ES2373587T3 - Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3. - Google Patents

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Abstract

1. Un compuesto de Fórmula I o Fórmula II,**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un heterocicloalquilo de (4-15 miembros), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo R7; en las que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en las que R4 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; en las que R7 se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -CN, -NO2, -NR8R9, -C(=O)N8R9, -C(=O)R8, - O(=O)OR8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8, -NR9C(=O)R8, -NR9SO2R8, -(alquileno Ccero-C6)-arilo C6-C15, -(alquileno Ccero-C6)-heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-heteroarilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-ariloxi C6-C15 y -(alquileno Ccero-C6)-heteroariloxi (5-15 miembros), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 están cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos, -alquilo C1-C12, -alcoxi C1-C4, -NR8R9, -C(=O)N8R9, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -NR9C(=O)R8, - NR9SO2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8 o -ON; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C15, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C15), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C6), -(alquileno Ccero-C4)- (heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C15) y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (5-15 miembros)), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de cada uno de R8 y R9 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2- C12, alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, - NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C6), -C(=O)N(alquilo C1-C6)2, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo C1-C6); n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4, y p es 0, 1, 2 ó 3.

Description

Compuestos de pirimidona como inhibidores de GSK-3
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/823.267, presentada el 23 de agosto de 2006.
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de pirimidona que tienen actividad como inhibidores de GSK-3. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y usos de los mismos en el tratamiento de determinados trastornos.
Antecedentes de la invención
Las proteína quinasas regulan la señalización de acontecimientos extracelulares en el citoplasma y el núcleo y toman parte en prácticamente muchos acontecimientos que se relacionan con la vida y muerte de las células, incluyendo mitosis, diferenciación y apoptosis. Los inhibidores de determinadas quinasas pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la quinasa no está regulada de forma defectuosa, sino que no obstante es esencial para el mantenimiento de una enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad de quinasa actuaría como una cura o un paliativo para estas enfermedades y como tal, los inhibidores de las proteína quinasas han sido dianas farmacéuticas favorables durante mucho tiempo.
La glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK-3), una serina/treonina quinasa dirigida a prolina para la cual se han identificado dos isoformas, GSK-3α y GSK-3β, fosforila la enzima limitante de velocidad de la síntesis de glucógeno, glucógeno sintetasa (GS). Véase, por ejemplo, Embi, y col., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980). GSK-3α y GSK3β se expresan a niveles elevados. Véase, por ejemplo, Woodgett, y col., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, y col.,
J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999). Además de GS, se han identificado varios sustratos de GSK-3 diferentes, incluyendo proteínas metabólicas, de señalización y estructurales. Entre las proteínas de señalización reguladas por GSK-3 son importantes muchos factores de transcripción, incluyendo proteína-1 activadora; proteína de unión a elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB); el factor nuclear (FN) de células T activado; factor-1 de choque térmico, beta-catenina; c-Jun; c-Myc; c-Myb y NF-.sub.KB. Véase, por ejemplo, C. A. Grimes, y col., Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001), H. Eldar-Finkelman, Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002) y P. Cohen, y col., Nature, 2, 1-8, (2001).
La dirección a la actividad de GSK-3 tiene un potencial terapéutico significativo en el tratamiento de afecciones incluyendo enfermedad de Alzheimer (A. Castro, y col., Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)): asma (P. J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002)); cáncer (Beals, y col., Science, 275, 1930-1933 (1997), L. Kim, y col., Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000) y Q. Eastman, y col., Curr. Opin. Cell Biol., 11, 233 (1999)); diabetes y sus secuelas relacionadas, por ejemplo, Síndrome X y obesidad (S. E. Nikoulina, y col., Diabetes, 51, 2190-2198 (2002), Orena, y col., JBC, 15765-15772 (2000) y Summers, y col., J. Biol. Chem., 274 17934-17940 (1999)); pérdida de cabello (S. E. Millar, y col., Dev. Biol., 207, 133-149 (1999) y E. Fuchs, y col., Dev. Cell, 1, 13-25 (2001)); inflamación (P. Cohen, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001)); trastornos del estado de ánimo, tales como depresión (A. Adnan, y col., Chem. Rev., 101, 2527-2540 (2001) y R. S. B. Williams, y col., Trends Phamacol. Sci., 21, 61-64 (2000)); muerte de células neuronales y apoplejía (D. A. E. Cross, y col., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001) y C. Sasaki, y col., Neurol. Res., 23, 588-592 (2001)); trastorno bipolar (Klein, y col., PNAS, 93, 8455-8459 (1996)); y en cardioprotección (C. Badorff, y col., J. Clin. Invest., 109, 373-381 (2002), S. Haq, y col., J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000) y H. Tong, y col., Circulation Res., 90, 377-379 (2002)).
GSK-3 actúa como un mediador negativo en múltiples rutas celulares, incluyendo insulina, IGF-I y cascadas de señalización de Wnt que controlan la proliferación y diferenciación de células musculares (Glass, Int. J. Biochem. and Cell Biol., 37, 1974 (2005); McManus, y col., EMBO J., 24, 1571 (2005) y Rochat, y col., Mol. Biol. Cell., 15, 4544 (2004)). El nivel de proteína y actividad de GSK-3 están aumentados en afecciones atróficas del músculo, tales como el envejecimiento y la inmovilización tanto en ratas como en seres humanos (Cosgrove, y col., Frontiers in Myogenesis, pág. 71 (2006) y Funai, y col. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compág. Physiol., 290, R1080 (2006); en atrofia inducida por denervación y en sujetos diabéticos de tipo II y obesos (Frame, y col. Expert Opin. Ther. Targets, 10, 429 (2006)). La inhibición de GSK-3 por interferencia de ARN o por moléculas pequeñas estimula la formación de miotubos y reduce la proteólisis en cultivos de células miocíticas y en modelos animales (Van der Velden, y col., Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 290, C453-(2006); Li, y col., Int. J. Biochem. and Cell Biol., 37, 2207 (2005); Fang, y col., Endocrinology, 146, 3141 (2005); Evenson, y col., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 37, 2226 (2005)). Por lo tanto, la inhibición de la actividad de GSK-3 tiene potencial terapéutico en tratamientos de afecciones o disfunciones que surgen a partir de o que están asociadas con, reducciones en la masa y en la función muscular. Tales afecciones o disfunciones comprenden, por ejemplo, afecciones musculares neurológicas, genéticas o traumáticas en los jóvenes (por ejemplo, distrofias musculares); afecciones que surgen a partir de enfermedades crónicas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica, cáncer, apoplejía y similares); enfermedades agudas que se producen como resultado de periodos prolongados de reposo en cama; afecciones relacionadas con actividad física disminuida en pacientes mayores y/o afecciones en aquellos que experimentan lesión/enfermedad
aguda que da como resultado periodos extendidos de inmovilización y/o de reposo en cama (por ejemplo, reemplazo de cadera, cirugía mayor, etc.). El documento EP1136482A1 divulga derivados de pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de GSK-3.
Resumen de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de GSK-3 de Fórmulas I y II, o las sales farmacéuticas aceptables de los mismos,
en las que
R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un heterocicloalquilo de (4-15 miembros), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo R7; en las que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en las que R4 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; en las que R7 se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -CN, -NO2, -NR8R9, -C(=O)N8R9, C(=O)R8, -O(=O)OR8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8, -NR9C(=O)R8, -NR9SO2R8, -(alquileno Ccero-C6)-arilo C6-C15, (alquileno Ccero-C6)-heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-heteroarilo (5-15 miembros), (alquileno Ccero-C6)-ariloxi C6-C15 y -(alquileno Ccero-C6)-heteroariloxi (5-15 miembros), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 están cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos, -alquilo C1-C12, -alcoxi C1-C4, -NR8R9, -C(=O)N8R9, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -NR9C(=O)R8, -NR9SO2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8 o -OH; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C15, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, (alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C15), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C6), -(alquileno Ccero-C4)(heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C15) y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (5-15 miembros)), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de cada uno de R8 y R9 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C6), -C(=O)N(alquilo C1-C6)2, -SO2NH2, SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo C1-C6); n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4, y p es 0, 1, 2 ó 3.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o II que se ha mostrado anteriormente, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención para las Fórmulas I o II, R2 es un -heterocicloalquilo (5-15 miembros).
En otra realización, R2 es un -heterocicloalquilo (5-15 miembros) sustituido con R7; en las que R7 es -C(=O) R8, C(=O)OR8 o -S(O)nR8, y R8 es (alquileno Ccero-C6)-arilo C6-C15.
Los compuestos de Fórmula I o II pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas y diastereoméricas. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de la Fórmula I o II, así como compuestos racémicos, mezclas y otras mezclas de estereoisómeros de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I o II incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatos mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de estas y otras sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas I o II:
(i)
haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula I o II con el ácido o base deseado;
(ii)
eliminando un grupo protector ácido o base estable de un precursor adecuado del compuesto de Fórmula I
o II o mediante la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseados; o
(iii) convertir una sal del compuesto de Fórmula I o II en otra por reacción con un ácido o base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las reacciones formadoras de sales se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar o recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfos o completamente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de una orden de intervalo largo en el nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, dichos materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente en forma de un líquido. Después del calentamiento, se da un cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna regular ordenada a nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales al calentarse lo suficiente también muestran las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención también pueden existir de forma no solvatada y solvatada. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación aceptado actualmente para los hidratos orgánicos es uno que define los hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados con un ión metálico. Véase, por ejemplo, Polymorphism in Pharmaceutical Solids; K.
R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de aguas se aíslan del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas mediadoras. En los hidratos de canal, las moléculas de agua tienen lugar en canales de redes cristalinas en las que están próximas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados de iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ión metálico.
Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a las condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino
auténtico y el estado líquido auténtico (fusión o solución). El mesomorfismo surge como resultado de un cambio en la temperatura que se describe como "termotrópico" y que se obtiene a partir de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, que se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo principal polar iónico (tal como -COO-Na+, -COO-K+ o -SO3-Na+) o no iónico (tal como -N-N+(CH3)3). Para obtener más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope; N. H. Hartshome y A. Stuart, 4ª Edición (Edward Arnold, 1970).
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de Fórmula I o II, como se han definido anteriormente en el presente documento, incluyendo todos los hábitos polimorfos y cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo sucesivo en el presente documento y compuestos marcados con isótopos de Formulas I o II.
Los compuestos de Fórmula I o II que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos
o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de Fórmula I o II contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructuras son interconvertibles a través deuna barrera de baja energía, puede darse isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tener la forma de tautomería de protón en compuestos de Fórmula I o II que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Puede deducirse que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula I o II, incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o bases en las que el contraión está ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, (dl-tartrato o dlarginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de Fórmula I o II contenga un resto ácido o básico, una base o ácido, tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diaestereoisómeros pueden convertirse en el enantiómero puro correspondiente por medios bien conocidos por un experto.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20%, y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato auténtico) al que se ha hecho referencia anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolar, comprendiendo cada una un enantiómero individual.
Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato auténtico. Las mezclas racémicas pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds; E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o II en las que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 38Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos marcados con isótopos de Fórmula I o II, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos de tritio, es
decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su fácil incorporación y medio preparado de detección.
Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I o II pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado que se ha empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen los compuestos ilustrados en los Ejemplos que se indican a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabolitos, profármacos y otros derivados de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I o II eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (II) para tratar un trastorno seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, cáncer, diabetes, Síndrome X, obesidad, pérdida de cabello, inflamación, trastornos del estado de ánimo, muerte de células neuronales, apoplejía, trastorno bipolar, afecciones que surgen a partir de la pérdida de masa y función muscular, motilidad espermática disminuida y cardioprotección.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II) para tratar un trastorno del estado de ánimo o episodio del estado de ánimo.
Los ejemplos de trastornos del estado de ánimo y episodios del estado de ánimo que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave, un episodio de estado de ánimo maníaco o mixto, un episodio de estado de ánimo hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio del estado de ánimo con aparición post-parto; depresión posterior a apoplejía; trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicótico tal como trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o (II) para tratar un trastorno o afección neurodegenerativo.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otra manera, un “trastorno o afección neurodegenerativo” se refiere a un trastorno o afección que está causado por la disfunción y/o la muerte de neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y afecciones se puede facilitar mediante la administración de un agente que evita la disfunción o muerte de neuronas en riesgo en estos trastornos o afecciones y/o potencia la función de neuronas dañadas o sanas de una manera tal que compensa la pérdida de función provocada por la disfunción o la muerte de neuronas en riesgo. La expresión “agente neurotrófico” como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia que tiene alguna o todas estas propiedades.
Los ejemplos de trastornos y afecciones neurodegenerativos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia relacionada con el SIDA y demencia fronto temporal; neurodegeneración asociada con trauma cerebral; degeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglicemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada por envenenamiento por neurotoxina y atrofia multisistema.
En una realización de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo comprende neurodegeneración de las neuronas espinosas medias del estriado en un mamífero, incluyendo un ser humano.
En una realización adicional de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo y propenilo.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo y 2-propinilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo, grupos unidos a un átomo de oxígeno.
El término "alquiltio" como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, empleado en el presente documento sólo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo anteriores unidos a través de un átomo de azufre.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "haloalquilo" como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a al menos un átomo de halógeno unido a un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen grupos trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo saturados no aromáticos en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico obtenido a partir de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un átomo de hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, indenilo y fluorenilo. "Arilo" incluye grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático.
Las expresiones "heterocíclico", "heterocicloalquilo", y términos similares, como se usan en el presente documento, se refieren a grupos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado preferiblemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterocíclicos de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1,4dioxaespiro[4.4] nonilo, 1,4-dioxaespiro[4.3]octilo y 1,4-dioxaespiro[4.2]heptilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un "grupo heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo.
A menos que se indique otra cosa, todos los grupos anteriores obtenidos a partir de hidrocarburos pueden tener hasta aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo de 3-20 miembros; arilo C6-C20, heteroarilo de 5-20 miembros, etc.) o 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15, alquenilo C2-C15, cicloalquilo C3-C15, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, arilo C6-C15, heteroarilo de 5-15 miembros, etc.), o 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
En general los inhibidores de GSK-3 preferidos de la presente invención tienen valores de Ki de menos de, o aproximadamente, 10 μM, más preferentemente menos de o aproximadamente 0,1 μM.
El término “tratar”, como en “un procedimiento para tratar un trastorno”, se refiere a revertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno al cual se aplica tal término o uno o más síntomas del trastorno. Como se usa en el presente documento, el término también abarca, dependiendo de la condición del paciente, prevenir el trastorno, incluyendo prevenir la aparición del trastorno o de cualquiera de los síntomas asociados con el mismo, así como reducir la gravedad del trastorno o cualquiera de síntomas antes de la aparición. “Tratar” como se usa en el presente documento también se refiere a prevenir una reaparición de un trastorno.
El término “mamífero”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier miembro de la clase
“Mammalia”, incluyendo seres humanos, perros y gatos.
El compuesto de la invención se puede administrar solo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes sólidos, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas a partir de los mismos se pueden administrar después fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, grageas, preparaciones líquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como saporíferos, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, el compuesto de la invención se puede formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo, parches) o rectal o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón) o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir mediante procedimientos conocidos. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o las mismas se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral mediante inyección incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las mismas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos estéril, antes de su uso.
Cuando se requiere una solución de producto, la misma se puede preparar disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una solución de la fuerza necesaria para administración oral o parenteral a pacientes. Los compuestos se pueden formular para formas de dosificación de dispersión rápida, que están diseñadas para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral. Estas se han formulado con frecuencia usando matrices basadas en gelatina rápidamente solubles. Estas formas de dosificación se conocen bien y se pueden usar para administrar una amplia diversidad de fármacos. La mayoría de las formas de dosificación de dispersión rápida utilizan gelatina como un vehículo o agente de formación de estructura. Típicamente, se usa gelatina para proporcionar fuerza suficiente a la forma de dosificación para evitar el rompimiento durante la retirada del envase, pero una vez colocada en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación. Como alternativa, se usan diversos almidones para el mismo efecto.
Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración mediante inhalación, el compuesto de la invención se administra de forma conveniente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización de bomba que se aprieta o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia anteriormente (por ejemplo, migrañas) en el adulto promedio humano preferentemente se disponen de forma de que cada dosis medida de aerosol contenga aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1.000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10
mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención para administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto promedio puede ser desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 2.000 mg, preferentemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de Fórmula I o II por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención para administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto promedio puede ser desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 2.000 mg, preferentemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de Fórmula I o II por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Protocolo de ensayo para actividad de células completas de GSK-3β (glucógeno sintetasa quinasa) en una línea de células inducibles
GSK-3β recombinante humano y Tau recombinante humano se expresaron en una línea de células Tet-Off de CHO. La actividad de GSK-3β se midió usando un inmunoensayo que detecta la fosforilación específica de Tau en serina 202 y treonina 205 usando lisados celulares de la línea de células inducidas. Las células se cultivaron en Medio Esencial Mínimo Alfa (Invitrogen) complementado con FBS con tetraciclina al 10% aprobado (BD Biosciences Clontech) y 400 pg/ml de doxiciclina (Sigma). La expresión de Tau y GSK-3β se indujo mediante cultivo en medio sin doxiciclina durante 72 horas. Las células se incubaron con agentes de ensayo durante 90 minutos y después el medio se retiró y las células se lisaron con un tampón que contenía NaCl 250 mM, Tris 50 mM pH 7,5, EDTA 5 mM, NP40 al 0,1%, DTT 5 mM, ortovanadato de sodio 1 mM, ácido okadáico 1 uM e inhibidor de proteasa 1X (Roche – Comprimido completo). Se usaron lisados celulares en un inmunoensayo de sándwich que contenía 16 ng/pocillo de anticuerpo HT7 biotinilado (Pierce), 20 ng/pocillo de anticuerpo rutenilado AT8, 10 ug/pocillo de perlas magnéticas de estreptavidina M-280 (Bloveris) en un tampón que contenía BSA al 0,5% (Roche), Tween 20 al 0,5% (Sigma) en PBS (Sigma). La lectura de la señal del ensayo se realizó en un Analizador M-8 (Bioveris) después de una incubación de una noche a 4ºC con agitación.
Protocolo de ensayo para GSK-3β (glucógeno sintetasa quinasa) en un ensayo enzimático libre de células
GSK-3β humano recombinante se expresó en células SF9/Baculovirus. La proteína His-tag se purificó mediante cromatografía de afinidad a una columna de Ni-NTA Superflow. La actividad enzimática se ensayó con la incorporación de [33P] a partir del gamma fosfato de [33P]ATP (PerkinElmer) en sustrato de péptido biotinilado bio-LC-S-R-H-S-S-P-H-Q-pS-E-D-EE-E-OH (Anaspec). Las reacciones se llevaron a cabo en un tampón que contenía MOPS 8 mM (pH 7,0), Acetato de magnesio 10 mM, EDTA 0,2 mM, DTT 1 mM y ATP frío 2 uM. El 33P-ATP se añadió para 0,025 uCi/pocillo (120 ul) y la concentración final de sustrato fue de 1,0 uM. La enzima se preincubó con agente de ensayo durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido por inicio de la reacción mediante la adición de mezcla de sustrato. Las incubaciones se llevaron a cabo a TA durante 60 min. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 0,66 volúmenes de tampón que contenía: EDTA 12,5 mM, Tritón-X al 0,25%, ATP 125 uM y 6,2 mg/ml de perlas de SPA revestidas con estreptavidina (Amersham) en PBS sin Ca o Mg. La radiactividad asociada con las perlas se cuantificó mediante recuento de escintilación de CPM en un contador Trilux (PerkinElmer).
Los Esquemas que se indican a continuación representan diversos procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención. Debe apreciarse que los diversos sustituyentes ilustrados en los esquemas (por ejemplo, P, Cap, X1, etc.) son sólo para fines de ilustración y pueden ser independientes a los que se han enumerado anteriormente y en las reivindicaciones.
Los siguientes Esquemas de reacción pretenden proporcionar una descripción ejemplar de las metodologías empleadas en la preparación de los Ejemplos. Sin embargo, debe apreciarse que los compuestos preparados de acuerdo con estos Esquemas pueden modificarse adicionalmente para proporcionar nuevos Ejemplos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, una funcionalidad éster puede hacerse reaccionar adicionalmente usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica para dar otro éster, una amida, carbinol o cetona.
Esquema 1
De acuerdo con el Esquema 1, los compuestos de intermedios en el Esquema 1, en el que A es carbono o nitrógeno, R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito anteriormente y pueden prepararse a partir de compuestos de
5 Fórmula 1 y Fórmula 4, que pueden estar disponibles en el mercado, o prepararse mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, tales como oxidación con dióxido de selenio en un disolvente tal como piridina.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 3 pueden prepararse por esterificación de los compuestos de Fórmula 2 con un ácido, tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, en un disolvente, tal como metanol
10 (MeOH), etanol (EtOH) o isopropanol. El disolvente preferido es etanol, con ácido sulfúrico como el ácido, a una temperatura entre 0 ºC y 67 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 67 ºC.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 4 pueden prepararse mediante condensación de acetato de etilo (EtOAc) usando una base, tal como hidruro sódico, terc-butóxido potásico o hexametildisilazina metalado en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o EtOAc. La base
15 preferida es terc-butóxido potásico, y el disolvente preferido es EtOAc/THF a una temperatura entre 0 ºC y 67 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 67 ºC.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula 4 pueden prepararse tratando los compuestos de Fórmula 2 con N,Ncarbonildiimidazol (CDI) en un disolvente, tal como THF para formar un intermedio reactivo, que puede alquilarse con la sal magnesio de malonato de etilo y después calentarse para proporcionar el producto descarboxilado.
20 Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 5 pueden prepararse por condensación de 1-metil2-tiourea en presencia de una base, tal como hidruro sódico, terc-butóxido potásico o DBU en un disolvente, tal
como MeOH o EtOH. El disolvente preferido es etanol con DBU como la base preferida a una temperatura entre 0 ºC y 80 ºC, preferiblemente de 60 ºC a 80 ºC.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 6 pueden prepararse por cloración de compuestos de Fórmula 5 usando un agente de cloración, tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo en un 5 disolvente, tal como DMF o DCE. El disolvente preferido es DMF con oxicloruro de fósforo como el agente de cloración preferido a una temperatura entre 0 ºC y 110 ºC, preferiblemente de 40 ºC a 80 ºC.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 7 pueden prepararse por desplazamiento de la amina nucleófila con una amina de Fórmula 6 o Fórmula 9 en presencia de una base tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA) o DBU en un disolvente, tal como DMF, DMSO o NMP. El disolvente preferido es DMF,
10 con DBU como la base preferida, a una temperatura entre 0 ºC y 110 ºC, preferiblemente de 40 ºC a 80 ºC.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 8 pueden prepararse por desplazamiento de yoduro de metilo con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base, tal como hidróxido sódico, hidruro sódico, tercbutóxido potásico o DBU en un disolvente, tal como THF, agua, MeOH o acetonitrilo. El disolvente preferido es una mezcla de agua y THF con hidróxido sódico como la base preferida base a una temperatura entre 0 ºC y 80 ºC,
15 preferiblemente de 0 ºC a 40 ºC.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 9 pueden prepararse por oxidación del sulfuro en presencia de mCPBA o peróxido de hidrógeno, en un disolvente tal como THF o diclorometano. El disolvente preferido es diclorometano con mCPBA a una temperatura entre 0 ºC y 80 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 40 ºC.
en las que CAP es
Esquema 2
Los compuestos de las Fórmulas 10, 11 y 12 se refieren a compuestos de Fórmula 7, como se han preparado en el Esquema 1, en las que el grupo -NR1R2 de Fórmula 7 contiene un grupo amina que está protegido con un grupo protector (por ejemplo, compuestos de Fórmula 10, 11 y 12, en las que P representa a grupo protector, tal como Boc, Fmoc o CBZ). De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de las Fórmulas 10, 11 y 12 pueden desprotegerse y después sellarse para dar compuestos de Fórmula 16, 17 ó 18. El uso de procedimientos de protección/desprotección se conocido por los expertos en la técnica. Véase T.W. Greene; Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
De acuerdo con el Esquema 2, la desprotección de los compuestos de Fórmulas 10, 11 y 12 se realiza mediante procedimientos conocidos para proporcionar compuestos de Fórmula 13, 14 y 15. El grupo protector preferido es BOC, que puede eliminarse por procedimientos conocidos, preferiblemente ácido trifluoroacético en DCE a una temperatura de -78 ºC y 67 ºC, preferiblemente de 0 a 50 ºC.
De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos deseados de Fórmula 16, 17 y 18, en las que CAP se refiere a un grupo amida con cadena lateral R9, pueden prepararse por acilación de compuestos de Fórmula 13, 14 y 15 con cloruros de ácidos en presencia de una base amina, tal como TEA, DIPEA o piridina en un disolvente, tal como DMSO, DMF, THF, DCE o acetonitrilo. El disolvente preferido es DMSO con TEA como la base preferida a una temperatura entre 20 ºC y 120 ºC, preferiblemente entre 20 ºC y 60 ºC.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula 16, 17 y 18, en las que el grupo CAP es un grupo amida R9 como una cadena lateral, pueden prepararse por tratamiento de compuestos de Fórmulas 13, 14 y 15 con el ácido carboxílico usando un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como DCC o HATU y una base, tal como TEA, DIPEA, carbonato potásico o carbonato sódico. La base preferida es DIPEA en un disolvente inerte adecuado, tal como DMF, THF, cloruro de metileno o dioxano. El agente de acoplamiento preferido es HATU. El disolvente preferido es DMF a una temperatura entre -40 ºC y 40 ºC, preferiblemente de 20 a 40 ºC.
De acuerdo con el Esquema de reacción 2, los compuestos deseados de Fórmulas 16, 17 y 18, en las que el grupo CAP es un carbamato con R9 como una cadena lateral, pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de Fórmula 13, 14 y 15 con el cloroformiato en presencia de una base amina, tal como TEA, DIPEA o piridina en un disolvente, tal como DMSO, DMF, THF, DCE o acetonitrilo. El disolvente preferido es DCE, con TEA como la base amina preferida, a una temperatura entre 0 ºC y 120 ºC, preferiblemente entre 0 ºC y 30 ºC.
De acuerdo con el Esquema de reacción 2, los compuestos deseados de Fórmula 16, 17 y 18, en las que el CAP es un grupo sulfonamida con cadena lateral NR8R9, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmulas 13, 14 y 15 con el cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como TEA, DIPEA o piridina en un disolvente, tal como DMSO, DMF, THF, DCE o acetonitrilo. El disolvente preferido es DCE, con TEA como la base amina preferida, a una temperatura entre 0 ºC y 120 ºC, preferiblemente entre 0 ºC y 30 ºC.
De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de Fórmulas 16, 17 y 18, en las que el CAP se describe como R9, pueden prepararse por aminación reductora de los compuestos de Fórmulas 13, 14 y 15 por tratamiento con un aldehído o cetona, en presencia de un agente reductor, tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoboro-hidruro sódico, y aditivos opcionales, tales como ácido acético o acetato sódico. El agente reductor preferido es cianoboro-hidruro sódico en un disolvente, tal como EtOH, THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. El disolvente preferido es EtOH a una temperatura de -78 ºC y 67 ºC, preferiblemente de 0 a 50 ºC.
Preparación 1: 2-Cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Etapa A: 2-Mercapto-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: Una mezcla de isonicotinoilacetato de etilo (Acros) (40,6 g, 210 mmol), 1-metil-2-tiourea (56,8 g, 630 mmol), DBU (31,4 ml, 31,9 g, 210 mmol) y EtOH (400 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después de la refrigeración en un baño de hielo-agua, se añadió lentamente una solución de ácido metanosulfónico (13,6 ml, 20,2 g, 210 mmol) en agua (70 ml) y el precipitado espeso se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó al aire durante una noche, dando el compuesto del título (32,6 g). Se recogieron cristales de las aguas madre, se lavaron y se secaron como anteriormente, dando más compuesto del título (1,45 g). Rendimiento total = 34,03 g (74%) de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO): δ ppm 12,88 (s, 1 H), 8,69-8,72 (m, 2 H), 7,68-7,71 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 3,55 (s, 3 H).
Se añadió POCl3 recién destilado (21,8 ml, 35,8 g, 0,23 mol) a DMF (245 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió en porciones el producto de la Preparación 1, Etapa A (33,2 g, 0,15 mol), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después se calentó a 70 ºC durante 4 h. Después de la refrigeración (4 ºC) durante una noche, la mezcla se cerró herméticamente en una atmósfera de nitrógeno y se añadió EtOAc (865 ml) con agitación. Después de agitar durante 30 min, el precipitado se recogió, se lavó con EtOAc y se secó. El sólido se disolvió en agua (550 ml) y el pH se ajustó a 10 con hidróxido sódico acuoso al 15%. El precipitado se recogió y se lavó con agua. El sólido se secó en la bomba y después en un horno de vacío sobre pentóxido de fósforo a 45-50 ºC durante 4 días, dando un producto en bruto (27,4 g). Este sólido se recristalizó (filtración caliente) en EtOAc (volumen final de aprox. 170 ml), dando el compuesto del título (21,0 g) en forma de un sólido de color beige claro, p.f. = 147,8-148 ºC. La evaporación de las aguas madre proporción más producto (5,60 g). Rendimiento total (26,6 g, 79%). RMN 1H (DMSO): δ ppm 8,65-8,72 (m, 18 H), 7,89-7,96 (m, 21 H), 7,25 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H).
Preparación 2: 2-Cloro-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona
Etapa A: Preparación de ácido pirimidin-4-carboxílico: A una solución de 4-metil pirimidina (Aldrich) (10 g, 0,10 mmol) en piridina (100 ml) se le añadió SeO2 (17,8 g, 0,16 mmol). La mezcla se calentó a 55 ºC durante 2 h y después a 85 ºC durante 3,5 h. La reacción se dejó enfriar a TA y se agitó durante 36 h. Los sólidos se filtraron a través de tierra de diatomeas. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó en 100 ml de MeOH. El precipitado se recogió, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (9,7 g, 78%). RMN 1H (DMSO-d6): δ ppm 13,4-14,0 (ancho, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,04 (d, J = 4,98 Hz, 1H) y 8,02 (d, J = 4,98 Hz, 1H). Masa: (M+1) 125 calculado para C5H4N2O2.
Etapa B: Preparación de éster metílico del ácido pirimidin-4-carboxílico: Se añadió una solución del producto de la Preparación 2, Etapa A (6,17 g, 49,7 mmol), en MeOH (60 ml) a ácido sulfúrico (0,3 ml) y se calentó a reflujo durante 16 h. El exceso de disolvente se retiró al vacío, obteniendo un residuo, que se disolvió en MeOH al 10%/CHCl3 (100 ml) y se adsorbió sobre gel de sílice. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3 y después MeOH al 10%/CHCl3, obteniendo el compuesto del título en forma
de un sólido de color amarillo (5,8 g, 85%). RMN 1H (DMSO): δ 9,4(s, 1H), 9,0(d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,0(d, J = 4,9 Hz, 1H) y 4,0(s, 3H). Masa: (M+H) 140 calculado para C6H7N2O2.
Etapa C: éster etílico del ácido 3-oxo-3-pirimidin-4-il-propiónico: A una solución del producto de la Preparación 2, Etapa B (5,8 g, 42 mmol), en EtOAc (180 ml) se le añadió en cuatro porciones terc-butóxido potásico 1 M en THF (85 ml, 85 mmol), con agitación mecánica. La reacción se calentó a reflujo durante 40 h. Se añadió agua (200 ml) y las fases se separaron. El producto acuoso se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). El producto acuoso se acidificó con HCl conc. a pH 2-3 y después se extrajo con CHCl3 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (7,07 g 86%). (Mezcla de la forma ceto y enol) Ceto: RMN 1H (CDCl3) δ ppm 12,22 (s, 1 H), 9,23(s, 1H), 8,89 (d, J = 4,98 Hz, 1 H), 7,83-7,85 (m, 1 H), 7,26 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,30 (c, J = 7,05 Hz, 2 H), 1,34 (t, J = 7,26 Hz, 3 H).
Etapa D: 2-Mercapto-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona: A una solución del producto de la Preparación 2, Etapa C (8 g, 41,2371 mmol), en EtOH (70 ml) se le añadieron N-metil tiourea (7,43 g, 82,47 mmol) y DBU (6,27 g, 41,29 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre una columna sobre gel de sílice de malla 60-120 usando EtOAc al 40% en DCM como disolvente de elución, dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo (6 g, 66%). RMN 1H (DMSO): δ ppm 10,5-10,8 (ancho, 1H), 9,4 (s, 1H), 9,0 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6,6 (s, 1H) y 3,75 (s, 3H). Masa: (M+H) 221 calculado para C9H8N4OS.
Etapa E: 2-Cloro-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona: A DMF (50 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadió POCl3 (11 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, y después se añadió en una porción el producto de la Preparación 2, Etapa C (5 g, 22,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 50 ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió sobre hielo-agua (-200 ml) y se agitó hasta que la mezcla se calentó a TA. La solución se neutralizó a pH -7 con bicarbonato sódico sólido. El sólido formado se recogió, produciendo (3,42 g) de un sólido de color pardo. El residuo en bruto se disolvió de nuevo en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N (2 x 100 ml) y después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (1,44 g). El producto acuoso neutralizado se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH 1 N (100 ml) y después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (0,933 g). El rendimiento total fue de 2,37 g, 47%. RMN 1H (DMSO): δ ppm 9,32 (s, 1H), 9,01 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1H) y 3,57 (s, 3H).
Preparación 3: 3-Metil-2-(metilsulfonil)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Etapa A:_3-Metil-2-(metiltiol)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: A una suspensión del producto de la Preparación 2, Etapa D (250 mg, 1,1 mmol), en THF (3 ml) se le añadió MeI (0,08 ml, 1,2 mmol) y después NaOH 1 N (1,4 ml, 1,4 mmol). La suspensión se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con CHCl3 (3 x).
5 Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo (277 mg, 100%). RMN 1H (DMSO-d6): δ ppm 9,30 (s, 1 H), 9,02 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H).
10 Etapa B: 3-Metil-2-(metilsulfonil)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: A una solución del producto de la Preparación 3, Etapa A (550 mg, 2,3 mmol), en THF (55 ml) se le añadió mCPBA (1,0 g, 5,8 mmol) y se agitó durante 16 h. El disolvente se retiró, el residuo se disolvió de nuevo en CHCl3 y se adsorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice de malla 60-120 eluyendo con EtOAc al 50% en hexano, dando un sólido de color blanco (625 mg, 54%). RMN 1H (DMSO-d6): δ ppm 9,35 (s, 1 H), 9,06 (d, J = 5 Hz,
15 1 H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H).
Preparación 4: 2-Cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona
Etapa A: 3-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-oxopropanoato de etilo: A una suspensión de ácido 3-fluoroisonicotínico (3 g, 21,3 mmol) en THF (50 ml) se le añadió CDI (3,6 g, 22,4 mmol). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 20 aproximadamente 16 a 18 h. En un matraz separado, se suspendieron etil malonato potásico (4,7 g, 27,7 mmol) y cloruro de magnesio (3,2 g, 33,2 mmol) en THF y se agitaron a 35 ºC durante 1 h. A esta mezcla se le añadió la mezcla de anhídrido de la etapa anterior. La mezcla combinada se calentó a reflujo durante 1 h y después a 50 ºC durante 16-18 h. La mezcla se enfrió a TA y se acidificó HCl ac. (1 N) a pH -5. Después de la adición de agua (5 ml), la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 30 ml) y la fase orgánica
25 combinada se secó (sulfato sódico) y se evaporó, dando un aceite en bruto. La adición de MeOH precipitó el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 3,9 g (88,4%): RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H), 8,41(c, 1H), 7,63 (m, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,00 (c, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,16 (t, 3H); CLEM 212,2 (M+H).
Etapa B: 6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-mercapto-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: A una suspensión del producto de la 30 Preparación 4, Etapa A (3,9 g, 18,4 mmol), en tolueno (40 ml) se le añadieron N-metiltiourea (5,6 g, 62,6 mmol) y DBU (3,0 ml, 20,3 mmol) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 48 h. Se añadieron 30 ml de EtOH y la reacción se
calentó a 100 ºC durante -18 h. La reacción se enfrió a TA, se añadieron agua (18 ml) y ácido metanosulfónico (2 ml) y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se concentró, dando un pequeño volumen y el precipitado formado se recogió, proporcionando 2,4 g (55%) de un sólido de color amarillo. RMN 1H (MeOH-d4) δ 8,65 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,63 (c, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,69 (s, 3H); CLEM 238,2 (M+H).
Etapa C: Preparación de 2-Cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Se añadió oxicloruro de fósforo (0,41 ml, 4,43 mmol) a DMF (5 ml) y se agitó a TA durante 30 min. A esta mezcla se le añadió en porciones el producto de la Preparación 4, Etapa B (700 mg, 2,95 mmol) y la mezcla se calentó a 62 ºC durante 2 h. Después de la refrigeración y la concentración, se añadió lentamente agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (5 x 30
10 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentro, dando el producto del título (365 mg, 52%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3) δ 8,68 (d, 1H), 8,57(c, 1H), 7,99 (c, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,72 (s, 3H); CLEM 240,3 (M+H).
Procedimiento General para los Ejemplos 1-35
15 A la amina (80 μmol) se le añadió una solución del producto de la Preparación 1 (15,5 mg, 70 μmol) y TEA (16 mg, 160 μmol) en DMF (400 μl). La mezcla se cerró herméticamente y se calentó a 80 ºC durante 12 h con agitación. La mezcla se diluyó con EtOAc (2 ml) y agua (2 ml) y después se agitó. La fase orgánica se transfirió a viales alquitranados y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 ml). La fase orgánica se transfirió a viales alquitranados. Los productos orgánicos se evaporaron y los viales se pesaron para obtener su masa en bruto. Los residuos se
20 disolvieron en DMSO (930 μl) y se calentaron a 60 ºC durante 1 h. Los productos se purificaron por HPLC prep.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos 1 a 35 se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General que se ha descrito anteriormente.
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
1
2-[(4S,4aS,8aR)-4-Hidroxi-4feniloctahidroquinolin-1(2H)-il]-3-metil-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 417,1 0,7
2
(1R,5S,6s)-6-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]-3azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilato de terc-butilo 384,1 2,2
3
2-[(3,4-dihidro-1H-Isocromen-1ilmetil)amino]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 349,1 23
4
(2S)-2-{[Etil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo 414,1 4,2
5
(2R)-2-{[Etil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo 414,1 2,1
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
6
(1R,5S,6s)-6-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]-3azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilato de terc-butilo 384,2 2,8
7
3-Metil-2-(1-metil-3,4-dihidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 322,1 10,7
8
4-[(1-Metil-6-oxo-4-Piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]azepano-1carboxilato de terc-butilo 400,1 9,1
9
(3S)-3-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]-3,4dihidroquinolin-2(1H)-ona 348,1 30
10
4-[Metil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)aminolazepano-1carboxilato de terc-butilo 414,1 14,4
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
11
3-[Metil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo 386,1 17,7
12
(1R,5S)-8-(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de terc-butilo 398,1 32,4
13
3-[Etil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo 400,1 16,5
14
(3R)-3-{[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo 386,1 74
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
15
4-[Etil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]azepano-1carboxilato de terc-butilo 428,2 31
16
2-[(1R,5S)-3-(1H-Bencimidazol-1-il)-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-metil-6-piridin4-ilpirimidin-4(3H)-ona 413,1 20,5
17
(3S,4S)-3-Fluoro-4-[(1-metil-6-oxo-4piridin-4-il-1,6-dihidropirimidin-2il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo 390,1 26,3
18
2-{[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo 386,1 107,5
19
3-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]piperidin-1carboxilato de terc-butilo 386,1 42
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
20
3-[(1-Metil-6-oxo-4-Piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]azepano-1carboxilato de terc-butilo 400,1 24,1
21
{(1R,3R)-3-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]ciclopentil} carbamato de terc-butilo 386,1 52,5
22
2-(1-Bencil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il)-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 409,1 37
23
3-metil-2-{Metil[(3aS,5S,7aR)-3ametiloctahidro-1H-indol-5-il]amino}-6piridin-4-ilpirimidin-4 (3H)-ona 354,2 47
24
3-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo 372,1 43
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
25
(4aR,8aR)-4-(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il1,6-dihidropirimidin-2il)octahidroquinoxalin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo 426,1 40
26
(3aR,6aR)-1-(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il1,6-dihidropirimidin-2-il) hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)carboxilato de terc-butilo 398,1 97
27
2-{[4-(3-terc-Butilfenil)tetrahidro-2H-piran4-il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 419,1 12
28
2-{[(1S,2R)-5-Metoxi-1-metil-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-il]amino}-3-metil-6piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona 377,1 3,9
29
3-Metil-2-{[2-(4-fenil-1,3-tiazol-2il)etil]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 390 16
30
1-{2-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]etil}quinolin2(1H)-ona 374,1 25
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
31
(3aS,5R,7aR)-3a-Metil-5-[metil(1-metil-6oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidropirimidin-2il)amino]octahidro-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo 454,2 30,1
32
(2R)-2-{[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo 386,1 71
33
(3S,4R)-3-Fluoro-4-[(1-metil-6-oxo-4piridin-4-il-1,6-dihidropirimidin-2il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo 390,1 77
34
3-{[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo 386,1 113,5
35
2-{[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]metil}piperidin1-carboxilato de terc-butilo 400,1 168,5
Ejemplo 36: (2S)-2-{[Etil(1-metil-6-oxo-4-pirimidin-4-il-1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo: A una solución del producto de la Preparación 2 (67 mg, 0,30 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió (S)-2-((etilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0,36 mmol) y después TEA (0,1 ml, 0,7 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 16 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se separó y se adsorbió sobre gel de sílice. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 60-120 eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50-100% en hexanos, dando el compuesto del título en forma de un semi-sólido de color amarillo (104 mg, 83%). RMN 1H (CDCl3): δ ppm 9,22 (s, 1H) 8,90 (d, J = 5 Hz, 1 H). 8,51 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,47-3,29 (m, 5H), 2,00-1,70 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), PM Calc.: 414,5, Observado: 415,4 (MH+).
Ejemplo 37: 2-[(4S,4aS,8aR)-4-Hidroxi-4-feniloctahidroquinolin-1(2H)-il]-3-metil-6-pirimidin-4-ilpirimidin-4(3H)ona: A una solución del producto de la Preparación 2 (67 mg, 0,30 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió (4S,4aS,8aR)-4-fenil-decahidroquinolin-4-ol (8 2 mg, 0,36 mmol) y después TEA (0,1 ml, 0,7 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 16 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y el producto orgánico se separó y se adsorbió sobre gel de sílice. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 60-120 eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50-100% en hexanos, dando el compuesto del título en forma de un semi-sólido de color amarillo (47 mg, 37%). RMN 1H (CDCl3): δ ppm 9,32 (s, 1H), 9,05 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,2 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,66-1,49 (m, 3H), 1,29-0,97 (m, 5H). PM Calc.: 417,5, Observado: 418,5 (MH+).
Ejemplo 38: (1R,5S,6s)-6-[(1-Metil-6-oxo-4-pirimidin-4-il-1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]-3-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilato de terc-butilo: A una solución del producto de la Preparación 3 (20 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió (1R,5S,6s)-6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,10 mmol), seguido de la adición de TEA (0,1 ml, 0,7 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 16 h, se enfrió y se diluyó con DMSO (0,5 ml). La mezcla en bruto se purificó por HPLC prep. eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua, con modificador de hidróxido de amonio al 0,01%, dando el compuesto del título en forma de un semi-sólido de color amarillo (19,9 mg, 68%). RMN 1H (CDCl3): δ ppm 9,22 (s, 1H), 8,93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,48 (s, 1H). PM Calc.: 384,4, Observado 385,4 (MH+).
Ejemplo 39: 4-[(1-Metil-6-oxo-4-pirimidin-4-il-1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]azepano-1-carboxilato de tercbutilo: A una solución de producto de la Preparación 3 (80 mg, 0,30 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió 4aminoazepano-1-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,35 mmol) seguido de la adición de TEA (0,15 ml, 1,1 mmol). Después, la reacción se calentó a 80 ºC durante 16 h y se enfrió a TA. La reacción se diluyó con DMSO (1,5 ml) y se purificó por HPLC prep. eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua, con modificador de hidróxido de amonio al 0,01%, dando un semi-sólido de color amarillo (23,2 mg, 19%). RMN 1H (CDCl3): δ ppm 9,21 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,68-3,36 (m, 7H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,99-1,64 (m, 4H), 1,49 (d, J = 5 Hz, 9 H). PM Calc.: 400,4, Observado: 401,4 (MH+).
Ejemplo 40: 2-(6-Amino carboxilato de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-terc-butilo)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona: Una solución del producto de la Preparación 4, Etapa C (50 mg, 0,21 mmol), TEA (58 mg, 0,42 mol) y (1R,5S,6s)-6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,5 ml) se calentó en un microondas (Biotage) a 150 ºC durante 5 min. La adición de agua (5 ml) dio como resultado
15 un precipitado, que se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). El residuo en bruto se purificó con TLC prep. usando EtOAc al 100% en forma de una fase móvil, dando un sólido de color blanco (31 mg, 37%). RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ ppm 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1 H), 8,16 (c, 1 H), 6,52 (s, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,5 (t, H), 1,9 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). PM Calc.: 401,4, Encontrado: 402,5 (MH+).
20 Ejemplo 41: 2-(1-Acetilazepan-4-ilamino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 8 (80 μmol) se le añadió una solución de TFA (2 ml) en DCE (2 ml). La reacción se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó, dando un residuo en bruto, que se disolvió en DMF (500 μl). Se añadió TEA (160 μmol) en DMF (0,2 ml) seguido de 1-hidroxibenzotrazol/dimetilsulfóxido-N-metilpirrolidinona (HBTU) (80 mmol) en DMF (0,2 ml). A esto se le añadió ácido acético (80 μmol) en DMF (0,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
25 mezcla en bruto se evaporó, se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep., dando el compuesto del título (1,9 mg). PM Calc.: 341,2, Observado: 342 (MH+), Tiempo de retención 1,37 min.
Procedimiento General para los Ejemplos 42 a 60
Los ejemplos 42 a 60 se prepararon usando el procedimiento análogo que se ha descrito para preparar el Ejemplo 41, sustituyendo el material de partida apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplándolo con el ácido apropiado. El
30 protocolo de ensayo usado es el porcentaje de inhibición a 1 μM para GSK-3p en el ensayo enzimático libre de células que se ha descrito anteriormente.
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de inhibición a 1 M
42
2-[(1R,5S)-8-Acetil-38diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-metil-6piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona 340 74
43
2-[(1-Acetilazepan-4-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 342 84
44
2-[(1R,5S)-3-Acetil-38diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-metil-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 340 72
45
2-[(1-Acetilpirrolidin-3-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 314 39
46
2-[(1-Acetilazepan-3-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 482 51
47
2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 328 44
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de inhibición a 1 M
48
2-[(1-Acetilpiperidin-3-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 328 55
49
2-{[(1R,5S,6s)-3-Acetil-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 326 75
50
2-{[(3a,S5,S7,aR)-1-Acetil-3ametiloctahidro-1H-indol-5il](metil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 342 82
51
2-{[(3R,4S)-1-Acetil-4-fluoropirrolidin-3il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 332 78
52
2-[(1-Acetilpirrolidin-3-il)(metil)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 328 51
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de inhibición a 1 M
53
2-[(1-Acetilazepan-4-il)(metil)amino]-3metil-6-piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona 356 79
54
2-[(1-Acetilpirrolidin-3-il)(etil)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 342 64
55
2-{[(3a,S5,R7,aR)-1-Acetil-3ametiloctahidro-1H-indol-5il](metil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 396 71
56
2-[(1-Acetilazepan-4-il)(etil)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 370 85
57
2-[(1-Acetilpiperidin-4-il) (etil)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 356 93
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de inhibición a 1 M
58
2-({[(2R)-1-Acetilpirrolidin-2il]metil}amino)-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 328 64
59
2-{[(1-Acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 328 37
60
N-{(1R,3R)-3-[(1-Metil-6-oxo-4-piridin-4il-16-dihidropirimidin-2il)amino]ciclopentil}acetamida 328 77
5 disolvente se retiró y el residuo se disolvió en DMF (500 μl). Se añadió TEA (160 μmol) en DMF (0,2 ml) seguido de cloruro de benzoílo (80 μmol) en DMF (0,2 ml). La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla en bruto se evaporó, después se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep., dando el compuesto del título (4,0 mg). PM Calc.: 417,5, Observado: 418 (MH+), Tiempo de retención: 1,89 min.
Procedimiento General para los Ejemplos 62 a 155
10 Los ejemplos 62 a 155 se prepararon usando el procedimiento análogo que se ha descrito para preparar el Ejemplo 61, sustituyendo el material de partida apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplándolo con el cloruro de ácido apropiado.
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
62
2-[(1-Benzoilpirrolidin-3-il)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 376 77,5
63
2-[(1-Benzoilazepan-4-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 404 12,4
64
2-[(1-Benzoilazetidin-3-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 362 367
65
2-[(1-Benzoilpiperidin-4-il)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 390 202
66
2-[(1-Benzoilpiperidin-3-il)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 390 1,000
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
67
2-{[(1R,5S,6s)-3-Benzoil-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 388 2,00
68
2-{[(3R,4S)-1-Benzoil-4fluoropirrolidin-3-il]amino}-3-metil-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 394 56,0
69
2-[(1-Benzoilpirrolidin-3-il)(etil)amino]3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 404 96,1
70
2-[(1-Benzoilpirrolidin-3il)(metil)amino]-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 390 170,3
71
2-[(1-Benzoilazepan-4-il)(etil)aminol-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 432 36,3
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
72
2-[(1-Benzoilazepan-4-il)(metil)amino]3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 418 61,5
73
2-[(1-Benzoilpiperidin-3-il)(etil)amino]3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 418 345
74
2-[(1-Benzoilpiperidin-4-il)(etil)amino]3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 418 143,9
75
2-({[(2S)-1-Benzoilpirrolidin-2il]metil}amino)-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 390 183
76
2-{[(1-Benzoilazetidin-3il)metil]amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 376 72,4
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
77
2-[{[(2R)-1-Benzoilpirrolidin-2il]metil}(etil)amino]-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 418 29,5
78
2-({[(2R)-1-Benzoilpirrolidin-2il]metil}amino)-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 390 277
79
2-{[(1-Benzoilpirrolidin-3il)metil]amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 390 69,9
80
3-Metil-2-{[1-(fenilacetil)azepan-4il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 418 53,8
81
3-Metil-2-{[1-(fenilacetil) pirrolidin-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 390 111,4
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
82
3-Metil-2-{[1-(fenilacetil)azetidin-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 376 818
83
2-{[(3S,4S)-4-Fluoro-1(fenilacetil)pirrolidin-3-il]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 408 39
84
3-Metil-2-{[1-(fenilacetil)azepan-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 418 674
85
3-Metil-2-{[1-(fenilacetil)piperidin-4il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 404 333
86
3-Metil-2-{[1-(fenilacetil)piperidin-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 404 136
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
87
2-{[(3R,4S)-4-Fluoro-1(fenilacetil)pirrolidin-3-il]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 408 285
88
3-Metil-2-{metil[1-(fenilacetil)azepan-4il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 432 102
89
2-{Etil[1-(fenilacetil)azepan-4il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4-(3H)-ona 446 64,6
90
3-Metil-2-{metil[1-(fenilacetil) pirrolidin-3-il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 404 132,6
91
2-{Etil[1-(fenilacetil)piperidin-3il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 432 147
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
92
2-{Etil[1-(fenilacetil)piperidin-4il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 432 105
93
3-Metil-2-({[(2S)-1(fenilacetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 404 878
94
2-(Etil{[(2R)-1-(fenilacetil)pirrolidin-2il]metil}amino)-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 432 18,2
95
3-Metil-2-({[1-(fenilacetil)azetidin-3il]metil}amino)-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 390 1,381
96
2-[{(1R,5S,6s)-3-[(6-Cloropiridin-2il)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 455 3,92
97
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(3,3,3trifluoropropanoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 426 55,4
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
98
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil{(1R,5S,6s)-3-[2(trifluorometil)benzoil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il}amino)pirimidin-4(3H)-ona 488 4,39
99
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-{[(1R,5S,6s)3-(3-metoxibenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}3-metilpirimidin-4(3H)-ona 450 1,46
100
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(2-metilpentanoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 414 9,02
101
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-[{(1R,5S,6s)3-[(3-metoxifenil)acetil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}(metil)amino]3-metilpirimidin-4(3H)-ona 464 13,6
102
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil{(1R,5S,6s)-3-[3(metiltio)propanoil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il}amino)pirimidin-4(3H)-ona 418 16,0
103
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(2-metilbutanoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 400 2,77
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
104
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2-Cloro-6metilisonicotinoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 469 16,1
105
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-{[(1R,5S,6s)3-(3-furoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-3-metilpirimidin-4(3H)ona 410 8,81
106
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-{[(1R,5S,6s)3-(2-metoxibenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}3-metilpirimidin-4(3H)-ona 450 0,91
107
2-{[(1R,5S.6s)-3-(Ciclobutilcarbonil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 398 18,4
108
2-{[(1R,5S,6s)-3-(Ciclopentilcarbonil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 412 6,39
109
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-[{(1R,5S,6S)3-[(4-metoxifenil)acetil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}(metil)amino]3-metilpirimidin-4(3H)-ona 464 4,03
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
110
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(3-metilbutanoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 400 18,3
111
2-[{(1R,5S,6s)-3-[(2-Cloropiridin-3il)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 455 2,20
112
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2-Cloroisonicotinoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 455 2,63
113
2-[{(1R,5S,6s)-3-[4(Difluorometoxi)benzoil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}(metil)amino]6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 486 8,57
114
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-{[(1R,5S,6s)3-isobutiril-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-3-metilpirimidin-4(3H)ona 386 15,3
115
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(fenilacetil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 434 14,2
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
116
2-{[(1R,5S,6s)-3-(3,5-Diclorobenzoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 488 4,40
117
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(2,4,6trifluorobenzoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 474 1,84
118
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2-Fluorobenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 438 1,11
119
acetato de (1S)-2-[(1R,5S,6R)-6-{[4(3-Fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropirimidin-2-il](metil)amino}-3azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1-metil-2oxoetilo 430 32,9
120
2-[{(1R,5S,6s)-3-[(5-Cloro-1-metil-1Hpirazol-4-il)carbonil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}(metil)amino]6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 458 4,52
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
121
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2,2Dimetilpropanoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 400 1,41
122
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil{(1R,5S,6s)-3-[4-(trifluorometil) benzoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}amino)pirimidin-4(3H)-ona 488 15,1
123
2-{[(1R,5S,6s)-3-(4-Butoxibenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 492 13,6
124
2-{[(1R,5S,6s)-3-(3-Cloro-4fluorobenzoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4il)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona 472 4,58
125
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil{(1R,5S,6s)-3-[3(trifluorometil)benzoil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il}amino)pirimidin-4(3H)-ona 488 2,11
126
2-[{(1R,5S,6s)-3-[(6-Cloropiridin-3il)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 455 6,98
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
127
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2-Etilbutanoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 414 4,41
128
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-pentanoil-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 400 16,4
129
4-[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3-fluoropiridin-4il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2il](metil)amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex3-il]-4-oxobutanoato de metilo 430 84,4
130
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2,5-Difluorobenzoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 456 1,69
131
2-{[(1R,5S,6s)-3-(3,3-Dimetilbutanoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 414 1,57
132
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(3-metilbenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 434 1,05
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
133
2-{[(1R,5S,6s)-3-(3-Fluoro-4metilbenzoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 452 2,91
134
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6R)-3-{[(1S,4R)-4,7,7trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2,2,1]hept1-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino)pirimidin-4(3H)-ona 496 65,7
135
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-propionil-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidln-4(3H)-ona 372 5,46
136
4-{[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3-Fluoropiridin-4il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2il](metil)amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex3-il]carbonil}benzonitrilo 445 42,6
137
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2,3-Difluorobenzoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 456 3,29
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
138
2-{[(1R,5S,6s)-3-Butiril-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 386 13,8
139
2-{[(1R,5S,6s)-3-(4-Fluorobenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 438 5,67
140
2-{[(1R,5S,6s)-3-(Ciclohex-3-en-1ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 424 8,72
141
2-[{(1R,5S,6s)-3-[(2,5-Dicloro-3tienil)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4il)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona 494 1,04
142
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(4-metilbenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 434 3,51
143
5-[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3-fluoropiridin-4il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2il](metil)amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex3-il]-5-oxopentanoato de metilo 444 57,4
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
144
2-{[(1R,5S,6s)-3-(3,5-Difluorobenzoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 456 4,09
145
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(2-fenoxibutanoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 478 13,2
146
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(2-tienilacetil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 440 6,16
147
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2,5-Dimetil-3-furoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 438 3,70
148
2-{[(1R,5S,6s)-3-(3-Cloroisonicotinoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 455 36,1
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
149
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2,6-Diclorobenzoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 488 3,81
150
2-{[(1R,5S,6s)-3-Benzoil-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 420 1,51
151
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2,4Dimetoxibenzoil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 480 1,22
152
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil{(1R,5S,6s)-3-[5-metil-2(trifluorometil)-3-furoil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il}amino)pirimidin-4(3H)-ona 492 11,9
153
2-{[(1R,5S,6s)-3-(3,4-Difluorobenzoil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 456 7,23
154
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il]carbonil}-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 489 26,4
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
155
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil{(1R,5S,6s)-3-[(5-metil-1-fenil1H-pirazol-4-il)carbonil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6il}amino)pirimidin-4(3H)-ona 500 102
Ejemplo 156: (R)-2-(Etil((1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona:
Al producto del Ejemplo 32 (80 μmol) se le añadió una solución de TFA (2 ml) en DCE (2 ml) y la mezcla se agitó 5 durante 4 h. El disolvente se retiró, dando un residuo, que se disolvió en DCE (500 μl). Se añadió TEA (160 μmol) en DCE (0,2 ml) seguido de cloruro de metanosulfonilo (80 μmol) en DCE (0,2 ml). La reacción se agitó a TA durante 16
h. La mezcla se evaporó, después se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep., dando el compuesto del título (8,9 mg). PM Calc.: 391,5, Observado: 392 (MH+), Tiempo de retención: 2,41 min.
Procedimiento General para los Ejemplos 157 a 199
10 Los ejemplos 157 a 199 se prepararon usando el procedimiento análogo que se ha descrito para preparar el Ejemplo 156, sustituyendo el material de partida apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplándolo con el cloruro de sulfonilo apropiado.
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
157
3-Metil-2-{[(1R,5S,6s)-3(metilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 362 61
158
2-{[(3S,4S)-4-Fluoro-1(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 368 74
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
159
3-Metil-2-{metil[1-(metilsulfonil)azepan-4-il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 392 100
160
3-Metil-2-{metil[1(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 364 79
161
2-{[(3R,4S)-4-Fluoro-1(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 368 93
162
3-Metil-2-{metil[(3a,S5,R7,aR)-3a-metil1-(metilsulfonil)octahidro-1H-indol-5il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 432 84
163
2-{Etil[1-(metilsulfonil)azepan-4il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 406 100
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
164
2-{Etil[1-(metilsulfonil)piperidin-3il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 392 82
165
2-{Etil[1-(metilsulfonil)piperidin-4il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 392 80
166
2-(Etil{[(2R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-2il]metil}amino)-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 392 74
167
3-Metil-2-[(1R,5S)-8-(fenilsulfonil)-38diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 438 98
168
3-Metil-2-({[(2R)-1-(metilsulfonil) pirrolidin-2-il]metil}amino)-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 364 78
169
3-Metil-2-[(1R,5S)-3-(fenilsulfonil)-38diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 438 92
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
170
3-Metil-2-{[1-(fenilsulfonil)azepan-4il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 440 99
171
3-Metil-2-{[1-(fenilsulfonil)azetidin-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 398 61
172
3-Metil-2-[(3a,R6,aR)-5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[34b]pirrol-1(2H)-il]-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 438 81
173
3-Metil-2-{[1-(fenilsulfonil)azepan-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 440 51
174
3-Metil-2-{[1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 412 95
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
175
3-Metil-2{[1-(fenilsulfonil)piperidin-4il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 426 49
176
2-{[(3S,4S)-4-Fluoro-1(fenilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 430 96
177
3-Metil-2-{[(1R,5S,6s)-3-(fenilsulfonil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 424 97
178
3-Metil-2-{metil[(3a,S5,S7,aR)-3a-metil1-(fenilsulfonil)octahidro -1H-indol-5il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 494 100
179
3-Metil-2-{[1-(fenilsulfonil)piperidin-3il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 426 93
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
180
3-Metil-2-{metil[1-(fenilsulfonil) pirrolidin-3-il]amino}-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 426 93
181
3-Metil-2-{metil[1-(fenilsulfonil)azepan4-il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4 (3H)ona 454 96
182
3-Metil-2-{metil[1-(fenilsulfonil)azepan-4-il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 454 96
183
3-Metil-2-{metil[(3,aS5,R7,aR)-3a-metil1-(fenilsulfonil)octahidro-1H-indol-5il]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 494 100
184
2-{[(3R,4S)-4-Fluoro-1(fenilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 430 100
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
185
2-{Etil[1-(fenilsulfonil)piperidin-3il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 454 101
186
2-{Etil[1-(fenilsulfonil)azepan-4il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 468 101
187
2-{Etil[1-(fenilsulfonil)piperidin-4il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 454 102
188
3-Metil-2-({[(2R)-1(fenilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil}amino)6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 426 94
189
2-(Etil{[(2R)-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-2il]metil}amino)-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 454 95
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
190
3-Metil-2-({[1-(fenilsulfonil)azetidin-3il]metil}amino)-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 412 35
191
3-Metil-2-({[1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3il]metil}amino)-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 426 76
192
2-{[1-(Bencilsulfonil)azepan-4-il]amino}3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 454 81
193
2-[(3a,R6,aR)-5(Bencilsulfonil)hexahidropirrolo[34b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 452 80
194
2-{[1-(Bencilsulfonil)pirrolidin-3il](metil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 440 90
195
2-{[(3,aS5,R7,aR)-1-(Bencilsulfonil)-3ametiloctahidro-1H-indol-5il](metil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 508 92
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
196
2-{[1-(Bencilsulfonil)azepan-4il](metil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 468 94
197
2-{[1-(Bencilsulfonil)azepan-4il](etil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 344 93
198
2-{[1-(Bencilsulfonil)pirrolidin-3il](etil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4 (3H)-ona 454 97
199
2-{[1-(Bencilsulfonil)piperidin-4il](etil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 468 89
Ejemplo 200: (R)-2-(Etil((1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona:
Al producto del Ejemplo 8 (80 μmol) se le añadió una solución de TFA (2 ml) en DCE (2 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h. El disolvente se retiró, dando un residuo en bruto, que se disolvió en DCE (500 μl). Se añadió TEA (160
5 μmol) en DCE (0,2 ml) seguido de cloroformiato de metilo (80 μmol) en DCE (0,2 ml). La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla en bruto se evaporó, después se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep., dando el compuesto del título (3,9 mg). PM Calc.: 357,4, Observado: 358 (MH+), Tiempo de retención: 1,7 min.
Procedimiento General para los Ejemplos 201 a 221
Los ejemplos 201 a 221 se prepararon usando el procedimiento análogo que se ha descrito para preparar el Ejemplo 10 200, sustituyendo el material de partida apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplándolo con el cloroformiato apropiado.
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
201
(1R,5S)-3-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4il-16-dihidropirimidin-2-il)-38diazabiciclo[3.2.1]octano-8carboxilato de metilo 314 89
202
(1R,5S)-8-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4il-16-dihidropirimidin-2-il)-38diazabiciclo[3.2.1]octano-3carboxilato de metilo 314 93
203
(3a,R6,aR)-1-(1-metil-6-oxo-4piridin-4-il-16-dihidropirimidin-2il)hexahidropirrolo[34-b]pirrol-5(1H)carboxilato de metilo 356 32
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
204
3-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]pirrolidin1-carboxilato de metilo 330 82
205
4-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]azepano1-carboxilato de metilo 358 86
206
3-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]azepano1-carboxilato de metilo 358 94
207
(3S,4S)-3-fluoro-4-[(1-metil-6-oxo-4piridin-4-il-16-dihidropirimidin-2il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de metilo 348 74
208
4-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]piperidin1-carboxilato de metilo 344 77
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
209
3-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]azetidin1-carboxilato de metilo 356 80
210
3-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]piperidin1-carboxilato de metilo 344 99
211
(3S,4R)-3-fluoro-4-[(1-metil-6-oxo4-piridin-4-il-16-dihidropirimidin-2il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de metilo 348 67
212
(3a,S5,S7,aR)-3a-metil-5-[metil(1metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2il)amino]octahidro-1H-indolo-1carboxilato de metilo 356 93
213
3-[metil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il16-dihidropirimidin-2il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de metilo 344 95
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
214
4-[metil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il16-dihidropirimidin-2il)amino]azepano-1-carboxilato de metilo 372 99
215
4-[etil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]azepano1-carboxilato de metilo 386 93
216
(3a,S5,R7,aR)-3a-metil-5-[metil(1metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2il)amino]octahidro-1H-indolo-1carboxilato de metilo 412 88
217
4-[etil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2-il)amino]piperidin1-carboxilato de metilo 372 84
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) Porcentaje de Inhibición a 1 M
218
(2S)-2-{[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il16-dihidropirimidin-2il)amino]metil}pirrolidin-1carboxilato de metilo 344 68
219
3-{[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2il)amino]metil}azetidin-1-carboxilato de metilo 330 72
220
(2R)-2-{[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il16-dihidropirimidin-2il)amino]metil}pirrolidin-1carboxilato de metilo 344 91
221
3-{[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-16dihidropirimidin-2il)amino]metil}pirrolidin-1carboxilato de metilo 344 71
Los ejemplos 222 a 234 se prepararon usando el procedimiento análogo que se ha descrito para preparar el Ejemplo 200, sustituyendo el material de partida apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplándolo con el cloroformiato apropiado.
(continuación) (continuación)
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
222
3-[metil(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino]piperidin-1-carboxilato de etilo 372 1,14
223
3-[metil(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino]piperidin-1-carboxilato de metilo 358 1,04
224
(2S)-2-{[etil(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin-1carboxilato de metilo 372 1,11
225
(2S)-2-{[etil(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin-1carboxilato de etilo 386 0,755
226
(2R)-2-{[etil(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin-1carboxilato de metilo 372 1,00
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
227
(2R)-2-{[etil(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro4,4'-bipirimidin-2-il)amino]metil}pirrolidin1-carboxilato de etilo 386 0,825
228
(3R)-3-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino]piperidin-1carboxilato de metilo 344 0,994
229
(3R)-3-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino] piperidin-1carboxilato de etilo 359 1,99
230
(3R)-3-[metil(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro4,4'-bipirimidin-2-il)amino]piperidin-1carboxilato de etilo 373 0,95
231
(3R)-3-[metil(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]piperidin1-carboxilato de etilo 372 1,15
Ej.
Estructura Nombre Masa Observada (MH+) CI50 de Enzima (nM)
232
(3R)-3-[(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6dihidropirimidin-2-il)amino]piperidin-1carboxilato de metilo 344 0,854
233
(3R)-3-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-4,4'bipirimidin-2-il)amino]piperidin-1carboxilato de piridin-4-ilmetilo 422 5,00
234
2-{[(3R)-1-(Ciclopropilcarbonil)piperidin3-il](metil)amino}-1-metil-4,4'-bipirimidin6(1H)-ona 369 1,68
Ejemplo 235: (R)-2-(Etil((1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 4 (80 μmol) se le añadió una solución de TFA (2 ml) en DCE (2 ml) y la mezcla se agitó
5 durante 4 h. El disolvente se retiró, dando un residuo, que se disolvió en MeOH (0,5 ml). Se añadió TEA (160 μmol) en MeOH (0,2 ml) seguido de formaldehído (80 μmol) en MeOH (0,2 ml). Se añadió cianoborohidruro sódico (100 μmol), disuelto en MeOH (0,5 ml). La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se evaporó, se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep., dando el compuesto del título (5,0 mg). PM Calc.: 327,4, Observado: 328 (MH+), Tiempo de retención: 2,13 min.
10 Procedimiento General para los Ejemplos 236 a 262
Los ejemplos 236 a 262 pueden prepararse usando el procedimiento análogo que se ha descrito para preparar el Ejemplo 235, sustituyendo el material de partida apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplándolo con el aldehído apropiado.
Ej.
Estructura Nombre PM Observado Porcentaje de Inhibición a 1 M
236
2-[(1-Bencilpirrolidin-3-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 362 63
237
2-[(1-Bencilazepan-4-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 390 84
238
3-Metil-2-[(1R,5S)-8-metil-38diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 312 47
239
3-Metil-2-[(1R,5S)-3-metil-38diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 312 57
240
3-Metil-2-[(1-metilpirrolidin-3-il)amino]-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 286 49
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej.
Estructura Nombre PM Observado Porcentaje de Inhibición a 1 M
241
3-Metil-2-[(1-metilazepan-4-il)amino]-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 314 72
242
2-{[(3S,4S)-4-Fluoro-1-metilpirrolidin-3il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 304 43
243
3-Metil-2-[metil(1-metilazepan-4il)amino]-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 328 60
244
2-[etil(1-Metilpirrolidin-3-il)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 314 60
245
3-Metil-2-[metil(1-metilpirrolidin-3il)amino]-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)ona 300 52
Ej.
Estructura Nombre PM Observado Porcentaje de Inhibición a 1 M
246
2-{[(3R,4S)-4-Fluoro-1-metilpirrolidin-3il]amino}-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 304 67
247
2-[Etil(1-metilazepan-4-il)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 342 78
248
2-[Etil(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 328 39
249
3-Metil-2-{[(1-metilazetidin-3il)metil]amino}-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 286 33
250
2-[(1R,5S)-3-Bencil-38diazabiciclo[3.2.1]oct -8-il]-3-metil-6piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 300 69
251
2-[(3a,R6,aR)-5Bencilhexahidropirrolo[34-b]pirrol1(2H)-il]-3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin4(3H)-ona 388 47
Ej.
Estructura Nombre PM Observado Porcentaje de Inhibición a 1 M
252
2-[(1-Bencilazepan-3-il)amino]-3-metil6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 390 74
253
2-{[(3R,4S)-1-Bencil-4-fluoropirrolidin3-il]amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 380 91
254
2-{[(3a,S5,S7,aR)-1-Bencil-3ametiloctahidro-1H-indol-5il](metil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 444 47
255
2-[(1-Bencilazepan-4-il)(metil)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 404 76
256
2-[(1-Bencilpirrolidin-3-il)(metil)amino]3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 376 83
Ej.
Estructura Nombre PM Observado Porcentaje de Inhibición a 1 M
257
2-[(1-Bencilpirrolidin-3-il) (etil)amino]-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 390 71
258
2-{[(3a,S5,R7,aR)-1-Bencil-3ametiloctahidro-1H-indol-5il](metil)amino}-3-metil-6-piridin-4ilpirimidin-4(3H)-ona 444 43
259
2-[(1-Bencilazepan-4-il)(etil)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 418 83
260
2-[(1-Bencilpiperidin-4-il)(etil)amino]-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 404 44
261
2-{[(1-Bencilpirrolidin-3-il)metil]amino}3-metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 376 70
Ej.
Estructura Nombre PM Observado Porcentaje de Inhibición a 1 M
262
2-{[(1R,3R)-3(Bencilamino)ciclopentil]amino}-3metil-6-piridin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona 376 48
Ejemplo 263: (1S,5R 6s)-6-((4-(3-Fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)(metil)amino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo: A una solución de (1S,5R,6s)-6-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-65 oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 3 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió NaH al 60% (956 mg, 6 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla se le añadió una solución de 0,4 ml de MeI en 2 ml de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc al 5-100% en hexanos, dando el
10 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (864 mg, 72%).
[0128] Ejemplo 264: 6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2-(metil((1S,5R,6s)-3-(pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)amino)pirimidin-4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 274 se añadió una solución de TFA (5 ml) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, dando un residuo en bruto (35 15 mg, 85 mmol), que se disolvió en DMF (1 ml) seguido de la adición de TEA (90 μl, 510 mmol) y después 2cloropirimidina (19 mg, 166 mmol). La reacción se realizó a 170 ºC en un reactor de microondas Biotage durante 10 min. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc como un disolvente de elución, dando el compuesto del título (5 mg, 11%). RMN 1H (CDCl3): δ ppm 8,48 (d,
20 1H), 8,46 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,95 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,53 (t, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,68 (t, 1H), 1,88 (m, 1H); CLEM 394,3 (M+H).
Procedimiento General para los Ejemplos 265 a 291
Los ejemplos 265 a 291 se prepararon usando el procedimiento análogo que se ha descrito para preparar los Ejemplos 263 y 264, sustituyendo el material de partida apropiado y acoplándolo con el reactivo apropiado.
Ej.
Estructura Nombre PM Observado CI50 de Enzima (nM)
265
2-{[(1R,5S,6s)-3-(2-Etilimidazo[1,2b]piridazin-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona 460 52,4
266
2-{[(1R,5S,6s)-3-(5-Fluoro-1-metil-1Hbencimidazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 463 16,7
267
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-{[1R,5S,6s)-3(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}-3metilpirimidin-4(3H)-ona 462 14,2
268
Bencil 2-[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropirimidin-2-il](metil)amino)-3azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-4(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato 600 126
269
2-([(1R,5S,6s)-3-(6-Fluoro-1-metil-1Hbencimidazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)3-metilpirimidin-4(3H)-ona 463 18,8
270
2-{[(1R,5S,6s)-3-(1,3-Benzoxazol-2-il)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}-6(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 432 24,6
(continuación) (continuación) (continuación) 5
Ej.
Estructura Nombre PM Observado CI50 de Enzima (nM)
271
4-({5-[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3-Fluoropiridin-4il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2il](metil)amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il]-1H-tetrazol-1-il}metil)benzonitrilo 499 8,8
272
2-{[(1R,5S,6s)-3-(1H-Bencimidazol-2-il)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 431 76,1
273
2-({(1R,5S,6s)-3-(1-(2-Etoxietil)-1Htetrazol-5-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona 455 29,0
274
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-(3-metil-6-fenilo [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidin4(3H)-ona 524 234
275
2-[{(1R,5S,6s)-3-[1-(2-Fluorofenil)-1Htetrazol-5-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona 477 1,12
276
3-{5-[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3-fluoropiridin-4il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2il](metil)amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il]-1H-tetrazol-1-il}benzoato de etilo 532 6,21
277
1-Ciclopentil-6-[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropirimidin-2-il](metil)amino}-3azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-metil-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 532 51,7
Ej.
Estructura Nombre PM Observado CI50 de Enzima (nM)
278
5-[(1R,5S,6s)-6-{[4-(3-Fluoropiridin-4-il)1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2il](metil)amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il]-3-isobutil-1-metil-1,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 520 109
279
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil[(1R,5S,6s)-3-(1-metil-1H-tetrazol5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il]amino}pirimidin-4(3H)-ona 397 58,6
280
2-[{(1R,5S,6s}-3-[1-(Ciclopropilmetil)-1Htetrazol-5-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona 437 4,48
281
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2(metil{(1R,5S,6s)-3-[5-(trifluorometil)-1Hbencimidazol-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il}amino)pirimidin-4(3H)-ona 499 36,3
282
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-{[(1R,5S,6s)-3(1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}-3metilpirimidin-4(3H)-ona 426 3,25
283
2-{[(1R,5S,6s)-3-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}-6(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 448 55,7
284
2-([(1R,5S,6s)-3-(1-Ciclopentil-1Htetrazol-5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona 451 12,5
Ej.
Estructura Nombre PM Observado CI50 de Enzima (nM)
285
2-[{(1R,5S,6s)-3-[7-(2-Clorofenil)-8-yodo2-metilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)(metil)amino]-6(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin4(3H)-ona 683 5666
286
2-[{(1R,5S,6s)-3-[1-(3-Etoxifenil)-1Htetrazol-5-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6il}(metil)amino]-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona 504 3,20
287
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-[{(1R,5S,6s)-3[1-(2-metoxi-1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}(metil)amino]3-metilpirimidin-4(3H)-ona 455 3,06
288
2-([(1R,5S,6s)-3-(5-Fluoro-1Hbencimidazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex6-il](metil)amino}-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3metilpirimidin-4(3H)-ona 449 116
289
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-([(1R,5S,6s)-3(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il](metil)amino}-3metilpirimidin-4(3H)-ona 478 25,1
290
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-{1-[3(trifluorometoxi)bencil]-1H-tetrazol-5-il}-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidin4(3H)-ona 558 27,7
291
6-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-metil-2{metil[(1R,5S,6s)-3-{1-[3(trifluorometoxi)fenil]-1H-tetrazol-5-il}-3azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidin4(3H)-ona 543 5,99

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I o Fórmula II,
    R2 es un heterocicloalquilo de (4-15 miembros), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo R7; en las que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; en las que R4 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; en las que R7 se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -CN, -NO2, -NR8R9, -C(=O)N8R9, -C(=O)R8, O(=O)OR8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8, -NR9C(=O)R8, -NR9SO2R8, -(alquileno Ccero-C6)-arilo C6-C15, -(alquileno Ccero-C6)-heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-heteroarilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-ariloxi C6-C15 y -(alquileno Ccero-C6)-heteroariloxi (5-15 miembros), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 están cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos, -alquilo C1-C12, -alcoxi C1-C4, -NR8R9, -C(=O)N8R9, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -NR9C(=O)R8, -NR9SO2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)nR8 o -ON; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C15, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C15), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C6), -(alquileno Ccero-C4)(heterocicloalquilo (5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C15) y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (5-15 miembros)), en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de cada uno de R8 y R9 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo C1-C6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C6), -C(=O)N(alquilo C1-C6)2, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo C1-C6); n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4, y p es 0, 1, 2 ó 3.
  2. 2.
    El compuesto, sal o solvato de la reivindicación 1, en el que R2 es un -heterocicloalquilo (5-15 miembros).
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es un -heterocicloalquilo (5-15 miembros) sustituido con R7; en el que R7 es -C(=O)R8b -C(=O)OR8 o -S(O)nR8, y R8 es (alquileno Ccero-C6)-arilo C6-C15.
  4. 4.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de Fórmula 1.
  5. 5.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de Fórmula II.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.
    Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  8. 8.
    Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar un trastorno seleccionado entre: enfermedad de Alzheimer, cáncer, diabetes, Síndrome X, obesidad, pérdida de cabello, inflamación, trastornos del estado de ánimo, muerte de células neuronales, apoplejía, trastorno bipolar, afecciones que surgen a partir de la pérdida de masa y función muscular, debilidad y cardioprotección.
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