JP2022518723A - ピロロピリジン誘導体およびタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療での使用のためのその用途 - Google Patents

ピロロピリジン誘導体およびタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療での使用のためのその用途 Download PDF

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Abstract

ピロロピリジン誘導体およびこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物に関し、前記ピロロピリジン誘導体は、ＬＲＲＫ２、ＤＹＲＫ１、およびＣＬＫ１を含む多様なタンパク質キナーゼに対する阻害活性に優れ、トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害する効果に優れているので、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、タンパク質キナーゼ関連疾患、特に、癌、退行性脳疾患および炎症疾患の治療または予防に有用に使用でき、具体的に、トリプルネガティブ乳癌の治療に有用に使用できる。

Description

ピロロピリジン誘導体およびタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療での使用のためのその用途に関する。
タンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸基をタンパク質の特定の残基（チロシン、セリン、スレオニン）に移転させる反応を触媒する酵素であり、細胞外媒介体および環境の変化に対する細胞の活性、成長および分化を調節する信号に関与する。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、異常な細胞の作用に起因する多数の疾患と直接的または間接的に関連がある。例えば、突然変異、過剰発現または不適切な酵素活性に関連するキナーゼの適切な調節機序の失敗、またはサイトカインまたはキナーゼのアップストリームまたはダウンストリームの信号伝達に関与する因子の過剰または欠乏生成によって疾患が引き起こされることがある。したがって、キナーゼ活性の選択的な阻害は、疾患の治療のための新薬開発の有益な標的になり得る。
脳癌は、脳組織と脳を包んでいる脳膜で発生する原発性脳癌と、頭蓋骨や身体の他の部位で発生した癌から転移した二次性脳癌を通称するものである。このような脳癌は、他の臓器に発生する癌と区分される点が多い。まず、肺、胃、乳房等に生じる癌は、臓器別に１または２種類に限定され、その性質が同一または同様である。しかしながら、脳には非常に多様な種類の癌が発生する。例えば多形性膠芽細胞腫、悪性神経膠腫、リンパ腫、胚細胞腫、転移性腫瘍など多様である。
パーキンソン病は、ニューロンの慢性進行性退化の結果であるが、その原因は、まだ完全に明らかにされていない。主な原因が知られていないが、パーキンソン病は、黒色質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ；ＳＮ）の ドーパミン性ニューロン（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ）が退化することにその特徴がある。黒色質は、無意識的運動の調節を助ける下部脳の一部または脳幹である。このようなニューロンの損失による脳でのドーパミン欠乏が観察可能な症状を引き起こすことが知られている。臨床学的に、パーキンソン病は、安静時振戦（ｒｅｓｔｉｎｇ ｔｒｅｍｏｒ）、硬直（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）、運動緩慢（ｂｒａｄｙｋｉｎｅｓｉａ）および姿勢不安定（ｐｏｓｔｕｒａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）の主な症状の形態で現れる。ＭＡＯ－Ｂ阻害剤セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）およびＣＯＭＴ阻害剤エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）だけでなく、レボドパ、ドーパミン作用物質（例えば、ロチゴチン、プラミペキソール 、ブロモクリプチン、ロピニロール、カベルゴリン、ペルゴリド、アポモルヒネおよびリスリド）、抗コリン剤、ＮＭＤＡ拮抗剤およびβ－遮断剤が運動症状の緩和用薬物として使用される。このような製剤の大部分は、ドーパミンおよび／またはコリン信号伝達に関与し、これによって、パーキンソン病の典型的な運動障害の症状に影響を及ぼす。
ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ－２）は、ロイシンリッチリピートキナーゼファミリー（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ）に属するタンパク質であり、種間の類似性が高い２５２７個のアミノ酸配列で構成されており、特徴的に１つのタンパク質中にＧＴＰ加水分解酵素（ＧＴＰａｓｅ）とセリン－スレオニンキナーゼ（Ｓｅｒｉｎｅ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）活性を全部有している。発現したＬＲＲＫ２は、脳を含む多様な器官と組織で観察されており、細胞レベルでは、細胞質または細胞膜およびミトコンドリア外膜に存在することが知られている。現在ＬＲＲＫ２の正確な生体内機能については、研究が活発に行われているが、機能上、重要な５個のドメイン（ｄｏｍａｉｎ）を有していて、自己リン酸化作用（Ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）による自己活性調節作用とタンパク質相互作用および酵素作用を通した細胞機能調節作用が予想されており、特にシャペロンマシナリー（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）、細胞骨格配列（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、タンパク質翻訳機構（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）、シナプス小胞エンドサイトーシス（ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケード（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅｓ）、ユビキチン／オートファジータンパク質分解経路（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ／ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ）がＬＲＲＫ２により調節されることが知られている。
パーキンソン病は、大部分が散発的に起こるが、５～１０％の患者が家族歴を有し、これら患者の試料の研究からＰＡＲＫ １－１６の遺伝子座が現在まで明らかにされ、その中で、いくつかの遺伝子座で突然変異によりパーキンソン病を誘発する遺伝子が確認された。突然変異によりパーキンソン病を起こすパーキンソン病の原因遺伝子は、パーキン（ｐａｒｋｉｎ）、ＰＩＮＫ１、ＤＪ－１、α－シヌクレイン（α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）、ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２）等が知られている。その中で、ＬＲＲＫ２遺伝子は、α－シヌクレインのように相同染色体の優性遺伝子であることが２００４年に最初に報告された。ＬＲＲＫ２突然変異によるパーキンソン病患者は、他のパーキンソン病の原因遺伝子とは異なって、その症状が散発性パーキンソン病患者と非常に似ている。ＬＲＲＫ２突然変異は、家族歴のあるパーキンソン病患者だけでなく、散発性パーキンソン病の患者の１～２％でも発見されるので、この遺伝子の突然変異によるパーキンソン病の発病機序を明らかにすると、パーキンソン病の発病機序の理解と治療剤の開発に大きく役に立つ。
また、ＬＲＲＫ２は、アルツハイマー病に関連した軽度認知損傷の転嫁、Ｌ－ドーパ（Ｄｏｐａ）誘導された運動異常症、ニューロン前駆分化と関連したＣＮＳ障害、癌、例えば脳癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌および肺癌および急性骨髄性白血病、乳頭状（ｐａｐｉｌｌａｒｙ）腎臓および甲状腺癌腫、多発性骨髄腫、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチおよび強直性脊椎炎に関連したことが知られていて、ＬＲＲＫ２活性を調節するのに効果的な化合物および組成物は、神経退行性疾患、ＣＮＳ障害、癌、急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫、および炎症性疾患等の治療効果を提供することができる。
ＤＹＲＫ（Ｄｕａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ－Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ）は、セリン／スレオニンキナーゼであり、進化的に非常に保全性が高く、中枢神経系の発達および機能で多様な役割を行う。ヒトは、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４の５個のアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）を有しているが、その中で、ダウン症候群および退行性脳疾患等に関連してＤＹＲＫ１Ａが最も関心を集めて幅広く研究されている。ＤＹＲＫ１Ａの遺伝子は、ヒトの２１番染色体上のダウン症候群危険領域（ＤＳＣＲ）に位置しており、ダウン症候群患者に典型的に現れる認知障害の決定的な要因であることが明らかにされて、さらに多くの関心を集めることになった。ダウン症候群患者の場合、３５～４０才程度からアルツハイマー病で主に現れる認知障害、記憶力障害を有することになる。興味深くことに、ＤＹＲＫ１Ａの発現および活性増加は、ダウン症候群だけでなく、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病のような退行性脳疾患患者でも現れることが知られている（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２００７，１６（１），１５－２３，ａｎｄ Ｗｅｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．，２０１１，２７８（２），２３６－４５ ｆｏｒ ｒｅｖｉｅｗ）。
また、最近研究結果によれば、ＤＹＲＫ１Ａは、１型糖尿治療剤の開発標的としても関心を引いている。ＤＹＲＫ１Ａは、ＮＦＡＴ信号伝達を通じてすい臓のインスリン生成細胞であるベータ細胞の増殖調節に関与するが、ＤＹＲＫ１Ａを阻害すると、ベータ細胞の増殖が活性化することが色々な研究によって確認された。結局、ＤＹＲＫ１Ａの効果的な阻害薬は、すい臓ベータ細胞の増殖を活性化して、インスリンの生成および分泌を促進することによって、１型糖尿の患者にとって治療効果を期待することができる（Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１６ Ｊｕｎ；６５（６）：１６６０－７１．ｄｏｉ：１０．２３３７／ｄｂ１５－１１２７）。
しかも、ＤＹＲＫ１Ａは、癌腫で発現が高く現れるが、特に脳腫瘍および血液癌が代表的な例である。ＤＹＲＫ１Ａは、細胞内多様な因子（ｐ２７，ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１，ＤＲＥＡＭ，ｃ－ｍｙｃ，Ｓｐｒｏｕｔｙ）等のリン酸化を通じて癌の生成および進行に関与することが報告されている。特にＳｐｒｏｕｔｙの場合、癌幹細胞（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ）の幹細胞らしさ（ｓｔｅｍｎｅｓｓ）の維持に重要なＥＧＦＲのリサイクリングを調節する重要な因子であり、ＤＹＲＫ１Ａを阻害することによって、結果的に、 癌幹細胞（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ）の幹細胞らしさ（ｓｔｅｍｎｅｓｓ）を阻害する方式で抗癌効果を期待することができる（Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１９ Ｎｏｖ；２３（１１）：７４２７－７４３７）。したがって、ＤＹＲＫ１Ａ活性を阻害するのに効果的な化合物および組成物は、ダウン症候群、中枢神経系関連疾患、退行性脳疾患、癌、および糖尿病等の治療効果を提供することができる。
Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２００７，１６（１），１５－２３ Ｗｅｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．，２０１ １，２７８（２），２３６－４５ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１６ Ｊｕｎ；６５（６）：１６６０－７１ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１９ Ｎｏｖ；２３（１１）：７４２７－７４３７
本発明の目的は、ピロロピリジン誘導体を提供することにある。
本発明の他の目的は、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療のための前記ピロロピリジン誘導体の用途を提供することにある。
上記目的を達成するために、
本発明の一態様によって、
下記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
［化学式１］
Figure 2022518723000002
上記化学式１中、
Ａは、炭素原子または窒素原子を示し、
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、または存在せず、
Ｌ１がスルホニルまたはカルボニルの場合、Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである。
本発明の他の態様によって、上記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物が提供される。
本発明の他の態様によって、上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物をこれを必要とする対象に投与する段階を含むタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療方法が提供される。
本発明の他の態様によって、タンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療における、上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物の用途が提供される。
本発明によるピロロピリジン誘導体は、ＬＲＲＫ２、ＤＹＲＫ１、およびＣＬＫ１を含む多様なタンパク質キナーゼに対する阻害活性に優れ、トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害する効果に優れているので、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、タンパク質キナーゼ関連疾患、特に、癌、退行性脳疾患および炎症疾患の治療または予防に有用に使用でき、具体的に、トリプルネガティブ乳癌の治療に有用に使用できる。
本発明による化合物のＬＲＲＫ２リン酸化阻害実験結果を示す写真である。 本発明による化合物のＬＲＲＫ２リン酸化阻害実験結果を示す写真である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩでありうる。
本明細書において、「ハロアルキル」は、本願に定義されたような１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル（炭化水素）を意味し得る。前記ハロアルキルの例としては、１つ以上のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびＮ－ブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「アルキル」は、炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素を意味し得る。代表的な－（Ｃ１～８アルキル）は、－メチル、－エチル、－Ｎ－プロピル、－Ｎ－ブチル、－Ｎ－ペンチルおよび－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ヘプチルと－Ｎ－オクチルを含み；分岐鎖状の飽和アルキルは、－イソプロピル、－２級（ｓｅｃ）－ブチル、－イソブチル、－３級（ｔｅｒｔ）－ブチル、－イソペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル等を含むことができる。－（Ｃ１～８アルキル）は、置換されても置換されなくてもよい。例えば、Ｃ１～８アルキル基は、フェニルで置換されて、ベンジル基を構成することができる。
本明細書において、「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和または不飽和炭素環を意味し得る。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３－シクロヘプタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルとシクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されものではない。シクロアルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。一実施態様において、該シクロアルキル基は、Ｃ３～８シクロアルキル基でありうる。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０の全体数の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選はれた１～５個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の環形置換基を意味し得る。別途言及しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、スピロ環式または多環式環形でありうる。また、前記ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の元素でブリッジされた環形を含むことができる。ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに付着することができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン等を含むが、これらに限らない。
本明細書において、「アリール」は、芳香族炭化水素環から１つの水素が除去されて誘導された任意の官能基または置換基を意味し得る。アリール基は、単環式アリール基または多環式アリール基でありうる。アリール基の環形成炭素数は、５以上３０以下、５以上２０以下、または５以上１５以下でありうる。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アントラセニル基、フェナントリル基、ビフェニル基、テルフェニル基、クアテルフェニル基、キンクフェニル基、セキシフェニル基、トリフェニレン基、ピレニル基、ベンゾフルオランテニル基、クリセニル基等を例示できるが、これらに限定されない。
本明細書において、「ヘテロアリール」は、異種元素としてＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳのうち１個以上を含むアリール環基でありうる。ヘテロアリール基の環形成炭素数は、２以上３０以下または２以上２０以下でありうる。ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールでありうる。多環式ヘテロアリールは、例えば、２環または３環構造を有するものでありうる。ヘテロアリールの例としては、チエニル、チオフェン、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ビピリジル、ピリミジル、トリアジニル、トリアゾリル、アクリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル、キノリニル、キナゾリン、キノキサリニル、フェノキサジル、フタラジニル、ピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピラジノピラジニル、イソキノリン、インドール、カルバゾール、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピラジニルまたはピラゾロピリジニル、Ｎ－アリールカルバゾール、Ｎ－ヘテロアリールカルバゾール、Ｎ－アルキルカルバゾール基、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾカルバゾール、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェニル、チエノチオフェン、ベンゾフラニル、フェナントロリン、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリル、フェノチアジニル、ジベンゾシロールおよびジベンゾフラニル等があるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様において、ヘテロアリールは、また、ヘテロシクロアルキル環に融合したアリール環またはシクロアルキル環に融合したヘテロアリールを含むビサイクリックヘテロシクロ－アリールを含むことができる。
本発明は、
下記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
Figure 2022518723000003
上記化学式１中、
Ａは、炭素原子または窒素原子を示し、
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、または存在せず、
Ｌ１がスルホニルまたはカルボニルの場合、Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである。
本発明の一具体例において、
Ａは、炭素原子または窒素原子を示し、
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、または存在せず、
Ｌ１がスルホニルまたはカルボニルの場合、Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、
化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の具体例において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、または存在せず、
Ｌ１がスルホニルまたはカルボニルの場合、Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、
化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらに他の具体例において、
前記Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環を形成し、前記８～１０員の二環式環は、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランまたはベンゾジオキソールでありうる。
本発明のさらに他の具体例において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
Ｌ１は、スルホニルであり、
Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、
化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらに他の具体例において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
Ｌ１は、存在せず、
Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、
化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらに他の具体例において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
Ｌ１は、スルホニルまたはカルボニルであり、
Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、
化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の具体例において、
Ａは、炭素原子を示し、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、前記８～１０員の二環式環は、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランまたはベンゾジオキソールであり、
Ｌ１は、スルホニルまたはカルボニルであり、
Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、
化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明による上記化学式１の化合物の例としては、下記実施例のうち［表１］に羅列された化合物１～２６７、またはその薬学的に許容可能な塩、または遊離塩基（表１に薬学的に許容可能な塩で示す場合）、その異性体、その溶媒化物またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる：
本発明の上記化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用でき、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸等のような無機酸類、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル－置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類等のような無毒性有機酸、トリフルオロ酢酸、アセテート、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸等のような有機酸から得られる。このような薬学的に無毒な塩の種類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチラート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチラート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチラート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンダラート等を含む。
本発明による酸付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリル等のような有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物をろ過、乾燥させて製造したり、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させて、有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作成することができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発、乾燥させて得られる。ここで、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適合する。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得られる。
しかも、本発明は、上記化学式１の化合物およびその薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造することができる溶媒化物、光学異性体、水和物等を全部含む。
用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有的分子間力（ｎｏｎ－ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｃｅ）により結合した化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）または非化学量論的（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の水を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。本発明の上記化学式１の化合物の水和物は、非共有的分子間力で結合する化学量論的または非化学量論的量の水を含むことができる。前記水和物は、１当量以上、好ましくは、１当量～５当量の水を含有することができる。このような水和物は、水または水を含有する溶媒から本発明の上記化学式１の化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を結晶化させて製造することができる。
用語「溶媒化物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、非共有的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。それに関する好適な溶媒としては、揮発性、非毒性、および／またはヒトに投与されるのに適した溶媒がある。
用語「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、同じ化学式または分子式を有するが、構造的または立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）等の構造異性体と、非対称炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）等の立体異性体、光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が全部含まれる。これらのすべての異性体およびその混合物も、本発明の範囲に含まれる。
本発明の他の態様は、下記反応式Ａに示したように、
化学式３で表される化合物と化学式４で表される化合物とを反応させて、化学式２で表される化合物を製造する段階（ｓｔｅｐ １）と、
化学式２で表される化合物を反応させて、化学式１の化合物を製造する段階（ｓｔｅｐ ２）と、を含む上記化学式１の化合物の製造方法を提供する。
［反応式Ａ］
Figure 2022518723000004
上記反応式Ａ中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１およびＬ２は、上記化学式１で定義したのと同じであり；
Ｘは、ハロゲンであり、ＳＥＭは、保護基を示す。
上記反応式Ａの製造方法において、
段階１は、化学式３で表される化合物のハロゲンと、化学式４で表される化合物の１次アミンとが反応して、アミンボンド（ｂｏｎｄ）が形成された化学式２で表される化合物を製造する段階であり、ハロゲンとアミンを反応させて、アミンボンドを作成する条件であれば、限定されず、当業者に広く知られた方法を使用することができる。本発明では、実施例１と同じ条件で反応を行ったが、これは、一例に過ぎず、これに限定されるものではない。
段階２は、化学式２で表される化合物のアミン保護基を脱保護化させて、化学式１の化合物を製造する段階であり、アミン保護基を除去できる条件であれば、限定されず、当業者に広く知られた方法を使用することができる。本発明では、実施例１と同じ条件で反応を行ったが、これは、一例に過ぎず、これに限定されるものではない。保護基の例としては、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ベンジル基、またはアセチル基等が挙げられる。
下記実施例を通じて確認されたように、本発明は、ＡＬＫ、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＹＬＫ、およびＴＴＫよりなる群から選ばれるタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療における、上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物の用途を提供する。
また、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物をこれを必要な対象に投与する段階を含むＡＬＫ、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＹＬＫ、およびＴＴＫよりなる群から選ばれるタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明の他の態様は、上記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＡＬＫ、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＹＬＫ、およびＴＴＫよりなる群から選ばれる、好ましくは、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１およびＴＴＫよりなる群から選ばれるタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、退行性脳疾患および炎症疾患よりなる群から選ばれる１種以上でありうる。
前記退行性脳疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、中風、脳卒中および軽度認知障害よりなる群から選ばれる１種以上でありうる。
前記炎症疾患は、皮膚炎、アレルギー、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝炎、食道炎、胃炎、腸炎、すい臓炎、大腸炎、腎臓炎、全身浮腫、局所浮腫、関節炎、角膜炎、気管支炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎症性痛、尿道炎、膀胱炎、歯周炎および歯肉炎よりなる群から選ばれる１種以上でありうる。
前記癌は、トリプルネガティブ乳癌、脳癌、脳腫瘍、陽性星細胞腫、悪性星細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髄膜腫、脳リンパ腫、乏突起膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口腔咽頭癌、鼻腔／副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、縦隔腫瘍、食道癌、乳癌、男性乳癌、腹部腫瘍、胃癌、肝癌、胆のう癌、胆道癌、すい臓癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、膀胱癌、腎臓癌、男性生殖器腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮肉腫、膣癌、女性外生殖器癌、女性尿道癌および皮膚癌よりなる群から選ばれる１種以上でありうる。
前記化合物は、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１およびＴＴＫよりなる群から選ばれる１種以上のタンパク質キナーゼに対する阻害活性を示すことができる。
特に、本発明による化学式１の化合物は、トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害するところ、トリプルネガティブ乳癌の治療に有用に使用することができる。
また、本発明による化学式１の化合物は、癌誘発細胞内のＤＹＲＫ１リン酸化を効果的に阻害させるので、ＤＹＲＫ１関連疾患の治療または予防用薬学的組成物として有用に使用できる。
上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口および非経口の色々な剤形で投与することができる。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の希釈剤または賦形剤を使用して調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれ、このような固形製剤は、１つ以上の化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチン等を混ぜて調製される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルク等のような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤等が該当するが、頻繁に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、色々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステル等が使用できる。
上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射を注入する方法による。
ここで、非経口投与用剤形で製剤化するために、上記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液で製造し、これをアンプルまたはバイアル単位投与型で製造することができる。前記組成物は、滅菌され／滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤等の補助剤、およびその他治療的に有用な物質を含有することができ、通常の方法である混合、顆粒化またはコーティング方法により製剤化することができる。
経口投与用剤形としては、例えば錠剤、丸剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤等があるが、これらの剤形は、有効成分以外に、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含有している。錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリジン等のような結合剤を含有することができ、場合によってデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩等のような崩解剤または共沸混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含有することができる。
以下、本発明を実施例および実験例によって詳細に説明する。ただし、下記実施例および実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記実施例および実験例に限定されるものではない。
＜分析および精製条件＞
本発明の実施例で合成された化合物は、下記の方法で精製するか、または構造分析を実施した。
１．精製用中圧液体クロマトグラフィー（Ｍｅｄｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＭＰＬＣ）
中圧液体クロマトグラフィーは、ＴＥＬＥＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ社のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ＋ＵＶを使用した。
２．分析用ＨＰＬＣ条件（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製のｍａｓｓ ＱＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装着された装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、カラム温度は３０℃で行った。
移動相Ａは、０．１％ギ酸が含まれた水、移動相Ｂは、０．１％のギ酸が含まれたアセトニトリルを使用した。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１０－１００％ Ｂで３分、移動速度＝０．６ｍｌ／ｍｉｎ）
３．精製用Ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２７６７ ｓａｍｐｌｅ ｍａｎａｇｅｒ，２５４５ ｂｉｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ，２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製のｍａｓｓ ＱＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装着された装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ（登録商標）Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ（５μｍ、１９×５０ｍｍ）であり、カラム温度は室温で行った。
移動相Ａは、０．０３５％トリフルオロ酢酸が含まれた水、移動相Ｂは、０．０３５％のトリフルオロ酢酸が含まれたメタノールを使用した。
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（１５－１００％ Ｂで１０分、移動速度＝２５ｍｌ／ｍｉｎ）
４．精製用Ｐｒｅｐ－１５０ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＰｒｅｐ １５０ ＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ，２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ III）にＷａｔｅｒｓ社製の製造装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温で行った
５．ＮＭＲ解析
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＶＡＮＣＥ II ４００またはＡＶＡＮＣＥ III ４００ ＨＤを使用して行い、データはｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（δ））で示した。
使用された市販試薬は、追加精製なしに使用した。本発明において室温というのは、２０～２５℃程度の温度をいう。減圧下での濃縮または溶媒留去は、回転蒸発装置（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を使用した。
＜製造例１－１＞６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
下記反応式１で表示された方法を通じて表題の化合物を製造した。
［反応式１］
Figure 2022518723000005
段階１：窒素下で４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦ（０．７Ｍ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間０℃で反応させ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（１．２当量）を追加で入れた後、２時間２５℃で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：８８％）
段階２：窒素下で４，６－ジクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＮＭＰ（１．０Ｍ）に溶かした後、シクロプロピルアミン（２．０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：１７％）
＜製造例１－２＞６－クロロ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７９％）
Figure 2022518723000006
＜製造例１－３＞６－クロロ－Ｎ－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：９５％）
Figure 2022518723000007
＜製造例１－４＞６－クロロ－Ｎ－プロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：５０．６％）
Figure 2022518723000008
＜製造例１－５＞６－クロロ－Ｎ－イソプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：３７．３％）
Figure 2022518723000009
＜製造例１－６＞６－クロロ－Ｎ－イソブチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：３７．６％）
Figure 2022518723000010
＜製造例１－７＞６－クロロ－Ｎ－シクロブチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７８％）
Figure 2022518723000011
＜製造例１－８＞６－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：５３．８％）
Figure 2022518723000012
＜製造例１－９＞６－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した（収率：５８．４％）。
Figure 2022518723000013
＜製造例１－１０＞６－クロロ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７０．８％）
Figure 2022518723000014
＜製造例１－１１＞６－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６０．１％）
Figure 2022518723000015
＜製造例１－１２＞６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６３．６％）
Figure 2022518723000016
＜製造例１－１３＞（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：３０％）
Figure 2022518723000017
＜製造例１－１４＞６－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例１－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：４５．７％）
Figure 2022518723000018
＜製造例２－１＞３，６－ジクロロ－Ｎ－シクロブチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
下記反応式２で表示された方法を通じて表題の化合物を製造した。
［反応式２］
Figure 2022518723000019
段階１：窒素下で４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かした後、０℃でＮＣＳ（１．１当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１０分間０℃で反応させ、常温で４時間撹拌した。その反応物に氷水を入れた後、生成される固体の目的化合物をろ過した。（収率：６３％）
段階２：窒素下で３，４，６－トリクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦ（１．１Ｍ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間０℃で反応させ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（１．２当量）を追加で入れた後、４時間２０℃で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：５９％）
段階３：窒素下で３，４，６－トリクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＮＭＰ（１．０Ｍ）に溶かした後、Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ（５．０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：９８％）
＜製造例２－２＞３，６－ジクロロ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：８６％）
Figure 2022518723000020
＜製造例２－３＞３，６－ジクロロ－Ｎ－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６２％）
Figure 2022518723000021
＜製造例２－４＞３，６－ジクロロ－Ｎ－プロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：９３％）
Figure 2022518723000022
＜製造例２－５＞３，６－ジクロロ－Ｎ－イソプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：３８％）
Figure 2022518723000023
＜製造例２－６＞３，６－ジクロロ－Ｎ－イソブチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：８４％）
Figure 2022518723000024
＜製造例２－７＞３，６－ジクロロ－Ｎ－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７９％）
Figure 2022518723000025
＜製造例２－８＞３，６－ジクロロ－Ｎ－シクロペンチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：８４％）
Figure 2022518723000026
＜製造例２－９＞３，６－ジクロロ－Ｎ－シクロヘキシル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：５３％）
Figure 2022518723000027
＜製造例２－１０＞３，６－ジクロロ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：４６％）
Figure 2022518723000028
＜製造例２－１１＞３，６－ジクロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７９％）
Figure 2022518723000029
＜製造例２－１２＞３，６－ジクロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例２－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：８３％）
Figure 2022518723000030
＜製造例３－１＞６－ジクロロ－４－（エチルアミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
下記反応式３で表示された方法を通じて表題の化合物を製造した。
［反応式３］
Figure 2022518723000031
段階１：窒素下で４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＣＭ（０．３Ｍ）に溶かした後、０℃でＮＩＳ（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１０分間０℃で反応させ、常温で４時間撹拌した。その反応物に氷水を入れた後、生成される固体の目的化合物をろ過した。ろ過した目的化合物をｎ－ヘキサンで洗い、明るい茶色固体の目的化合物を収得した。（収率：９１％）
段階２：窒素下で４，６－ジクロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間０℃で反応させ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（１．２当量）を追加で入れた後、４時間２０℃で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、Ｅｔｈｅｒで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：６５％）
段階３：４，６－ジクロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＥｔＯＨ（２．０Ｍ）に溶かした後、Ｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ（５．０当量）をゆっくり入れた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、Ｅｔｈｅｒで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：４４％）
段階４：６－クロロ－Ｎ－エチル－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１．０当量）をＤＭＦ（０．２５Ｍ）に溶かした後、ＣｕＩ（０．７当量）とＣｕＣＮ（２．０当量）をゆっくり添加した。窒素下に５０℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：４５％）
＜製造例３－２＞６－クロロ－４－（メチルアミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７８％）
Figure 2022518723000032
＜製造例３－３＞６－クロロ－４－（プロピルアミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６６％）
Figure 2022518723000033
＜製造例３－４＞６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７０％）
Figure 2022518723000034
＜製造例３－５＞６－クロロ－４－（シクロヘキシルアミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７４％）
Figure 2022518723000035
＜製造例３－６＞６－クロロ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：５２％）
Figure 2022518723000036
＜製造例３－７＞６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６７％）
Figure 2022518723000037
＜製造例３－８＞６－クロロ－４－（シクロブチルアミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：９７％）
Figure 2022518723000038
＜製造例３－９＞６－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
製造例３－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：７３％）
Figure 2022518723000039
＜製造例４－１＞６－クロロ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミノの製造
下記反応式４で表示された方法を通じて表題の化合物を製造した。
［反応式４］
Figure 2022518723000040
段階１：ＣｕＩ（５．０当量）、ＫＦ（５．０当量）を真空に近い減圧下で２時間２００℃に温度を維持したまま、水分を除去した。その反応物を室温で冷ました後に、窒素下でＴＭＳ－ＣＦ３（５．０当量）をＤＭＦとＮＭＰ（１：１の比率、合計０．２Ｍ）に溶かした後、シリンジを介してゆっくり入れた。反応混合物を１時間室温で反応させ、追加で窒素下で４－ジクロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦとＮＭＰ（１：１の比率、合計０．２Ｍ）に溶かした後、シリンジを介してゆっくり入れた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、Ｅｔｈｅｒで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：７４％）
段階２：窒素下で４，６－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＳＯ（１．０Ｍ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）と３３％ Ｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ ｉｎ Ｅｔｈａｎｏｌ（５．０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：５２％）
＜製造例４－２＞６－クロロ－Ｎ－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：８８％）
Figure 2022518723000041
＜製造例４－３＞６－クロロ－Ｎ－プロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６１％）
Figure 2022518723000042
＜製造例４－４＞Ｎ－ブチル－６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：５０．２％）
Figure 2022518723000043
＜製造例４－５＞６－クロロ－Ｎ－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：５７％）
Figure 2022518723000044
＜製造例４－６＞６－クロロ－Ｎ－イソブチル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６９％）
Figure 2022518723000045
＜製造例４－７＞６－クロロ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：２０％）
Figure 2022518723000046
＜製造例４－８＞６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６８％）
Figure 2022518723000047
＜製造例４－９＞６－クロロ－Ｎ－（２－エトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：８８％）
Figure 2022518723000048
＜製造例４－１０＞６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６２％）
Figure 2022518723000049
＜製造例４－１１＞６－クロロ－Ｎ－シクロブチル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：４５．９％）
Figure 2022518723000050
＜製造例４－１２＞６－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：６２％）
Figure 2022518723000051
＜製造例４－１３＞６－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：５８％）
Figure 2022518723000052
＜製造例４－１４＞（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：４９％）
Figure 2022518723000053
＜製造例４－１５＞６－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：２１％）
Figure 2022518723000054
＜製造例４－１６＞Ｎ１－（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：１４．７％）
Figure 2022518723000055
＜製造例４－１７＞６－クロロ－Ｎ－（２－（イソプロピルスルホニル）エチル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：１０％）
Figure 2022518723000056
＜製造例４－１８＞２－（（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－スルホンアミドの製造
製造例４－１と同様の方法で表題の化合物を製造した。（収率：１５％）
Figure 2022518723000057
＜製造例５－１＞６－クロロ－４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの製造
下記反応式５で表示された方法を通じて表題の化合物を製造した。
［反応式５］
Figure 2022518723000058
段階１：窒素下で４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（１．２当量）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間０℃で反応させ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（１．２当量）を追加で入れた後、２時間２５℃で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：８１％）
段階２：４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（２．０当量）、炭酸セシウム（２．０当量）をトルエン（０．５Ｍ）に溶かした後、１分間超音波処理してガスを除去した。窒素下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１当量）を添加した後、１６時間１２０℃で反応させた。反応混合物をセルライトでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。得られたろ液を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：７５％）
段階３：窒素下で４－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦ（１．５Ｍ）に溶かした後、０℃でＮＩＳ（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１０分間０℃で反応させ、常温で２時間撹拌した。その反応物に氷水を入れた後、生成される固体の目的化合物をろ過した。ろ過した目的化合物をｎ－ヘキサンで洗浄し、明るい茶色の固体の目的化合物を収得した。（収率：５３％）
段階４：ＣｕＩ（５．０当量）、ＫＦ（５．０当量）を真空に近い減圧下で２時間２００℃に温度を維持したまま水分を除去した。その反応物を室温で冷ました後に、窒素下でＴＭＳ－ＣＦ３（５．０当量）をＤＭＦとＮＭＰ（１：１の比率、合計１．０Ｍ）に溶かした後、シリンジを介してゆっくり入れた。反応混合物を１時間室温で反応させ、追加で窒素下で４－シクロプロピル－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦとＮＭＰ（１：１の比率、合計１．０Ｍ）に溶かした後、シリンジを介してゆっくり入れた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：９０％）
段階５：４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をクロロホルム（０．２５Ｍ）に溶かした後、３－クロロ過安息香酸（３．０当量）を入れ、還流装置を用いて７５℃で１６時間反応を行った。この反応物は、０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３と水を添加して反応を終結させ、ＤＣＭで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をこれ以上の精製なしに次の段階に使用した。（収率：１０５％）
段階６：４－（シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド（１．０当量）をＤＭＦ（０．３Ｍ）に溶かした後、メタンスルホニルクロリド（４．０当量）を添加し、８０℃で３０分間反応させた。この反応物は、０℃で水を添加して反応を終結させ、追加的にａｑ．ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８を滴定後にＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去した。その反応物は、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製され、アイボリー色の固体の目的化合物を収得した。（収率：３８％）
＜製造例６－１＞６－クロロ－４－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
下記反応式６で表示された方法を通じて表題の化合物を製造した。
［反応式６］
Figure 2022518723000059
段階１：４－シクロプロピル－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かした後、ＣｕＩ（０．７当量）とＣｕＣＮ（２．０当量）をゆっくり添加した。窒素下に５０℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：７６％）
段階２：４－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．０当量）をクロロホルム（０．１８Ｍ）に溶かした後、３－クロロ過安息香酸（３．０当量）を入れ、還流装置を用いて７５℃で１６時間反応を行った。この反応物は、０℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３と水を添加して反応を終結させ、ＤＣＭで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をこれ以上の精製なしに次の段階に使用した。（収率：１１０％）
段階３：３－シアノ－４－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド（１．０当量）をＤＭＦ（０．３Ｍ）に溶かした後、メタンスルホニルクロリド（４．０当量）を添加し、８０℃で３０分間反応させた。この反応物は、０℃で水を添加して反応を終結させ、追加的にａｑ．ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８を滴定後にＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去した。その反応物は、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製され、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：４９％）
＜製造例７－１＞６－クロロ－４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの製造
下記反応式７で表示された方法を通じて表題の化合物を製造した。
［反応式７］
Figure 2022518723000060
段階１：窒素下で４，６－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０当量）をＴＨＦ（１．０Ｍ）に溶かした後、ＮａＨ（１．１当量）と３３％エタノール（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、ブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、白色固体の目的化合物を収得した。（収率：１９％）
＜実施例１＞本発明による化合物の製造１
本発明によるピロロピリジン誘導体化合物を下記反応式８に示されたような方法で製造した。
［反応式８］
Figure 2022518723000061
段階１：上記反応式１の段階２で製造した化合物（１．０当量）、２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリン（１．２当量）とＫ２ＣＯ３（５．０当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）に添加して溶かした後、１分間超音波処理してガスを除去した。窒素下で反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）およびＸｐｈｏｓ（０．１当量）を８０℃で添加した後、２時間１００℃で撹拌した。この反応混合物をセルライトでろ過し、エチルアセテートで洗浄した。得られたろ液を濃縮した後、得られた液体の混合物をこれ以上の精製なしに次の段階に使用した。（収率：１０４％）
段階２：Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン（１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）に溶かした後、常温でＴＦＡ（７３当量）を添加した。２時間反応後、溶媒は除去された。濃縮された混合物をさらに１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）に溶かした後、ＮＨ４ＯＨ（０．１Ｍ）を添加し、２時間６０℃で反応した。反応後、溶媒は減圧濃縮して除去された。濃縮した混合物は、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣを介して精製され、固体の目的化合物を収得した。（収率：８６％）
前記実施例１と同様の方法で実施例２～２６７を製造し、実施例１～２６７の化学構造、化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＨＰＬＣ分析結果を下記表１に整理して示した。
Figure 2022518723000062
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＜実験例１＞本発明による化合物の酵素阻害活性評価１
本発明による化合物のＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１、ＴＴＫキナーゼ対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
１）ＬＲＲＫ２
実施例化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＰＲ８６０４Ｂ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴの組成で使用し、すべての試験物の反応は、反応バッファー上で行われた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋを段階希釈法で１２段階で希釈し、最終化合物の濃度５０、１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４、０．０００１２８、０．００００２５６、０．０００００５１２、０．０００００１０２４μＭで酵素活性を測定した。試験時にｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２（２５ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（１０μＭ）、酵素基質（０．２μｇ）と２５℃で２時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１の比率で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能力検出溶液を反応させて、酵素の活性阻害度をＬｕｍｉｎｏｓｃｅｎｃｅで測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、ここで、酵素活性阻害を５０％阻害する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値に決定し、プリズム（バージョン５．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を下記表２に示した。
２）ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ
実施例化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ（Ｌ１０－１２ＧＧ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴの組成で使用し、すべての試験物の反応は、反応バッファー上で行われた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋを段階希釈法で１２段階で希釈し、最終化合物の濃度５０、１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４、０．０００１２８、０．００００２５６、０．０００００５１２、０．０００００１０２４μＭで酵素活性を測定した。試験時にｈｕｍａｎ ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ（１６ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（２５μＭ）、酵素基質（０．２μｇ）と２５℃で２時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１の比率で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能力検出溶液を反応させて、酵素の活性阻害度をＬｕｍｉｎｏｓｃｅｎｃｅで測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、ここで、酵素活性阻害を５０％阻害する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値に決定し、プリズム（バージョン５．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を下記表２に示した。
３）ＧＳＴ－ＤＹＲＫ１Ａ
実施例化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＤＹＲＫ１Ａ（ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ、Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴの組成を使用し、すべての試験物は、反応バッファー上で反応を行った。試験時にｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＤＹＲＫ１Ａ（ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ、１０ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（１０μＭ）、特異的な基質溶液を２５℃で１時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１の比率で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能力検出溶液を反応させて、ルミネセンスを測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、ここで、酵素活性阻害を５０％阻害する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値に決定した。各化合物のＩＣ５０は、３個ずつのデータセットに決定し、プリズム（バージョン７．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。
４）ＧＳＴ－ＣＬＫ１
実施例化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＣＬＫ１（１２９－ｅｎｄ、Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴの組成を使用し、すべての試験物は、反応バッファー上で反応を行った。試験時にｈｕｍａｎ ＧＳＴ－ＣＬＫ１（１２９－ｅｎｄ、３ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（１０μＭ）、特異的な基質溶液を２５℃で１時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１の比率で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能力検出溶液を反応させて、ルミネセンスを測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、ここで、酵素活性阻害を５０％阻害する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値に決定した。各化合物のＩＣ５０は、３個ずつのデータセットに決定し、プリズム（バージョン７．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を下記表２に示した。
５）ＴＴＫ
実施例化合物を精製されたｈｕｍａｎ ＴＴＫ（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ ＃Ｔ２０－１０Ｇ）酵素と反応して下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（５Ｘ ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ，Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ ＃Ｋ０３－０９）、５０μＭ ＤＴＴ（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ ＃Ｄ８６－０９Ｂ）の組成で使用し、すべての試験物の反応は、反応バッファー上で行われた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋを段階希釈法で１２段階で希釈し、最終化合物の濃度１、０．３３３３３３、０．１１１１１１、０．０３７０３７、０．０１２３４６、０．００４１１５、０．００１３７２、０．０００４５７、０．０００１５２、０．００００５１、０．００００１７μＭで酵素活性を測定した。試験時にｈｕｍａｎ ＴＴＫ（７．５ｎｇ）酵素と精製されたＡＴＰ（５μＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６９３０）、ＭＢＰ酵素基質（０．２μｇ，Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ Ｍ４２－５１Ｎ）と２５℃で４時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６９３０）を用いて確認した。２：２：１の比率で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能力検出溶液を反応させて、酵素の活性阻害度をルミネセンスで測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の発光度を基準として各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、ここで、酵素活性阻害を５０％阻害する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値に決定し、プリズム（バージョン８．２ ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを用いて求めた。
なお、一部の化合物に対する酵素ＩＣ５０の測定は、Ｋｉｎａｓｅ ＨｏｔＳｐｏｔ ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用い、試験時にＡＴＰの濃度は、１０μＭで全部同じ条件で施行し、化合物の濃度は、１０ｍＭの濃度を最高にして３倍濃度勾配を与えて測定し、Ｋｉｎａｓｅ ＨｏｔＳｐｏｔ ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定した値は、「＊」で表示した。
すべての実験方法は、Ｋｉｎａｓｅ ＨｏｔＳｐｏｔ Ｃｕｓｔｏｍｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌに提供されるところに従った。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／／Ｋｉｎａｓｅ＿Ａｓｓａｙ＿Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）。これに対する結果は、下記の表２に示した。
下記の表で、酵素阻害能の評価について下記のような指定が使用された。
０－１００ｎＭ＝Ａ；１０１－３００ｎＭ＝Ｂ；３０１－１０００ｎＭ＝Ｃ；
（表２）
Figure 2022518723000201
Figure 2022518723000202
Figure 2022518723000203
Figure 2022518723000204
Figure 2022518723000205
 ＊で表示した値は、Reaction biologyを用いて測定したデータである。
上記表２に示されたように、
本発明の実施例化合物は、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１、ＴＴＫ、キナーゼを阻害する効果を示すことが分かる。
これは、本発明の実施例化合物が前記羅列された酵素に対して阻害活性を有していることを示すものであり、これから前記羅列された酵素と関連した疾患への使用時に有用な効果があることを示唆するものである。
したがって、本発明の化学式１の化合物は、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＤＹＲＫ１、ＣＬＫ１、ＴＴＫキナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用に使用できる。
＜実験例２＞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＳＨＰ－７７癌細胞増殖阻害の評価
本発明に対する化合物の癌細胞増殖阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
癌細胞増殖阻害効果を評価するために、トリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株（韓国細胞株バンク＃３００２６）、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株と小細胞肺癌細胞株であるＳＨＰ－７７（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ－２１９５）を対象にそれぞれＤＭＥＭ（ＨｙＣｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２４３）、ＲＰＭＩ培地（ＨｙＣｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２７．０１）で培養しつつ、細胞成長率の分析を行った。より詳細には、細胞株を９６ウェル平底プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０３）の各ウェルごとにそれぞれ２０００細胞数／１００μｌでプレーティングした後、最終濃度が１０．００００００、３．３３３３３３、１．１１１１１１、０．３７０３７０、０．１２３４５７、０．０４１１５２、０．０１３７１７、０．００４５７２、０．００１５２４、０．０００５０８、０．０００１６９μＭになるように、１／３ずつ希釈した１１種類の濃度の実施例化合物を処理した。７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７３）１００μｌ処理して、ＲＴで１０分間培養した後、マイクロプレートリーダー機を用いてルミネセンスを測定した。測定された発光度は、プリズム（バージョン８．２ ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを用いてＧＩ５０を計算した
下記の表で、増殖阻害活性の評価について下記のような指定が使用された。
０－５０ｎＭ＝Ａ；５１－１００ｎＭ＝Ｂ；１０１－３００ｎＭ＝Ｃ；３０１－１０００ｎＭ＝Ｄ；
（表３）
Figure 2022518723000206
Figure 2022518723000207
上記表３に示されたように、本発明による実施例化合物は、トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することが分かる。したがって、本発明による化学式１の化合物は、トリプルネガティブ乳癌の治療に有用に使用することができる。
＜実験例３＞ヒト由来単核球細胞のサイトカイン分泌阻害活性の評価
単核球細胞のサイトカイン分泌阻害効能を評価するために、ヒト由来単核球細胞株であるＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ、＃ ＴＩＢ－２０２）を１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００８４．０３）、１％ペニシリンストレプトマイシン（Ｗｅｌｇｅｎｅ、ＬＳ２０２－０２）と５０μＭ ２－メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ、＃ ２１９８５０２３）が含有されたＲＰＭＩ－１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００２７．０１）培地で培養した。試験時に４８ウェルプレート（ＳＰＬ、＃３００４８）に各ウェル当たり１．５～２×１０５ｃｅｌｌｓ／２５０μｌを分注し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで１６時間培養した後、化合物は最終濃度が０．５μＭになるようにＤＭＳＯに希釈して、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）（ｓｉｇｍａ、＃Ｌ６５２９）を処理する１時間前に処理した。化合物を処理後、ＬＰＳは、最終濃度が５００ｎｇ／ｍｌになるように処理し、その後、２４時間培養後、細胞培養液を回収して、培養液内に含有されたサイトカインＩＬ－６（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、＃Ｄ６０５０）とＴＮＦ－ａ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、＃ＤＴＡ００Ｄ）をそれぞれのＥＬＩＳＡキットを用いて程度を測定した。製造社の指針に従って実験を行った後、マイクロプレートリーダー機を用いて４５０ｎｍで吸光度を測定して分析した。
（表４）
Figure 2022518723000208
＜実験例４＞Ｔａｕリン酸化阻害の評価
Ｔａｕリン酸化阻害効能は、米国に位置するＣａｒｎａｂｉｏ社のＣｌａｒｉＣＥＬＬＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙサービスを用いた。Ｈｕｍａｎ ＤＹＲＫ１ＡおよびＴａｕを一時的に発現するヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ ２９３）に化合物を露出させた後、細胞を溶解させて、細胞タンパク質を放出させる。ここで、放出されたＴａｕは、プレート上に捕獲され、リン酸化程度は、Ｔａｕリン酸化に特異的な抗体を使用してＥＬＩＳＡによって定量化する。
（表５）
Figure 2022518723000209
Figure 2022518723000210
＜実験例５＞ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ－２）のリン酸化阻害の評価
本発明による化学式１の化合物のＬＲＲＫ２のリン酸化を阻害する効果を評価するために、下記のような実験を行い、その結果を図１および図２に示した。
具体的に、線維芽細胞である、ＮＩＨ３Ｔ３細胞株に化合物を処理して細胞内でＬＲＲＫ２リン酸化が阻害されることをウェスタンブロット方法で確認した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞株を６０ｍｍディッシュに６×１０５ｃｅｌｌｓでシーディングして一日間付着した後、化合物の最終濃度が１００ｎＭになり、培養液内のＤＭＳＯ含量が０．１％になるように添加した後、３７℃、ＣＯ２培養器で２４時間培養した。培養液を除去し、ＰＢＳで２回洗浄した後、 ホスファターゼ阻害剤と プロテアーゼ阻害剤を添加した１Ｘ ＲＩＰＡバッファーで細胞を溶解して回収した。４℃、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上澄み液は、ブラッドフォードアッセイを用いてタンパク質を定量し、５Ｘサンプルバッファーでサンプリングした。同量のタンパク質をＳＤＳ ＰＡＧＥゲルに電気泳動を行った後、ニトロセルロース膜に移動した。Ｍｅｍｂｒａｎｅは、５％スキムミルクで１時間ブロッキングした後、１次抗体であるａｎｔｉ－ＬＲＲＫ２（ａｂ１３３４７４）、ａｎｔｉ－ＬＲＲＫ２（ｐｈｏｓｐｈｏ Ｓ９３５、（ａｂ１３３４５０））、ａｃｔｉｎを入れ、１６時間冷蔵反応した。１Ｘ ＴＢＳ－Ｔバッファー（０．０５％ ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、２次抗体を入れて、１時間付着させ、洗浄して、ＥＣＬ基質で反応させた後、ＬＡＳ５００で検出した。結果は、図１、図２に示されている。
図１および図２に示されたように、本発明による実施例化合物は、線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞株で、ＬＲＲＫ２のリン酸化を有意的に阻害することが分かる。また、本発明による化合物を処理しないときと比較して、検出されるＰ－ＬＲＲＫ２の量が顕著に低いことを確認することができる。これは、本発明による化合物がＬＲＲＫ２のリン酸化を効果的に阻害することを意味する。
したがって、本発明による化学式１の化合物は、癌誘発細胞内のＬＲＲＫ２リン酸化を効果的に阻害させるので、ＬＲＲＫ２関連疾患の治療または予防用薬学的組成物として有用に使用できる。
＜実験例６＞本発明による化合物の多様なキナーゼ阻害活性の評価
本発明による化合物のさらに多くの酵素に対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
具体的に、本発明の実施例化合物のうち、選別された実施例１６２、１６０、１０５、２１７、２０５、９６、２０７、１８４、２０６、２２１、２３８、および２３７について、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社に依頼して酵素（Ｋｉｎａｓｅ）選択性を測定することとし、ｓｃａｎＭＡＸＴＭ Ｋｉｎａｓｅ分析用パネルを使用して実験を行った。ここで、酵素に処理される薬物の濃度は、ＤＭＳＯに１μＭとし、下記数式１のような方法でコントロール百分率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）を定め、その結果を下記表６に示した。
［数式１］
（実施例化合物－陽性対照群）／（陰性対照群－陽性対照群）×１００
ここで、前記陽性対照群は、０％のコントロール百分率を示す化合物をいい、陰性対照群は、ＤＭＳＯで１００％のコントロール百分率を示す。また、本発明の酵素選択性は、それぞれの酵素に対してコントロール百分率が＜３５％（すなわち、３５％未満）であれば、当該酵素に対して活性を有するものと判断した。
（表６）
Figure 2022518723000211
上記表６に示されたように、本発明の実施例化合物は、ＡＬＫ、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＹＬＫ、またはＴＴＫキナーゼに対して３５％未満のコントロール百分率を示したところ、当該酵素に対して阻害活性を有することが分かる。
これより、本発明による化学式１の化合物は、前記タンパク質キナーゼと関連した疾患の治療に有用に使用できる。

Claims (15)

  1. 下記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］
    Figure 2022518723000212
     上記化学式１中、
    Ａは、炭素原子または窒素原子を示し、
    Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であるか、
    Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
    Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、または存在せず、
    Ｌ１がスルホニルまたはカルボニルの場合、Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである。
  2. Ａは、炭素原子または窒素原子を示し、
    Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
    Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、または存在せず、
    Ｌ１がスルホニルまたはカルボニルの場合、Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
    Ｌ１は、スルホニル、カルボニルであるか、または存在せず、
    Ｌ１がスルホニルまたはカルボニルの場合、Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ１が存在しない場合、Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環を形成し、前記８～１０員の二環式環は、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、またはベンゾジオキソールである、請求項３に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
    Ｌ１は、スルホニルであり、
    Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルコキシであり、Ｒ２は、水素であり、
    Ｌ１は、存在せず、
    Ｒ３は、ホスフィン酸、アザホスフィナンオキシド、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイルおよびホスフィンオキシドから選ばれ、ここで、Ｒ３は、オキセタニル、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、アセチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、前記Ｒ３の非水素置換基は、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、
    Ｌ１は、スルホニルまたはカルボニルであり、
    Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ａは、炭素原子を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、これらが結合した炭素原子が属するベンゼン環とともにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む８～１０員の二環式環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、前記８～１０員の二環式環は、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランまたはベンゾジオキソールであり、
    Ｌ１は、スルホニルまたはカルボニルであり、
    Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、イソオキサゾリジニルおよびアザスピロオクタニルよりなる群から選ばれるものであり、ここで、Ｒ３は、追加でモルホリニル、オキセタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、フェニル、アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で置換されるかまたは非置換され、ここで、前記Ｒ３の非水素置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３－９シクロアルキルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－てあるか、または存在せず、
    Ｌ２が－ＮＨ－または－Ｏ－の場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－６アルキルアミノおよびアリルよりなる群から選ばれ、ここで、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルよりなる群から選ばれる１つ以上の非水素置換基で追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｌ２が存在しない場合、Ｒ４は、Ｃ３－９シクロアルキルまたはアミノであり、ここで、Ｒ４は、１つ以上のＣ１－６アルキルで追加で置換されるかまたは非置換され、
    Ｒ５は、水素、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 上記化学式１の化合物は、下記化合物群から選ばれるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ＜１＞Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２＞（８－（（４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜３＞（８－（（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜４＞モルホリノ（８－（（４－（プロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜５＞（８－（（４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜６＞（８－（（４－（イソブチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜７＞（８－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜８＞（８－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜９＞（８－（（４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１０＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１１＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜１２＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜１３＞Ｎ４－イソプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１４＞Ｎ４－イソブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１５＞Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１６＞Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１７＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２０＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２１＞Ｎ４－イソブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２２＞Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２３＞Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２４＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２５＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２６＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２７＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２８＞Ｎ４－イソプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２９＞Ｎ４－イソブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜３０＞Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜３１＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜３２＞（４－（（４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸；
    ＜３３＞４－（エチルアミノ）－６－（（７－（モルホリン－４－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜３４＞４－（エチルアミノ）－６－（（７－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜３５＞４－（エチルアミノ）－６－（（８－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜３６＞４－（シクロブチルアミノ）－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜３７＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜３８＞（７－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜３９＞４－（４－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜４０＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜４１＞４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜４２＞１－（４－（４－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－１－イル）エタン－１－オン；
    ＜４３＞（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（８－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；
    ＜４４＞（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（８－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；
    ＜４５＞１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（プロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜４６＞４－（４－（（４－（シクロブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－シクロプロピル－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜４７＞４－（４－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜４８＞１－（４－（４－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－１－イル）エタン－１－オン；
    ＜４９＞（７－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜５０＞（８－（（４－（ジメチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜５１＞（８－（（４－（エチル（メチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜５２＞（７－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜５３＞（７－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜５４＞（７－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜５５＞（７－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜５６＞（８－（（３－クロロ－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜５７＞（８－（（３－クロロ－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜５８＞（８－（（３－クロロ－４－（プロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜５９＞（８－（（３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜６０＞（８－（（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜６１＞（８－（（３－クロロ－４－（シクロヘキシルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜６２＞（８－（（３－クロロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜６３＞（８－（（３－クロロ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜６４＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜６５＞３－クロロ－Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜６６＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜６７＞３－クロロ－Ｎ４－イソプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜６８＞３－クロロ－Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜６９＞３－クロロ－Ｎ４－シクロブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７０＞３－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７１＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７２＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７３＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（4-モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７４＞３－クロロ－Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（4-モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７５＞３－クロロ－Ｎ４－イソプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（4-モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７６＞３－クロロ－Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（4-モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７７＞３－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（4-モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７８＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（4-モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜７９＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（4-モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８０＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８１＞３－クロロ－Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８２＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８３＞３－クロロ－Ｎ４－イソプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８４＞３－クロロ－Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８５＞３－クロロ－Ｎ４－シクロブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８６＞３－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８７＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８８＞３－クロロ－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜８９＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜９０＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜９１＞（７－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜９２＞（７－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜９３＞（７－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜９４＞４－（４－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜９５＞４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜９６＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（８－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜９７＞Ｎ４－（２－メトキシエチル）－Ｎ６－（８－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜９８＞Ｎ４－メチル－Ｎ６－（８－（モルホリノスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜９９＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（８－（モルホリノスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１００＞４－シクロプロピル－Ｎ－（８－（モルホリノスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン；
    ＜１０１＞（８－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    ＜１０２＞４－（４－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜１０３＞ Ｎ６－（２－メトキシ－４－（ｓ－メチルスルホニルイミドイル）フェニル）－Ｎ４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１０４＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１０５＞（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜１０６＞４－（メチルアミノ）－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１０７＞４－（エチルアミノ）－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１０８＞６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１０９＞４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１０＞４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１１＞４－（シクロプロピルアミノ）－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１２＞４－（シクロペンチルアミノ）－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１３＞４－（エチルアミノ）－６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１４＞６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１５＞４－（メチルアミノ）－６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１６＞４－（シクロプロピルアミノ）－６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１７＞４－（シクロブチルアミノ）－６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１８＞４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１１９＞６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２０＞４－（シクロブチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２１＞４－（シクロペンチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２２＞４－（シクロプロピルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２３＞６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２４＞４－（エチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２５＞６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２６＞６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２７＞４－（シクロプロピルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２８＞４－（シクロブチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１２９＞６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３０＞６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３１＞６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３２＞４－（エチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３３＞６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３４＞４－（シクロプロピルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３５＞４－（シクロブチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３６＞４－（シクロペンチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３７＞６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３８＞４－（エチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１３９＞６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４０＞６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４１＞６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４２＞６－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４３＞４－（エチルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４４＞６－（（２－メトキシ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）フェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４５＞６－（（４－（１－アセチル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４６＞６－（（４－（１－シクロプロピル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４７＞６－（（４－（１－シクロプロピル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４８＞６－（（４－（１－シクロプロピル－４－オキシド－１，４－アザホスフィナン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１４９＞４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１５０＞Ｎ４－（シクロヘキシルアミノ）－Ｎ６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１５１＞Ｎ４－（シクロヘキシルアミノ）－Ｎ６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜１５２＞（８－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１５３＞（８－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１５４＞（８－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１５５＞（８－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜１５６＞（８－（（４－（イソブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１５７＞（８－（（４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１５８＞（８－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１５９＞（Ｒ）－（８－（（４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１６０＞（８－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１６１＞（８－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１６２＞（４－モルホリノピペリジン－１－イル）（８－（（４－（プロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；
    ＜１６３＞（８－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１６４＞（８－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１６５＞（８－（（４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１６６＞（８－（（４－（（２－エトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１６７＞（８－（（４－（（２－エトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１６８＞（８－（（４－（イソプロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１６９＞（８－（（４－（ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１７０＞（８－（（４－（ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１７１＞（８－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜１７２＞（８－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１７３＞（８－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    ＜１７４＞モルホリノ（８－（（４－（プロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノン；
    ＜１７５＞（８－（（４－（シクロブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜１７６＞（８－（（４－（シクロブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜１７７＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１７８＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１７９＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８０＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８１＞Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８２＞Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８３＞Ｎ４－シクロヘキシル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８４＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８５＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８６＞Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８７＞Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１８８＞Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン２，２，２－トリフルオロアセテート；
    ＜１８９＞Ｎ４－イソブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９０＞Ｎ４－イソブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９１＞Ｎ４－イソブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９２＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９３＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９４＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９５＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９６＞（Ｒ）－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（１－メトキシプロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９７＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９８＞Ｎ４－イソプロピル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜１９９＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２００＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－プロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２０１＞Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２０２＞Ｎ４－シクロブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２０３＞Ｎ４－シクロブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２０４＞Ｎ４－シクロブチル－Ｎ６－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２０５＞１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２０６＞１－シクロプロピル－４－（４－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２０７＞１－シクロプロピル－４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２０８＞（４－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（メチル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ホスフィンオキシド；
    ＜２０９＞（４－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；
    ＜２１０＞１－エチル－４－（４－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２１１＞１－シクロプロピル－４－（４－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２１２＞４－（３－メトキシ－４－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２１３＞（Ｒ）－（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２１４＞（Ｒ）－（７－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２１５＞（Ｓ）－（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２１６＞４－（３－メトキシ－４－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２１７＞（Ｓ）－（７－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２１８＞１－シクロプロピル－４－（４－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド；
    ＜２１９＞（４－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；
    ＜２２０＞（８－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜２２１＞（８－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２２２＞４－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン；
    ＜２２３＞４－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン；
    ＜２２４＞４－シクロプロピル－Ｎ－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン；
    ＜２２５＞４－シクロプロピル－６－（（８－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜２２６＞４－シクロプロピル－６－（（８－（４－モルホリノピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜２２７＞４－シクロプロピル－６－（（２－メトキシ－４－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜２２８＞４－シクロプロピル－６－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜２２９＞４－シクロプロピル－６－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜２３０＞４－シクロプロピル－６－（（４－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ＜２３１＞（８－（（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜２３２＞４－エトキシ－Ｎ－（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン；
    ＜２３３＞Ｎ４－メチル－Ｎ６－（８－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２３４＞（７－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２３５＞（７－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２３６＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（モルホリノ）メタノン；
    ＜２３７＞（Ｓ）－（７－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２３８＞（Ｒ）－（７－（（４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２３９＞Ｎ－（４－（（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－２－メトキシフェニル）－４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン；
    ＜２４０＞Ｎ－（４－（（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－２－メトキシフェニル）－４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン；
    ＜２４１＞（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）（７－（（４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２４２＞Ｎ６－（４－（（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２４３＞Ｎ６－（４－（（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２４４＞（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２４５＞（Ｒ）－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２４６＞（Ｓ）－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２４７＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２４８＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    ＜２４９＞（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２５０＞（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２５１＞（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２５２＞（４－アリルピペラジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２５３＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン；
    ＜２５４＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン；
    ＜２５５＞（７－（（４－（アリルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２５６＞（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン；
    ＜２５７＞（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２５８＞（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２５９＞（Ｓ）－（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（２－メチルモルホリノ）メタノン；
    ＜２６０＞（Ｒ）－（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（２－メチルモルホリノ）メタノン；
    ＜２６１＞（Ｒ）－（７－（（４－（アリルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２６２＞（Ｓ）－（７－（（４－（アリルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）（３－モルホリノピロリジン－１－イル）メタノン；
    ＜２６３＞（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２６４＞（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）（７－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノン；
    ＜２６５＞Ｎ６－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２６６＞Ｎ４－エチル－Ｎ６－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４，６－ジアミン；
    ＜２６７＞１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（６－（（４－（エチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，４－アザホスフィナン４－オキシド。
  10. 請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒化物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＡＬＫ、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＹＬＫ、およびＴＴＫよりなる群から選ばれるタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物の予防または治療用薬学的組成物。
  11. 前記タンパク質キナーゼ関連疾患は、癌、退行性脳疾患、および炎症疾患よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 前記退行性脳疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、中風、脳卒中、および軽度認知障害よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  13. 前記炎症疾患は、皮膚炎、アレルギー、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝炎、食道炎、胃炎、腸炎、すい臓炎、大腸炎、腎臓炎、全身浮腫、局所浮腫、関節炎、角膜炎、気管支炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎症性痛、尿道炎、膀胱炎、歯周炎、および歯肉炎よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  14. 前記癌は、トリプルネガティブ乳癌、脳癌、脳腫瘍、陽性星細胞腫、悪性星細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髄膜腫、脳リンパ腫、乏突起膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口腔咽頭癌、鼻腔／副鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、縦隔腫瘍、食道癌、乳癌、男性乳癌、腹部腫瘍、胃癌、肝癌、胆のう癌、胆道癌、すい臓癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、膀胱癌、腎臓癌、男性生殖器腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮肉腫、膣癌、女性外生殖器癌、女性尿道癌、および皮膚癌よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  15. 前記化合物は、ＡＬＫ、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＧＡＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＹＬＫ、およびＴＴＫよりなる群から選ばれる１種以上のタンパク質キナーゼに対する阻害活性を示すものである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
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