JP2008511580A - 11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのn−2アダマンタニル−2−フェノキシ−アセトアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中、nは1、2、3、または4であり、ZはO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、R2は水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、R3は水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3はR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmは1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10は各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、R5は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR13R14またはヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1−4アルキルを表し、R6は水素を表し、R11およびR12は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、R13およびR14は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、R15およびR16は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、R17およびR18は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す]、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
Description
グルココルチコイド類は、外から投与される場合およびクッシング症候群におけるような生成増加のある種の症状において眼圧を高めることにより、緑内障の危険性を高める。眼圧のコルチコイド−誘発性上昇は小柱網およびその細胞内マトリックスの中のグルココルチコイド誘発性変化による水性流出に対する耐性増加により引き起こされる。非特許文献4も、コルチコステロイド類が器官−培養された牛前区の小柱網の中のフィブロネクチン並びにコラーゲンI型およびIV型の量を増加させることを報告した。11β−HSD1は角膜上皮の基底細胞および非−着色上皮細胞内で発現される。グルココルチコイド受容体mRNAは小柱網内でのみ検出されたが、非−着色上皮細胞内にグルココルチコイド−、ミネラロコルチコイド受容体および11β−HSD1に関するmRNAが存在していた。患者に対するカルベノクソロン投与が眼圧における有意な減少をもたらし(非特許文献5)、緑内障の処置におけるHSD1−阻害剤に関する役割を示唆した。
状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば、代謝症候群、2型糖尿病、損傷されたグルコース耐性(IGT)、損傷された断食グルコース(IFG)、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障、を処置する際のそれらの使用を同定することである。以下で示されるように、式(I)の2−アダマンタニルアセトアミド類が薬品として、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置用薬品の製造において、有用であることが見出された。
Cas番号 CA指示名称
[721907−95−5] アセトアミド,N−トリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(9CI)
[701966−64−5] アセトアミド,2−[4−(1−メチルプロピル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[693829−07−1] ブタンアミド,2−フェノキシ−N−トリシクロ [3
.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[693264−73−2] アセトアミド,2−(2−ブロモ−4−エチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[690979−00−1] アセトアミド,N−トリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル−2−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−(9CI)
[667874−33−1] アセトアミド,2−(2,3−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[638150−96−6] アセトアミド,2−(2,4−ジブロモ−6−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[638150−94−4] アセトアミド,2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[638150−88−6] アセトアミド,2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[638150−85−3] アセトアミド,2−(2−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[638150−82−0] アセトアミド,2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)[638150−79−5] アセトアミド,2−[(4−クロロフェニル)チオ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[593240−71−2] アセトアミド,2−[5−メチル−2−(1−メチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[593240−69−8] アセトアミド,2−(4−エチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[496921−25−6] アセトアミド,2−(2,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[461446−43−5] アセトアミド,2−(3,4−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[438477−86−2] アセトアミド,2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[433948−36−8] アセトアミド,2−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[433947−37−6] アセトアミド,2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[432539−68−9] アセトアミド,2−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[430462−84−3] アセトアミド,2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[429631−57−2] アセトアミド,2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[429626−19−7] アセトアミド,2−(4−メトキシフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[426250−14−8] プロパンアミド,2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[424814−81−3] アセトアミド,2−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[424814−50−6] アセトアミド,2−(4−クロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[424814−18−6] アセトアミド,2−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[405076−76−8] アセトアミド,2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[405076−63−3] アセトアミド,2−フェノキシ−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[339060−39−8] アセトアミド,2−(4−ブロモフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[332399−46−9] アセトアミド,2−(4−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[305341−04−2] アセトアミド,2−(3−ブロモフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[298701−43−6] アセトアミド,2−(4−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
[351418−76−3] アセトアミド,2−(3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
nは1、2、3、または4であり、
ZはO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2は水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3は水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3はR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R
9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmは1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10は各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−、Het1、−NR13R14、−O−(C=O)−NR21R22、−O−(C=O)−C1−4アルキル、カルボニル−NR23R24または場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5は場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5は1個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Het3もしくはハロ置換基で置換された−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は水素またはC1−6アルキルを表し、
R11およびR12は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
R15およびR16は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R17およびR18は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R19およびR20は各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21およびR22は各々独立して水素、Ar2または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R23およびR24は各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、Het4または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
ここでRiは水素またはC1−4アルキルを表しそしてoは1または2であり、
Het2はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het4はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ar1は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ar2は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、ただし該式(I)の化合物がN−アダマンチル−2−イル−2−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
(i)nが1、2、3、または4であり、
(ii)ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
(iii)R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(iv)R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
(v)R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(vi)R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(vii)R5が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、特にR5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(viii)R6が水素を表し、
(ix)R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(x)R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(xi)R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す。
nが1、2、3、または4であり、
ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、特にR5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、
R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す。
(i)nが1、2、3、または4であり、
(ii)ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
(iii)R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または
(iv)場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(v)R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
(vi)R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(vii)R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(viii)R5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Het1、−NR13R14、−O−(C=O)−NR21R22、−O−(C=O)−C1−4アルキル、カルボニル−NR23R24または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5が1個もしくはそれ以上のHet3もしくはハロ置換基で置換された−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し、
(ix)R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
(x)R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−、特に水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニル−、を表し、
(xi)R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
(xii)R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−、特に水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(xiii)R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アル
キルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−、特に水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(xiv)R19およびR20が各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(xv)R21およびR22が各々独立して水素、Ar2または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(xvi)R23およびR24が各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、Het4または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(xvii)Het1がピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
特にHet1が式
(xviii)Het2がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にHet2がモルホリニルを表し、
(xix)Het3がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にHet3がモルホリニルを表し、
(xx)Het4がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にHet4がピペリジニルを表し、
(xxi)Ar1が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
(xxii)Ar2が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
(i)nが1、2、3、または4であり、
(ii)ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
(iii)R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または
(iv)場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(v)R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
(vi)R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(vii)R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(viii)R5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、
(ix)R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
(x)R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(xi)R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(xii)R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(xiii)R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す。
(i)nが1、2、3、または4であり、
(ii)ZがO、S、NR6またはSO2、特にOまたはNR6、を表し、
(iii)R1が水素またはC1−4アルキルを表し、
(iv)R2が水素またはC1−4アルキルを表し、
(v)R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(vi)R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−NR11R12、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、または場合により1個もしくは可能なら2もしくは3個のハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(vii)R5が水素、ハロ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Het1、NR13R14、−O−(C=O)−C1−4アルキル、−カルボニル−NR23R24を表し、或いはR5が場合によりNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5がハロまたはHet3で置換されていてもよい−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し
、
(viii)R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(ix)R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
(x)R17およびR18が各々独立してC1−4アルキルを表し、
(xi)R19およびR20が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(xii)R21およびR22が各々独立して水素またはAr2を表し、
(xiii)R23およびR24が各々独立して水素またはHet4を表し、
(xiv)Het1が式
ここでRiが水素またはC1−4アルキルを表しそしてoが1または2であり、
(xv)Het2がモルホリニルを表し、
(xvi)Het3がモルホリニルを表し、
(xvii)Het4がピペリジニルを表し、
(xviii)Ar1およびAr2が各々独立して場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
(i)nが1、2、3、または4であり、
(ii)ZがO、SまたはSO2、特にOを表し、
(iii)R1が水素またはC1−4アルキルを表し、
(iv)R2が水素またはC1−4アルキルを表し、
(v)R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(vi)R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、−NR11R12、C1−4アルキルオキシ−または場合により1個または可能なら2もしくは3個のハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
(vii)R5が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、
(viii)R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す。
(i)nが1、2、3、または4であり、
(ii)R1が水素を表し、
(iii)R3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(iv)R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−、またはC1−4アルキルを表し、特にR4がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
(v)R5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、特にR5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、さらにより特にR5が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、
(vi)R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(vii)R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(viii)R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す。
(i)nが1または2であり、
(ii)R1がC1−4アルキル、特にメチルを表し、
(iii)R2がC1−4アルキル、特にメチルを表し、
(iv)R3が水素を表し、
(v)R4が水素、ハロ、−NR11R12、C1−4アルキルオキシ−、またはC1−4アルキルを表し、特にR4がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
(vi)R5が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、特にR5が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置
換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、より特にR5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、さらにより特にR5が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシまたはアミノを表し、
(vii)R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、特にR11およびR12がメチルを表し、
(viii)R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、特にR13が水素またはC1−4アルキルを表しそしてR14がC1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−を表し、さらにより特にR13が水素またはメチルを表しそしてR14がメチル、メチル−SO2−、エチル−SO2−またはモノ−もしくはジ(メチル)アミノ−SO2−を表し、
(ix)R17およびR18が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、特にR17およびR18がメチルを表し、
(x)R19およびR20が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、特にR19およびR20が各々独立して水素、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
(xi)R21およびR22が各々独立して水素またはAr2を表し、特にR21およびR22が各々独立して水素またはメチルフェニルを表し、
(xii)R23およびR24が各々独立して水素またはHet4を表し、特にR23およびR24が各々独立して水素またはピペリジニルを表し、
(xiii)Het2がモルホリニルを表し、
(xiv)Het3がモルホリニルを表し、
(xv)Het4がピペリジニルを表し、
(xvi)Ar1がC1−4アルキルで置換されたフェニルを表し、そして
(xvii)Ar2がC1−4アルキルで置換されたフェニルを表す。
nは1、2、3、または4であり、
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2は水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3は水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3はR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmは1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10は各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−、Het1、−NR13R14、−O−(C=O)−NR21R22、−O−(C=O)−C1−4アルキル、カルボニル−NR23R24または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5は場合によりハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5は1個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Het3もしくはハロ置換基で置換された−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
R15およびR16は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−、特に水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R17およびR18は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−、特に水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R19およびR20は各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21およびR22は各々独立して水素、Ar2または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R23およびR24は各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、Het4または場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
ここでRiは水素またはC1−4アルキルを表しそしてoは1または2であり、特にHet1は式
ここでRiは水素またはC1−4アルキルを表しそしてoは1または2であり、
Het2はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にHet2はモルホリニルを表し、
Het3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にHet3はモルホリニルを表し、
Het4はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にHet4はピペリジニルを表し、
Ar1は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ar2は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物と称するZがOを表す式(I)の化合物の化合物、ただし該式(Ii)の化合物が
アセトアミド,N−トリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(9CI)
アセトアミド,2−[4−(1−メチルプロピル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
ブタンアミド,2−フェノキシ−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2−ブロモ−4−エチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,N−トリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル−2−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−(9CI)
アセトアミド,2−(2,3−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,4−ジブロモ−6−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[(4−クロロフェニル)チオ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[5−メチル−2−(1−メチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−エチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3,4−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−メトキシフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
プロパンアミド,2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−フェノキシ−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3−ブロモフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
N−アダマンタン−2−イル−2−o−トリルオキシ−アセトアミド
以外であるか或いは該式(Ii)の化合物でR5が水素を表す場合にはR1およびR2が
C1−4アルキルを表す化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態も興味がある。
nが1、2、3、または4であり、
R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、特にR5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、
R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す、
式(Ii)の化合物であるが該式(Ii)の化合物でR5が水素を表す場合にはR1およびR2がC1−4アルキルを表す化合物。
(i)nが1、2または3であり、特にnが1であり、
(ii)ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、特にZがOを表し、
(iii)R1が水素またはC1−4アルキルを表し、特にR1がC1−4アルキル、さらにより特にメチルを表し、
(iv)R2が水素またはC1−4アルキルを表し、特にR2がC1−4アルキル、さら
により特にメチルを表し、
(v)R3が水素またはC1−4アルキルを表し、特にR3がC1−4アルキル、さらにより特にメチル、を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
(vi)R4が水素、ハロ、NR11R12、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシ−または場合により1個または可能なら2もしくは3個のハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、特にR4がCl、F、Br、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミン、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
(vii)R5が水素、アミノ、ヒドロキシ、Het1またはNR13R14を表し、特にR5がアミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニルアミン、エチルスルホニルアミン、ジメチルアミンスルホニルアミン、ヒドロキシカルボニル、3−メチル−2−オキソ−ピロリジニルまたは2−オキソ−オキサゾリジニルを表し、
(viii)R11が水素またはC1−4アルキルを表し、特にR11が水素またはメチルを表し、
(ix)R12がC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルを表し、
(x)R13が水素またはC1−4アルキルを表し、特にR13が水素またはメチルを表し、
(xi)R14がC1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−を表し、
(xii)Het1がピロリジニル、オキサゾリルまたは式
2,3−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−1,4−ベンゾジオキシン−2−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)−プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)−プロパンアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−3−メチル−2−ベンゾフランカルボキサミド、
3,4−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボキサミド、
2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−,(2R)−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−ベンゾフランカルボキサミド、
2,3−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−ベンゾフランカルボキサミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−7−メトキシ−2−ベンゾフランカルボキサミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]−プロパンアミド、
3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ
[3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボキサミド、
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、2−[(4−クロロフェニル)チオ]−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、
2,2−ジフルオロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(3−メチルフェノキシ)−アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチル−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)−プロパンアミド、
3,4−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−6−メチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチル−プロパンアミド、
2−(2−ブロモフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、
2−(3,5−ジメトキシフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、
2−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、2−[3−(アセチルアミノ)フェノキシ]−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパンアミド、
2−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(2−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−o−トリルオキシ−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(2−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、
(3R,5S)−4−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]トリシクロ [3.3.1.13,7]デカン−1−カルボン酸、
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−(ジメチルアミノ)スルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−N−[(1R,3S)−5−(3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−(ジメチルアミノ)スルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−エタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
2−(3−ブロモ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル] −2−メチル−プロピオンアミド
2−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−N−[(1R,3S)−5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル] ]−プロピオンアミド
よりなる群から選択される。
2,3−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−1,4−ベンゾジオキシン−2−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)−プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)−プロパンアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシク
ロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−3−メチル−2−ベンゾフラン−カルボキサミド、
3,4−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボキサミド、
2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−(ジメチルアミノ)スルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−(ジメチルアミノ)スルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(2−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、N−[(1R,3S)−5−エタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
(3R,5S)−4−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]トリシクロ [3.3.1.13,7]デカン−1−カルボン酸、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−N−[(1R,3S)−5−(3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル] ]−プロピオンアミド、
2−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−N−[(1R,3S)−5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル] ]−プロピオンアミド、
2−(3−ブロモ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、または
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル] −2−メチル−プロピオンアミド
よりなる群から選択される。
は典型的には、反応混合物を数時間(2−8時間)にわたり室温において撹拌することにより行われる。
−Rは場合により1個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Het3またはハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルをさし、ここでHet3は式(I)の化合物に関して以上で定義されており、
−R25、R26およびR27は各々独立して水素、ハロ、またはC1−4アルキルを表し、ここで該C1−4アルキルは場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR19、R20およびHet2は式(I)の化合物に関して以上で定義されており、
−R28およびR29は各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、
−R30は水素またはC1−4アルキルを表し、ここで該C1−4アルキルは場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR19、R20およびHet2は式(I)の化合物に関して以上で定義されており、
−R31はC1−6アルキルを表し、ここで該C1−6アルキルは場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR19、R20およびHet2は式(I)の化合物に関して以上で定義されており、そして
−Z、R1、R2、R3、R4、R13、R14、n、o、およびRiは式(I)の化合物に関して以上で定義されている。
(i)1個もしくは複数の保護基を除去し、
(ii)式(I)の化合物またはその保護された形態を別の式(I)の化合物またはその保護された形態に転化し、
(iii)式(I)の化合物またはその保護された形態を式(I)の化合物またはその保
護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
(iv)式(I)の化合物またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)の化合物またはその保護された形態に転化し、
(v)式(I)の化合物またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)の化合物またはその保護された形態の別のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
(vi)式(I)の化合物が(R)および(S)エナンチオマーの混合物として得られる場合には混合物を分解して所望するエナンチオマーを得る。
Wutz, Wiley Interscience (1991)に完全に記載されている。
(18th ed.,Mack Publishing Company,1990,特にPart8:Pharmaceutical preparations and their Manufacture参照)に記載されているもの、を用いて製造することができる。治療的に有効な量の活性成分としての特定化合物を、塩基形態または付加塩形態で、投与に望ましい調合形態によって広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密の混合物状で組み合わせる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは、例えば経口、皮下、もしくは非経口投与の如き全身的投与、または例えば吸入、鼻噴霧、点眼剤を介するもしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などによる局部的投与に適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調合物の場合には一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類など;または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分に殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液を製造することもでき、この場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなることができ、これらの添加剤は皮膚に対して有意な悪影響を生ずるものでない。該添加剤は皮膚への投与を促進させることができおよび/または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として、投与することができる。局部適用に適する組成物としては、薬品を局部的に投与するために一般的に使用される全ての組成物、例えばクリーム剤、ジェリー剤、塗布剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、サルブ剤、散剤など、が列挙できる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き噴射剤を用いるまたは例えばポンプ噴霧の如く噴射剤を用いないエーロゾル剤、滴下剤、ローション剤もしくはスワブにより適用できる例えば濃稠化組成物の如き半固体によるものでもよい。特に、半固体組成物、例えばスワブ剤、クリーム剤、ジェリー剤、軟膏剤など、が簡便に使用されるであろう。
下記の工程では以下の略語が使用された:「DIPE」はジイソプロピルエーテルを示し、「EtOAc」は酢酸エチルを示し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを示し、「TEA」はN,N−ジエチルエタンアミンを示し、「DMAP」はN,N−ジメチル−4−ピリジンアミンを示し、「EDCT」は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを示し、「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾールを示し、「NMM」は4−メチルモルホリンを示し、「DIPCDI」はN,N’−ジイソプロピル−カルボジイミドを示しそして「DIPEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミンを示す。ExtrelutTMはメルク(Merck)KgaA(ダルムスタッド、ドイツ)の製品でありそして珪藻土を含んでなる短カラムである。Supelcoは予備充填されたシリカゲル液体クロマトグラフィーカラムである。ある種の化学物質に関しては化学名、例えばジクロロメタンに関してはCH2Cl2、メタノールに関してはCH3OH、塩酸に関してはHCl、硫酸に関してはH2SO4、そして炭酸水素ナトリウムに関してはNaHCO3、が使用された。
実施例A.1
実施例A.2
実施例A.3
a)
b)
c)
実施例A.4
a)
b)
g)を加え、そして混合物を14℃において水素化した。混合物を濾過し、そして蒸発させて、1.3gの中間体8をそのシスおよびトランス異性体の1対1混合物として生成した。
B.化合物の製造
実施例B.1
実施例B.2
実施例B.3
38−8](0.00028モル)のジクロロメタン(5ml)およびDMF(5ml)中混合物を撹拌しそして1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.00033モル)を加えた。次に混合物を10分間にわたり撹拌しそしてN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン,一塩酸塩[25952−53−8](0.00033モル)を加えた。生じた混合物を10分間にわたり撹拌しそして(1α,3α,4α,5β,7α)−4−アミノトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オール[62058−03−1] (0.00033モル)を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌しそして次に溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2)により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.094gの化合物3を生成した。
実施例B.4
a)
b)
実施例B.5
実施例B.6
実施例B.7
2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル(Supelco)上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2)により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.057gの化合物29を生成した。
実施例B.8
実施例B.9
a)
b)
実施例B.11
実施例B.12
実施例B.13
a)
b)
実施例B.14
実施例B.15
実施例B.16
a)
b)
c)
実施例B.17
実施例B.18
a)
b)
実施例B.19
実施例B.20
実施例B.21
実施例B.22
実施例B.23
004モル)を加えそして混合物を30分間にわたり撹拌した。5−フェニル−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−2−アミン[733695−05−1](0.0035モル)のCH2Cl2(25ml)およびDMF(7ml)中混合物を滴下した。反応混合物を一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2中に溶解しそしてNa2CO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAc 98/2)により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、化合物49を生成した。
実施例B.24
b)
LCMS−方法:
40℃に設定されたカラムヒーターを有するウォーターズ・アライアンス(Water
s Alliance)HT2790システムによりHPLC勾配が与えられた。カラムからの流はウォーターズ996光ダイオード列(PDA)検知器と正および負のイオン化方式で操作される電子噴霧イオン化源を有するウォーターズ−マイクロマス(Waters−Micromass)ZQ質量分光計に分離された。
実施例C1:11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型および2型に対する化合物の効果を試験するための細胞検定
11β−HSD1活性に対する効果を分化した3T3−L1細胞およびラット肝細胞中で測定した。
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」(A.I.)は式(I)の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
錠剤芯の製造
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニルピロリドン(10g)の約200mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース(100g)および水素化された植物油(15g)を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが10mgの活性成分を含んでなる10,000個の錠剤を生成した。
メチルセルロース(10g)の変性エタノール(75ml)中溶液にエチルセルロース(5g)のCH2Cl2(150ml)中溶液を加えた。次にCH2Cl2(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融しそしてジクロロメタン(75ml)中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)および濃色懸濁液(30ml)を加えそして全体を均質化した。コーティング装
置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
Claims (19)
- 薬品として使用するための、式
nは1、2、3、または4であり、
ZはO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2は水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3は水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3はR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmは1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10は各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Het1、−NR13R14、−O−(C=O)−NR21R22、−O−(C=O)−C1−4アルキル、カルボニル−NR23R24または場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5は場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5は1個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Het3もしくはハロ置換基で置換された−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は水素またはC1−6アルキルを表し、
R11およびR12は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
R15およびR16は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R17およびR18は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R19およびR20は各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21およびR22は各々独立して水素、Ar2または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R23およびR24は各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、Het4または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
ここでRiは水素またはC1−4アルキルを表しそしてoは1または2であり、
Het2はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het4はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ar1は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ar2は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
を有する化合物、ただし該式(I)の化合物がN−アダマンチル−2−イル−2−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - 薬品として使用するための、
nが1、2、3、または4であり、
ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もし
くはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、
R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、そして
R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す、
請求項1に記載の化合物、ただし該化合物がN−アダマンチル−2−イル−2−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物。 - nが1、2、3、または4であり、
ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Het1、−NR13R14、−O−(C=O)−NR21R22、−O−(C=O)−C1−4アルキル、カルボニル−NR23R24または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5が1個もしくはそれ以上のHet3もしくはハロ置換基で置換された−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し、
R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシカルボニル−を表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R19およびR20が各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21およびR22が各々独立して水素、Ar2または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R23およびR24が各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、Het4または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1がピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
ここでRiが水素またはC1−4アルキルを表しそしてoが1または2であり、
Het2がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het3がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het4がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ar1が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ar2が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す、
式(I)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - nが1、2、3、または4であり、
ZがO、S、NR6、SOまたはSO2を表し、
R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、
フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、
R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、そして
R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す、
請求項3に記載の化合物。 - 式(Ii)
nは1、2、3、または4であり、
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2は水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3は水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3はR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmは1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10は各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−、Het1、−NR13R14、−O−(C=O)−NR21R22、−O−(C=O)−C1−4アルキル、カルボニル−NR23R24または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5は場合によりハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5は1個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Het3もしくはハロ置換基で置換された−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカ
ルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
R15およびR16は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R17およびR18は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−またはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R19およびR20は各々独立して水素、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21およびR22は各々独立して水素、Ar2または場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R23およびR24は各々独立して水素、C1−4アルキルカルボニル、Het4または場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
ここでRiは水素またはC1−4アルキルを表しそしてoは1または2であり、
Het2はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het4はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ar1は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ar2は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、ただし該式(Ii)の化合物が
アセトアミド,N−トリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(9CI)
アセトアミド,2−[4−(1−メチルプロピル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
ブタンアミド,2−フェノキシ−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2−ブロモ−4−エチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,N−トリシクロ[3.3.1.13,7]デセ−2−イル−2−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−(9CI)
アセトアミド,2−(2,3−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,4−ジブロモ−6−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[(4−クロロフェニル)チオ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[5−メチル−2−(1−メチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−エチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3,4−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−メトキシフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
プロパンアミド,2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−フェノキシ−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−ブロモフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3−ブロモフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(4−クロロフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)
アセトアミド,2−(3−メチルフェノキシ)−N−トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル−(9CI)または
N−アダマンタン−2−イル−2−o−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - nが1、2、3、または4であり、
R1が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R2が水素、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、NR11R12、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR4が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される1個または可能なら2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、特にR5がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR13R14または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR15R16から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、R5が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、
R6が水素またはC1−4アルキルを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R15およびR16が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、そして
R17およびR18が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す、
請求項5に記載の化合物、ただし該式(Ii)の化合物においてR5が水素を表す場合にはR1およびR2がC1−4アルキルを表す化合物。 - 薬品として使用するための、
nが1、2、3、または4であり、
ZがO、S、NR6またはSO2、特にOまたはNR6を表し、
R1が水素またはC1−4アルキルを表し、
R2が水素またはC1−4アルキルを表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−NR11R12、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、または場合により1個もしくは可能なら2もしくは3個のハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5が水素、ハロ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Het1、NR13R14、−O−(C=O)−C1−4アルキル、−カルボニル−NR23R24を表し、或いはR5が場合によりNR17R18から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5がハロまたはHet3で置換されていてもよい−O−(=O)−C1−4アルキルを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
R17およびR18が各々独立してC1−4アルキルを表し、
R19およびR20が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21およびR22が各々独立して水素またはAr2を表し、
R23およびR24が各々独立して水素またはHet4を表し、
Het1が式
ここでRiが水素またはC1−4アルキルを表しそしてoが1または2であり、
Het2がモルホリニルを表し、
Het3がモルホリニルを表し、
Het4がピペリジニルを表し、
Ar1およびAr2が各々独立して場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す、
式(I)の化合物、ただし該式(I)の化合物がN−アダマンチル−2−イル−2−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - 薬品として使用するための、
nが1、2、3、または4であり、
ZがO、SまたはSO2、特にOを表し、
R1が水素またはC1−4アルキルを表し、
R2が水素またはC1−4アルキルを表し、
R3が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−を表し、或いはR3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、−NR11R12、C1−4アルキルオキシ−または場合により1個または可能なら2もしくは3個のハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R5が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、そして
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す、
式(I)の化合物、ただし該式(I)の化合物がN−アダマンチル−2−イル−2−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - nが1、2、3、または4であり、
ZがOを表し、
R1が水素またはC1−4アルキル、特に水素またはメチルを表し、
R3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−、またはC1−4アルキルを表し、特にR4がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、そして
R5が水素、アミノまたはヒドロキシ、特にアミノまたはヒドロキシを表す、
式(I)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - nが1、2、3、または4であり、
R1が水素を表し、
R3がR2と組み合わされて一緒に−O−CH2−(a)、−NR7−CH2−(b)、−(CR8R9)m−(c)および−CR10=(d)よりなる群から選択される2価基を形成し、ここでmが1または2を表しそしてR7、R8、R9およびR10が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R4が水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−、またはC1−4アルキルを表し、特にR4がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、そして
R5が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表す、
請求項9に記載の化合物。 - nが1、2または3であり、
R1がC1−4アルキル、特にメチルを表し、
R2がC1−4アルキル、特にメチルを表し、
R3が水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ、特に水素、メチルまたはメトキシを表し、
R4が水素、ハロ、−NR11R12、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたは場合により1個または可能なら2もしくは3個のハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、特にR4がメチル、エチル、ジメチルアミン、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
R5が水素、ハロ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Het1、−NR13R14、−O−(C=O)−NR21R22、−O−(C=O)−C1−4アルキル、−カルボニル−NR23R24または場合によりNR17R18で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシを表し、或いはR5が1個もしくはそれ以上のHet3もしくはハロ置換基で置換された−O−(C=O)−C1−4アルキルを表し、特にR5がヒドロキシ、アミノ、メチルスルホニルアミン、エチルスルホニルアミン、メチルカルボニルアミン、エチルカルボニルアミン、ジメチルアミノスルホニルアミン、クロロメチルカルボニルアミン、トリフルオロエチルスルホニルアミンまたはメチルフェニルスルホニルアミンを表し、
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルを表し、特にR11およびR12がメチルを表し、
R13およびR14が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−6アルキル−SO2−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−SO2−、Ar1−SO2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−カルボニル−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、ここで該C1−6アルキル−SO2−、C1−4アルキル−オキシカルボニルまたはC1−4アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、C1−4アルキルオキシカルボニル、NR19R20およびHet2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
R17およびR18が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、特にR17およびR18がメチルを表し、
R19およびR20が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、特にR19およびR20が各々独立して水素、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R21およびR22が各々独立して水素またはAr2を表し、特にR21およびR22が各々独立して水素またはメチルフェニルを表し、
R23およびR24が各々独立して水素またはHet4を表し、特にR23およびR24が各々独立して水素またはピペリジニルを表し、
Het2がモルホリニルを表し、
Het3がモルホリニルを表し、
Het4がピペリジニルを表し、
Ar1がC1−4アルキルで置換されたフェニルを表し、そして
Ar2がC1−4アルキルで置換されたフェニルを表す、
式(I)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - nが1または2であり、
R1がC1−4アルキル、特にメチルを表し、
R2がC1−4アルキル、特にメチルを表し、
R3が水素を表し、
R4が水素、ハロ、−NR11R12、C1−4アルキルオキシ−、またはC1−4アルキルを表し、特にR4がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
R5が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、そして
R11およびR12が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表す、
請求項11に記載の化合物。 - 化合物が
2,3−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−1,4−ベンゾジオキシン−2−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)−プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)−プロパンアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、
N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−3−メチル−2−ベンゾフラン−カルボキサミド、
3,4−ジヒドロ−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボキサミド、
2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド、2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−(ジメチルアミノ)スルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−(ジメチルアミノ)スルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(2−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、N−[(1R,3S)−5−エタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオンアミド、
(3R,5S)−4−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]トリシクロ [3.3.1.13,7]デカン−1−カルボン酸、
N−[(1R,3S)−5−アミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド、2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−N−[(1R,3S)−5−(3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル] ]−プロピオンアミド、
2−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−N−[(1R,3S)−5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)トリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル] ]−プロピオンアミド、
2−(3−ブロモ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミ
ド、または
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−[(1R,3S)−5−メタンスルホニルアミノトリシクロ [3.3.1.13,7]デセ−2−イル] −2−メチル−プロピオンアミド
よりなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な11β−HSD1阻害量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容可能な担体を有効な11β−HSD1阻害量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項14で定義された製薬学的組成物の製造方法。
- 薬品として使用するための請求項3、4、5、6、9、10、11または12のいずれか1項に記載の化合物。
- 過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障を処置するための薬品の製造における請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用薬品の製造における抗高血圧症剤と組み合わせにおける請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質と組み合わせにおける成分としての請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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