ES2338441T3 - Derivados de n-2-adamantil-2-fenoxi-acetamida como inhibidores de 11-betahidroxiesteroide-deshidrogenasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto para uso como medicamento que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de aquéllos, en donde n es 1, 2, 3 ó 4; Z representa O, S, NR6, SO o SO2; R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con halo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquiloxi C1-4-; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), y -(CR8R9)m- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR11R12, alquiloxicarbonilo C1-4, hidroxicarbonilo, alquiloxi C1-4-sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C1-4, hidroxicarbonilo-, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-alquilo C1-4, carbonil-NR23R24 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C1-4 o NR15R16, o R5 representa alquiloxi C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C1-4 o NR17R18, o R5 representa -O-(C=O)-alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het3 o halo; R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R13 y R14 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C1-6-SO2-, mono-o di(alquil C1-4)amino-SO2-, Ar1-SO2, mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo o alquilcarbonilo C1-4 en donde dicho alquil C1-6-SO2-, alquil C1-4-oxicarbonilo o alquilcarbonilo C1-4 están sustituidos cada uno independiente y opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C1-4, NR19R20 y Het2; R15 y R16 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R17 y R18 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R19 y R20 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; R21 y R22 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ar2 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; R23 y R24 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Het4 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; Het1 representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Ri representa hidrógeno o alquilo C1-4 y o es 1 ó 2; Het2 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Het3 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Het4 representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Ar1 representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4; y Ar2 representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, con la condición, sin embargo, de que dicho compuesto de fórmula (I) es distinto de N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida.
Description
Derivados de
N-2-adamantil-2-fenoxi-acetamida
como inhibidores de
11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
El síndrome metabólico es una enfermedad con
prevalencia creciente no sólo en el mundo occidental sino también
en Asia y países en desarrollo. Se caracteriza por obesidad, en
particular obesidad central o visceral, diabetes tipo 2,
hiperlipidemia, hipertensión, arterioesclerosis, enfermedades
cardiacas coronarias y insuficiencia renal finalmente crónica (C.T.
Montague et al. (2000), Diabetes, 49,
883-888).
Se sabe que los glucocorticoides y
11\beta-HSD1 son factores importantes en la
diferenciación de las células adiposas estromales en adipocitos
maduros. En las células viscerales estromales de los pacientes
obesos, el nivel de mRNA de 11\beta-HSD1 está
incrementado comparado con el tejido subcutáneo. Adicionalmente, la
sobre-expresión en el tejido adiposo de
11\beta-HSD1 en ratones transgénicos está asociada
con niveles incrementados de corticosterona en el tejido adiposo,
obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2,
hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki et al. (2001),
Science, 294, 2166-2170). Por consiguiente,
la 11\beta-HSD1 está implicada muy probablemente
en el desarrollo de obesidad visceral y el síndrome metabólico.
La inhibición de 11\beta-HSD1
da como resultado una disminución en la diferenciación y un aumento
en la proliferación de células adiposas estromales. Además, la
deficiencia de glucocorticoides (adrenalectomía) mejora la
capacidad de insulina y leptina para promover anorexia y pérdida de
peso, y este efecto es invertido por la administración de
glucocorticoides (P.M. Stewart et al (2002), Trends Endocrin.
Metabol. 13, 94-96). Estos datos sugieren
que la reactivación mejorada de cortisona por
11\beta-HSD1 puede exacerbar la obesidad y puede
ser beneficioso inhibir esta enzima en el tejido adiposo de los
pacientes obesos.
La obesidad está ligada también a riesgos
cardiovasculares. Existe una relación significativa entre la tasa
de excreción de cortisol y HDL colesterol tanto en hombres como en
mujeres, lo que sugiere que los glucocorticoides regulan
componentes clave del riesgo cardiovascular. Análogamente, la
rigidez aórtica está asociada también con adiposidad visceral en
los adultos de edad avanzada.
El impacto del efecto de la actividad reducida
de 11\beta-HSD1 se pone de relieve por el ratón
desactivado en 11\beta-HSD1 que tiene niveles
incrementados en plasma de glucocorticoide endógeno activo, pero a
pesar de esto sigue estando protegido contra la resistencia a la
insulina inducida por el estrés y la obesidad. Adicionalmente,
estos ratones silenciados presentan un perfil de lípidos plasmídicos
anti-aterogénicos y beneficios del deterioro
cognitivo reducido relacionado con la edad.
\vskip1.000000\baselineskip
Los glucocorticoides aumentan el riesgo de
glaucoma por elevar la presión intraocular cuando se administran
exógenamente y en ciertas condiciones de producción incrementada
como en el síndrome de Cushing. El aumento de la presión
intraocular inducido por los glucocorticosteroides está causado por
una resistencia incrementada al flujo acuoso de salida debido a los
cambios de glucocorticoides inducidos en la red trabecular y su
matriz intracelular. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998)
1, 339-346) han comunicado también que los
corticosteroides aumentan las cantidades de fibronectina así como
de colágeno tipo I y tipo IV en la red trabecular de los segmentos
anteriores de bovino en cultivos de órganos.
11\beta-HSD1 se expresa en las
células basales del epitelio corneal y las células epiteliales no
pigmentadas. El mRNA receptor de glucocorticoides fue detectado
únicamente en la red trabecular, mientras que en las células
epiteliales no pigmentadas estaba presente mRNA para el receptor
glucocorticoide, mineralocorticoide y
11\beta-HSD1. La administración de carbenoxolona
a pacientes dio como resultado una disminución importante en la
presión intraocular (S. Rauz et al. (2001), Invest.
Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), lo
que sugiere un papel para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento
del glaucoma.
De acuerdo con ello, el problema subyacente a
resolver por la presente invención fue identificar inhibidores
potentes de 11\beta-HSD, con una selectividad alta
para 11\beta-HSD1, y el uso de los mismos en el
tratamiento de patologías asociadas con la formación excesiva de
cortisol, es decir trastornos en los cuales es deseable un nivel
reducido de glucocorticoide activo, tales como el síndrome
metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia empeorada a la glucosa
(IGT), glucosa empeorada en ayunas (IFG), dislipidemia,
hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares
relacionadas con obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis,
miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y
psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma.
Como se muestra más adelante en esta memoria, se encontró que las
2-adamantanilacetamidas de fórmula (I) son útiles
como medicamento, en particular en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de patologías asociadas con el exceso de
formación de cortisol.
Salim S.S. et al. (J. Chem. Eng. Data
(1984), 29, 229-231) proporciona la síntesis de
algunos
N-(3-metil-2-quinoxaloil)-amino-alcoholes
nuevos y describe en particular
2-quinoxalincarboxamida,
3-metil-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo.
Se demostró que los 1,4-dióxidos de dichas
quinoxalinas tienen actividad antibacteriana, en donde las
quinoxalinas originarias eran inactivas como agentes
antibacterianos.
Masamune H. et al (Solicitud de Patente
Internacional PCT WO 01/23399 describe
N-2-adamantil-2-fenoxi-acetamidas
como compuestos intermedios en la preparación de nucleósidos como
receptores de adenosina, antidiabéticos, inhibidores de enzimas y
para el tratamiento de la isquemia. Véanse en particular el esquema
IV, p. 41 y los Ejemplos 70, 73, B32 y B35.
Sin embargo, en ninguno de los documentos arriba
citados se ha descrito la aplicación terapéutica de los derivados
de N-2-adamantil-acetamida de
la presente invención.
El uso de adamantil-acetamidas
como inhibidores de la
11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
se describió en Linders J. et al (Solicitud de Patente
Internacional PCT WO 2004/056745). Comparados con los compuestos
descritos en dicha publicación, los compuestos de la presente
invención difieren en que comprenden un heteroátomo adicional,
representado como -Z- en la fórmula (I) siguiente. La presencia de
este heteroátomo adicional, junto con la configuración particular
de la cadena principal (representada en negrilla más adelante),
mejoraba significativamente la actividad global de las
adamantil-acetamidas como inhibidores de la
11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(Figura 1).
La Figura 1 proporciona una comparación de la
actividad de las células 3T3-L1 (valores pCI50 -
véase el Ejemplo C más adelante en esta memoria) de las
adamantil-acetamidas bicíclicas descritas en la
Solicitud de Patente Internacional PCT WO 2004/056745 con los
éteres bicíclicos de la presente solicitud y los éteres simples de
la presente solicitud.
El uso farmacéutico de amidas sustituidas para
modular la actividad de 11\beta-HSD1, sea solas o
en combinación con un agonista receptor de glucocorticoides o un
agente antihipertensivo ha sido descrito en las Solicitudes de
Patente Internacional PCT WO 2004/089470, WO 2004/089415 y WO
2004/089416. En dichas publicaciones de patente, solamente un
compuesto, a saber
N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida,
dentro del alcance de la presente solicitud ha sido descrito y
está, de acuerdo con ello, excluido de la principal y las ulteriores
reivindicaciones de uso médico en la presente solicitud. Compuestos
adicionales dentro del alcance de la presente solicitud, pero no
descritos previamente para uso como medicamentos son:
- Número Cas
- Nombre en el Índice CA
- [721907-95-5]
- Acetamida, N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-2-[3-(trifluorometil)-fenoxi]- (9CI)
- [701966-64-5]
- Acetamida, 2-[4-(1-metilpropil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [693829-07-1]
- Butanamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [693264-73-2]
- Acetamida, 2-(2-bromo-4-etilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [690979-00-1]
- Acetamida, N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)- (9CI)
- [667874-33-1]
- Acetamida, 2-(2,3-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [638150-96-6]
- Acetamida, 2-(2,4-dibromo-6-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7]}-dec-2-il- (9CI)
- [638150-94-4]
- Acetamida, 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [638150-88-6]
- Acetamida, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [638150-85-3]
- Acetamida, 2-(2-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [638150-82-0]
- Acetamida, 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]- dec-2-il- (9CI)
- [638150-79-5]
- Acetamida, 2-[(4-clorofeniltio]-N-triciclo [3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [593240-71-2]
- Acetamida, 2-[5-metil-2-(1-metiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [593240-69-8]
- Acetamida, 2-(4-etilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [496921-25-6]
- Acetamida, 2-(2,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [461446-43-5]
- Acetamida, 2-(3,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [438477-86-2]
- Acetamida, 2-(2,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [433948-36-8]
- Acetamida, 2-(4-bromo-2-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [433947-37-6]
- Acetamida, 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [432539-68-9]
- Acetamida, 2-[4-(1-metiletil)fenoxi]-N-triciclo [3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [430462-84-3]
- Acetamida, 2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [429631-57-2]
- Acetamida, 2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [429626-19-7]
- Acetamida, 2-(4-metoxifenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [426250-14-8]
- Propanamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [424814-81-3]
- Acetamida, 2-(2-bromo-4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [424814-50-6]
- Acetamida, 2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [424814-18-6]
- Acetamida, 2-(4-bromo-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [405076-76-8]
- Acetamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [405076-63-3]
- Acetamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [339060-39-8]
- Acetamida, 2-(4-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [332399-46-9]
- Acetamida, 2-(4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [305341-04-2]
- Acetamida, 2-(3-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [298701-43-6]
- Acetamida, 2-(4-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [351418-76-3]
- Acetamida, 2-(3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- [405081-06-3]
- N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-il-2-benzoilfurancarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con ello, en un primer aspecto esta
invención concierne a compuestos de fórmula (I)
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de aquéllos, en
donde
- n
- es 1, 2, 3 ó 4;
- Z
- representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4}-;
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b), y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-4}-sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo-, Het^{1}, -NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-NR^{21}R^{22}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonil-NR^{23}R^{24} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R5 representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het^{3} o halo;
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-,
mono-o di(alquil
C_{1-4})amino-SO_{2}-,
Ar^{1}-SO_{2}, mono-o
di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo,
alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil
C_{1-6}-SO_{2}-, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} están sustituidos cada uno
independiente y opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4},
NR^{19}R^{20} y
Het^{2};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{19} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de halo o
hidroxi;
R^{21} y R^{22} representan
cada uno independientemente hidrógeno, Ar^{2} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo o
hidroxi;
R^{23} y R^{24} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4}, Het^{4} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo o
hidroxi;
- Het^{1}
- representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de fórmula
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- Het^{2}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{3}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{4}
- representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Ar^{1}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}; y
- Ar^{2}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}, para uso como medicamento, con la condición, sin embargo, de que dicho compuesto de fórmula (I) es distinto de N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de los compuestos arriba mencionados en la
fabricación de un medicamento para tratar patologías asociadas con
exceso de formación de cortisol tales como por ejemplo, obesidad,
diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad,
demencia, cognición, osteoporosis y glaucoma.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos de fórmula (I), las formas de
N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y
las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, Z y n se definen como anteriormente y
en donde R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi,
alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo,
NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de
hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o
NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi
C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi
C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, en particular R^{5}
representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14}, o
alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi
C_{1-4} o NR^{15}R^{16}.
Como se utiliza en las definiciones que
anteceden y más adelante en esta memoria, halo es genérico para
fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4}
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetiletilo y análogos; alquilo
C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados
de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono
tales como los grupos definidos para alquilo
C_{(1-4)} y pentilo, hexilo,
2-metilbutilo y análogos; alquiloxi
C_{1-4} define radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos
de carbono tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi,
1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y
análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables como se mencionan anteriormente debe entenderse que
comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente
activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula
(I). Las últimas pueden obtenerse convenientemente por el
tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este
tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos
tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o
bromhídrico; ácido sulfúrico; nítrico; fosfórico y los ácidos
análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los
ácidos análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables que se mencionan anteriormente debe entenderse que
comprenden las formas de sal de adición de base terapéuticamente
activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula
(I). Ejemplos de tales formas de sal de adición de base son, por
ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, y también las sales
con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
amoníaco, alquilaminas, benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y aminoácidos, v.g. arginina, lisina.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse por tratamiento con una base o un ácido apropiado en la
forma libre de ácido o base.
El término sal de adición como se utiliza
anteriormente comprende también los solvatos que son capaces de
formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de los
mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
análogos.
El término formas estereoquímicamente isómeras,
como se utiliza anteriormente, define las diferentes formas
isómeras posibles así como las formas isómeras de estructura que
pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se
mencione o indique otra cosa, la designación química de los
compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y
estructuralmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos
los diastereómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura
molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de
los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla
entre las mismas, deben considerarse abarcadas dentro del alcance
de la presente invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los compuestos de fórmula (I), comprenden aquellos compuestos de
fórmula (I) en la cual uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados para formar el denominado N-óxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo particular de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las
restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1, 2, 3, ó 4;
- (ii)
- Z representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- (vii)
- R^{5} representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14}, o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}; en particular, R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16};
- (viii)
- R^{6} representa hidrógeno;
- (ix)
- R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (x)
- R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (xi)
- R^{15} y R^{16} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un primer grupo de compuestos está constituido
por aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde se aplican una o
más de las restricciones siguientes:
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- Z
- representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4}-;
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b), y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, -NR^{13}R^{14}, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4}, o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}; en particular, R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14}, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18};
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}, para uso como medicamento, con la
condición, sin embargo, de que dicho compuesto es distinto de
N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo grupo de compuestos está constituido
por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una
o más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1, 2, 3, ó 4;
- (ii)
- Z representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- (vii)
- R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, Het^{1}, -NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-NR^{21}R^{22}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonilo-NR^{23}R^{24} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes Het^{3} o halo;
- (viii)
- R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (ix)
- R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo o alquilcarbonilo C_{1-4}; en particular hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (x)
- R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-6}-SO_{2}, mono-o di(alquil C_{1-4})amino-SO_{2}-, Ar^{1}-SO_{2}, mono-o di(alquil C_{1-4})amino-carbonil-, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o alquilcarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil C_{1-6}-SO_{2}, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o alquilcarbonilo C_{1-4} están cada uno independiente y opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, NR^{19}R^{20} y Het^{2};
- (xi)
- R^{15} y R^{16} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4}; en particular hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (xii)
- R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4}; en particular hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (xiii)
- R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; en particular sustituido opcionalmente con hidroxi;
- (xiv)
- R^{21} y R^{22} representan cada uno independientemente hidrógeno, Ar^{2} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; en particular sustituido opcionalmente con hidroxi;
- (xv)
- R^{23} y R^{24} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo C_{1-4}, Het^{4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxi;
- (xvi)
- Het^{1} representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de fórmula
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2; en particular Het^{1} representa un radical de fórmula
\global\parskip0.960000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- (xvii)
- Het^{2} representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular Het^{2} representa morfolinilo;
- (xviii)
- Het^{3} representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular Het^{3} representa morfolinilo;
- (xix)
- Het^{4} representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular Het^{4} representa piperidinilo;
- (xx)
- Ar^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}; y
- (xxi)
- Ar^{2} representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer grupo de compuestos está constituido
por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o
más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1, 2, 3, ó 4;
- (ii)
- Z representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- (vii)
- R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, -NR^{13}R^{14}, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18};
- (viii)
- R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (ix)
- R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (x)
- R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (xi)
- R^{15} y R^{16} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (xii)
- R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1, 2, 3, ó 4;
- (ii)
- Z representa O, S, NR^{6} o SO_{2}; en particular O o NR^{6};
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno o alquiloxi C_{1-4};
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno, halo, hidroxi, amino, -NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- (vii)
- R^{5} representa hidrógeno, halo, amino, fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, Het^{1}, NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, -carbonil-R^{23}R^{24} o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con halo o Het^{3};
- (viii)
- R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (ix)
- R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-6}-SO_{2}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-SO_{2}-, Ar^{1}-SO_{2}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o alquilcarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil C_{1-6}-SO_{2}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4} están sustituidos cada uno independiente y opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, NR^{19}R^{20} y Het^{2};
- (x)
- R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-4};
- (xi)
- R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxi;
- (xii)
- R^{21} y R^{22} representan cada uno independientemente hidrógeno o Ar^{2};
- (xiii)
- R^{23} y R^{24} representan cada uno independientemente hidrógeno o Het^{4};
- (xiv)
- Het^{1} representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- (xv)
- Het^{2} representa morfolinilo;
- (xvi)
- Het^{3} representa morfolinilo;
- (xvii)
- Het^{4} representa piperidinilo;
- (xviii)
- Ar^{1} y Ar^{2} representan cada uno independientemente fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}, para uso como medicamento, con la condición sin embargo de que dicho compuesto de fórmula (I) es distinto de N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo interesante de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1, 2, 3, ó 4;
- (ii)
- Z representa O, S o SO_{2}; en particular O;
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno, hidroxi, amino, -NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- (vii)
- R^{5} representa hidrógeno o hidroxi; en particular hidroxi;
- (viii)
- R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos interesante está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1, 2, 3, ó 4;
- (ii)
- R^{1} representa hidrógeno;
- (iii)
- R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (iv)
- R^{4} representa hidrógeno, halo, hidroxi, alquiloxi C_{1-4}, o alquilo C_{1-4}; en particular R^{4} representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo;
- (v)
- R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, -NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, en particular R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}; aún más particularmente R^{5} representa hidrógeno o hidroxi; en particular hidroxi;
- (vi)
- R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (vii)
- R^{15} y R^{16} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (viii)
- R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1 ó 2;
- (ii)
- R^{1} representa un alquilo C_{1-4}, en particular metilo;
- (iii)
- R^{2} representa un alquilo C_{1-4}, en particular metilo;
- (iv)
- R^{3} representa hidrógeno;
- (v)
- R^{4} representa hidrógeno, halo, -NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4}, o alquilo C_{1-4}; en particular R^{4} representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo;
- (vi)
- R^{5} representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, -NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}; en particular R^{5} representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}; de modo más particular R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}; de modo aún más particular, R^{5} representa hidrógeno o hidroxi; en particular hidroxi o amino;
\newpage
- (vii)
- R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4}; en particular R^{11} y R^{12} representan metilo;
- (viii)
- R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-6}-SO_{2}-, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-SO_{2}-, Ar^{1}-SO_{2}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o alquilcarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil C_{1-6}-SO_{2}-, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o alquilcarbonilo C_{1-4} están sustituidos cada uno independiente y opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, NR^{19}R^{20} y Het^{2}; en particular R^{13} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{14} representa alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-6}-SO_{2}- o mono- o di(alquil C_{1-4})amino-SO_{2}-; aún más particularmente R^{13} representa hidrógeno o metilo y R^{14} representa metilo, metil-SO_{2}-, etil-SO_{2}- o mono- o di(metil)amino-SO_{2}-;
- (ix)
- R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en particular R^{17} y R^{18} representan metilo;
- (x)
- R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi; en particular R^{19} y R^{20} representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo o hidroxietilo;
- (xi)
- R^{21} y R^{22} representan cada uno independientemente hidrógeno o Ar^{2}; en particular R^{21} y R^{22} representan cada uno independientemente hidrógeno o metilfenilo;
- (xii)
- R^{23} y R^{24} representan cada uno independientemente hidrógeno o Het^{4}; en particular R^{23} y R^{24} representan cada uno independientemente hidrógeno o piperidinilo;
- (xii)
- Het^{2} representa morfolinilo;
- (xiv)
- Het^{3} representa morfolinilo;
- (xv)
- Het^{3} representa piperidinilo;
- (xvi)
- Ar^{1} representa fenilo sustituido con alquilo C_{1-4}; y
- (xvii)
- Ar^{2} representa fenilo sustituido con alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Son asimismo de interés aquellos compuestos de
fórmula (I) en la cual Z representa O, a los que se hace referencia
en lo sucesivo como los compuestos de fórmula (I^{i}):
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, Het^{1}, NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-NR^{21}R^{22}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonil-NR^{23}R^{24} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het^{3} o halo;
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-, mono- o
di(alquil
C_{1-4})amino-SO_{2}-,
Ar^{1}-SO_{2}, mono- o di(alquil
C_{1-4})aminocarbonilo, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquiloxicarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil
C_{1-6}-SO_{2},
alquiloxicarbonilo C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4} están sustituidos cada uno independiente y
opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4},
NR^{19}R^{20} y
Het^{2};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}; en particular hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}; en particular hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{19} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de halo o hidroxi; en particular sustituido opcionalmente con
hidroxi;
R^{21} y R^{22} representan
cada uno independientemente hidrógeno, Ar^{2} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; en particular
sustituido opcionalmente con
hidroxi;
R^{23} y R^{24} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4}, Het^{4} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con
hidroxi;
- Het^{1}
- representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2; en particular Het^{1} representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- Het^{2}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular Het^{2} representa morfolinilo;
- Het^{3}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular Het^{3} representa morfolinilo;
\newpage
- Het^{4}
- representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular Het^{4} representa piperidinilo;
- Ar^{1}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}; y
- Ar^{2}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}; con la condición, sin embargo, de que dicho compuesto de fórmula (I^{i}) es distinto de
- \quad
- Acetamida, N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-2-[3-(trifluorometil)-fenoxi]- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[4-(1-metilpropil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Butanamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2-bromo-4-etilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,3-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,4-dibromo-6-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7]}-dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]- dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[5-metil-2-(1-metiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-etilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-2-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[4-(1-metiletil)fenoxi]-N-triciclo [3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-metoxifenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Propanamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2-bromo-4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- N-Adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida
- \quad
- N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-il-2-benzoilfurancarboxamida;
o cuando R^{5} representa hidrógeno en dicho
compuesto de fórmula (I^{i}), entonces R^{1} y R^{2}
representan alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, aquellos compuestos de fórmula
(I^{i}) en la cual n es 1, 2, 3, ó 4;
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}; en particular R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18};
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
- \quad
- con la condición, sin embargo, de que cuando R^{5} representa hidrógeno en dicho compuesto de fórmula (I^{i}), entonces R^{1} y R^{2} representan alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo particularmente preferido de compuestos
son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o
más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1, 2, ó 3; en particular n es 1;
- (ii)
- Z representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2}; en particular Z representa O;
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en particular R^{1} representa alquilo C_{1-4}; aún más particularmente metilo;
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en particular R^{2} representa alquilo C_{1-4}; aún más particularmente metilo;
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en particular R^{3} representa alquilo C_{1-4}; aún más particularmente metilo; o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno, halo, NR^{11}R^{12}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-4}, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo; en particular R^{4} representa Cl, F, Br, dimetilamino, metilcarbonilamina, metoxi, metilo, o trifluorometilo;
- (vii)
- R^{5} representa hidrógeno, amino, hidroxi, Het^{1} o -NR^{13}R^{14}; en particular R^{5} representa amino, hidroxi, metilsulfonilamina, etilsulfonilamina, dimetilaminasulfonilamina, hidroxicarbonilo, 3-metil-2-oxo-pirrolidinilo o 2-oxo-oxazolidinilo;
- (viii)
- R^{11} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en particular R^{11} representa hidrógeno o metilo;
- (ix)
- R^{12} representa alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};
- (x)
- R^{13} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en particular R^{13} representa hidrógeno o metilo;
- (xi)
- R^{14} representa alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-6}-SO_{2} o mono- o di(alquil C_{1-4})amino-SO_{2}-;
- (xii)
- Het^{1} representa pirrolinilo, oxazolilo o un radical de fórmula
En una realización más preferida, los compuestos
de fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por:
2,3-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-1,4-benzodioxin-2-carboxamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(2-metilfenoxi)-propanamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(4-metilfenoxi)-propanamida,
2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-il]-2-metil-propanamida,
3,4-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2H-1-benzopiran-2-carboxamida,
2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
6-fluoro-3,4-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-il]-,(2R)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida,
2,3-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-benzofurancarboxamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-propanamida,
3,4-dihidro-6-hidroxi-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-carboxamida,
2-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3}1dec-2-il]-2-metil-propanamida,
2-[(4-clorofenil)tio]-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
2,2-difluoro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-(3-metilfenoxi)-acetamida,
2-(3,5-dimetilfenoxi)-2-metil-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-propanamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(3-metilfenoxi)-propanamida,
3,4-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-6-metil-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-(3-metoxifenoxi)-2-metil-propanamida,
2-(2-bromofenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-il]-2-metil-propanamida,
2-(3,5-dimetoxifenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
2-[3-(dimetilamino)fenoxi]-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
2-(3-bromo-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
2-(4-cloro-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-N-[(1R,3S)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización aún más preferida, los
compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido
por:
2,3-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-1,4-benzodioxin-2-carboxamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(2-metilfenoxi)-propanamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(4-metilfenoxi)-propanamida,
2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
3,4-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2H-1-benzopiran-2-carboxamida,
2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonil-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-(dimetilamino)-sulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
2-(4-cloro-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
N-[(1R,3S)-5-(dimetilamino)sulfonilaminotriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometilfenoxi)-pro-
pionamida,
pionamida,
N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometilfenoxi)-propionamida,
N-[(1R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-(2-cloro-fenoxi)-2-metilpropionamida,
N-[(1R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(2-trifluorometilfenoxi)-propionamida,
N-[(1R,3S)-5-etanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometilfenoxi)-propionamida,
ácido
(3R,5S)-4-[2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-propionil-amino]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano-l-carboxílico,
N-[(1R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-propionamida,
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-N-[(1R,3S)-5-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]pro-
pionamida,
pionamida,
2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-N-[(1R,3S)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-propionamida,
2-(3-bromo-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
o
2-(4-cloro-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto se selecciona
de:
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-3-metil-2-benzofurancarboxamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-benzofurancarboxamida,
o
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-7-metoxi-2-benzofurancarboxamida,
las formas de N-óxido, las sales
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona cualquiera de los grupos de compuestos mencionados
anteriormente para uso como medicamento. En particular, para uso en
el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con exceso
de formación de cortisol tales como obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con obesidad, estrés y glaucoma. De
acuerdo con ello, es un aspecto adicional de la presente invención
proporcionar el uso de cualquiera de los grupos de compuestos
mencionados anteriormente en la fabricación de un medicamento para
tratamiento de patologías asociadas con exceso de formación de
cortisol tales como obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con obesidad, estrés y glaucoma.
La solicitud de patente internacional PCT WO
2004/089416 proporciona los beneficios de una terapia de combinación
que comprende la administración de un inhibidor de
11\beta-HSD1y un agente antihipertensivo en el
tratamiento de v.g. resistencia a la insulina, dislipidemia,
obesidad e hipertensión, en particular en el tratamiento de
hipertensión. De acuerdo con ello, es un objeto de la presente
invención proporcionar cualquiera del grupo de compuestos
mencionados anteriormente en una terapia de combinación con un
agente antihipertensivo, tal como por ejemplo alprenolol, atenolol,
timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, bisoprololfumarato,
esmolol, acebutelol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol,
tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol,
S-atenolol, OPC-1085, quinapril,
lisinopril, enalapril, captopril, benazepril, perindopril,
trandolapril, fosinopril, ramipril, cilazapril, delapril,
imidapril, moexipril, espirapril, temocapril, zofenopril,
S-5590, fasidotril, Hoechst-Marion
Roussel: 100240 (EP00481522), omapatrilat, gemopatrilat y
GW-660511, nifedipina, felodipina, nicardipina,
isradipina, nimodipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina,
verapamil, lacidipina, lercanidipina, aranidipina, cilnidipina,
clevidipina, azelnidipina, barnidipina, efonodipina, iasidipina,
iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina,
furnidipina, doxazosin, urapidil, prazosín, terazosín, bunazosín y
OPC-28326, bendroflumetazida, clorotalidona,
hidroclorotiazida y clopamida, bumetanida, furosemida, torasemida,
amilorida, espironolactona, ABT-546, ambrisetán,
atrasentán, SB-234551, CI-1034,
S-0139, YM-598, bosentán,
J-104133, aliskirén, OPC-21268,
tolvaptán, SR-121463, OPC-31260,
nesiritida, irbesartán, candesartancilexetil, losartán, valsartán,
telmisartán, eprosartán, candesartán, Cl-329167,
eprosartán, iosartán, olmesartán, pratosartán,
TA-606, YM-358, fenoldopam,
quetanserín, naftopidil, N-0861,
FK-352, KT2-962, ecadotril,
LP-805, MYD-37, nolomirol, omacor,
treprostinil, beraprost, ecraprost, PST-2238,
KR-30450, PMD-3117, indapamidas,
CGRP-unigene, estimuladores de
guanilato-ciclasa, hidralazinas, metildopa,
docarpamina, moxonidina, CoAprovel, y MondoBiotech 811. En dicho
aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica
que comprende la combinación de un inhibidor de
11\beta-HSD1 de la presente invención y un agente
antihipertensivo.
La solicitud internacional PCT WO 2004/089415
proporciona los beneficios de una terapia de combinación que
comprende la administración de un inhibidor de
11\beta-HSD1y un agonista del receptor de
glucocorticoides para la reducción de efectos secundarios
indeseables que ocurren durante la terapia con agonistas de los
receptores de glucocorticoides para la reducción de los efectos
secundarios indeseables que ocurren durante la terapia con
agonistas de los receptores de glucocorticoides y para el
tratamiento de ciertas formas de cáncer, enfermedades y trastornos
que tienen inflamación como componente. En particular en la
reducción de los efectos adversos de la terapia con agonistas de
los receptores de glucocorticoides en indicaciones de enfermedad de
Cushing, síndrome de Cushing, enfermedades
alergo-inflamatorias, efectos adversos de
tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de
trastornos del sistema respiratorio, efectos adversos del
tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de
enfermedad inflamatoria intestinal; efectos adversos del
tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de
trastornos del sistema inmunitario, tejido conectivo y
articulaciones; efectos adversos del tratamiento con agonistas de
los receptores de glucocorticoides de enfermedades
endocrinológicas; efectos adversos del tratamiento con agonistas de
los receptores de glucocorticoides del tratamiento de enfermedades
hematológicas; efectos adversos del tratamiento con agonistas de los
receptores de glucocorticoides del cáncer, náusea inducida por
quimioterapia, efectos adversos del tratamiento con agonistas de
los receptores de glucocorticoides de enfermedades de los músculos y
de la articulación neuromuscular; efectos adversos del tratamiento
con agonistas de los receptores de glucocorticoides en el contexto
de la cirugía; trasplantes; efectos adversos del tratamiento con
agonistas de los receptores de glucocorticoides de abscesos
cerebrales, náusea/vómito, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia
suprarrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la médula
espinal, y aneurismas saculares.
Cinta No. 41-42 (cara A)
Ejemplos de las indicaciones en las cuales una
combinación de un compuesto 11\beta-HSD1 de la
presente invención con un agonista de los receptores de
glucocorticoides puede ser beneficiosa son: enfermedad de Cushing,
síndrome de Cushing, dermatitis atópica, fibrosis quística,
enfisema, bronquitis, hipersensibilidad, neumonitis, neumonías
eosinofílicas, fibrosis pulmonar, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, artritis reactiva, artritis reumatoide, síndrome de
Sjogren, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, púrpura de
Henoch-Schnlein, granulomatosis de Wegener,
arteritis temporal, esclerosis sistémica, vasculitis, sarcoidosis,
dermatomiositis-polimiositis, pénfigo vulgar,
hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo, anemia
hemolítica, trombocitopenia, hemoglobinuria paroxísmica nocturna,
compresión neoplástica de la médula espinal, tumores cerebrales,
leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, náusea
inducida por quimioterapia, miastenia grave, miopatías
hereditarias, distrofia muscular de Duchenne, trauma, estrés
post-quirúrgico, estrés quirúrgico, trasplante
renal, trasplante de hígado, trasplante de pulmón, trasplante de
islotes pancreáticos, trasplante de células madre sanguíneas,
trasplante de médula ósea, trasplante de corazón, trasplante de la
glándula suprarrenal, trasplante de tráquea, trasplante intestinal,
trasplante de córnea, injerto de piel, queratoplastia, implante de
cristalino, absceso cerebral, náusea/vómito, infecciones,
hipercalcemia, hiperplasia suprarrenal, hepatitis autoinmune,
enfermedades de la médula espinal, y aneurismas saculares. De
acuerdo con ello, es un objeto de la presente invención
proporcionar cualquiera del grupo de compuestos mencionado
anteriormente en una terapia de combinación con un agonista de los
receptores de glucocorticoides, así como formulaciones farmacéuticas
que comprenden dicha combinación de un compuesto de la presente
invención con un agonista de los receptores de glucocorticoides. El
agonista de los receptores de glucocorticoides se selecciona, por
ejemplo, del grupo constituido por: betametasona, dexametasona,
hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona,
beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolida, flucatisona (y
análogos), mometasona, triamcinolona-acetónido,
triamcinolona-hexacetónido
GW-685698, y las series NXC-1015,
NXC-1020, NXC-1021,
NS-126, P-4112,
P-4114, RU-24858 y
T-25.
T-25.
Los derivados de
N-2-adamantil-2-fenoxi-acetamida
de la presente invención, a los que se hace referencia en lo
sucesivo como los compuestos de fórmula (I^{i}), se preparan
generalmente por tratamiento del haluro de alquilo (II) apropiado
con el alcohol de fórmula (III) en condiciones conocidas en la
técnica (esquema 1). Esta reacción se lleva a cabo usualmente
mezclando el haluro y el fenol directamente con KOH sólido en
Me_{2}SO o con HgO y HBF_{4} en CH_{2}Cl_{2}.
Alternativamente, como se describe en los
ejemplos que se dan más adelante, el aróxido reactivo se obtiene
directamente en la mezcla de reacción mezclando el haluro y el fenol
en un disolvente apropiado tal como dioxano, en presencia de
hidruro de sodio. La temperatura de reacción y el tiempo de reacción
pueden alterarse dependiendo del material de partida o los
reactivos, pero la misma se lleva a cabo usualmente durante una
noche a una temperatura comprendida en el intervalo de
60ºC-120ºC, típicamente 90ºC.
Esquema
1
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, se definen como anteriormente para los compuestos
de fórmula (I) y en donde X representa un átomo de halógeno, en
particular, cloro o
bromo.
El haluro de alquilo apropiado de la fórmula
(II) anterior, se prepara generalmente por condensación de
2-adamantil-amina (IV) con el ácido
carboxílico (V) apropiado en presencia de un reactivo de
acoplamiento, tal como por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-carbonildiimidazol (CDI), POCl_{3}, TiCl_{4},
cloruro-fluoruro de azufre (SO_{2}ClF) o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt)
(esquema 2). La reacción se lleva a cabo típicamente por agitación
de la mezcla de reacción durante un par de horas
(2-8 horas) a la temperatura ambiente.
Esquema
2
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
se definen como para los compuestos de fórmula (I) anterior y X
representa un átomo de halógeno, en particular cloro o
bromo.
En analogía con la preparación de los derivados
de
N-2-adamantil-2-fenoxi-acetamida
de la presente invención (I^{i}), aquellos compuestos en los
cuales Z representa S, SO, SO_{2} o NR^{6} se preparan por
reacción del haluro de alquilo de fórmula (II) con el benzotiol,
benzamina o ión de ácido benceno-sulfínico
correspondiente utilizando procedimientos conocidos en la técnica,
tal como se describe por ejemplo en "Advanced Organic
Chemistry" Jerry March-John Wiley & Sons,
Inc., 3ª edición, Nueva York, sección 0.38, página
360-361; sección 0.42, página 363 y sección 0.45,
página 364-365, respectivamente.
Los derivados bicíclicos de
adamantil-amida de fórmula (I'') se pueden preparar
por cualquiera de varios procesos estándar de síntesis utilizados
comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica y
descritos por ejemplo en: "Introduction to Organic Chemistry"
Streitweiser y Heathcock, MacMillan Publishing Co., Inc., 2ª
edición, Nueva York, sección 24.7 (parte A) p.
753-756. En general, las amidas se pueden preparar
por una adición nucleófila catalizada por base entre el ácido
carboxílico (VI) apropiado con los derivados de
amino-adamantilo de fórmula (VII) (esquema 3) o por
una reacción de sustitución nucleófila en la cual la amina apropiada
reacciona con el haluro de ácido (esquema 4), anhídrido o éster
correspondiente, para dar la amida requerida.
En el acoplamiento de los ácidos con las aminas
(como en el esquema 2 anterior), se utilizan reactivos de
acoplamiento estándar tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-carbonildiimidazol (CDI), POCl_{3}, TiCl_{4},
cloruro-fluoruro de azufre (SO_{2}ClF) o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt). En
particular, la adición de los ácidos carboxílicos de fórmula (VI)
al derivado de amino-adamantilo de fórmula (VII) en
condiciones de reacción catalizadas por bases da como resultado la
formación de la sal de amina que está en equilibrio con su ácido y
base débiles. Para forzar el equilibrio hacia la formación de la
amida de fórmula (I''), se añade a la mezcla de reacción un agente
deshidrogenante tal como carbodiimidas, por ejemplo DCC y CDI.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} se definen como para los compuestos de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización alternativa, los ácidos
carboxílicos se convierten en los haluros correspondientes por
reacción con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
Subsiguientemente, se añade dicho haluro de acilo (VIII) a los
derivados de amino-adamantilo de fórmula (VII) para
producir la amida de fórmula (I'') utilizando procedimientos de
reacción conocidos en la técnica tales como el método de
Schotten-Baumann.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos carboxílicos de fórmula (VI) están
disponibles fácilmente, por ejemplo en el comercio de Aldrich
Chemicals o, cuando no están disponibles comercialmente, se pueden
preparar con facilidad a partir de precursores disponibles
utilizando transformaciones directas que son bien conocidas por las
personas expertas en la técnica de la química orgánica.
En el caso de los compuestos de fórmula (I) en
la cual Z representa O y R^{3} combinando con R^{2} representa
el radical divalente representado por la fórmula (a) o (b), para
dichos compuestos los ácidos carboxílicos bicíclicos de fórmula
(VI) se prepararan por acoplamiento de
1,2-di-hidroxi o
1,2-amino-hidroxi-benzoderivados
de fórmula (IX) con
2,3-dibromoetil-propionato en
acetona hirviente. Subsiguientemente, una hidrólisis ácida o básica
de los ésteres (X) así obtenidos produce los compuestos intermedios
de ácidos carboxílicos bicíclicos de fórmula (VI).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{i} representa hidroxi
o amino y en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como para
los compuestos de fórmu-
la (I).
la (I).
En analogía con lo anterior, aquellos compuestos
de la presente invención en los cuales tanto R^{1} como R^{2}
representan metilo, a los que se hace referencia en lo sucesivo
como los compuestos de fórmula (I'''), pueden prepararse de acuerdo
con el esquema 6. En un primer paso, se hace reaccionar éster
etílico del ácido
2-bromo-2-metilpropanoico
[CAS no 600-00-0] con el benzotiol,
benzamina o ión de ácido bencenosulfínico correspondiente utilizando
procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos
por ejemplo en "Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John
Wiley & Sons, Inc. - tercera edición, Nueva York - Sección 0.38
- páginas 360-361; Sección 0.42 - página 363 and
Sección 0.45 - página 364-365, respectivamente. A
continuación, el acoplamiento del compuesto intermedio (XI) así
obtenido con el aminoadamantilo (VII) apropiado utilizando reactivos
de acoplamiento estándar tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-carbonildiimidazol (CDI), POCl_{3}, TiCl_{4},
fluoruro-cloruro de azufre (SO_{2}ClF) o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt),
proporciona los compuestos de fórmula (I'''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z, R^{3}, R^{4} y
R^{5} se definen como anteriormente para los compuestos de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se estipula con mayor detalle en la parte
experimental más adelante, la mayoría de las alternativas de
R^{5} se obtuvieron por conversión del hidroxilo de fórmula
general I'''' utilizando reacciones de conversión conocidas en la
técnica como se representa esquemáticamente en el esquema presentado
más adelante. Como se utiliza en esta memoria:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
- -
-
\vtcortauna
Ejemplos adicionales para la síntesis de
compuestos de fórmula (I) utilizando uno cualquiera de los métodos
de síntesis mencionados anterior, se proporcionan en la parte
experimental más adelante en esta memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
En caso necesario o deseado, puede realizarse
uno cualquiera o más de los pasos adicionales siguientes en
cualquier orden:
- (i)
- eliminar cualquier grupo o grupos protectores;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto adicional de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iv)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (v)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (vi)
- en donde el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Será apreciado por los expertos en la técnica
que en los procesos descritos anteriormente los grupos funcionales
de compuestos intermedios pueden precisar estar bloqueados por
grupos protectores.
Grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (v.g.
terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o
trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores
adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido
carboxílico incluyen alquil C_{(1-6)}- o
bencil-ésteres.
La protección y desprotección de grupos
funcionales pueden tener lugar antes o después de un paso de
reacción.
El uso de grupos protectores se describe
detalladamente en 'Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience
(1991).
Adicionalmente, los átomos N en los compuestos
de fórmula (I) pueden metilarse por métodos conocidos en la técnica
utilizando CH_{3}-I en un disolvente adecuado tal
como, por ejemplo, 2-propanona, tetrahidrofurano o
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir también unos en otros siguiendo procedimientos conocidos
en la técnica de transformación de grupos funcionales, de los cuales
se mencionan algunos ejemplos anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (I) con
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos
inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g.
peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos
apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo,
ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico
sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo. Disolventes
adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol
y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Formas estereoquímicamente isómeras puras de los
compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros se pueden
separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva y
técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente,
cromatografía líquida y análogas.
Algunos de los compuestos de fórmula (I), y
algunos de los compuestos intermedios de la presente invención
pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas
estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos
compuestos intermedios se pueden obtener por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g.
distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos
análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas
racémicas por conversión primeramente de dichas mezclas racémicas
con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos
quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos;
seguido por separación física de dichas mezclas de sales o
compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización
selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y
métodos análogos; y finalmente, conversión de dichas sales o
compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros
correspondientes. Pueden obtenerse también formas
estereoquímicamente isómeras puras a partir de las formas
estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y
materiales de partida apropiados, con la condición de que las
reacciones que intervienen tengan lugar estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos
intermedios implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y
materiales de partida que se utilizan en los procedimientos de
reacción mencionados anteriormente son compuestos conocidos y
pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse de
acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención son
útiles debido a que poseen propiedades farmacológicas. Los mismos
pueden utilizarse por tanto con medicamentos, en particular para
tratar patologías asociadas con exceso de formación de cortisol, es
decir trastornos en los cuales es deseable un nivel reducido de
glucocorticoide activo, tales como el síndrome metabólico, la
diabetes tipo 2, la tolerancia empeorada a la glucosa (IGT),
empeoramiento de glucosa en ayunas (IFG), dislipidemia,
hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares
relacionadas con obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis,
miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y
psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma. En
particular, para tratar patologías tales como por ejemplo,
obesidad, diabetes, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares
relacionadas con obesidad, estrés y glaucoma.
Como se describe más adelante en la parte
experimental, el efecto inhibidor de los presentes compuestos sobre
la actividad de la
11\beta-HSD1-reductasa (conversión
de cortisona en cortisol) ha sido demostrado in vitro, en un
ensayo enzimático utilizando la enzima
11\beta-HSD1 recombinante, por medición de la
conversión de cortisona en cortisol utilizando métodos HPLC de
purificación y cuantificación. La inhibición de la
11\beta-HSD1-reductasa se
demostró también in vitro, en un ensayo basado en células,
que comprende poner en contacto las células que expresan
11\beta-HSD1 con los compuestos a testar y evaluar
el efecto de dichos compuestos sobre la formación de cortisol en el
medio celular de estas células. Las células utilizadas
preferiblemente en un ensayo de la presente invención se
seleccionan del grupo constituido por células 3T3-L1
fibroblastos de ratón, células HepG2, células de riñón de cerdo, en
particular células LCC-PK1 y hepatocitos de
rata.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente
isómeras farmacéuticamente aceptables para uso en terapia. En
particular para uso en el tratamiento de patologías asociadas con
exceso de formación de cortisol, es decir trastornos en los cuales
es deseable un nivel reducido de glucocorticoide activo, tales como
síndrome metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la
glucosa (IGT), empeoramiento de glucosa en ayunas (IFG),
dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con obesidad, arterioesclerosis,
ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos
neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el
estrés y glaucoma. Más particularmente para uso en el tratamiento de
patologías tales como por ejemplo, obesidad, diabetes, diabetes
tipo 2, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad,
estrés y glaucoma. Aún más particularmente, para uso en el
tratamiento o la prevención de patologías asociadas con exceso de
formación de cortisol tales como obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con obesidad y glaucoma.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar un compuestos de acuerdo con la presente
invención para uso como medicamento. En particular, para utilizar el
compuesto de acuerdo con la presente invención en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con
exceso de formación de cortisol tales como por ejemplo síndrome
metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa
(IGT), glucosa deteriorada en ayunas (IFG), dislipidemia,
hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares
relacionadas con obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis,
miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y
psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma, en
particular obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares
relacionadas con obesidad, estrés y glaucoma.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la
presente invención, al que se hace referencia también en esta
memoria como el ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un
efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto
particular, la ruta de administración, la edad y condición del
receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se esté
tratando. Una dosis diaria adecuada sería de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg
de peso corporal, en particular de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso
corporal.
Si bien es posible que el ingrediente activo se
administre solo, es preferible presentarlo como una composición
farmacéutica. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona
adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o
diluyente tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la composición y no
deletéreo para los receptores de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden prepararse por cualesquiera métodos bien conocidos
en la técnica de la farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales
como los descritos en Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences (edición 18ª, Mack Publishing Company, 1990,
véase especialmente la parte 8: Pharmaceutical preparations and
their manufacture). Una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto particular, en forma de base o forma de sal de adición,
como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una
gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se
encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada,
preferiblemente, para administración sistémica tal como
administración oral, percutánea, o parenteral; o administración
tópica tal como por inhalación, pulverización nasal, gotas
oftálmicas o mediante una crema, gel, champú o análoga. Por ejemplo,
en la preparación de las composiciones en forma de dosificación
oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos
usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas
tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones: o
vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín,
lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el
caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su
facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la
forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se
emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para
composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua
estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden
prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el
vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla
de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las
composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo
comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un
agente humectante deseado, combinado opcionalmente con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos
que no causan ningún efecto deletéreo significativo en la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como
un parche transdérmico, como un toque o como un ungüento. Como
composiciones apropiadas para aplicación tópica se pueden citar
todas las composiciones empleadas usualmente para administrar
tópicamente fármacos, v.g. cremas, jaleas, apósitos, champúes,
tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y análogos. La
aplicación de dichas composiciones puede hacerse por aerosol, v.g.
con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón,
o sin propelente tal como una pulverización a bomba, gotas,
lociones, o un semisólido tal como una composición espesada que
puede aplicarse por medio de una torunda. En particular, se
utilizarán convenientemente composiciones semisólidas tales como
pomadas, cremas, jaleas, ungüentos y análogas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria, como se utiliza en la
memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia
a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de
tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de
tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de
polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables,
cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos
segregados de las mismas.
Con objeto de mejorar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo,
codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o
la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones
farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales
de adición de los presentes compuestos son evidentemente más
adecuadas debido a su solubilidad incrementada en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
En los procedimientos descritos más adelante en
esta memoria, se utilizaron las abreviaturas siguientes: "DIPE"
significa diisopropiléter; "EtOAc" significa acetato de etilo;
"DMF" significa N,N-dimetilformamida; "TEA"
significa N,N-dietiletanamina; "DMAP" significa
N,N-dimetil-4-piridinamina;
"EDCI" significa
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
"HOBt" significa hidroxibenzotriazol; "NMM" significa
4-metilmorfolina; "DIPCDI" significa
N,N'-diisopropilcarbodiimida, y "DIPEA" significa
N,N-diisopropiletilamina.
Extrelut^{TM} es un producto de Merck KgaA
(Darmstadt, Alemania) y es una columna corta que contiene tierra de
diatomeas. Supelco es una columna de cromatografía líquida en gel de
sílice precompactada.
Para algunos productos químicos, se utilizó la
fórmula química, v.g. CH_{2}Cl_{2} para diclorometano,
CH_{3}OH para metanol, HCl para ácido clorhídrico, H_{2}SO_{4}
para ácido sulfúrico, y NaHCO_{3} para hidrogenocarbonato de
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.1
Se agitó
4-cloro-2-metilfenol
[1570-64-5] (0,0049 mol) en dioxano
(15 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,0049 mol) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Se añadió éster
1,1-dimetiletílico de ácido
2-bromo-2-metilpropanoico
[23877-12-5] (0,005 mol) y la
mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC. Se añadió agua
(5 ml). La mezcla se lavó con diclorometano. Se separó las capas.
La capa acuosa se acidificó con HCl, y se extrajo luego con
diclorometano. La capa orgánica separada se lavó, se filtró a través
de Extrelut, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó sobre
gel de sílice (Supelco) en un filtro de vidrio (diluyente:
CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones de producto y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 0,145 g de compuesto intermedio
1.
\newpage
Ejemplo
A.2
Una mezcla de ácido
2-bromo-2-metil-propanoico
[2052-01-9] (0,01 mol),
monohidrocloruro de N'-(etilcarboni-
midoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina [25952-53-8] (0,011 mol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,011 mol) en diclorometano (50 ml) se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente, y se añadió luego N,N-dietiletanamina (0,03 mol), seguido por hidrocloruro de triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-amina [10523-68-9] (0,013 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente y se lavó luego con una solución de ácido cítrico al 15%, con una solución de NaHCO_{3} al 5%, con agua y con salmuera. Después del secado, se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,5 g de compuesto intermedio 2.
midoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina [25952-53-8] (0,011 mol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,011 mol) en diclorometano (50 ml) se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente, y se añadió luego N,N-dietiletanamina (0,03 mol), seguido por hidrocloruro de triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-amina [10523-68-9] (0,013 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente y se lavó luego con una solución de ácido cítrico al 15%, con una solución de NaHCO_{3} al 5%, con agua y con salmuera. Después del secado, se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,5 g de compuesto intermedio 2.
Ejemplo
A.3
\hskip2cm
Se añadió éster etílico de ácido
2,3-dibromopropanoico (0,05 mol) a una suspensión de
2-aminofenol (0,046 mol) y carbonato de potasio
(0,135 mol) en 2-propanona (250 ml) y la mezcla de
reacción se agitó luego y se mantuvo a reflujo durante un fin de
semana. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado, obteniéndose
una mezcla de compuesto intermedio 3
[22244-22-0] y compuesto intermedio
4 [177202-60-7].
Se añadieron carbonato de potasio (0,03 mol) y
yodometano (0,03 mol) a una solución de una mezcla de compuesto
intermedio 3 y compuesto intermedio 4 (0,01 mol) en
2-propanona. La mezcla de reacción se agitó y se
mantuvo a reflujo durante una noche. El precipitado resultante se
separó por filtración, se lavó con 2-propanona y se
evaporó el filtrado. El residuo obtenido (3,2 g) se disolvió en
2-propanol (50 ml) y DIPE (50 ml). La solución se
lavó luego con agua y con salmuera y se concentró de nuevo,
obteniéndose 1,9 g de compuesto intermedio 5
[54442-28-3].
Una solución de compuesto intermedio 5
[54442-28-3] (0,0086 mol) en ácido
clorhídrico y 2-propanol se agitó y se mantuvo a
reflujo durante 3 horas. Después de ello se enfrió la mezcla de
reacción y se diluyó con agua y hielo. Se añadió hidróxido de
potasio hasta pH 8 y la mezcla se extrajo con EtOAc y con
diclorometano. La capa acuosa se acidificó con HCl y se extrajo con
diclorometano. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera
y se concentraron, obteniéndose el compuesto intermedio 6
[212578-38-6].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.4
Se disolvió
5-(fenilmetoxi)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]
decanona [167856-60-2] (1,5 g) en
etanol (25 ml). Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,9 g)
seguido por KOH 2N (10 ml). La mezcla se agitó durante una noche.
Se eliminaron las materias volátiles por evaporación, y el residuo
se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 1,4 g de
compuesto intermedio 7.
El compuesto intermedio 7 se disolvió en
NH_{3}/MeOH 7M (40 ml), se añadió Níquel Raney (0,5 g), y la
mezcla se hidrogenó a 14ºC. Se filtró la mezcla, y se evaporó,
obteniéndose 1,3 g de compuesto intermedio 8 como una mezcla 1 a 1
de sus isómeros cis y trans.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.1
Se añadió
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(0,0007 mol) a una solución de compuesto intermedio 1 (0,0006 mol)
en diclorometano (10 ml) y DMF (5 ml), y la mezcla se agitó durante
10 minutos. Se añadió luego monohidrocloruro de
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
[25952-53-8] (0,0007 mol) y la
mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de la adición de
(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-4-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[62058-03-1] (0,0007 mol), la
mezcla de reacción se agitó durante una noche y se evaporó el
disolvente. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano y se
lavó luego con una solución de ácido cítrico al 15% y con una
solución de Na_{2}CO_{3}. La capa orgánica se secó mediante
Extrelut y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,170 g de
compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.2
Se añadió hidruro de sodio (60%) (0,0009 mol) a
una solución agitada de 3,5-dimetilfenol (0,00098
mol) en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos antes
de añadir el compuesto intermedio 2 (0,0011 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante 4 horas a 90ºC, y luego durante una noche
a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se
extrajo con diclorometano. Se separó la capa orgánica, se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Las fracciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
diclorometano y se lavó dos veces con una solución de hidróxido de
potasio. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 0,175 g de compuesto 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.3
Una mezcla de ácido
2-[(p-clorofenil)sulfonil]-2-metilpropiónico
[28361-38-8] (0,00028 mol) en
diclorometano (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó y se añadió
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(0,00033 mol). Se agitó luego la mezcla durante 10 minutos y se
añadió
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina,
monohidrocloruro [25952-53-8]
(0,00033 mol). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y se
añadió
(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-4-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[62058-03-1] (0,00033 mol). La
mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente y se evaporó luego el disolvente. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,094 g de
compuesto 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.4
Una mezcla de ácido
2-[(4-clorofenil)tio]-2-metilpropanoico
[17413-74-0] (0,0007 mol) en
diclorometano (5 ml), DMF (5 ml) y DIPEA (0,5 ml) se agitó y se
añadió
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio,
hexafluorofosfato (1-), 3-óxido (HBTU) (0,0075 mol). Después de
agitar durante 15 minutos, se añadió
(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-4-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[62058-03-1] (0,00075 mol). La
mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC y se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución
se lavó luego con una solución de ácido cítrico al 15% y con una
solución de carbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Supelco)
(eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron
y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,164 g de compuesto 4.
Una mezcla de compuesto 4 (0,00043 mol) en
diclorometano (15 ml) se agitó a -50ºC y se añadió ácido
3-clorobencenocarboperoxoico (0,0005 mol). La
mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente y se lavó con una solución de carbonato de sodio. Se secó
la capa orgánica por filtración a través de Extrelut y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 0,13 g de compuesto 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.5
Se añadieron monohidrocloruro de
N'-(etilcarbon-imidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
[25952-53-8] (0,0022 mol) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(0,0022 mol) a una solución de compuesto intermedio 6
[212578-38-6] (0,002 mol) en DMF
(25 ml) y la mezcla se agitó y se calentó (40ºC). Se añadió luego
una solución de
4-amino-(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[61058-03-1] (0,0024 mol) en DMF
caliente y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y hielo y se
extrajo con EtOAc. El extracto obtenido se lavó con agua y con
salmuera y se secó y concentró luego, obteniéndose 0,040 g de
compuesto 6.
\newpage
Ejemplo
B.6
Se añadió
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(0,001 mol) a una mezcla agitada de ácido
3-metilbenzofurancarboxílico
[24673-56-1] (0,0009 mol) en
diclorometano (5 ml) y DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante 10
minutos y se añadió monohidrocloruro de
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
[25952-53-8] (0,001 mol). La mezcla
resultante se agitó durante una hora antes de añadir
(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-4-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[62058-03-1] (0,001 mol). La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y
se añadieron luego bicarbonato de
(poliestirilmetil)-trimetilamonio (1 g; Novabiochem
Cat. No.: 01-64-0419) y
metilisocianato-poliestireno (1 g; Novabiochem Cat.
No.: 01-64-0169). La mezcla
resultante se agitó mediante sacudidas durante una hora y se
filtró. Se evaporó el filtrado y el residuo obtenido se purificó por
cromatografía flash en columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,144 g de
compuesto 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.7
Se agitó una mezcla de compuesto (1) (0,00026
mol) y acetonitrilo (2 ml). Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4}
(0,05 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La
mezcla se vertió en hielo. Se neutralizó la mezcla con una solución
de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,057 g de compuesto 29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.8
Se agitó una mezcla de compuesto 32 (0,1 g),
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y TEA (2 ml). Se añadió gota a gota
cloruro de N,N-dimetilaminosulfonilo (0,15 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante una noche. Se añadió DMAP (cant. cat.) y
la mezcla se agitó a 45ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla, y
se lavó con una solución de ácido cítrico al 15%. Se separó la capa
orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(Supelco) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,046 de compuesto 30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.9
Se agitó una mezcla de compuesto (1) (0,005 mol)
y cloroacetonitrilo (5 ml). Se añadió H_{2}SO_{4} (0,5 ml) y la
mezcla se agitó durante un fin de semana. Se añadió H_{2}SO_{4}
(0,5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Se vertió la
mezcla en hielo. La mezcla se neutralizó con una solución de
Na_{2}CO_{3}. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,9 g (84%) de
compuesto 31.
Una mezcla de compuesto 31 (0,0042 mol), tiourea
(0,006 mol), etanol (20 ml) y ácido acético (4 ml) se agitó y se
mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla se vertió en agua. Se
neutralizó la mezcla con una solución de Na_{2}CO_{4}. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica,
se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 1 g (63,6%) de compuesto 32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.10
Se agitó una mezcla de compuesto 32 (0,00026
mol), CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y TEA (1 ml). Se añadió gota a gota
cloruro de metanosulfonilo (0,0006 mol). La mezcla de reacción se
agitó durante una noche. Se añadió DMAP (cant. cat.). La mezcla se
lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución. Las fracciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,027 g de
compuesto 33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.11
A una mezcla de
2-metil-N-o-tolil-alanina
[117755-95-0] (0,006 mol), EDCI
(0,009 mol), HOBt (0,009 mol), NMM (0,024 mol) y CH_{2}Cl_{2}
(80 ml), se añadió al cabo de 10 minutos una solución de
(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-4-amino-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[62058-03-1] (0,006 mol) en DMF (20
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 20ºC en
corriente de N_{2}. La mezcla se vertió en una columna que
contenía tierra de diatomeas. La columna se lavó luego con
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5/95. El filtrado se purificó por
cromatografía flash (eluyente: CH_{3}OH
(2-3%)/CH_{2}Cl_{2}) sobre SiO_{2},
obteniéndose 0,89 g (44%) del compuesto 34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.12
Se disolvió el compuesto 34 (0,009 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC en corriente
de N_{2}. Se añadió
(N-etiletanaminato)trifluoro-azufre
[38078-09-0] (0,002 mol). La mezcla
de reacción se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se lavó la mezcla con
una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y se secó
(MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente. El residuo se filtró a
través de gel de sílice. El precipitado se trató con dietil-éter,
utilizándose 200 g de compuesto 35.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.13
Una mezcla de compuesto 27 (0,00146 mol) y ácido
bromhídrico (48%) (15 ml) se calentó a 80ºC durante una noche. La
mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida. Se
repitió la reacción, obteniéndose el compuesto 36 (bruto).
Una mezcla de compuesto 36 (bruto) y acetamida
(cant. suf.) se calentó a 130ºC durante 48 horas. La mezcla se
diluyó con agua, se agitó durante 30 minutos y se extrajo luego con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El
residuo (material de partida A remanente) se disolvió en
CH_{3}CN. Se añadió acetamida (c.s.). La mezcla de reacción se
calentó durante 4 horas a 170ºC en un tubo sellado en el
microondas. La mezcla se vertió en agua. La mezcla se agitó durante
30 minutos y se extrajo luego con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la
capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(eluyente: hexano/EtOAc 50/50 a 0/100). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,07
g de compuesto 37.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.14
Se agitó una mezcla de compuesto (1) (0,00026
mol) y éster metílico de ácido cianoacético (2 ml). Se añadió gota
a gota H_{2}SO_{4} (0,05 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante una noche. La mezcla se vertió en hielo. Se neutralizó la
mezcla con una solución de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,066 g de
compuesto 38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.15
Una mezcla de compuesto 32 (0,00013 mol) y
dihidro-2(3H)-furanona
(1,5 ml) se agitó en un microondas a 240ºC durante 5000 s. La
mezcla se enfrió. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Supelco)
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 a 0/100). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(Supelco) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,108 g (45%) de compuesto 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.16
A una mezcla de ácido
2-metil-2-(4-metilfenoxi-propanoico
[23438-11-1] (0,015 mol) y DMF (100
ml), se añadió HOBt (0,0165 mol) a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó hasta disolución completa. Se añadió
EDCI (0,0165 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se añadió
(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-4-amino-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[62058-03-1] (0,0165 mol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 a 98/2). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,290 g (54%) de compuesto 13.
A una mezcla de compuesto 13 (0,00466 mol) y
ácido bromoacético (0,00513 mol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 5ºC,
se añadió DMAP (0,200 g). Se añadió gota a gota una solución de
DIPCDI (0,00606 mol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla de
reacción se agitó hasta que alcanzó la temperatura ambiente. Se
añadieron cantidades adicionales de ácido bromoacético (0,00513
mol), DMAP (0,200 g) y DIPCDI (0,00606 mol) a 5ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas hasta que la temperatura alcanzó
el valor del ambiente. La mezcla se filtró. El precipitado se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 a 98,4/1,6). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó de nuevo por cromatografía líquida de alta resolución
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 a 98,4/1,6). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,842 (37%) del compuesto 40.
Una mezcla de compuesto 40 (0,00174 mol),
morfolina (0,00209 mol), carbonato de potasio (0,00348 mol),
acetonitrilo (20 ml) y yoduro de potasio (cant. cat.) se agitó a
50ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en 2-propanol y
DIPE. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
2-propanol y se secó, obteniéndose 0,290 g (33%) de
compuesto 41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.17
Una mezcla de compuesto 31 (0,00022 mol),
acetonitrilo (10 ml) y carbonato de sodio (0,06 g) se agitó. Se
añadió 2-(metilamino)etanol
[109-83-1] (0,0003 mol). La mezcla
de reacción se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (Supelco) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,031 g de compuesto 42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.18
A una mezcla de ácido
2-(3-clorofenoxi)-2-metil-propanoico
[17413-73-9] (0,010 mol) y
CH_{2}Cl_{2} (70 ml), se añadió HOBt (0,012 mol) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta disolución completa
de HOBt. Se añadió EDCI (0,012 mol) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-4-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-1-ol
[62058-03-1] (0,012 mol) y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y
se lavó con solución de ácido cítrico al 15%, Na_{2}CO_{3} 1M y
agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 a 98/2). Se
recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporaron los
disolventes. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,97 g de compuesto
43.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto 43 (0,00055 mol) e
hidrocloruro de
3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina
[5407-04-5] (0,000826 mol) en DMF
(8 ml) y tolueno (2 ml), se añadió una dispersión de hidruro de
sodio en aceite mineral (60%) (0,0165 mol) en 4 porciones durante
90 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 24 horas.
Se evaporó el disolvente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones de
producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,038 g (15%) de compuesto 44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.19
Se agitó una mezcla de compuesto 32 (0,00026
mol), CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y carbonato de sodio (0,1 g). Se
añadió gota a gota éster etílico de ácido carbonoclorúrico
[541-41-3] (0,001 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante un fin de semana. La mezcla se lavó con
agua. La mezcla se filtró a través de Extrelut y se evaporó el
filtrado. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (Supelco) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,1 g de compuesto 45.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.20
Una mezcla de compuesto 32 (0,1 g),
paraformaldehído (0,1 g), platino sobre carbono activado (5%) (0,010
g), tiofeno (0,1 ml), metanol (40 ml) e hidrógeno (1 equivalente)
se agitó a 50ºC durante una noche. La mezcla se filtró y el
filtrado se evaporó. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y
se lavó con agua. La mezcla se filtró a través de un filtro
Extrelut y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones de
producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,038 g de compuesto 46.
\newpage
Ejemplo
B.21
Una mezcla de compuesto 13 (0,00058 mol),
1-iso-cianato-4-metil-benceno
[622-58-2] (0,000758 mol),
clorotrimetilsilano [75-77-4]
(0,000058 mol) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó
durante una noche a 50ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (Supelco). Las fracciones de
producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,045 g (16%) de compuesto 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.22
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip2cm
Se agitó una mezcla de ácido
2-metil-2-(4-metilfenoxi)-propanoico
[23438-11-1] (0,004 mol),
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y DMF (7 ml). Se añadió HOBt (0,004 mol) y
la mezcla se agitó hasta disolución. Se añadió EDCI (0,004 mol) y
la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una
solución de compuesto intermedio 8 (0,0027 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(25 ml) y DMF (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una
noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3}. Se
separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (Biotage) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/hexano/EtOAc 50/48/2). Se recogieron dos grupos de
fracciones de producto y se evaporaron sus disolventes. El residuo
se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,4 g de compuesto 48 y 0,175 g de compuesto 52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.23
Se agitó una mezcla de ácido
2-metil-2-(4-metilfenoxi)-propanoico
[23438-11-1] (0,004 mol),
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y DMF (7 ml). Se añadió HOBt (0,004 mol) y
se agitó la mezcla hasta disolución. Se añadió EDCI (0,004 mol) y
se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una
solución de
5-fenil-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-amina
[733695-05-1] (0,0035 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y DMF (7 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución de
Na_{2}CO_{3}. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 98/2). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente.
El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose el compuesto 49.
\newpage
Ejemplo
B.24
Se agitó H_{2}SO_{4} (30 ml) en hielo. Se
añadió gota a gota una solución de compuesto (1) (0,00265 mol) en
ácido fórmico (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5
días. Después de ello, la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 días. Se
añadió H_{2}SO_{4} adicional (10 ml) a 60ºC. La mezcla se vertió
en hielo. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la
capa orgánica, se lavó dos veces con agua, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 0,8 g de compuesto 50.
Se agitó una mezcla de compuesto 50 (0,00024
mol), CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DMF (2 ml). Se añadió HOBt (0,00025
mol). Se añadió EDCI (0,00025 mol) y la mezcla se agitó durante 1
hora. Se añadió 1-piperidinamina (0,00025 mol) y la
mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en agua. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica,
se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,051 g de compuesto 51.
La Tabla F-1 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos
anteriores.
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La Tabla F-2 proporciona los
datos de desplazamiento químico ^{1}H NMR para los compuestos de
la presente invención utilizando CDCl_{3} como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
El gradiente de HPLC fue suministrado por un
sistema Waters Alliance HT 2790 con un calentador de columna fijado
a 40ºC. El flujo de la columna se dividió a una red de fotodiodos
Waters 996 (PDA) y un espectrómetro de masas
Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por
pulverización electrónica que operaba en modo de ionización
positivo y negativo.
La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una
columna Xterra MS Cl8 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6
ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A 95% acetato de
amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase
móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde
100% A a 50% B y 50% C en 6,5 minutos, hasta 100 B en un minuto,
100% B durante un minuto y reequilibración con 100% A durante 1,5
minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 \mul.
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\newpage
Ejemplo
C1
Se midieron los efectos sobre la actividad de
11\beta-HSD1 en células 3T3-L1
diferenciadas y hepatocitos de rata.
Se sembraron células 3T3-L1 de
fibroblastos de ratón (ATCC-CH73) a una densidad de
16500 células/ml en placas de 12 pocillos y se dejaron crecer
durante 7 días en medio DMEM (complementado con 10% de suero de
ternero fetal desactivado por calor, glutamina 2 mM y 25 mg de
gentamicina) a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}
humidificada. Se renovó el medio dos veces por semana. Se
diferenciaron los fibroblastos en adipocitos a 37ºC en una
atmósfera con 5% de CO_{2} humidificada en medio de crecimiento
que contenía 2 \mug/ml de insulina, 55 \mug/ml de IBMX y 39,2
\mug/ml de dexametasona.
Se sembraron hepatocitos primarios de ratas
macho en placas Falcon de 12 pocillos a una densidad de 250.000
células/pocillo y se incubaron durante 16 horas a 37ºC en una
atmósfera con 5% de CO_{2} humidificada en medio
DMEM-HAM's F12 que contenía 5% de suero Nu, 100 U/ml
de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de
anfotericina B, 50 \mug/ml de sulfato de gentamicina, 5 \mug/ml
de insulina y 392 ng/ml de dexametasona. Después de una
preincubación de 4 horas con el compuesto de test, se añadieron 0,5
\muCi de ^{3}H-cortisona o
deshidrocorticosterona a los cultivos de 3T3-L1. Una
hora más tarde, se extrajo el medio en columnas Extrelut^{3} con
15 ml de dietil-éter, y el extracto se analizó por HPLC como se ha
descrito arriba. Los efectos de los compuestos JNJ sobre la
actividad de HSD1 de los hepatocitos de rata se midieron después de
un periodo de incubación de 90 minutos con 0,5
\muCi^{3}H-deshidrocorticosterona. La formación
de corticosterona se analizó por HPLC.
Se estudiaron los efectos sobre la actividad de
11\beta-HSD2 en células HepG2 y
LCC-PK1. Se sembraron células HepG2 (ATCC
HB-8065) en placas de 12 pocillos a una densidad de
100.000 células/ml y se dejaron crecer a 37ºC en una atmósfera con
5% de CO_{2} humidificada en medio
MEM-Rega-3 complementado con 10% de
suero de ternero fetal desactivado por calor,
L-glutamina 2 mM y bicarbonato de sodio). El medio
se renovó dos veces por semana.
Se sembraron células de riñón de cerdo
(LCC-PK1, ATCC CRL-1392) a una
densidad de 150.000 células/ml en placas de 12 pocillos y se
dejaron crecer a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}
humidificada en Medio 199 complementado con solución salina de
Earls modificada, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de
estreptomicina y 10% de suero de ternero fetal. El medio se renovó
dos veces por semana. 24 horas antes del comienzo del experimento,
se cambió el medio por un medio que contenía 10% de suero de ternero
fetal liberado de materias volátiles con carbón vegetal.
Después de un periodo de preincubación de 4
horas con el compuesto de test, se añadieron a los cultivos 0,5
\muCi^{3}H-cortisol o corticosterona. Una hora
más tarde, se extrajo el medio en columnas Extrelut^{3} con 15 ml
de dietil-éter, y el extracto se analizó por HPLC como se ha
descrito arriba.
En cuanto a los ensayos enzimáticos, los
compuestos a testar se tomaron de una solución stock y se testaron
a una concentración final comprendida entre 10^{-5} M y 10^{-10}
M. A partir de las curvas dosis-respuesta así
obtenidas, se calculó el valor pCI50 y se registró como sigue:
Registro 1 = valor pCI50 < 5, Registro 2 = valor pCI50 en el
intervalo de 5 a 6, Registro 3 = valor pCI50 > 6. Algunos de los
resultados así obtenidos se resumen en la tabla siguiente (en esta
tabla NT significa no testado).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración
sistémica o tópica a individuos animales y humanos de acuerdo con
la presente invención.
"Ingrediente activo" (I.A.), tal como se
utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de
fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Ejemplo
D.1
Una mixtura de I.A. (100 g), lactosa (570 g) y
almidón (200 g) se mezcló bien y se humidificó después de ello con
una solución de dodecilsulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona
(10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda
se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Se añadieron luego
celulosa microcristalina (100 g), y aceite vegetal hidrogenado (15
g). Se mezcló bien el todo y se comprimió en tabletas, obteniéndose
10.000 tabletas, cada una de las cuales contenía 10 mg del
ingrediente activo.
A una solución de metilcelulosa (10 g) en etanol
desnaturalizado (75 ml) se añadió una solución de etilcelulosa (5
g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se añadieron luego CH_{2}Cl_{2}
(75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió
polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Se
añadió la última solución a la primera y se añadieron después
octadecanoato de magnesio (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y
suspensión concentrada de colorante (30 ml) y se homogeneizó el
todo. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así
obtenida en un aparato de recubrimiento.
Claims (20)
1. Un compuesto para uso como medicamento que
tiene la fórmula
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de aquéllos, en
donde
- n
- es 1, 2, 3 ó 4;
- Z
- representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4}-;
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b), y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-4}-sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo-, Het^{1}, -NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-NR^{21}R^{22}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonil-NR^{23}R^{24} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het^{3} o halo;
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-,
mono-o di(alquil
C_{1-4})amino-SO_{2}-,
Ar^{1}-SO_{2}, mono-o
di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo,
alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil
C_{1-6}-SO_{2}-, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} están sustituidos cada uno
independiente y opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4},
NR^{19}R^{20} y
Het^{2};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{19} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de halo o
hidroxi;
R^{21} y R^{22} representan
cada uno independientemente hidrógeno, Ar^{2} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo o
hidroxi;
R^{23} y R^{24} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4}, Het^{4} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo o
hidroxi;
- Het^{1}
- representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de fórmula
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- Het^{2}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{3}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{4}
- representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Ar^{1}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}; y
- Ar^{2}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}, con la condición, sin embargo, de que dicho compuesto de fórmula (I) es distinto de N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto para uso como medicamento de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- Z
- representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4}-;
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b), y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14}, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4}, o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18};
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o alquilcarbonilo
C_{1-4};
y
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}, con la condición, sin embargo, de que
dicho compuesto es distinto de
N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de fórmula (I), las formas de
N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y
las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- Z
- representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, Het^{1}, -NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-NR^{21}R^{22}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonilo-NR^{23}R^{24} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes Het^{3} o halo;
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-6}-SO_{2},
mono-o di(alquil
C_{1-4})amino-SO_{2}-,
Ar^{1}-SO_{2}, mono-o
di(alquil
C_{1-4})amino-carbonil-,
alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil
C_{1-6}-SO_{2}, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} están cada uno
independiente y opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo
C_{1-4}, NR^{19}R^{20} y
Het^{2};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{19} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de halo o
hidroxi;
R^{21} y R^{22} representan
cada uno independientemente hidrógeno, Ar^{2} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo o
hidroxi;
R^{23} y R^{24} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4}, Het^{4} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con
hidroxi;
- Het^{1}
- representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de fórmula
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- Het^{2}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{3}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{4}
- representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Ar^{1}
- representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}; y
- Ar^{2}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- Z
- representa O, S, NR^{6}, SO o SO_{2};
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, -NR^{13}R^{14}, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18};
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
y
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula (I^{i}),
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, Het^{1}, NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-NR^{21}R^{22}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonil-NR^{23}R^{24} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het^{3} o halo;
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-, mono- o
di(alquil
C_{1-4})amino-SO_{2}-,
Ar^{1}-SO_{2}, mono- o di(alquil
C_{1-4})aminocarbonilo, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquiloxicarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil
C_{1-6}-SO_{2},
alquiloxicarbonilo C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4} están sustituidos cada uno independiente y
opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4},
NR^{19}R^{20} y
Het^{2};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}; en particular hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}; en particular hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{19} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquiloxicarbonilo
C_{1-4}, alquilcarbonilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de halo o
hidroxi;
R^{21} y R^{22} representan
cada uno independientemente hidrógeno, Ar^{2} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo o
hidroxi;
R^{23} y R^{24} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1-4}, Het^{4} o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo o
hidroxi;
- Het^{1}
- representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- Het^{2}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{3}
- representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Het^{4}
- representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo;
- Ar^{1}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}; y
- Ar^{2}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}; con la condición, sin embargo, de que dicho compuesto de fórmula (I^{i}) es distinto de
- \quad
- Acetamida, N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-2-[3-(trifluorometil)-fenoxi]- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[4-(1-metilpropil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Butanamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2-bromo-4-etilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,3-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,4-dibromo-6-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7]}-dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]- dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[5-metil-2-(1-metiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-etilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-2-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-[4-(1-metiletil)fenoxi]-N-triciclo [3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-metoxifenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Propanamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2-bromo-4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromo-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(4-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- Acetamida, 2-(3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il- (9CI)
- \quad
- N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il-2-benzofurancarboxamida, y
- \quad
- N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en donde
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquiloxi C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo o R^{4} representa alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18}; en particular R^{5} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{13}R^{14} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{15}R^{16}, o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{17}R^{18};
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{15} y R^{16} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
y
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}; con la condición, sin embargo, de que
cuando R^{5} representa hidrógeno en dicho compuesto de fórmula
(I^{i}), entonces R^{1} y R^{2} representan alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto para uso como medicamento de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde;
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- Z
- representa O, S, NR^{6} o SO_{2}; en particular O o NR^{6};
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b), y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, amino, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, amino, fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, Het^{1}, -NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonil-NR^{23}R^{24} o R^{5} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido con halo o Het^{3};
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-,
mono-o di(alquil
C_{1-4})amino-SO_{2}-,
Ar^{1}-SO_{2}, mono-o
di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo,
alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil
C_{1-6}-SO_{2}-, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} están sustituidos cada uno
independiente y opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4},
NR^{19}R^{20} y
Het^{2};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente alquilo
C_{1-4};
R^{19} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con
hidroxi;
R^{21} y R^{22} representan
cada uno independientemente hidrógeno o
Ar^{2};
R^{23} y R^{24} representan
cada uno independientemente hidrógeno o
Het^{4};
- Het^{1}
- representa un radical de fórmula
- \quad
- en donde R^{i} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} y o es 1 ó 2;
- Het^{2}
- representa morfolinilo;
- Het^{3}
- representa morfolinilo;
- Het^{4}
- representa piperidinilo; y
Ar^{1} y Ar^{2} representan
cada uno fenilo sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-4} con la condición, sin embargo, de que
dicho compuesto de fórmula (I) es distinto de
N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto para uso como medicamento de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde;
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- Z
- representa O, S o SO_{2}; en particular O;
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} o R^{3} combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, hidroxi, amino, -NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno o hidroxi; en particular hidroxi; y
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}, con la condición, sin embargo, de que
dicho compuesto de fórmula (I) es distinto de
N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en donde:
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- R^{1}
- representa un hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o metilo;
- R^{3}
- combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, alquiloxi C_{1-4}, o alquilo C_{1-4}, en particular R^{4} representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; y
- R^{5}
- representa hidrógeno, amino o hidroxi; en particular amino o hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde:
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- R^{1}
- representa un hidrógeno;
- R^{3}
- combinado con R^{2} forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo constituido por -O-CH_{2}- (a), -NR^{7}-CH_{2}- (b) y -(CR^{8}R^{9})_{m}- (c) en donde m representa 1 ó 2 y R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, hidroxi, alquiloxi C_{1-4}, o alquilo C_{1-4}; en particular R^{4} representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; y
- R^{5}
- representa hidrógeno o hidroxi; en particular hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde
- n
- es 1, 2, 3, ó 4;
- R^{1}
- representa alquilo C_{1-4}, en particular metilo;
- R^{2}
- representa alquilo C_{1-4}, en particular metilo;
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno, metilo o metoxi;
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo; en particular R^{4} representa metilo, etilo, dimetilamina, trifluorometilo, metoxicarbonilo, metoxi, flúor, cloro o bromo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, halo, amino, fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, Het^{1}, NR^{13}R^{14}, -O-(C=O)-NR^{21}R^{22}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, carbonil-NR^{23}R^{24} o alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con NR^{17}R^{18}, o R^{5} representa -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Het^{3} o halo; en particular, R^{5} representa hidroxi, hidroxi, amino, metilsulfonilamina, etilsulfonilamina, metilcarbonilamina, etilcarbonilamina, dimetilaminosulfonilamina, clorometilcarbonilamina, trifluoroetilsulfonilamina o metilfenilsulfonilamina;
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}; en particular R^{11} y R^{12}
representan
metilo;
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-, mono- o
di(alquil
C_{1-4})amino-SO_{2}-,
Ar^{1}-SO_{2}, mono- o di(alquil
C_{1-4})aminocarbonilo, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquiloxicarbonilo C_{1-4} en donde dicho alquil
C_{1-6}-SO_{2}, alquil
C_{1-4}-oxicarbonilo o
alquilcarbonilo C_{1-4} están sustituidos cada uno
independiente y opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C_{1-4},
NR^{19}R^{20} y
Het^{2};
R^{17} y R^{18} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; en particular R^{17} y R^{18}
representan
metilo;
R^{19} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxi; en
particular R^{19} y R^{20} representan cada uno
independientemente hidrógeno, metilo o
hidroxietilo;
R^{21} y R^{22} representan
cada uno independientemente hidrógeno o Ar^{2}; en particular
R^{21} y R^{22} representan cada uno independientemente
hidrógeno o
metilfenilo;
R^{23} y R^{24} representan
cada uno independientemente hidrógeno o Het^{4}; en particular
R^{23} y R^{24} representan cada uno independientemente
hidrógeno o
piperidinilo;
- Het^{2}
- representa morfolinilo;
- Het^{3}
- representa morfolinilo;
- Het^{4}
- representa piperidinilo;
- Ar^{1}
- representa fenilo sustituido alquilo C_{1-4}; y
- Ar^{2}
- representa fenilo sustituido con alquilo C_{1-4}.
\newpage
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde
- n
- es 1 o 2;
- R^{1}
- representa alquilo C_{1-4}, en particular metilo;
- R^{2}
- representa alquilo C_{1-4}, en particular metilo;
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, -NR^{11}R^{12}, alquiloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}; en particular R^{4} representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo;
- R^{5}
- representa hidrógeno o hidroxi; en particular hidroxi; y
R^{11} y R^{12} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alquilcarbonilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo
constituido por
2,3-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-1,4-benzodioxin-2-carboxamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(2-metilfenoxi)-propanamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(4-metilfenoxi)-propanamida,
2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
3,4-dihidro-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2H-1-benzopiran-2-carboxamida,
2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propanamida,
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonil-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-(dimetilamino)-sulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
2-(4-cloro-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
N-[(1R,3S)-5-(dimetilamino)sulfonilaminotriciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometilfenoxi)-propio-
namida,
namida,
N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometilfenoxi)-propionamida,
N-[(1R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-(2-cloro-fenoxi)-2-metilpropionamida,
N-[(1R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(2-trifluorometilfenoxi)-propionamida,
N-[(1R,3S)-5-etanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometilfenoxi)-propionamida,
ácido
(3R,5S)-4-[2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-propionilamino]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano-l-carboxílico,
N-[(1R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-propionamida,
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-N-[(1R,3S)-5-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]propio-
namida,
namida,
2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-N-[(1R,3S)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-propionamida,
2-(3-bromo-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida,
o
2-(4-cloro-fenoxi)-N-[(1R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-metil-propionamida.
\newpage
14. Un compuesto, las formas de N-óxido,
las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras del mismo, en el cual el compuesto se
selecciona del grupo constituido por:
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-3-metil-2-benzofurancarboxamida,
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-2-benzofurancarboxamida,
o
N-[(1R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-il]-7-metoxi-2-benzofurancarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo o farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente
activo, una cantidad inhibidora eficaz de
11\beta-HSD1 de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Un proceso de preparación de una composición
farmacéutica como se define en la reivindicación 15,
caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable
se mezcla íntimamente con una cantidad inhibidora eficaz de
11\beta-HSD1 de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 para uso
como medicamento.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con exceso
de formación de cortisol tales como por ejemplo obesidad, diabetes,
enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad, demencia,
cognición, osteoporosis, estrés y glaucoma.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con un
agente antihipertensivo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e
hipertensión.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con un
agonista del receptor de glucocorticoides en la fabricación de un
medicamento para la reducción de efectos secundarios indeseables
que ocurren durante la terapia con agonistas de los receptores de
glucocorticoides y para el tratamiento de algunas formas de cáncer,
enfermedades y trastornos que tienen inflamación como
componente.
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