ES2343658T3 - Compuestos activos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. - Google Patents
Compuestos activos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula general (1): **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-C6; R3 es alquilo C1-C6, -NR8R9, -C(=O)NR8R9 o -OR10, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R11; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C1-C6; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C10-carbonil-, heterocicloalquil C3-C10-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, NR12R13carbonilalquil C1-C6-, R14alquil C1-C6-carbonil-, -COR15, alquil C1-C6-S(O)n-, arilS(O)n-, arilalquil C1-C6S(O)n-, arilalquilo C1-C6 o hetarilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11; R10 es alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6 o NR12R13carbonilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11; R11 es R5, R6, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR15, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C8, cicloalquilo C3-C10, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, ariloxialquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, hetariloxialquilo C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, -NR12R13, -SO2NR12R13, NR12R13carbonilalquilo C1-C6, R16carbonilN(R12)-, arilS(O)n-, hetarilS(O)n- o R17S(O)nN(R12)-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R18; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6 o hetarilalquilo C1-C6 en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R18; o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R5, R5oxi-, R6, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C8, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, hetarilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, NR12R13carbonilalquilo C1-C6, NR12R13alquil C1-C6-carbonil-, R14alquil C1-C6-carbonil- o -COR15; R14 es alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C10-, cicloalquil C3-C10-alquiloxi C1-C6-, hetcicloalquiloxi C3-C10-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6, -NR12R13, -COR15, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R20; R15 es alquilo C1-C5, hidroxi, alquiloxi C1-C8, -NR12R13, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C1-C6; R16 es R6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilalquiloxi C1-C6-alquil C1-C6-, hetarilalquiloxi C1-C6-alquil C1-C6- o R12R13N alquil C1-C6- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R19; R17 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6; R18 es R6, -NR12R13, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o hetcicloalquilo C3-C10, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R7; R19 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR15; R20 es hidrógeno; alquilo C1-C8, -NR12R13, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6; R5 es alquil C1-C6-carbonil-, cicloalquil C3-C10-carbonil-, cicloalquil C3-C10-alquil C1-C6-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C1-C6-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C1-C6-carbonil-; R6 es alquiloxi C1-C6-, ariloxi-, arilalquiloxi C1-C6-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C1-C6-; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6; X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno; n es 1 ó 2; o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica, para su uso como un medicamento.
Description
Compuestos activos de
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
1.
La presente invención se refiere a nuevas amidas
bi-o triclíclicas sustituidas, a su uso en terapia,
a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al
uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamen-
tos.
tos.
Los presentes compuestos modulan la actividad de
la 11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
1 (11\betaHSD1) y por consiguiente son útiles en el tratamiento
de enfermedades en las que dicha modulación es beneficiosa, tal
como el síndrome metabólico.
\vskip1.000000\baselineskip
El síndrome metabólico es un serio problema de
salud global. En los Estados Unidos, actualmente la frecuencia en
la población adulta se estima que es aproximadamente del 25% y
continúa en aumento tanto en los Estados Unidos como en el resto
del mundo. El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación
de resistencia a insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión
conduciendo a la morbilidad y mortalidad en aumento de las
enfermedades cardiovasculares. Las personas con el síndrome
metabólico tienen riesgo aumentado de desarrollar la diabetes frank
de tipo 2, cuya frecuencia también es cada vez mayor.
En la diabetes de tipo 2, la obesidad y la
dislipidemia son también muy frecuentes y aproximadamente el 70% de
las personas con diabetes de tipo 2 son adicionalmente hipertensas
conduciendo de nuevo al aumento de la mortalidad en enfermedades
cardiovasculares.
En el entorno clínico, ya se sabe de hace tiempo
que los glucocorticoides pueden inducir todas las características
fundamentales del síndrome metabólico y de la diabetes de tipo
2.
La 11\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 1 (11\betaHSD1) cataliza la generación
local de glucocorticoides activos en diversos tejidos y órganos
incluyendo predominantemente el hígado y el tejido adiposo pero
también por ejemplo el músculo esquelético, hueso, páncreas,
endotelio, tejido ocular y determinadas partes del sistema nervioso
central. Por lo tanto, la 11\betaHSD1 sirve como un regulador
local de acciones glucocorticoides en los tejidos y órganos en los
que se expresa (Tannin y col., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991);
Bujalska y col., Endocrinology, 140, 3188 (1999), Whorwood y col.,
J. Clin. Endocrinol. Metal., 86, 2296 (2001); Cooper y col., Bone,
27, 375 (2000); Davani y col., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000);
Brem y col., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz y col., Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001; Moisan y col., Endocrinology,
127, 1450 (1990)).
Diversas líneas demostradas respaldan el papel
de la 11\betaHSD1 en el síndrome metabólico y en la diabetes de
tipo 2. En seres humanos, el tratamiento con el inhibidor no
específico de la 11\betaHSD1, carobonoxolona mejora la
sensibilidad a insulina en voluntarios sanos sin grasa y en personas
con diabetes de tipo 2. Igualmente, ratones
knock-out 11\betaHSD1 son resistentes a
resistencia a insulina inducida por obesidad y estrés.
Adicionalmente, los ratones knock-out presentan un
perfil lipídico antiaterogénico de triglicéridos VLDL (lipoproteínas
de muy baja densidad) disminuido y colesterol HDL (lipoproteínas de
alta densidad) aumentado. A la inversa, ratones que sobreexpresan
11\betaHSD1 en adipocitos desarrollan resistencia a insulina,
hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenotipo que se parece al
síndrome metabólico humano (Andrews y col., J. Clin. Endocrinol.
Metab.88, 285 (2003); Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab.,
80, 3155 (1995); Morton y col., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001);
Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997);
Masuzaki y col., Science, 294, 2166 (2001)).
Los aspectos más mecanicistas de la modulación
de la 11\betaHSD1 y por lo tanto la modulación de los niveles
intracelulares de glucocorticoides activos se han investigado en
diversos modelos murinos y en sistemas celulares diferentes. La
11\betaHSD1 promueve las características del síndrome metabólico
aumentando la expresión hepática de las enzimas limitantes de la
velocidad en la gluconeogénesis, concretamente la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa y la
glucosa-6-fosfatasa, que promueven
la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos facilitando
por tanto la obesidad, estimulando directa e indirectamente la
secreción hepática de VLDL, disminuyendo la captación hepática de
LDL y aumentando la contractilidad de los vasos (Kotelevtsev y
col.,); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton y
col., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska y col.,
Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness y col., Steroids, 67, 195
(2002); Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349
(1991)).
Los documentos WO 01/90090, WO 01/900091, WO
01/90092, WO 01/90093 y WO 01/90094 describen diversas
tiazolsulfonamidas como inhibidores de la enzima humana
11\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
y además indican que dichos compuestos pueden ser útiles en el
tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis,
trastornos cognitivos, trastornos inmunes y depresión.
Los inventores han descubierto nuevas aminas bi
o tricíclicas sustituidas que modulan la actividad de la
11\betaHSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares
modificadas de glucocorticoides activos. Más específicamente, los
presentes compuestos inhiben la actividad de la 11\betaHSD1
conduciendo a concentraciones intracelulares disminuidas de
glucocorticoides activos. Por tanto, los presentes compuestos pueden
usarse para tratar trastornos en los que se desea un nivel
disminuido de los glucocorticoides intracelulares activos, tales
como por ejemplo, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, la
tolerancia alterada a glucosa (TAG), la glucemia basal alterada
(GBA), dislipidemia, obesidad, hipertensión, complicaciones
diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares,
arteriosclerosis, ateroesclerosis, meopatía, desgaste muscular,
osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y
efectos secundarios del tratamiento o terapia con agonistas de los
receptores de glucocorticoides.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y usar dichos
compuestos para modular la actividad de la 11\betaHSD1.
\vskip1.000000\baselineskip
En las siguientes fórmulas estructurales y en
toda la presente memoria descriptiva, los siguientes términos
tienen los significados indicados:
El término "halo" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término "trihalometilo" incluye
trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.
El término "trihalometoxi" incluye
trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.
El término "alquilo" incluye
C_{1}-C_{8}, prefiriéndose grupos hidrocarburo
saturados de cadena lineal C_{1}-C_{6} y
metileno alifáticos, grupos hidrocarburo saturados ramificados
C_{3}-C_{8} que tienen el número especificado
de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye, pero sin
limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu),
pentilo, hexilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo
(i-Bu), terc-butilo (t-Bu),
sec-butilo (s-Bu), isopentilo,
neopentilo y
similares.
similares.
El término "alquenilo" incluye grupos
hidrocarburo alifáticos insaturados de cadena lineal
C_{2}-C_{6} y grupos hidrocarburos alifáticos
insaturados C_{3}-C_{6} ramificados que tienen
el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta
definición incluye, pero sin limitación, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, hexenilo, metilpropenilo, metilbutenilo y
similares.
El término "alquinilo" incluye grupos
hidrocarburo alifáticos insaturados de cadena lineal
C_{2}-C_{6} y grupos hidrocarburo alifáticos
insaturados C_{4}-C_{6} ramificados que tienen
el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta
definición incluye, pero sin limitación, etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo, hexinilo, metilbutinilo y
similares.
similares.
La expresión "sistema de anillos saturados o
parcialmente saturados, cíclicos, bicíclicos o tricíclicos"
representa, pero sin limitación, azepanilo, azocanilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo,
indolinilo,
6-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[4.1.1]octano,
2-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
7-aza-biciclo[4.1.1]octanilo,
9-aza-biciclo[3.3.2]decanilo,
4-aza-triciclo[4.3
1,1^{3.8}]undecanilo,
9-aza-triciclo[3.3.2.0^{3.7}]decanilo
y
8-aza-espiro[4.5]decano.
El término "cicloalquilo" (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo,
norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo y similares) representa
un grupo saturado, mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico que tiene
el número especificado de átomos de carbono.
El término "cicloalquilalquilo" (por
ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, adamantilmetilo y
similares) representa un grupo cicloalquilo como se ha definido
anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el
número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido
como se ha definido anteriormente.
El término "cicloalquenilo" (por ejemplo,
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,
ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo y similares) representa
un grupo parcialmente saturado, mono-, bi-, tri- o
espirocarbocíclico que tiene el número especificado de átomos de
carbono.
El término "cicloalquilcarbonilo" (por
ejemplo, ciclopropilcarbonilo o ciclohexilcarbonilo) representa un
grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que tiene el
número indicado de átomos de carbono unido a través de un grupo
carbonilo.
El término "hetcicloalquilcarbonilo" (por
ejemplo,
1-piperidin-4-il-carbonilo
o
1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)carbonilo)
representa un grupo hetcicloalquilo como se ha definido
anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono
unido a través de un grupo carbonilo.
El término "hetcicloalquilo" (por ejemplo
tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tercahidrotiopiranilo,
piperidina, piridazina y similares) representa un grupo saturado
mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico que tiene el número indicado
de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos adicionales o grupos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, SO o SO_{2}.
El término "hetcicloalquilalquilo" (por
ejemplo, tetrahidrofuranoilmetilo, tetrahidropiraniletilo,
tetrahidrotiopiranilmetilo y similares) representa un grupo
hetcicloalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de
un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono
o un grupo alquilo sustituido como se ha definido
anteriormente.
El término "alquiloxi" (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propiloxi, aliloxi o ciclohexiloxi) representa un
grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene el número
indicado de átomos de carbono unido a través de un puente
oxígeno.
El término "alquiloxialquilo" (por ejemplo,
metiloximetilo y similares) representa un grupo alquiloxi como se
ha definido anteriormente unido a través de un grupo
"alquilo".
El término "ariloxi" (por ejemplo, fenoxi,
naftiloxi y similares) representa un grupo arilo como se define más
adelante unido a través de un puente oxígeno.
El término "hetariloxi" (por ejemplo,
2-piridiloxi y similares) representa un grupo
hetarilo como se define más adelante unido a través de un puente
oxígeno.
El término "ariloxialquilo" (por ejemplo,
fenoximetilo, naftiloxietilo y similares) representa un grupo
ariloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un
grupo "alquilo" que tiene el número indicado de átomos
de
carbono.
carbono.
El término "arilalquiloxi" (por ejemplo,
fenetiloxi, naftilmetiloxi y similares) representa un grupo
arilalquilo como se define más adelante unido a través de un puente
oxígeno.
El término "hetarilalquiloxi" (por ejemplo,
2-piridilmetiloxi y similares) representa un grupo
hetarilalquilo como se define más adelante unido a través de un
puente oxígeno.
El término "hetariloxialquilo" (por
ejemplo, 2-piridiloximetilo,
2-quinoliloxietilo y similares) representa un grupo
hetariloxi como se ha definido anteriormente unido a través de un
grupo "alquilo" que tiene el número indicado de átomos de
carbono.
El término "hetarilalquiloxialquilo" (por
ejemplo, 4-metoximetil-pirimidina,
2-metoximetilquinolina y similares) representa un
grupo hetarilalquiloxi como se ha definido anteriormente unido a
través de un grupo "alquilo" que tiene el número indicado de
átomos de carbono.
El término "arilalquiloxialquilo" (por
ejemplo, etoximetil-benceno,
2-metoximetilnaftaleno y similares) representa un
grupo arilalquiloxi como se ha definido anteriormente unido a través
de un grupo "alquilo" que tiene el número indicado de átomos
de carbono.
El término "alquiltio" (por ejemplo,
metiltio, etiltio y similares) representa un grupo alquilo como se
ha definido anteriormente unido a través de un puente azufre.
El término "alquiloxicarbonilo" (por
ejemplo, formiato de metilo, formiato de etilo y similares)
representa un grupo alquiloxi como se ha definido anteriormente
unido a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxicarbonilo" (por ejemplo,
formiato de fenilo, formiato de 2-tiazolilo y
similares) representa un grupo ariloxi como se ha definido
anteriormente unido a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquiloxicarbonilo" (por
ejemplo, formiato de bencilo, formiato de fenilo y similares)
representa un grupo "arilalquiloxi" como se ha definido
anteriormente unido a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquilo" (por ejemplo,
bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo,
1-naftilmetilo,
2-(1-naftil)etilo y similares) representa un
grupo arilo como se define más adelante unido a través de un grupo
alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un
grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente.
El término "hetarilalquilo" (por ejemplo,
(2-furil)metilo,
(3-furil)metilo,
(2-tienil)metilo,
(3-tienil)metilo,
(2-piridil)metilo,
1-metil-1-(2-pirimidil)etilo
y similares) representa un grupo hetarilo como se define más
adelante unido a través de un grupo alquilo que tiene el número
indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido como se
ha definido anteriormente.
El término "alquilcarbonilo" (por ejemplo,
octilcarbonilo, pentilcarbonilo, 3-hexenilcarbonilo)
representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que
tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un
grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilo" (por ejemplo,
benzoílo) representa un grupo arilo como se define más adelante
unido a través de un grupo carbonilo.
El término "hetarilcarbonilo" (por ejemplo,
2-tiofenilcarbonilo,
3-metoxi-antrilcarbonilo,
oxazolilcarbonilo y similares) representa un grupo hetarilo como se
define más adelante unido a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilalquilo" (por
ejemplo, propan-2-ona,
4,4-dimetil-pentan-2-ona
y similares) representa un grupo alquilcarbonilo como se ha
definido anteriormente unido a través de un grupo alquilo como se ha
definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de
carbono.
El término "hetarilcarbonilalquilo" (por
ejemplo,
1-piridin-2-il-propan-1-ona,
1-(1H-imidazol-2-il)-propan-1-ona
y similares) representa un grupo hetarilcarbonilo como se ha
definido anteriormente unido a través de un grupo alquilo como se
ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de
carbono.
El término "arilalquilcarbonilo" (por
ejemplo, fenilpropilcarbonilo, feniletilcarbonilo y similares)
representa un grupo arilalquilo como se ha definido anteriormente
que tiene el número indicado de átomos de carbono unido a través de
un grupo carbonilo.
El término "hetarilalquilcarbonilo" (por
ejemplo, imidazolilpentilcarbonilo y similares) representa un grupo
hetarilalquilo como se ha definido anteriormente en el que el grupo
alquilo está a su vez unido a través de un carbonilo.
El término "alquilcarboxi" (por ejemplo,
heptilcarboxi, ciclopropilcarboxi y
3-pentenilcarboxi) representa un grupo
alquilcarbonilo como se ha definido anteriormente en el que el
carbonilo está a su vez unido a través de un puente oxígeno.
El término "arilcarboxi" (por ejemplo,
ácido benzoico y similares) representa un grupo arilcarbonilo como
se ha definido anteriormente en el que el carbonilo está a su vez
unido a través de un puente oxígeno.
El término "alquilcarboxialquilo" (por
ejemplo, heptilcarboximetilo, propilcarboxi terc-butilo y
3-pentilcarboxietilo) representa un grupo
alquilcarboxi como se ha definido anteriormente en el que el grupo
carboxi está a su vez unido a través de un grupo alquilo como se ha
definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de
carbono.
El término "arilalquilcarboxi" (por
ejemplo, bencilcarboxi, fenilpropilcarboxi y similares) representa
un grupo arilalquilcarbonilo como se ha definido anteriormente en
el que el carbonilo está a su vez unido a través de un puente
oxígeno.
El término "hetarilalquilcarboxi" (por
ejemplo, ácido
(1-H-imidazol-2-il)-acético,
ácido
3-pirimidin-2-il-propiónico
y similares) representa un grupo hetarilalquilcarbonilo como se ha
definido anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido a
través de un puente oxígeno.
La expresión
"alquilS(O)_{n}" (por ejemplo, etilsulfonilo,
etilsulfinilo y similares) representa un grupo alquilo como se ha
definido anteriormente, en el que el grupo alquilo está a su vez
unido a través de un puente azufre en el que el azufre está
sustituido con átomos de oxígeno.
La expresión "arilS(O)_{n}"
(por ejemplo, fenilsulfinilo,
naftil-2-sulfonilo y similares)
representa un grupo arilo como se ha definido anteriormente, en el
que el grupo arilo está a su vez unido a través de un puente azufre
en el que el azufre está sustituido con átomos de oxígeno.
La expresión
"arilalquilS(O)_{n}" (por ejemplo,
bencilsulfinilo, fenetil-2-sulfonilo
y similares) representa un grupo arilalquilo como se ha definido
anteriormente, en el que el grupo arilalquilo está a su vez unido a
un puente azufre en el que el azufre está sustituido con átomos de
oxígeno.
El término "arilo" es un sistema de anillos
aromáticos carbocíclicos que es monocíclico, bicíclico o
policíclico, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo,
fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
bifenilenilo y similares. El arilo también pretende incluir los
derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas aromáticos
carbocíclicos indicados anteriormente. Son ejemplos no limitantes de
dichos derivados parcialmente hidrogenados
1,2,3,4-tetrahidronaftilo,
1,4-dihidronaftilo y similares.
El término "hetarilo" incluye, pero sin
limitación, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo
(3-pirazolilo), imidazolilo
(1-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo),
triazolilo
(1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo),
oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
5-oxazolilo), isoxazolilo
(3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo), tiazolilo
(2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo), tiofenilo
(2-tiofenilo, 3-tiofenilo,
4-tiofenilo, 5-tiofenilo), furanilo
(2-furanilo, 3-furanilo,
4-furanilo, 5-furanilo), piridilo
(2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 5-piridilo),
5-tetrazolilo, pirimidinilo
(2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo),
pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 5-piridazinilo),
quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo,
4-quinolilo, 5-quinolilo,
6-quinolilo, 7-quinolilo,
8-quinolilo), isoquinolilo
(1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo,
4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo,
6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo,
8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo
(2-benzo[b]furanilo,
3-benzo[b]furanilo,
4-benzo[b]furanilo,
5-benzo[b]furanilo,
6-benzo[b]furanilo,
7-benzo[b]furanilo),
2,3-dihidrobenzo[b]furanilo
(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
3-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo),
4-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo),
5-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo),
6-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo),
7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo)),
benzo[b]tiofenilo
(2-benzo[b]tiofenilo,
3-benzo[b]tiofenilo,
4-benzo[b]tiofenilo,
5-benzo[b]tiofenilo,
6-benzo[b]tiofenilo,
7-benzo[b]tiofenilo),
2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo
(2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo),
5-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo),
6-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo),
7-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo)),
4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo
(2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo),
3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo),
4-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo),
5-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo),
6-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo),
7-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo)),
tieno[2,3-b]tiofenilo,
4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo
(4-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo),
5-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo),
6-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo),
7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo)),
indolilo (1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 4-indolilo,
5-indolilo, 6-indolilo,
7-indolilo), isoindolilo
(1-isoindolilo, 2-isoindolilo,
3-isoindolilo, 4-isoindolilo,
5-isoindolilo, 6-isoindolilo,
7-isoindolilo),
1,3-dihidroisoindolilo
(1-(1,3-dihidroisoindolilo),
2-(1,3-dihidroisoindolilo),
3-(1,3-dihidro-isoindolilo),
4-(1,3-dihidroisoindolilo),
5-(1,3-dihidroisoindolilo),
6-(1,3-dihidro-isoindolilo),
7-(1,3-dihidroisoindolilo)), indazol
(1-indazolilo, 3-indazolilo,
4-indazolilo, 5-indazolilo,
6-indazolilo, 7-indazolilo),
benzoimidazolilo (1-benzoimidazolilo,
2-benzoimidazolilo,
4-benzoimidazolilo,
5-benzoimidazolilo,
6-benzoimidazolilo,
7-benzoimidazolilo,
8-benzoimidazolilo), benzoxazolilo
(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo),
benzotiazolilo (1-benzotiazolilo,
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo,
7-benzotiazolilo), benzo-[1.2.5]oxadiazolilo,
(4-benzo[1.2.5]oxadiazol,
5-benzo[1.2.5]oxadiazol),carbazolilo
(1-carbazolilo, 2-carbazolilo,
3-carbazolilo, 4-carbazolilo).
La expresión "R^{5}oxi" (por ejemplo,
MeC(O)O-,
fenilC(O)O-,piridin-2-il-C(O)O-
y similares) representa un grupo R^{5} como se ha definido
anteriormente unido a través de un puente oxígeno.
La expresión "R^{14}alquilcarbonilo" (por
ejemplo, 2-ciclohexiloxiacetilo,
3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propionilo,
2-fenoxiacetilo y similares) representa un grupo
R^{14} como se ha definido anteriormente unido a través de un
grupo alquilcarbonilo como se ha definido anteriormente.
La expresión "R^{16}carbonilo" (por
ejemplo, acetilo,
3-fenil-propionilo,
fenil-acetilo,
2-(piridin-2-ilmetoxi)-acetilo
y similares) representa un grupo R^{16} como se ha definido
anteriormente unido a través de un grupo carbonilo.
La expresión
"R^{16}carbonilN(R^{12})" (por ejemplo,
3-fenil-propionamida,
fenil-acetamida,
2-(piridin-2-ilmetoxi)-acetamida,
N-metil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-acetamida,
bencil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-acetamida
y similares) representa un grupo R^{16}carbonilo como se ha
definido anteriormente unido a través de un grupo amino sustituido
con R^{12} como se ha definido anteriormente.
La expresión
"NR^{12}R^{13}carbonilalquilo" (por ejemplo,
N,N-dimetil-propionamida,
N-isopropil-N-metil-propionamida
y similares) representa un grupo NR^{12}R^{13} unido a través
de un grupo carbonilalquilo como se ha definido anteriormente.
La expresión
"NR^{12}R^{13}alquilcarbonilo" (por ejemplo,
N,N-dimetilamino-acetilo,
(N-ciclohexil-N-metil-amino)-acetilo,
2-(4-acetil-piperazin-1-il)-acetilo
y similares) representa un grupo NR^{12}R^{13} unido a través de
un grupo alquilcarbonilo como se ha definido anteriormente.
Algunos de los términos definidos anteriormente
pueden estar presentes más de una vez en las fórmulas estructurales,
y en tal caso cada término se definirá independientemente de los
demás.
La expresión "opcionalmente sustituido"
como se usa en el presente documento significa que los grupos en
cuestión están sin sustituir o sustituidos con uno o más de los
sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están
sustituidos con más de un sustituyente, el sustituyente puede ser
igual o diferente.
El término "tratamiento" se define como el
manejo y cuidado del paciente con el propósito de combatir o aliviar
la enfermedad, afección o trastorno, y el término incluye la
administración del compuesto activo para prevenir el comienzo de
los síntomas o complicaciones, para aliviar los síntomas o
complicaciones o para eliminar la enfermedad, afección o
trastorno.
La expresión "farmacológicamente aceptable"
se define como adecuado para la administración a seres humanos sin
efectos adversos.
El término "profármaco" se define como una
forma química modificada del fármaco activo, administrándose dicho
profármaco al paciente y convirtiéndose posteriormente en el fármaco
activo. Las técnicas para el desarrollo de profármacos son bien
conocidas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se basa en la observación
de que los compuestos de las fórmulas generales (I) que se desvelan
más adelante son capaces de modular o inhibir la actividad de
11\betaHSD1.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos un alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=O)NR^{8}R^{9} o -OR^{10}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11};
- R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, trihalometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{5} es alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, arilcarbo- nil-, arilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-;
- R^{6} es alquiloxi C_{1}-C_{6}-, ariloxi-, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-;
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6};
- R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10} alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, hetcicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, -COR^{15}, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}-, arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
- R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
- R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR^{15}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, ariloxialquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, hetariloxialquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{16}carbonilN(R^{12})-, arilS(O)_{n}-, hetarilS(O)_{n}- o R^{17}S(O)_{n}N(R^{12})-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18};
- R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6} en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18}; o
- R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5}, R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil- o -COR^{15}
- R^{14} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -COR^{15}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{20};
- R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C_{1}-C_{6};
- R^{16} es R^{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}-, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}- o R^{12}R^{13}Nalquil C_{1}-C_{6}- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R^{19};
- R^{17} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6};
- R^{18} es R^{6}, -NR^{12}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{7};
- R^{19} es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR^{15};
- R^{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
- X e Y son, independientemente, -CH- o nitrógeno;
- n es 1 o 2; o
una sal de los mismos con un ácido o base
farmacológicamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla
de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier
forma tautomérica,
con la condición de que el compuesto no sea
En una realización de la presente invención, en
la fórmula (I) X es -CH-.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) Y es -CH-.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) X es nitrógeno.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) Y es nitrógeno.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) X e Y son -CH-.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{3} es -NR^{8}R^{9}, en la que R^{8} y
R^{9} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{3} es -C(=O)NR^{8}R^{9}, en la que
R^{8} y R^{9} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{3} es -OR^{10}, en la que R^{10} es como se
ha definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que
están unidos son
1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{4} es hidrógeno o halo.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{4} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{5} es cicloalquil
C_{3}-C_{10}-carbonil- o
cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil
C_{1}-C_{6}-carbonil-.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{6} es alquiloxi
C_{1}-C_{6}-.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquil
C_{3}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{8} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{8} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{8} es cicloalquil
C_{3}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil
C_{3}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{10}-carbonil-,
hetcicloalquil
C_{3}-C_{10}-carbonil-,
arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil
C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil
C_{1}-C_{6}-carbonil-,
-COR^{15}, arilalquil C_{1}-C_{6}-
S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{11}; y en los que R^{12}, R^{13}, R^{14} y n son como se han definido anteriormente.
S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{11}; y en los que R^{12}, R^{13}, R^{14} y n son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil
C_{3}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{10}-carbonil-,
hetcicloalquil
C_{3}-C_{10}-carbonil-, en los
que los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos independientemente con uno o más R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{9} es un arilcarbonil-, hetarilcarbonil-,
NR^{12}R^{13}carbo-
nilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11}; y en los que R^{12}, R^{13} R^{14} R^{15} son como se han definido anteriormente.
nilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11}; y en los que R^{12}, R^{13} R^{14} R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{9} es alquil
C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-,
arilS(O)_{2}-, arilalquil
C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-,
en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente
sustituidos independientemente con uno o más R^{18}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{9} es
NR^{12}R^{13}-carbonilalquil
C_{1}-C_{6}- o R^{14}alquil
C_{1}-C_{6}-carbonil-, en los
que R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido
anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{9} es NR^{12}R^{13}carbonilalquil
C_{1}-C_{6}-, en los que R^{12} y R^{13} son
como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{10} es un alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o
más R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{10} es arilalquilo
C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y
arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o
más R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{10} es NR^{12}R^{13}carbonilalquilo
C_{1}-C_{6}, en el que los grupos alquilo están
opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más
R^{11}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi,
alquiloxi C_{1}-C_{8}, oxo, ciano, -COR^{15},
alquilo C_{1}-C_{8} o trihalometilo.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{12} y R^{13} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo
C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo
C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo,
arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
R^{18}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o
tricíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a
12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales
seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de
anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5},
R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{14}alquil
C_{1}-C_{6}-carbonil-
o-COR^{15}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{14} es alquiloxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi
C_{3}-C_{10}-, cicloalquil
C_{3}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi
C_{3}-C_{10}-, arilalquiloxi
C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi
C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13} o -COR^{15},
en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo
y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con
uno o más R^{20}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi o alquiloxi C_{1}-C_{8}.
En otra realización de la presente invención, en
la fórmula (I) R^{15} es arilo, ariloxi o arilalquiloxi
C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la presente invención,
los compuestos de la fórmula general (I) se seleccionan entre el
grupo de compuestos de los ejemplos 1 y 3 a 16, o una sal de los
mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier
isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluyendo una mezcla
racémica, o cualquier forma tautomérica.
\newpage
Los compuestos de la presente invención tienen
centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de racematos,
mezclas racémicas y en forma de enantiómeros o diaestereoisómeros
individuales, incluyéndose todas las formas isoméricas en la
presente invención, así como mezclas de las mismas.
La presente invención también incluye sales
farmacológicamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas
sales incluyen sales de adición de ácidos farmacológicamente
aceptables, sales de adición de bases farmacológicamente
aceptables, sales metálicas farmacológicamente aceptables, sales de
amonio y sales de amonio alquiladas. Las sales de adición de ácidos
incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos.
Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados
incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de
ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético,
tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico,
cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico,
mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico,
metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico,
bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico,
aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos,
percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos,
glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Otros ejemplos de
sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales farmacológicamente aceptables
indicadas en J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977), que se incorpora en el
presente documento por referencia. Los ejemplos de sales metálicas
incluyen sales de litio, sodio, potasio, bario, calcio, magnesio,
cinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas
incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina,
N-bencilfeniletilamina,
N-metil-D-glucamina,
guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos
incluyen lisina, arginina, histidina y
similares.
similares.
Además, algunos de los compuestos de la presente
invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos
comunes. Dichos disolventes se incluyen dentro del alcance de la
invención.
Las sales farmacológicamente aceptables se
preparan haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención
con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido sódico,
metóxido sódico, hidruro sódico, terc-butóxido potásico,
hidróxido cálcico, hidróxido magnésico y similares, en un disolvente
tal como éter, THF, metanol, terc-butanol, dioxano,
isopropanol, etanol, etc. Pueden usarse mezclas de disolventes.
También pueden usarse bases orgánicas tales como lisina, arginina,
dietanolamina, colina, guandina y sus derivados, etc. Como
alternativa, siempre que corresponda, las sales de adición de ácidos
se preparan por tratamiento con ácidos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido
palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico,
ácido tartárico y similares en disolventes tales como acetato de
etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También pueden
usarse mezclas de disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman
parte de la presente invención pueden prepararse usando reactivos
en su forma enantiomérica simple en el procedimiento siempre que sea
posible o realizando la reacción en presencia de reactivos o
catalizadores en sus formas enantioméricas simples o por resolución
de la mezcla de estereoisómeros por procedimientos convencionales.
Algunos de los procedimientos preferidos incluyen el uso de
resolución microbiana, resolución enzimática, resolución de las
sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como
ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido
láctico y similares siempre que sea aplicable o bases quirales
tales como brucina, (R)- o (S)-feniletilamina,
alcaloides de cinchona y sus derivados y similares. Los
procedimientos usados comúnmente están recopilados por Jaques y col.
en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley
Interscience, 1981). Más específicamente, el compuesto de la
presente invención puede convertirse en una mezcla 1:1 de amidas
diastereoméricas por tratamiento con aminas quirales, aminoácidos,
aminoalcoholes obtenidos a partir de aminoácidos; pueden utilizarse
condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en
una amida; los diastereómeros pueden separarse por cristalización
fraccionada o por cromatografía y los estereoisómeros del compuesto
de fórmula I pueden prepararse por hidrólisis de una amida
diastereomérica
pura.
pura.
Pueden prepararse diversos polímeros de los
compuestos que forman parte de esta invención por cristalización de
dichos compuestos en diferentes condiciones; por ejemplo, usando
diferentes disolventes utilizados comúnmente o sus mezclas para la
recristalización, cristalizaciones a diferentes temperaturas; o
varias formas de enfriamiento, que van de enfriamiento muy rápido a
muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos se pueden
obtener también por calentamiento o fusión del compuesto seguido de
un enfriamiento rápido o gradual. La presencia de polimorfos se
puede determinar mediante espectroscopía de rmn de sonda sólida,
espectroscopía de infrarrojos (IR), calorimetría diferencial de
barrido, difracción de rayos X de polvo o por cualquier otra
técnica.
La divulgación también incluye profármacos de
los presentes compuestos, que después de la administración
experimentan una conversión química mediante procesos metabólicos
antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En
general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los
presentes compuestos, que son fácilmente convertibles in
vivo en el compuesto requerido de la presente invención. Se
describen procedimientos convencionales para la selección y
preparación de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of
Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Es un problema bien conocido en el
descubrimiento de fármacos que los compuestos, tales como
inhibidores de enzimas, pueden ser muy potentes y selectivos en
ensayos bioquímicos, pero inactivos in vivo. Esta carencia
de la denominada biodisponibilidad se puede atribuir a diversos
factores diferentes tales como carencias de o mala absorción en el
intestino, carencias en el metabolismo de primer paso en el hígado
y/o pobre absorción en las células. Aunque los factores que
determinan la biodisponibilidad no se comprenden completamente, hay
muchos ejemplos en la bibliografía científica - bien conocida por
los expertos en la materia - de cómo se modifican los componentes
que son potentes y selectivos en los ensayos biomédicos pero que
muestran baja o ninguna actividad in vivo, en
fármacos que son biológicamente activos.
Está dentro del alcance de la divulgación la
modificación de los compuestos de la presente invención, denominado
el "compuesto original", mediante la unión de grupos químicos
que mejorarán la biodisponibilidad de dichos compuestos de tal
forma que se facilita la absorción en células o mamíferos.
Los ejemplos de dichas modificaciones, que no
pretenden de ningún modo limitar el alcance de la invención,
incluyen el cambios de uno o más grupos carboxilo a éster (por
ejemplo, ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres
terc-butílicos, acetoximetil, pivaloiloximetil éteres u otros
aciloximetil ésteres). Los compuestos de la invención, compuestos
originales, que están modificados por unión de grupos químicos se
denominan "compuestos modifi- cados".
La divulgación también incluye metabolitos
activos de los presentes compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención y el
compuesto que es el objeto de la condición alteran, y más
específicamente, reducen, el nivel de glucocorticoide intracelular
activo y por consiguiente son útiles para el tratamiento,
prevención y/o profilaxis de trastornos y enfermedades en las que
dicha modulación o reducción es beneficio-
sa.
sa.
Por consiguiente, los presentes compuestos
pueden aplicarse en el tratamiento, prevención y/o profilaxis del
síndrome metabólico, resistencia a insulina, dislipidemia,
hipertensión, obesidad, diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a
glucosa (TAG), glucemia basal alterada (GBA), diabetes autoinmune
latente en el adulto (LADA), diabetes de tipo 1, complicaciones
diabéticas tardías incluyendo enfermedades cardiovasculares,
trastornos cardiovasculares, trastornos del metabolismo de lípidos,
trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, mala regulación de
la presión intraocular incluyendo glaucoma, trastornos inmunes,
respuestas inmunes inapropiadas, trastornos locomotores, trastornos
gastrointestinales, síndrome del ovario poliquístico (PCOS),
crecimiento del pelo reducido y otras enfermedades trastornos o
afecciones que están influenciadas por los niveles intracelulares
de los glucocorticoides, efectos adversos de los niveles en sangre
aumentados de glucocorticoides endógenos o exógenos activos y
cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de niveles en
plasma aumentados de glucocorticoides activos endógenos, enfermedad
de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos de los agonistas
de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento enfermedades
autoinmunes, efectos adversos de los agonistas de los receptores de
glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades
antiinflamatorias, efectos adversos de los agonistas de los
receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades
con un componente antiinflamatorio, efectos adversos de los
agonistas de los receptores glucocorticoides en el tratamiento como
una parte de quimioterapia contra el cáncer, efectos adversos de los
agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento
de traumatismo quirúrgico/posquirúrgico u otro traumatismo, efectos
adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides de
la terapia en el contexto de transplantes de órganos o tejidos o
efectos adversos de los agonistas de los receptores de
glucocorticoides en el tratamiento de otras enfermedades trastornos
o afecciones en las que los agonistas de los receptores de
glucocorticoides proporcionan efectos clínicamente
beneficiosos.
Más específicamente los presentes compuestos
pueden aplicarse para el tratamiento, prevención y/o profilaxis del
síndrome metabólico, diabetes de tipo 2, diabetes como consecuencia
de obesidad, resistencia a insulina, hiperglicemia, hiperglicemia
prandial, hiperinsulinemia, secreción de insulina inapropiadamente
baja, tolerancia alterada a glucosa (TAG), glucemia basal alterada
(GBA), producción de glucosa hepática aumentada, diabetes de tipo
1, LADA, diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia,
hipercolesterolemia, colesterol HDL disminuido, proporción LDL/HDL
alterada, otros trastornos del metabolismo de los lípidos,
obesidad, obesidad visceral, obesidad como consecuencia de diabetes,
consumo de alimentos aumentado, hipertensión, complicaciones
diabéticas tardías, micro/macro albuminuria, nefropatía,
retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas, enfermedades
cardiovasculares, arteriosclerosis, ateroesclerosis, enfermedad de
la arteria coronaria, hipertrofia cardíaca, isquemia miocárdica,
insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, ictus,
infarto de miocardio, arritmia, flujo sanguíneo disminuido,
disfunción eréctil (en mujeres y en hombres) miopatía, pérdida de
tejido muscular, desgaste muscular, catabolismo muscular,
osteoporosis, crecimiento lineal disminuido, trastornos
neurodegenerativos y psiquíatricos, enfermedad de Alzheimer, muerte
neuronal, función cognitiva alterada, depresión, ansiedad,
trastornos en la alimentación, regulación del apetito, migraña,
epilepsia, adición a sustancias químicas, trastornos de presión
intraocular, glaucoma, síndrome del ovario poliquístico (PCOS),
respuestas inmunes inapropiadas, polarización inapropiada de las
células T ayudantes de tipo 1 y 2, infecciones bacterianas,
infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas, infecciones
virales, infecciones parasitarias, respuestas subóptimas a
inmunizaciones, disfunción inmune, calvicie parcial o completa o
enfermedades trastornos o afecciones influenciadas por los niveles
intracelulares de glucocorticoides y cualquier combinación de los
mismos, efectos adversos de agonistas de los receptores de
glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
alérgicas tales como asma y dermatitis atópica, efectos adversos de
agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de
trastornos del sistema respiratorio por ejemplo asma, fibrosis
quística, enfisema, bronquitis, hipersensibilidad, neumonitis,
neumonías eosinófilos, fibrosis pulmonar, efectos adversos de los
agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento
de enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa; efectos adversos de los agonistas de los
receptores de glucocorticoides en el tratamiento de trastornos de
sistema inmune, tejido conectivo y articulaciones, por ejemplo
artritis reactiva, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus
eritematoso sistémico, nefritis lupus, púrpura
Henoch-Schbnlein, granulomatosis de Wegener,
artritis temporal, esclerosis sistémica, vasculitis, sarcoidosis,
dermatomiositis poliomisitis, pénfigo vulgar; efectos adversos de
los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el
tratamiento de enfermedades endocrinológicas tales como
hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo; efectos
adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en
el tratamiento de enfermedades hematológicas por ejemplo anemia
hemolítica, trombocitopenia, hemoglubinuria paroxística nocturna;
efectos adversos de los agonistas de los receptores de
glucocorticoides en el tratamiento del cáncer tales como
enfermedades de la médula espinal, compresión medular neoplásica;
tumores cerebrales, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de
Hodkin, nauseas inducidas por quimioterapia, efectos adversos de
los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el
tratamiento de enfermedades musculares y articulares
neuromusculares por ejemplo miastenia gravis y miopatías
hereditarias (por ejemplo distrofia muscular de Duchenne), efectos
adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en
el tratamiento en el contexto de cirugía y transplante por ejemplo
traumatismo, estrés postquirúrgico, estrés quirúrgico, transplante
renal, transplante de hígado, transplante de pulmón, transplantes de
los islotes pancreáticos, transplante de las células madre
sanguíneas, transplante de médula ósea, transplante de corazón,
transplante de la glándula adrenal, transplante de traquea,
transplante intestinal, transplante de córnea, injerto de piel,
queratoplasia, implante de lente y otros procedimientos en los que
la inmunosupresión con agonistas de los receptores de
glucocorticoides es beneficiosa; efectos adversos de los agonistas
de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de absceso
cerebral, nausea/vómitos, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia
adrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la médula espinal,
aneurismas saculares o efectos adversos de los agonistas de los
receptores de glucocorticoides en el tratamiento de otras
enfermedades, trastornos o afecciones en las que los agonistas de
los receptores de glucocorticoides proporcionan efectos
clínicamente
beneficiosos.
beneficiosos.
Por consiguiente, en un aspecto adicional la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención
para su uso como una composición farmacéutica.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden, como un principio activo, al menos un
compuesto de acuerdo con la invención que incluye el compuesto de la
salvedad junto con uno o más transportadores o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica es preferentemente
una forma farmacéutica unitaria, que comprende de aproximadamente
0,5 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, preferentemente de
aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día de un
compuesto de acuerdo con la invención.
En otra realización, el paciente se trata con un
compuesto de acuerdo con la invención durante al menos 1 semana,
durante al menos 2 semanas, durante al menos 4 semanas, durante al
menos 2 meses o durante al menos 4 meses.
En otra realización más la composición
farmacéutica es para administración oral, nasal, transdérmica,
pulmonar o parenteral.
Adicionalmente, la invención se refiere a l uso
de un compuesto de acuerdo con la invención que incluye el
compuesto de la salvedad para la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de
trastornos y enfermedades en las que es beneficiosa una modulación o
una inhibición de la actividad de la 11\betaHSD1.
En una realización preferida de la invención los
presentes compuestos se usan para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualquier
enfermedad y afección que esté influenciada por los niveles
intracelulares de los glucocorticoides como se ha mencionado
anteriormente.
Por tanto, en una realización preferida de la
presente invención los compuestos se usan para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de
afecciones y trastornos en los que es deseable un nivel disminuido
de glucocorticoides intracelulares activos, tales como las
afecciones y enfermedades mencionadas anteriormente.
En otra realización preferida de la invención
los presentes compuestos se usan para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis del
síndrome metabólico que incluye resistencia a insulina,
dislipidemia, hipertensión y obesidad.
Aún en otra realización preferida de la
invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de la
diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a glucosa (TAG) glucemia
basal alterada (GBA).
Aún en otra realización preferida de la
invención los presentes compuestos se usan para la fabricación de
una composición farmacéutica para retrasar o prevenir la progresión
de TAG a diabetes de tipo 2.
En otra realización preferida de la invención
los presentes compuestos se usan para la fabricación de una
composición farmacéutica para retrasar o prevenir la progresión del
síndrome metabólico a diabetes de tipo 2.
Aún en otra realización preferida de la presente
invención los compuestos se usan para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o
profilaxis de complicaciones diabéticas tardías que incluyen
enfermedades cardiovasculares; arteriosclerosis;
ateroesclerosis.
Aún en otra realización preferida de la presente
invención los compuestos se usan para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o
profilaxis de trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos.
En otra realización preferida de la invención
los presentes compuestos se usan para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o
profilaxis de efectos adversos de los agonistas de los receptores
de glucocorticoides en tratamientos o terapias.
En otra realización de la presente invención la
vía de administración puede ser cualquier vía que transporte
eficazmente un compuesto de acuerdo con la invención al sitio de
acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, bucal,
transdérmica, pulmonar o parenteral.
Aún en otro aspecto adicional de la presente
invención los presentes compuestos se administran en combinación
con una o más sustancias activas adicionales en cualquier proporción
adecuada. Dichas sustancias activas adicionales pueden
seleccionarse, por ejemplo, de agentes antiobesidad, antidiabéticos,
agentes modificadores del metabolismo de los lípidos, agentes
hipertensivos, agonistas de los receptores de glucocorticoides,
agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones
resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el
tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos
resultantes de o asociadas con la obesidad.
Por tanto, en un aspecto adicional de la
invención los presentes compuestos pueden administrarse en
combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes
reguladores del apetito.
Dichos agentes pueden seleccionarse del grupo
constituido por agonistas de CART (transcritos regulados por
cocaína/anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas
de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de FNF
(factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación
de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al
factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina,
agonistas de \beta3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de
melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de
melanocitos), agonistas de CCK (coleocistoquinina), inhibidores de
la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de
serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y
noradrenérgicos mezclados, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas
de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento,
compuestos de liberación de la hormona de crecimiento, agonistas de
TRH (hormona liberadora de tirotropina), moduladores de UCP 2 ó 3
(proteína no acoplada 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas de DA
(bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa,
moduladores de PPAR (receptor activado por proliferadores de
peroxisomas), moduladores de RXR (receptor X retinoide), agonistas
de TR\beta, inhibidores de AGRP (proteína relacionada Agouti),
antagonistas de histamina H3, antagonistas opioides (tal como
naltrexona), exendin-4, GLP-1 y
factor neurotrófico
ciliar.
ciliar.
En una realización de la invención el agente
antiobesidad es leptina; dexanfetamina o anfetamina; fenfluramina o
dexfenfluramina; sibutramina; orlistat; mazindol o fentermina.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen
insulina, análogos y derivados de insulina tales como los descritos
en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina
humana N^{\varepsilon B29}-tetradecanoil des
(B30), el documento EP 214 826 y el documento EP 705 275 (Novo
Nordisk A/S), por ejemplo, insulina humana Asp^{B28}, el
documento US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana
Lys^{B28} Pro^{B29}, el documento EP 368 187 (Aventis), por
ejemplo Lantus, todos ellos incorporados en este documento por
referencia, GLP-1 (péptido-1 de
tipo glucagón) y derivados de GLP-1 tales como los
descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S que se
incorpora en este documento por referencia así como agentes
hipoglicémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglicémicos activos por vía oral
comprenden preferentemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas,
inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón tales como los
descritos en documento WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S y Agouron
Pharmaceutical, Inc, agonistas de GLP-1, abridores
del canal de potasio tales como los descritos en el documento WO
97/26265 y el documento WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S que se
incorpora en este documento por referencia, inhibidores de
DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV),
inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de
la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la absorción
de glucosa, compuestos que modifican el metabolismos de los lípidos
tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos
tales como moduladores de PPAR\alpha, moduladores de PPAR\delta,
inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de HSL
(lipasa sensible a hormonas) e inhibidores de HMG CoA (estatinas),
ácido nicotínico, fibratos, intercambiadores aniónicos, compuestos
que disminuyen la toma de alimentos, resinas de ácidos biliares,
agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio
dependiente de ATP de las células
\beta.
\beta.
\newpage
En una realización, los presentes compuestos se
administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de
insulina, tal como insulina humana N^{\varepsilon
B29}-tetradecanoil des (B30), insulina humana
Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, Lantus® o una
de fabricación de mezcla que comprende uno o más de estos.
En otra realización los presentes compuestos se
administran en combinación con una sulfonilurea por ejemplo
tolbutamida, glibenclamida, glipicida o glicacida.
En otra realización los presentes compuestos se
administran en combinación con una biguanida por ejemplo
metformina.
En otra realización los presentes compuestos se
administran en combinación con una meglitinida por ejemplo
replaglinida o senaglinida.
Aún en otra realización los presentes compuestos
se administran en combinación con una tiazolidinediona por ejemplo
troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o compuestos
descritos en el documento WO 97/71097 tal como
5-[[4-[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiazolidina-2,4-diona
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente la
sal de potasio.
En otra realización más los presentes compuestos
pueden administrarse en combinación con sensibilizadores de
insulina descritos en el documento WO 99/19313 tales como ácido (-)
3-[4-[2-Fenoxacin-10-il)etoxi]fenil]-2-etoxipropanóico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente la
sal de arginina.
En una realización adicional los presentes
compuestos se administran en combinación con un inhibidor de
\alpha glucosidasa por ejemplo micrilitol o acarbosa.
En otra realización los presentes compuestos se
administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal
de potasio dependiente de ATP de las células \beta por ejemplo
tolbutamida, glibenclamida, glipicida, glicacida o repaglinida.
Adicionalmente, los presentes compuestos pueden
administrarse en combinación con nateglinida.
En otra realización más los presentes compuestos
se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o
un agente antilipidémico por ejemplo colestiramina, colestipol,
clofribato, gemfibrocil, fenofibrato, bezafibrato, tesglitazar,
EML-4156, LY-818,
MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,
pravastatina, simvastatina, acipimox, probucol, ecetimiba o
dextrotiroxina.
En una realización adicional los presentes
compuestos se administran en combinación con más de uno de los
compuestos mencionados anteriormente por ejemplo en combinación con
una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa,
repaglinida y metformina, insulina y sulfonilurea, insulina y
metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Adicionalmente, los presentes compuestos pueden
administrarse en combinación con uno o más agentes
antihipertensivos. Los ejemplos de agentes hipertensivos son los
bloqueadores \beta tales como alprenolol, atenolol, timolol,
pindolol, propanolol, metoprolol, bisoprololfumerato, esmolol,
acebutelol, metopropol, acebutolol, metaxolol, celiprovol,
nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol,
labetalol, bloqueadores del receptor \beta2 por ejemplo
S-atenolol, OPC-1085, inhibidores de
ACE (enzima convertidora de angiotesina) tales como quinapril,
lisinopril, enalapril, captopril, benacepril, prindopril,
trandolapril, fosinepril, ramipril, cilazapril, delapril,
imidapril, moexipril, espirapril, termocapril, zofenopril,
S-5590, fasidotril, Hoechst-Marion
Roussel: 100240 (EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat y
GW-660511, bloqueadores del canal de calcio tales
como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina,
diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamil, lacidipina,
lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipina, azenildipina,
barnidipina, efonodipina, iasidipina, iemildipina, iercanidipina,
manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina, bloqueadores
\alpha tales como doxazosin, urapidil, prozasin, terazosin,
bunazosin y OPC-28326, diuréticos tales como
tiazidas/sulfonamidas (por ejemplo bendroflumetazida,
clorotalidona, hidroclorotiazida y clopamida), diuréticos de bucle
(por ejemplo, bumetanida, furosemida y torasemida) y diuréticos
moderadores de potasio (por ejemplo amiloride, espironolactona),
antagonistas de endotelina ET-A tales como
ABT-546, ambrisetan, atrasetan,
SB-234551, CI-1034,
S-0139 y YM-598, antagonistas de
endotelina por ejemplo bosentan y J-104133,
inhibidores de renina alisquiren, antagonistas de vasopresina V1
por ejemplo OPC-21268, antagonistas de vasopresina
V2 tal como tolvaptan, SR-121463 y
OPC-31260, agonistas del péptido natriurético de
tipo B por ejemplo Nesiritide, antagonistas de angiotensina II tales
como irbesartan, candesartan, cilexetil, losartan, valsartan,
termisartan, eprosartan, candesartan, CL-329167,
eprosartan, iosartan, olmesartan, pratosartan,
TA-606 e YM-538, agonistas de
5-HT2 por ejemplo fenoldopam y quetanserin,
antagonistas de adenosina A1 tal como naftopidil,
N-0861 y FK-352, antagonistas de
tromboxano A2 tal como KT2-962, inhibidores de
endopeptidasa por ejemplo ecadotril, agonistas de óxido nítrico tal
como LP-805, antagonistas de dopamina D1 por
ejemplo MYD-37, agonistas de dopamina D2 tal como
nolomirol, ácidos grasos n-3 por ejemplo omacor,
agonistas de prostaciclinas tales como treprostinil, beraprost,
agonistas de PGE1 por ejemplo ecraprost, moduladores de ATPasa
Na+/K+ por ejemplo PST-2238, activadores del canal
de potasio por ejemplo KR-30450, vacunas tal como
PMD-3117, Indapamidas, CGRP-unigene,
estimuladores de guanilato ciclasa, hidralazinas, metildopa,
docarpamina, moxonidina, Co-Aprovel,
MondoBiotech-
811.
811.
Se hace referencia adicionalmente a Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed.,
Mack Publishing Co., Easton, Pa, 1995.
Adicionalmente, los presentes compuestos pueden
administrarse en combinación con uno o más agonistas de los
receptores de glucocorticoides. Ejemplos de dichos agonistas de los
receptores de glucocorticoides son betametasona, dexametasona,
hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona,
declametasona, butisicor, clobetasol, flunisolide, flucatisona, (y
análogos), mometasona, triamcinolonacetonida,
triamcinolonhexacetonida GW-685698,
NXC-105, NXC-1020,
NXC-1021, NS-126,
P-4112, P-4114,
RU-24858 y series T-25.
Debe entenderse que cualquier combinación
adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o
más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una
o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se
considera que se encuentran dentro del ámbito de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en solitario o en combinación con transportadores o
excipientes farmacéuticamente aceptables en dosis únicas o
múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden formularse con transportadores o diluyentes
farmacéuticamente aceptables así como con cualquier otro adyuvantes
y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales
como las descritas en Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton,
PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse específicamente para la administración mediante cualquier
vía adecuada tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar tópica
(incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal,
intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), siendo la
vía oral la preferida. Se apreciará que la vía preferida dependerá
de la condición general y edad del sujeto a tratar, de la
naturaleza de la afección a tratar y el principio activo
seleccionado.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como
cápsulas duras o blandas, comprimidos, trociscos, grageas,
píldoras, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando es
apropiado, pueden prepararse con recubrimientos tales como
recubrimientos entéricos o pueden formularse para proporcionar la
liberación controlada del principio activo tal como la liberación
sostenida o prolongada de acuerdo con procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las formas farmacéuticas líquidas para
administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones,
jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones,
suspensiones o emulsiones inyectables estériles acuosas y no
acuosas, así como polvos estériles para reconstituir en soluciones
o dispersiones inyectables estériles antes del uso. También se
contemplan dentro del ámbito de la presente invención las
formulaciones inyectables en depósito.
Otras formas de administración adecuadas
incluyen supositorios, pulverizaciones, pomadas, cremas, geles,
inhalantes, parches dérmicos, implantes etc.
Una dosificación oral típica está en el
intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg por
peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y más
preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg
de peso corporal por día administrada en una o más dosificaciones
tal como de 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá
de la frecuencia y modo de administración, sexo, edad, peso y estado
general del sujeto a tratar, de la naturaleza y gravedad de la
afección tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y
otros factores evidentes para los expertos en la
materia.
materia.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en formas farmacéuticas unitarias por
procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Una forma
farmacéutica unitaria típica para al administración oral una o más
veces por día tal como 1 a 3 veces por día puede contener de 0,05 a
aproximadamente 2000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, por
ejemplo aproximadamente 100 mg.
Para las vías parenterales, tales como
administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las
dosis típicamente son del orden de aproximadamente la mitad de la
dosis empleada para administración oral.
Los compuestos de la presente invención se
utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Son ejemplos una sal de
adición de ácidos de un compuesto que tiene la utilidad de una base
libre y una sal de adición de bases de un compuesto que tiene la
utilidad de un ácido libre. La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos para
su uso de acuerdo con la presente invención que generalmente se
preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o
inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base
orgánica o inorgánica adecuada. Cuando un compuesto para su uso de
acuerdo con la presente invención, contiene una base libre dichas
sales se preparan de una manera convencional por tratamiento de una
solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de
un ácido farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto para su
uso de acuerdo con la presente invención, contiene un ácido libre
dichas sales se preparan de una manera convencional tratando una
solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de
una base farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente
aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de
dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como un
ión sodio o amonio. Otras sales que no son farmacéuticamente
aceptables pueden ser útiles en la fabricación de compuestos para
usar de acuerdo con la presente invención y estas forman un aspecto
adicional de la presente
invención.
invención.
Para la administración parenteral, pueden
emplearse soluciones de los presentes compuestos en soluciones
acuosas estériles, propilenglicol o sésamo o aceite de cacahuete
acuoso. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si
es necesario y hacer isotónico en primer lugar el diluyente líquido
con suficiente solución salina glucosa. Las soluciones acuosas son
particularmente adecuadas para la administración intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Todos los medios
acuosos estériles empleados se encuentran fácilmente disponibles
por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la
materia.
Los transportadores del producto farmacéutico
adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones
acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de
transportadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes,
polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de
cacahuete, aceite de oliva, jarabe, fosfolípidos, gelatina,
lactosa, tierra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato
de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico
o ésteres de celulosa de alquilo inferior, ácido silícico, ácidos
grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de
ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritriol,
polioxietileno, hidrometilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Similarmente, el transportador o diluyente puede incluir cualquier
material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como
gliceril monoestearato o gliceril distearato, en solitario o
mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir
agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes
conservantes, agentes edulcorantes o agentes saporíferos.
Las composiciones farmacéuticas formadas
combinando los compuestos de la invención y los transportadores
farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente por tanto en
una diversidad de formas farmacéuticas adecuadas para las vías de
administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en formas farmacéuticas unitarias por
procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades
separadas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada una
una cantidad predeterminada del principio activo y que pueden
incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden ser en
forma de polvos o gránulos, o como una solución o suspensión en un
líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión de aceite en agua o
de agua en aceite.
Las composiciones destinadas para el uso oral
pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido,
y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes
seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes,
agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para
proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas.
Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con
excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son
adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes
pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato
cálcico, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico o fosfato de
sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo almidón de
maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón,
gelatina o acacia; agentes lubricantes, por ejemplo estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no
recubrirse o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para
retrasar la disgregación y la absorción en el tracto
gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida
durante más tiempo. Por ejemplo, puede usarse un material de acción
retardada tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato.
También pude recubrirse mediante las técnicas descritas en las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.356.108; 4.166.452 y 4.265.874,
incorporadas en este documento por referencia, para formar
comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación
controlada.
Las formulaciones para el uso oral también
pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el
principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o una
cápsula de gelatina blanda en el que el principio activo está
mezclado con agua o un medio oleaginoso, por ejemplo aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener los
compuestos activos mezclados con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes
dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural
tal como lecitina o productos de condensación de un óxido del
alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietilen estearato o
productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes
alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol
o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como
polioxietileno sorbitol monooleato o productos de condensación de
óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno sorbitán monooleato.
Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes
colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes
edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleaginosas pueden formularse
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Para
proporcionar una fabricación oral agradable al paladar pueden
añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados
anteriormente y agentes saporíferos. Estas composiciones pueden
conservarse añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para preparar una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan
el compuesto activo mezclado con un agente dispersante o
humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los
agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de
suspensión son ejemplos ya mencionados anteriormente. También
pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes
edulcorantes, saporíferos y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de
oliva o aceite de araquis o un aceite mineral, por ejemplo una
parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes
emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por
ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen
natural, por ejemplo semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por
ejemplo sorbitan monooleato y productos de condensación de dichos
ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietileno
sorbitan monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes
edulcorantes y saporíferos.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol
o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un agente
demulcente, conservante, saporífero y colorante. Las composiciones
farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u
oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de
acuerdo con los procedimientos conocidos usando agentes de
dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión
descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril puede
ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un
diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por
ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre
los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se
encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro
de sodio. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean
convenientemente aceites no volátiles, estériles. Para este
propósito, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil usando
mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales
como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de
inyectables.
Las composiciones también pueden estar en forma
de supositorios para la administración rectal de los compuestos de
la presente invención. Estas composiciones pueden prepararse
mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura del
recto y se fundirá por tanto en el recto para liberar el fármaco.
Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles
por ejem-
plo.
plo.
Para el uso tópico, se contemplan cremas,
pomadas, gelatinas, soluciones de suspensiones, etc., que contienen
los compuestos de la presente invención. Para el propósito de esta
aplicación, las aplicaciones tópicas incluirán elixires bucales y
enjuagues.
Los compuestos para su uso de acuerdo con la
presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas
de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares
pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas
multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una
diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, esterilamina o
fosfatidilcolinas.
Además, algunos de los compuestos para su uso de
acuerdo con la presente invención pueden formar solvatos con agua o
solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos también se incluyen
dentro del ámbito de la presente invención.
Por tanto, en una realización adicional, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
para su uso de acuerdo con la presente invención o una sal, solvato
o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable y uno o más
transportadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
Si se usa un transportador sólido para
administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en
una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o puede
estar en forma de un trocisco o pastilla para chupar. La cantidad
de transportador sólido variará ampliamente pero normalmente será de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un
transportador líquido, la preparación puede estar en forma de un
jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable
estéril tal como una suspensión o solución líquida no acuosa
o
acuosa.
acuosa.
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Un comprimido típico puede prepararse mediante
técnicas de compresión convencionales que pueden contener:
Los compuestos de la invención pueden
administrarse a un paciente que es un mamífero, especialmente un ser
humano que necesita el tratamiento. Dichos mamíferos también
incluyen animales, tanto animales domésticos, por ejemplo, animales
de compañía como animales no domésticos tales como de fauna
silvestre.
Cualquier característica o combinaciones de
características nuevas descritas en este documento se consideran
esenciales para la invención.
La presente invención también se refiere a los
siguientes procedimientos para preparar los compuestos de la
invención.
La presente invención se ilustra adicionalmente
con los siguientes ejemplos representativos que, sin embargo, no
pretenden limitar de ninguna manera el ámbito de la invención.
Los siguientes ejemplos y procedimientos
generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales
para la fórmula general (I) identificados en la memoria descriptiva
y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de
la fórmula general (I) de la presente invención se describe con
detalle usando los siguientes ejemplos. En algunas ocasiones puede
no ser aplicable la reacción tal y como se describe para cada
compuesto incluido dentro del alcance desvelado de la invención.
Los compuestos para los que ocurre esto se reconocerán fácilmente
por los expertos en la materia. En estos casos, las reacciones se
pueden realizar satisfactoriamente mediante modificaciones
convencionales conocidas por los expertos en la materia, es decir,
mediante protección adecuada de los grupos implicados, cambiando a
otros reactivos convencionales o por modificación rutinaria de las
condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones
desveladas en el presente documento o que también son
convencionales serán aplicables a la preparación de los compuestos
correspondientes de la invención. En todos los procedimientos de
preparación, todos los materiales de partida son conocidos o pueden
prepararse fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Las estructuras de los compuestos se confirman mediante análisis
elemental o resonancia magnética nuclear (RMN), donde los máximos
asignados a los protones característicos en los compuestos del
título se presentan cuando sea apropiado. Los desplazamientos de RMN
^{1}H (\delta_{H}) se dan en partes por millón (ppm) campo
abajo de tetrametilsilano como patrón de referencia interna. P.f.:
es punto de fusión y se da en ºC y está sin corregir. La
cromatografía en columna se realizó utilizando la técnica descrita
por W.C. Still y col., J. Org. Chem. 43: 2923 (1978) en gel de
sílice 60 de Merck (Art. 9385). Los análisis de HPLC se realizan
utilizando una columna de 5 \mum C18 4 x 250 mm eluyendo con
varias mezclas de agua y acetonitrilo, caudal = 1 ml/min, como se
describe en la sección experimental.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Síntesis en horno microondas: La reacción
se calentó mediante radiación de microondas en un recipiente de
microondas cerrado herméticamente en un Emrys Optimizer EXP de modo
único de PersonalChemistry®.
HPLC preparativa: Columna: Waters XTerra
RP-18 de 1,9 x 15 cm. Tampón: gradiente lineal de 5
- 95% en 15 min, MeCN, TFA al 0,1%, caudal de 15 ml/min. Las
fracciones combinadas se evaporan a sequedad al vacío o se evaporan
al vacío hasta que se retira el MeCN, y después se congelan y se
liofilizan.
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos
tienen los siguientes significados:
- TLC:
- Cromatografía en capa fina
- CDCl_{3}:
- Cloroformo deuterio
- CD_{3}OD:
- Metanol tetradeuterio
- DCM:
- Diclorometano
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- DMSO-d_{6}:
- Dimetilsulfóxido hexadeuterio
- DMSO:
- Dimetilsulfóxido
- DIPEA:
- Diisopropiletilamina
- EDAC:
- Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EtOAc:
- Acetato de etilo
- THF:
- Tetrahidrofurano
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- HOBT:
- 1-Hidroxibenzotriazolina
- MeCN:
- Acetonitrilo
- NMP:
- N-Metilpirrolidiona
- TFA:
- Ácido trifluoroacético
- EDAC:
- Clorhidrato 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
- min:
- minutos
- h:
- horas
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
A
Permitiendo que un ácido (I) en el que R^{3},
R^{4}, X e Y son como se han definido anteriormente se acople a
una amina (II) en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente en condiciones de formación de amidas convencionales
usando un reactivo de acoplamiento (III) (por ejemplo, HOBT, EDAC y
DIPEA en THF seco) se proporciona la amida (IV) en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Permitiendo que un derivado de ácido (I) en el
que W es halo, R^{20}(C=O)O-, alquiloxi
C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi
C_{1}-C_{6}, R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o arilalquilo
C_{1}-C_{6} y R^{3}, R^{4}, X e Y son como
se han definido anteriormente, reaccione con una amina (II) en la
que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente en
condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO_{3},
NaH y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y
similares) se proporciona una amida (III); en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Permitiendo que un derivado de amida (I) en el
que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han
definido anteriormente reaccione con un derivado de ácido (II) en el
que W es halo, R^{7}(C=O)O-, alquiloxi
C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi
C_{1}-C_{6}, R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6} o arilalquilo
C_{1}-C_{6} R^{6} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil
C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil
C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-,
arilS(O)_{n} arilalquil
C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-,
en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo
están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha
definido anteriormente en condiciones básicas (por ejemplo,
trietilamina, K_{2}CO_{3}, NaH y similares) en un disolvente
(por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y similares) se proporciona una
amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y
son como se han definido anteriormente y R^{6} es un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil
C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil
C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-,
arilS(O)_{n}- o arilalquil
C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-,
en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y
arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11}
como se ha definido anteriormente; o
cuando W es hidroxi, el derivado de ácido (II)
en el que R^{6} es como se ha definido anteriormente se acopla
con una amina (I) en la que R^{1}, R^{4}, R^{9}, X e Y son
como se han definido anteriormente en condiciones convencionales de
formación de amida utilizando un reactivo de acoplamiento (a) (por
ejemplo, HOBT, EDAC y DIPEA en THF seco) proporcionando la amida
(III) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como
se han definido anteriormente y R^{6} es un cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil
C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil
C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-,
arilS(O)_{n}-
o arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente.
o arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente.
\newpage
Procedimiento general
D
Permitiendo que un derivado de amida (I) en el
que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han
definido anteriormente reaccione con derivados de cloruro de
sulfinilo (n = 1) o sulfonilo (n = 2) (II) en el que R^{6} es un
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetarilo o arilalquilo
C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo,
cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente
en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO_{3},
NaH y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP
y similares) se proporciona una amida (III); en la que R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{9}, n, X e Y son como se han definido
anteriormente y R^{6} es un alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo o arilalquilo
C_{1}-C_{6}, en los que los grupos cicloalquilo,
hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos
con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente.
Procedimiento general
E
Permitiendo que un derivado de amida (I) en el
que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y son como se han
definido anteriormente reaccione con un derivado de haluro de
amidoalquilo (II) en el que R^{12}, R^{13} y halo son como se
han definido anteriormente y W es alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está
opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido
anteriormente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina,
K_{2}CO, NaH y similares) en un disolvente (por ejemplo, THF, DCM,
DMF, NMP y similares) proporciona una amida (III); en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R R^{13}, X e Y son como se han
definido anteriormente y W es alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está
opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido
anteriormente.
Procedimiento general
F
Permitiendo que un derivado de amida (I) en el
que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X e Y son como se han definido
anteriormente reaccione con un derivado de haluro de alquilo (II) en
el que R^{12}, R^{13} y halo son como se han definido
anteriormente y W es alquilo C_{1}-C_{6},
estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más
R^{11} como se ha definido anteriormente en condiciones básicas
(por ejemplo, trietilamina, K_{2}CO y similares) en un disolvente
(por ejemplo, THF, DCM, DMF, NMP y similares) se proporciona una
amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R R^{13}, X e Y son como
se han definido anteriormente y W es alquilo
C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha definido
anteriormente.
Ejemplo
1
A una mezcla de ácido
4-terc-butoxicarbonilamino-benzoico (50 g,
0,21 mol) y HOBT (31,33 g, 0,231 mol) en THF seco (0,5 l) se le
añadió EDAC (44,44 g, 0,231 mol). La mezcla resultante se agitó
durante 10 min seguido de la adición de una mezcla de DIPEA (40,4
ml, 0,231 mol) y
1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano
(39,4 ml, 0,231 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h
más y se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua (600 ml)
y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de
EtOAc-Heptano (1:2) como eluyente. Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. Al residuo sólido se
le añadió éter dietílico (100 ml) y el precipitado se retiró por
filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 50ºC,
proporcionando 60,5 g (77%) del compuesto del título en
forma de un sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92
(d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 3,5H), 1,52 (s,
9H), 1,55 - 2,27 (m, 2,5H), 3,17 - 3,29 (m, 1,5H), 3,57 (d, 0,5H),
4,01 y 4,58 (2 x t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 4H).
Ejemplo
2
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
(11,78 g, 31,61 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió TFA (50 ml). La
mezcla resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y se
evaporó al vacío. Al residuo se le añadieron agua (150 ml) y éter
dietílico (50 ml) y el pH se ajustó a 8 mediante la adición de
hidróxido sódico acuoso al 32%. La mezcla se agitó durante 15 min y
el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó
al vacío a 50ºC durante 18 h, proporcionando 8,4 g al (98%) del
compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H),
1,35 - 1,76 (m, 5,5H), 2,24 (m, 0,5H), 3,21 - 3,36 (m, 1,5H), 3,54
(d, 0,5H), 3,83 (s a, 2H, NH_{2}), 4,08 y 4,58 (2 x m, 1H),
6,64 (dd, 2H), 7,32 (t, 2H)
Los siguientes compuestos se fabricaron de una
manera similar a la descrita en el ejemplo 2 anterior:
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
(2,6 g, 6,98 mmol) en DMF seca (75 ml) se le añadió NaH (0,35 g,
8,38 mmol, en aceite mineral al 60%) y la mezcla resultante se
agitó durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (521 \mul, 8,38
mmol) y la agitación se continuó durante 1 h más. La mezcla de
reacción se inactivó con agua (50 ml) seguido de extracción con
éter dietílico (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El
residuo se disolvió en DCM (40 ml) y se añadió TFA (25 ml). La
mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se
evaporó al vacío. Al residuo se le añadió agua (10 ml) y el pH se
ajustó a 9 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N. La fase
acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml) y las fases
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se evaporaron al vacío, proporcionando 2,5 g del producto en bruto
que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando
una mezcla de EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente.
Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad,
proporcionando un aceite de cristalización lenta que se lavó con
éter dietílico (10 ml), se retiró por filtración y se secó al vacío
a 50ºC, proporcionando 0,9 g (45%) del compuesto del título
en forma de un sólido.
Se aislaron 0,7 g más (35%) del filtrado.
TLC: EtOAc-Heptano (3:1),
F_{r}: 0,37
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,21 - 1,76 (m, 5,5H), 2,25
(m, 0,5H), 2,85 (s, 3H), 3,25 - 3,39 (m, 1,5H), 3,54 (d, 0,5 H),
4,10 (m, 1,5H), 4,58 (m, 0,5H), 6,57 (m, 2H), 7,37 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(4-metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
(0,7 g, 2,44 mmol), DCM (40 ml) y TEA (0,7 ml, 4,89 mmol) se le
añadió cloruro de metansulfonilo (285 ml, 3,67 mmol). La mezcla
resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente seguido de
evaporación de los volátiles al vacío. El residuo se disolvió en
éter dietílico (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se evaporó y
el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice)
usando una mezcla de EtOAc-Heptano (1:1) como
eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a
sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico (10 ml), se
retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC, proporcionando
0,45 g (51%) del compuesto del título en forma de un sólido.
TLC: EtOAc-Heptano (3:1), F_{r}: 0,25
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,19- 1,61 (m, 5,5H), 2,25 (m,
0,5H), 2,85 (d, 3H), 3,16 - 3,31 (m, 1,5H), 3,34 (d, 3H), 3,60 (d,
0,5H), 4,00 (t, 0,5H), 4,60 (t, 0,5H), 7,41 (m, 2H), 7,48
(t,
2H).
2H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una
manera similar a la descrita en el ejemplo 4 anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
(4,0 g, 10,74 mmol) en DMF seca (80 ml) se le añadió hidruro sódico
(309 mg, 12,89 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó
durante 1 h. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,4 ml, 15,47
mmol) y la agitación se continuó durante 20 h más. La reacción se
interrumpió mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con
éter dietílico (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice)
usando EtOAc-Heptano (1:2) como eluyente. Las
fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad,
proporcionando 3,0 g (62%) del éster terc-butílico del ácido
N-metanosulfonamida-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(d, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,18-1,41 (m,
3H), 1,45 (d, 9H), 1,51- 1,78 (m, 2,5 H), 2,23 (m, 0,5H), 3,14 (d,
0,5H), 3,27 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,59 (d, 0,5 H), 3,97 (t, 0,5H),
4,61 (m, 0,5H), 7,28 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
N-metanosulfonamida-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
(3,0 g, 6,66 mmol) en DCM (50 ml) y se añadió TFA (20 ml). La
mezcla resultante se agitó durante 36 h a temperatura ambiente y se
evaporó al vacío. Al residuo se le añadió agua (50 ml) y el pH se
ajustó a 9 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N. La fase
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron al vacío, proporcionando una espuma que se cristalizó
por adición de éter dietílico (30 ml) que contenía unos ml de EtOAc.
El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC,
proporcionando 1,58 g (68%) del compuesto del título en forma
de un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,19 - 1,61 (m, 4,5H), 1,77
(m, 1H), 2,23 (m, 0,5H), 3,03 (s, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 1,5H), 3,59 (d,
0,5H), 3,99 (t, 0,5H), 4,60 (t, 0,5H), 6,86 (s a, 1H), 7,22 (m,
2H), 7,46 (t, 2H).
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
6
A una solución de
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida
(300 mg, 0,86 mmol) en DMF seca (25 ml) se le añadió hidruro sódico
(42 mg, 1,73 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó
durante 1 h. Se añadió yoduro de etilo (83 ml, 1,03 mmol) y la
agitación se continuó durante 16 h más. La reacción se interrumpió
mediante la adición de agua (25 ml) y se extrajo con éter dietílico
(2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice)
usando EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente. Las
fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad,
proporcionando un aceite de cristalización lenta que se suspendió
en éter dietílico y el
\hbox{sólido se retiró por filtración proporcionando 140 mg (43%) del compuesto del título en forma de un sólido.}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(d, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,13 - 1,80 (m, 8,5H), 2,24 (m, 0,5H), 2,90
(s, 3H), 3,17 (d, 0,5H), 3,29 (d, 1H), 3,59 (d, 0,5H), 3,76 (c, 2H),
4,01 (t, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,50
(m, 2H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera
similar a la descrita en el ejemplo 6 anterior:
Ejemplo
7
A una solución de
(4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
(400 mg, 1,47 mmol) en THF seco (25 ml) se le añadió gota a gota
una solución de cloruro de isonicotinoílo (312 mg, 2,20 mmol) en
THF seco (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h y se evaporó
seguido de la adición de agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo
con EtOAc (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice) usando primero EtOAc (300 ml) seguido de una mezcla al 4% de
TEA en EtOAc como eluyentes. Las fracciones puras se recogieron y
se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en una mezcla de
éter dietílico (20 ml) y EtOAc (5 ml) proporcionando, después de la
filtración y el secado al vacío a 50ºC, 200 mg (36%) del
compuesto del título en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,19 - 1,77 (m, 5,5H), 2,21
(m, 0,5H), 3,16 - 3,27 (m, 1,5H), 3,57 (d, 0,5H), 4,0 y 4,54 (2 x m,
1H), 7,30 (t, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,76 (d, 2H), 9,19
(s, 1H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una
manera similar a la descrita en el ejemplo 7 anterior:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida
(500 mg, 1,33 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió hidruro sódico
(64 mg, 1,594 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó
durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (99 \mul, 1,594 mmol) y
la agitación se continuó durante 2 h más. Los volátiles se
evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice) usando EtOAc-Heptano (1:1)
como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a
sequedad, proporcionando 300 mg (58%) del compuesto del título en
forma de un sólido. TLC: EtOAc:Heptano (2:1), F_{r}:
0,27
0,27
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92
(d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,14-1,77 (m,
5,5H), 2,20 (m, 0,5 H), 3,05 (d, 0,5H), 3,15 (d, 0,5H), 3,23 (d,
0,5H), 3,51 (s, 3H), 3,55 (d, 0,5H), 3,85 (m, 0,5H), 4,58 (m,
0,5H), 7,05 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,30 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una
manera similar a la descrita en el 8 anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
(3,0 g, 11,01 mmol) y TEA (3,1 ml, 22,03 mmol) en THF seco (100 ml)
se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,05 ml, 13,22
mmol). La mezcla se agitó durante 75 min y se evaporó seguido de la
adición de agua (75 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x
50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El
residuo resultante se disolvió en EtOAc (40 ml) y se filtró a través
de un lecho corto de 2,5 cm de gel de sílice. El filtrado se
evaporó a sequedad, proporcionando 3,3 g (86%) de
2-cloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida
en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,17 - 1,79 (m, 5,5H), 2,23
(m, 0,5H), 3,08 - 3,29 (m, 1,5H), 3,59 (d, 0,5H), 4,0 y 4,59 (2 x m,
1H), 4,19 (s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,55 (s, 1H).
Una solución de
2-cloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida
(40 mg,
0,115 mmol) en acetona (250 ml) se añadió a una mezcla de piperidina (17,1 \mul, 0,173 mmol) y DIPEA (40 \mul, 0,229 mmol) en MeCN (250 \mul). La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó en un horno microondas durante 10 min a 100ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó sobre una HPLC prep. Gilson. Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron al vacío y se secaron a 50ºC durante 16 horas, proporcionando 43,8 mg (75%) de los compuestos del título en forma de la sal
TFA.
0,115 mmol) en acetona (250 ml) se añadió a una mezcla de piperidina (17,1 \mul, 0,173 mmol) y DIPEA (40 \mul, 0,229 mmol) en MeCN (250 \mul). La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó en un horno microondas durante 10 min a 100ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó sobre una HPLC prep. Gilson. Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron al vacío y se secaron a 50ºC durante 16 horas, proporcionando 43,8 mg (75%) de los compuestos del título en forma de la sal
TFA.
CL/EM m/z: 398 H^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,17 - 1,79 (m, 5,5H), 2,23
(m, 0,5H), 3,08 - 3,29 (m, 1,5H), 3,59 (d, 0,5H), 4,0 y 4,59 (2 x m,
1H), 4,19 (s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,55 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se fabricaron de una
manera similar a la descrita en el ejemplo 9 anterior:
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de éster etílico del ácido
(2H-tetrazol-5-il)-acético
(2,0 g, 12,81 mmol) y cloruro de tritilo (3,7 g, 13,45 mmol) en THF
seco (75 ml) se le añadió TEA (3,7 ml). La mezcla resultante se
agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y
el precipitado se retiró por filtración, se disolvió de nuevo en
EtOAc (25 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x
15 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó al vacío. El residuo se suspendió en etanol (150 ml) y se
añadió hidróxido potásico (0,8 g, 13,45 mmol) disuelto en etanol
(100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura
ambiente. El precipitado se retiró por filtración y disolvió en agua
(150 ml) y se acidificó con HCl conc. (usar HCl diluido). El
precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y
se secó al vacío a 50ºC, proporcionando 0,7 g (15%) de ácido
(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-acético
en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,07
(s, 2H), 7,10 (d, 6H), 7,34 (m, 9H).
A una solución de ácido
(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-acético
(0,82 g, 2,20 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió CDI (0,4 g,
2,39 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. A esta
mezcla se le añadió
(4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
(0,5 g, 1,84 mmol) y la agitación se continuó durante 18 h a
temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice) usando
EtOAc-Heptano (4:1) como eluyente. Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 150
mg (13%) de
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il-acetamida
que se disolvió en THF (25 ml) seguido de la adición de HCl acuoso
al 20%. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente,
momento en el que los volátiles se retiraron al vacío. El residuo
acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando
30 mg (4%) del compuesto del título en forma de un sólido.
CL/EM: m/z: 383 H^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92
(d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,17 - 1,84 (m, 5,5H), 2,22
(m, 0,5H), 3,24 - 3,27 (m, 1,5H), 3,66 (d, 0,5H), 4,01 (s a, 2,5H),
4,61 (m, 0,5H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 9,68 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
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A una solución de
(4-amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
(3,0 g, 11,01 mmol) y TEA (3,1 ml, 22,03 mmol) en THF seco (40 ml)
se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (1,07 ml, 13,22
mmol). La mezcla se agitó durante 45 min, los volátiles se
evaporaron y al residuo se le añadió agua (25 ml). La fase acuosa
se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice)
usando EtOAc-Heptano 1:1 como eluyente. Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío,
proporcionando 1,7 g (47%) de
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acrilamida
en forma de un aceite. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,93 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,17 - 1,76 (m, 5,5H),
2,24 (m, 0,5H), 3,18 (d, 0,5H), 3,27 (d, 1H), 3,59 (d, 0,5 H), 4,01
y 4,59 (2 x m, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,31 (dd, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,36
(dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,13 (m,
1H).
1H).
A una mezcla de
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acrilamida
(0,2 g, 0,613 mmol) y piperidina (120 \mul, 1,23 mmol) en EtOH
(10 ml) se le añadieron dos gotas de TEA. La mezcla resultante se
calentó en un horno microondas a 100ºC durante 25 min. Los volátiles
se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
en columna (gel de sílice) usando primero EtOAc seguido de TEA al 4%
en EtOAc-EtOH 9:1 como eluyentes. Las fracciones
semipuras se recogieron, el disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se disolvió en HCl 1 N (2,5 ml). Se añadió agua (5 ml)
seguido de éter dietílico (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30
min. La fase orgánica se desechó y el pH de la fase acuosa se ajusto
a 10 con NaOH 1 N seguido de extracción con éter dietílico (2 x 10
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando 55 mg (22%)
del compuesto del título en forma de un aceite.
CL/EM: m/z: 412 H^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,17 - 1,79 (m, 11H), 1,93 (s
a, 0,5H), 2,24 (m, 0,5H), 2,47 - 2,68 (m, 8H), 3,20 (d, 0,5H), 3,28
(d, 1H), 3,57 (d, 0,5H), 4,03 y 4,60 (2 x m, 1H), 7,42 (dd, 2H),
7,57 (t,2H), 11,57 (s, 1H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera
similar a la descrita en el ejemplo 11 anterior:
Ejemplo
12
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(4-metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
(0,6 g, 2,1 mmol) y TEA (0,6 ml, 4,19 mmol) en THF seco (40 ml) se
le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,25 ml, 3,14 mmol).
La mezcla se agitó durante 75 min y se evaporó al vacío seguido de
la adición de agua 75 (ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2
x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice)
usando EtOAc-Heptano 1:1 como eluyente. Las
fracciones puras se recogieron; y el disolvente se evaporó al
vacío, proporcionando 400 mg (53%) de
2-cloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida
en forma de un sólido. TLC: EtOAc-Heptano (3:1),
F_{r}: 0,24
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96
(d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,20 - 1,82 (m, 5,5H), 2,24
(m, 0,5H), 3,08 - 3,28 (m, 1,5H), 3,33 (s, 3H), 3,61 (d, 0,5 H),
3,86 (s, 2H), 4,0 y 4,62 (2 x m, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,57 (dd,
2H).
A una mezcla de
2-cloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida
(0,1 g, 0,276 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(55 mg, 0,413 mmol) en MeCN (5 ml) se le añadió DIPEA (0,1 ml,
0,551 mmol). La mezcla resultante se calentó en un horno microondas
a 100ºC durante 10 min. Los volátiles se evaporaron al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice)
usando EtOAc-Heptano 2:1 como eluyente. Las
fracciones puras se recogieron; y el disolvente se evaporó al vacío,
proporcionando 50 mg (39%) del compuesto del título en forma de un
aceite. TLC: EtOAc, F_{r}: 0,42 CL/EM: m/z: 460 H^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(d, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,21 - 1,88 (m, 7,5H), 2,25
(m, 0,5H), 2,71 (s a, 2H), 3,15 - 3,30 (m, 6H), 3,61 (d, 1H), 3,80
(s, 2H), 3,95 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 6,26 (d, 1H), 6,57 (t,
1H), 6,91 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,53 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
(0,5 g, 1,34 mmol) en DMF seca (40 ml) se le añadió hidruro sódico
(80 mg, 3,33 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó
durante 30 min. Se añadió
2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona
(264 mg, 1,61 mmol) y la agitación se continuó durante 1 h más a
50ºC. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50
ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se
añadió TFA (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice) usando primero EtOAc
(500 ml) seguido de TEA al 4% en EtOAc como eluyentes. Las
fracciones semipuras se recogieron y se evaporaron a sequedad,
proporcionando 0,4 g en forma de un aceite que se disolvió en EtOAc
(25 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando 180 mg (34%) del
compuesto del título en forma de un aceite. TLC: (EtOAc, 4%
TEA), F_{r}: 0,22.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,21 - 1,75 (m, 5,5H), 2,25
(d, 0,5H), 3,27 (t, 1H), 3,35 (d, 0,5H), 3,47 - 3,55 (m, 2,5H), 3,71
(m, 6H), 3,89 (s, 2H), 4,11 (m, 0,5H), 4,57 (m, 0,5H), 6,58 (t,
2H), 7,37 (dd, 2H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera
similar a la descrita en el ejemplo 13 anterior:
Ejemplo
14
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico
(0,5 g, 1,34 mmol) en DMF seca (25 ml) se le añadió hidruro sódico
(75 mg, 1,88 mmol en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó
durante 30 min. Se añadió
1-bromo-2-metoxietano
(224 mg, 1,61 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo y se dejó
enfriar a temperatura ambiente con la agitación. La reacción se
interrumpió mediante la adición de agua (20 ml) y se extrajo con
éter dietílico (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El
residuo se disolvió en DCM (15 ml) y se añadió TFA (10 ml). La
mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se
evaporó al vacío. Al residuo se le añadieron agua (10 ml) y éter
dietílico (20 ml) y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de
hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando
EtOAc/heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones puras se
recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 0,3 g (68%)
del compuesto del título en forma de un aceite.
TLC: (EtOAc), F_{r}: 0,46.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(s, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,21 - 1,75 (m, 5,5H), 2,25
(d, 0,5H), 3,30 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,52 (d, 0,5H), 3,60 (t, 2H),
3,70 (m, 0,5H), 4,10 (m, 0,5H), 4,58 (m, 0,5H), 6,58 (t, 2H), 7,36
(dd, 2H).
Ejemplo
15
A una mezcla de
[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
(0,1 g, 0,303 mmol) y TEA (0,13 ml, 0,91 mmol) en THF seco (20 ml)
se le añadió gota a gota cloruro de benzoílo (0,07 ml, 0,61 mmol).
La mezcla se agitó durante 1 h y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando
EtOAc-Heptano (1:1) como eluyente. Las fracciones
puras se recogieron; y el disolvente se evaporó al vacío,
proporcionando 90 mg (68%) del compuesto del título en forma de un
aceite.
TLC: (EtOAc), F_{r}: 0,46.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,21- 1,76 (m, 5,5H), 2,19 (d,
0,5H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,32 (d, 0,5H), 3,37 (d, 3H), 3,56 (m,
0,5H), 3,67 (t, 2H), 3,84 (m, 0,5H), 4,10 (m, 2H), 4,59 (m, 0,5H),
7,15 (m, 3H), 7,29 (m, 6H).
El siguiente compuesto se fabricó de una manera
similar a la descrita en los ejemplos 14 y 15 anteriores:
Ejemplo
16
A una mezcla de ácido
4-benciloxibenzoico (0,5 g, 2,191 mmol) y HOBT (326
mg, 2,41 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió EDAC (462 mg, 2,41
mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min seguido de la
adición de una mezcla de DIPEA (420 ml, 2,41 mmol) y
1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano
(410 ml, 2,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h
más y se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua (50 ml) y
la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de
EtOAc-Heptano (1:3) como eluyente. Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 610
mg (77%) del compuesto del título en forma de un aceite.
TLC (EtOAc-Heptano (1:1)
F_{r}: 0,4
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,30 - 1,5 (m, 4H), 1,59 (m,
1H), 1,74 (m, 0,5H), 2,25 (dd, 0,5H), 3,20 (d, 0,5H), 3,29 (m, 1H),
3,56 (d, 0,5H), 4,03 (m, 0,5H), 4,59 (m, 0,5H), 5,08 (s, 2H), 6,96
(m, 2H), 7,3 - 7,46 (m, 7H).
Se adquirió ^{3}H cortisona y perlas de ensayo
de proximidad por escintilación (SPA) recubiertas con anti IgG de
conejo de Amersham Pharmacia Biotech, \beta-NADPH
era de Sigma y los anticuerpos de conejo anticortisol eran de
Fitzgerald. Se usó un extracto de levadura transformada con
h-11\betaHSD1 (Hult y col., FEBS Lett, 441, 25
(1998)) como la fuente de la enzima. Los compuestos del ensayo se
disolvieron en DMSO (10 mM). Todas las disoluciones se realizaron
en un tampón que contenía TRIS-HCl 50 mM (Sigma
Chemical Co), EDTA 4 mM (Sigma Chemical CO), BSA al 0,1% (Sigma
Chemical Co), Tween-20 al 0,01% (Sigma Chemical Co)
y bacitracina al 0,005% (Novo Nordisk A/S), pH = 7,4. Se
suministraron placas de 96 pocillos Optiplate de Packard. La
cantidad de ^{3}H-cortisol unida a las perlas SPA
se midió en un TopCount NXT, Packard.
Se añadieron a los pocillos,
h-11\betaHSD1, ^{3}H-cortisona
120 nM, \beta-NADPH 4 mM, anticuerpo (1:200),
diluciones en serie de los compuestos de ensayo y partículas de SPA
(2 mg/pocillo). La reacción se inició mezclando los diferentes
componentes y se dejó avanzar agitando durante 60 minutos a 30ºC. La
reacción se detuvo añadiendo un exceso de 10 veces un tapón de
detención que contenía carbenoxolona 500 \muM y cortisona 1
\muM. Los datos se analizaron usando el programa informático
GraphPad Prism.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado
con referencia a determinadas realizaciones preferidas de las
mismas, los expertos en la materia apreciarán que pueden realizarse
diversos cambios, modificaciones y sustituciones en su interior sin
alejarse del espíritu y del ámbito de la presente invención. Del
mismo modo, las respuestas farmacológicas específicas observadas
pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo
particular seleccionado o de si están presentes transportadores
farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de
administración empleado y dichas variaciones o diferencias esperadas
en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y
prácticas de la presente invención. Por consiguiente, las
reivindicaciones adjuntas no limitan la invención.
Las características descritas en la descripción
anterior y/o en las reivindicaciones pueden ser material para
publicar la invención por separado o en cualquier combinación de las
mismas en formas diversas de las mismas.
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula general (1):
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en la
que
- R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=O)NR^{8}R^{9} o -OR^{10}, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R^{11};
- R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6};
- R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, heterocicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, -COR^{15}, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}-, arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
- R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
- R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR^{15}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, ariloxialquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, hetariloxialquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{16}carbonilN(R^{12})-, arilS(O)_{n}-, hetarilS(O)_{n}- o R^{17}S(O)_{n}N(R^{12})-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18};
- R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6} en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{18}; o
- R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5}, R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil- o -COR^{15};
- R^{14} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -COR^{15}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{20};
- R^{15} es alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C_{1}-C_{6};
- R^{16} es R^{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}-, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}- o R^{12}R^{13}N alquil C_{1}-C_{6}- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R^{19};
- R^{17} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6};
- R^{18} es R^{6}, -NR^{12}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{7};
- R^{19} es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR^{15};
- R^{20} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
- R^{5} es alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-;
- R^{6} es alquiloxi C_{1}-C_{6}-, ariloxi-, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-;
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
- X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno;
- n es 1 ó 2; o
una sal del mismo con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de
isómeros ópticos incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma
tautomérica, para su uso como un medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto para su uso como un medicamento
de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X e Y son -CH-.
3. El compuesto para su uso como un medicamento
de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{3} es
-NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9} son como se han
definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto para su uso como un medicamento
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-3 en el que R^{4} es hidrógeno o halo.
5. El compuesto para su uso como un medicamento
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-4 seleccionado entre el grupo constituido
por:
Éster terc-butílico del ácido
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico;
(4-Amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
N-Metil-C-fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-metanosulfonamida;
N-Etil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Ciclopropilmetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
2,4-Dicloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-benzamida;
3,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Ciano-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-bencenosulfonamida;
Fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida
del ácido butan-1-sulfónico;
3-Trifluorometil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
Éster metílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
Ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida
del ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico;
Éster metílico del ácido
6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenilcarbamoil]-nicotínico;
Ácido
6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;
Éster etílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster terc-butílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster metílico del ácido
3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida
del ácido piridin-2-carboxílico;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida
del ácido
1-acetil-piperidin-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
2-Amino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;
Éster metílico del ácido
2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido
2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
N-Metil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N,N-Dimetil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5,N-Trimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil)-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dicloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Bromo-N,N-dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
2-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Morfolin-4-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Dimetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Dimetilamino-
piperidin-1- il)-N-[4-(1,3,3-
trimetil- 6- aza- biciclo[3.2.1]octano- 6-
carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Oxo-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-aceta-
mida;
mida;
2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
Éster etílico del ácido
1-{[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-metil}-piperi-
din-4-carboxílico;
din-4-carboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-
acetamida;
acetamida;
2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(Ciclohexil-metil-amino)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,4-Dimetoxi-benciloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benciloxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Azepan-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]-octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Indol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzoimidazol-t-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzotriazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-terc-Butil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-
acetamida;
acetamida;
2-(Piperidin-4-iloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2H-Tetrazol-5-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
3-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
3-Bencilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-ace-
tamida;
tamida;
1-Morfolin-4-il-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-etanona;
[4-(2-Piperidin-1-il-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-fenil-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil-amino]-acetamida;
N-(2-Metoxi-etil)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Alil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
Éster metílico del ácido
3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
Ácido
3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
o una sal de los mismos con un ácido o base
farmacológicamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de
isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma
tautomérica.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, para el tratamiento,
prevención y/o profilaxis de cualquier afección, trastorno y
enfermedad en la que es beneficiosa una modulación o una inhibición
de la actividad de 11\betaHSD1.
\newpage
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 en el que la afección, trastorno o enfermedad se selecciona entre
síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia,
hipertensión, obesidad, diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a
la glucosa (TAG), glucemia basal alterada (GBA), Diabetes autoinmune
latente en el adulto (LADA), diabetes de tipo 1, complicaciones
diabéticas tardías incluyendo enfermedades cardiovasculares,
trastornos cardiovasculares, trastornos del metabolismo de lípidos,
trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, mala regulación de
la presión ocular incluyendo glaucoma, trastornos inmunes,
respuestas inmunes inapropiadas, trastornos locomotores, trastornos
gastrointestinales, síndrome del ovario poliquístico (PCOS),
crecimiento del pelo reducido u otras enfermedades trastornos o
afecciones que están influenciadas por los niveles intracelulares
de los glucocorticoides, efectos adversos de los niveles en sangre
aumentados de glucocorticoides endógenos o exógenos activos y
cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de niveles en
plasma aumentados de glucocorticoides activos endógenos, enfermedad
de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos de los agonistas
de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento enfermedades
autoinmunes, efectos adversos de los agonistas de los receptores de
glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades
antiinflamatorias, efectos adversos de los agonistas de los
receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades
con un componente antiinflamatorio, efectos adversos de los
agonistas de los receptores glucocorticoides en el tratamiento como
una parte de quimioterapia contra el cáncer, efectos adversos de los
agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento
de traumatismo quirúrgico/posquirúrgico u otro traumatismo, efectos
adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides de
la terapia en el contexto de transplantes de órganos o tejidos o
efectos adversos de los agonistas de los receptores de
glucocorticoides en el tratamiento de otras enfermedades trastornos
o afecciones, en las que los agonistas de los receptores de
glucocorticoides proporcionan efectos clínicamente
beneficiosos.
8. Una combinación que comprende un compuesto
como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 y una o más sustancias farmacológicamente
activas adicionales.
9. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 8 en la que dichas sustancias activas adicionales se
seleccionan entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes
modificadores del metabolismo de lípidos, agentes antihipertensivos,
agonistas de los receptores de glucocorticoides, agentes para el
tratamiento y/o prevención de complicaciones que se producen como
resultado de o están asociadas con la diabetes y agentes para el
tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que se
producen como resultado de o están asociados con la obesidad.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, o una combinación como se ha
definido en las reivindicación 8 o en la reivindicación 9, junto con
uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
11. Una combinación como se ha definido en la
reivindicación 8 ó 9 o una composición como se ha definido en la
reivindicación 10 para su uso como un medicamento.
12. Un compuesto de la fórmula general (I):
en la
que
- R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=O)NR^{8}R^{9} o -OR^{10}, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R^{11};
- R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6};
- R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, hetcicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}carbonilalquil C_{1}-C_{6}-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, -COR^{15}, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}-, arilalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{n}-, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetaril C_{1}-C_{6}-alquilo, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
- R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} o NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{11};
- R^{11} es R^{5}, R^{6}, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR^{15}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, hetariloxialquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{16}carbonilN(R^{12})-, arilS(O)_{n}-, hetarilS(O)_{n}- o R^{17}S(O)_{n}N(R^{12})-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R^{18};
- R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o hetarilalquilo C_{1}-C_{6} en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{18}; o
- R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R^{5}, R^{5}oxi-, R^{6}, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, hetarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}; NR^{12}R^{13}carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{12}R^{13}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil- o -COR^{15};
- R^{14} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetcicloalquiloxi C_{3}-C_{10}-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, -COR^{15}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{20};
- R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C_{1}-C_{6};
- R^{16} es R^{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilalquiloxi C_{1}-C_{6} alquil C_{1}-C_{6}-, hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{6}- o R^{12}R^{13}Nalquil C_{1}-C_{6}- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R^{19};
- R^{17} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6}, hetarilo, hetarilalquilo C_{1}-C_{6};
- R^{18} es R^{6}, -NR^{12}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R^{7};
- R^{19} es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR^{15};
- R^{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -NR^{12}R^{13}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
- R^{5} es alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, acicloalquil C_{3}-C_{10}-carbonil-, cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C_{1}-C_{6}-carbonil-;
- R^{6} es alquiloxi C_{1}-C_{6}-, ariloxi-, arilalquiloxi C_{1}-C_{6}-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C_{1}-C_{6}-;
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6};
- X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno;
- n es 1 ó 2; o
una sal del mismo con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de
isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma
tautomérica;
con la condición de que el compuesto no sea
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12 en el que X e Y son -CH-.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12 ó 13 en el que R^{3} es -NR^{8}R^{9}, en el
que R^{8} y R^{9} son como se han definido en la reivindicación
1.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 14 en el que R^{4} es hidrógeno o
halo.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 15 seleccionado entre el grupo constituido
por:
Éster terc-butílico del ácido
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico;
(4-Amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
N-Metil-C-fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-Etil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-metanosulfonamida;
N-Ciclopropilmetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
2,4-Dicloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3-Ciano-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
Fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-amida
del ácido butan-1-sulfónico;
3-Trifluorometil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;
Éster metílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
Ácido
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida
del ácido
4-metoxi-ciclo-hexanocarboxílico;
Éster metílico del ácido
6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;
Ácido
6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;
Éster etílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster terc-butílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
Éster metílico del ácido
3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-bi-ciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida
del ácido piridin-2-carboxílico;
[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida
del ácido
1-acetil-piperidin-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
Ácido
N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;
2-Amino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
Éster metílico del ácido
2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-suc-
cinámico;
cinámico;
Ácido
2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;
N-Metil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N,N-Dimetil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;
N-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5,N-Trimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil)-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
3,5-Dicloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
4-Bromo-N,N,-dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-isonicotinamida;
N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;
2-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Morfolin-4-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Dimetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-ace-
tamida;
tamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Oxo-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-aceta-
mida;
mida;
2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
Éster etílico del ácido
1-{[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-metil}-piperi-
din-4-carboxílico;
din-4-carboxílico;
N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-
acetamida;
acetamida;
2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(Ciclohexil-metil-amino)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,4-Dimetoxi-benciloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benciloxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;
2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il_-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Azepan-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]-octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Indol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzoimidazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-Benzotriazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-terc-Butil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Acetil-4-fenil-piperidin-1-il)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;
2-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-
acetamida;
acetamida;
2-(Piperidin-4-iloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
2-(2H-Tetrazol-5-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
3-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
3-Bencilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;
2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;
1-Morfolin-4-il-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-etanona;
[4-(2-Piperidin-1-il-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
N-Metil-N-fenil-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-acetamida;
N-(2-Metoxi-etil)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
N-Alil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;
[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
Éster metílico del ácido
3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
Ácido
3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;
(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
o una sal de los mismos con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de
isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma
tautomérica.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un procedimiento para preparar un compuesto
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16,
seleccionándose dicho procedimiento entre (A) a (F), a
continuación:
un ácido (I) en el que R^{3},
R^{4}, X e Y se definen en la reivindicación 12 se acopla con una
amina (II) en la que R^{1} y R^{2} se definen en la
reivindicación 12 en condiciones de formación de amina
convencionales usando un reactivo de acoplamiento (III),
proporcionando la amida (IV) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, X e Y se definen como antes;
o
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
un derivado de ácido (I) en el que
W es halo, R^{20}(C=O)O-, alquiloxi
C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi
C_{1}-C_{6}, R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o arilalquilo
C_{1}-C_{6} y R^{3}, R^{4}, X e Y se definen
en la reivindicación 12 se hace reaccionar con una amina (II) en la
que R^{1} y R^{2} se definen como en la reivindicación 12 en
condiciones básicas en un disolvente, proporcionando la amida (III);
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y se definen como
antes;
o
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- (i)
- un derivado de amida (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de ácido (II) en el que W es halo, R^{7}(C=O)O-, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{6}, R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilalquilo C_{1}-C_{6} y R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil C_{1}-C_{6}S (O)_{n}-, arilS(O)_{n}- o arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando la amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como en la reivindicación 12 y R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-, alquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}- o arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido anteriormente; o
- (ii)
- cuando W es hidroxi, el derivado de ácido (II) en el que R^{6} es como se ha definido anteriormente se acopla con una amina (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como antes en condiciones de formación de amida convencionales usando un reactivo de acoplamiento (a), proporcionando la amida (III) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como antes y R^{6} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo, R^{14}alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-, arilS(O)_{n}- o arilalquil C_{1}-C_{6}S(O)_{n}-,
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en los que los grupos alquilo, cicloalquilo,
hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o
más R^{11} como se ha definido anteriormente; o
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un derivado de amina (I) en el que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen como en la
reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de cloruro de
sulfinilo (n = 1) o sulfonilo (n = 2) (II) en el que R^{6} es
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo o arilalquilo
C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo,
cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11} como se define en la
reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente,
proporcionando una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{9}, n, X e Y se definen como antes y R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, hetcicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo, hetarilo o arilalquilo
C_{1}-C_{6}, en los que los grupos alquilo,
cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más R^{11} como se ha definido
anteriormente;
o
un derivado de amina (I) en el que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X e Y se definen en la
reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de haluro de
amido alquilo (II) en el que R^{12}, R^{13} y halo se definen
en la reivindicación 12 y W es alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo está
opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se define en
la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente,
proporcionando una amida (III); en la que R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{9}, R^{12}, R^{13}, X e Y se definen como antes y W es
alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alquilo
está opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} como se ha
definido anteriormente;
o
un derivado de amina (I) en el que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, X e Y se definen como en la
reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de haluro de
amido alquilo (II) en el que R^{12} y R^{13} se definen en la
reivindicación 12 y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en
el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más
R^{11} como se ha definido en la reivindicación 12 en condiciones
básicas en un disolvente, proporcionando una amida (III); en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{12}, R^{13}, X e Y se definen
como antes y W es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que
el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más
R^{11} como se ha definido
anteriormente;
y opcionalmente convertir el producto de
cualquiera de (A) a (F) en una sal farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (15)
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---|---|---|---|
DKPA200300565 | 2003-04-11 | ||
DK200300565 | 2003-04-11 | ||
DKPA200300972 | 2003-06-27 | ||
DK200300972 | 2003-06-27 | ||
DKPA200300989 | 2003-06-30 | ||
DK200300990 | 2003-06-30 | ||
DK200300989 | 2003-06-30 | ||
DK200300988 | 2003-06-30 | ||
DKPA200300990 | 2003-06-30 | ||
DK200300998 | 2003-07-02 | ||
DKPA200300998 | 2003-07-02 | ||
DK200301910 | 2003-12-22 | ||
DKPA200301910 | 2003-12-22 | ||
DK200400009 | 2004-01-06 | ||
DKPA200400009 | 2004-01-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2343658T3 true ES2343658T3 (es) | 2010-08-05 |
Family
ID=42341730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07102177T Expired - Lifetime ES2343658T3 (es) | 2003-04-11 | 2004-04-06 | Compuestos activos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2343658T3 (es) |
-
2004
- 2004-04-06 ES ES07102177T patent/ES2343658T3/es not_active Expired - Lifetime
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