo de Referência 451:6-etil-5-(3-hidroxipropil)-2-metilsulfinil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7- ona
Figure img1302
[003240] A uma solução (10 mL) do composto (643 mg) obtido no Exemplo de Referência 450 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 569 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 2 horas, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (476 mg).
[003241] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 452: 6-(2-hidroxietil)-2-metilsulfanil-5-trifluorometil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1303
[003242] Uma solução (12 mL) do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 247 em cloreto de metileno foi resfriada por gelo, e 1,0 mol/L de solução de tribrometo de boro cloreto de metileno (1,84 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, à mistura reacional foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 30/70), para fornecer o composto do título (622 mg).
[003243] MS (ESI) m/z; 312 [M+H]+ Exemplo de Referência 453:6-(2-hidroxietil)-2-metilsulfinil-5-trifluorometil-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1304
[003244] A uma solução (10 mL) do composto (621 mg) obtido no Exemplo de Referência 452 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 482 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída 4 vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (468 mg).
[003245] MS (ESI) m/z; 328 [M+H]+ Exemplo de Referência 454:5-[(3-metóxi-2,2-dimetil-propionil)amino]-2-metilsulfanil-N-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img1305
[003246] A uma solução (4,0 mL) de ácido 3-metóxi-2,2-dimetil- propiônico (1,06 g) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (1,36 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (1,0 mL), e adicionada gota a gota a uma solução (8 mL) do composto (1,16 g) obtido no Exemplo de Referência 136 e trie- tilamina (1,6 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (2,20 g).
[003247] MS (ESI) m/z; 318 [M+H]+ Exemplo de Referência 455: 5-( 1 -metóxi-2-metilpropan-2-il)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1306
[003248] A uma solução (25 mL) do composto (2,20 g) obtido no Exemplo de Referência 454 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (3,62 mL) e trietilamina (12,0 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. trifluorome- tanossulfonato de trimetilsilila (5,20 mL) e trietilamina (12,0 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 100/0 - 50/50), para fornecer o composto do título (322 mg).
[003249] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 456:5-( 1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1307
[003250] A uma solução (6,0 mL) do composto (322 mg) obtido no Exemplo de Referência 455 em cloreto de metileno foi adicionado gota a gota 1,0 mol/L de solução de tribrometo de boro cloreto de metileno (1,08 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada sob resfriamento por gelo durante 2 horas, e em temperatura ambiente durante 7 horas. À mistura reacional foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (261 mg).
[003251] MS (ESI) m/z; 286 [M+H]+ Exemplo de Referência 457:5-( 1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)-2-metilsulfinil-6-metil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1308
[003252] A uma solução (2,3 mL) do composto (130 mg) obtido no Exemplo de Referência 456 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 115 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 30 min, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (156 mg).
[003253] MS (ESI) m/z; 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 458:5-[2-(hidroximetil)fenil]-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1309
[003254] A uma solução (16 mL) do composto (496 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 em dimetoxietano foram sucessivamente adicionados ácido (2-hidroximetilfenil)borônico (365 mg), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (116 mg) e solução aquosa (4,0 mL) de carbonato de sódio (848 mg) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante 4 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 97/3), para fornecer o composto do título (210,7 mg).
[003255] MS (ESI) m/z; 320 [M+H]+ Exemplo de Referência 459:5-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1310
[003256] O composto (496 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 458, para fornecer o composto do título (198 mg).
[003257] MS (ESI) m/z; 320 [M+H]+ Exemplo de Referência 460:5-[4-(hidroximetil)fenil]-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1311
[003258] O composto (496 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 458, para fornecer o composto do título (164 mg).
[003259] MS (ESI) m/z; 320 [M+H]+ Exemplo de Referência 461:5-[2-(hidroximetil)fenil]-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1312
[003260] A uma solução (10 mL) do composto (335 mg) obtido no Exemplo de Referência 458 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 217 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 6 horas, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (340 mg).
[003261] MS (ESI) m/z; 336 [M+H]+ Exemplo de Referência 462:5-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1313
[003262] O composto (187 mg) obtido no Exemplo de Referência 459 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 461, para fornecer o composto do título (192 mg).
[003263] MS (ESI) m/z; 336 [M+H]+ Exemplo de Referência 463:5-[4-(hidroximetil)fenil]-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1314
[003264] O composto (152 mg) obtido no Exemplo de Referência 460 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 461, para fornecer o composto do título (136 mg).
[003265] MS (ESI) m/z; 336 [M+H]+ Exemplo de Referência 464:Terc-butil éster de ácido N-metil-N-{2-[(6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo- 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)óxi]etil}carbâmico
Figure img1315
[003266] A uma solução (80 mL) do composto (2,0 g) obtido no Exemplo de Referência 366 e terc-butil éster de ácido (2-hidroxietil)- metil-carbâmico (1,70 g) em DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 400 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 30/70), ao produto obtido foi adicionado hexano, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (1,66 g).
[003267] MS (ESI) m/z; 387 [M+H]+ Exemplo de Referência 465:Terc-butil éster de ácido N-metil-N-{2-[(6-metil-2-metilsulfinil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il)óxi]etil}carbâmico
Figure img1316
[003268] A uma solução (40 mL) do composto (1,65 g) obtido no Exemplo de Referência 464 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 1,17 g) sob resfriamento por gelo. A mistura reacio- nal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, à mistura rea- cional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1,63 g).
[003269] MS (ESI) m/z; 403 [M+H]+ Exemplo de Referência 466:Ácido 1 –acetoxiciclopropanocarboxílico
Figure img1317
[003270] Uma solução mista de ácido 1- hidroxiciclopropanocarboxílico (0,78 g) e anidrido acético (3,1 mL) foi agitada com aquecimento a 140°C durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi resfriada para temperatura ambiente, água (5,0 mL) foi adicionada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (0,33 g).
[003271] MS (ESI) m/z; 145 [M+H]+ Exemplo de Referência 467:Ácido 1 –acetoxiciclobutanocarboxílico
Figure img1318
[003272] Ácido 1-hidroxiciclobutanocarboxílico (1,0 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 466, para fornecer o composto do título (1,3 g).
[003273] MS (ESI) m/z; 159 [M+H]+ Exemplo de Referência 468:(RS)-1-[(4-metilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)amino]-1-oxopropan-2-il éster de ácido acético
Figure img1319
[003274] A uma solução (3,0 mL) de ácido 2-acetoxipropiônico (936 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (1,2 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2,0 mL) e adicionada gota a gota a uma solução (5,0 mL) do composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 136 e trietilamina (1,1 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, à mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,06 g).
[003275] MS (ESI) m/z; 318 [M+H]+ Exemplo de Referência 469:1-[(4-metilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)carbamoil]ciclopropil éster de ácido acético
Figure img1320
[003276] O composto (0,33 g) obtido no Exemplo de Referência 466 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 468, para fornecer o composto do título (0,6 g).
[003277] MS (ESI) m/z; 330 [M+H]+ Exemplo de Referência 470:1-[(4-metilcarbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il)carbamoil]ciclobutil éster de ácido acético
Figure img1321
[003278] O composto (1,3 g) obtido no Exemplo de Referência 467 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 468, para fornecer o composto do título (2,06 g).
[003279] MS (ESI) m/z; 344 [M+H]+ Exemplo de Referência 471:(RS)-1-[6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5-il]etil éster de ácido acético
Figure img1322
[003280] A uma solução (21 mL) do composto (1,06 g) obtido no Exemplo de Referência 468 em dicloroetano foram adicionados cloro- trimetilsilano (2,11 mL) e trietilamina (6.98 mL), e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 9 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (869 mg).
[003281] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 472:1 -(6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5- il)ciclopropil éster de ácido acético
Figure img1323
[003282] O composto (0,6 g) obtido no Exemplo de Referência 469 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 471, para fornecer o composto do título (0,53 g).
[003283] MS (ESI) m/z; 312 [M+H]+ Exemplo de Referência 473:1 -(6-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-6,7-di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-5- il)ciclobutil éster de ácido acético
Figure img1324
[003284] A uma solução (60 mL) do composto (2,06 g) obtido no Exemplo de Referência 470 em cloreto de metileno foram adicionados trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (4,0 g) e trietilamina (3.7 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (4,0 g) e trietilamina (3,7 g) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 -40/60), para fornecer o composto do título (660 mg).
[003285] MS (ESI) m/z; 326 [M+H]+ Exemplo de Referência 474:5-((RS)-1-hidroxietil)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1325
[003286] A uma solução (1,2 mL) do composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 471 em metanol foi adicionado 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (0,4 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (49 mg).
[003287] MS (ESI) m/z; 258 [M+H]+ Exemplo de Referência 475:5-( 1 -hidroxiciclopropil)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1326
[003288] O composto (0,53 g) obtido no Exemplo de Referência 472 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 474, para fornecer o composto do título (0,37 g).
[003289] MS (ESI) m/z; 270 [M+H]+ Exemplo de Referência 476:5-( 1 -hidroxiciclobutil)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1327
[003290] O composto (660 mg) obtido no Exemplo de Referência 473 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 474, para fornecer o composto do título (550 mg).
[003291] MS (ESI) m/z; 284 [M+H]+ Exemplo de Referência 477:5-((RS)-1-hidroxietil)-6-metil-2-((RS)-metilsulfinil)-6H-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1328
[003292] A uma solução (1 mL) do composto (49 mg) obtido no Exemplo de Referência 474 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 48 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacio- nal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, à mistura rea- cional foram adicionadas solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para for-necer o composto do título (63 mg).
[003293] MS (ESI) m/z; 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 478:5-( 1 -hidroxiciclopropil)-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1329
[003294] O composto (0,37 g) obtido no Exemplo de Referência 475 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 477, para fornecer o composto do título (318 mg).
[003295] MS (ESI) m/z; 286 [M+H]+ Exemplo de Referência 479:5-( 1 -hidroxiciclobutil)-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1330
[003296] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 476 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 477, para fornecer o composto do título (156 mg).
[003297] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 480:5-( 1 -metoxiciclopropil)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1331
[003298] A uma solução (40 mL) do composto (1,14 g) obtido no Exemplo de Referência 475 em DMF foram adicionados iodeto de me- tila (0,9 g) e hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 170 mg) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 40/60), para fornecer o composto do título (0,64 g).
[003299] MS (ESI) m/z; 284 [M+H]+ Exemplo de Referência 481:5-( 1 -metoxiciclobutil)-6-metil-2-metilsulfanil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1332
[003300] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 476 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 480, para fornecer o composto do título (386 mg).
[003301] MS (ESI) m/z; 298 [M+H]+ Exemplo de Referência 482:5-( 1 -metoxiciclopropil)-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1333
[003302] O composto (0,64 g) obtido no Exemplo de Referência 480 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 477, para fornecer o composto do título (0,64 g).
[003303] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 483:5-( 1 -metoxiciclobutil)-6-metil-2-metilsulfinil-6H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-ona
Figure img1334
[003304] O composto (386 mg) obtido no Exemplo de Referência 481 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 477, para fornecer o composto do título (383 mg).
[003305] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 484:5-amino-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1335
[003306] A uma solução (600 mL) de ácido 5-amino-2-metilsulfanil- 1,3-tiazol-4-carboxílico (23,0 g) em DMF foram adicionados cloridrato de EDC (34,8 g), mono-hidrato de HOBt (27,8 g), N,N-di- isopropiletilamina (31,6 mL) e 2,4-dimetoxibenzilamina (27,2 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50), para fornecer o composto do título (39,9 g).
[003307] MS (ESI) m/z; 340 [M+H]+ Exemplo de Referência 485:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-metilpropanoil)amino]-2-metilsulfanil-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img1336
[003308] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (2,34 g).
[003309] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo de Referência 486:N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-(propanoilamino)-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1337
[003310] O composto (1,70 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (1,98 g).
[003311] MS (ESI) m/z; 396 [M+H]+ Exemplo de Referência 487:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(metoxiacetil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol- 4-carboxamida
Figure img1338
[003312] O composto (6,72 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (7,82 g).
[003313] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo de Referência 488:5-(benzoilamino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1339
[003314] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (413 mg).
[003315] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo de Referência 489:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-fluorobenzoil)amino]-2-metilsulfanil-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img1340
[003316] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (2,65 g).
[003317] MS (ESI) m/z; 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 490:5-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1341
[003318] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (1,02 g).
[003319] MS (ESI) m/z; 478, 480 [M+H]+ Exemplo de Referência 491:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-metoxibenzoil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1342
[003320] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (577 mg).
[003321] MS (ESI) m/z; 474 [M+H]+ Exemplo de Referência 492:N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-{[2-(trifluorometóxi)benzoil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1343
[003322] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (918 mg).
[003323] MS (ESI) m/z; 528 [M+H]+ Exemplo de Referência 493:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-metilbenzoil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1344
[003324] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (867 mg).
[003325] MS (ESI) m/z; 458 [M+H]+ Exemplo de Referência 494:5-[(2,4-difluorobenzoil)amino]-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1345
[003326] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (690 mg).
[003327] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo de Referência 495:5-[(5-cloro-2-fluorobenzoil)amino]-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1346
[003328] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 156, para fornecer o composto do título (506 mg).
[003329] MS (ESI) m/z; 496, 498 [M+H]+ Exemplo de Referência 496:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-fluoro-2-metilpropanoil)amino]-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1347
[003330] A uma solução (11,0 mL) de ácido 2-fluoro-2- metilpropiônico (625 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (498 μL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução obtida foi adicionado gota a gota a uma solução (30,0 mL) do composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 484 e trietilamina (1,23 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 70/30), para fornecer o composto do título (1,25 g).
[003331] MS (ESI) m/z; 428 [M+H]+ Exemplo de Referência 497:5-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1348
[003332] O composto (2,31 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (1,12 g).
[003333] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo de Referência 498:5-[(2,2-difluoro-3-metoxipropanoil)amino]-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1349
[003334] A uma solução (20 mL) de metil éster de ácido 2,2-difluoro- 3-metoxipropiônico (2,00 g) em etanol foi adicionado 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (13 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer sal de potássio de ácido 2,2-difluoro-3-metoxipropiônico. A uma solução (40 mL) do sal de potássio de ácido 2,2-difluoro-3-metoxipropiônico obtido em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (2.2 mL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O cloreto de ácido obtido em solução de cloreto de metileno (20 mL) e trieti- lamina (2,72 mL) foram adicionados a uma solução (50 mL) do composto (4,41 g) obtido no Exemplo de Referência 484 em cloreto de me- tileno em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 100/0 - 50/50), para fornecer o composto do título (2,51 g).
[003335] MS (ESI) m/z; 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 499:N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-[{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1350
[003336] O composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (787 mg).
[003337] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo de Referência 500:5-{[difluoro(fenil)acetil]amino}-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img1351
[003338] O composto (576 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (332 mg).
[003339] MS (ESI) m/z; 494 [M+H]+ Exemplo de Referência 501:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-fluoro-3-metoxibenzoil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1352
[003340] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (850 mg).
[003341] MS (ESI) m/z; 492 [M+H]+ Exemplo de Referência 502:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-fluoro-3-metilbenzoil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1353
[003342] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (700 mg).
[003343] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo de Referência 503:N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-{[(5-metiltiofen-2-il)carbonil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1354
[003344] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (310 mg).
[003345] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo de Referência 504:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-{[(1-metoxiciclopropil)carbonil]amino}-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1355
[003346] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (1,27 g).
[003347] MS (ESI) m/z; 438 [M+H]+ Exemplo de Referência 505:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[{[1-(fluorometil)ciclopropil]carbonil}amino]-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1356
[003348] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (670 mg).
[003349] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo de Referência 506:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[{[1-(fluorometil)ciclopropil]carbonil}amino]-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1357
[003350] O composto (1,45 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 169, para fornecer o composto do título (1,90 g).
[003351] MS (ESI) m/z; 452 [M+H]+ Exemplo de Referência 507:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1358
[003352] A uma solução (5,0 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 e ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico (227 mg) em DMF foram adicionados HATU (1,40 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,03 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. HATU (1,40 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,03 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico (554 mg), HATU (1,40 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,03 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com ace-tato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20), para fornecer o composto do título (466 mg).
[003353] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo de Referência 508:N-[4-(2,4-dimetoxibenzil)carbamoil-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-5-il]-3- fluoropiridina-2-carboxamida
Figure img1359
[003354] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 507, para fornecer o composto do título (371 mg).
[003355] MS (ESI) m/z; 463 [M+H]+ Exemplo de Referência 509:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-{[(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)carbonil]amino}-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1360
[003356] A uma solução (48 mL) de Ácido 5-metiltiofeno-2- carboxílico (3,00 g) em THF foi adicionado gota a gota n-butillítio (2,69 mol/L de solução de hexano, 17,3 mL) a -78°C durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 hora, e uma solução (48 mL) de N-fluorobenzenossulfona-amida (7,98 g) em THF foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 4 horas, deixada aquecer para temperatura ambiente durante 2 horas e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi ajustada para pH 2 com 2,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com dietil éter. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel transportando ácido carboxílico (solvente; hexano/acetato de etila = 92/8 - 40/60), ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila = 3/1, e o sólido foi coletado por filtragem para fornecer ácido 3-fluoro-5- metiltiofeno-2-carboxílico (1,20 g), a uma solução (15 mL) do ácido 3- fluoro-5-metiltiofeno-2-carboxílico (566 mg) em THF, hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 138 mg) foi adicionado sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com dietil éter. O sólido obtido foi secado sob pressão reduzida, diluído com acetonitrila (5.5 mL), cloreto de oxalila (296 μL) e DMF (uma gota) foram adicionados à ela, e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 2 horas. Cloreto de oxalila (296 μL) foi também adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL), e adicionado gota a gota a uma solução (6 mL) do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 e trietilamina (986 μL) em cloreto de metileno em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, à mis- tura reacional foram adicionados acetato de etila e água, e o material insolúvel foi filtrado através de terra diatomácea. O filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexa- no/acetato de etila = 90/10 - 55/45), ao produto obtido foi adicionado dietil éter/hexano=1/2, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (444 mg).
[003357] MS (ESI) m/z; 482 [M+H]+ Exemplo de Referência 510:5-[(4-benzenossulfonil-2,2-difluorobutiril)amino]-2-metilsulfanil-N-(2,4- dimetoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1361
[003358] O composto (316 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 182, para fornecer o composto do título (501 mg).
[003359] MS (ESI) m/z; 586 [M+H]+ Exemplo de Referência 511:N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-[(2,2,3,3,3-pentafluoropropanoil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1362
[003360] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 194, para fornecer o composto do título (700 mg).
[003361] MS (ESI) m/z; 486 [M+H]+ Exemplo de Referência 512:N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-{[(1-fluorociclopropil)carbonil]amino}-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1363
[003362] A uma solução do composto (2,10 g) obtido no Exemplo de Referência 484 em cloreto de metileno (30 mL) foi adicionada uma so-lução (5,0 mL) de éster de ácido 1-fluorociclopropanocarboxílico (4- fluorofenil) (2,04 g) sintetizado pelo método descrito no WO 2011/148922A1 em cloreto de metileno. À mistura reacional foi adicio-nado gota a gota DBU (1,85 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por sílica- gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20) e cromatografia de co-luna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20), para fornecer o composto do título (3,64 g).
[003363] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo de Referência 513:5-{[(1-clorociclopropil)carbonil]amino}-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1364
[003364] A uma solução (125 mL) de 4,4'-diclorobutirofenona (25,0 g) em clorofórmio foi adicionado cloreto de sulfurila (15,1 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 50°C durante 18 horas. cloreto de sulfurila (4,04 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 50°C durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso sob resfriamento por gelo e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 93/7) para fornecer 2,4-dicloro-1-(4-clorofenil)butan-1-ona (27,7 g). A uma solução (195 mL) do 2,4-dicloro-1-(4-clorofenil)butan-1-ona obtido (27,7 g) em terc-butanol foi adicionado potássio terc-butóxido (19,8 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 50°C durante 15 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, hexano foi adicionado, e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/dietil éter=100/0 - 93/7) para fornecer (1-clorociclopropil)-(4- clorofenil)-metanona (22,6 g). A uma solução (200 mL) da (1- clorociclopropil)-(4-clorofenil)-metanona obtida (21,1 g) em clorofórmio foi adicionado mCPBA (69-75%, 52,4 g), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. mCPBA (69-75%, 26,2 g) foi adi-cionado, e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 2 dias, mCPBA (69-75%, 13.1 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, Solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada orgânica separada foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 100/0 - 90/10) para fornecer éster de ácido 1- clorociclopropanocarboxílico (4-clorofenil) (13,3 g). Nos seguintes, éster de ácido 1-clorociclopropanocarboxílico (4-clorofenila) (1,26 g) e o composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foram tratados por um método similar àquele no Exemplo de Referência 512, para fornecer o composto do título (1,54 g).
[003365] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo de Referência 514:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1365
[003366] A uma solução (5,00 mL) do composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 496 em N,N-dimetilformamida foram adicionados N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2,86 mL) e trietilamina (1,63 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada água (50,0 mL), e o sólido resultante foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (900 mg).
[003367] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo de Referência 515:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1366
[003368] O composto (970 mg) obtido no Exemplo de Referência 486 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (750 mg).
[003369] MS (ESI) m/z; 378 [M+H]+ Exemplo de Referência 516:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1367
[003370] O composto (2,33 g) obtido no Exemplo de Referência 485 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (1,96 g).
[003371] MS (ESI) m/z; 392 [M+H]+ Exemplo de Referência 517:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metoximetil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1368
[003372] O composto (7.81 g) obtido no Exemplo de Referência 487 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (4,00 g).
[003373] MS (ESI) m/z; 394 [M+H]+ Exemplo de Referência 518:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1369
[003374] O composto (410 mg) obtido no Exemplo de Referência 488 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (366 mg).
[003375] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo de Referência 519:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1370
[003376] O composto (2.65 g) obtido no Exemplo de Referência 489 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (2,30 g).
[003377] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo de Referência 520:5-(2-clorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1371
[003378] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 490 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (456 mg).
[003379] MS (ESI) m/z; 460, 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 521:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metoxifenil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1372
[003380] O composto (570 mg) obtido no Exemplo de Referência 491 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (312 mg).
[003381] MS (ESI) m/z; 456 [M+H]+ Exemplo de Referência 522:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-[2-(trifluorometóxi)fenil][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1373
[003382] O composto (897 mg) obtido no Exemplo de Referência 492 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (603 mg).
[003383] MS (ESI) m/z; 510 [M+H]+ Exemplo de Referência 523:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metilfenil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1374
[003384] O composto (844 mg) obtido no Exemplo de Referência 493 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (588 mg).
[003385] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo de Referência 524:5-(2,4-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1375
[003386] O composto (689 mg) obtido no Exemplo de Referência 494 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (540 mg).
[003387] MS (ESI) m/z; 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 525:5-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1376
[003388] O composto (505 mg) obtido no Exemplo de Referência 495 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (464 mg).
[003389] MS (ESI) m/z; 478, 480 [M+H]+ Exemplo de Referência 526:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-( 1 -fluorociclopropil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1377
[003390] O composto (3,64 g) obtido no Exemplo de Referência 512 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (2,31 g).
[003391] MS (ESI) m/z; 408 [M+H]+ Exemplo de Referência 527:5-(1,1 -difluoroetil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1378
[003392] O composto (1,12 g) obtido no Exemplo de Referência 497 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (978 mg).
[003393] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo de Referência 528:5-(1,1 -difluoro-2-metoxietil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1379
[003394] O composto (2,50 g) obtido no Exemplo de Referência 498 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (2,01 g).
[003395] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo de Referência 529:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1380
[003396] O composto (787 mg) obtido no Exemplo de Referência 499 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (587 mg).
[003397] MS (ESI) m/z; 458 [M+H]+ Exemplo de Referência 530:5-[difluoro(fenil)metil]-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1381
[003398] O composto (330 mg) obtido no Exemplo de Referência 500 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (256 mg).
[003399] MS (ESI) m/z; 476 [M+H]+ Exemplo de Referência 531:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1382
[003400] O composto (850 mg) obtido no Exemplo de Referência 501 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (617 mg).
[003401] MS (ESI) m/z; 474 [M+H]+ Exemplo de Referência 532:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1383
[003402] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 502 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (544 mg).
[003403] MS (ESI) m/z; 458 [M+H]+ Exemplo de Referência 533:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-(5-metiltiofen-2-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1384
[003404] O composto (305 mg) obtido no Exemplo de Referência 503 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (255 mg).
[003405] MS (ESI) m/z; 446 [M+H]+ Exemplo de Referência 534:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-( 1 -metoxiciclopropil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1385
[003406] O composto (1,27 g) obtido no Exemplo de Referência 504 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (1,20 g).
[003407] MS (ESI) m/z; 420 [M+H]+ Exemplo de Referência 535:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[ 1 -(fluorometil)ciclopropil]-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1386
[003408] O composto (670 mg) obtido no Exemplo de Referência 505 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (630 mg).
[003409] MS (ESI) m/z; 422 [M+H]+ Exemplo de Referência 536:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1387
[003410] O composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência 506 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (1,70 g).
[003411] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo de Referência 537:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1388
[003412] O composto (465 mg) obtido no Exemplo de Referência 507 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (477 mg).
[003413] MS (ESI) m/z; 458 [M+H]+ Exemplo de Referência 538:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-fluoropiridin-2-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1389
[003414] O composto (709 mg) obtido no Exemplo de Referência 508 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (610 mg).
[003415] MS (ESI) m/z; 445 [M+H]+ Exemplo de Referência 539:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1390
[003416] O composto (440 mg) obtido no Exemplo de Referência 509 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (429 mg).
[003417] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo de Referência 540:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-pentafluoroetil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1391
[003418] O composto (640 mg) obtido no Exemplo de Referência 511 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (343 mg).
[003419] MS (ESI) m/z; 468 [M+H]+ Exemplo de Referência 541:5-(3-benzenossulfonil-1, 1 -difluoropropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1392
[003420] O composto (487 mg) obtido no Exemplo de Referência 510 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (439 mg).
[003421] MS (ESI) m/z; 568 [M+H]+ Exemplo de Referência 542:5-( 1 -clorociclopropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1393
[003422] O composto (1,53 g) obtido no Exemplo de Referência 513 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 195, para fornecer o composto do título (989 mg).
[003423] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo de Referência 543:5-difluorometil-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1394
[003424] O composto (10,0 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 244, para fornecer o composto do título (10,1 g).
[003425] MS (ESI) m/z; 400 [M+H]+ Exemplo de Referência 544:5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1395
[003426] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 260, para fornecer o composto do título (576 mg).
[003427] MS (ESI) m/z; 478, 480 [M+H]+ Exemplo de Referência 545:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1396
[003428] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 484 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 265, para fornecer o composto do título (1,32 g).
[003429] MS (ESI) m/z; 418 [M+H]+ Exemplo de Referência 546:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-sulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1397
[003430] A uma solução (27 mL) de etil éster de ácido 5-amino-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (2,84 g) em etanol foram adicionados (4-metoxibenzil) isotiocianato (3,50 g) e DBU (3,89 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e agitada com aquecimento a 80°C durante 13 horas. A mistura reaci- onal foi resfriada para 0°C, e ácido acético (2,0 mL) foi adicionado. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofór- mio/metanol = 100/0 - 85/15), ao produto obtido foi adicionado hexa- no/acetato de etila = 1/2, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1,68 g).
[003431] MS (ESI) m/z; 352 [M+H]+ Exemplo de Referência 547: 5-cloro-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1398
[003432] A uma solução do composto (1,40 g) obtido no Exemplo de Referência 546 em 1,2-dicloroetano/DMF (12 mL/1,5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (512 μL) sob resfriamento por gelo. A mistura rea- cional foi agitada com aquecimento a 60°C durante 2 horas, e a mistura reacional foi resfriada para 0°C, e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado. Dicloroetano foi evaporado sob pressão reduzida, a mistura obtida foi diluída com acetato de etila, e o material insolúvel foi removido por filtragem. O filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexa- no/acetato de etila = 1/3, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1,10 g).
[003433] MS (ESI) m/z; 354 [M+H]+ Exemplo de Referência 548: 6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1399
[003434] A uma solução (12 mL) do composto (855 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 em DME foram sucessivamente adicionados ácido fenilborônico (737 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (280 mg) e uma solução aquosa (3 mL) de carbonato de sódio (1,03 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 2,5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 70/30), para fornecer o composto do título (736 mg).
[003435] MS (ESI) m/z; 396 [M+H]+ Exemplo de Referência 549:5-(3-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1400
[003436] O composto (140 mg) obtido no Exemplode Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (134 mg).
[003437] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo de Referência 550:5-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1401
[003438] O composto (140 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (96 mg).
[003439] MS (ESI) m/z; 414 [M+H]+ Exemplo de Referência 551:5-(2,3-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1402
[003440] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (184 mg).
[003441] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo de Referência 552: 5-(2,5-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1403
[003442] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (301 mg).
[003443] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo de Referência 553:5-(3,4-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1404
[003444] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (306 mg).
[003445] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo de Referência 554:5-(3,5-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1405
[003446] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (196 mg).
[003447] MS (ESI) m/z; 432 [M+H]+ Exemplo de Referência 555:5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1406
[003448] O composto (140 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (153 mg).
[003449] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo de Referência 556: 5-(2-etilfenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1407
[003450] O composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (427 mg).
[003451] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo de Referência 557:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-[2-(trifluorometil)fenil][1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1408
[003452] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 548, para fornecer o composto do título (181 mg).
[003453] MS (ESI) m/z; 464 [M+H]+ Exemplo de Referência 558:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1409
[003454] A uma solução (10,0 mL) do composto (570 mg) obtido no Exemplo de Referência 514 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 377 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reacional foi adicionada solução de tiossulfato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada or-gânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (631 mg).
[003455] MS (ESI) m/z; 426 [M+H]+ Exemplo de Referência 559:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1410
[003456] O composto (360 mg) obtido no Exemplo de Referência 515 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (341 mg).
[003457] MS (ESI) m/z; 394 [M+H]+ Exemplo de Referência 560:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-(propan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1411
[003458] O composto (1,94 g) obtido no Exemplo de Referência 516 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,79 g).
[003459] MS (ESI) m/z; 408 [M+H]+ Exemplo de Referência 561:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metoximetil-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1412
[003460] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 517 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (282 mg).
[003461] MS (ESI) m/z; 410 [M+H]+ Exemplo de Referência 562:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1413
[003462] O composto (360 mg) obtido no Exemplo de Referência 518 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (326 mg).
[003463] MS (ESI) m/z; 442 [M+H]+ Exemplo de Referência 563:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluorofenil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1414
[003464] O composto (2,30 g) obtido no Exemplo de Referência 519 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (2,10 g).
[003465] MS (ESI) m/z; 460 [M+H]+ Exemplo de Referência 564:5-(2-clorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1415
[003466] O composto (450 mg) obtido no Exemplo de Referência 520 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (288 mg).
[003467] MS (ESI) m/z; 476, 478 [M+H]+ Exemplo de Referência 565:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metoxifenil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1416
[003468] O composto (309 mg) obtido no Exemplo de Referência 521 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (329 mg).
[003469] MS (ESI) m/z; 472 [M+H]+ Exemplo de Referência 566:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-[2-(trifluorometóxi)fenil][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1417
[003470] O composto (595 mg) obtido no Exemplo de Referência 522 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (649 mg).
[003471] MS (ESI) m/z; 526 [M+H]+ Exemplo de Referência 567:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-metilfenil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1418
[003472] O composto (575 mg) obtido no Exemplo de Referência 523 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (673 mg).
[003473] MS (ESI) m/z; 456 [M+H]+ Exemplo de Referência 568:5-(2,4-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1419
[003474] O composto (534 mg) obtido no Exemplo de Referência 524 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (580 mg).
[003475] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo de Referência 569:5-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1420
[003476] O composto (461 mg) obtido no Exemplo de Referência 525 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (511 mg).
[003477] MS (ESI) m/z; 494, 496 [M+H]+ Exemplo de Referência 570: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-( 1 -fluorociclopropil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1421
[003478] O composto (2,30 g) obtido no Exemplo de Referência 526 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (2,37 g).
[003479] MS (ESI) m/z; 424 [M+H]+ Exemplo de Referência 571:5-(1,1 -difluoroetil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1422
[003480] O composto (967 mg) obtido no Exemplo de Referência 527 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,10 g).
[003481] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo de Referência 572:5-(1,1 -difluoro-2-metoxietil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1423
[003482] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 528 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (500 mg).
[003483] MS (ESI) m/z; 460 [M+H]+ Exemplo de Referência 573:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1424
[003484] O composto (420 mg) obtido no Exemplo de Referência 529 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (472 mg).
[003485] MS (ESI) m/z; 474 [M+H]+Exemplo de Referência 574: 5-[difluoro(fenil)metil]-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1425
[003486] O composto (256 mg) obtido no Exemplo de Referência 530 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (279 mg).
[003487] MS (ESI) m/z; 492 [M+H]+ Exemplo de Referência 575: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1426
[003488] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 531 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (695 mg).
[003489] MS (ESI) m/z; 490 [M+H]+ Exemplo de Referência 576:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1427
[003490] O composto (525 mg) obtido no Exemplo de Referência 532 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (607 mg).
[003491] MS (ESI) m/z; 474 [M+H]+ Exemplo de Referência 577:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-(5-metiltiofen-2-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1428
[003492] O composto (253 mg) obtido no Exemplo de Referência 533 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (267 mg).
[003493] MS (ESI) m/z; 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 578:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-( 1 -metoxiciclopropil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1429
[003494] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 534 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (890 mg).
[003495] MS (ESI) m/z; 871[2M+H]+ Exemplo de Referência 579:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[ 1 -(fluorometil)ciclopropil]-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1430
[003496] O composto (630 mg) obtido no Exemplo de Referência 535 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (490 mg).
[003497] MS (ESI) m/z; 875[2M+H]+ Exemplo de Referência 580:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-[ 1 -(metoximetil)ciclopropil]-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1431
[003498] O composto (1,70 g) obtido no Exemplo de Referência 536 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,47 g).
[003499] MS (ESI) m/z; 899[2M+H]+ Exemplo de Referência 581:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1432
[003500] O composto (477 mg) obtido no Exemplo de Referência 537 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (525 mg).
[003501] MS (ESI) m/z; 474 [M+H]+ Exemplo de Referência 582: 6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-fluoropiridin-2-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1433
[003502] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 538 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (357 mg).
[003503] MS (ESI) m/z; 461 [M+H]+ Exemplo de Referência 583:6-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1434
[003504] O composto (375 mg) obtido no Exemplo de Referência 539 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (411 mg).
[003505] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo de Referência 584:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-pentafluoroetil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1435
[003506] O composto (343 mg) obtido no Exemplo de Referência 540 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (233 mg).
[003507] MS (ESI) m/z; 484 [M+H]+ Exemplo de Referência 585:5-(3-benzenossulfonil-1, 1 -difluoropropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1436
[003508] O composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 541 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (441 mg).
[003509] MS (ESI) m/z; 584 [M+H]+ Exemplo de Referência 586:5-( 1 -clorociclopropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1437
[003510] O composto (988 mg) obtido no Exemplo de Referência 542 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (1,18 g).
[003511] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo de Referência 587:5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1438
[003512] O composto (576 mg) obtido no Exemplo de Referência 544 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (576 mg).
[003513] MS (ESI) m/z; 494, 496 [M+H]+ Exemplo de Referência 588:6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-trifluorometil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1439
[003514] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 545 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (528 mg).
[003515] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo de Referência 589:5-difluorometil-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1440
[003516] O composto (140 mg) obtido no Exemplo de Referência 543 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (167 mg).
[003517] MS (ESI) m/z; 416 [M+H]+ Exemplo de Referência 590:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-fenil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1441
[003518] O composto (736 mg) obtido no Exemplo de Referência 548 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (834 mg).
[003519] MS (ESI) m/z; 412 [M+H]+ Exemplo de Referência 591:5-(3-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1442
[003520] O composto (205 mg) obtido no Exemplo de Referência 549 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (127 mg).
[003521] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo de Referência 592: 5-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1443
[003522] O composto (92 mg) obtido no Exemplo de Referência 550 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (107 mg).
[003523] MS (ESI) m/z; 430 [M+H]+ Exemplo de Referência 593:5-(2,3-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1444
[003524] O composto (184 mg) obtido no Exemplo de Referência 551 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (189 mg).
[003525] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo de Referência 594:5-(2,5-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1445
[003526] O composto (295 mg) obtido no Exemplo de Referência 552 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (289 mg).
[003527] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo de Referência 595: 5-(3,4-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1446
[003528] O composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 553 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (317 mg).
[003529] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo de Referência 596:5-(3,5-difluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1447
[003530] O composto (191 mg) obtido no Exemplo de Referência 554 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (232 mg).
[003531] MS (ESI) m/z; 448 [M+H]+ Exemplo de Referência 597:5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1448
[003532] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 555 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (164 mg).
[003533] MS (ESI) m/z; 460 [M+H]+ Exemplo de Referência 598:5-(2-etilfenil)-6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1449
[003534] O composto (424 mg) obtido no Exemplo de Referência 556 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (244 mg).
[003535] MS (ESI) m/z; 440 [M+H]+ Exemplo de Referência 599:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-[2-(trifluorometil)fenil][1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1450
[003536] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 557 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (174 mg).
[003537] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo de Referência 600:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-[(R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1- il][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1451
[003538] Uma mistura do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 547, (R)-2-trifluorometilpirrolidina (300 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (3,50 mL) foi agitada com aquecimento a 150°C du-rante 1 hora. (R)-2-trifluorometilpirrolidina (600 mg) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 150°C durante 8 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar, acetato de etila e ácido clorídrico foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (sol-vente; hexano/acetato de etila), para fornecer o composto do título (380 mg).
[003539] MS (ESI) m/z; 457 [M+H]+ Exemplo de Referência 601:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-[(S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1- il][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1452
[003540] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 600, para fornecer o composto do título (500 mg).
[003541] MS (ESI) m/z; 457 [M+H]+ Exemplo de Referência 602:6-(4-metoxibenzil)-2-((RS)-metilsulfinil)-5-[(R)-2-(trifluorometil)pirrolidin- 1-il][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1453
[003542] O composto (380 mg) obtido no Exemplo de Referência 600 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (280 mg).
[003543] MS (ESI) m/z; 473 [M+H]+ Exemplo de Referência 603:6-(4-metoxibenzil)-2-((RS)-metilsulfinil)-5-[(S)-2-(trifluorometil)pirrolidin- 1-il][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1454
[003544] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 601 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (360 mg).
[003545] MS (ESI) m/z; 473 [M+H]+ Exemplo de Referência 604:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6H-tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1455
[003546] A uma solução (10 mL) do composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 em DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 59 mg), 2,2,2-trifluoroetanol (107 μL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica com- binada foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 70/30), para fornecer o composto do título (176 mg).
[003547] MS (ESI) m/z; 418 [M+H]+ Exemplo de Referência 605:2-metilsulfinil-6-(4-metoxibenzil)-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6H-tiazol[5,4- d]pirimidin-7-ona
Figure img1456
[003548] O composto (172 mg) obtido no Exemplo de Referência 604 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (173 mg).
[003549] MS (ESI) m/z; 434 [M+H]+ Exemplo de Referência 606: Etil éster de ácido N-[2-metilsulfanil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamoil-1,3-tiazol-5-il]oxâmico
Figure img1457
[003550] A uma solução (20 mL) do composto (1,35 g) obtido no Exemplo de Referência 143 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (700 mg) e cloroglioxilato de etila (710 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,15 g).
[003551] MS (ESI) m/z; 374 [M+H]+ Exemplo de Referência 607:Etil éster de ácido 2-metilsulfanil-7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6,7- di-hidro[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidina-5-carboxílico
Figure img1458
[003552] A uma solução (20 mL) do composto (1,15 g) obtido no Exemplo de Referência 606 em dicloroetano foram adicionados cloro- trimetilsilano (3.35 g) e trietilamina (9,4 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. 1,0 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 20/80), para fornecer o composto do título (950 mg).
[003553] MS (ESI) m/z; 356 [M+H]+ Exemplo de Referência 608:5-hidroximetil-2-metilsulfanil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1459
[003554] A uma solução (40 mL) do composto (950 mg) obtido no Exemplo de Referência 607 em THF foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (100 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, à mistura reacional foram adicionados metanol e água. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (550 mg).
[003555] MS (ESI) m/z; 314 [M+H]+ Exemplo de Referência 609:5-metoximetil-2-metilsulfanil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1460
[003556] A uma solução (20 mL) do composto (550 mg) obtido no Exemplo de Referência 608 em DMF foram adicionados hidreto de sódio (60% de dipersão de óleo, 95 mg) e iodeto de metila (300 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora, e água foi adicionada à mistura reacional. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (210 mg).
[003557] MS (ESI) m/z; 328 [M+H]+ Exemplo de Referência 610:5-metoximetil-2-metilsulfinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1461
[003558] A uma solução (8 mL) do composto (210 mg) obtido no Exemplo de Referência 609 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 165 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (190 g).
[003559] MS (ESI) m/z; 344 [M+H]+ Exemplo de Referência 611:5-hidrazina-6-metil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1462
[003560] A uma solução (5 mL) do composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 366 em THF foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (0,11 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e o sólido resultante foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (121 mg).
[003561] MS (ESI) m/z; 244 [M+H]+ Exemplo de Referência 612:6-metil-2-metilsulfanil-5-(pirazol-1-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)- ona
Figure img1463
[003562] A uma solução (8,0 mL) do composto (110 mg) obtido no Exemplo de Referência 611 em etanol foram adicionados 1,1,3,3- tetrametoxipropano (0,082 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,057 mL), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 1,5 hora. Sob resfriamento por gelo, a mistura reacional foi neutralizada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (93 mg).
[003563] MS (ESI) m/z; 280 [M+H]+ Exemplo de Referência 613:6-metil-2-metilsulfinil-5-(pirazol-1-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1464
[003564] A uma solução (3,0 mL) do composto (90 mg) obtido no Exemplo de Referência 612 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 95 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacio- nal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, à mistura rea- cional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e so-lução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (105 mg).
[003565] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 614:5-amino-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1465
[003566] A uma solução (500 mL) de 2-amino-2-cianoacetato de etila (51,2 g) em di-isopropil éter foi adicionada solução de metanol de meti- lamina a 40% (62,1 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com di-isopropil éter-etanol (2:1), e secado para fornecer 2-amino-2-ciano-N-metilacetamido (28,7 g).
[003567] Uma mistura de anidrido acético (50 mL) e ácido fórmico (24 mL) foi agitada com aquecimento a 60°C durante 3 horas. O ani- drido acético misto obtido foi adicionado a uma solução (190 mL) de 2- amino-2-ciano-N-metilacetamida (20,0 g) em THF sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado, acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila e di-isopropil éter, e secado para fornecer 2-ciano-2- formamida-N-metilacetamida (15,6 g).
[003568] Uma mistura (18 mL) de 2-ciano-2-formamida-N- metilacetamida (1,00 g) e reagente de Lawesson (1,43 g) em 1,4- dioxano foi agitada com aquecimento a 80°C durante 7 horas. O sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, e lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada aquosa separada foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexa- no/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (244 mg).
[003569] MS (ESI) m/z; 158 [M+H]+ Exemplo de Referência 615:5-[(ciclopropilcarbonil)amino]-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1466
[003570] A uma solução (12 mL) do composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 614 em cloreto de metileno foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (1,99 mL) e cloreto de ciclopropilcarbonila (838 μL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ciclopropilcarbonil chloride (800 μL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacio- nal, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,59 g).
[003571] MS (ESI) m/z; 226 [M+H]+ Exemplo de Referência 616:5-ciclopropil-6-metil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1467
[003572] A uma solução (42 mL) do composto (1,49 g) obtido no Exemplo de Referência 615 em dicloroetano foram adicionados cloro- trimetilsilano (4,18 mL) e trietilamina (13,7 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 5 horas. A mistura reaci- onal foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para for-necer o composto do título (1,30 g).
[003573] MS (ESI) m/z; 208 [M+H]+ Exemplo de Referência 617: 2-bromo-5-ciclopropil-6-metil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1468
[003574] Uma mistura do composto (1,30 g) obtido no Exemplo de Referência 616 e N-bromossuccinimida (1,12 g) em acetonitrila (24 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. N-bromossuccinimida (2.24 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi também aquecida sob refluxo durante 12 horas. acetato de etila foi adicionado à mistura rea- cional, e a mistura foi lavada com solução de tiossulfato de sódio aquoso e salmoura saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,26 g).
[003575] MS (ESI) m/z; 286, 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 618:Cloridrato de (R)-N-benzil-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure img1469
[003576] A uma solução (2,4 mL) de ácido (R)N-(terc-butoxicarbonil)- 4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico (300 mg) descrita no WO 2011/130383 em DMF foram adicionados benzilamina (131 μL), clori- drato de EDC (341 mg), mono-hidrato de HOBt (273 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (0,31 mL), e a mistura reacional foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50). O produto obtido foi dissolvido em metanol (7,0 mL), cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de 1,4-dioxano, 1,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado, acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (243 mg).
[003577] MS (ESI) m/z; 241 [M+H]+ Exemplo de Referência 619:5-amino-2-bromo-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1470
[003578] A uma solução (12 mL) do composto (317 mg) obtido no Exemplo de Referência 614 em acetonitrila foi adicionado N- bromossuccinimida (360 mg), e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50), para fornecer o composto do título (373 mg).
[003579] MS (ESI) m/z; 236, 238 [M+H]+ Exemplo de Referência 620:5-amino-2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-N-metil-1,3-tiazol-4- carboxamida
Figure img1471
[003580] Uma solução mista do composto (2,57 g) obtido no Exemplo de Referência 619, o composto (5,24 g) obtido no Exemplo de Referência 341 e N,N-di-isopropiletilamina (22 mL) foi agitada com aque cimento a 120°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10) e concentrada, para fornecer o composto do título (2,92 g).
[003581] MS (ESI) m/z; 360 [M+H]+ Exemplo de Referência 621:2-[(R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-5-{[(1 -cianociclopropil)carbonil]amino}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1472
[003582] A uma solução (0,7 mL) do composto (128 mg) obtido no Exemplo de Referência 620 em DMF foram adicionados ácido 1- cianociclopropanocarboxíco (43 mg), cloridrato de EDC (106 mg), mo- no-hidrato de HOBt (84 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,095 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. ácido 1-Cianociclopropanocarboxílico (43 mg), cloridrato de EDC (106 mg), mono-hidrato de HOBt (84 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,095 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de eti- la/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (89 mg).
[003583] MS (ESI) m/z; 453 [M+H]+ Exemplo de Referência 622: Terc-butil éster de ácido (R)-2-(2-fenoxiacetil)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1473
[003584] A uma solução (30 mL) de (R)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2- cloroacetil)-pirrolidina (2,6 g) sintetizada pelo método descrito no Te-trahedron Lett. 1997, 3175-3178 em DMF foram adicionados carbonato de potássio (1,8 g), iodeto de potássio (2,1 g) e fenol (1,18 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 80/20), para fornecer o composto do título (2,3 g).
[003585] MS (ESI) m/z; 306 [M+H]+ Exemplo de Referência 623 e Exemplo de Referência 624:Terc-butil éster de ácido (R)-2-((RS)-1-hidróxi-2-fenoxietil)pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1474
[003586] A uma solução (40 mL) do composto (2,3 g) obtido no Exemplo de Referência 622 em metanol foi adicionado boroidreto de sódio (0,57 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; cloro- fórmio/metanol = 100/0 - 95/5), para fornecer o composto do título (TLC usando sílica-gel (eluent clorofórmio/metanol = 90:10) como um composto menos polar (Exemplo de Referência 623; 1,64 g), e um composto altamente polar (Exemplo de Referência 624; 0,62 g)).
[003587] Exemplo de Referência 623 (ESI) m/z; 308 [M+H]+
[003588] Exemplo de Referência 624 (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 625: Trifluoroacetato de (RS)-2-fenóxi-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol
Figure img1475
[003589] A uma solução (20 mL) do composto (1,64 g) obtido no Exemplo de Referência 623 em cloreto de metileno foram adicionados ácido trifluoroacético (20 mL) e água (2 gotas) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (1,7 g).
[003590] MS (ESI) m/z; 208 [M+H]+ Exemplo de Referência 626:Terc-butil éster de ácido (R)-2-[(2-fenilamino)acetil]pirrolidina-1- carboxílico
Figure img1476
[003591] A uma solução (30 mL) de (R)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-(2- cloroacetil)-pirrolidina (3,0 g) sintetizada pelo método descrito no Te-trahedron Lett. 1997, 3175-3178 em DMF foram adicionados carbonato de potássio (2,0 g), iodeto de potássio (2,4 g) e anilina (1,35 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 80/20), para fornecer o composto do título (2,16 g).
[003592] MS (ESI) m/z; 305 [M+H]+ Exemplo de Referência 627 e Exemplo de Referência 628: Terc-butil éster de ácido(R)-2-[(RS)-1-hidróxi-2-(fenilamino)etil]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1477
[003593] A uma solução (40 mL) do composto (2,16 g) obtido no Exemplo de Referência 626 em metanol foi adicionado boroidreto de sódio (0,54 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída uma vez com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 90/10 - 70/30), para fornecer o composto do título (TLC usando sílica-gel (eluente de hexano/acetato de etila = 50:50) como um composto menos polar (Exemplo de Referência 627; 1,36 g), e um composto altamente polar (Exemplo de Referência 628; 0,69 g)).
[003594] Exemplo de Referência 627 (ESI) m/z; 307 [M+H]+
[003595] Exemplo de Referência 628 (ESI) m/z; 307 [M+H]+ Exemplo de Referência 629:T rifluoroacetato de (RS)-2-fenilamino-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol
Figure img1478
[003596] A uma solução (20 mL) do composto (1,36 g) obtido no Exemplo de Referência 627 em cloreto de metileno foram adicionados ácido trifluoroacético (20 mL) e água (2 gotas) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (1,4 g).
[003597] MS (ESI) m/z; 207 [M+H]+ Exemplo de Referência 633:5-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1479
[003598] A uma solução (6 mL) do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 e trietilamina (820 mL) em cloreto de meti- leno foi adicionado cloreto de 2,6-difluorobenzoíla (0,33 mL) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 60/40), para fornecer o composto do título (681 mg).
[003599] MS (ESI) m/z; 480 [M+H]+ Exemplo de Referência 634: 5-(2,6-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1480
[003600] O composto (6,72 g) obtido no Exemplo de Referência 633 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 514, para fornecer o composto do título (6,17 g).
[003601] MS (ESI) m/z; 462 [M+H]+ Exemplo de Referência 635:5-(2,6-difluorofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfinil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1481
[003602] O composto (6,12 g) obtido no Exemplo de Referência 634 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (5,79 g).
[003603] MS (ESI) m/z; 478 [M+H]+ Exemplo de Referência 636:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5-(piperidin-1-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1482
[003604] A uma solução (50,0 mL) do composto (5,00 g) obtido no Exemplo de Referência 547 em N-metilpirrolidona foram adicionados piperidina (2,09 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (4,89 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 60°C durante 1 hora. A mistu- ra reacional foi deixada resfriar, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal-moura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 20/80), para for-necer o composto do título (5,70 g).
[003605] MS (ESI) m/z; 403 [M+H]+ Exemplo de Referência 637:6-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil-5-(piperidin-1-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1483
[003606] O composto (5,70 g) obtido no Exemplo de Referência 636 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, para fornecer o composto do título (5,19 g).
[003607] MS (ESI) m/z; 419 [M+H]+ Exemplo de Referência 641: 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1484
[003608] Ao ácido trifluoroacético (20 mL) foram adicionados trietilsi- lano (5,7 mL) e o composto (2,0 g) obtido no Exemplo de Referência 484, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, clorofórmio e água foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi neutralizada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (0,9 g).
[003609] MS (ESI) m/z; 190 [M+H]+ Exemplo de Referência 642:5-[(3-metil-[ 1,2,4]oxadiazol-5-carbonil)amino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol- 4-carboxamida
Figure img1485
[003610] A uma solução (50 mL) de etil éster de ácido 3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (9,45 g) em etanol foi adicionada solução aquosa (20 mL) de hidróxido de potássio (4,0 g) em temperatura am-biente, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado acetonitri- la, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado para fornecer sal de potássio de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (9,38 g). A uma solução do sal de potássio de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico obtido (3,6 g) em acetonitrila foram adicionados cloreto de oxalila (1,84 mL) e DMF (2 gotas) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi adicionado a uma solução (40 mL) do composto (1,35 g) obtido no Exemplo de Referência 641 em piridina a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após confirmação da conclu- são da reação, acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi neutralizada com 6,0 mol/L de ácido clorídrico em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, se-cada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com acetato de etila e di-isopropil éter, coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (1,2 g).
[003611] MS (ESI) m/z; 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 643:5-(3-metil-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1486
[003612] A uma solução (50 mL) do composto (1,2 g) obtido no Exemplo de Referência 642 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (5,1 mL) e trietilamina (17 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (0,83 g).
[003613] MS (ESI) m/z; 282 [M+H]+ Exemplo de Referência 644:5-nitro-2-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3H-pirimidin-4-ona
Figure img1487
[003614] Ao acetato de nitroetila (3,9 g) foi adicionado dimetilforma- mida dimetilacetal (7,0 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e agitada com aquecimento a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados etanol (30 mL), cloridrato de 3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetilpropionamidina (7,8 g) (sintetizada pelo método descrito no US2011/3786) e trietilamina (5.8 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 10 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados para acidificar a mistura, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para for-necer o composto do título (1,46 g).
[003615] MS (ESI) m/z; 252 [M+H]+ Exemplo de Referência 645:2-terc-butil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona
Figure img1488
[003616] Cloridrato de 2,2-dimetilpropionamidina (2,30 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 644, para fornecer o composto do título (1,33 g).
[003617] MS (ESI) m/z; 198 [M+H]+ Exemplo de Referência 646:5-amino-2-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3H-pirimidin-4-ona
Figure img1489
[003618] A uma solução mista do composto (1,46 g) obtido no Exemplo de Referência 644 em metanol-clorofórmio (20 mL-10 mL) foi adicionado carbono de paládio a 10% (0,2 g), e a mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (1,28 g).
[003619] MS (ESI) m/z; 222 [M+H]+ Exemplo de Referência 647:5-amino-2-terc-butil-3H-pirimidin-4-ona
Figure img1490
[003620] O composto (1,33 g) obtido no Exemplo de Referência 645 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 646, para fornecer o composto do título (1,20 g).
[003621] MS (ESI) m/z; 168 [M+H]+ Exemplo de Referência 648:5-amino-6-bromo-2-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3H-pirimidin-4-ona
Figure img1491
[003622] A uma solução (13 mL) do composto (1,28 g) obtido no Exemplo de Referência 646 em DMF foi adicionada uma solução (5 mL) de N-bromossuccinimida (1,0 g) em DMF a 0°C. A mistura reacio- nal foi agitada a 0°C durante 1 hora, à mistura reacional foi adicionada solução de tiossulfato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 30/70), para fornecer o composto do título (1,07 g).
[003623] MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 649: 5-amino-6-bromo-2-terc-butil-3H-pirimidin-4-ona
Figure img1492
[003624] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 647 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 648, para fornecer o composto do título (580 mg).
[003625] MS (ESI) m/z; 246, 248 [M+H]+ Exemplo de Referência 650:2-tioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,6-di-hidro-2H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1493
[003626] Uma solução (10 mL) do composto (1,07 g) obtido no Exemplo de Referência 648 e xantogenato de etila de potássio (1,15 g) em DMF foi agitada com aquecimento a 140°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e ácido acético (10 mL) e água (20 mL) foram adicionados. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e di-isopropil éter, e secado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (0,54 g).
[003627] MS (ESI) m/z; 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 651:5-terc-butil-2-tioxo-1,6-di-hidro-2H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1494
[003628] O composto (640 mg) obtido no Exemplo de Referência 649 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 650, para fornecer o composto do título (630 mg).
[003629] MS (ESI) m/z; 242 [M+H]+ Exemplo de Referência 652:2-metilsulfanil-5-(2,2,2-trifluoro-1, 1 -dimetiletil)[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1495
[003630] A uma solução (5 mL) do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 650 em DMF foram adicionados carbonato de hidrogênio de sódio (70 mg) e iodeto de metila (47 μL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e carbonato de hidrogênio de sódio (35 mg) e iodeto de metila (23 μL) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora agitada, água (20 mL) foi adicionado, e o sólido resultante foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (176 mg).
[003631] MS (ESI) m/z; 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 653: 5-terc-butil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1496
[003632] O composto (625 mg) obtido no Exemplo de Referência 651 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 652, para fornecer o composto do título (658 mg).
[003633] MS (ESI) m/z; 256 [M+H]+ Exemplo de Referência 654:2-metilsulfonil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1497
[003634] A uma solução (1,4 mL) do composto (176 mg) obtido no Exemplo de Referência 652 em ácido trifluoroacético foi adicionada solução de peroxide de hidrogênio aquosa a 30% (140 μL) sob resfri-amento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora, água (20 mL) foi adicionado, e o sólido resultante foi filtrado e secado, para fornecer o composto do título (180 mg).
[003635] MS (ESI) m/z; 342 [M+H]+ Exemplo de Referência 655:5-terc-butil-2-metilsulfonil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1498
[003636] O composto (650 mg) obtido no Exemplo de Referência 653 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 654, para fornecer o composto do título (688 mg).
[003637] MS (ESI) m/z; 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 656:Terc-butil éster de ácido {2-[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carbonil)amino]etil}carbâmico
Figure img1499
[003638] A uma solução (70 mL) de ácido 5-amino-2-metilsulfanil- 1,3-tiazol-4-carboxílico (3,00 g) em DMF foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (4,1 mL), terc-butil éster de ácido (2-aminoetil)- carbâmico (3,76 mL), cloridrato de EDC (4.54 g) e mono-hidrato de HOBt (3,63 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 30/70), para fornecer o composto do título (4,48 g).
[003639] MS (ESI) m/z; 233 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 657:Terc-butil éster de ácido {2-[{5-[(2-cloroacetil)amino]-2-metilsulfanil-1,3- tiazol-4-carbonil}amino]etil}carbâmico
Figure img1500
[003640] A uma solução (40 mL) do composto (2,67 g) obtido no Exemplo de Referência 656 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (3,36 mL) e cloreto de cloroacetila (958 μL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, cloreto de cloroacetila (180 μL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, coletada por filtragem e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexano/acetato de etila = 2/1 e o sólido precipitado foi filtrado, e secado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (2,31 g).
[003641] MS (ESI) m/z; 308 [M+H-Boc]+ Exemplo de Referência 658:Terc-butil-éster de ácido [2-(5-clorometil-2-metilsulfanil-7-oxo-7H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)etil]carbâmico
Figure img1501
[003642] A uma solução (50 mL) do composto (2,27 g) obtido no Exemplo de Referência 657 em dicloroetano foram adicionados cloro- trimetilsilano (3,51 mL) e trietilamina (11,60 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,89 g).
[003643] MS (ESI) m/z; 391 [M+H]+ Exemplo de Referência 659:Cloridrato de 6-(2-aminoetil)-5-clorometil-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1502
[003644] A uma solução (40 mL) do composto (1,565 g) obtido no Exemplo de Referência 658 em acetato de etila foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 mol/L de solução de acetato de etila, 9 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 40°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, to o sólido resultante foram adicionados acetato de etila, clorofórmio e sietil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1,268 g).
[003645] MS (ESI) m/z; 291 [M+H]+ Exemplo de Referência 660: Terc-butil éster de ácido 2-metilsulfanil-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H- pirazino[1,2-a][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidina-6-carboxílico
Figure img1503
[003646] A uma solução mista do composto (1250 mg) obtido no Exemplo de Referência 659 em THF/água (35 mL/35 mL) foi adicionado carbonato de hidrogênio de sódio (963 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. À mistura reacional foi adicionado dicarbonato de di-terc- butila (917 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. THF foi evaporado sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 20/80), ao produto obtido foi adicionado hexano/acetato de etila = 2/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1182 mg).
[003647] MS (ESI) m/z; 355 [M+H]+ Exemplo de Referência 661:Terc-butil éster de ácido 2-metilsulfinil-10-oxo-5,7,8,10-tetra-hidro-6H- pirazino[1,2-a][1,3]tiazol[5,4-d]pirimidina-6-carboxílico
Figure img1504
[003648] A uma solução (5 mL) do composto (235 mg) obtido no Exemplo de Referência 660 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 168 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, à mistura reacional foram adicionadas solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados hexano/dietil éter=1/1, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (244,6 mg).
[003649] MS (ESI) m/z; 371 [M+H]+ Exemplo de Referência 662:Terc-butil éster de ácido {(S)-2-[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carbonil)amino]propil}carbâmico
Figure img1505
[003650] A uma solução (33 mL) de ácido 5-amino-2-metilsulfanil- 1,3-tiazol-4-carboxílico (1,50 g) em DMF foram adicionados terc-butil éster de ácido ((S)-2-aminopropil)-carbâmico (1,65 g) sintetizado pelo método descrito no US2010/22518A1, N,N-di-isopropiletilamina (1,92 mL), cloridrato de EDC (2,12 g) e mono-hidrato de HOBt (1,49 g), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (2,29 g).
[003651] MS (ESI) m/z; 347 [M+H]+ Exemplo de Referência 663:Terc-butil éster de ácido {(R)-2-[(5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4- carbonil)amino]propil}carbâmico
Figure img1506
[003652] Ácido 5-amino-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,50 g) e terc-butil éster de ácido ((R)-2-aminopropil)-carbâmico (1,65 g) sintetizados pelo método descrito no US2010/22518A1 foram tratados por um método similar àquele no Exemplo de Referência 662, para fornecer o composto do título (2,70 g).
[003653] MS (ESI) m/z; 347 [M+H]+ Exemplo de Referência 664:Terc-butil éster de ácido {(S)-2-[{5-[(acetilóxi)acetilamino]-2- metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carbonil}amino]propil}carbâmico
Figure img1507
[003654] A uma solução (27 mL) do composto (1,88 g) obtido no Exemplo de Referência 662 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (1,89 mL) e cloreto de acetoxiacetila (758 μL) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 60/40 - 20/80), para fornecer o composto do título (2,82 g).
[003655] MS (ESI) m/z; 447 [M+H]+ Exemplo de Referência 665:Terc-butil éster de ácido {(R)-2-[{5-[(acetilóxi)acetilamino]-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carbonil}amino]propil}carbâmico
Figure img1508
[003656] O composto (2,86 g) obtido no Exemplo de Referência 663 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 664, para fornecer o composto do título (3,39 g).
[003657] MS (ESI) m/z; 447 [M+H]+ Exemplo de Referência 666: Terc-butil-éster de ácido [(S)-2-{5-[(acetilóxi)metil]-2-metilsulfanil-7- oxo-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il}propil]carbâmico
Figure img1509
[003658] A uma solução (34 mL) do composto (2,82 g) obtido no Exemplo de Referência 664 em dicloroetano foram adicionados cloro- trimetilsilano (5,15 mL) e trietilamina (17,0 mL) a 0°C, e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 30/70), para fornecer o composto do título (2,16 g).
[003659] MS (ESI) m/z; 429 [M+H]+ Exemplo de Referência 667:Terc-butil-éster de ácido [(R)-2-{5-[(acetilóxi)metil]-2-metilsulfanil-7-oxo-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il}propil]carbâmico
Figure img1510
[003660] O composto (3,39 g) obtido no Exemplo de Referência 665 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 666, para fornecer o composto do título (3,02 g).
[003661] MS (ESI) m/z; 429 [M+H]+ Exemplo de Referência 668:Terc-butil-éster de ácido [(S)-2-(5-hidroximetil-2-metilsulfanil-7-oxo-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]carbâmico
Figure img1511
[003662] A uma solução mista do composto (2160 mg) obtido no Exemplo de Referência 666 em metanol/THF (52 mL/26 mL) foi adicionado 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (5,29 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionada solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e metanol e THF foram evaporados sob pressão reduzida. A mistura obtida foi diluída com água, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexa- no/acetato de etila = 2/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para for-necer o composto do título (1621 mg).
[003663] MS (ESI) m/z; 387 [M+H]+ Exemplo de Referência 669:Terc-butil-éster de ácido [(R)-2-(5-hidroximetil-2-metilsulfanil-7-oxo-7H- [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]carbâmico
Figure img1512
[003664] O composto (3,02 g) obtido no Exemplo de Referência 667 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 668, para fornecer o composto do título (1,99 g).
[003665] MS (ESI) m/z; 387 [M+H]+ Exemplo de Referência 670:Terc-butil éster de ácido {(S)-2-[5-hidroximetil-2-((RS)-metilsulfinil)-7- oxo-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}carbâmico
Figure img1513
[003666] A uma solução (31 mL) do composto (1320 mg) obtido no Exemplo de Referência 668 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 864 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura rea- cional foi agitada a 0°C durante 1,5 hora. À mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso, e solução de car-bonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfa- to de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1489 mg).
[003667] MS (ESI) m/z; 403 [M+H]+ Exemplo de Referência 671:Terc-butil éster de ácido {(R)-2-[5-hidroximetil-2-((RS)-metilsulfinil)-7- oxo-7H-[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}carbâmico
Figure img1514
[003668] O composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 669 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 670, para fornecer o composto do título (636,9 mg).
[003669] MS (ESI) m/z; 403 [M+H]+ Exemplo de Referência 672:5-cloro-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1515
[003670] Uma solução mista do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 547 em ácido trifluoroacético/trietilsilano/água (15 mL/832 μL/832 μL) foi agitada com aquecimento a 50°C durante 2 horas, e a mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (365 mg).
[003671] MS (ESI) m/z; 234 [M+H]+ Exemplo de Referência 673:5-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1516
[003672] Uma mistura do composto (375 mg) obtido no Exemplo de Referência 672, N-metilaminoetanol (282 μL) em etanol foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e ajustada para pH 2 com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. O sólido preci-pitado foi coletado por filtragem, lavado com água, 2-propanol e sietil éter, e secado, para fornecer o composto do título (400 mg).
[003673] MS (ESI) m/z; 273 [M+H]+ Exemplo de Referência 674:5-metil-2-metilsulfanil-6,7-di-hidroimidazo[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-9(5H)-ona
Figure img1517
[003674] Uma mistura do composto (395 mg) obtido no Exemplo de Referência 673 e ácido sulfúrico concentrado (3,5 mL) foi agitada com aquecimento a 60°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e vertida em água gelada. A mistura foi alcalificada com so-lução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (350 mg).
[003675] MS (ESI) m/z; 255 [M+H]+ Exemplo de Referência 675:5-metil-2-(metilsulfinil)-6,7-di-hidro-imidazo[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-9(5H)-ona
Figure img1518
[003676] A uma solução (5 mL) do composto (85 mg) obtido no Exemplo de Referência 674 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 91 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 hora. À mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (90 mg).
[003677] MS (ESI) m/z; 271 [M+H]+ Exemplo de Referência 676:5-[N-(2,2-dimetoxietil)-N-metilamino]-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1519
[003678] Uma mistura do composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 672 e metilamina dimetil acetal (189 μL) em etanol (2,4 mL) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida, e a mistura obtida foi diluída com água, e ajustada para pH 2 com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água, 2-propanol e dietil éter, e se- cado, para fornecer o composto do título (196,6 mg).
[003679] MS (ESI) m/z; 317 [M+H]+ Exemplo de Referência 677:5-metil-2-(metilsulfanil)imidazo[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-9(5H)- ona
Figure img1520
[003680] Ao composto (195 mg) obtido no Exemplo de Referência 676 foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (3,0 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e agitada com aquecimento a 60°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e vertida em água gelada. A mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado hexano/acetato de eti- la(1/1), e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (37,7 mg).
[003681] MS (ESI) m/z; 253 [M+H]+ Exemplo de Referência 678:5-metil-2-(metilsulfinil)imidazo[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-9(5H)- ona
Figure img1521
[003682] A uma solução (6,0 mL) do composto (32 mg) obtido no Exemplo de Referência 677 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 34 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacio- nal foi agitada a 0°C durante 1 hora, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (31,6 mg).
[003683] MS (ESI) m/z; 269 [M+H]+ Exemplo de Referência 679:5-[3-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-1, 1 -difluoropropil]-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1522
[003684] A uma solução (1,0 mL) de etil éster de ácido 4-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2,2-difluorobutírico (US5.712.279A) (105 mg) em etanol foi adicionado 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (258 μL), e a mistura foi agitada a 50°C durante 3,5 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado metanol e o solvente foi evaporado duas vezes por azeotropia sob pressão reduzida. Ao sal de sódio de ácido 4-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2,2-difluorobutírico obtido foi adicionado cloreto de metileno (3,0 mL), à suspensão resultante foram adicionados cloreto de oxalila (44 μL) e DMF (uma gota) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado cloreto de metileno (1 mL). Uma solução (2,0 mL) do composto (88 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 em cloreto de metileno e trietilamina (144 μL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 100/0 - 70/30) para fornecer intermediário de amida (106,1 mg). A uma solução (2,0 mL) de intermediário de amida (106 mg) em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (191 μL) e trietilamina (631 μL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 28 horas. Sob resfriamento por gelo, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 70/30), para fornecer o composto do título (97,8 mg).
[003685] MS(APCI)m/z; 682 [M+H]+ Exemplo de Referência 680:5-(1,1 -difluoro-3-hidroxipropil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2- metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]piπmidin-7(6H)-ona
Figure img1523
[003686] A uma solução (2,0 mL) do composto (95 mg) obtido no Exemplo de Referência 679 em THF foram sucessivamente adicionados ácido acético (24 μL) e 1,0 mol/L de solução de THF de fluoreto de tetrabutilamônio (279 μL) em temperatura ambiente, e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (64,8 mg).
[003687] MS (ESI) m/z; 444 [M+H]+ Exemplo de Referência 681:5-(1,1 -difluoro-3-hidroxipropil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1524
[003688] Ao composto (64 mg) obtido no Exemplo de Referência 680 foi adicionado uma mistura de ácido trifluoroacético (900 μL), trietilsila- no (50 μL) e água (50 μL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, metanol foi adicionado, e concentrada duas vezes por azeotropia sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (32,4 mg).
[003689] MS (ESI) m/z; 294 [M+H]+ Exemplo de Referência 682:5,5-difluoro-2-metilsulfanil-6,7-di-hidro-pirrol[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-9(5H)-ona
Figure img1525
[003690] A uma solução (2,0 mL) do composto (40 mg) obtido no Exemplo de Referência 681 em DMF foram sucessivamente adicionados trietilamina (95 μL) e iodeto de metiltrifenoxifosfônio (154 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionado metanol (0,5 mL), e a mistura foi diluída com acetato de etila, e lavada sucessi-vamente com 20% solução de carbonato de sódio aquoso e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 90/10 - 50/50), para fornecer o composto do título (37,6 mg).
[003691] MS (ESI) m/z; 276 [M+H]+ Exemplo de Referência 683:5,5-difluoro-2-metilsulfinil-6,7-di-hidro-pirrol[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4- d]pirimidin-9(5H)-ona
Figure img1526
[003692] A uma solução (2,0 mL) do composto (37 mg) obtido no Exemplo de Referência 682 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 34 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada solução de tiossulfato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada or-gânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para fornecer o composto como um produto bruto (38,5 mg).
[003693] MS (ESI) m/z; 292 [M+H]+ Exemplo de Referência 684:5-[{5-[terc-butil(difenil)silanilóxi]-2,2-difluoropentanoil}amino]-N-(2,4- dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1527
[003694] A uma solução (15 mL) de 1-etil éster de 5-benzil éster de ácido 2,2-difluoropentanodioico (840 mg) sintetizada pelo método descrito no Journal of Fluorine Chemistry 2003, 121, 105-107 em metanol foi adicionado carbono de paládio a 10% (100 mg), e a mistura reacio- nal foi agitada durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio de 1 atm. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-etil éster de ácido 2,2-difluoropentanodioico como um produto bruto (610 mg). A uma solução mista do 1-etil éster de ácido 2,2-difluoropentanodioico obtido (610 mg) em THF (10 mL) e cloreto de metileno (5,0 mL) foi adicionado complexo de dimetilsulfeto de borano (402 μL), e a mistura reacio- nal foi agitada durante 17 horas com aquecimento sob refluxo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reduzida foi con- centrada sob pressão reduzida, cloreto de metileno foi adicionado e a mistura foi concentrada duas vezes por azeotropia sob pressão reduzida. O resíduo contendo o álcool obtido foi dissolvido em DMF (10 mL), cloreto de terc-butildifenilsilila (915 μL) e imidazol (479 mg) foram sucessivamente adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 90/10) para fornecer o silil éter cor-respondente (788 mg). O silil éter obtido (710 mg) foi dissolvido em etanol (3,4 mL), 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (1,69 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, metanol foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi também concentrada duas vezes por azeotropia sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado cloreto de metileno (5,0 mL), à suspensão resultante foram adicionados cloreto de oxalila (715 μL) e DMF (uma gota) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado cloreto de metileno (5,0 mL), e uma solução (5,0 mL) do composto (574 mg) obtido no Exemplo de Referência 484 em cloreto de metileno e trietilamina (2,36 mL) foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 70/30), para fornecer o composto do título (1,13 g).
[003695] MS(APCI)m/z; 714 [M+H]+ Exemplo de Referência 685:5-{4-[terc-butil(difenil)silanilóxi]-1, 1 -difluorobutil}-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1528
[003696] A uma solução (10 mL) do composto (1,13 g) obtido no Exemplo de Referência 684 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (1,92 mL) e trietilamina (6,36 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Sob resfria-mento por gelo, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 70/30), para fornecer o composto do título (991 mg).
[003697] MS(APCI)m/z; 696 [M+H]+ Exemplo de Referência 686:5-(1,1 -difluoro-4-hidroxibutil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1529
[003698] A uma solução (10 mL) do composto (980 mg) obtido no Exemplo de Referência 685 em THF foram sucessivamente adicionados ácido acético (484 μL) e 1,0 mol/L de solução (5,64 mL) de fluore- to de tetrabutilamônio em THF em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; he- xano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (658 mg).
[003699] MS(APCI)m/z; 458 [M+H]+ Exemplo de Referência 687:5-(1,1 -difluoro-4-hidroxibutil)-2-metilsulfanil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona
Figure img1530
[003700] A uma solução do composto (640 mg) obtido no Exemplo de Referência 686 em cloreto de metileno (2 mL) foram sucessivamente adicionados trietilsilano (250 μL), água (250 μL) e ácido trifluoroacé- tico (4,5 mL) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reduzida foi concentrada sob pressão reduzida, metanol foi adicionado, e a mistura foi também concentrada duas vezes por azeotropia sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (69,8 mg).
[003701] MS (ESI) m/z; 308 [M+H]+ Exemplo de Referência 688:5,5-difluoro-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetra-hidro-10H-pirido[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-10-ona
Figure img1531
[003702] A uma solução (2,0 mL) do composto (69 mg) obtido no Exemplo de Referência 687 em DMF foram sucessivamente adicionados trietilamina (157 μL) e iodeto de metiltrifenoxifosfônio (254 mg) sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. À mistura reacional foi adicionado metanol (0,50 mL), e a mistura foi também agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada sucessivamente com solução de carbonato de sódio aquosa a 20% e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 90/10 - 50/50), para fornecer o composto do título (57 mg).
[003703] MS (ESI) m/z; 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 689: 5,5-difluoro-2-metilsulfinil-5,6,7,8-tetra-hidro-10H-pirido[ 1,2-a][ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-10-ona
Figure img1532
[003704] A uma solução (2,0 mL) do composto (57 mg) obtido no Exemplo de Referência 688 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 53 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas, à mistura reacional foi adicionada solução de tiossulfato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para fornecer o composto como um produto bruto (61,3 mg).
[003705] MS (ESI) m/z; 306 [M+H]+ Exemplo de Referência 690: N-metil-5-benzoilamino-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img1533
[003706] A uma solução (20 mL) do composto (1,76 g) obtido no Exemplo de Referência 619 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (2,10 mL) e cloreto de benzoíla (1,30 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (10,0 mL) foi adicionado à mistura reacional. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e extraída 4 vezes com clorofórmio. A camada or- gânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e con-centrada. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e o sólido foi cole-tado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (2,20 g).
[003707] MS (ESI) m/z; 340, 342 [M+H]+ Exemplo de Referência 691: 2-bromo-6-metil-5-fenil[ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7(6H)-ona
Figure img1534
[003708] A uma solução (150 mL) do composto (2,20 g) obtido no Exemplo de Referência 690 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (4,10 mL) e trietilamina (13,6 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi adicionada à água (200 mL), e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (1,36 g).
[003709] MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 692: 1-terc-butil-2-etil éster de ácido(2R,3S)-3-[(benziloxicarbonil)amino]pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Figure img1535
[003710] (1) A uma solução (100 mL) de etil éster de ácido (2R,3S)- N-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (2,80 g) sinteti-zada pelo método descrito no J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 1313-1317 em THF foram adicionados ácido 4-nitrobenzoico (3,60 g), trifenilfosfina (6,30 g) e azodicarboxilato de dietila 2,2 mol/L de solução de tolueno (10,8 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 60/40) e também por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 80/20) para fornecer etil éster de ácido (2R,3R)-(N-terc- butoxicarbonil)-3-(4-nitrofenilcarbonilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico (3,40 g).
[003711] (2) A uma solução (60 mL) do etil éster de ácido (2R,3R)-N- (terc-butoxicarbonil)-3-(4-nitrofenilcarbonilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico obtido (0,73 g) em etanol foi adicionado azida de sódio (0,43 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 40/60) para fornecer etil éster de ácido (2R,3R)-N-(terc-butoxicarbonil)- 3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (0,45 g).
[003712] (3) A uma solução (70 mL) do etil éster de ácido (2R,3R)-N- (terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico obtido (1,73 g) em THF foram adicionados difenilfosforil azida (2,40 g), trifenilfosfina (2,30 g) e azodicarboxilato de dietila, 2,2 mol/L de solução de tolueno (4,0 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solven- te; hexano/acetato de etila = 90/10 - 80/20) para fornecer etil éster de ácido (2R,3S)-3-azidopirrolidina-N-(terc-butoxicarbonil)-2-carboxílico (1,66 g).
[003713] (4) A uma solução (80 mL) do etil éster de ácido (2R,3S)-3- azidopirrolidina-N-(terc-butoxicarbonil)-2-carboxílico obtido (1,66 g) em metanol foi adicionado cloreto de estanho (II) (3,33 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e uma solução (50 mL) do resíduo em acetona foi lentamente adicionada a uma solução aquosa (50 mL) de carbonato de hidrogênio de sódio (4,90 g) a 0°C, uma solução de acetona (50 mL) de N-(carbobenzóxi)succinimida (1,75 g) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 40/60), para fornecer o composto do título (1,78 g).
[003714] MS (ESI) m/z; 393 [M+H]+ Exemplo de Referência 693:Terc-butil éster de ácido (2R,3S)-3-[(benziloxicarbonil)amino]-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
Figure img1536
[003715] A uma solução mista do composto (1,78 g) obtido no Exemplo de Referência 692 em metanol-água (48 mL-16 mL) foram adicionados mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,90 g) e peróxido de hidrogênio a 30% (1,83 mL) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reacional foi neutralizada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (1,50 g).
[003716] MS (ESI) m/z; 365 [M+H]+ Exemplo de Referência 694:Terc-butil éster de ácido (2R,3S)-2-benzilcarbamoil-3- [(benziloxicarbonil)amino]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1537
[003717] A uma solução (10 mL) do composto (0,60 g) obtido no Exemplo de Referência 693 em DMF foram adicionados benzilamina (0,36 g), cloridrato de EDC (0,64 g), mono-hidrato de HOBt (0,51 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,58 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (0,60 g).
[003718] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo de Referência 695: Terc-butil éster de ácido (2R,3R)-2-benzilcarbamoil-3-[(benziloxicarbonil)amino]pirrolidina-1-carboxílico
Figure img1538
[003719] Ácido (2R,3R)-N-(terc-butoxicarbonil)-3-[(benziloxicarbonil)amino]pirrolidina-2-carboxílico (0,70 g) sintetizada pelo método descrito no Org. Lett. 2002, 4, 3317-3319 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 694, para fornecer o composto do título (0,60 g).
[003720] MS (ESI) m/z; 454 [M+H]+ Exemplo de Referência 696:Trifluoroacetato de benzil éster de ácido [(2R,3S)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-3-il]carbâmico
Figure img1539
[003721] A uma solução (6,0 mL) do composto (0,60 g) obtido no Exemplo de Referência 694 em cloreto de metileno foi adicionado ácido trifluoroacético (6,0 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após confirmação da conclusão da reação, o solvente foi evaporado, para fornecer o composto do título (0,60 g).
[003722] MS (ESI) m/z; 354 [M+H]+ Exemplo de Referência 697:Trifluoroacetato de benzil éster de ácido [(2R,3R)-2-(benzilcarbamoil)pirrolidin-3-il]carbâmico
Figure img1540
[003723] O composto (0,60 g) obtido no Exemplo de Referência 695 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 696, para fornecer o composto do título (0,62 g).
[003724] MS (ESI) m/z; 354 [M+H]+ Exemplo de Referência 698: Etil éster de ácido 2-amino-5-propionil-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img1541
[003725] Sódio (3,18 g) foi adicionado ao etanol (60 mL) aos poucos em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada até ela ser dissolvida. Uma solução (30 mL) de 2-butanona (10,0 g) em etanol foi adicionado gota a gota à mistura reacional sob resfriamento por gelo, e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos e uma solução (30 mL) de oxalate de dietila (20,2 g) em etanol foi adicionado. A mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2,5 horas, deixada resfriar, e etanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer etil éster de ácido 2,4-dioxo-hexanoico (17,0 g).
[003726] A uma solução de etil éster de ácido 2,4-dioxo-hexanoico (17,0 g) em tetracloreto de carbono (30 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de sulfurila (13.3 g) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, tetracloreto de carbono foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de tioureia (6,70 g) em etanol (40 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), ao produto obtido foi adicionado uma mistura de acetato de etila e di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (4,40 g).
[003727] MS (ESI) m/z; 229 [M+H]+ Exemplo de Referência 699: Etil éster de ácido 2-amino-5-(ciclopropilcarbonil)-1,3-tiazol-4- carboxílico
Figure img1542
[003728] Etil éster de ácido 4-ciclopropil-2,4-dioxobutírico (10,5 g) foi preparado de 1-ciclopropiletanona (2,87 g) por um método similar àquele no Exemplo de Referência 698, e tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 698, para fornecer o composto do título (2,10 g).
[003729] MS (ESI) m/z; 241 [M+H]+ Exemplo de Referência 700: Etil éster de ácido 5-acetil-2-amino-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img1543
[003730] Etil éster de ácido 2,4-dioxopentanoico (7,85 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 698, para fornecer o composto do título (5,00 g).
[003731] MS (ESI) m/z; 215 [M+H]+ Exemplo de Referência 701: Ácido 2-amino-5-propionil-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img1544
[003732] A uma mistura do composto (4,40 g) obtido no Exemplo de Referência 698 em etanol (20 mL) foram adicionados 2,5 mol/L de so-lução de hidróxido de sódio aquosa (20 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada, e a mistura foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e lavada com água, para fornecer o composto do título (3,55 g).
[003733] MS (ESI) m/z; 201 [M+H]+ Exemplo de Referência 702: Ácido 2-amino-5-(ciclopropilcarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img1545
[003734] O composto (2,10 g) obtido no Exemplo de Referência 699 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 701, para fornecer o composto do título (1,50 g).
[003735] MS (ESI) m/z; 213 [M+H]+ Exemplo de Referência 703: Ácido 5-acetil-2-amino-1,3-tiazol-4-carboxílico
Figure img1546
[003736] O composto (3,65 g) obtido no Exemplo de Referência 700 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 701, para fornecer o composto do título (2,48 g).
[003737] MS (ESI) m/z; 187 [M+H]+ Exemplo de Referência 704:2-amino-5,7-dietil-5H-[ 1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1547
[003738] A uma mistura do composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 701 em tolueno (10 mL)/N-metilpirrolidona (4,0 mL) foi adi- cionada etil-hidrazina (0,75 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 120°C durante 3 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar, tolueno foi evaporado sob pressão reduzida, e água foi adicio-nada. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e di-isopropil éter, e secado, para fornecer o composto do título (1,05 g).
[003739] MS (ESI) m/z; 225 [M+H]+ Exemplo de Referência 705:2-amino-7-etil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5H-[1,3]tiazol[4,5-d]piridazin- 4-ona
Figure img1548
[003740] O composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 701 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 704, para fornecer o composto do título (940 mg).
[003741] MS (ESI) m/z; 281 [M+H]+ Exemplo de Referência 706:2-amino-7-ciclopropil-5-etil-5H-[1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1549
[003742] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 702 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 704, para fornecer o composto do título (1,15 g).
[003743] MS (ESI) m/z; 237 [M+H]+ Exemplo de Referência 707:2-amino-5-etil-7-metil-5H-[ 1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1550
[003744] O composto (2,48 g) obtido no Exemplo de Referência 703 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 704, para fornecer o composto do título (1,55 g).
[003745] MS (ESI) m/z; 211 [M+H]+ Exemplo de Referência 708:2-amino-5-ciclo-hexil-7-metil-5H-[1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1551
[003746] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 703 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 704, para fornecer o composto do título (1,19 g).
[003747] MS (ESI) m/z; 265 [M+H]+ Exemplo de Referência 709:2-bromo-5,7-dietil-5H-[ 1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1552
[003748] Nitrito de terc-butila (690 mg) foi adicionado gota a gota a uma mistura de brometo de cobre (II) (1,25 g) em acetonitrila (16 mL) em temperatura ambiente, e o composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 704 foi adicionado pouco a pouco a 50°C. A mistura re- acional foi agitada com aquecimento a 50°C durante 30 minutos, e concentrada sob pressão reduzida. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,15 g).
[003749] MS (ESI) m/z; 288, 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 710:2-bromo-7-etil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5H-[1,3]tiazol[4,5- d]piridazin-4-ona
Figure img1553
[003750] O composto (940 mg) obtido no Exemplo de Referência 705 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 709, para fornecer o composto do título (830 mg).
[003751] MS (ESI) m/z; 344, 346 [M+H]+ Exemplo de Referência 711:2-bromo-7-ciclopropil-5-etil-5H-[1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1554
[003752] O composto (1,15 g) obtido no Exemplo de Referência 706 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 709, para fornecer o composto do título (1,12 g).
[003753] MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 712:2-bromo-5-etil-7-metil-5H-[ 1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1555
[003754] O composto (1,55 g) obtido no Exemplo de Referência 707 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 709, para fornecer o composto do título (1,69 g).
[003755] MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]+ Exemplo de Referência 713:2-bromo-5-ciclo-hexil-7-metil-5H-[1,3]tiazol[4,5-d]piridazin-4-ona
Figure img1556
[003756] O composto (1,18 g) obtido no Exemplo de Referência 708 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 709, para fornecer o composto do título (1,17 g).
[003757] MS (ESI) m/z; 328, 330 [M+H]+ Exemplo de Referência 714:3-amino-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina
Figure img1557
[003758] A uma solução (20 mL) de 2-cloro-3-nitro-5- trifluorometilpiridina (5,53 g) em metanol foi adicionada solução de me- tóxido de sódio metanol a 28% (5,18 g) a 5°C, e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi adicionada à água gelada, e o sólido resultante foi filtrado e secado para fornecer 2- metóxi-3-nitro-5-trifluorometilpiridina (5,13 g). A uma solução (30 mL) do 2-metóxi-3-nitro-5-trifluorometilpiridina obtido (4,00 g) em metanol foi adicionado carbono de paládio a 10% (400 mg), e a mistura foi agitada a sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomá- cea, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexa- no/acetato de etila = 0/100), para fornecer o composto do título (3,25 g).
[003759] MS (ESI) m/z; 193 [M+H]+ Exemplo de Referência 715: 3-amino-6-bromo-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina
Figure img1558
[003760] A uma solução (32 mL) do composto (3,25 g) obtido no Exemplo de Referência 714 em DMF foi adicionada uma solução (15 mL) de N-bromossuccinimida (3,31 g) em DMF a -40°C, e a mistura foi agitada a -25°C durante 2 horas. Solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 60/40), para fornecer o composto do título (4,40 g).
[003761] MS (ESI) m/z; 271, 273 [M+H]+ Exemplo de Referência 716:3-amino-6-bromo-2-metoxipiridina
Figure img1559
[003762] 3-amino-2-metoxipiridina (9,85 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 715, para fornecer o composto do título (12,6 g).
[003763] MS (ESI) m/z; 203, 205 [M+H]+ Exemplo de Referência 717:3-amino-2-metóxi-6-iodopiridina
Figure img1560
[003764] A uma solução (40 mL) de 3-amino-2-metoxipiridina (5,00 g) em DMF foi adicionada uma solução (20 mL) de N-iodossuccinimida (9,97 g) em DMF a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2,5 horas, uma solução (5,0 mL) de N-iodossuccinimida (1,81 g) em DMF foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada or- gânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 70/30), para fornecer o composto do título (2,54 g).
[003765] MS (ESI) m/z; 251 [M+H]+ Exemplo de Referência 718:3-amino-6-bromo-4-cloro-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina
Figure img1561
[003766] A uma solução (32 mL) do composto (4.40 g) obtido no Exemplo de Referência 715 em DMF foi adicionada uma solução (13 mL) de N-clorossuccinimida (2,60 g) em DMF a 0°C, e a mistura reaci- onal foi agitada durante 2 horas. Solução de tiossulfato de sódio aquosa foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 10 min e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 60/40), para fornecer o composto do título (4,62 g).
[003767] MS (ESI) m/z; 305, 307, 309 [M+H]+ Exemplo de Referência 719: 3-amino-6-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina
Figure img1562
[003768] O composto (12,6 g) obtido no Exemplo de Referência 716 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 718, para fornecer o composto do título (9,60 g).
[003769] MS (ESI) m/z; 237, 239 [M+H]+ Exemplo de Referência 720:3-amino-4-cloro-2-metóxi-6-iodopiridina
Figure img1563
[003770] O composto (2,54 g) obtido no Exemplo de Referência 717 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 718, para fornecer o composto do título (1,75 g).
[003771] MS (ESI) m/z; 285 [M+H]+ Exemplo de Referência 721:3-amino-4-cloro-2-metóxi-5-trifluorometilpiridina
Figure img1564
Exemplo de Referência 722: 3-amino-4-cloro-2-metóxi-6-(propan-2-il)-5-(trifluorometil)piridina
Figure img1565
[003772] A uma solução (39 mL) do composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 718 em 1,4-dioxano foram adicionados aduzido de cloreto de metileno de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) cloreto (80 mg) e solução de toluneno de di-isopropilzinco de 1,0 mol/L (5,89 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, solução de cloreto de amônio aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 85/15) para fornecer Exemplo de Referência 721 (3- amino-4-cloro-2-metóxi-5-trifluorometilpiridina, 382 mg) e Exemplo de Referência 722 (3-amino-4-cloro-2-metóxi-6-(propan-2-il)-5- trifluorometilpiridina, 285 mg).
[003773] Exemplo de Referência 721 (ESI) m/z; 227, 229 [M+H]+
[003774] Exemplo de Referência 722 (ESI) m/z; 269, 271 [M+H]+ Exemplo de Referência 723: 3-amino-4-cloro-2-metóxi-6-(propan-2-il)piridina
Figure img1566
[003775] O composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 719 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 722, para fornecer o composto do título (705 mg).
[003776] MS (ESI) m/z; 201, 203 [M+H]+ Exemplo de Referência 724:3-amino-4-cloro-6-ciclopropil-2-metoxipiridina
Figure img1567
[003777] A uma solução (5,98 mL) do composto (710 mg) obtido no Exemplo de Referência 719 em tolueno foram adicionados aduzido de cloreto de metileno de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (122 mg), uma solução (2,99 mL) de ácido ciclopropilborônico (308 mg) em etanol e 2,0 mol/L de solução de carbonato de sódio aquoso (5,98 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 80/20), para fornecer o composto do título (338 mg).
[003778] MS (ESI) m/z; 199, 201 [M+H]+ Exemplo de Referência 725:3-amino-4-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-metoxipiridina
Figure img1568
[003779] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 720 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 724, para fornecer o composto do título (416 mg).
[003780] MS (ESI) m/z; 253 [M+H]+ Exemplo de Referência 726:2-mercapto-7-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1569
[003781] Uma solução (2,0 mL) do composto (380 mg) obtido no Exemplo de Referência 721 e xantogenato de etila de potássio (807 mg) em DMF foi agitada com aquecimento a 130°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, ácido acético (0,48 mL) e água foram adicionados, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado solução de brometo de hidrogênio-ácido acético a 25% (3,0 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1 hora.A mistura reacional foi resfriada para 0°C, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (249 mg).
[003782] MS (ESI) m/z; 253 [M+H]+ Exemplo de Referência 727: 2-mercapto-6-(propan-2-il)-7-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4- ona
Figure img1570
[003783] O composto (282 mg) obtido no Exemplo de Referência 722 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 726, para fornecer o composto do título (250 mg).
[003784] MS (ESI) m/z; 295 [M+H]+ Exemplo de Referência 728: 2-mercapto-6-(propan-2-il)-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1571
[003785] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 723 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 726, para fornecer o composto do título (631 mg).
[003786] MS (ESI) m/z; 227 [M+H]+ Exemplo de Referência 729:6-ciclopropil-2-mercapto-5H-[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1572
[003787] O composto (338 mg) obtido no Exemplo de Referência 724 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 726, para fornecer o composto do título (293 mg).
[003788] MS (ESI) m/z; 225 [M+H]+ Exemplo de Referência 730:6-(2-fluorofenil)-2-mercapto-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1573
[003789] O composto (410 mg) obtido no Exemplo de Referência 725 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 726, para fornecer o composto do título (378 mg).
[003790] MS (ESI) m/z; 279 [M+H]+ Exemplo de Referência 731:2-metilsulfanil-7-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1574
[003791] A uma solução (4,3 mL) do composto (246 mg) obtido no Exemplo de Referência 726 em DMF foram adicionados carbonato de hidrogênio de sódio (98 mg) e iodeto de metila (67 μL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, água (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (53,0 mg).
[003792] MS (ESI) m/z; 267 [M+H]+ Exemplo de Referência 732: 2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)-7-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin- 4-ona
Figure img1575
[003793] O composto (248 mg) obtido no Exemplo de Referência 727 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 731, para fornecer o composto do título (88,0 mg).
[003794] MS (ESI) m/z; 309 [M+H]+ Exemplo de Referência 733:2-metilsulfanil-6-(propan-2-il)-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1576
[003795] O composto (628 mg) obtido no Exemplo de Referência 728 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 731, para fornecer o composto do título (398 mg).
[003796] MS (ESI) m/z; 241 [M+H]+ Exemplo de Referência 734: 6-ciclopropil-2-metilsulfanil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1577
[003797] O composto (290 mg) obtido no Exemplo de Referência 729 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 731, para fornecer o composto do título (295 mg).
[003798] MS (ESI) m/z; 239 [M+H]+ Exemplo de Referência 735:6-(2-fluorofenil)-2-metilsulfanil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1578
[003799] O composto (375 mg) obtido no Exemplo de Referência 730 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 731, para fornecer o composto do título (337 mg).
[003800] MS (ESI) m/z; 293 [M+H]+ Exemplo de Referência 736:2-metilsulfonil-7-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1579
[003801] A uma solução (400 μL) do composto (53,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 731 em ácido trifluoroacético foi adicionada solução de peróxido de hidrogênio a 30% (80 μL) sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, água (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/100), para fornecer o composto do título (51,4 mg).
[003802] MS (ESI) m/z; 299 [M+H]+ Exemplo de Referência 737:2-metilsulfonil-6-(propan-2-il)-7-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin- 4-ona
Figure img1580
[003803] O composto (88,0 mg) obtido no Exemplo de Referência 732 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 736, para fornecer o composto do título (78,4 mg).
[003804] MS (ESI) m/z; 341 [M+H]+ Exemplo de Referência 738:2-metilsulfonil-6-(propan-2-il)-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1581
[003805] O composto (297 mg) obtido no Exemplo de Referência 733 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 736, para fornecer o composto do título (314 mg).
[003806] MS (ESI) m/z; 273 [M+H]+ Exemplo de Referência 739:6-ciclopropil-2-metilsulfonil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1582
[003807] O composto (292 mg) obtido no Exemplo de Referência 734 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 736, para fornecer o composto do título (250 mg).
[003808] MS (ESI) m/z; 271 [M+H]+ Exemplo de Referência 740:6-(2-fluorofenil)-2-metilsulfonil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1583
[003809] O composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 735 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 736, para fornecer o composto do título (165 mg).
[003810] MS (ESI) m/z; 325 [M+H]+ Exemplo de Referência 741:3-amino-4-cloro-6-(propen-2-il)-2-metoxipiridina
Figure img1584
[003811] O composto (4,00 g) obtido no Exemplo de Referência 719 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 724, para fornecer o composto do título (3.35 g).
[003812] MS (ESI) m/z; 199, 201 [M+H]+ Exemplo de Referência 742:2-metilsulfanil-6-(propen-2-il)-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1585
[003813] Uma solução (20 mL) do composto (3,35 g) obtido no Exemplo de Referência 741 e xantogenato de etila de potássio (8,11 g) em DMF foi agitada com aquecimento a 130°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, ácido acético (7,0 mL) e água foram adicionados, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e secado. Ao sólido obtido foi adicionado 25% solução de brometo de hidrogênio-ácido acético (25 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e secado. A uma solução (85 mL) do sólido obtido em DMF foram adicionados carbonato de hidrogênio de sódio (1,70 g) e iodeto de metila (1,05 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e adicionada to solução de cloreto de amônio aquosa. O sólido precipitado foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 90/10), para fornecer o composto do título (302 mg).
[003814] MS (ESI) m/z; 239 [M+H]+ Exemplo de Referência 743:6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilsulfanil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1586
[003815] A uma solução mista do composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 742 em 1,4-dioxano-water (5,0 mL-2,5 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (2,5 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, extraída duas vezes com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 93/7), para fornecer o composto do título (28 mg).
[003816] MS (ESI) m/z; 257 [M+H]+ Exemplo de Referência 744: 6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(4-metoxibenzilóxi)-2-metilsulfanil- [1,3]tiazol[4,5-c]piridina
Figure img1587
[003817] A uma solução (7,0 mL) do composto (231 mg) obtido no Exemplo de Referência 743 em DMF foram adicionados carbonato de potássio (249 mg) e cloreto de 4-metoxibenzila (147 μL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A mis-tura reacional foi resfriada para 0°C, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 60/40), para fornecer o composto do título (338 mg).
[003818] MS (ESI) m/z; 377 [M+H]+ Exemplo de Referência 745: 6-(2-fluoropropan-2-il)-4-(4-metoxibenzilóxi)-2-metilsulfanil-[1,3]tiazol[4,5-c]piridina
Figure img1588
[003819] A uma solução (15 mL) do composto (335 mg) obtido no Exemplo de Referência 744 em cloreto de metileno foi adicionada uma solução (5,0 mL) de trifluoreto de N,N-dietilaminossúlfur (175 μL) em cloreto de metileno a -25°C, e a mistura reacional foi agitada a -20°C durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com cloro-fórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 100/0 - 85/15), para fornecer o composto do título (305 mg).
[003820] MS (ESI) m/z; 379 [M+H]+ Exemplo de Referência 746: 6-(2-fluoropropan-2-il)-4-(4-metoxibenzilóxi)-2-metilsulfinil- [1,3]tiazol[4,5-c]piridina
Figure img1589
[003821] A uma solução (11 mL) do composto (311 mg) obtido no Exemplo de Referência 745 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 226 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1,5 hora, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foi adicionado solvente misto de hexano-dietil éter (1:1), e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (320 mg).
[003822] MS (ESI) m/z; 395 [M+H]+ Exemplo de Referência 747: (R)-N-benzil-1-[6-(2-fluoropropan-2-il)-4-(4-metoxibenzilóxi)-[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img1590
[003823] A uma solução (3,0 mL) do composto (124 mg) obtido no Exemplo de Referência 746 em DMF foram adicionados (D)-prolina (54 mg) e carbonato de césio (256 mg), e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (82 μL), benzilamina (52 μL), cloridrato de EDC (90 mg) e mono-hidrato de HOBt (72 mg), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 85/15 - 20/80), para fornecer o composto do título (133 mg).
[003824] MS (ESI) m/z; 535 [M+H]+ Exemplo de Referência 748: 6-bromo-2-mercapto-5H-[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1591
[003825] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 719 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 726, para fornecer o composto do título (1,20 g).
[003826] MS (ESI) m/z; 263, 265 [M+H]+ Exemplo de Referência 749: 6-bromo-2-metilsulfanil-5H-[ 1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1592
[003827] O composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 748 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 731, para fornecer o composto do título (959 mg).
[003828] MS (ESI) m/z; 277, 279 [M+H]+ Exemplo de Referência 750: 6-bromo-5-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4- ona
Figure img1593
[003829] A uma solução (19.4 mL) do composto (955 mg) obtido no Exemplo de Referência 749 em DMF foram adicionados carbonato de potássio (952 mg) e cloreto de 4-metoxibenzila (563 μL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2 horas. A mis-tura reacional foi resfriada para 0°C, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 95/5 - 40/60), para fornecer o composto do título (299 mg).
[003830] MS (ESI) m/z; 397, 399 [M+H]+ Exemplo de Referência 751: 6-bromo-5-(4-metoxibenzil)-2-metilsulfinil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4- ona
Figure img1594
[003831] A uma solução (10 mL) do composto (195 mg) obtido no Exemplo de Referência 750 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 120 mg) sob resfriamento por gelo. A mistura reaci- onal foi agitada sob resfriamento por gelo durante 1 hora, à mistura reacional foram adicionados solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (204 mg).
[003832] MS (ESI) m/z; 413, 415 [M+H]+ Exemplo de Referência 752: Terc-butil éster de ácido (R)-1-[6-bromo-5-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5- di-hidro[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
Figure img1595
[003833] Uma solução mista do composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 751, D-prolina-terc-butil éster (124 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (1,26 mL) foi agitada com aquecimento a 140°C du-rante 9 horas. D-prolina-terc-butil éster (248 mg) e N-metilpirrolidona (200 μL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 140°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 40/60). Ao produto obtido foi adicionado solvente misto de hexano-dietil éter (1:1), e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (86,6 mg).
[003834] MS (ESI) m/z; 520, 522 [M+H]+ Exemplo de Referência 753: 3-amino-4-cloro-2-hidróxi-6-trifluorometilpiridina
Figure img1596
[003835] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6-trifluorometilpiridin-2-ol (1,50 g) sintetizada pelo método descrito no US 2007/197478 A1, cloreto de amônio (397 mg) e pó de ferro (1,38 g) em metanol (20 mL), THF (20 mL) e água (10 mL) foi agitada a 70°C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila, e filtrado novamente através de terra diato- mácea. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. Ao sólido obtido foi adicionado hexano/acetato de etila = 2/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1,21 g).
[003836] MS (ESI) m/z; 213 [M+H]+ Exemplo de Referência 754:4-hidróxi-2-mercapto-6-trifluorometil-[1,3]tiazol[4,5-c]piridina
Figure img1597
[003837] O composto (700 mg) obtido no Exemplo de Referência 753 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 726, para fornecer o composto do título (716 mg).
[003838] MS (ESI) m/z; 253 [M+H]+ Exemplo de Referência 755:2-metilsulfanil-6-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1598
[003839] A uma mistura do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 754 e carbonato de hidrogênio de sódio (240 mg) em DMF (8 mL)/THF (4 mL) foi adicionado gota a gota iodometano (163 μL) a - 10°C. A mistura reacional foi agitada a -10°C durante 30 minutos e agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacio- nal foi acidificada com 1,0 mol/L de ácido clorídrico, e água foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água, e dissolvido em acetato de etila/metanol = 5/1. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel NH (solvente; hexano/acetato de etila = 60/40 - 0/100), para fornecer o composto do título (24 mg).
[003840] MS (ESI) m/z; 266 [M+H]+ Exemplo de Referência 756:7-cloro-2-metilsulfanil-6-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1599
[003841] Uma mistura (5,3 mL) do composto (530 mg) obtido no Exemplo de Referência 755 e N-clorossuccinimida (372 mg) em DMF foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2 horas. N- clorossuccinimida (53 mg) foi adicionado, e a mistura foi também agi- tada com aquecimento durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada por gelo, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 40/60), para fornecer o composto do título (197 mg).
[003842] MS (ESI) m/z; 301 [M+H]+ Exemplo de Referência 757:7-iodo-2-metilsulfanil-6-trifluorometil-5H-[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img1600
[003843] A uma solução (5,5 mL) do composto (550 mg) obtido no Exemplo de Referência 755 em DMF foi adicionado N- iodossuccinimida (511 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e agitada com aquecimento a 70°C durante 2 horas. N-iodossuccinimida (139 mg) foi adicionado, e a mistura foi também agitada com aquecimento durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada por gelo, e diluída com água. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água, e dissolvido em acetato de etila/metanol = 5/1. A solução obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao sólido obtido foram adicionados hexano/dietil éter=3/1, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (725 mg).
[003844] MS (ESI) m/z; 393 [M+H]+ Exemplo de Referência 758:Cloridrato de (R)-N-benzilpiperidina-2-carboxamida
Figure img1601
[003845] Ácido (R)-N-(terc-butoxicarbonil)-piperidina-2-carboxílico (7,63 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Refe-rência 341, para fornecer o composto do título (6,74 g).
[003846] MS (ESI) m/z; 219 [M+H]+ Exemplo de Referência 759:Cloridrato de (R)-N-benzilmorfolina-3-carboxamida
Figure img1602
[003847] Ácido (R)-N-(terc-butoxicarbonil)-morfolina-3-carboxílico (581 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 341, para fornecer o composto do título (430 mg).
[003848] MS (ESI) m/z; 221 [M+H]+ Exemplo de Referência 760:Cloridrato de (R)-N-[(piridin-2-il)metil]pirrolidina-2-carboxamida
Figure img1603
[003849] N-(terc-butoxicarbonil)-D-prolina (5,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 341, para fornecer o composto do título (5,04 g).
[003850] MS (ESI) m/z; 206 [M+H]+ Exemplo de Referência 761: Cloridrato de (R)-N-( 1 -fenilciclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img1604
[003851] N-(terc-butoxicarbonil)-D-prolina (3,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 341, para fornecer o composto do título (3,21 g).
[003852] MS (ESI) m/z; 231 [M+H]+ Exemplo de Referência 762:Cloridrato de (R)-N-( 1 -metil-1-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img1605
[003853] N-(terc-butoxicarbonil)-D-prolina (6,82 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 341, para fornecer o composto do título (8,60 g).
[003854] MS (ESI) m/z; 233 [M+H]+ Exemplo de Referência 763:2-bromo-7-propil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1606
[003855] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (10 g) e etil éster de ácido 3-oxo-hexanoico (10,6 g) foram adicionados ao ácido fosfórico (60 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mis- tura foi dissolvida, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (6,2 g).
[003856] MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]+ Exemplo de Referência 764:2-bromo-7-metil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1607
[003857] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (27,6 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 763, para fornecer o composto do título (24,6 g).
[003858] MS (ESI) m/z; 246, 248 [M+H]+ Exemplo de Referência 765: 2-bromo-7-etil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1608
[003859] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (3,60 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 763, para fornecer o composto do título (2,60 g).
[003860] MS (ESI) m/z; 260, 262 [M+H]+ Exemplo de Referência 766:2-bromo-7-fenil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1609
[003861] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (3,60 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 763, para fornecer o composto do título (410 mg).
[003862] MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 767:2-bromo-6,7-dimetil-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1610
[003863] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (1000 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 763, para fornecer o composto do título (540 mg).
[003864] MS (ESI) m/z; 260, 262 [M+H]+ Exemplo de Referência 768: 2-bromo-7-metil-6-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1611
[003865] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (5,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 763, para fornecer o composto do título (2,69 g).
[003866] MS (ESI) m/z; 288, 290 [M+H]+ Exemplo de Referência 769: 2-bromo-7-metil-6-fenil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1612
[003867] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (1,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 763, para fornecer o composto do título (369 mg).
[003868] MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 770: 2-bromo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-[1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-5-ona
Figure img1613
[003869] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (4,70 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 763, para fornecer o composto do título (5,70 g).
[003870] MS (ESI) m/z; 286, 288 [M+H]+ Exemplo de Referência 771:2-bromo-7-etil-6-fluoro-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1614
[003871] A uma solução (56 mL) de metal éster de ácido 3-oxo- pentanoico (3,67 g) em acetonitrila foi adicionado bistetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (10,0 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, dietil éter foi adicionado, e a mistura foi lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer metil éster de ácido 2-fluoro-3-oxo-pentanoico (3,24 g). O metil éster de ácido 2-fluoro- 3-oxo-pentanoico obtido (3,24 g) e 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (3,28 g) foram adicionados ao ácido fosfórico (18,4 g), e a mistura rea- cional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (1,14 g).
[003872] MS (ESI) m/z; 278, 280 [M+H]+ Exemplo de Referência 772:2-bromo-6-fluoro-7-propil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1615
[003873] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (4,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 771, para fornecer o composto do título (1,10 g).
[003874] MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]+ Exemplo de Referência 773:2-bromo-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1616
[003875] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (10 g) e metil éster de ácido 4-metil-3-oxopentanoico (9,6 g) foram adicionados ao ácido sulfúri- co concentrado (60 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e agitada com aquecimento a 60°C durante 4 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e neutralizada com 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquoso. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (10,9 g).
[003876] MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]+ Exemplo de Referência 774:2-bromo-7-trifluorometil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1617
[003877] 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (3,60 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 773, para fornecer o composto do título (757 mg).
[003878] MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 775:2-bromo-5H-[ 1,3,4]tiadiazol[2,3-b]quinazolin-5-ona
Figure img1618
[003879] A uma solução (30 mL) de 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (3,0 g) em ácido acético foi adicionado ácido antranílico (1,7 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o sólido resultante foi lavada com di-isopropil éter, e coletado por filtragem. O sólido obtido foi dissolvida em clorofórmio, e a solução foi lavada uma vez com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, ao sólido resultante foi adicionado acetato de etila, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (0,6 g).
[003880] MS (ESI) m/z; 282, 284 [M+H]+ Exemplo de Referência 776: 2-bromo-6-metil-8H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ona
Figure img1619
[003881] Uma mistura de 2,5-dibromo[1,3,4]tiadiazol (2,0 g) e etil éster de ácido 2-amino-5-metiltiofeno-3-carboxílico (1,5 g) foi agitada com aquecimento a 160°C durante 30 minutos. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, dissolvida em clorofórmio (200 mL), lavada uma vez com 1,0 mol/L de ácido clorídrico (30 mL), e lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10). Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (0,9 g).
[003882] MS (ESI) m/z; 302, 304 [M+H]+ Exemplo de Referência 777: 2-bromo-9H-pirido[2,3-d][1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-9-ona
Figure img1620
[003883] Uma mistura de 2-amino-5-bromo[1,3,4]tiadiazol (2,8 g) e ácido 2-cloropiridina-3-carboxílico (2,6 g) foi agitada com aquecimento a 200°C durante 1 hora. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, dissolvida em clorofórmio (200 mL), lavada uma vez com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10). Acetato de etila foi adicionado ao produto obtido, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (0,16 g).
[003884] MS (ESI) m/z; 283, 285 [M+H]+ Exemplo de Referência 778: 2-bromo-6-cloro-7-etil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1621
[003885] A uma solução (22 mL) do composto (1,7 g) obtido no Exemplo de Referência 765 em acetonitrila foi adicionado N- clorossuccinimida (850 mg) em temperatura ambiente, e a mistura re- acional foi agitada com aquecimento a 60°C durante 7 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio), para fornecer o composto do título (1,2 g).
[003886] MS (ESI) m/z; 294, 296 [M+H]+ Exemplo de Referência 779: 2-bromo-6-cloro-7-metil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1622
[003887] O composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 764 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 778, para fornecer o composto do título (516 mg).
[003888] MS (ESI) m/z; 280, 282 [M+H]+ Exemplo de Referência 780: 2-bromo-6-cloro-7-(propan-2-il)-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img1623
[003889] O composto (1350 mg) obtido no Exemplo de Referência 773 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 778, para fornecer o composto do título (574 mg).
[003890] MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 781: Dietil éster de ácido (EZ)-2-etilpropeno-1,3-dicarboxílico
Figure img1624
[003891] A uma solução (30 mL) de 2-pentinoato de etila (10,0 g) e acetoacetato de etila (10 mL) em etanol foi adicionada gota a gota so-lução de etanol de etóxido de sódio a 20% (6,1 mL) a 80°C durante 1 hora, e a mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, dietil éter foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com 1,0 mol/L de ácido clorídrico e uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 80/20), para fornecer o composto do título (12,8 g, cis:trans=>4:1).
[003892] MS (ESI) m/z; 215 [M+H]+ Exemplo de Referência 782:4-etil-2H-piran-2,6(3H)-diona
Figure img1625
[003893] Ao composto (12,8 g) obtido no Exemplo de Referência 781 foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (11,9 g/67 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e lavada uma vez com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (25 mL), e extraída 3 vezes com dietil éter. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado anidrido acético (10,6 mL), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 80°C durante 3 horas, anidrido acético (3,0 mL) foram adicionados, e a mistura foi também agitada com aquecimento durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi evaporado sob pressão reduzida a 12 mmHg (160-170°C), para fornecer o composto do título (6,5 g).
[003894] MS (ESI) m/z; 141 [M+H]+ Exemplo de Referência 783: 7-etil-2-metilsulfanil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]piridin-5-ona
Figure img1626
[003895] A uma solução (10 mL) de ditiocarbazato de metila (1,3 g) em THF foi adicionado o composto (1,5 g) obtido no Exemplo de Referência 782, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, ácido fosfórico a 85% (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. Após confirmação da conclusão da reação, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 90/10) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (2,3 g).
[003896] MS (ESI) m/z; 227 [M+H]+ Exemplo de Referência 784:7-metil-2-metilsulfanil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]piridin-5-ona
Figure img1627
[003897] Ditiocarbazato de metila (970 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 783, para fornecer o composto do título (1115 mg).
[003898] MS (ESI) m/z; 213 [M+H]+ Exemplo de Referência 785: 7-etil-2-metilsulfonil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]piridin-5-ona
Figure img1628
[003899] A uma solução (20 mL) do composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 783 em cloreto de metileno foi adicionado mCPBA (69-75%, 3,52 g) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. mCPBA (69-75%, 0,8 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Solução de tiossulfato de sódio aquoso e clorofórmio foram adicionados, e a mistura foi lavada uma vez com água, e uma vez com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 - 95/5), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título (0,56 g).
[003900] MS (ESI) m/z; 259 [M+H]+ Exemplo de Referência 786: 7-metil-2-metilsulfonil-5H-[1,3,4]tiadiazol[3,2-a]piridin-5-ona
Figure img1629
[003901] O composto (550 mg) obtido no Exemplo de Referência 784 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 785, para fornecer o composto do título (300 mg).
[003902] MS (ESI) m/z; 245 [M+H]+ Exemplo de Referência 787: 3-amino-6-bromopiridina-N-metil-2-carboxamida
Figure img1630
[003903] A uma solução (5 mL) de ácido 3-amino-6-bromopiridina-2- carboxílico (280 mg) sintetizada pelo método descrito no WO 2008/106692 A1 e WO 2005/97805 A1 em DMF foram adicionados solução de metilamônio aquosa (0,16 mL), cloridrato de EDC (320 mg), mono-hidrato de HOBt (255 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,225 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após confirmação da conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50), para fornecer o composto do título (260 mg).
[003904] MS (ESI) m/z; 230, 232 [M+H]+ Exemplo de Referência 788: 3-amino-6-bromopiridina-N-etil-2-carboxamida
Figure img1631
[003905] Ácido 3-amino-6-bromopiridina-2-carboxílico (280 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 787, para fornecer o composto do título (295 mg).
[003906] MS (ESI) m/z; 244, 246 [M+H]+ Exemplo de Referência 789: 3-amino-6-bromopiridina-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-carboxamida
Figure img1632
[003907] Ácido 3-amino-6-bromopiridina-2-carboxílico (350 mg) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 787, para fornecer o composto do título (459 mg).
[003908] MS (ESI) m/z; 298, 300 [M+H]+ Exemplo de Referência 790: 6-bromo-2-etil-3-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1633
[003909] Uma mistura do composto (260 mg) obtido no Exemplo de Referência 787, ortopropionato de trimetila (2,2 mL) e anidrido acético (2,2 mL) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/20 - 70/30), para fornecer o composto do título (160 mg).
[003910] MS (ESI) m/z; 268, 270 [M+H]+ Exemplo de Referência 791: 6-bromo-2,3-dimetilpirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1634
[003911] O composto (70 mg) obtido no Exemplo de Referência 787 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 790, para fornecer o composto do título (60 mg).
[003912] MS (ESI) m/z; 254, 256 [M+H]+ Exemplo de Referência 792: 6-bromo-3-etil-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1635
[003913] O composto (295 mg) obtido no Exemplo de Referência 788 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 790, para fornecer o composto do título (200 mg).
[003914] MS (ESI) m/z; 268, 270 [M+H]+ Exemplo de Referência 793:6-bromo-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1636
[003915] O composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 789 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 790, para fornecer o composto do título (162 mg).
[003916] MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 794: 6-bromo-3-metil-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1637
[003917] Uma mistura do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 787, anidrido trifluoroacético (0,6 mL) e piridina (0,35 mL) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. A mistura reacional foi deixa- da resfriar para temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/20 - 70/30), para fornecer o composto do título (230 mg).
[003918] MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]+ Exemplo de Referência 795:6-bromo-3-etil-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1638
[003919] O composto (145 mg) obtido no Exemplo de Referência 788 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 794, para fornecer o composto do título (210 mg).
[003920] MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]+ Exemplo de Referência 796: 3-amino-6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)piridina-2-carboxamida
Figure img1639
[003921] A uma solução (30 mL) de ácido 3-amino-6-bromopiridina- 2-carboxílico (3,00 g) em DMF foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (3,6 mL), 2,4-dimetoxibenzilamina (3,50 g), cloridrato de EDC (4,00 g) e mono-hidrato de HOBt (3,20 g), e a mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adi- cionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 20/80), para fornecer o composto do título (5,00 g).
[003922] MS (ESI) m/z; 366, 368 [M+H]+ Exemplo de Referência 797:6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-[(2-metilpropanoil)amino]piridina-2- carboxamida
Figure img1640
[003923] A uma solução (20 mL) do composto (1000 mg) obtido no Exemplo de Referência 796 em cloreto de metileno foram adicionados trietilamina (760 μL) e cloreto de isoburirila (350 mg) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao produto bruto foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, e secado, para fornecer o composto do título (1140 mg).
[003924] MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]+ Exemplo de Referência 798: 6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]piridina-2- carboxamida
Figure img1641
[003925] O composto (1000 mg) obtido no Exemplo de Referência 796 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 797, para fornecer o composto do título (1330 mg).
[003926] MS (ESI) m/z; 488, 490 [M+H]+ Exemplo de Referência 799:6-bromo-3-{[(1 -clorociclopropil)carbonil]amino}-N-(2,4-dimetoxibenzil)piridina-2-carboxamida
Figure img1642
[003927] A uma solução (10 mL) de ácido 1- clorociclopropanocarboxílico (660 mg) em cloreto de metileno foram adicionados cloreto de oxalila (470 μL) e DMF (uma gota), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionado gota a gota a uma solução (20 mL) do composto (1000 mg) obtido no Exemplo de Referência 796 e trietilami- na (1,60 mL) em cloreto de metileno sob resfriamento por gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; clorofórmio), para for-necer o composto do título (1280 mg).
[003928] MS (ESI) m/z; 468, 470 [M+H]+ Exemplo de Referência 800: 6-bromo-3-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(propan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1643
[003929] A uma solução (10 mL) do composto (1,14 g) obtido no Exemplo de Referência 797 em cloreto de metileno foram adicionados clorotrimetilsilano (3.30 mL) e trietilamina (11,0 mL), e a mistura reaci- onal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e 1,0 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 - 0/100), para fornecer o composto do título (0,80 g).
[003930] MS (ESI) m/z; 418, 420 [M+H]+ Exemplo de Referência 801: 6-bromo-3-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-fluorofenil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1644
[003931] O composto (1,33 g) obtido no Exemplo de Referência 798 foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 800, para fornecer o composto do título (1,07 g).
[003932] MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]+ Exemplo de Referência 802: 6-bromo-2-(1-clorociclopropil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure img1645
[003933] Ao composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 799 foi adicionada uma solução mista de trietilsilano (0,70 mL) e ácido tri- fluoroacético (12,0 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem e secado, para fornecer o composto do título (570 mg).
[003934] MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]+ Exemplo de Referência 803: 7-cloro-2-propil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-4-ona
Figure img1646
[003935] Etil éster de ácido 3-oxo-hexanoico (5,90 g) e 3-amino-6- cloropiridazina (4,00 g) foram adicionados ao ácido fosfórico (40 g), e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 120°C durante 3 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e água (200 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (solvente; acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (2,37 g).
[003936] MS (ESI) m/z; 224, 226 [M+H]+ Exemplo de Referência 804: 7-cloro-2-etil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-4-ona
Figure img1647
[003937] 3-amino-6-cloropiridazina (3,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 803, para fornecer o composto do título (1,62 g).
[003938] MS (ESI) m/z; 210, 212 [M+H]+ Exemplo de Referência 805:7-cloro-2-(propan-2-il)-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-4-ona
Figure img1648
[003939] 3-amino-6-cloropiridazina (6,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 803, para fornecer o composto do título (940 mg).
[003940] MS (ESI) m/z; 224, 226 [M+H]+ Exemplo de Referência 806: 7-cloro-2-fenil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-4-ona
Figure img1649
[003941] 3-amino-6-cloropiridazina (5,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 803, para fornecer o composto do título (900 mg).
[003942] MS (ESI) m/z; 258, 260 [M+H]+ Exemplo de Referência 807: 7-cloro-3-fluoro-2-propil-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-4-ona
Figure img1650
[003943] A uma solução (140 mL) de etil éster de ácido 3-oxo- hexanoico (10,2 g) em acetonitrila foi adicionado bistetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (25,0 g) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 100°C durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi lavada uma vez com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 - 80/20) para fornecer etil éster de ácido 2-fluoro-3- oxo-hexanoico (8,40 g). Uma mistura de do etil éster de ácido 2-fluoro- 3-oxo-hexanoico obtido (4,1 g), 3-amino-6-cloropiridazina (2,70 g) e ácido fosfórico (30 g) foi agitada com aquecimento a 120°C durante 3 horas. Após confirmação da conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e água (200 mL) foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavada uma vez com água, e dissolvida em clorofórmio. A solução obtida foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. Ao produto obtido foi adicionado di-isopropil éter, e o sólido foi coletado por filtragem, para fornecer o composto do título (1,74 g).
[003944] MS (ESI) m/z; 242, 244 [M+H]+ Exemplo de Referência 808: 7-cloro-2-etil-3-fluoro-4H-pirimido[ 1,2-b]piridazin-4-ona
Figure img1651
[003945] 3-amino-6-cloropiridazina (3,00 g) foi tratado por um método similar àquele no Exemplo de Referência 807, para fornecer o composto do título (2,08 g).
[003946] MS (ESI) m/z; 228, 230 [M+H]+
Experimento Farmacológico Teste Inibitório de KAT-II Composto de Teste
[003947] Os compostos descritos nos Exemplos acima mencionados foram usados para o teste inibitório de KAT-II.
Preparação de KAT-II recombinante humano
[003948] O KAT-II recombinante humano foi preparado como segue.
[003949] O rótulo de His e rótulo de proteína de ligação de maltose foram adicionados ao terminal N de um gene codificando KAT-II humano (Número de acesso Genbank: AF481738.1), e o gene obtido foi incorporado em pET32 (Merck Nihon Millipore), que é um vetor de ex-pressão de Escherichia coli. O KAT-II recombinante humano produzido por BL21(DE3) Escherichia coli (Merck Nihon Millipore, 69450) trans-formado usando o plasmídeo foi purificado usando uma coluna de resina de amilose (New England Biolabs, #800-21 L).
Método de teste
[003950] A ação inibitória do composto de teste em KAT-II recombi- nante humano foi determinado pelo seguinte método.
[003951] A uma mistura reacional (45 μL) contendo 3,0 μmol/L de cinurenina, 10 μmol/L de fosfato piridoxal, 2,0 ng/μL de KAT-II recom- binante humano, e 150 mmol/L de tampão de tris(hidroximetil)aminometano-acetato (pH 8,0) foi adicionada uma so-lução de sulfóxido de dimetila a 10% (5 μL) de cada composto de teste preparado, e a mistura foi reagida a 37°C durante 1 hora. Após a rea-ção, ácido tricloroacético a 50% (5 μL) foi adicionado para terminar a reação.
[003952] O ácido cinurênico resultante foi quantificado como segue por cromatografia líquida de desempenho elevado. Uma mistura reaci- onal de enzima foi separada por uma coluna de fase reversa de octa- decilsilano (SC-5ODS, Eicom Corporation; fase móvel: 250 mmol/L de acetato de zinco, 50 mmol/L de acetato de sódio, e acetonitrila a 5,0% (pH 6,2)) incubada a 30°C, e ácido cinurênico foi quantificado usando um detector de fluorescência (RF-20Axs, Shimadzu Corporation) um comprimento de onda de excitação de 354 nm, um comprimento de onda de detecção de 460 nm. A curva analítica foi desenhada a cada momento por um método padrão externo. Cada composto de teste foi testado por uma avaliação dual em cada concentração. O nível de ácido cinurênico na presença de um composto de teste em cada concentração foi convertido em % com relação ao ácido cinurênico resultante de uma reação com uma enzima sozinha como 100%, e os valores obtidos foram ajustados à curva S para determinar o IC50.
Resultados
[003953] Os valores IC50 dos respectivos compostos teste são mostrados nas seguintes Tabela 1 - Tabela 3.Tabela 1
Figure img1652
Figure img1653
Tabela 2
Figure img1654
Figure img1655
Tabela 3
Figure img1656
Figure img1657
Aplicabilidade Industrial
[003954] O composto (I), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção, mostra uma ação inibitória de KAT-II. Portanto, o composto (I), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo da presente invenção, é útil para a profilaxia ou tratamento de várias doenças (por exemplo, esquizofrenia) envolvendo KAT-II.
[003955] Este Pedido é baseado no Pedido de Patente n° 2014089185 depositado no Japão, o teor do qual pe incorporado em sua totalidade aqui.

Claims (27)

1. Composto representado pela fórmula (I):
Figure img1658
caracterizado pelo fato de que o anel A é um grupo aromático opcionalmente substituído, um de X1 e X2 é um átomo de carbono, e o outro é um átomo de nitrogênio, X3 é um átomo de nitrogênio, ou CR2, X4 é um átomo de nitrogênio, ou CR3, X5 é um átomo de enxofre, ou -CH=CH-, Z1 é um átomo de oxigênio, -C(R6)(R7)-, -NH-, -C(R6)(R7)- NH-, -NH-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-O-, -O-C(R6)(R7)-, ou uma ligação simples (onde a extremidade esquerda mostra uma ligação ao anel A, e a extremidade direita mostra uma ligação à carbonila adjacente), um de Z2 e Z3 é CH e o outro é um átomo de nitrogênio, ou ambos são átomos de nitrogênio, R1 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, ou um átomo de halogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, ou cicloalcóxi opcionalmente substituído, ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente X2 e átomo de carbono, um anel opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou um átomo de halogênio, R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente Z2 e Z3, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, R6 e R7 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, um cicloalcano opcionalmente substituído, uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img1659
é (A) quando X1 é um átomo de carbono e X2 é um átomo de nitrogênio, um grupo representado pela seguinte fórmula (i-a):
Figure img1660
(B) quando X1 é um átomo de nitrogênio e X2 é um átomo de carbono, um grupo representado pela seguinte fórmula (i-b):
Figure img1661
contanto que (a) quando uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img1662
for um grupo representado pela fórmula (ii-a):
Figure img1663
(a-1) Z2 seja um átomo de nitrogênio, e Z3 seja CH ou um átomo de nitrogênio; (a-2) Z2 seja CH, e Z3 seja um átomo de nitrogênio, e uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I):
Figure img1664
for um grupo representado pela fórmula (v-x):
Figure img1665
(a-3) Z2 seja CH, e Z3 seja um átomo de nitrogênio, e uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I):
Figure img1666
for um grupo representado pela fórmula (v-y):
Figure img1667
e uma parte representada pela seguinte fórmula na formula (I):
Figure img1668
é um grupo representado pela fórmula (iii-a), (iii-b), ou (iii-c):
Figure img1669
em que R6x e R7x são cada qual alquila opcionalmente substituída ou R6x e R7x são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, um cicloalcano opcionalmente substituído, R8x é halogenoalquila, ou um átomo de flúor, e (b) quando uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img1670
é um grupo representado pela fórmula (ii-b):
Figure img1671
(b-1) Z2 é um átomo de nitrogênio, e Z3 é CH ou um átomo de nitrogênio; ou (b-2) Z2 é CH, e Z3 é um átomo de nitrogênio, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente Z2 e Z3, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, e uma parte representada pela seguinte fórmula (I):
Figure img1672
é um grupo representado pela fórmula (iii-d):
Figure img1673
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1674
é um grupo representado pela fórmula (iv-a), (iv-b), (iv-c), (iv- d), (iv-e), (iv-f), ou (iv-g):
Figure img1675
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anel A é um grupo aromático monocíclico ou bicílico de 5 a 11 membros opcionalmente contendo, além do átomo de carbono, 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (1) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas, alcóxi, e um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (4) alcóxi opcionalmente substituído por 1-7 átomos de halogênio; e (5) um átomo de halogênio), R1 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcoxialquilas; (d) um átomo de halogênio; (e) fenila; ou (f) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), R2 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1 a 7 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquilideno, ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos), e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcanoilóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenilalquila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halogênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (i) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi), ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o adjacente X2 e átomo de carbono, um anel selecionado do grupo que consiste em cicloalqueno (C4-C7) de 4 a 7 membros , benzeno, um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, e um heteroareno monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido anel é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), R3 é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; (c) cicloalquila; ou (d) um átomo de halogênio, R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila, ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o Z2 e Z3 adjacentes, heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membros contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), e R6 e R7 são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e um átomo de halogênio; ou (c) cicloalquila, ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1676
é um grupo representado pela fórmula (v):
Figure img1677
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que Z1 é -C(R6)(R7)-NH-, ou um sal farmacológicamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1678
é um grupo representado pela fórmula (vi):
Figure img1679
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e átomo de carbono, pirrolidina, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 e 4 a 7, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1680
é um grupo representado pela seguinte fórmula (iv-a), (iv-b),(iv-c), (iv-d), ou (iv-e):
Figure img1681
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1682
é um grupo representado pela fórmula (iv-a), (iv-c), ou (iv-d), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo fato de que a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1683
é um grupo representado pela fórmula (iv-a), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que, na fórmula (I), a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1684
é um grupo cíclico representado pela seguinte fórmula:
Figure img1685
em que R1a é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1-7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila; (d) fenila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), R2a é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1-7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcanoilóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halogênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (i) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi), ou R1a e R2a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e átomo de carbono, (a) um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo nitrogênio contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, além do átomo de carbono (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio); ou (b) heteroareno contendo nitrogênio monocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (o referido heteroareno contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), e a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1686
é um grupo representado pela seguinte fórmula:
Figure img1687
em que o anel A-1 é C6-C11 arila monocíclica ou bicíclica, ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio, Z1a é um átomo de oxigênio, -C(R6a)(R7a)-, -NH-, - C(R6a)(R7a)-NH-, -NH-C(R6a)(R7a)-, -C(R6a)(R7a)-O-, -O-C(R6a)(R7a)-, ou uma ligação simples (em que a extremidade esquerda mostra uma ligação ao anel A-1, e a extremidade direita mostra uma ligação à carbonila adjacente), (a) um de Z2a e Z3a é CH e o outro é um átomo de nitrogênio, ou (b) ambos deles são átomos de nitrogênio, R4a e R5a são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila, ou, R4a e R5a são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2a e Z3a adjacentes, heterociclo não aromático contendo nitrogênio monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), e R6a e R7a são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alcóxi, e um átomo de halogênio; ou (c) cicloalquila, ou R6a e R7a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, cicloalcano, R8a, R8b e R8c são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) ciano; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1-7 átomos de halogênio; ou (f) um átomo de halogênio, e n é 0 ou 1, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que Z2a é CH, e Z3a é um átomo de nitrogênio, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracter-izado pelo fato de que Z2a é um átomo de nitrogênio, e Z3a é CH, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o anel A-1 é fenila, indanila, tetra- hidronaftila, furila, tienila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, di- hidrobenzofuranila, benzodioxolanila, ou tetra-hidroquinolila, Z1a é um átomo de oxigênio, -C(R6a)(R7a)-, -NH-, - C(R6a)(R7a)-NH-, -NH-C(R6a)(R7a)-, -C(R6a)(R7a)-O-, ou -O-C(R6a)(R7a)-, R1a é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1-7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, oxetanila, e tetra- hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila; (d) fenila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em pirrolidila, piperidila, morfolinila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), R2a é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1-7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 oxos, e um grupo heterocíclico monocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halogênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila selecionada do grupo que consiste em tienila, pirazolila, oxadiazolila, piridila, e pirimidinila (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (i) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em azetidinila, pirrolidila, piperidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperazinila, e morfolinila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi), ou R1a e R2a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e átomo de carbono, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, di-hidroimidazol, imidazolidina, e piperazina (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, alcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), R4a e R5a são, cada qual, alquila, ou R4a e R5a são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2a e Z3a adjacente, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, e piperidina (o referido heterociclo não aromático contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoxicarbonila e fenilalcoxicarbonila, e um átomo de halogênio), R6a e R7a são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila, R8a, R8b e R8c são, cada um, independentemente (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em dialquilamino, e alcóxi; (c) ciano; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (e) alcóxi; ou (f) um átomo de halogênio, e n é 1, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1688
é um grupo representado pela seguinte fórmula:
Figure img1689
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 15, caracterizado pelo fato de queR4a e R5a são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente e átomo de carbono, pirrolidina, e R6a e R7a são, cada qual, um átomo de hidrogênio, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 15, caracterizado pelo fato de que R4a é C1-C6 alquila, R5a é C1-C6 alquila, e R6a e R7a são, cada qual, um átomo de hidrogênio, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1690
é um grupo cíclico representado pela fórmula:
Figure img1691
em que R1b é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1-7 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, um átomo de halogênio, fenila, alcoxifenila, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila); (c) cicloalquila; (d) fenila; ou (e) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), R2b é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por 1-7 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, e alcoxicarbonila), hidróxi, alcóxi, alquilsulfonilóxi, oxo, fenilsulfonila, um átomo de halogênio, fenila, piridila, isoindolila opcionalmente substituída por 1 ou 2 oxos, e um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por alcóxi); (c) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcanoilóxi, e um átomo de halogênio; (d) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e alcoxifenila; (e) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em amino (o referido amino é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, e alcoxicarbonila), e um átomo de halogênio; (f) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (g) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila (a referida alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquilamino, dialquilamino, hidróxi, e um átomo de halogênio), alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, alquilsulfonila, e um átomo de halogênio; (h) heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (a referida heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, e um átomo de halogênio); ou (i) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogenoalquila, e alcóxi), e a parte representada pela seguinte fórmula:
Figure img1692
é um grupo representado pela seguinte fórmula:
Figure img1693
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o anel A-1 é fenila, Z1a é um átomo de oxigênio, R1b é (a) um átomo de hidrogênio; (b) alquila opcionalmente substituída por fenila (a referida fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 alcóxis); ou (c) tetra-hidropiranila, R2b é (a) alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, um átomo de halogênio, e morfolinila; (b) cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxialquila, halogenoalquila, ciano, alcóxi, e um átomo de halogênio; (c) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilas; (d) alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; (e) cicloalcóxi opcionalmente substituído por alquila; (f) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, e um átomo de halogênio; (g) oxadiazolila opcionalmente substituída por alquila; ou (i) um grupo heterocíclico não aromático selecionado do grupo que consiste em piperidila, oxetanila, e tetra-hidropiranila (o referido grupo heterocíclico não aromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 alquilas), R8a, R8b e R8c são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, alcóxi opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, ou um átomo de halogênio, e n é 1, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
20. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol- 5-il)-7-oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1- carboxílico; fenil éster de ácido (R)-2-(5-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; fenil éster de ácido (R)-2-[7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico; fenil éster de ácido (R)-2-(5-etil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; fenil éster de ácido (R)-2-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico; e fenil éster de ácido (R)-2-[6-metil-7-oxo-5-(propan-2-il)-6,7- di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
21. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-fenil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-(6-metil-7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di-hidro- [1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(2,6-difluorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[6-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7- oxo-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[7-oxo-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5- trifluorometil-6,7-di-hidro-[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2- carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(1-fluorociclopropil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-(5-difluorometil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- [1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[6-metil-7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluoropropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(2-fluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-(7-oxo-5-trifluorometil-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-(5-difluorometil-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-benzil-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-oxo-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida; e (R)-N-benzil-1-[7-oxo-5-(piperidin-1-il)-6,7-di- hidro[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2-carboxamida, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto representado pela fórmula (I):
Figure img1694
em que o anel A é um grupo aromático opcionalmente substituído, um de X1 e X2 é um átomo de carbono, e o outro é um átomo de nitrogênio, X3 é um átomo de nitrogênio, ou CR2, X4 é um átomo de nitrogênio, ou CR3, X5 é um átomo de enxofre, ou -CH=CH-, Z1 é um átomo de oxigênio, -C(R6)(R7)-, -NH-, -C(R6)(R7)- NH-, -NH-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-O-, -O-C(R6)(R7)-, ou uma ligação simples (onde a extremidade esquerda mostra uma ligação ao anel A, e a extremidade direita mostra uma ligação à carbonila adjacente), um de Z2 e Z3 é CH e o outro é um átomo de nitrogênio, ou ambos são átomos de nitrogênio, R1 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, ou um átomo de halogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, ou cicloalcóxi opcionalmente substituído, ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e átomo de carbono, um anel opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou um átomo de halogênio, R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, R6 e R7 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, um cicloalcano opcionalmente substituído, uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img1695
é (A) quando X1 é um átomo de carbono e X2 é um átomo de nitrogênio, um grupo representado pela seguinte fórmula (i-a):
Figure img1696
(B) quando X1 é um átomo de nitrogênio e X2 é um átomo de carbono um grupo representado pela seguinte fórmula (i-b):
Figure img1697
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
23. Uso de um composto caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I):
Figure img1698
em que o anel A é um grupo aromático opcionalmente substituído, um de X1 e X2 é um átomo de carbono, e o outro é um átomo de nitrogênio, X3 é um átomo de nitrogênio, ou CR2, X4 é um átomo de nitrogênio, ou CR3, X5 é um átomo de enxofre, ou -CH=CH-, Z1 é um átomo de oxigênio, -C(R6)(R7)-, -NH-, -C(R6)(R7)- NH-, -NH-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-O-, -O-C(R6)(R7)-, ou uma ligação simples (onde a extremidade esquerda mostra uma ligação ao anel A, e a extremidade direita mostra uma ligação à carbonila adjacente), um de Z2 e Z3 é CH e o outro é um átomo de nitrogênio, ou ambos são átomos de nitrogênio, R1 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, ou um átomo de halogênio, R2 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, ou cicloalcóxi opcionalmente substituído, ou, R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o X2 adjacente e átomo de carbono, um anel opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou um átomo de halogênio, R4 e R5 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, ou alquila opcionalmente substituída, ou, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar, juntamente com os Z2 e Z3 adjacentes, um heterociclo não aromático contendo nitrogênio opcionalmente substituído, R6 e R7 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou, R6 e R7 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente, um cicloalcano opcionalmente substituído, uma parte representada pela seguinte fórmula na fórmula (I) anteriormente mencionada:
Figure img1699
é (A) quando X1 é um átomo de carbono e X2 é um átomo de nitrogênio, um grupo representado pela seguinte fórmula (i-a):
Figure img1700
(B) quando X1 é um átomo de nitrogênio e X2 é um átomo de carbono, um grupo representado pela seguinte fórmula (i-b):
Figure img1701
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22 ou 24, caracterizada pelo fato de ser para uso para a profilaxia ou um tratamento de uma doença em que a inibição de atividade de KAT- II é esperada para melhorar a patologia.
26. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em esquizofrenia, distúrbio bipolar, déficit de atenção/ distúrbio de hiperatividade, doença de Alzheimer, Depressão profunda, autismo, demência cerebrovascular, encefalopatia HIV, e disfunção cognitiva relacionada a idade.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em esquizofrenia, distúrbio bipolar, déficit de atenção/ distúrbio de hiperatividade, doença de Alzheimer, Depressão profunda, autismo, demência cerebrovascular, encefalopatia HIV, e disfunção cognitiva relacionada a idade.
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