EA017000B1

EA017000B1 - Производные циклогексиламида арилкарбоновой кислоты

Info

Publication number: EA017000B1
Application number: EA200901085A
Authority: EA
Inventors: Рене Хершпергер; Филипп Янзер; Вольфганг Мильтц
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2007-02-19
Filing date: 2008-02-18
Publication date: 2012-09-28
Also published as: NZ578663A; IL200191A0; GT200900226A; MA31206B1; CN101605781B; HN2009001607A; AR065369A1; TN2009000345A1; WO2008101905A1; ATE518854T1; BRPI0807625A2; CA2677565A1; PL2125782T3; JP2010519187A; PT2125782E; US20100016361A1; EP2125782B1; CY1111984T1; IL200191A; ECSP099584A

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где варианты значений R и X определены в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим карбониламинопроизводным, которые являются антагонистами хемокинового рецептора 2 (ССР-2) и хемокинового рецептора 5 (ССР-5), и к их применению для лечения заболеваний и нарушений, которые включают миграцию и активацию моноцитов и Т-клеток, включая воспалительные заболевания.

Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой X обозначает СН₂ или ΝΗ;

η равно 1 или 2;

К выбран из группы, включающей С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-гетероциклоалкил, в котором гетероатом представляет собой О или 8, С₃-С₁₀-гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, N или 8, С₆-С₁₀-арил;

К включает необязательно сконденсированную с ним группу В, выбранную из С₃-С8-циклоалкила, С₆-С₁₀-арила; и

К и В, каждый независимо, являются незамещенным или замещенным К1, который обозначает один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С₁-С₇алкоксигруппу, оксогруппу, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкоксигруппу;

Р1 сам является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкоксигруппы.

Для исключения сомнений следует понимать, что приведенные ниже термины обладают указанными значениями во всем описании и формуле изобретения.

Термин низш. в названиях органических радикалов и соединений означает соединение или радикал, который может быть разветвленным или неразветвленным и содержит до 7 атомов углерода включительно.

Низш. алкильная группа может быть разветвленной, неразветвленной или циклической и содержать от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Низш. алкил означает, например: метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил или 2,2-диметилпропил.

Низш. алкоксигруппа может быть разветвленной или неразветвленной и содержать от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Низш. алкоксигруппа означает, например: метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу или трет-бутоксигруппу. Низш. алкоксигруппа включает циклоалкилоксигруппу и циклоалкил-низш. алкилоксигруппу.

В настоящей заявке заместители, содержащие кислород, например алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, карбонил и т.п. включают их серусодержащие гомологи, например тиоалкоксигруппу, тиоалкенилоксигруппу, тиоалкинилоксигруппу, тиокарбонил, сульфон, сульфоксид и т.п.

Галоген означает хлор, фтор, бром или йод.

Арил означает карбоциклический арил, гетероарил или биарил.

Карбоциклический арил означает ароматический циклический углеводород, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов. Он может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим, например нафтил, фенил, или фенил, моно-, ди- или тризамещенный 1, 2 или 3 заместителями.

Гетероарил означает ароматический моноциклический или бициклический углеводород, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов, один или два из которых являются гетероатомами, выбранными из О, N и 8. Предпочтительно, если содержатся 1 или 2 гетероатома. Гетероарил означает, например пиридил, индолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бснзопиранил, бензотиопиранил, фуранил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил. Гетероарил также включает такие замещенные радикалы.

Циклоалкил означает моно-, ди- или трициклический углеводород, который может быть насыщенным или ненасыщенным и который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно от 3 до 6 кольцевых атомов. Циклоалкил включает мостиковые и конденсированные кольцевые системы. Циклоалкил означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкил необязательно может быть замещенным.

Гетероциклоалкил означает моно-, ди- или трициклический углеводород, который может быть насыщенным или ненасыщенным и который содержит один гетероатом, выбранный из О или 8. Предпочтительно, если он содержит от 3 до 10 кольцевых атомов. Термин гетероциклоалкил также включает мостиковые и конденсированные гетероциклоалкильные группы, такие как 3-гидрокси-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил.

- 1 017000

Фармацевтически приемлемые пролекарства-сложные эфиры представляют собой сложноэфирные производные, которые путем сольволиза или при физиологических условиях способны превращаться в свободную карбоновую кислоту формулы (I). Такие сложные эфиры представляют собой, например, низш. алкиловые сложные эфиры (такие как метиловые или этиловые сложные эфиры), карбокси-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как карбоксиметиловый сложный эфир, нитроокси-низш. алкиловые сложные эфиры (такие как 4-нитрооксибутиловый сложный эфир).

В формуле (I) предпочтительно, если X обозначает ΝΗ.

Предпочтительно, если η равно 1.

Более предпочтительно, если В обозначает тиазолил, пиридинил, бензофуранил, бензофуранил или 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, который является незамещенным или замещенным В1, значения кото4-цикло4-(тетрагид4-(фуран-34-(2-хлор4-(6-мето4-(4-оксо4-(6,6-димерого определены выше.

Еще более предпочтительно, если В обозначает бензофуранил, который является незамещенным или замещенным В1, значения которого определены выше.

Еще более предпочтительно, если В обозначает тетрагидрофуранил или 2,3-дигидробензофуранил. В каждом случае В является незамещенным или замещенным, как определено выше.

Предпочтительными соединениями формулы I являются: {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид бутилметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид рофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид тиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид ксипиридин-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид тил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[(8)-1-(2,3дигидробензофуран-3-ил)метокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид метокси-2,3-дигидробензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид ксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид фторбензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид бензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид ксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид бензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид пропилметоксибензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид ксиэтокси)бензофуран-3 -илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид метокси-1-метилэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид пропоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(3-метоксипропокси)бензофуран-3 -илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид ксипропокси)бензофуран-3 -илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид (тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензофуран-3-илметокси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид бензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид ксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

4-((В,8)-64-(4-мето4-(4,6-ди4-(5-хлор4-(6-мето4-(6-этокси4-(6-цикло4-[6-(2-это4-[6-((В8)-24-[6-(2-изо4-[6-(3-это4-{6-[(8)4-(6-фтор4-(7-мето- 2 017000 {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(2-метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(3-метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(4-метоксифенил)этокси]-1Н-индоп-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(2-метоксипиридин-3 -ил)этокси]- 1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(6-метоксипиридин-3 -ил)этокси]- 1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(6-метоксибензофуран-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Соединение формулы (I) может быть использовано в качестве лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, облегчения протекания или лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания или патологического состояния.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), включающий реакцию соединения формулы (III) в

I

(Ш) в которой К обозначает Н или С;-С--алкильную группу, с соединением формулы (IV)

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, осуществляют обычным образом.

Способ представляет собой реакцию конденсации между кислотой или сложным эфиром и амином. Его обычно осуществляют путем реакции кислоты с амином в присутствии реагентов сочетания, например, ТВТи/ДИЭА в растворителе, таком как ДМФ, или по реакции сложного эфира с амином в присутствии реагента сочетания, такого как НОВТ/ЭДХ.

Соответствующее соединение формулы (III) можно получить, как описано ниже, по схеме реакций 4 из этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, которую саму можно получить, как показано на схеме 1.

Соединение формулы (IV) можно получить в соответствии со схемами 2 и 3, приведенными ниже.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выделить из реакционной смеси и очистить обычным образом. Изомеры, такие как энантиомеры, можно получить обычным образом, например, с помощью фракционированной кристаллизации или асимметрического синтеза из соответствующих асимметрически замещенных, например, оптически активных исходных веществ.

Исходные вещества и промежуточные продукты являются известными или их можно получить по обычным методикам или аналогично, как это описано в примерах.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания или патологического состояния.

Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования хемокиновых рецепторов или макрофагальных белков или ослабления воспаления у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I).

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания или патологического состояния, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I).

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по описанным ниже методикам.

- 3 017000

Экспериментальная часть

Аббревиатуры:

ВОС: трет-Бутоксикарбонил

Вос₂О: Ди-трет-бутилдикарбонат

ВиЫ: н-Бутиллитий

ДХМ: Дихлорметан

ДЭАД: Диэтилазадикарбоксилат

ДИЭА: Этилдиизопропиламин

ДМАП: Диметилпиридин-4-иламин

ДМФ: Ν,Ν-Диметилформамид

ДМСО: Диметилсульфоксид

ЭДХ: (3-Диметиламинопропил)этилкарбодиимидгидрохлорид

Эфир: Этоксиэтан

ЕЮН: Этанол

ЕЮАс: Этиловый эфир уксусной кислоты

НС1: Хлористо-водородная кислота

НОВТ: Бензотриазол-1-ол

АГЛ: Алюмогидрид лития

МеОН: Метанол

ΝαΟΗ: Гидроксид натрия

ΝΜΡ: 1-Метилпирролидин-2-он

Рб/С: Палладий на угле

КТ: Комнатная температура

ТВТИ: О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат трет-ВиОН: 2-Метилпропан-2-ол

ТГФ: Тетрагидрофуран

ТСХ: Тонкослойная хроматография

Спектры Н-ЯМР снимают на ЯМР спектрометре Уапаи Оеш1ш 400 МГц. Основные пики приведены в следующем порядке: мультиплетность (8, синглет; б, дублет; I. триплет; с.|. квартет; т, мультиплет; Ьт, широкий) и количество протонов. Масс-спектры с ионизацией электрораспылением (ИЭР) снимают на масс-спектрометре Не\\'1е11 Раскагб 5989А. Данные масс-спектрометрии приведены в виде отношений массы к заряду. Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) проводят на колонках ХТегц^У КР18 19x150 мм, используя в качестве элюентов смеси ацетонитрил/вода или МеОН/вода. Все реагенты, исходные вещества и промежуточные продукты, используе мые в этих примерах, имеются в продаже или их можно легко получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

Синтез структурного элемента, индола.

Структурный элемент, индол 2, получают по приведенной ниже схеме реакций.

Схема реакций 1

Стадия А: 1-трет-Бутиловый эфир, 2-этиловый эфир 4-бензилоксииндол-1,2-дикарбоновой кислоты (1).

Этиловый эфир 4-бензилокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (50 г, 169 ммоль) и диметиламинопиридин (ДМАП) суспендируют в 100 мл этилацетата. По каплям добавляют раствор Вос₂О (36,9 г, 169 ммоль) в этилацетате и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Желтое твердое вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР): 396 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 7,5 (б, 1Н), 7,48 (б, 2Н), 7,36 (б, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 5,26 (8, 2Н), 4,28 (д, 2Н), 1,56 (8, 9Н), 1,31 (1, 3Н).

Стадия В: 1-трет-Бутиловый эфир, 2-этиловый эфир 4-гидроксииндол-1,2-дикарбоновой кислоты (2).

В круглодонную колбу в атмосфере аргона помещают 10% палладий на угле (1 г) и заливают с помощью 50 мл этанола. Добавляют раствор 1-трет-бутилового эфира,2-этилового эфира (4бензилоксииндол-1,2-дикарбоновой кислоты (1) (35 г, 88,5 ммоль) в 250 мл этанола, затем добавляют формиат аммония (6,3 г, 97,4 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин (за протеканием реакции следят с помощью ТСХ). После завершения реакции смесь фильтруют и выпаривание смеси

- 4 017000 дает белое твердое вещество, которое затем очищают путем перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир/гексаны.

МС (ИЭР): 208 [М]⁺, ’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 10,2 (Ьг, 1Н), 7,4 (ά, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,25 (бб, 1Н), 6,67 (ά, 1Н), 4,3 (д, 2Н), 1,53 (8, 9Н), 1,3 (1, 3Н).

Синтез структурных элементов, аминов.

Структурные элементы, амины 6 и 14, получают по приведенной ниже схеме реакций.

Схема реакций 2

рацемат рацемат . Разделение

Пивалоилхпорид

(6) рацемат рацемат

Синтез (38,48)-3-метилпиперидин-4-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (6).

Стадия А: (1-К8,3-К8)-1-Бензил-3-метилпиперидин-4-ол (3).

1-Бензил-3-метил-4-пиперидон (25 г, 123 ммоль) растворяют в 200 мл метанола и перемешивают при КТ. В течение 1 ч небольшими порциями добавляют ИаВН₄ (2,3 г, 61,5 ммоль) (экзотермическая реакция, 30°С). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, растворяют в этилацетате и промывают водой.

МС (ИЭР): 205 [М]⁺, ^!Н-ЯМР (СИС1₃): δ (част./млн) 7,15-7,3 (т, 5Н), 4,5 и 4,3 (б, ОН), 3,38 (8, 2Н), 3,55 и 2,89 (т, 1Н), 2,6-2,75 (т, 2Н), 1,9 (б1, 1Н), 1,7 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,3-1,5 (т, 2Н), 0,84 (б, 3Н).

Стадия В: (3КБ,4КБ)-1-Бензил-3-метилпиперидин-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (4).

(1-КБ,3-КБ)-1-Бензил-3-метилпиперидин-4-ол (3) (24,9 г, 121 ммоль) растворяют в 500 мл сухого ТГФ. Добавляют триэтиламин (25,4 мл, 182 ммоль), затем медленно добавляют пивалоилхлорид (21,9 г, 182 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи (80°С). Смесь фильтруют и разбавляют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и рассолом, сушат над Иа₂8О₄ и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт (смесь цис/транс-изомеров) очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексаны 5:95) и получают чистый транс-изомер.

МС (ИЭР): 290 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (СИС1₃): δ (част./млн) 7,28 (т, 5Н), 4,75 (т, 1Н), 3,42 (б, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 1,9-2,2 (т, 3Н), 1,7 (т, 2Н), 1,15 (8, 9Н), 0,78 (б, 3Н).

Стадия С: (3В8,4В8)-3-Метилпиперидин-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (5).

В круглодонную колбу в атмосфере аргона помещают гидроксид палладия (20% на угле, 1,5 г) и заливают метанолом. Добавляют раствор (3В8,4В8)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-илового эфира 2,2диметилпропионовой кислоты (4) (15 г, 51,8 ммоль) в 300 мл метанола, затем добавляют 1,3М метанольный раствор НС1 (62 мл, 78 ммоль). Затем смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 20 ч. Раствор фильтруют через целит и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и рассолом. Объединенные органические слои сушат над Иа₂8О₄ и выпаривают при пониженном давлении.

МС (ИЭР): 200 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СИС1₃): δ (част./млн) 4,32 (б1, 1Н), 3,3 (Ьг, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 2,45 (б1, 1Н), 2,15 (бб, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,27 (т, 1Н), 1,13 (8, 9Н), 0,78 (б, 3Н).

Стадия И: (38,48)-3-Метилпиперидин-4-иловый эфир (-)-дибензоилтартрата 2,2диметилпропионовой кислоты (6).

(3В8,4В8)-3-Метилпиперидин-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (5) (9,6 г, 48 ммоль) растворяют в 50 мл этилацетата. По каплям добавляют раствор (-)-дибензоилтартрата (8,6 г, 24 ммоль) в этилацетате. Осадок отфильтровывают и промывают охлажденным этилацетатом и получают бесцветные кристаллы.

- 5 017000

Схема реакций 3

Синтез (38,48)-1- [2-(цис-4-амино-1 -гидроксициклогексил)этил]-3-метилпиперидин-4-ола (14).

Стадия А: (Циклогекс-2-енсульфонил)бензол (7).

Бромциклогексен (35,9 мл, 310,5 ммоль) растворяют в 1 л ДМФ, охлаждают до 0°С и после добавления натриевой соли бензолсульфиновой кислоты (86,6 г, 527,8 ммоль) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем смесь выпаривают в высоком вакууме. Остаток разбавляют эфиром, промывают водой, сушат над Να₂8Ο₄ и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны (1:9), 1 кг силикагеля).

МС (ИЭР): 223,3 [М+Н]⁺, 'Н-ЯМР (СЦС1₃): δ (част./млн) 7,88 (б, 2Н), 7,65 (б, 1Н), 7,56 (бб, 2Н), 6,1 (т, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 1,4-2,0 (т, 6Н).

Стадия В: [2-(1-Бензолсульфонилциклогекс-2-енил)этоксиметил]бензол (8).

Циклогекс-2-енсульфонилбензол (7) (10 г, 45 ммоль) растворяют в 450 мл сухого ТГФ и охлаждают до -20°С. Затем добавляют 1,6 М ВиЫ в гексане (30,9 мл, 49,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин. После добавления бензил-2-бромэтилового эфира (8,5 мл, 54 ммоль) смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь выпаривают досуха. Остаток обрабатывают смесью лед/1М НС1 и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои сушат над Να₂8Ο₄ и выпаривают при пониженном давлении. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР): 357,2 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СЦС1₃): δ (част./мли) 7,85 (б, 2Н), 7,85 (бб, 1Н), 7,55 (бб, 2Н), 7,25-7,35 (т, 5Н), 6,15 (т, 1Н), 5,65 (б, 1Н), 4,45 (8, 2Н), 3,5-3,8 (т, 3Н), 1,4-2,3 (т, 7Н).

Стадия С: (2-Циклогекса-1,3-диенилэтоксиметил)бензол (9).

[2-(1-Бензолсульфонилциклогекс-2-енил)этоксиметил]бензол (8) (16 г, 44,9 ммоль) растворяют в трет-бутаноле (450 мл) и после добавления трет-бутоксида калия (11,1 г, 98,7 ммоль) смесь перемешивают при 80°С в течение 32 ч. Затем смесь выливают на лед и экстрагируют пентаном. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №1С1 и сушат над Να₂8Ο₄. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны (1:9), силикагель).

МС (ИЭР): 215 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СЦС1₃): δ (част./млн), 7,2-7,4 (т, 5Н), 5,84 (т, 1Н), 5,65 (т, 2Н), 4,45 (т, 2Н), 3,55 (1, 2Н), 2,32 (1, 2Н), 2,0-2,3 (т, 4Н).

Стадия Ό: трет-Бутиловый эфир (18,48)-1-(2-бензилоксиэтил)-2-окса-3-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-3карбоновой кислоты (10).

(2-Циклогекса-1,3-диенилэтоксиметил)бензол (9) (6 г, 28 ммоль) растворяют в 280 мл сухого метиленхлорида и охлаждают до 0°С. Небольшими порциями добавляют молекулярные сита (6 г, ИОР Туре 4А) и Ν-ВОС-гидроксиламин (5,6 г, 42 ммоль), затем небольшими порциями медленно добавляют тетрапропиламмоний(мета)периодат (10,8 г, 28 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь разбавляют с помощью СН₂С1₂ и охлаждают до -10°С. Медленно добавляют 2М раствор №1₂8₂О₄ (экзотермическая реакция). Смесь промывают водой, сушат над Να₂8Ο₄ и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны (1:9), силикагель).

МС (ИЭР): 346 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СЦС1₃): δ (част./млн) 7,3 (т, 5Н), 6,53 (бб, 1Н), 6,44 (бб, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,45 (8, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 1,5-2,1 (т, 6Н), 1,34 (8, 9Н).

Стадия Е: трет-Бутиловый эфир 1-(2-гидроксиэтил)-2-окса-3-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (11).

В круглодонную колбу в атмосфере аргона помещают 1 г Рб-С и заливают этанолом. Добавляют раствор трет-бутилового эфира (18,48)-1-(2-бензилоксиэтил)-2-окса-3-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-3карбоновой кислоты (10) (2 г, 5,8 ммоль) в 58 мл этанола и смесь гидрируют при КТ в течение 6 ч. Затем смесь фильтруют через целит и выпаривают при пониженном давлении. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР): 258 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СЦС1₃): δ (част./млн) 4,28 (1, 1Н), 3,86 (т, 1Н), 3,49 (б1, 2Н), 1,6- 6 017000

1,95 (т, 8Н), 1,56 (ΐ, 2Н), 1,41 (δ, 9Н).

Стадия Р: трет-Бутиловый эфир 1-{2-[(38,48)-4-(2,2-диметилпропионилокси)-3-метилпиперидин-1ил]этил}-2-окса-3 -азабицикло [2.2.2]октан-3 -карбоновой кислоты (12).

трет-Бутиловый эфир (18,48)-1 -(2-гидроксиэтил)-2-окса-3-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-3-карбоновой кислоты (11) (620 мг, 2,41 ммоль) растворяют в 24 мл пропионитрила и после добавления амина 6 (480 мг, 2,41 ммоль), цианометилтриметилфосфониййодида (796 мг, 6 ммоль) и диизопропилэтиламина (2 мл, 12 ммоль) смесь перемешивают при 120°С в течение 16 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают 10% раствором К₂СО₃ и ИаС1 и сушат над Иа₂8О₄. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны (9,5:0,5), силикагель).

МС (ИЭР): 258 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СПС1₃): δ (част./млн) 4,25 (т, 1Н), 3,86 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,33 (т, 2Н), 1,5-2,0 (т, 15Н), 1,42 (δ, 9Н), 1,14 (δ, 9Н), 0,82 (б, 3Н).

Стадия С: Гидрохлорид (38,48)-3-метил-1-[2-(2-окса-3-азабицикло[2.2.2]окт-1-ил)этил]пиперидин4-ола (13).

трет-Бутиловый эфир (18,48)-1-{2-[(38,48)-4-(2,2-диметилпропионилокси)-3-метилпиперидин-1ил]этил}-2-окса-3-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-3-карбоновой кислоты (12) (880 мг, 2 ммоль) растворяют в 20 мл воды и после добавления водного раствора концентрированной НС1 (38%, 1,2 мл) смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч. Затем смесь выпаривают досуха. Остаток 3 раза обрабатывают метанолом и выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, экстрагируют 2М раствором К₂СО₃, сушат над Иа₂8О₄ и выпаривают при пониженном давлении. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР): 255 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СПС1₃): δ (част./млн) 12,18 (δ, 2Н), 3,73 (δ, 1Н), 3,3-3,4 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 2,9 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,1 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,6-1,9 (т, 8Н), 0,9 (б, 3Н).

Стадия Н: (38,48)-1-[2-(4-Амино-1-гидроксициклогексил)этил]-3-метилпиперидин-4-ол (14).

В круглодонную колбу в атмосфере аргона помещают 10% Рб-С (240 мг) и заливают метанолом. Добавляют раствор (38,48)-3-метил-1-[2-(2-окса-3-азабицикло[2.2.2]окт-1-ил)этил]пиперидин-4-ола (13) (584 мг, 2,3 ммоль) в 20 мл метанола и смесь гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют через целит и выпаривают при пониженном давлении. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР): 257 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СПС1₃): δ (част./млн) 4,67 (Ьг, 1Н), 4,5 (б, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,76 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 2,3 (т, 2Н), 1,84 (т, 1Н), 1,7 (т, 1Н), 1,52 (т, 6Н), 1,42 (т, 3Н), 1,32 (т, 4Н), 1,3 (т, 2Н), 0,86 (б, 3Н).

Синтез структурных элементов, алкилоксииндолов

Структурные элементы, алкоксииндолы, получают по приведенной ниже схеме реакций.

Схема реакций 4

Синтез 4-циклобутилметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16а)

Стадия А: Этиловый эфир 4-циклобутилметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (15а).

К раствору этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2 г, 9,75 ммоль), трифенилфосфина (3,58 г, 13,65 ммоль) и циклобутилметанола (1,25 мл, 12,26 ммоль) в 20 мл ТГФ медленно добавляют ДЭАД (2,1 мл, 13,65 ммоль) таким образом, чтобы температура всегда оставалась ниже 30°С.

Перемешивание продолжают в течение 2 ч и затем растворитель выпаривают.

Неочищенный остаток очищают с помощью хроматографии (циклогексан:Е1ОАс /95:5).

МС (ИЭР): 274,2 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (СПС1₃): δ (част./млн) 8,83 (δ, 1Н), 7,35 (δ, 1Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 6,98 (б, 1Н), 6,49 (б, 1Н), 4,4 (ц, 2Н), 4,07 (б, 2Н), 2,85 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,95 (т, 4Н), 1,42 (ΐ, 3Н).

Стадия В: 4-Циклобутилметокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота (16а).

Полученный выше этиловый эфир 4-циклобутилметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (15а) смешивают с 2М раствором КОН в ЕЮН (16,9 мл, 33,8 ммоль) и перемешивают в течение 24 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток подвергают распределению между водой и ДХМ. Водный слой подкисляют с помощью НС1 и дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают и получают

- 7 017000 белое порошкообразное вещество.

МС (ИЭР): 246,3 [М+Н]⁺, ’Н-ЯМР (СЭС1₃): δ (част./млн) 11,74 (Ьг. 5, 1Н), 7,14 (ΐ, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,99 (б, 1Н), 6,51 (б, 1Н), 4,05 (б, 2Н), 2,8 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,93 (т, 4Н).

Синтез 4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16Ь)

4-(Тетрагидрофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16Ь) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-(тетрагидрофуран-3-ил)метанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 260,1 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,76 (Ьг 5, 1Н), 7,14 (ΐ, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 6,52 (б, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 3,69 (т, 1Н), 3,6 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н).

Синтез 4-(фуран-2-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16с)

4-(Фуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16с) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из фуран-3-илметанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 258,0 [М+Н]⁺, ' Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 12,79 (Ьг 5, 1Н), 11,71 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 6,62 (т, 2Н), 5,07 (5, 2Н).

Синтез 4-(2-хлортиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16б)

4-(2-Хлортиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16б) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-(2-хлортиазол-4-ил)метанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 309, 311 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 12,9 (5, 1Н), 11,8 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,15 (бб, 1Н), 7,1 (т, 1Н), 7,05 (б, 2Н), 6,67 (б, 1Н), 5,25 (5, 2Н).

Синтез 4-(6-метоксипиридин-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16е)

4-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16е) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-(6-метоксипиридин-3-ил)метанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Ниндол-2-карбоновой кислоты.

' Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,78 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,86 (б, 1Н), 6,66 (б, 1Н), 5,17 (5, 2Н), 3,86 (5, 3Н).

Синтез 4-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (161)

- 8 017000

4-(4-Оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (161) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 326 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (част./млн) 11,78 (Ьг 8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,16 (1, 1Н),

7,11 (8, 1Н), 7,03 (й, 1Н), 6,59 (й, 1Н), 5,21 (8, 2Н), 3,3-3,9 (ν Ьг 8, 1Н), 2,91 (1, 2Н), 2,45 (1, 2Н), 2,11 (т, 2Н).

Синтез 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16д)

4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16д) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7тетрагидробензофуран-3-ил)метанола 19 (описание синтеза см. ниже) и этилового эфира 4-гидрокси-1Ниндол-2-карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 353 [М]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (част./млн) 12,8 (Ьг 8, 1Н), 11,7 (8, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,15 (йй, 1Н), 7,08 (8, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 6,57 (й, 1Н), 5,2 (8, 2Н), 2,8 (8, 2Н), 2,36 (8, 2Н), 1,06 (8, 6Н).

Синтез 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7[-3-илметанола (19)

Стадия А: 6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновая кислота (17).

5.5- Диметил-1,3-циклогександион растворяют в 15 мл метанола и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют раствор КОН (2 г, 35,7 ммоль) в 15 мл метанола. По каплям добавляют раствор этилового эфира 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (4,7 мл, 37,5 ммоль) в 15 мл метанола. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем добавляют 15 мл 45% водного раствора гидроксида натрия. Еще через 4 ч при комнатной температуре добавляют 25 мл концентрированной НС1. Метанол медленно выпаривают при пониженном давлении, при этом продукт осаждается в виде светлых кристаллов. Продукт отфильтровывают и промывают водой.

МС (ИЭР): 209,0 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (част./млн) 12,96 (Ьг 8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 2,86 (8, 2Н), 2,49 (8, 2Н), 1,07 (8, 6Н).

Стадия В: 6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметанол (18).

6.6- Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновую кислоту (17) (1 г, 4,8 ммоль) растворяют в 80 мл дихлорметана и после добавления 187 мкл ДМФ (2,4 ммоль) смесь охлаждают до 1015°С. По каплям добавляют оксалилхлорид (619 мкл, 7,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпаривают при пониженном давлении, растворяют в ТГФ и охлаждают до -55°С. Шприцем добавляют раствор ЫаВН₄ (1,3 г, 34,1 ммоль) в 10 мл ДМФ. Белую суспензию перемешивают при -55°С в течение еще 1,5 ч. При этой температуре добавляют 4 мл уксусной кислоты и смесь выливают в 150 мл 5% водного раствора ЫаНСО₃. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают рассолом. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны (4:6), силикагель). МС (ИЭР): 195,0 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (част./млн) 7,47 (8, 1Н), 4,95 (1, 1Н), 4,5 (й, 2Н), 2,76 (8, 2Н), 2,32 (8, 2Н), 1,06 (8, 6Н).

Синтез 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16Н)

- 9 017000

4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16й) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из (В)-1-(2,3-дигидробензофуран-3ил)метанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 307,9 [М-Н]^-, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 7,44 (б, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,04 (т, 2Н), 6,87 (1, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 6,57 (б, 1Н), 4,75 (1, 1Н), 4,48 (бб, 1Н), 4,3 (бб, 1Н), 4,21 (бб, 1Н), 4,02 (т, 1Н).

Синтез 4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (161)

4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (161) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из (К,8)-(6-метокси-2,3-дигидробензофуран-3ил)метанола 20 (описание синтеза см. ниже) и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой ки слоты.

МС (ИЭР): 339,9 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,8 (Ьг к, 1Н), 7,3 (б, 1Н), 7,14 (1, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,55 (б, 1Н), 6,45 (т, 2Н), 4,75 (1, 1Н), 4,5 (бб, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,7 (к, 3Н).

Синтез (В,8)-(6-метокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)метанола (23)

Стадия А: (В,8)-2-(2-Йод-5-метоксифеноксиметил)оксиран (19).

2-Йод-5-метоксифенол (2 г, 8 ммоль) растворяют в 15 мл ДМФ добавляют карбонат цезия (3,9 г, 12 ммоль) и 2-хлорметилоксиран (0,94 мл, 12 ммоль) и смесь перемешивают в течение 60 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают с помощью 10 мл 2 н. раствора ИаОН и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывают 1 н. раствором ИаОН, водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Неочищенное масло используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР): 306,8 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (СИС1₃): δ (част./млн) 7,56 (б, 1Н), 6,4 (б, 1Н), 6,28 (бб, 1Н), 4,2 (бб, 1Н), 3,97 (бб, 1Н), 3,72 (к, 3Н), 3,33 (т, 1Н), 2,85 (т, 2Н).

Стадия В: (К.)-1-(2,3-Дигидробензофуран-3-ил)метанол (20).

Полученный выше неочищенный оксиран 19 (2,4 г, 7,84 ммоль) растворяют в 50 мл ТГФ и охлаждают до -78°С в бане с твердым диоксидом углерода. При этой температуре по каплям добавляют н-ВиЫ (1,6М в гексане, 4,9 мл, 7,84 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 1 ч и ей дают нагреться до 0°С. После тщательного гидролиза и экстракции с помощью Е1ОАс неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны (от 5:95 до 25:75), силикагель).

МС (ИЭР): 180,9 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (СИС1₃): δ (част./млн) 7,1 (б, 1Н), 6,46 (б, 1Н), 6,42 (к, 1Н), 4,67 (бб, 1Н), 4,52 (бб, 1Н), 3,79 (к, 3Н), 3,6 (т, 1Н), 1,65 (Ьг к, 1Н).

Синтез 4-[2-(2-метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16р

4-[2-(2-Метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновю кислоту (16|) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 2-(2-метоксифенил)этанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2

- 10 017000 карбоновой кислоты. МС (ИЭР): 312 [М+Н]⁺, ’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 10,75 (Ьг, 1Н), 7,28 (бб, 1Н), 7,20 (ббб, 1Н), 6,97 (б, 1Н), 6,83-6,92 (т, 3Н), 6,47 (8, 1Н), 6,38 (бб, 1Н), 4,17 (1, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 3,07 (1, 2Н).

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16к)

4-[2-(3-Метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16к) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 2-(3-метоксифенил)этанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 312 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 12,8 (Ьг, 1Н), 11,69 (8, 1Н), 7,22 (бб, 1Н),

7,11 (бб, 1Н), 6,91-6,99 (т, 2Н), 6,79 (т. 1Н), 6,50 (б, 1Н), 4,27 (1, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 3,06 (1, 2Н).

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (161)

4-[2-(4-Метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (161) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 2-(4-метоксифенил)этанола и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 312 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 12,85 (Ьг, 1Н), 11,69 (8, 1Н), 7,28 (б, 2Н), 7,1 (бб, 1Н), 6,96-6,95 (т, 2Н), 6,87 (б, 2Н), 6,50 (б, 1Н), 4,23 (1, 2Н), 3,72 (8, 3Н), 3,04 (1, 2Н).

Синтез 4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16т)

4-[2-(2-Метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16т) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)этанола и этилового эфира 4-гидрокси1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 313,2 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,74 (8, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,71 (б, 1Н), 7,13 (1, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,55 (б, 1Н), 4,26 (1, 2Н), 3,9 (8, 3Н), 3,07 (1, 2Н).

Синтез 4-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16п)

4-[2-(6-Метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16п) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)этанола и этилового эфира 4-гидрокси1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): 313,0 [М+Н]⁺.

Синтез 4-[2-(6-метоксибензофуран-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16о)

- 11 017000

4-[2-(6-Метоксибензофуран-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (16о) синтезируют аналогично синтезу соединения 16а из 4-[2-(6-метоксибензофуран-3-ил)этанола 21 (описание синтеза см. ниже) и этилового эфира 4-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,7 (₈, 1Н), 7,82 (₈, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 7,17 (б, 1Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 6,89 (бб, 1Н), 6,55 (бб, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 3,8 (₈, 3Н), 3,16 (т, 2Н).

Синтез 4-[2-(6-метоксибензофуран-3-ил)этанола (21)

Раствор (6-метоксибензофуран-3-ил)уксусной кислоты (10,16 г, 49,3 ммоль) в 500 мл ТГФ охлаждают в бане со льдом. К этому раствору добавляют АГЛ (1М в ТГФ, 49,3 мл, 49,3 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь в охлажденную льдом 1 н. НС1 и 3 раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат и выпаривают.

Ή-ЯМР (СЭС1₃): δ (част./млн) 7,43 (8, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,88 (бб, 1Н), 3,91 (ΐ, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 2,91 (ΐ, 2Н), 1,6 (ν Ьг 8, 1Н).

Синтез структурных элементов, бензофуранов

Структурный элемент, бензофуран 26, получают по приведенной ниже схеме реакций. Схема реакций 5

ДИЭТИЛОВЫЙ эфир

ацетон,

16ч кипячение с обратным холодильником

Синтез этилового эфира 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26).

Стадия А: Этиловый эфир (3-метоксифенокси)уксусной кислоты (22).

3-Метоксифенол (43,4 мл, 400 ммоль) растворяют в ацетоне (800 мл) и после добавления этилового эфира хлоруксусной кислоты (42,6 мл, 400 ммоль) и К₂СО₃ (111 г, 800 ммоль) смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. После охлаждения до 0°С смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, охлаждают до 0°С и промывают водным раствором №ОН. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давле нии.

МС (ИЭР): 211,54 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 7,20 (бб, 1Н), 6,56 (бб, 1Н), 6,50 (т, 2Н), 4,77 (8, 2Н), 4,19 ф, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 1,23 (ΐ, 3Н).

Стадия В: Диэтиловый эфир 2-(3-метоксифенокси)-3-оксоянтарной кислоты (23).

Этоксид натрия (32,5 г, 454 ммоль) заливают с помощью 1 л сухого диэтилового эфира. В течение 20 мин по каплям добавляют диэтиловый эфир щавелевой кислоты (55,2 мл, 416 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь кипятят с обратным холодильником. В течение 30 мин по каплям добавляют раствор этилового эфира (3-метоксифенокси)уксусной кислоты (22) (79,5 г, 378 ммоль) в 80 мл сухого диэтилового эфира и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в смесь 2М НС1 (400 мл)/лед (400 г) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

МС (ИЭР): 310 [М]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 7,15-7,2 (т, 1Н), 6,5-6,6 (т, 1Н), 6,4-6,5 (т, 1Н), 4,25 (т, 4Н), 4,0-4,2 (т, 3Н), 3,71 (8, 3Н), 1,05-1,3 (т, 6Н).

Стадия С: Диэтиловый эфир 6-метоксибензофуран-2,3-дикарбоновой кислоты (24).

Диэтиловый эфир 2-(3-метоксифенокси)-3-оксоянтарной кислоты (23) (60 г, 193,4 ммоль) растворяют в 32 мл охлажденной (-15°С) концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение 3 ч,

- 12 017000 при этом реакционная смесь медленно нагревается до комнатной температуры. Затем смесь выливают в 1 кг льда и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, этилацетат/гексаны 1:9).

МС (ИЭР): 293,67 [М+Н]⁺, ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 7,7 (б, 1Н), 7,39 (б, 1Н), 7,06 (бб, 1Н), 4,38 (д, 2Н), 4,36 (д, 2Н), 3,64 (8, 3Н), 1,34 (1, 3Н), 1,32 (1, 3Н).

Стадия Ό: Этиловый эфир 6-метоксибензофуран-3-карбоновой кислоты (25).

Диэтиловый эфир 6-метоксибензофуран-2,3-дикарбоновой кислоты (24) (27 г, 92 ммоль) растворяют в 200 мл ДМСО и смесь нагревают до 170°С. Затем добавляют хлорид натрия (10,7 г, 184 ммоль) и воду (3,3 мл) и смесь перемешивают при 160°С (температура реакционной смеси) в течение 2 ч. Затем смеси дают охладиться и ее выпаривают в высоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание дает коричневое твердое вещество, которое затем очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексаны 3:7).

МС (ИЭР): 221 [М+Н]⁺, '11-51МР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 8,6 (8, 1Н), 7,79 (б, 1Н), 7,3 (б, 1Н), 7,01 (бб, 1Н), 4,32 (д, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 1,34 (1, 3Н).

Стадия Е: Этиловый эфир 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26).

Этиловый эфир 6-метоксибензофуран-3-карбоновой кислоты (25) (9,3 г, 42 ммоль) растворяют в 80 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Добавляют 1М раствор ВВг₃ в дихлорметане (84,5 мл, 84,5 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Смесь выливают в охлажденную льдом воду и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении.

МС (ИЭР): 205 [М-Н]^-, ' Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 9,74 (Ьг, 1Н), 8,50 (8, 1Н), 7,69 (б, 1Н), 6,98 (б, 1Н), 6,86 (бб, 1Н), 4,31 (д, 2Н), 1,32 (1, 3Н).

Синтез структурных элементов, бензофуранилметоксииндолов

Синтез 4-(6-этоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30а) (методика А)

Стадия А: Этиловый эфир 6-этоксибензофуран-3-карбоновой кислоты (27а)

Этиловый эфир 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26) (8 г, 39 ммоль) растворяют в 80 мл ДМФ и после добавления бромэтана (5,8 мл, 78 ммоль) и С8₂СО₃ (15,2 г, 46,6 ммоль) смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. После выпаривания смеси в высоком вакууме остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Желтое твердое вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР): 235 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 8,58 (8, 1Н), 7,77 (б, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 6,99 (б, 1Н), 4,31 (д, 2Н), 4,07 (д, 2Н), 1,35 (1, 3Н), 1,33 (1, 3Н).

Стадия В: (6-Этоксибензофуран-3-ил)метанол (28а).

1М раствор Ь1А1Н₄ в ТГФ (47,6 мл, 47,6 ммоль) разбавляют с помощью 200 мл ТГФ и охлаждают до 0°С. Этиловый эфир 6-этоксибензофуран-3-карбоновой кислоты (27а) (5,6 г, 23,8 ммоль) растворяют в 100 мл ТГФ и в течение 30 мин по каплям добавляют к смеси. После завершения добавления смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до -15°С и очень медленно добавляют 10 мл 1М раствора №1ОН. Затем смесь фильтруют через целит, промывают с помощью ТГФ и

- 13 017000 выпаривают при пониженном давлении.

МС (ИЭР): 193 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 7,7 (8, 1Н), 7,5 (б, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 7,85 (бб, 1Н), 5,1 (Ьг 8, 1Н), 4,58 (8, 2Н), 4,05 (φ 2Н), 1,35 (1, 3Н).

Стадия С: 1-трет-Бутиловый эфир 2-этиловый эфир 4-(6-этоксибензофуран-3-илметокси)индол-1,2дикарбоновой кислоты (29а).

1-трет-Бутиловый эфир,2-этиловый эфир 4-гидроксииндол-1,2-дикарбоновой кислоты (2) (5,2 г, 17,2 ммоль), (6-этоксибензофуран-3-ил)метанол (28а) (3,3 г, 17,2 ммоль) и трифенилфосфин (5,4 г, 20,6 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ и охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют 40% раствор этилазодикарбоксилата в ТГФ (9 мл, 20,6 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч (за протеканием реакции следят с помощью ТСХ). Затем смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенными растворами ЫаНСО₃ и ЫаС1 и сушат над Ыа₂8О₄. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны (1:9), силикагель).

МС (ИЭР): 480 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 8,04 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,39 (бб, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 6,88 (б, 1Н), 5,38 (8, 2 Н), 4,28 (ф 2Н), 4,0-4,1 (т, 2 Н), 1,55 (8, 9 Н), 1,34 (1, 3Н), 1,29 (1, 3Н).

Стадия Ό. 4-(6-Этоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновая кислота (30а).

1-трет-Бутиловый эфир, 2-этиловый эфир 4-(6-этоксибензофуран-3-илметокси)индол-1,2дикарбоновой кислоты (29а) (7,5 г, 15,6 ммоль) растворяют в 150 мл смеси 1:1:1 ТГФ, этанола и воды. И после добавления гранул КОН (4,4 г, 78,2 ммоль) смесь перемешивают при 85°С в течение 2 ч (за протеканием реакции следят с помощью ТСХ). Затем органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток охлаждают до 0°С и обрабатывают с помощью 2М НС1. Неочищенный продукт отфильтровывают и сушат в высоком вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата.

МС (ИЭР): 352 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 12,81 (Ьг 8, 1Н), 11,72 (8, 1Н), 8,01 (8, 1Н),

7,56 (б, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 7,14 (бб, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,89 (б, 1Н), 6,71 (б, 1Н), 5,33 (8, 2Н), 4,05 (ф 2Н), 1,34 (1, 3Н).

Синтез 4-(6-циклопропилметоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30Ь) (методика А)

4-(6-Циклопропилметоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (30Ь) синтезируют аналогично синтезу соединения 30а из этилового эфира 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26) и бромметилциклопропана.

МС (ИЭР): 376 [М-Н]^-, Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ (част./млн) 12,82 (Ьг 8, 1Н), 11,72 (8, 1Н), 8,01 (8, 1Н),

7,57 (б, 1Н), 7,16 (б, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,91 (бб, 1Н), 6,71 (б, 1Н), 5,34 (8, 2Н), 3,85 (б, 2Н), 1,24 (т, 1Н), 0,58 (т, 2Н), 0,34 (т, 2Н).

Синтез 4-[6-(2-этоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30с) (методика А)

4-[6-(2-Этоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (30с) синтезируют аналогично синтезу соединения 30а из этилового эфира 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26) и 2-бромэтилэтилового эфира.

МС (ИЭР): 394 [М-Н]^-, Ή-ЯМР (ДМСО-бД: δ (част./млн) 12,82 (Ьг 8, 1Н), 11,73 (8, 1Н), 8,03 (8, 1Н),

7,57 (б, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,15 (бб, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,92 (бб, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 5,35 (8, 2Н),

4,12 (бб, 2Н), 3,71 (бб, 2Н), 3,50 (ф 2Н), 1,13 (1, 3Н).

Синтез 4-[6-(2-метокси-1 -метилэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30б) (методика В)

- 14 017000

Стадия А: Этиловый эфир 6-(2-метокси-1-метилэтокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты (276)

Этиловый эфир 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26) (0,5 г, 2,4 ммоль) растворяют в 24 мл сухого ТГФ и после добавления 1-метокси-2-пропанола (262 мг, 2,9 ммоль) и трифенилфосфина (763 мг, 2,9 ммоль) смесь охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют 40% раствор этилазодикарбоксилата в толуоле (1,3 мл, 2,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексаны 1:9) и получают бесцветное масло.

МС (ИЭР): 279 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 8,58 (8, 1Н), 7,77 (б, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 6,99 (66, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,31 (ф 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,28 (б, 3Н), 1,33 (ΐ, 3Н), 1,23 (б, 3Н).

Стадии от В до Ό проводят по методике синтеза соединения 30а.

4-[6-(2-Метокси-1-метилэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновая кислота (30б) МС (ИЭР): 396,64 [М+Н]⁺.

Синтез 4-[6-(2-изопропоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30е) (методика В)

4-[6-(2-Изопропоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (30е) синтезируют аналогично синтезу соединения 30б из этилового эфира 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26) и 2-изопропоксиэтанола.

МС (ИЭР): 408 [М-Н]^-,^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 12,8 (Ьг 8, 1Н), 11,73 (8, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,56 (б, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,15 (бб, 1Н), 7,03 (8, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 6,93 (бб, 1Н), 6,73 (б, 1Н), 5,35 (8, 2Н), 4,1 (ΐ, 2Н), 3,7 (ΐ, 2Н), 3,63 (т, 1Н), 1,11 (8, 6Н).

Синтез 4-[6-(3-метоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30ί) (методика В)

4-[6-(3-Метоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (30ί) синтезируют аналогично синтезу соединения 30б из этилового эфира 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26) и 3-метокси-1-пропанола.

Синтез (методика В)

4-[6-(3 -этоксипропокси)бензофуран-3 -илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30ё)

4-[6-(3-Этоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (30д) синтезируют аналогично синтезу соединения 30б из этилового эфира 6-гидроксибензофуран-3-карбоновой кислоты (26) и 3-этокси-1-пропанола.

Синтез 4-{6-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензофуран-3-илметокси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (30Ь) (методика В)

- 15 017000

4-{6-[(8)-(Тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензофуран-3-илметокси}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (30Ь) синтезируют аналогично синтезу соединения 30ά из этилового эфира 6-гидроксибензофуран-3карбоновой кислоты (26) и (8)-(-)-3-гидрокситетрагидрофурана.

МС (ИЭР): 392 [М-Н]^-, ¹Н-ЯМР (ДМСО-άβ): δ (част./млн) 12,79 (Ьг 8, 1Н), 11,72 (8, 1Н), 8,03 (8, 1Н),

7,58 (ά, 1Н), 7,19 (ά, I Н), 7,14 (άά, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 6,89 (άά, 1Н), 6,71 (ά, 1Н), 5,34 (8, 2Н), 5,07 (т, 1Н), 3,7-3,95 (т, 4Н), 2,22 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н).

Синтез индол-2-карбоксамидов

Индол-2-карбоксамиды обычно получают путем катализируемой с помощью ТВТИ реакции сочетания соответственно замещенных индол-2-карбоновых кислот с соответствующими аминами в присутствии основания Хюнига (схема реакций 7).

Иллюстративные примеры приведены ниже.

Пример 1. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4циклобутилметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Раствор 4-циклобутилметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16а) (140 мг, 0,383 ммоль), (38,48)1-[2-(4-амино-1-гидроксициклогексил)этил]-3-метилпиперидин-4-ола (14) (103 мг, 0,421 ммоль) и ДИЭА (0,263 мл, 1,532 ммоль) в 5 мл ДМФ обрабатывают твердым ТВТИ (139 мг, 0,421 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и выпаривают. Неочищенный остаток растворяют в Е1ОАс и экстрагируют 1М раствором НС1. Водный слой отделяют, значение его рН доводят до 14 и 3 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Затем неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанола и ДХМ (насыщенный аммиаком) от 1:99 до 5:95.

Получение гидрохлоридов можно осуществить путем обработки раствора свободного основания в ДХМ или ацетоне при 0°С 2М раствором НС1 в метаноле.

МС (ИЭР): 484 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСОД₆): δ (част./млн) 11,46 (8, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 7,04 (1, 1Н), 6,98 (ά, 1Н), 6,48 (ά, 1Н), 4,89 (Ьг 8, 1Н), 4,56 (ά, 1Н), 4,04 (ά, 2Н), 3,73 (т, 1Н), 2,71-2,97 (т, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,82-2,02 (т, 5Н), 1,44-1,81 (т, 10Н), 1,2-1,43 (т, 4Н), 0,87 (ά, 3Н).

Пример 2. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4(тетрагидрофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

- 16 017000

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(тетрагидрофуран-3илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16Ь и амина 14.

МС (ИЭР): 500 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,42 (8, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,02 (ΐ, 1Н), 6,97 (б, 1Н), 6,47 (б, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 4,51 (б, 1Н), 3,93-4,08 (т, 2Н), 3,57-3,88 (т, 5Н), 2,642,96 (т, 4Н), 2,4 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,67-1,8 (т, 4Н), 1,45-1,66 (т, 7Н), 1,24-1,42 (т, 4Н), 0,87 (б, 3Н).

Пример 3. {4-Гидрокси-4-[2-((38,4§)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4(фуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(фуран-3-илметокси)1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16с и амина 14.

МС (ИЭР): 496 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,42 (8, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 7,04 (ΐ, 1Н), 6,98 (б, 1Н), 6,61 (8, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 4,8 (8, 1Н), 4,51 (б, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 2,72-2,94 (т, 3Н), 2,4 (т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 1,44-1,8 (т, 10Н), 1,22-1,43 (т, 4Н), 0,87 (б, 3Н).

Пример 4. {4-Гидрокси-4-[2-((38,4§)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4(2-хлортиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(2-хлортиазол-4илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16б и амина 14.

МС (ИЭР): 547 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,5 (8, 1Н), 9,45 (Ьг, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,8 (8, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,05 (бб, 1Н), 7,03 (бб, 1Н), 6,63 (б, 1Н), 5,2 (8, 1Н), 5,05 (Ьг, 1Н), 4,37 (Ьг, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,72-3,5 (т, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,55-1,8 (т, 10Н), 1,3-1,45 (т, 4Н), 0,95 (б, 3Н).

Пример 5. {4-Гидрокси-4-[2-((38,4§)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4(6-метоксипиридин-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(6-метоксипиридин-3илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16е и амина 14.

МС (ИЭР): 537 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,44 (8, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 8,16 (б, 1Н), 7,85 (бб, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,07 (ΐ, 1Н), 7,0 (б, 1Н), 6,87 (б, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 5,13 (8, 2Н), 4,81 (8, 1Н), 4,52 (б, 1Н), 3,87 (8, 3Н), 3,71 (т, 1Н), 2,75-2,94 (т, 3Н), 2,41 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 1,47-1,79 (т, 10Н), 1,24-

1,42 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 6. {4-Гидрокси-4-[2-((38,4§)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

- 17 017000

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(4-оксо-4,5,6,7тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 161 и амина 14.

МС (ИЭР): 564 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,43 (5, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,79 (5, 1Н),

7,26 (5, 1Н), 7,06 (ΐ, 1Н), 7,0 (б, 1Н), 6,56 (б, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,82 (5, 1Н), 4,52 (б, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 2,73-2,88 (т, 3Н), 2,35-2,48 (т, 4Н), 2,12 (т, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 1,45-1,78 (т, 10Н), 1,21-1,43 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 7. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(6,6-диметил-4-оксо4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16д и амина 14.

МС (ИЭР): 592 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,46 (5, 1Н), 9,9 (Ьг 5, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,03 (бб, 1Н), 7,0 (бб, 1Н), 6,56 (б, 1Н), 5,2 (Ьг, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,37 (Ьг, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,3-3,5 (т, 4Н), 3,0-3,2 (т, 3Н), 2,82 (5, 2Н), 2,36 (5, 2Н), 1,9 (т, 2Н), 1,5-1,85 (т, 8Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,08 (5, 6Н), 0,92 (б, 3Н).

Пример 8. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4[(8)-1-(2,3-дигидробензофуран-3 -ил)метокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[(8)-1-(2,3дигидробензофуран-3-ил)метокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 1611 и амина 14.

МС (ИЭР): 548 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,46 (5, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 7,45 (б, 1Н),

7,27 (5, 1Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 6,99-7,06 (т, 2Н), 6,87 (ΐ, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,52 (б, 1Н), 4,85 (Ьг 5, 1Н), 4,73 (ΐ, 1Н), 4,53 (б, 1Н), 4,48 (бб, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 2,77-2,95 (т, 3Н),

2,42 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,47-1,81 (т, 10Н), 1,27-1,42 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 9. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4((Я,8)-6-метокси-2,3-дигидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-((К,8)-6-метокси-2,3дигидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 161 и амина 14.

МС (ИЭР): 578 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,46 (5, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 7,32 (б, 1Н),

7,27 (5, 1Н), 6,99-7,06 (т, 2Н), 6,52 (б, 1Н), 6,43 (т, 2Н), 4,85 (Ьг 5, 1Н), 4,74 (ΐ, 1Н), 4,54 (Ьг 5, 1Н), 4,49 (бб, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,71 (5, 3Н), 2,76-2,98 (т, 3Н), 2,44 (т, 2Н), 1,9 (т, 1Н), 1,46-1,83 (т, 10Н), 1,26-1,45 (т, 4Н), 0,89 (б, 3Н).

Пример 10. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(4-метоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

- 18 017000

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(4метоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (синтез описан в νθ 2005077932А2, соединение 122) и амина 14.

МС (ИЭР): 576 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,43 (8, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 8,01 (8, 1Н),

7,27 (т, 2Н), 7,2 (б, 1Н), 7,08 (1, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,65 (б, 1Н), 5,34 (8, 2Н), 4,81 (т, 1Н), 4,52 (б, 1Н), 3,8 (8, 3Н), 3,7 (т, 1Н), 2,73-2,95 (т, 3Н), 2,4 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 1,46-1,78 (т, 10Н), 1,22-1,42 (т, 4Н), 0,87 (б, 3Н).

Пример 11. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(4,6-дифторбензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(4,6дифторбензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (синтез описан в νθ 2005077932А2, соединение 115) и амина 14.

МС (ИЭР): 582 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,45 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,54 (бб, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,08 (1, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 5,3 (8, 2Н), 4,8 (т, 1Н), 4,51 (б, 1Н), 3,7 (т, 1Н), 2,72-2,95 (т, 3Н), 2,4 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 1,45-1,79 (т, 10Н), 1,22-1,43 (т, 4Н), 0,87 (б, 3Н).

Пример 12. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(5-хлорбензофуран-3илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (синтез описан в νθ 2005077932А2, соединение 113) и амина 14.

МС (ИЭР): 581 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,49 (8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 8,16 (б, 1Н), 7,81 (б, 1Н), 7,69 (б, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,11 (1, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 5,37 (8, 2Н), 4,53 (б, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,82 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,46-1,8 (т, 10Н), 1,23-1,43 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 13. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(6-метоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(6метоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (синтез описан в νθ 2005077932А2, соединение 120) и амина 14.

МС (ИЭР): 576 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,44 (8, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,57 (б, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,08 (1, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,93 (бб, 1Н), 6,69 (б, 1Н), 5,31 (8, 2Н), 4,8 (Ьг 8, 1Н),

- 19 017000

4,51 (й, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 3,7 (т, 1Н), 2,73-2,96 (т, 3Н), 2,4 (т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 1,45-1,79 (т, 10Н), 1,24-

1,42 (т, 4Н), 0,87 (й, 3Н).

Пример 14. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(6-этоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(6-этоксибензофуран-

3- илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 30а и амина 14.

МС (ИЭР): 590 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (част./млн) 11,45 (8, 1Н), 9,3 (Ьг, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,55 (й, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,08 (йй, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,7 (й, 1Н), 5,3 (8, 2Н), 4,06 (д, 2Н), 3,7-3,9 (т, 3Н), 3,0-3,25 (т, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,5-1,8 (т, 12Н), 1,35 (1, 3Н), 0,94 (й, 3Н).

Пример 15. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид

4- (6-циклопропилметоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(6циклопропилметоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 30Ь и амина 14.

МС (ИЭР): 616 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (част./млн) 11,45 (8, 1Н), 9,7 (Ьг, 1Н), 8,17 (й, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,55 (й, 1Н), 7,22 (й, 1Н), 7,18 (й, 1Н), 7,08 (йй, 1Н), 7,0 (й, 1Н), 6,9 (йй, 1Н), 6,68 (й, 1Н), 5,7 (8, 2Н), 5,0 (Ьг, 1Н), 4,38 (Ьг, 1Н), 3,85 (й, 2Н), 3,65-3,9 (т, 2Н), 2,5-3,5 (т, 6Н), 1,3-2,0 (т, 13Н), 0,92 (й, 3Н), 0,55-0,6 (т, 2Н), 0,3-0,38 (т, 2Н).

Пример 16. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(2-этоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[6-(2этоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 30с и амина 14.

МС (ИЭР): 634 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ (част./млн) 11,44 (8, 1Н), 9,7 (Ьг, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,56 (й, 1Н), 7,22 (й, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,08 (йй, 1Н), 7,0 (й, 1Н), 6,92 (йй, 1Н), 6,68 (й, 1Н), 5,3 (8, 2Н), 5,0 (Ьг, 1Н), 4,38 (Ьг, 1Н), 4,13 (1, 2Н), 3,7 (1, 2Н), 3,68-3,75 (т, 1Н), 3,5 (д, 2Н), 2,7-2,9 (т, 3Н), 2,39 (т, 2Н), 1,2-2,0 (т, 14Н), 1,13 (1, 3Н), 0,9 (й, 3Н).

Пример 17. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-((КБ)-2-метокси-1 -метилэтокси)бензофуран-3 -илметокси] - 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

- 20 017000

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[6-((К8)-2-метокси-1метилэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 30б и амина 14.

МС (ИЭР): 634,4 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,45 (8, 1Н), 9,53 (Ьг, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 7,0 (б, 1Н), 6,9 (бб, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 5,3 (8, 2Н), 5,1 (Ьг, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,4 (Ьг, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,7 (т, 2Н), 3,65-3,9 (т, 1Н), 3,42-3,55 (т, 2Н), 3,25-3,35 (т, 5Н), 3,18 (т, 2Н), 1,2-2,0 (т, 12Н), 1,23 (б, 3Н), 0,9 (б, 3Н).

Пример 18. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(2-изопропоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

А °\-о

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[6-(2изопропоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 30е и амина 14.

МС (ИЭР): 648,4 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,46 (8, 1Н), 9,9 (Ьг, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,92 (бб, 1Н), 6,69 (б, 1Н), 5,3 (8, 2Н), 5,02 (Ьг б, 1Н), 4,35 (8, 1Н), 4,1 (1, 2Н), 3,7 (т, 3Н), 3,62 (т, 1Н), 3,3-3,45 (т, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 2,9 (т, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 1,25-2,0 (т, 12Н), 1,11 (б, 6Н), 0,92 (б, 3Н).

Пример 19. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(3-метоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

-о

о

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[6-(3метоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 30£ и амина 14.

МС (ИЭР): 634 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,46 (8, 1Н), 9,92 (Ьг, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,05 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 5,3 (8, 2Н), 4,2 (Ьг, 2Н), 4,05 (ΐ, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 3,47 (ΐ, 2Н), 3,3-3,45 (т, 2Н), 3,24 (8, 3Н), 3,15 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,9 (т, 1Н), 2,6 (т, 1Н), 1,25-2,0 (т, 13Н), 0,92 (б, 3Н).

Пример 20. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(3-этоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

- 21 017000

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[6-(3этоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 30д и амина 14.

МС (ИЭР): 648,5 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,47 (8, 1Н), 10,1 (Ьг, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 5,29 (8, 2Н), 5,0-5,5 (Ьг, 2Н), 4,06 (1, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 3,51 (1, 2Н), 3,35-3,45 (т, 3Н), 3,31 (т, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 3,06 (т, 2Н), 2,91 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 1,25-2,0 (т, 14Н), 1,10 (1, 3Н), 0,92 (б, 3Н).

Пример 21. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-{6-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензофуран-3-илметокси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-{6-[(8)(тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензофуран-3-илметокси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 3011 и амина 14.

МС (ИЭР): 632 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,45 (8, 1Н), 9,8 (Ьг, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 6,69 (б, 1Н), 5,29 (8, 2Н), 5,07 (т, 1Н), 5,0 (Ьг, 1Н), 4,4 (Ьг, 1Н), 3,6-3,95 (т, 5Н), 2,6-2,9 (т, 3Н), 2,38 (1, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 1,2-2,0 (т, 14Н), 0,86 (б, 3Н).

Пример 22. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(6-фторбензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(6-фторбензофуран-3илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (синтез описан в XVΟ 2005077932А2, соединение 106) и амина 14.

МС (ИЭР): 564 [М+Н]⁺, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,44 (8, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 8,13 (б, 1Н), 7,72 (бб, 1Н), 7,58 (бб, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,08 (1, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,7 (б, 1Н), 5,35 (8, 2Н), 4,79 (Ьг 8, 1Н), 4,51 (б, 1Н), 3,7 (т, 1Н), 2,73-2,95 (т, 3Н), 2,4 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 1,45-1,79 (т, 10Н), 1,2-1,44 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 23. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(7-метоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-(7метоксибензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (синтез описан в ΑΟ 2005077932А2,

- 22 017000 соединение 119) и амина 14.

МС (ИЭР): 576 [М+Н]⁺, 'ίί-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,46 (8, 1Н), 8,16 (б, 1Н), 8,13 (8, 1Н),

7,27 (т, 1Н), 7,17-7,25 (т, 2Н), 7,05-7,1 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 5,33 (8, 2Н), 4,99 (Ьг, 1Н), 4,3 (Ьг, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 3,71 (т, 1Н), 2,8-3,4 (т, 7Н), 1,91 (т, 2Н), 1,5-1,8 (т, 7Н), 1,34 (т, 4Н), 0,92 (б, 3Н).

Пример 24. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(2-метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[2-(2метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16_) и амина 14.

МС (ИЭР): 550 [М+Н]⁺, Ίί-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,44 (8, 1Н), 8,22 (б, 1Н), 7,79 (б, 0,5Н), 7,54 (б, 0,5Н), 7,2-7,32 (т, 4Н), 6,96-7,05 (т, 3Н), 6,9 (ΐ, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 4,73 (Ьг 8, 1Н), 4,23 (ΐ, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 3,73 (т, 1Н), 3,1 (ΐ, 2Н), 2,93-3.06 (Ьг т, 3Н), 2,6-2,75 (Ьг т, 2Н), 1,41-1,87 (т, 11Н), 1,14-1,4 (т, 3Н), 0,91 (б, 3Н).

Пример 25. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(3-метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[2-(3метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16к и амина 14.

МС (ИЭР): 550 [М+Н]⁺, 'Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,41 (8, 1Н), 8,2 (б, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,22 (ΐ, 1Н), 6,93-7,05 (т, 4Н), 6,79 (т, 1Н), 6,49 (б, 1Н), 4,83 (Ьг 8, 1Н), 4,52 (б, 1Н), 4,29 (ΐ, 2Н), 3,74 (8, 3Н, и перекрывающийся т, 1Н), 3,09 (ΐ, 2Н), 2,75-2,96 (т, 3Н), 2,42 (ΐ, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 1,47-1,81 (т, 10Н), 1,21-1,45 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 26.

{4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(4метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[2-(4метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 161 и амина 14.

МС (ИЭР): 550 [М+Н]⁺, '11-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,42 (8, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 7,28 (б, 2Н), 7,24 (8, 1Н), 7,02 (ΐ, 1Н), 6,97 (б, 1Н), 6,87 (б, 2Н), 6,48 (б, 1Н), 4,84 (Ьг 8, 1Н), 4,52 (б, 1Н), 4,23 (ΐ, 2Н), 3,72 (8, 3Н, и перекрывающийся т, 1Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 2,76-2,96 (т, 3Н), 2,42 (ΐ, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,47-1,82 (т, 10Н), 1,25-1,45 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 27. {4-Гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

- 23 017000

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[2-(2метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16т и амина 14.

МС (ИЭР): 551 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,42 (б, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 6,94-6,98 (т, 2Н), 6,51 (б, 1Н), 4,84 (Ьг б, 1Н), 4,53 (б, 1Н), 4,28 (ΐ, 2Н), 3,9 (б, 3Н), 3,72 (т, 1Н), 3,08 (ΐ, 2Н), 2,75-2,95 (т, 3Н), 2,42 (ΐ, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 1,45-1,81 (т, 10Н), 1,25-1,44 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 28. {4-Гидрокси-4-[2-((38,4§)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[2-(6метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16п и амина 14.

МС (ИЭР): 551 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,43 (б, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 7,73 (бб, 1Н), 7,23 (б, 1Н), 7,02 (ΐ, 1Н), 6,97 (б, 1Н), 6,77 (б, 1Н), 6,48 (б, 1Н), 4,84 (Ьг б, 1Н), 4,53 (б, 1Н), 4,25 (ΐ, 2Н), 3,82 (б, 3Н), 3,73 (т, 1Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 2,77-2,94 (т, 3Н), 2,42 (ΐ, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 1,46-1,81 (т, 10Н), 1,24-1,43 (т, 4Н), 0,88 (б, 3Н).

Пример 29. {4-Гидрокси-4-[2-((38,4§)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(6-метоксибензофуран-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Это соединение синтезируют аналогично синтезу соединения примера 1 из 4-[2-(6метоксибензофуран-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 16о и амина 14.

МС (ИЭР): 590 [М+Н]⁺, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ (част./млн) 11,42 (б, 1Н), 8,19 (б, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 7,61 (б, 1Н), 7,25 (б, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 7,02 (ΐ, 1Н), 6,97 (б, 1Н), 6,87 (бб, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 4,82 (Ьг б, 1Н), 4,52 (б, 1Н), 4,34 (ΐ, 2Н), 3,78 (б, 3Н), 3,71 (т, 1Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 2,74-2,93 (т, 3Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 1,46-1,8 (т, 10Н), 1,25-1,42 (т, 4Н), 0,87 (б, 3Н).

Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например, как антагонисты ССК2 и ССК5, о чем свидетельствуют результаты исследований ίη νίΐτο, описанных ниже.

а) Исследование связывания ССК2 с мембраной.

Методологию ПСА (проксимально-сцинтилляционный анализ) используют, чтобы показать, что исследуемые соединения предупреждают связывание МСР-1 с клеточными мембранами, экспрессирующими рецептор ССК2. Трансфицированные клетки СНО-бикХ, стабильно экспрессирующие ген 11ССК2Ь. выращивают в среде МПС альфа (минимальная поддерживающая среда) до слияния, составляющего от 70 до 80%. После удаления среды прибавляют 30 мл охлажденного льдом физиологического буферного раствора, содержащего 1 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), и клетки извлекают из планшета скребком. Суспензию клеток центрифугируют при 800 д в течение 10 мин при 4°С и таблетку клеток повторно суспендируют в буфере. Лизис клеток проводят с помощью прибора Ροϊγΐτοη РТП00О при 28000 об./мин 2 раза по 30 с на льду. Мембраны собирают с помощью центрифугирования при 42000 д в течение 20 мин при 4°С и вторично подвергают лизису (Ροϊγΐτοη, 28000 об./мин, 2x30 с на льду). После центрифугирования при 42000 д в течение 20 мин при 4°С мембраны повторно суспендируют в буфере

- 24 017000 при концентрации белка, равной 2 мг/мл, и хранят при -80°С. Готовят 10 мМ исходные растворы исследуемых соединений в 100% ДМСО. Исследуемые соединения дополнительно разводят в буфере и получают четырехкратно разведенные растворы для исследований, которые используют в диапазоне 10^-10-10^-5 М. Исследование с помощью ПСА проводят при конечном объеме, равном 200 мкл/лунка, в 96-луночных планшетах.

Компоненты прибавляют в лунки в следующем порядке:

мкл Буфер (+/- исследуемое соединение) мкл Гранулы ПАК (полиакрилат натрия) с агглютинином зародышей пшеницы (1,25 мг/лунка) в буфере мкл Суспензия мембран ССР2В, разведенная буфером до 0,04 мг/мл (2 мкг/лунка), альтернативно - 50000 клеток/лунка мкл [¹²⁵1] МСР-1 в буфере (конечная концентрация 60 пМ, 2,5 мкКи/планшет).

После прибавления всех компонентов планшет герметизируют и инкубируют в течение 90 мин при комнатной температуре при постоянном встряхивании. После инкубации планшет центрифугируют при 1000 оборотов/мин в центрифуге 8ог\^га11 РС3В в течение 4 мин при комнатной температуре и проводят подсчет в течение 3 мин/лунка на приборе ТОР СОиЫТ (Раскагб). Скорректированные на тушение количества импульсов используют для исследования связывания радиолиганда.

Соединения формулы I обладают значениями 1С₅₀, равными от 0,002 до 10 мкМ:

Аналогичным образом проведены исследования связывания с рецепторами ССР2 крыс, мышей и макак-резусов. Вследствие специфичности антагонистов ССР2 для разных видов соединения формулы I обладают значениями 1С₅₀, равными от 0,015 до 10 мкМ для ССК2 мышей и от 0,020 до 10 мкМ для ССР2 крыс.

b) Функциональное исследование ССК2 - хемотаксис.

Микрочрезклеточное исследование хемотаксиса с использованием моноцитов периферической крови человека используют для исследования антагонистов ССР2. Мононуклеары периферической крови человека (МНПК) выделяют из лейкоцитарной пленки донорной крови с помощью центрифугирования в градиенте плотности Псо11-Рас.|ис. МНГЖ, собранные на границе раздела, промывают и до использования замораживают при -80°С. Исследования хемотаксиса проводят в 96-луночных планшетах Ми111§сгееп-М1С с поликарбонатными фильтрами, обладающими порами размером 5 мкм. Суспензии клеток и МСР-1 (1 нМ) готовят в среде КРМ11640 с глютамаксом с прибавлением 1% заменимых аминокислот, пирувата натрия, смеси пенициллин/стрептомицин, 50 мкМ бета-меркаптоэтанола и 1% альбумина человека. Замороженные МНПК оттаивают, промывают и повторно суспендируют при 2x10 /мл. Для оценки ингибирующего влияния соединений на опосредуемый с помощью ССР2 хемотаксис, клетки, МСР-1 и соединения готовят в виде разведенных вдвое концентрированных растворов, перемешивают и помещают в фильтровальный планшет и приемный планшет. Важно отметить, что соединения предварительно разводят в ДМСО при 2000-кратном молярном избытке, так что конечная концентрация ДМСО при исследовании хемотаксиса равна 0,05% (показано, что эта концентрация ДМСО не влияет на хемотаксис). Для создания однородной концентрации соединения прибавляют в верхнее отделение (клетки), а также в нижнее отделение (хемокин). После миграции в течение 3 ч при 37°С в инкубаторе фильтрующий планшет осторожно снимают с приемного планшета и отбрасывают. Мигрировавшие клетки в приемном планшете повторно суспендируют и переносят в круглодонный 96-луночный планшет, центрифугируют и повторно суспендируют в 100 мкл ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор), содержащего 2% ФТС и 0,1% ΝαΝ₃. Исходные клетки (100 мкл) обрабатывают аналогичным образом. Для оценки специфической миграции прибавляют фиксированное количество гранул (10000) в 20 мкл буфера и суспензию анализируют посредством проточной цитометрии с использованием прибора РАС8са11Ьиг, снабженного автоматическим пробоотборником Аи1о8атр1ег МА8-1, и программного обеспечения Се110ие81 с использованием заданных настроек для МНПК и гранул. Моноциты идентифицируют по данным о рассеянии вперед (Р8С) и боковом рассеянии (88С). Хемотаксис характеризуют в процентах от количества исходных моноцитов по следующей формуле: ((моноциты, %/гранулы,%)/(исходные моноциты, %/исходные гранулы, %))х100.

c) Функциональное исследование ССР5 - хемотаксис.

Микрочрезклеточное исследование хемотаксиса с использованием мышиных В-клетокпредшественников Б1.2, трансфицированных с помощью ССР5 человека, используют для исследования антагонистов ССР5. Клетки выращивают в среде КРМ11640 с глютамаксом с прибавлением 1% заменимых аминокислот, пирувата натрия, смеси пенициллин/стрептомицин, 50 мкМ бета-меркаптоэтанола (далее в настоящем изобретении называемой полной средой КРМ1) и 10% инактивированных нагреванием ФТС. Клетки обычно хранят в культуре при плотности, равной менее 1,5x10 клеток/мл. За день до проведения эксперимента клетки разводят до плотности, равной 0,2x10 клеток/мл. Исследования хемотаксиса проводят в 96-луночных планшетах МиШ8сгееп-М1С с поликарбонатными фильтрами, обладающими порами размером 5 мкм. Суспензии клеток и М1Р-1а разводят в полной среде КРМ1, содержащей 1% альбумина человека. 100 мкл 2х 10 клеток/мл прибавляют в лунки фильтровального планшета и затем фильтровальный планшет осторожно помещают на приемный планшет, содержащий 150 мкл среды, яв

- 25 017000 ляющейся контролем, или определенного разведения М1Р-1а. Для оценки ингибирующего влияния соединений на опосредуемый с помощью ССР5 хемотаксис, клетки, М1Р-1а и соединения готовят в виде разведенных вдвое концентрированных растворов, перемешивают и помещают в фильтровальный планшет и приемный планшет. Важно отметить, что соединения предварительно разводят в ДМСО при 2000кратном молярном избытке, так что конечная концентрация ДМСО при исследовании хемотаксиса равна 0,05% (показано, что эта концентрация ДМСО не влияет на хемотаксис). Для создания однородной концентрации соединения прибавляют в верхнее отделение (клетки), а также в нижнее отделение (М1Р-1а). После миграции в течение 4 ч при 37°С в инкубаторе фильтрующий планшет осторожно снимают с приемного планшета и отбрасывают. Мигрировавшие клетки в приемном планшете повторно суспендируют и переносят в круглодонный 96-луночный планшет, центрифугируют и повторно суспендируют в 100 мкл ЗФР, содержащего 2% ФТС и 0,1% ΝαΝ₃. Исходные клетки (100 мкл) обрабатывают аналогичным образом. Для оценки специфической миграции прибавляют фиксированное количество гранул (10000) в 20 мкл буфера РАС8 и суспензию анализируют посредством проточной цитометрии с использованием прибора РАС8са11Ьиг, снабженного автоматическим пробоотборником Аи1о8атр1ег МА8-1, и программного обеспечения Се110ие81 с использованием заданных настроек для клеток 300-19 и гранул. Хемотаксис характеризуют в процентах от количества исходных клеток по следующей формуле: ((клетки, %/%/гранулы,%)/(исходные клетки, %/исходные гранулы, %))х100.

б) Исследование связывания ССР5 с мембранами

ССР5 человека используют для получения стабильных трансфектантов в клетках СНО К1. Мембраны, приготовленные из этих трансфектантов ССР5, применяют для исследования связывания радиолигандов с использованием 125-1-М1Р-1а в качестве лиганда и исследуют ингибирующую активность соединений формулы I. Данные приводят в виде значений 1С₅₀, т.е. концентрации соединения, необходимой для обеспечения 50% ингибирования связывания [1-125]М1Р-1а. По данным этого исследования соединения формулы I обладают значениями 1С₅₀, равными от 0,004 до 10 мкМ.

По данным этих исследований соединения формулы I обладают значениями 1С₅₀, равными от 0,0002 до 10 мкМ.

Конкретные данные приведены в прилагаемых таблицах.

Пример	ССК2 1С₅₀ [нМ]	Пример	ССК2 1С;о [нМ]
I	12,0	16	0,8
6	24,3	17	0,8
7	13,8	18	0,2
8	10,8	19	0,7
10	1,5	20	0,9
11	2,3	21	1,6
12	0,2	22	7,4
13	2,7	23	12,5
15	0,4

Пример	ССР5 1С₅₀ [нМ]	Пример	ССК5 1С₅₀ [нМ]
1	13,2	15	4,8
3	13,8	13	5,8
6	27,0	16	2,9
7	11,9	18	3,3
8	58,5	20	3,2
10	10,6	21	9,0
12	0,5	23	12,1

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными в качестве двойных антагонистов ССР-2 и ССР-5. Поэтому средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для профилактики и лечения опосредуемых с помощью ССР-2 и ССР-5 заболеваний или патологических состояний. ССР-2 и ССР-5 играют важную роль в переносе лейкоцитов, в частности, в миграции моноцитов к участкам воспаления и поэтому средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для подавления миграции моноцитов, например, для лечения воспалительных патологических состояний, аллергий и аллергических патологических состояний, аутоиммунных заболеваний, хронической боли, отторжения трансплантатов, раковых заболеваний, которые включают инфильтрацию лейкоцитов, стеноза или рестеноза, атеросклероза, ревматоидного артрита, остеоартрита и хронической боли.

Заболевания или патологические состояния, которые можно лечить средствами, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают: воспалительные или аллергические патологические состояния, включая респираторные аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), аллергические заболевания легких, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальный легочный процесс (ИЛП), (например, идиопатический фиброз легких или ИЛП, связанное с аутоиммунными заболеваниями, такие как РА, 8ЬЕ и т.п.); хроническое обструктивное

- 26 017000 заболевание легких, анафилаксия или реакции гиперчувствительности, лекарственные аллергии (например, на пенициллины или цефалоспорины) и аллергические реакции на укус насекомого; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии, склеродермия; псориаз и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, уртикария; васкулит; аутоиммунные заболевания, в частности аутоиммунные заболевания с этиологией, включающей воспалительный компонент, такие как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит, псориатический артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания, включающие воспалительные патологические состояния, и заболевания, включающие потерю костной массы, воспалительную боль, гиперчувствительность (включая и гиперчувствительность дыхательных путей, и кожную гиперчувствительность) и аллергии. Конкретные аутоиммунные заболевания, при которых можно применять антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, включают аутоиммунные гематологические нарушения (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, полихондрит, склеродермию, грануломатоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, миастению дгау1к, псориаз, синдром Стивенса - Джонсона, идиопатический спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (включая, например, язвенный колит, болезнь Крона и синдром раздраженной толстой кишки), аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета, эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, рассеянный склероз, первичный биллиарный цирроз, юношеский диабет (сахарный диабет типа I), увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких и гломерулонефрит (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром, или нефропатия с минимальными изменениями);

отторжение трансплантата (например, при трансплантации сердца, легких, комбинированной сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи и роговицы), включая отторжение аллотрансплантата или отторжение ксенотрансплантата или реакцию трансплантат против хозяина, и атеросклероз, связанный с трансплантацией органа;

рак с инфильтрацией лейкоцитов в кожу или органы; рак молочной железы; стеноз или рестеноз сосудистой сети, в частности артерий, например, коронарной артерии, включая стеноз или рестеноз, вызванный операцией на сосудах, а также неоинтимальная гиперплазия; удар;

и другие заболевания или патологические состояния, включающие воспалительные реакции, включая реперфузионное поражение, злокачественные заболевания крови, обусловленную цитокинами токсичность (например, септический шок или эндотоксический шок), полимиозит, дерматомиозит, и гранулематозные заболевания, включая саркоидоз;

инфекционные заболевания, включая ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

Термин лечение при использовании в настоящем изобретении следует понимать как включающий терапевтический и профилактический режимы лечения, например, в связи с лечением неоплазии лечение для предупреждения проявления клинически или доклинически обнаруживаемой неоплазии или предупреждение образования злокачественных клеток, или остановку или обращение прогрессирования предраковых клеток в раковые, а также предупреждение или подавление роста или метастазирования новообразований. В этом контексте настоящее изобретение предпочтительно относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для подавления или предупреждения развития рака кожи, например, сквамозной или базально-клеточной карциномы после воздействия ультрафиолетового излучения, например, обусловленной длительным воздействием солнечного света.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения заболеваний костей и нарушений метаболизма хрящей, включая остеоартрит, остеопороз и другие воспалительные поражение кожи ревматического или подагрического происхождения, например ревматоидный артрит и потерю костной массы, включая возрастную потерю костной массы, и, в особенности, заболевания периодонта.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять в офтальмологии, включая лечение глазных болезней, в частности воспалительных глазных нарушений, глазной боли, включая боль, связанную с операциями глаз, такими как фоторефракционная кератоэктомия и удаление катаракты, аллергическими заболеваниями глаз, фотофобией различной этиологии, повышенным внутриглазным давлением (при глаукоме) путем подавления образования белка, индуцирующего глюкокортикоидный ответ трабекулярной сети (ТЮК), и сухого кератита.

Разумеется, при указанных выше показаниях подходящая доза будет меняться, например, в зависимости от конкретного использующегося средства, предлагаемого в настоящем изобретении, подвергающегося лечению субъекта, пути введения и природы и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния. Однако указывают, что при использовании для профилактики удовлетворительные результаты обычно обеспечиваются при дозах, составляющих от примерно 0,05 до примерно 10 мг/(кг массы тела), чаще - от примерно 0,1 до примерно 5 мг/(кг массы тела). Частота введения при профилактике обычно находится в диапазоне от примерно одного раза в неделю до примерно одного раза в 3 месяца,

- 27 017000 чаще - в диапазоне от примерно одного раза в 2 недели до примерно одного раза в 10 недель, например, один раз в 4 или 8 недель. Средство, предлагаемое в настоящем изобретении, обычно вводят парентерально, внутривенно, например, в находящуюся кпереди от локтевого сустава или другую периферическую вену, внутримышечно или подкожно. Например, профилактическое лечение обычно включает введение средства, предлагаемого в настоящем изобретении, от одного раза в месяц до одного раза в 2-3 месяца или реже.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в комбинации с другим активным средством. Подходящие активные средства включают антиметаболиты (например, метотрексат), средства против фактора некроза опухоли (например, ремикаде (инфликсимаб), энорел (этанерцепт), гумира® (адалумимаб)), средства против 1Ь-1 (например, пралнакасан, АС2885), нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы слияния и другие антиретровирусные средства. Активное средство или средства можно вводить одновременно, по отдельности или последовательно со средством, предлагаемым в настоящем изобретении.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно готовить обычным образом. Композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, предпочтительно готовят в лиофилизированной форме. Для немедленного введения ее растворяют в подходящем водном носителе, например стерильной воде для инъекций или в стерильном забуференном физиологическом растворе. Если считают желательным приготовление большего объема раствора для введения путем вливания, а не болюсной инъекции, то в физиологический раствор во время приготовления предпочтительно прибавлять сывороточный альбумин человека или собственную гепаринизированную кровь пациента. Наличие избытка такого физиологически инертного белка предотвращает потерю антител вследствие адсорбции на стенках контейнера и трубок, использующихся с раствором для вливания. Если используется альбумин, то подходящая концентрация составляет от 0,5 до 4,5 мас.% в пересчете на массу физиологического раствора.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым обычным путем, например перорально, например, в виде растворов для питья, таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций. Обычно для системного введения предпочтительны пероральные дозированные формы, хотя при некоторых показаниях средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить местно или дермально, например, в виде кожного крема или геля или аналогичных препаратов или, для введения в глаза, в виде глазного крема, геля или капель; или можно вводить путем ингаляции, например, для лечения астмы. Разовые дозированные формы, подходящие для перорального введения, содержат в разовой дозированной форме, например, от 25 до 250 мг средства, предлагаемого в настоящем изобретении.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно обладают благоприятными фармакокинетическими характеристиками, т.е. такими как относительно быстрое выведение. Быстрое выведение обычно указывает на улучшенную переносимость и обычно связывается с меньшим количеством побочных эффектов. Его можно оценить путем определения, например, зависимости занятости рецептора ССК2 от времени.

Исследование занятости рецептора можно проводить в 96-луночных планшетах. 45 мкл Свежеотобранных проб крови инкубируют с 5 мкл раствора МСР-1 (нескольких концентраций для построения зависимости для связывания). Концентрация указанного раствора МСР-1 составляет от 0,01 до 100 нМ и готовят разведения в КРМ11640 с глютамаксом с прибавлением 1% заменимых аминокислот, пирувата натрия, смеси пенициллин/стрептомицин, 50 мкл бета-меркаптоэтанола и 1% альбумина человека.

Указанную инкубацию проводят в течение 30 мин при 37°С и затем останавливают путем прибавления 180 мкл литического раствора ΒΌ РАС8 с последующим центрифугированием. Указанное прибавление литического раствора и центрифугирование повторяют еще раз и затем оставшиеся клетки промывают холодным буфером РАС8 (ФБС (фетальная бычья сыворотка), содержащим 2% ФТС (фетальная телячья сыворотка) и 0,1% №N3). Затем клетки окрашивают антителами для исследования с помощью РАС8.

Затем клетки трижды окрашивают с помощью Р1ТС-конъюгированного анти-СО 14, РЕконъюгированного анти-НЬА-ОК и АРС-конъюгированного анти-ССК2. Антитела разводят в буфере РАС8, прибавляют 3 мг/мл 1дС человека и окрашивание проводят всего в 25 мкл в течение 30 мин на льду. Окрашенные клетки дважды промывают холодным буфером РАС8 и затем анализируют посредством проточной цитометрии с использованием прибора РАС8са11Ьиг и программного обеспечения ί’ο11ΟιιθδΙ. Определяют экспрессирование ССК2 на СО-14- и НЬА-ОК-положительных моноцитах и результаты представляют в виде средней интенсивности флуоресценции (СИФ). Относительное экспрессирование ССК2 выражают в процентах от окрашивания контроля.

Для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведенные данные свидетельствуют о значительном уменьшении блокирования рецепторов через 24 ч по сравнению с соединениями имеющегося уровня техники.

- 28 017000

Пример №	Доза (мг/кг)	Блокирование рецептора через 2 ч,%	Блокирование рецептора через 24 ч, %
ΨΟ05/077932 (пример 42)	10	100	97,2
39005/077932 (пример 86)	10	93,2	92,9
9/005/077932 (пример 98)	10	92,5	88,3

Настоящее изобретение (пример 15)	10	103,2	42,6
Настоящее изобретение (пример 16)	10	78,1	21,6
Настоящее изобретение (пример 18)	10	88,2	43,5

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в которой X обозначает СН₂ или ΝΗ;

η равно 1 или 2;

В выбран из группы, включающей С₃-Сю-циклоалкил, С₃-Сю-гетероциклоалкил, в котором гетероатом представляет собой О или 8, С₃-Сю-гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, N или 8, С₆-Сю-арил;

В включает необязательно сконденсированную с ним группу В, выбранную из С₃-С₈-циклоалкила, С₆-Сю-арила; и

В и В, каждый независимо, являются незамещенным или замещенным В1, который обозначает один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С₁-С₇алкоксигруппу, оксогруппу, С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкоксигруппу; В1 сам является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₆-алкила, С₁-С₆алкоксигруппы.

2. Соединение по п.1, в котором X обозначает ΝΗ.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором В обозначает С₃-Сю-гетероарил, и В и В, каждый независимо, являются незамещенным или замещенным В1, значения которого определены в п.1.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором В обозначает бензофуранил.

5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, включающей:

{4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид4циклобутилметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид4(тетрагидрофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(фуран-3илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид4-(2хлортиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид4-(6метоксипиридин-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(4-оксо4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(6,6диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[(8)-1-(2,3дигидробензофуран-3-ил)метокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-((В,8)-6метокси-2,3-дигидробензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(4метоксибензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(4,6дифторбензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(5хлорбензофуран-3-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

- 29 017000 {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид4-(6метоксибензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид4-(6этоксибензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид4-(6циклопропилметоксибензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(2этоксиэтокси)бензофуран-3 -илметокси]- 1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-((В8)-2метокси-1-метилэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(2изопропоксиэтокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(3метоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[6-(3этоксипропокси)бензофуран-3-илметокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-{6-[(8)(тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензофуран-3-илметокси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(6фторбензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-(7метоксибензофуран-3 -илметокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(2метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(3метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(4метоксифенил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(2метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(6метоксипиридин-3-ил)этокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, {4-гидрокси-4-[2-((38,48)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)этил]циклогексил}амид 4-[2-(6метоксибензофуран-3 -ил)этокси]- 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий реакцию соединения формулы (III) в которой В обозначает Н или С1-С₇-алкильную группу, с соединением формулы (IV) и извлечение полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в форме соли.

7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

8. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания или патологического состояния.

9. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для борьбы с инфицированием посредством ВИЧ или СПИД.

10. Способ ингибирования хемокиновых рецепторов или макрофагального белка или ослабления воспаления у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту соединения по п.1 в эффективном количестве.

11. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания или патологического состоя

- 30 017000 ния, включающий введение указанному субъекту соединения по п.1 в эффективном количестве.

12. Способ борьбы с инфицированием посредством ВИЧ или СПИД, включающий введение указанному субъекту соединения по п.1 в эффективном количестве.

13. Применение соединения по п.1 в комбинации с одним или более средствами, выбранными из группы, включающей метотрексат, анти-ΊΝΕ средство, анти-1Ь-1 средство, нуклеозидный или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы ВИЧ, ингибитор слияния и антиретровирусное средство для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания или патологического состояния или для борьбы с ВИЧ или СПИД.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2