ES2354822T3 - 2-fenilaminobenzamidas 5-sustituidas como inhibidores de mek. - Google Patents

2-fenilaminobenzamidas 5-sustituidas como inhibidores de mek. Download PDF

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Hitoshi Iikura
Nobuo Shimma
Shinji Tsujii
Eisaku Mizuguchi
Kosuke Aso
Masami Kohchi
Masanori Miwa
Yasunori Kohchi
Satoshi Aida
Yoshiaki Isshiki
Yasuaki Matsubara
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Abstract

Compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en - ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y - NRaRb; X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (i); --Y-Z-W (i) en la que Y representa -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO-, o -NR8SO2-; Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W'; donde R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -ORa, o -COR9; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb; R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb; R8 y R9 pueden estar unidos a la cadena de alquileno de Z o forman un grupo heterocíclico a través de una unión al sustituyente representado por Ra o Rb de W, o alternativamente, X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (ii): en la que Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un enlace sencillo, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-, ­NRa-, o -SO2-; Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W'; en las fórmulas anteriores (i) y (ii), W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-átomo de halógeno, -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y - NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en, -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino; siempre que, cuando X es el grupo representado por la fórmula anterior (i) e Y no es -O-, W puede ser un átomo de hidrógeno.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad inhibitoria de MEK y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, productos intermedios para la síntesis de los compuestos, y 5 composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Pueden usarse los compuestos de la presente invención como inhibidores de MEK. Pueden usarse los compuestos para tratar enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres, psoriasis, reestenosis, enfermedades autoinmunitarias, y aterosclerosis, y otras enfermedades tales como secuelas de insuficiencia cardiaca, rechazo de 10 heteroinjerto, osteoartritis, artritis reumatoide crónica, asma, fibrosis quística, hepatomegalia, hipertrofia cardiaca, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico, e infección por VIH.
Antecedentes de la técnica
La supervivencia celular se regula mediante diversas señales extracelulares, por ejemplo, factores de crecimiento, citocinas, y matrices extracelulares (ECM), a través de receptores de superficie celular. 15
Dos rutas principales de transducción de señales regulan el procedimiento de transducción de señale desde la superficie celular hasta el núcleo. Una es la ruta de señalización de Ras, y la otra es la ruta de PI3K (fosfatidilinositol 3 cinasa). La ruta de PI3K se activa o bien a través de receptores de superficie celular o bien indirectamente mediante Ras. La presente invención se centra en la ruta de señalización de Ras.
La cascada de MAPK (proteína cinasa activada por mitógeno) que comprende tres cinasas, concretamente, 20 Raf, MEK (cinasa MAPK o ERK), y ERK (cinasa regulada por estimulo extracelular), es un componente clave de la ruta de señalización de Ras. La cascada se inicia con la activación de Ras y en respuesta a señales extracelulares, desempeña un papel importante en la regulación de la proliferación, diferenciación y transformación celular (Person, G., F. Robinson, T. Beers Gibson, B. Xu, M. Karandikar, K. Berman, y M. H. Cobb. Endocrine Rev., 22, 153-183 (2001); Bryan A. Ballif y John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 397-408 (2001); Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol., 71 25 479-500 (1999); Lewis TS, Shapiro PS y Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139 (1998); Kolch W, Biochem. J., 351,289-305 (2000); Judith S Sebolt-Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000); Roman Herrera y Judith S. Sebolt-Leopold, Treds in Molecular Medicine, 8, S27-S31 (2002)).
La activación de Ras se regula a través de la interacción entre factores de intercambio de GTP (GEF) y proteínas que activan GTPasa (GAP) (Giorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli, Arianna Tocchetti, Metello 30 Innocenti, Giuseppina Giardina y Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19, 2393-2398 (2000)). Los GEF activan Ras a través de la formación del complejo Ras-GTP, y las GAP inactivan Ras a través de la formación del complejo Ras-GDP. La activación de Ras resulta de señales extracelulares mediadas por factor de crecimiento a receptores de superficie celular o de mutaciones de Ras. Las mutaciones de Ras se encuentran en muchas células cancerosas humanas. Se sabe que tales mutaciones de Ras dan como resultado la activación de Ras sostenida (complejo GTP) y desempeñan 35 papeles claves en la proliferación de células cancerosas humanas.
La Ras activada interactúa con Raf-1, una proteína cinasa de serina/treonina, para activar Raf-1 (Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J y Rapp UR, Trends Biochem. Sci., 19, 474-480 (1994); Stokoe D, Macdonald SG, Cadwallader K, Symons M y Hacock JF, Science, 264, 1463-1467 (1994)).
Entonces la Raf-1 activada fosforila y activa MEK1 y MEK2. Se fosforila MEK en dos residuos de serina 40 (Ser218 y Ser222) (Dent P, Haser W, Haystead TA, Vincent LA, Roberts TM y Sturgill TW, Science, 257, 1404-1407 (1992); Crews CM, Alessandrini A y Erikson RL, Science, 258, 478-480 (1992); Her JH, Lakhani S, Zu K, Vila J, Dent P, Sturgill TW y Weber MJ, Biochem. J., 296, 25-31 (1993); Alessi, D. R., Y. Saito, D. G. Campgell, P. Cohen, G. Sithanandam, U. Rapp, A. Ashworth, C. J. Marshall, y S. Cowley. Trends Biochem. Sci. 21 373-372 (1994); Zheng, C. F., y K. L. Guan. J. Biol. Chem. 268, 23933-23939 (1993)). 45
MEK es una cinasa de especificidad dual. MEK activada fosforila ERK1 y ERK2 en residuos de tirosina (185) y treonina (183) (Anderson NG, Maller JL, Tonks NK y Sturgill TW, Nature, 343, 651-653 (1990); Seger R y Krebs EG, FASEG J, 9 716-735 (1995)).
La fosforilación de ERK mediada por MEK da como resultado no sólo la activación de ERK sino también la translocación de ERK en el núcleo. 50
La ERK activada (MAPK) activa diversos sustratos, por ejemplo, factores de transcripción en el citoplasma y núcleo, y el resultado es que la activación conduce a cambios celulares (proliferación, diferenciación, y transformación) dependiendo de la señal extracelular.
MEK tiene una especificidad de sustrato rigurosa. ERK1 y ERK2 son los únicos sustratos de la fosforilación de MEK que se han identificado (Seger R, Ahn NG, Posada J, Munar ES, Jensen AM, Cooper JA, Cobb MH y Kregs EG, J. Biol. Chem., 267, 14373-14381 (1992)).
Se sugiere que la especificidad de sustrato rigurosa (sustratos limitados: ERK1 y 2) y especificidad dual (fosforilación tanto en tirosina como en treonina), que son propiedades únicas de MEK pero se encuentran raramente en 5 otras cinasas, desempeñan un papel central en la integración de señales de MEK en la ruta de MAPK.
Se muestra que la activación constitutiva de la ruta de MEK/MAPK está asociada con los fenotipos neoplásicos de un número relativamente grande de tipos de células cancerosas (Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T, Oka H, Yoshida O, Shimada Y, Ari-I S, Wada H, Fujimoto J, Kohno M, oncogene, 18, 813 (1999); Kim SC, Hahn JS, Min YH, Yoo NC, Ko YW, Lee WJ, Blood, 93, 3893 (1999); Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97, 1823 (2001)). 10
Además, se ha notificado que la activación constitutiva de MEK da como resultado la alteración celular (transformación o canceración) (Cowley S, Paterson H, Kemp P y Marshall CJ, Cell, 77, 841-852 (1994); Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasawa K, Vande Woude GF y Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994)).
Además, estudios de inhibidores de MEK (PD98059 y otros) han revelado que la inhibición de MEK no sólo da 15 como resultado la proliferación celular dañada, sino que también tiene un impacto sobre diversos acontecimientos celulares, incluyendo diferenciación celular, apoptosis, y angiogénesis (Dudley DT, Pang L, Decker SJ, Bridges AJ y Saltiel AR, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7686-7689 (1995); Alessi DR, Cuenda A, Cohen P, Dudley DT y Saltiel AR, J. Biol. Chem., 270, 27489-27494 (1995); Pages G, Lenorman D, L’Allemain G, Chambard JC, Meloche S y Puyssegur J, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 8319-8323 (1993); Pang L, Sawada T, Decker SJ y Saltiel AR., J. Biol. Chem., 270, 20 13585-13588 (1995); Finalay D, Healy V, Furlong F, O’Connell FC, Keon NK y Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000); Holmstrom TH, Tran SE, Johnson VL, Ahn NG, Chow SC y Eriksson JE, Mol. Cell. Biol., 19, 5991-6002 (1999); Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S y Cherexh DA, J. Cell Biol., 141, 1255-1263 (1998); Milanini J, Vinals F, Pouyssegur J y Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)).
Los hallazgos descritos anteriormente sugieren que MEK, uno de los principales mediadores en la cascada de 25 MAPK, puede servir como un objetivo potencial para agentes terapéuticos usados en el tratamiento de enfermedades provocadas por proliferación celular aberrante.
Hay muchos inhibidores de MEK notificados anteriormente incluyendo, por ejemplo, compuestos que tienen la estructura de esqueleto de un ácido 2-fenilaminobenzoico o un derivado del mismo, y que comprenden diversos tipos de sustituyentes en diferentes posiciones (patente estadounidense n.º 6251943; patente estadounidense n.º 6310060; 30 patente estadounidense n.º 6506798; publicaciones internacionales WO 98/37881; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/35435;WO 00/35436; WO 00/37141; WO 00/40235; WO 00/40237; WO 00/41505; WO 00/41994; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/64856; WO 01/05390; WO 01/05391; WO 01/05392; WO 01/05393; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 02/18319; WO 03/062189; WO 03/062191; WO 03/077855; WO 03/077914; WO 04/056789; y publicación Kokai de solicitud de patente japonesa n.º (JP-A) 2001-55376 (solicitud de patente japonesa 35 publicada no examinada)). Los compuestos notificados anteriormente también incluyen derivados de N-alcoxi-2-fenilamino-benzamida que tienen un residuo alcoxilo como el sustituyente en el átomo de nitrógeno de amida. Además, los compuestos notificados también incluyen compuestos que comprenden como sustituyente, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo sulfamoilo, o similares, en la posición 5 del anillo de benzamida (publicaciones internacionales WO 98/37881; WO 99/01426; WO 00/42003; WO 01/68619; y WO 02/06213). 40
Mientras tanto, el efecto anticancerígeno de compuestos que comprenden el rasgo distintivo de un inhibidor de MEK, tal como se notifica, ha llamado la atención. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, el compuesto CI-1040 descrito a continuación (en el ejemplo 95 del documento WO99/01426). Se notificó el resultado de un ensayo clínico de fase I del compuesto CI-1040 en el American Society of Clinical Oncology Annual Meeting en 2002 (American Society of Clinical Oncology Annual Meeting en 2002 (resúmenes n.º 320 y 321; 18-21 de mayo de 2002)). Sin embargo, se han 45 señalado diversos problemas, por ejemplo, hidrólisis rápida e inactivación del compuesto in vivo; alta solubilidad en lípidos y baja solubilidad en agua; y una amplia variabilidad entre pacientes de parámetros farmacocinéticos. Por tanto, se finalizó el ensayo clínico para CI-1040. Actualmente, PD0325901 (documento WO 02/06213) está actualmente en el estadio de un ensayo clínico de fase II en los EE.UU.
Mientras tanto, hay notificaciones sobre métodos de prevención o tratamiento de la artritis reumatoide o la osteoartritis usando compuestos que tienen actividad de inhibición de MEK (publicaciones internacionales WO 00/35436; WO 01/68619; y JP-A 2001-55376).
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar agentes terapéuticos o preventivos para enfermedades 5 proliferativas, que tienen seguridad excelente, presentan fuerte efecto inhibitorio de MEK, y son estables in vivo y solubles en agua.
A través de diversos estudios intensivos, los presentes inventores descubrieron que derivados de N-alcoxi-2-fenilamino-benzamida que comprenden un sustituyente en la posición 5 del anillo tienen un efecto inhibitorio de MEK inesperadamente fuerte y alta solubilidad en agua, y son altamente estables in vivo. Además, los inventores 10 descubrieron que los compuestos de la presente invención tienen efectos de supresión del crecimiento tumoral y de supresión del inicio de la artritis, y que podrían servir como agentes terapéuticos o preventivos para cánceres y artritis con utilidad biológica mejorada, completando de ese modo la presente invención.
Específicamente, la presente invención incluye:
[1] un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 15
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 20
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -25 ORa, y -NRaRb;
X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (i);
●-Y-Z-W (i)
en la que
Y representa -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO-, o -NR8SO2-; 30
Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -ORa, o -COR9; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb;
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; y el grupo alquilo puede estar sustituido con 35 un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb;
R8 y R9 pueden estar unidos a la cadena de alquileno de Z o forman un grupo heterocíclico a través de una unión al sustituyente representado por Ra o Rb de W,
o alternativamente,
X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (ii): 40
en la que
Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un enlace sencillo, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-, -NRa-, o -SO2-;
Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados 5 por W’;
en las fórmulas anteriores (i) y (ii),
W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-átomo de halógeno, -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; el grupo 10 heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente 15 seleccionado del grupo que consiste en, -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino;
siempre que, cuando X es el grupo representado por la fórmula anterior (i) e Y no es -O-, W puede ser un 20 átomo de hidrógeno;
En el presente documento, el simbolo “•” usado en las fórmulas tales como (i), (ii), (iii), y (iv) significa el sitio de unión.
[2] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo -Y-Z-W de la fórmula (i) y Z representa una cadena de alquileno C1-5, 25
en la que la cadena de alquileno puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico;
el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste 30 en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
[3] el compuesto según [1] o [2], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que la cadena de alquileno de Z es uno cualquiera de los grupos representados por 35 las siguientes fórmulas:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CH2C(CH2CH2)CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, y -CH2CH2CH(OH)-; 40
[4] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [3], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-5; o -COR9;
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-5, o un grupo alcoxilo C1-5; el grupo alquilo y el grupo alcoxilo representados por R8 y R9 pueden estar sustituidos con de uno a tres grupos hidroxilo 45 en posiciones arbitrarias del resto de hidrocarburo;
[5] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [4], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo 2-metoxiacetilo, un grupo 2-etoxiacetilo, un grupo 2-hidroxiacetilo, un grupo 5 propionilo, un grupo 2-metilpropionilo, un grupo 2-metoxipropionilo, un grupo 2-etoxipropionilo, un grupo 2-hidroxipropionilo, un grupo 3-metoxipropionilo, un grupo 3-etoxipropionilo, un grupo 3-hidroxipropionilo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propiloxilo, un grupo i-propiloxilo, un grupo hidroximetilo, o un grupo 2-hidroxietilo;
[6] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [5], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que Y representa -O-, -NHO-, -N(COCH3)O-, -N(COCH2OH)O-, -10 N(COCH2CH3)O-, -N(COCH(OH)CH3)O-, -N(COCH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2OH)O-, -N(COCH2CH2CH3)O-, -N(COCH2CH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2CH3)O-, -N(COCH2CH(OH)CH3)O-, -NHCO-, o –NHSO2;
[7] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo representado por la fórmula (ii) y X es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
15
en las que Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
W’ representa un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;
el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste 20 en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; 25
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
[8] el compuesto según uno cualquiera de [1] o [7], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii), en la que W’ representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas: 30
-Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr);
[9] el compuesto según uno cualquiera de [1], [7], y [8], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 35 el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii), en la que la cadena de alquileno de Z’ es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, y -40 CH2CH(OH)CH2-;
[10] el compuesto según uno cualquiera de [1], [7], [8], y [9], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii) y X es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
en la que la cadena de alquileno puede estar sustituida en posiciones arbitrarias con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo 5 alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
[11] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la siguiente fórmula (iii) o (iv): 10
en la que n representa un número entero que oscila desde 1 hasta 5 y n’ representa un número entero que oscila desde 0 hasta 5; las unidades repetidas representadas por -(CH2)n- o -(CH2)n’- en las fórmulas pueden estar sustituidas en posiciones arbitrarias en el resto de hidrocarburo con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; Ra y Rb, que pueden ser 15 iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
[12] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2-hidroxietoxilo, un grupo 3-hidroxi-2-dimetilpropoxilo, un grupo 3-hidroxipropoxilo, un grupo 2-carbamoiletoxilo, un grupo 2-metilcarbamoiletoxilo, un grupo 2-metanosulfonil-etoxilo, un 20 grupo 2-acetilamino-etoxilo, un grupo 2-hidroxietoxiamino, un grupo 3-hidroxipropionilamino, un grupo 2-hidroxietanosulfonamida, un grupo 1-hidroximetil-ciclopropilmetoxilo, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxilo, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxilo, un grupo 2-metilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-acetilamino-etoxiamino, un grupo 2-metanosulfonil-etoxiamino, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxiamino, un grupo 3-hidroxipropoxiamino, un grupo 2-(2-hidroxietoxi)-etoxilo, un grupo 2-metilaminoetoxilo, un grupo 2-(2-hidroxietilamino)-etoxilo, un grupo 2-morfolin-4-il-25 etoxilo, un grupo 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxilo, un grupo 2-metilamino-etoxiamino, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxiamino, un grupo formil-metoxiamino, un grupo acetil-metoxiamino, un grupo metoxi-propionilamino, un grupo isobutiril-metoxi-amino, un grupo (2-hidroxi-acetil)-metoxiamino, un grupo metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino, un grupo acetil-etoxi-amino, un grupo etoxi-propionil-amino, un grupo acetil-isopropoxi-amino, un grupo acetilhidroxiamino, un grupo acetoxi-acetil-amino, un grupo acetil-(2-hidroxietoxi)-amino, un grupo acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino, un grupo 30 acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino, un grupo acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino, un grupo acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxilo, un grupo metilcarbamoilmetoxiamino, un grupo etilcarbamoilmetoxiamino, un grupo propilcarbamoilmetoxiamino, un grupo isopropilcarbamoilmetoxiamino, un grupo dimetilcarbamoilmetoxiamino, un grupo 2-etilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-propilcarbamoil-etoxiamino, un 35 grupo 2-isopropilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 3-metilcarbamoil-propoxiamino, un grupo 2-metoxicarbonil-etoxiamino, un grupo metoxiamino, un grupo metoxi-metil-amino, un grupo etoxiamino, un grupo isopropoxiamino, un grupo 2-hidroxi-2-metil-propoxiamino, un grupo 2-metilsulfanil-etoxiamino, un grupo 2-metanosulfinil-etoxiamino, un grupo 3-metilsulfanil-propoxiamino, un grupo 3-metanosulfinil-propoxiamino, un grupo 2-propionilamino-etoxiamino, un grupo 2-isobutirilamino-etoxiamino, un grupo 2-hidroxi-acetilamino, y un grupo acetil-(2-hidroxi-etil)-amino; 40
[13] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un
grupo 4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un grupo 4-hidroxi-3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilo, un grupo 2-oxo-pirrolidin-1-ilo , un grupo 2-oxo-piperidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, un grupo 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, y un grupo 2,3-dioxo-morfolin-4-ilo;
[14] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [13], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo vinilo, o un grupo etinilo; 5
[15] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [14], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa un átomo de yodo o un grupo etinilo;
[16] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [15], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, o un grupo hidroximetilo;
[17] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [16], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el 10 que R2 representa un átomo de flúor;
[18] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [17], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 representa un átomo de flúor;
[19] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [18], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 representa un grupo alquilo C1-5 sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo; 15
[20] el compuesto según uno cualquiera de [1] a [19], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en los grupos representados por las siguientes fórmulas:
[21] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ra y Rb, que pueden 20 ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 25 3-hidroxipropilo;
[22] el compuesto según [1] a [6], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa –Y-Z-W de la fórmula (i), en la que W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -COOCOMe, -COCl, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -30 SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); y
W puede ser un átomo de hidrógeno cuando Y no es -O-;
[23] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en: 35
(1) B-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida,
(2) B-2
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida,
(3) B-3 40
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida,
(4) B-4
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida,
(5) B-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida, 5
(6) B-6
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-hidroxipropoximetil)-benzamida,
(7) B-7
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoximetil)-N-(2-hidroxietoxi)-benzamida,
(8) B-8 10
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoximetil)-benzamida,
(9) B-9
5-(2,3-dihidroxi-propoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(10) B-10 15
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilcarbamoil-etoximetil)-benzamida,
(11) B-11
5-(2-acetilamino-etoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(12) B-12
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metanosulfonil-etoximetil)-benzamida, 20
(13) B-13
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1H-imidazol-2-ilmetoximetil)-benzamida,
(14) B-14
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoximetil]-benzamida,
(15) B-15 25
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilamino-etoximetil)-benzamida,
(16) B-16
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoximetil]-benzamida,
(17) B-17
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-benzamida, 30
(18) B-18
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoximetil]-benzamida, y
(19) B-19
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida; 35
[24] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
(1) C-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(2) C-2
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(3) C-3
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida, 5
(4) C-4
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(5) C-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(6) C-6 10
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(7) C-7
5-[(2-acetilamino-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida,
(8) C-8 15
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfonil-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(9) C-9
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(1H-imidazol-2-ilmetoxiamino)-metil]-benzamida, 20
(10) C-10
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propoxiamino)-metil]-benzamida,
(11) C-11
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(12) C-12 25
5-[(2,3-dihidroxi-propoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(13) C-13
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida,
(14) C-14
5-(etilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 30
(15) C-15
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida,
(16) C-16
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiamino)-metil]-benzamida, 35
(17) C-17
5-(dimetilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(18) C-18
5-[(2-etilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(19) C-19
5-[(2-propilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 5
(20) C-20
5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(21) C-21
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-10 benzamida,
(22) C-22
éster metílico del ácido 3-[N-[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxietoxicarbamoil)bencil] aminooxi]propiónico,
(24) C-24 15
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida,
(25) C-25
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-metil-amino)-metil]-benzamida,
(26) C-26
5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 20
(27) C-27
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiamino-metil)-benzamida,
(28) C-28
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida, 25
(29) C-29
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida,
(30) C-30
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida, 30
(31) C-31
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfinil-etoxiamino)-metil]-benzamida,
(32) C-32
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida, 35
(33) C-33
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metanosulfinil-propoxiamino)-metil]-benzamida,
(34) C-34
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida, y
(35) C-35
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida; 5
[25] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
(1) E-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida
(2) E-2 10
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida
(3) E-3
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(4) E-4 15
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(5) E-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, y
(6) E-6 20
5-{[acetil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida;
[26] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
(1) F-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(formil-metoxi-amino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 25
(2) F-2
5-[acetil-metoxi-amino-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(3) F-3
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida,
(4) F-4 30
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida,
(5) F-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-{[(2-hidroxi-acetil)-metoxi-amino]-metil}-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(6) F-6 35
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-{[metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino]-metil}-benzamida,
(7) F-7
5-[(acetil-metoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(8) F-8 40
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida,
(9) F-9
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida,
(10) F-10
5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 5
(11) F-11
5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(12) F-12
5-[(acetil-isopropoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(13) F-13 10
5-[(acetil-hidroxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(14) F-14
5-[(acetoxi-acetil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(15) F-15
5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-15 benzamida,
(16) F-16
5-{[acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(17) F-17 20
5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(18) F-18
5-{[acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 25
(19) F-19
5-{[acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(20) F-20
5-{[acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-30 benzamida,
(21) F-21
5-{[acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino}-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(22) F-22 35
5-{[acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(23) F-23
5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(24) F-24 40
5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
(25) F-25
5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, y
(26) F-26 5
5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida;
[27] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
(1) G-1 10
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,
(2) G-2
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida,
(3) G-3
5-(4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-15 benzamida,
(4) G-4
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida
(5) G-5
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida, 20
(6) G-6
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,
(7) G-7
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida, 25 y
(8) G-8
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-hidroxi-3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida;
[28] el compuesto según [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto 30 representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
(1) H-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilmetil)-benzamida,
(2) H-2
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilmetil)-benzamida, 35
(3) H-3
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzamida,
(4) H-4
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-benzamida,
(5) H-5 40
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-benzamida,
(6) H-6
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-benzamida, y
(7) H-7 5
5-(2,3-dioxo-morfolin-4-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida;
[29] un producto intermedio sintético (E) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], en el que el producto intermedio se representa por la siguiente fórmula (6):
en la que 10
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
en la fórmula anterior (6), el grupo representado por la siguiente fórmula (a): 15
representa un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un 20 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico 25 divalente, o un grupo heteroarilo divalente; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
R1, R2, R3, y U pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis;
[30] el producto intermedio sintético (E) según [29], en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo; 30
R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;
R3 representa un átomo de flúor; y
U representa -O-;
[31] el producto intermedio sintético (E) según [29], en el que el grupo heterocíclico representado por la fórmula (a) es un grupo [1,3]dioxoran-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo, que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-5;
[32] un producto intermedio sintético (F) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], en el que el 5 producto intermedio se representa por la siguiente fórmula (7):
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo 10 hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo 15 heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
en la fórmula anterior (7), el grupo representado por la siguiente fórmula (a):
20
representa un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido 25 con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico divalente, o un grupo heteroarilo divalente; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo 30 alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
R1, R2, R3, y U pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis;
[33] el producto intermedio sintético (F) según [32], en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo;
R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor; 35
R3 representa un átomo de flúor;
R4 representa un grupo hidroxialquilo, en el que el resto hidroxilo puede estar protegido; y
U representa -O-;
[34] el producto intermedio sintético (F) según [32], en el que el grupo heterocíclico representado por la fórmula (a) es un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo, que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un 5 grupo alquilo C1-5;
[35] un producto intermedio sintético (I) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], en el que el producto intermedio se representa por la siguiente fórmula (10):
en la que 10
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados 15 por W’;
W o W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; 20
el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un 25 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; y
R1, R2, R3, Z, W y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis; 30
[36] el producto intermedio sintético según [35], que es un producto intermedio sintético (K) representado por la siguiente fórmula (12):
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 5
Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
W’ representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas:
-OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -10 N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y –NHCO(i-Pr);
Q representa –ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;
R1, R2, y R3 se definieron anteriormente en el presente documento; y R1, R2, R3, Z’, Q y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requeridos para la síntesis; 15
[37] el producto intermedio sintético según [35] o [36], en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo;
R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor; y
R3 representa un átomo de flúor;
[38] un producto intermedio sintético (L) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], en el que el 20 producto intermedio se representa por la siguiente fórmula (13):
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo 25 hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo 30 heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede tener de uno a tres grupos representados por W’;
W’ representa el grupo representado por uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes 35 fórmulas:
-OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y –NHCO(i-Pr);
Q representa –ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y
R1, R2, R3, R4, Z’, Q, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis;
[39] el producto intermedio sintético (L) según [38], en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo; 5
R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;
R3 representa un átomo de flúor; y
R4 representa un grupo hidroxialquilo, en el que el resto hidroxialquilo puede estar protegido;
[40] también se da a conocer un método para producir uno cualquiera de los compuestos (M), (N), (M’), y (N’), en el que el método comprende hacer reaccionar un agente reductor, en un disolvente a pH neutro o en presencia de un 10 ácido, con un producto intermedio sintético (E) representado por la siguiente fórmula (6) o un producto intermedio sintético (F) representado por la siguiente fórmula (7):
en las que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; 15
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que 20 consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 25
en las fórmulas (6) y (7), el grupo representado por la siguiente fórmula (a):
representa un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para 30 formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 35
U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico divalente, o un grupo heteroarilo divalente; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; y
R1, R2, R3, y U pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis
para obtener de ese modo los compuestos (M), (N), (M’), y (N’) representados por las fórmulas (14), (15), (14’), 5 y (15’), respectivamente:
en las que
R1, R2, R3, R4, y U se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (6) y (7);
Z corresponde a la cadena de alquileno que constituye el anillo en la fórmula anterior (a); Z representa una 10 cadena de alquileno C1-8, que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
W’ representa uno cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 15 C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
[41] un método para producir el compuesto (I) o el compuesto (J), en el que el método comprende hacer reaccionar un agente reductor, en un disolvente a pH neutro o en presencia de un ácido, con un producto intermedio sintético (G) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], en el que (G) se representa por la siguiente fórmula (8): 20
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 25
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede tener de uno a tres grupos representados por W’;
W o W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;
el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste 5 en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; 10
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; y
R1, R2, R3, Z, W, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,
o un producto intermedio sintético (H) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], en el que (H) se representa por la siguiente fórmula (9): 15
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 20
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -25 ORa, y -NRaRb;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’; 30
W o W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;
el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste 35 en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido 40 con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
R1, R2, R3, Z, W, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,
para obtener de ese modo el compuesto (I) representado por la siguiente fórmula (10):
5
o el compuesto (J) representado por la siguiente fórmula (11):
en las fórmulas (10) y (11), R1, R2, R3, R4, Z, W, y W’ se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (8) y (9);
[42] un método para producir el compuesto (O) o el compuesto (P), en el que el método comprende permitir 10 que un producto intermedio sintético (K) o (L) representado por la siguiente fórmula (13) se cicle intramolecularmente a pH neutro o en presencia de un ácido o una base en un disolvente que contiene opcionalmente un agente de condensación de péptidos,
en el que los productos intermedios sintéticos (K) y (L) están representados por las siguientes fórmulas (12) y (13), respectivamente: 15
en las fórmulas anteriores (12) y (13),
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que 5 consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 10
Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
W’ representa uno cualquiera de los grupos de -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -15 NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr);
Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;
R1, R2, R3, R4, Z’, W’, y Q pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,
para obtener de ese modo el compuesto (O) representado por la siguiente fórmula (16): 20
o el compuesto (P) representado por la siguiente fórmula (17):
en las fórmulas (16) y (17), R1, R2, R3, R4, y Z’ se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (12) y (13); 25
[43] un método para producir el compuesto (S) o el compuesto (T), en el que el método comprende hacer reaccionar, en presencia de una base o un ácido, o a pH neutro, en un disolvente que contiene opcionalmente un agente de condensación,
el producto intermedio sintético (I) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], estando el producto intermedio representado por la siguiente fórmula (10): 30
o el producto intermedio sintético (J) del compuesto representado por la fórmula (1) según [1], estando el producto intermedio representado por la siguiente fórmula (11):
en las fórmulas (10) y (11), 5
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo 10 alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 15
Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
W o W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo 20 heteroarilo;
el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un 25 grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
R1, R2, R3, R4, Z, W, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis 30
con un derivado de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:
R9CO-Q
en la que
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb;
Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 5 C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
R9 y Q pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,
para obtener de ese modo el compuesto (S) representado por la siguiente fórmula (18):
o el compuesto (T) representado por la siguiente fórmula (19): 10
en las fórmulas (18) y (19), R1, R2, R3, R4, Z, y W se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (10) y (11); y R9 es el derivado de ácido carboxílico definido anteriormente en el presente documento;
[44] una composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto según uno cualquiera de [1] a [28] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 15
[45] un inhibidor de MEK que comprende como principio activo el compuesto según uno cualquiera de [1] a [28] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[46] un agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa, que comprende como principio activo el compuesto según uno cualquiera de [1] a [28] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[47] el agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según [46], en el que la enfermedad 20 proliferativa es un cáncer;
[48] el agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según [47], en el que el cáncer es un cáncer dependiente de la ruta de señalización Ras-MAPK;
[49] el agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según [47] o [48], en el que el cáncer es de cáncer de mama, de pulmón, colorrectal, de próstata, de hígado, de ovario, de útero, o pancreático; 25
[50] el uso del compuesto según uno cualquiera de [1] a [28] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa;
[51] el uso según [50], en el que la enfermedad proliferativa es un cáncer;
[52] el uso según [50], en el que el cáncer es un cáncer dependiente de la ruta de señalización Ras-MAPK;
[53] el uso según [51] o [52], en el que el cáncer es cáncer de mama, de pulmón, colorrectal, de próstata, de 30 hígado, de ovario, de útero, o pancreático;
[54] el uso según uno cualquiera de [50] a [53], en el que el método comprende además radioterapia, otra quimioterapia, o administración de un inhibidor de angiogénesis;
[55] uso del compuesto según uno cualquiera de [1] a [28] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de un agente terapéutico o preventivo para una enfermedad para la cual es eficaz la inhibición de MEK;
[56] un agente terapéutico o preventivo para un trastorno de la articulación con inflamación, en el que el agente comprende como principio activo el compuesto según uno cualquiera de [1] a [28] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 5
[57] el agente terapéutico o preventivo para un trastorno de la articulación con inflamación según [56], en el que el trastorno de la articulación con inflamación es osteoartritis o artritis reumatoide;
[58] el uso del compuesto según uno cualquiera de [1] a [28] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar osteoartritis o artritis reumatoide.
Los presentes inventores sintetizaron los derivados de N-alcoxi-2-fenilaminobenzamida descritos anteriormente 10 por primera vez. Los inventores encontraron que los compuestos tienen un efecto inhibitorio de MEK inesperadamente fuerte independientemente del sustituyente en la posición 5. Además, los inventores encontraron que los compuestos de la presente invención tienen un efecto superior con respecto a la actividad de supresión de crecimiento tumoral, así como un efecto superior hacia trastornos de articulaciones relacionados con inflamación.
De manera interesante, se encontró que los compuestos de la presente invención tienen efectos superiores 15 además de la actividad inhibitoria de MEK. Específicamente, se encontró que los compuestos de la presente invención eran altamente estables en microsomas hepáticos, en comparación con otros derivados de N-alcoxi-2-fenilamino-benzamida. Además, se encontró que los compuestos eran más solubles en agua en comparación con compuestos convencionales.
Se espera que los valores Cmáx y AUC, y la semivida para los compuestos de la presente invención sean 20 superiores que los de compuestos convencionales.
Además, se espera que los compuestos de la presente invención tengan buena absorción in vivo, y baja variabilidad entre pacientes en los parámetros PK. Las formas activas pueden existir a altas concentraciones en sangre durante un período prolongado de tiempo. Por tanto, en comparación con los compuestos convencionales, niveles suficientes de las formas activas de los compuestos de la presente invención se exponen a la molécula diana (es decir, 25 MEK). Se espera que la eficacia aumentada y la administración menos frecuente según resultaron reduzcan la carga del paciente.
En el presente documento, el “grupo alquilo” se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático mediante eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario, y comprende la estructura del subgrupo de un grupo hidrocarbilo o un hidrocarburo que contiene átomos de hidrógeno y de carbono, pero no tiene heteroátomos o enlaces 30 carbono-carbono insaturados en el esqueleto. El grupo alquilo incluye grupos que comprenden una estructura lineal o ramificada. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo que comprende de uno a ocho átomos de carbono (a continuación en el presente documento “C1-8” indica que el número de átomos de carbono está en el intervalo de uno a ocho), y más preferiblemente un grupo alquilo C1-5.
Específicamente, el grupo alquilo incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, 35 un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 2,3-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo 2,3-dimetilhexilo, un grupo 1,1-dimetilpentilo, un grupo heptilo, y un grupo octilo.
En el presente documento, el “grupo alquenilo” se refiere a un grupo monovalente que tiene al menos un enlace doble (dos átomos de carbono SP2 adyacentes). Dependiendo de las configuraciones del enlace doble y el 40 sustituyente (si existe), la geometría alrededor del enlace doble puede ser de la configuración entgegen (E) o zusammen (Z) (trans o cis). El grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado, y preferiblemente incluye grupos alquenilo C2-8, más preferiblemente grupos alquenilo C2-5.
Específicamente, tales grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo (incluyendo formas cis y trans), un grupo 3-45 butenilo, un grupo pentenilo, y un grupo hexenilo.
En el presente documento, el “grupo alquinilo” se refiere a un grupo monovalente que tiene al menos un enlace triple (dos átomos de carbono SP adyacentes). El grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado, y preferiblemente incluye grupos alquinilo C2-8, más preferiblemente grupos alquinilo C2-5.
Específicamente, el grupo alquinilo incluye, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 50 propargilo, un grupo 3-butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, un grupo 3-fenil-2-propinilo, un grupo 3-(2’-fluorofenil)-2-propinilo, un grupo 2-hidroxi-2-propinilo, un grupo 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo, y un grupo 3-metil-(5-fenil)-4-pentinilo.
El grupo alquenilo y el grupo alquinilo pueden tener cada uno uno o más enlaces dobles o enlaces triples. También pueden tener enlaces dobles y enlaces triples al mismo tiempo.
En el presente documento, el “grupo cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático cíclico que comprende un anillo. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo incluye grupos cicloalquilo C3-8. Específicamente, el grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, 5 un grupo cicloheptilo, y un grupo ciclooctilo.
En el presente documento, la “cadena de alquileno” o “grupo alquileno” se refiere a un grupo divalente representado por -(CH2)n-. Preferiblemente, la cadena de alquileno incluye cadenas de alquileno C1-8 (n = 1-8), más preferiblemente cadenas de alquileno C1-5 (n = 1-5), preferiblemente cadenas de alquileno C1-3 (n = 1-3), en particular.
En el presente documento, el “grupo arilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo aromático monovalente. 10 Preferiblemente, el grupo arilo incluye grupos arilo C6-10. Específicamente, el grupo arilo incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, y un grupo 2-naftilo.
En el presente documento, “heteroátomo” se refiere a un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno.
En el presente documento, el “grupo heteroarilo” se refiere a un grupo de anillo aromático que contiene uno o 15 más de los heteroátomos que constituyen el anillo. El grupo heteroarilo puede estar parcialmente saturado. El grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo en el que el anillo puede ser un grupo monocíclico o bicíclico obtenido a través de la condensación con un anillo de benceno o un anillo heteroarilo monocíclico. El número de átomos que constituyen el anillo oscila preferiblemente desde 5 hasta 10 (grupos heteroarilo C5-10).
Específicamente, el grupo heteroarilo incluye, por ejemplo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, 20 aun grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo triazinilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoxadiazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo quinolilo, un grupo 25 isoquinolilo, un grupo cinnolinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo indolidinilo, y un grupo imidazopiridilo.
En el presente documento, el “grupo heterocíclico” se refiere a un anillo monovalente no aromático, en el que el número de átomos que constituyen el anillo oscila preferiblemente desde 3 hasta 8 (grupo heterocíclico C3-8), y en el que el anillo contiene de uno a tres heteroátomos y puede tener enlaces dobles. 30
Específicamente, el grupo heterocíclico incluye, por ejemplo, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo 4-sustituido, un grupo piperazin-1-ilo, un grupo piperazin-1-ilo 4-sustituido, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo pirrolinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo, y un grupo [1,3]dioxan-2-ilo. Entres estos, los grupos que pueden usarse preferiblemente son: un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo 4-35 sustituido, un grupo piperazin-1-ilo, un grupo piperazin-1-ilo 4-sustituido, un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo, y un grupo [1,3]dioxan-2-ilo.
En el presente documento, el “átomo de halógeno” se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo.
En el presente documento, el “grupo alcoxilo” se refiere a un grupo oxi al que se ha unido el “grupo alquilo” 40 definido anteriormente. El grupo alcoxilo preferiblemente incluye grupos alcoxilo C1-8, y más preferiblemente grupos alcoxilo C1-5. Específicamente, el grupo alcoxilo incluye, por ejemplo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo 1-propoxilo, un grupo 2-propoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo i-butoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo t-butoxilo, un grupo 1-pentiloxilo, un grupo 2-pentiloxilo, un grupo 3-pentiloxilo, un grupo 2-metil-1-butiloxilo, un grupo 3-metil-1-butiloxilo, un grupo 2-metil-2-butiloxilo, un grupo 3-metil-2-butiloxilo, un grupo 2,2-dimetil-1-propiloxilo, un grupo 1-45 hexiloxilo, un grupo 2-hexiloxilo, un grupo 3-hexiloxilo, un grupo 2-metil-1-pentiloxilo, un grupo 3-metil-1-pentiloxilo, un grupo 4-metil-1-pentiloxilo, un grupo 2-metil-2-pentiloxilo, un grupo 3-metil-2-pentiloxilo, un grupo 4-metil-2-pentiloxilo, un grupo 2-metil-3-pentiloxilo, un grupo 3-metil-3-pentiloxilo, un grupo 2,3-dimetil-1-butiloxilo, un grupo 3,3-dimetil-1-butiloxilo, un grupo 2,2-dimetil-1-butiloxilo, un grupo 2-etil-1-butiloxilo, un grupo 3,3-dimetil-2-butiloxilo, un grupo 2,3-dimetil-2-butiloxilo, y un grupo 1-metil-ciclopropil-metoxilo. 50
En el presente documento, el “grupo amino” se refiere a un grupo monovalente que tiene un átomo de nitrógeno con dos átomos de hidrógeno (representados por -NH2).
En el presente documento, el “grupo cicloalquilalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo cicloalquilo” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquilo. Preferiblemente, el grupo cicloalquilalquilo incluye grupos cicloalquil(C3-8)alquilo C1-4. Específicamente, el 55
grupo cicloalquilalquilo incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopropiletilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclopentiletilo, un grupo ciclohexilmetilo, y un grupo ciclohexiletilo.
En el presente documento, el “grupo cicloalquilalquenilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquenilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo cicloalquilo” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquenilo. Preferiblemente, el grupo cicloalquilalquenilo incluye grupos cicloalquil(C3-8)alquenilo C2-4. 5
En el presente documento, el “grupo cicloalquilalquinilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquinilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo cicloalquilo” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquinilo. Preferiblemente, el grupo cicloalquilalquinilo incluye grupos cicloalquil(C3-8)alquinilo C2-4.
En el presente documento, el “grupo arilalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo arilo” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo arilo. 10 Preferiblemente, el grupo arilalquilo incluye grupos aril(C6-10)alquilo C1-4.
Específicamente, el grupo arilalquilo incluye, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, y un grupo 3-fenil-1-propilo.
En el presente documento, el “grupo arilalquenilo” se refiere un grupo derivado del “grupo alquenilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo arilo” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquenilo. 15 Preferiblemente, el grupo arilalquenilo incluye grupos aril(C6-10)alquenilo C2-4.
En el presente documento, el “grupo arilalquinilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquinilo” anteriormente definido por la sustitución del “grupo arilo” anteriormente definido en una posición arbitraria del grupo alquinilo. Preferiblemente, el grupo arilalquinilo incluye grupos aril(C6-10)alquinilo C2-4.
En el presente documento, el “grupo heteroarilalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido 20 anteriormente por la sustitución del “grupo heteroarilo” anteriormente definido en una posición arbitraria del grupo alquilo. Preferiblemente, el grupo heteroarilalquilo incluye grupos heteroaril(C5-10)alquilo C1-4.
Específicamente, el grupo heteroarilalquilo incluye, por ejemplo, un grupo piridil-4-ilmetilo, un grupo oxazolil-2-ilmetilo, un grupo 2-(piridil-4-il)etilo, y un grupo 2-(oxazolil-2-il)etilo.
En el presente documento, el “grupo heteroarilalquenilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquenilo” 25 definido anteriormente por la sustitución del “grupo heteroarilo” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquenilo. Preferiblemente, el grupo heteroarilalquenilo incluye grupos heteroaril(C5-10)alquenilo C2-4.
En el presente documento, el “grupo heteroarilalquinilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquinilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo heteroarilo” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquinilo. Preferiblemente, el grupo heteroarilalquinilo incluye grupos heteroaril(C5-10)alquinilo C2-4. 30
En el presente documento, el “grupo alquilo heterocíclico” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo heterocíclico” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquilo. Preferiblemente, el grupo alquilo heterocíclico incluye grupos alquilo C1-C4 heterocíclico C3-8. Específicamente, el grupo alquilo heterocíclico incluye, por ejemplo, un grupo morfolin-4-il-metilo, un grupo 2-(morfolin-4-il)etilo, un grupo 4-hidroxi-piperidin-1-il-metilo, un grupo 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etilo, un grupo 4-metil-piperazin-1-il-35 metilo, y un grupo 2-(4-metil-piperazin-1-il)etilo.
En el presente documento, el “grupo alquenilo heterocíclico” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquenilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo heterocíclico” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquenilo. Preferiblemente, el grupo alquenilo heterocíclico incluye grupos alquenilo C2-4 heterocíclico C3-8. 40
En el presente documento, el “grupo alquinilo heterocíclico” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquinilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo heterocíclico” definido anteriormente en una posición arbitraria del grupo alquinilo. Preferiblemente, el grupo alquinilo heterocíclico incluye grupos alquinilo C2-4 heterocíclico C3-8.
En el presente documento, el “grupo hidroxialquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido anteriormente por la sustitución de un grupo hidroxilo en una posición arbitraria del grupo alquilo. Preferiblemente, el 45 grupo hidroxialquilo incluye grupos hidroxialquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo dihidroxialquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido anteriormente por la sustitución de grupos hidroxilo en dos posiciones arbitrarias del grupo alquilo. Preferiblemente, el grupo dihidroxialquilo incluye grupos dihidroxialquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo alquiloxialquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo hidroxialquilo” 50 definido anteriormente por la sustitución de un grupo hidroxilo en el “grupo alquilo” definido anteriormente. Preferiblemente, el grupo alquiloxialquilo incluye grupos alquiloxi(C1-8)alquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo hidroxialquiloxialquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquiloxialquilo” por la sustitución de un grupo hidroxilo en una posición arbitraria en el grupo alquilo terminal. Preferiblemente, el grupo hidroxialquiloxialquilo incluye grupos hidroxialquiloxi(C1-8)alquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo aminoalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido anteriormente por la sustitución de un grupo amino (H2N-) en una posición arbitraria del grupo alquilo. Preferiblemente, 5 el grupo aminoalquilo incluye grupos aminoalquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo alquilaminoalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo aminoalquilo” definido anteriormente por la sustitución del “grupo alquilo” definido anteriormente en una o dos posiciones arbitrarias en el grupo amino. Preferiblemente, el grupo alquilaminoalquilo incluye grupos alquil(C1-8)aminoalquilo C1-4. Cuando se reemplazan dos átomos de hidrógeno con grupos alquilo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. 10
En el presente documento, el “grupo hidroxialquilaminoalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilaminoalquilo” definido anteriormente por la sustitución de un grupo hidroxilo en una posición arbitraria en el grupo alquilo terminal. Preferiblemente, el grupo hidroxialquilaminoalquilo incluye grupos hidroxialquil(C1-8)aminoalquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo iminoalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo alquilo” definido anteriormente obtenido por la sustitución de un grupo imino (=NH) en una posición arbitraria del grupo alquilo. 15 Preferiblemente, el grupo iminoalquilo incluye grupos iminoalquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo hidroxiiminoalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo iminoalquilo” definido anteriormente sustituyendo el átomo de hidrógeno en el grupo imino con un grupo hidroxilo. Preferiblemente, el grupo hidroxiiminoalquilo incluye grupos hidroxiiminoalquilo C1-4.
En el presente documento, el “grupo alcoxiiminoalquilo” se refiere a un grupo derivado del “grupo 20 hidroxiiminoalquilo” definido anteriormente sustituyendo un átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo con el “grupo alquilo” definido anteriormente. Preferiblemente, el grupo alcoxiiminoalquilo incluye grupos alquiloxi(C1-8)iminoalquilo C1-4.
Los compuestos de la presente invención incluyen las formas libres y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Tales “sales” no se limitan a ninguna sal particular, siempre y cuando sean sales farmacéuticamente aceptables derivadas del compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención (también denominado 25 algunas veces en el presente documento “compuesto I”). Las sales incluyen, por ejemplo, sales de ácido formadas haciendo reaccionar el compuesto I de la presente invención con un ácido, y sales de base formadas haciendo reaccionar el compuesto I de la presente invención con una base.
Los ácidos preferidos para su uso en la preparación de las sales de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto I de la presente invención son ácidos que forman sales de ácido no tóxicas del compuesto I de la presente 30 invención. Las sales de ácido incluyen, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y sal de 1,1’-metileno-bis-(ácido 2-hidroxi-3-naftoico).
Las bases preferidas para su uso en la preparación de sales de base farmacéuticamente aceptables del 35 compuesto I de la presente invención son bases que forman sales de base no tóxicas del compuesto I de la presente invención. Las sales de base incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio, sales de amonio, sales de adición de amina solubles en agua tales como la sal de N-metil-glucamina, sales de amonio de alcanol inferior, y sales farmacéuticamente aceptables derivadas de otras bases aminas orgánicas. 40
El compuesto I de la presente invención puede contener agua absorbida o forma hidratos cuando se deja reposar en la atmósfera y absorber humedad. También se incluyen tales sales en las sales del compuesto I de la presente invención.
Además, el compuesto I de la presente invención puede absorber disolventes para formar solvatos. También se incluyen tales sales en las sales del compuesto I de la presente invención. 45
En el presente documento, “MEK” (MAPK/ERK/Cinasa; MAPK es la abreviatura para proteína cinasa activada por mitógeno, y ERK es la abreviatura para cinasa regulada por señal extracelular) se refiere a la cinasa de especificidad doble que se asocia con la cinasa MAP y la cinasa ERK. La “inhibición de MEK” se refiere a la competición, inhibición, o cancelación mediada por MEK, de una cascada o de las actividades de proteínas producidas en la cascada. Por consiguiente, la inhibición incluye la competición, inhibición, o cancelación de las actividades de la 50 cinasa MAP/ERK o de las actividades de los genes que codifican para la cinasa MAP/ERK. En el presente documento, la “ruta de señalización de Ras-MAPK” se define como la ruta secuencial de Ras -> Raf -> MEK -> ERK, y es una de las rutas que trasmite señales de crecimiento a partir de diversos receptores de factor de crecimiento sobre la membrana celular hacia el núcleo a través del citoplasma. La frase “cáncer dependiente de la ruta de señalización de Ras-MAPK” se refiere a un cáncer que prolifera principalmente dependiendo de la ruta de señalización de Ras-MAPK. En otras 55
palabras, la frase significa un cáncer cuyo crecimiento o supervivencia se reduce bloqueando o inhibiendo la ruta de señalización de Ras-MAPK.
En el presente documento, la “enfermedad proliferativa” se refiere a un trastorno provocado por deficiencias en el sistema de transducción de señal celular o el mecanismo de transducción de señal de una determinada proteína. La enfermedad proliferativa incluye, por ejemplo, cánceres, psoriasis, reestenosis, enfermedades autoinmunitarias, y 5 aterosclerosis.
En el presente documento, los “trastornos de articulaciones relacionados con inflamación” se refieren específicamente a enfermedades tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis reactiva, artritis viral, artritis purulenta, y artritis tuberculosa. Los trastornos de articulaciones relacionados con inflamación también incluyen artralgia provocada por estas enfermedades (por ejemplo, dolor de la articulación de la rodilla provocada por artritis reumatoide). 10 En el presente documento, el “agente terapéutico o preventivo para un trastorno de la articulación relacionado con inflamación” no sólo incluye agentes terapéuticos para las enfermedades de las articulaciones descritas anteriormente, sino también agentes preventivos para las enfermedades, agentes para su uso en la supresión del progreso de las enfermedades (para prevenir agravación o para mantener estados actuales), y similares.
En la presente invención, no hay limitación sobre el tipo de “grupo protector”, siempre y cuando sea un grupo 15 comúnmente usado para proteger un grupo etinilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino.
Un grupo protector etinilo incluye, por ejemplo, grupos sililo tales como un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo metildiisopropilsililo, un grupo metil-t-butilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo difenilmetilsililo, un grupo difenilbutilsililo, un grupo difenilisopropilsililo, y un grupo fenildiisopropilsililo. Entre ellos, se prefiere un grupo trimetilsililo o similar. 20
Un grupo protector hidroxilo incluye, por ejemplo, grupos alquilsililo tales como un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo metildiisopropilsililo, un grupo metildi-t-butilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo difenilmetilsililo, un grupo difenilbutilsililo, un grupo difenilisopropilsililo, y un grupo fenildiisopropilsililo; grupos alquilcarbonilo C1-6 tales como un grupo acetilo y un grupo propionilo; grupo fenilcarbonilo; grupos alquiloxicarbonilo C1-6 tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, y un grupo t-25 butoxicarbonilo; un grupo vinilo; un grupo tetrahidrofuranilo; grupos alcoximetilo tales como un grupo metoximetilo y un grupo etoximetilo; grupos alcoximetilo alcoxilados tales como un grupo 2-metoxietoximetilo; grupos alcoxietilo tales como un grupo 1-etoxietilo; un grupo benciloximetilo; grupos bencilo sustituidos tales como un grupo bencilo, un grupo 4-metilbencilo, un grupo 4-metoxibencilo, y un grupo o-nitrobencilo; y grupos formilo. Entre estos, se prefiere un grupo alquilsililo, y es más preferido un grupo t-butildimetilsililo o similar. 30
Los grupos protectores que se usan para proteger un grupo amino incluyen, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo; grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo sustituidos tales como un grupo ciclopropil-metoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-yodoetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo 2-metiltioetoxicarbonilo, un grupo 2-metilsulfoniletoxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo (grupo BOC); grupos alquenil(C1-C6)oxicarbonilo tales como un grupo viniloxicarbonilo y un grupo aliloxicarbonilo; un 35 grupo benciloxicarbonilo (grupo CBZ); grupos bencil-oxicarbonilo sustituidos tales como un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, y un grupo p-cianobenciloxicarbonilo; grupos formilo; grupos acetilo; grupos alquil(C1-C6)carbonilo sustituidos tales como un grupo dicloroacetilo, un grupo tricloroacetilo, y un grupo trifluoroacetilo; grupos ftalimida (nombre proporcionado como el grupo funcional protegido); grupos bencilo; y grupos bencilo sustituidos tales como un grupo 3,4-dimetoxibencilo. Entre estos, se prefiere un grupo alquil-oxicarbonilo, 40 y el grupo t-butoxicarbonilo (BOC) y similares son más preferidos.
El compuesto I de la presente invención representado por la fórmula anterior (1) incluye preferiblemente compuestos que comprenden lo siguiente:
(1) R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo vinilo, o un grupo etinilo, y más preferiblemente un átomo de yodo o un grupo etinilo. 45
(2) R2 es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, o un grupo hidroximetilo, más preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y en particular preferiblemente un átomo de flúor.
(3) R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, y más preferiblemente un átomo de flúor.
(4) R4 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo. 50
Ra y Rb pueden representar cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. El grupo alquilo puede tener preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, o un grupo amino como sustituyente.
El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, o
un grupo amino como sustituyente. El sustituyente es preferiblemente un grupo alquilo o -ORa, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo hidroxietilo, o -OH (grupo hidroxilo).
Más preferiblemente, R4 es un grupo alquilo que tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb y -NRaCORb.
Todavía más preferiblemente, R4 es un grupo alquilo que tiene de uno a tres -ORa, y en particular 5 preferiblemente un grupo alquilo que tiene de uno a tres -OH (grupo hidroxilo). El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C8, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C5, y en particular preferiblemente un grupo alquilo C1-C3.
Preferiblemente, Ra y Rb pueden representar cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno. 10
R4 incluye, por ejemplo, un grupo hidroxialquilo, un grupo dihidroxialquilo, un grupo hidroxialquiloxialquilo, un grupo hidroxialquilaminoalquilo, un grupo acilaminoalquilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alquilo heterocíclico, y un grupo alquilo heterocíclico que contiene grupos hidroxilo.
Más preferiblemente, R4 representa un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-metil-2-hidroxipropilo, un 15 grupo 1-metil-2-hidroxietilo, un grupo 2-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2-(2-hidroxietilamino)etilo, un grupo 2-(morfolin-4-il)etilo, un grupo 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, un grupo 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etilo, un grupo piridilmetilo, un grupo imidazol-2-ilmetilo, y un grupo 2-acetilaminoetilo.
Todavía más preferiblemente, R4 representa un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-metil-2-hidroxipropilo, un 20 grupo 1-metil-2-hidroxietilo, y un grupo 2-(2-hidroxietoxi)etilo. Entre estos, se prefieren el grupo 2-hidroxietilo, grupo 3-hidroxipropilo, grupo 2,3-dihidroxipropilo, y grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo mostrados a continuación.
Entre estos, R4 particularmente preferido incluye un grupo 2-hidroxietilo y un grupo 2,3-dihidroxipropilo. 25
En las realizaciones de la presente invención, pueden combinarse apropiadamente R1, R2, R3, y R4 definidos anteriormente. Por ejemplo, las combinaciones específicas que se prefieren son como sigue:
R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo vinilo, o un grupo etinilo;
R2 representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, o un grupo hidroximetilo;
R3 representa un átomo de flúor; y 30
R4 representa un grupo alquilo que se sustituye con de uno a tres grupos hidroxilo; o alternativamente
R1 representa un átomo de yodo o un grupo etinilo;
R2 representa un átomo de flúor;
R3 representa un átomo de flúor; y
R4 representa un grupo seleccionado de los grupos siguientes: 35
(5) X definido anteriormente representa el grupo representado por la fórmula (i) o fórmula (ii) a continuación:
En la fórmula (i), Y representa -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO-, o -NR8SO2- (a menos que se indique lo contrario, estos sustituyentes tienen Z unido a su lado derecho); 5
Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -ORa, o -COR9; y el grupo alquilo puede tener un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb como sustituyente;
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; y el grupo alquilo puede tener un átomo de 10 halógeno, -ORa, o -NRaRb como sustituyente;
R8 y R9 pueden estar unidos a la cadena de alquileno de Z, o forman un grupo heterocíclico a través de una unión al sustituyente representado por Ra o Rb en W.
En la fórmula (ii), Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un enlace sencillo, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-, -NRa-, o -SO2-; 15
Z’ representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’.
En las fórmulas (i) y (ii) anteriores, W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o 20 un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente.
Los sustituyentes mencionados anteriormente, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico. El grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico 25 pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa, -ORa, y -NRaRb.
Cuando X es el grupo representado por la fórmula anterior (i) e Y no es -O-, W puede ser un átomo de hidrógeno.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 30 C1-5; y el grupo alquilo puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados de grupos hidroxilo, grupos alcoxilo C1-5, y grupos amino.
En el presente documento, Ra y Rb definidos anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes, representan preferiblemente cada uno un grupo seleccionado del grupo que consiste en: un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-35
butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 3-hidroxipropilo.
Una realización preferida del grupo representado por la fórmula (i) anterior es como sigue:
(i-1) En X definido anteriormente, R8 en Y representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo 5 hidroxilo, un grupo alquilo C1-5, o -COR9, y más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, o -COR9.
En este caso, R9 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-5, o 10 un grupo alcoxilo C1-5, y más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo i-propoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo i-butoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butoxilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropoxilo, un grupo 1,2-dimetilpropoxilo, o un grupo pentiloxilo. El grupo alquilo y el 15 grupo alcoxilo representados por R8 y R9 pueden contener sustituciones de uno a tres grupos hidroxilo en posiciones arbitrarias del resto de hidrocarburo.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente.
(i-2) Más preferiblemente, R8 en Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un 20 grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo 2-metoxiacetilo, un grupo 2-etoxiacetilo, un grupo 2-hidroxiacetilo, un grupo propionilo, un grupo 2-metilpropionilo, un grupo 2-metoxipropionilo, un grupo 2-etoxipropionilo, un grupo 2-hidroxipropionilo, un grupo 3-metoxipropionilo, un grupo 3-etoxipropionilo, un grupo 3-hidroxipropionilo, un grupo 25 metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propiloxilo, un grupo i-propiloxilo, un grupo hidroximetilo, o un grupo 2-hidroxietilo.
(i-3) Más preferiblemente, Y en X definido anteriormente representa -0-, -NHO-, -N(COCH3)O-, -N(COCH2OH)O-, -N(COCH2CH3)O-, -N(COCH(OH)CH3)O-, -N(COCH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2OH)O-, -N(COCH2CH2CH3)O-, -N(COCH2C-H2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2CH3)O-, -N(COCH2CH(OH)CH3)O-, -NHCO-, o -NHSO2-. 30
(i-4) Más preferiblemente, W y W’ definidos anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -COOCOMe, -COCl, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NH Et, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO( n-Pr), o -NHCO(i-Pr); y cuando Y no es -O-, W puede ser un átomo de hidrógeno. 35
(i-5) En la fórmula (i) anterior, la cadena de alquileno de Z en X anterior representa preferiblemente una cadena de alquileno que tiene de uno a cinco átomos de carbono.
La cadena de alquileno puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo, y los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo 40 heterocíclico. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con -ORa, -ORa, y -NRaRb.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente.
(i-6) En las W o W’, Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes, representando preferiblemente cada uno un 45 átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo C1-5.
(i-7) Más preferiblemente, en X de la fórmula (i) anterior, la cadena de alquileno de Z es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CH2C(CH2CH2)CH2- (en la que C(CH2CH2) 50 representa un anillo de ciclopropano divalente), -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, y -CH2CH2CH(OH)-.
Una realización preferida del grupo representado por la fórmula anterior (ii) es como sigue:
(ii-1) X definido anteriormente es preferiblemente uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
[en las que, Z’ preferiblemente representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’; 5
W’ representa un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente; 10
los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa, -ORa, y -NRaRb;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 15 C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente].
(ii-2) Más preferiblemente, la Z’ definida anteriormente representa una cadena de alquileno C1-3 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’.
W’ representa un grupo alquilo C1-3, un grupo oxo, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo 20 heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente.
(ii-3) Además, W’ que puede sustituir las posiciones arbitrarias en la cadena de alquileno de la Z’ definida 25 anteriormente representa uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
-Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me) CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr). 30
(ii-4) Además, W’ que puede sustituir las posiciones arbitrarias en la cadena de alquileno de la Z’ definida anteriormente representa uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
-Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -35 NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr).
(ii-5) En W’ de la Z’ definida anteriormente, Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan preferiblemente cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de uno a cinco átomos de carbono; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo que tiene de uno a cinco átomos de carbono.
(ii-6) La cadena de alquileno de Z’ en X definido anteriormente representa preferiblemente uno cualquiera de 40 los grupos representados por las siguientes fórmulas:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, y -CH2CH(OH)CH2-.
X representado por la fórmula anterior (i) o (ii) es más preferiblemente grupos representados por la fórmula (iv) 5 o (iii) a continuación:
[en las que, n representa un número entero de 1 a 5, y n’ representa un número entero de 0 a 5; las unidades de repetición representadas por -(CH2)n- o -(CH2)n’- pueden estar sustituidas en posiciones arbitrarias con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y 10 un grupo oxo; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente].
En otra realización preferida, X-CH2-* en el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (1) incluye compuestos que comprenden la estructura mostrada a continuación como una subestructura. En la fórmula, * 15 representa unión en la posición 5 del anillo de benzamida original.
Más específicamente, X representado por la fórmula anterior (i) o (iv) incluye los grupos siguientes:
un grupo 2-hidroxietoxilo, un grupo 3-hidroxi-2-dimetilpropoxilo, un grupo 3-hidroxipropoxilo, un grupo 2-carbamoiletoxilo, un grupo 2-metilcarbamoiletoxilo, un grupo 2-metanosulfonil-etoxilo, un grupo 2-acetilamino-etoxilo, un 20 grupo 2-hidroxietoxi-amino, un grupo 3-hidroxipropionilamino, un grupo 2-hidroxietanosulfonamida, un grupo 1-hidroximetil-ciclopropilmetoxilo, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxilo, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxilo, un grupo 2-metilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-acetilamino-etoxiamino, un grupo 2-metanosulfonil-etoxiamino, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxiamino, un grupo 3-hidroxipropoxiamino, un grupo 2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxilo, un grupo 2-metilamino-etoxilo, un grupo 2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxilo, un grupo 2-morfolin-4-il-etoxilo, un grupo 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-25 etoxilo, un grupo 2-metilamino-etoxiamino, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxiamino;
un grupo formil-metoxiamino, un grupo acetil-metoxiamino, un grupo metoxi-propionilamino, un grupo isobutiril-metoxi-amino, un grupo (2-hidroxi-acetil)-metoxiamino, un grupo metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino, un grupo acetil-etoxi-amino, un grupo etoxi-propionil-amino, un grupo acetil-isopropoxi-amino, un grupo acetil-hidroxiamino, un grupo acetoxi-acetil-amino, un grupo acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino, un grupo acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino, un grupo acetil-(2-hidroxi-30 2-metil-propoxi)-amino, un grupo acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-propionil-amino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino, un grupo acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino;
un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxilo;
un grupo metilcarbamoilmetoxiamino, un grupo etilcarbamoilmetoxiamino, un grupo propilcarbamoilmeto 35 xiamino, un grupo isopropilcarbamoil-metoxiamino, un grupo dimetilcarbamoilmetoxiamino, un grupo 2-etilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-propilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-isopropilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 3-metilcarbamoil-propoxiamino, un grupo 2-metoxicarbonil-etoxiamino, un grupo metoxiamino, un grupo metoxi-metil-amino, un grupo etoxiamino, un grupo isopropoxiamino, un grupo 2-hidroxi-2-metil-propoxiamino, un grupo 2-metilsulfanil-etoxiamino, un grupo 2-metanosulfinil-etoxiamino, un grupo 3-metilsulfanil-propoxiamino, un grupo 3-40 metanosulfinil-propoxiamino, un grupo 2-propionilamino-etoxiamino, un grupo 2-isobutirilamino-etoxiamino;
un grupo 2-hidroxi-acetilamino, y un grupo acetil-(2-hidroxi-etil)-amino.
Más específicamente, X representado por la fórmula anterior (ii) o (iii) incluye preferiblemente los siguientes grupos:
[en los que, la cadena de alquileno puede estar sustituida en posiciones arbitrarias con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; 5 Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente; Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyente.
Más específicamente, X representado por la fórmula anterior (ii) o (iii) incluye los siguientes grupos: 10
un grupo 3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un grupo 4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un grupo 4-hidroxi-3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilo, un grupo 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-piperidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-oxazolidin-3-ilmetilo, un grupo 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, y un grupo 2,3-dioxo-morfolin-4-ilo.
A partir de las realizaciones preferidas (1)-(5) descritas anteriormente, las realizaciones preferidas de R1 a R4, y 15 X pueden seleccionarse según criterio, y combinarse en compuestos de la presente invención.
Más específicamente, el compuesto I de la presente invención representado por la fórmula (1) incluye, por ejemplo, los descritos a continuación, pero no se limita a los mismos.
En la tabla, los nombres de los compuestos también se muestran junto con sus números de compuesto. 20
[Tabla 1]
N.º de compuesto
Estructura Nombre del compuesto
B-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida
B-2
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida
B-3
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida
B-4
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida
B-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida
B-6
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-hidroxipropoximetil)-benzamida
B-7
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
B-8
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoximetil)-benzamida
B-9
(d,l-5-(2,3-dihidroxi-propoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
B-10
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilcarbamoil-etoximetil)-benzamida
B-11
5-(2-acetilamino-etoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
B-12
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metanosulfonil-etoximetil)-benzamida
B-13
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1H-imidazol-2-il-metoximetil)-benzamida
B-14
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoximetil]-benzamida
B-15
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilamino-etoximetil)-benzamida
B-16
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoximetil]-benzamida
B-17
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-benzamida
B-18
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoximetil]-benzamida
B-19
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-2
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-3
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-4
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-6
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-7
5-[(2-acetilamino-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-8
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfonil-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-9
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(1H-imidazol-2-ilmetoxiamino)-metil]-benzamida
C-10
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propoxiamino)-metil]-benzamida
C-11
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-12
5-[(2,3-dihidroxi-propoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-13
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida
C-14
5-(etilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-15
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida
C-16
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiamino)-metil]-benzamida
C-17
5-(dimetilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-18
5-[(2-etilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-19
5-[(2-propilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-20
5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-21
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-benzamida
C-22
éster metílico del ácido 3-[N-[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxietoxicarbamoil)bencil]aminooxi] propiónico
C-23
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-hidroxiaminometil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-24
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida
C-25
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-metil-amino)-metil]-benzamida
C-26
5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
C-27
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiamino-metil)-benzamida
C-28
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida
C-29
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida
C-30
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-31
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfinil-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-32
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida
C-33
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metanosulfinil-propoxiamino)-metil]-benzamida
C-34
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida
C-35
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida
E-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida
E-2
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida
E-3
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
E-4
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
E-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
E-6
5-[[acetil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(formal-metoxi-amino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-2
5-[acetil-metoxi-amino-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-3
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida
F-4
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida
F-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-{[(2-hidroxi-acetil)-metoxi-amino]-metil}-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-6
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-{[metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino]-metil}-benzamida
F-7
5-[(acetil-metoxi-amino)-metil]-2-(4-etInil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-8
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida
F-9
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida
F-10
5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-11
5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-12
5-[(acetil-isopropoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-13
5-[(acetil-hidroxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-14
5-[(acetoxi-acetil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-15
5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-16
5-{[acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-17
5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-18
5-{[acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-19
5-[[acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino]-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-20
5-[[acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-21
5-[[acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino]-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-22
5-{[acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-23
5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-24
5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-25
5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
F-26
5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
G-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida
G-2
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida
G-3
5-(4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
G-4
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida
G-5
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida
G-6
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida
G-7
N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida
G-8
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-hidroxi-3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida
H-1
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilmetil)-benzamida
H-2
2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4]dioxazinan-2-ilmetil)-benzamida
H-3
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzamida
H-4
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-benzamida
H-5
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-benzamida
H-6
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-benzamida
H-7
5-(2,3-dioxo-morfolin-4-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
El compuesto I de la presente invención incluye preferiblemente, los n.º de compuestos mostrados a modo de ejemplo B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-2, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-29, C-31, C-34, C-35, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4 y G-5, más preferiblemente los n.º de compuestos mostrados a modo de ejemplo B-1, B-2, B-9, B-12, C-1, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-31, C-35, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-5 8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4 y G-5, en particular preferiblemente los n.º de compuestos mostrados a modo de ejemplo B-1, C-1, C-10, C-13, F-1, F-2, F-5, G-1, G-2, G-3, G-4 y G-5.
Se usan productos intermedios sintéticos para producir el compuesto I. Por ejemplo, pueden usarse preferiblemente productos intermedios sintéticos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K y L representados por las siguientes fórmulas (2) a (13), pero sin limitarse a los mismos. 10
Producto intermedio sintético (A)
Producto intermedio sintético (A) representado por la fórmula (2):
en la que, R1, R2 y R3 son iguales que R1, R2, y R3 en la fórmula anterior (1). Las realizaciones preferidas de los mismos son iguales. Estos pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis. 15
Por ejemplo, como realizaciones preferidas, R1 es un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, un grupo vinilo, o un grupo carbamoílo, R2 es un átomo de cloro o un átomo de flúor, y R3 es un átomo de flúor.
Los compuestos representados por la fórmula (2) incluyen, por ejemplo, ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-vinil-benzoico (R1=I, R2=F, R3=F).
Producto intermedio sintético (B) 20
Producto intermedio sintético (B) representado por la fórmula (3):
en la que, R1, R2, R3, y R4 son iguales que R1, R2, R3, y R4 en la fórmula anterior (1). Las realizaciones preferidas de los mismos son iguales. Estos pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
Por ejemplo, como realizaciones preferidas del producto intermedio (B), R1 es un átomo de yodo, un átomo de 25 bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es un átomo de cloro o un átomo de flúor, R3 es un átomo de flúor, y R4 es un grupo hidroxialquilo.
Los compuestos representados por la fórmula (3) incluyen, por ejemplo, N-[2-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-vinil-benzamida (R1=I, R2=F, R3=F, R4=2-t-butil-dimetil-silaniloxietilo).
Producto intermedio sintético (C)
Producto intermedio sintético (C) representado por la fórmula (4):
en la que, R1, R2, y R3 son iguales que R1, R2, y R3 en la fórmula anterior (1). Las realizaciones preferidas de los mismos son iguales. Estos pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis. 5
Por ejemplo, como realizaciones preferidas, R1 es un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es un átomo de cloro o un átomo de flúor, y R3 es un átomo de flúor.
Los compuestos representados por la fórmula (4) incluyen, por ejemplo, ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-benzoico (R1=I, R2=F, R3=F).
Producto intermedio sintético (D) 10
Producto intermedio sintético (D) representado por la fórmula (5):
en la que, R1, R2, R3, y R4 son iguales que R1, R2, R3, y R4 en la fórmula anterior (1). Las realizaciones preferidas de los mismos son iguales. Estos pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
Por ejemplo, como realizaciones preferidas, R1 es un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un 15 grupo vinilo, R2 es un átomo de cloro o un átomo de flúor, R3 es un átomo de flúor, y R4 es un grupo hidroxialquilo.
Los compuestos representados por la fórmula (5) incluyen, por ejemplo, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (R1=I, R2=F, R3=F, R4=2-hidroxietilo).
Producto intermedio sintético (E)
Producto intermedio sintético (E) representado por la fórmula (6): 20
en la que, R1, R2, y R3 son iguales que R1, R2, y R3 en la fórmula anterior (1). Las realizaciones preferidas de los mismos son iguales. R1, R2, R3, y U pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
Por ejemplo, R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo; R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor; y R3 es preferiblemente un átomo de flúor. 25
En la fórmula anterior (6), un grupo representado por la fórmula (a):
indica un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo. 5
El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo en (a) pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y –NRaRb. El grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino. Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-10 5 que puede estar sustituido con -ORa.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
El grupo representado por (a) anterior más preferiblemente indica un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros 15 que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo, y todavía más preferiblemente indica un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede estar sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo o grupos alquilo C1-5. Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno anteriores, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente 20 seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con –ORa, Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico bivalente, o un grupo heteroarilo bivalente. Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo 25 alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
U anterior es preferiblemente -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO-, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo, y más preferiblemente -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO-, o un grupo heteroarilo. Rb es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
U anterior es más preferiblemente -O-, -CONH-, -SO2-, -NHCO-, un grupo imidazolilo bivalente, y en particular 30 preferiblemente -O-.
Alternativamente, (a) es preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo o grupos alquilo C1-5, y más preferiblemente un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo que puede estar sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo o grupos alquilo C1-5.
Más específicamente, las realizaciones preferidas incluyen el caso en el que R1 es un átomo de yodo, un 35 átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo; R2 es un átomo de cloro o un átomo de flúor; R3 es un átomo de flúor; y U es -O-.
Los compuestos representados por la fórmula (6) incluyen, por ejemplo, ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (R1=I, R2=F, R3=F, U=-O- ((a) es un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo)).
Producto intermedio sintético (F) 40
Producto intermedio sintético (F) representado por la fórmula (7):
en la que, R1, R2, R3, y R4 son iguales que R1, R2, R3, y R4 en la fórmula anterior (1). Las realizaciones preferidas de los mismos son iguales. Estos pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
Por ejemplo, como realizaciones preferidas, R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, R3 es preferiblemente un 5 átomo de flúor, y R4 es preferiblemente un grupo hidroxialquilo.
En la fórmula anterior (7), un grupo representado por la fórmula (a):
indica un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo 10 de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo.
El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo en (a) pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino. Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, 15 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo 20 alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
El grupo representado por (a) anterior más preferiblemente indica un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo, y todavía más preferiblemente indica un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede estar sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo o grupos alquilo C1-5. Los sustituyentes 25 anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno anteriores, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa, Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino. 30
U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico bivalente o un grupo heteroarilo bivalente. Rd y Re que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino. U puede comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
U anterior es preferiblemente -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO-, el grupo heterocíclico o el grupo heteroarilo, y 35 más preferiblemente -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO-, o el grupo heteroarilo. Rd es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
U anterior es todavía más preferiblemente -O-, -CONH-, -SO2-, -NHCO-, un grupo imidazolilo bivalente, y en particular preferiblemente -O-.
Alternativamente, (a) es preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo o grupos alquilo C1-5.
(a) es más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo o grupos alquilo C1-5, y U es -O-. Todavía más preferiblemente, (a) es un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo que puede estar sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo o grupos alquilo C1-5. 5
Más específicamente, las realizaciones preferidas incluyen el caso en la que R1 es un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo; R2 es un átomo de cloro o un átomo de flúor; R3 es un átomo de flúor; R4 es un grupo hidroxialquilo; y U es -O-.
Los compuestos representados por la fórmula (7) incluyen, por ejemplo, 5-[1,3]dioxolan-2-il-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (R1=I, R2=F, R3=F, F4=2-hidroxietil, U=-O- ((a) es un grupo 10 [1,3]dioxolan-2-ilo)).
Producto intermedio sintético (G)
Producto intermedio sintético (G) representado por la fórmula (8):
en la que 15
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; y
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Z representa una cadena de alquileno que tiene de uno a ocho átomos de carbono, que puede estar sustituida 20 con de uno a tres grupos representados por W’;
W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo 25 alquilo C1-5, -ORa, y –NRaRb. El grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5 o un grupo amino.
Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido 30 con -ORa;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
Además, las realizaciones preferidas de W o W’ son iguales que las anteriores. 35
R1, R2, R3, Z, W, y W’ anteriores pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, y R3 es preferiblemente un átomo de flúor.
Producto intermedio sintético (H)
Producto intermedio sintético (H) representado por la fórmula (9): 40
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 5
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo. El grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-5, -ORa, 10 y -NRaRb.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
Z representa una cadena de alquileno que tiene de uno a ocho átomos de carbono, que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W. 15
W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo 20 amino.
Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa. 25
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
Además, las realizaciones preferidas de W o W’ son iguales que las anteriores.
R1, R2, R3, Z, W, y W’ anteriores pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis. 30
R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, R3 es preferiblemente un átomo de flúor, y R4 es preferiblemente un grupo hidroxialquilo. El grupo hidroxialquilo puede estar protegido.
Producto intermedio sintético (I)
Producto intermedio sintético (I) representado por la fórmula (10): 35
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente; y 5
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Z representa una cadena de alquileno que tiene de uno a ocho átomos de carbono, que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’.
W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -10 SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para 15 formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo 20 alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
Además, las realizaciones preferidas de W o W’ son iguales que las anteriores.
R1, R2, R3, Z, W, y W’ anteriores pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, y R3 es preferiblemente un átomo de flúor. 25
Producto intermedio sintético (J)
Producto intermedio sintético (J) representado por la fórmula (11):
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; 30
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo. El grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo 5 alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
Z representa una cadena de alquileno que tiene de uno a ocho átomos de carbono, que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W.
W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -10 SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyentes.
Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para 15 formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico. El grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo 20 alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
Además, las realizaciones preferidas de W o W’ son iguales que las anteriores.
R1, R2, R3, R4, Z, W, y W’ anteriores pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, R3 es preferiblemente un átomo de flúor, y R4 es preferiblemente 25 un grupo hidroxialquilo. El grupo hidroxialquilo puede estar protegido.
Producto intermedio sintético (K)
Producto intermedio sintético (K) representado por la fórmula (12):
en la que 30
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y
Q es -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno, Rc y Rd son iguales o diferentes, y representan cada 35 uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
Z’ representa una cadena de alquileno que tiene de uno a cinco átomos de carbono, que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’.
W’ preferiblemente representa un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, 40 -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyentes. Los sustituyentes anteriores,
excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico. El grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo 5 alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
W’ es más preferiblemente un grupo representado por las siguientes fórmulas, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NH Et, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), o -NHCO(i-Pr). 10
Además, las realizaciones preferidas de W’ son iguales que las anteriores.
R1, R2, R3, Z’, Q, y W’ anteriores pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, y R3 es preferiblemente un átomo de flúor.
Producto intermedio sintético (L) 15
Producto intermedio sintético (L) representado por la fórmula (13):
en la que
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo como 20 sustituyente;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo. El grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo 25 heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
Z’ representa una cadena de alquileno que tiene de uno a cinco átomos de carbono, que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W. 30
W’ preferiblemente representa un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo. El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino. Los sustituyentes anteriores, excepto el 35 grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo 40 alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
W’ es más preferiblemente un grupo representado por las siguientes fórmulas, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NH Et, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), o -NHCO(i-Pr).
Además, las realizaciones preferidas de W’ son iguales que las anteriores. 5
Q es -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno, Rc y Rd son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5.
R1, R2, R3, R4, Z’, W’, y Q anteriores pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
R1 es preferiblemente un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo, R2 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, R3 es preferiblemente un átomo de flúor, R4 es preferiblemente 10 un grupo hidroxialquilo, y el grupo hidroxialquilo puede estar protegido.
Los métodos para producir el compuesto (1) según la presente invención usando estos productos intermedios sintéticos del compuesto (1) incluyen los siguientes métodos (1) a (4).
(1) Método de producción cuando Z es -Y-Z-W
Este método comprende hacer reaccionar el producto intermedio sintético (E) representado por la fórmula 15 anterior (6) con un agente reductor en un disolvente a pH neutro o en presencia de un ácido, para obtener de ese modo el compuesto (M) o (M’) representado por la fórmula (14) o (14’), respectivamente.
Alternativamente, este método comprende hacer reaccionar el producto intermedio sintético (F) representado por la fórmula anterior (7) con un agente reductor en un disolvente a pH neutro o en presencia de un ácido, para obtener de ese modo el compuesto (N) o (N’) representado por la fórmula (15) o (15’), respectivamente. 20
En las fórmulas (14), (14’), (15), y (15’), R1, R2, R3, R4, y U son cada uno iguales a los de las fórmulas (6) y (7). En las fórmulas (14), (14’), (15), y (15’), Z corresponde a la cadena de alquileno ciclada en (a) anterior, y Z representa una cadena de alquileno que tiene de uno a ocho átomos de carbono, que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’. 25
W’ incluye preferiblemente un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo.
El grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo en (a) pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb. El grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-30 5, o un grupo amino como sustituyente. Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa.
El W’ anterior incluye más preferiblemente un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo, y todavía más preferiblemente un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-5. Los sustituyentes anteriores, excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar 5 sustituido con -ORa.
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, y 10 acetonitrilo.
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, trimetilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina, decaborano, diborano, complejo de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-THF, hidrógeno, hidruro de boro y cinc, yoduro de samario (II), e hidruro de tributilestaño. Los ejemplos preferibles incluyen hidruro de diisopropilaluminio, hidruro de boro 15 y sodio, y trietilsilano.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, BiCl3, AlCl3, tetracloruro de titanio, y cloruro de trimetilsililo.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente 2 días. 20
(2) Método de producción cuando Z es -Y-Z-W (2)
Puede obtenerse el compuesto (I) representado por la fórmula anterior (10) haciendo reaccionar el producto intermedio sintético (G) representado por la fórmula anterior (8) con un agente reductor en un disolvente a pH neutro o en presencia de un ácido. Alternativamente, puede obtenerse el compuesto (J) representado por la fórmula anterior (11) haciendo reaccionar el producto intermedio sintético (H) representado por la fórmula anterior (9) con un agente reductor 25 en un disolvente a pH neutro o en presencia de un ácido.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, y acetonitrilo.
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, trimetilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina, decaborano, 30 diborano, complejo de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-THF, hidruro de boro y cinc, e hidruro de tributilestaño. Preferiblemente, pueden incluirse cianohidruro de boro y sodio, hidruro de boro y sodio, trietilsilano, y complejo de borano-piridina.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio, y cloruro de trimetilsililo. Los ejemplos preferibles incluyen ácido 35 dicloroacético, ácido clorhídrico, y ácido trifluoroacético.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente 2 días.
(3) Método de producción cuando Z es un grupo heterocíclico
Puede obtenerse el compuesto (O) representado por la siguiente fórmula (16) ciclando intramolecularmente el 40 producto intermedio sintético (K) representado por la fórmula anterior (12) en un disolvente a pH neutro, en presencia de un ácido o en presencia de una base, y además en presencia de un agente de condensación de péptidos si es necesario, por ejemplo, en el caso de Q=OH. Alternativamente, puede obtenerse el compuesto (P) representado por la siguiente fórmula (17) ciclando intramolecularmente el producto intermedio sintético (L) representado por la fórmula anterior (13) en un disolvente a pH neutro, en presencia de un ácido o en presencia de una base, y además en 45 presencia de un agente de condensación de péptidos si es necesario, por ejemplo, en el caso de Q=OH.
En las fórmulas anteriores (16) y (17), R1, R2, R3, R4, y Z’ cada uno son iguales que los de las fórmulas anteriores (12) y (13).
Preparación del compuesto (XXV)
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, y 5 acetonitrilo.
El ácido anterior incluye AlMe3, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio, y cloruro de trimetilsililo.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig, DBU, metilato de sodio, y carbonato de potasio.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC 10 durante de aproximadamente una hora a aproximadamente un día.
En el caso de Q=OH, puede obtenerse el compuesto (16) o (17) tratando el compuesto (12) o (13) con un agente de condensación para síntesis de péptidos y una base en un disolvente apropiado. En este caso, el disolvente anterior puede ser diclorometano, THF, y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig, o DBU, y preferiblemente base de Hunig. 15
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (Py-BOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt), e hidroxibenzotriazol (HOBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 20 30ºC, preferiblemente de aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente 2 días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
(4) Método de producción cuando Z es un sustituyente de cadena que tiene una estructura parcial -N(O)CO-R’
Este método comprende hacer reaccionar el producto intermedio sintético (I) representado por la fórmula anterior (10) con un derivado de carboxilato (incluyendo ácido carboxílico) representado por R9CO-Q en un disolvente 25 en presencia de una base o un ácido o a pH neutro, en presencia de un agente de condensación si es necesario para obtener de ese modo el compuesto (S) representado por la siguiente fórmula (18). Alternativamente, este método comprende hacer reaccionar el producto intermedio sintético (J) representado por la fórmula anterior (11) con un derivado de carboxilato (incluyendo ácido carboxílico) representado por R9CO-Q en un disolvente en presencia de una base o un ácido o a pH neutro, en presencia de un agente de condensación si es necesario, para obtener de ese modo 30 el compuesto (T) representado por la siguiente fórmula (19).
R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb.
Q es -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno, y Rc y Rd son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5. 35
Ra y Rb son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede tener un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino como sustituyentes.
R9 y Q pueden comprender grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
En las fórmulas (18) y (19), R1, R2, R3, R4, Z, y W cada uno son iguales que los de las fórmulas (10) y (11), y R9 es igual que el definido para el derivado de carboxilato anterior.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF, y dimetilformamida. La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig, o DBU, y preferiblemente base de Hunig. 5
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt), e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación 10 de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente 2 días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
Puede producirse el compuesto I representado por la fórmula (1) según la presente invención, por ejemplo 15 según los siguientes métodos. En los procedimiento de reacción siguientes 1 a 4 y en las descripciones de los mismos, R1 a R4, R8, R9, X, Y, Z, Z’, W, Ra, Rb, y el compuesto I son iguales que los descritos en la fórmula anterior (1).
Procedimiento de reacción 1
Procedimiento de reacción 2
Procedimiento de reacción 3
Procedimiento de reacción 4 5
Procedimiento de reacción 5
Procedimiento de reacción 6
5
Procedimiento de reacción 7
Procedimiento de reacción 1
El procedimiento de reacción 1 indica un método para producir el compuesto I representado por la fórmula (1). En este procedimiento, L significa un grupo saliente, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo hidroxilo 10 activado, por ejemplo, éster fosfato y éster sulfonato.
Puede obtenerse fácilmente el compuesto (derivado de ácido benzoico 5-bromado o 5-yodado) representado por la fórmula (II) usando, por ejemplo, métodos descritos en la bibliografía conocida públicamente (F. Mongin, E. Marzi y M. Schlosser, European Journal of Organic Chemistry, 2771-2777 (2001) o A. Groweiss, Organic Process Research & Development, 4, 30-33 (2000)) o métodos similares a los mismos. 15
Preparación de derivado de ácido 5-vinilbenzoico (III)
Puede obtenerse el derivado de ácido 5-vinilbenzoico (III) haciendo reaccionar, por ejemplo, derivado de ácido benzoico 5-bromado o 5-yodado (II) con un reactivo de metal orgánico vinilado en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de metal de transición.
El disolvente anterior incluye, por ejemplo, dimetilformamida, THF (tetrahidrofurano), DMSO (dimetilsulfóxido), 5 isopropanol, metanol y etanol, y preferiblemente, se usa THF o isopropanol.
Como catalizador de metal de transición anterior, puede usarse por ejemplo preferiblemente complejo de paladio. Como complejo de paladio, pueden usarse por ejemplo, Pd(PPh3)4, (PhCN)2PdCl2, (MeCN)2PdCl2, y (PPh3)2PdCl2.
El reactivo de metal orgánico vinilado anterior incluye, por ejemplo, magnesio orgánico vinilado, aluminio 10 orgánico vinilado, silicio orgánico vinilado, boro orgánico vinilado, cinc orgánico vinilado y estaño orgánico vinilado. Entre ellos, pueden usarse preferiblemente estaño orgánico de vinilo (método de Stille) o borato de vinilo (método de Suzuki). Si es necesario, es posible añadir una base apropiada tal como t-butilamina, trietilamina o base de Hunig en el sistema de reacción.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 15 130ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC durante de aproximadamente cuatro horas a aproximadamente cuatro días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
La reacción puede llevarse a cabo fácilmente con referencia a la siguiente bibliografía.
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 20
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168.
d) Suzuki, A, En Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; págs. 49-97.
Preparación de derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V)
Puede sintetizarse derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) haciendo reaccionar derivado de anilina 25 (IV) con derivado de ácido 5-vinilbenzoico (III). Esta reacción puede llevarse a cabo usando, por ejemplo, métodos descritos en un documento de patente (WO 00/64856) y en la bibliografía (M. H. Chen, V. G. Beilin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002)) o métodos similares a los mismos.
Específicamente, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar derivado de ácido 5-vinilbenzoico (III) con una cantidad igual o en exceso de derivado de anilina (IV) en un disolvente en presencia de una base. 30
El disolvente anterior incluye, por ejemplo, THF y tolueno, y preferiblemente THF.
La base anterior incluye, por ejemplo, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, n-butil litio, hidruro de sodio y amida de sodio, y preferiblemente isopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC durante de aproximadamente cuatro horas a aproximadamente cuatro días, de manera preferible 35 aproximadamente un día.
Preparación de derivado de ácido hidroxámico (VII)
Puede convertirse un derivado de ácido 2-fenilamino-5-vinilbenzoico (V) en un derivado de ácido hidroxámico (VII) haciendo reaccionar (V) con un derivado de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4 en un disolvente apropiado en presencia de un agente de condensación para síntesis de péptidos y en presencia o ausencia de una 40 base.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig, o DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undeceno), o DMAP (4-dimetilaminopiridina), y preferiblemente base de Hunig.
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-45 etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la
combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, de manera preferible aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas. 5
Preparación de aldehído (VIII)
Puede convertirse un derivado de ácido hidroxámico (VII) en un aldehído (VIII) haciendo reaccionar (VIII) con un agente oxidante apropiado en un disolvente apropiado.
El disolvente anterior incluye THF, dietil éter, diclorometano, dimetilformamida, DMSO, cloroformo, tetracloruro de carbono o acetonitrilo, y preferiblemente THF y diclorometano. 10
El agente oxidante anterior incluye ozono, tetróxido de osmio-metaperyodato de sodio, y cloruro de rutenio-metaperyodato de sodio.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente dos horas a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas. 15
Preparación del compuesto (I)
Puede convertirse un aldehído (VIII) en el compuesto (I) haciendo reaccionar (VIII) con el compuesto (IX) en un disolvente apropiado en presencia de un agente reductor apropiado y si es necesario, un ácido apropiado.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, y cloruro de metileno.
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, hidruro de 20 aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina y decaborano.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, BiCl3, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días.
La reacción puede llevarse a cabo fácilmente usando, por ejemplo, métodos descritos en la siguiente bibliografía o métodos similares a los mismos.
a) Daniel Dube y Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298
b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen-Chi Liu, Yasuo, Suda, y Shoichi Kusumoto, 30 Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, y Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, y Norikazu Miyoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 2405-2410 35
Procedimiento de reacción 2
El procedimiento de reacción 2 es un procedimiento de ejemplo para preparar el compuesto I a partir del derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) mostrado en el procedimiento de reacción 1 mediante un procedimiento distinto del procedimiento de reacción 1.
Preparación de carbonilo (XI) 40
El derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) puede convertirse en un carbonilo (X) según el método para convertir un derivado de ácido hidroxámico (VII) en un carbonilo (VIII) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede lograrse la conversión haciendo reaccionar un derivado de ácido 2-(4-yodofenilamino)-5-vinilbenzoico (V) con un agente oxidante apropiado en un disolvente apropiado.
El disolvente apropiado incluye THF, dietil éter, diclorometano, dimetilformamida, DMSO, cloroformo, 45 tetracloruro de carbono o acetonitrilo, y preferiblemente THF y diclorometano. El agente oxidante anterior incluye ozono,
tetróxido de osmio-metaperyodato de sodio y cloruro de rutenio-metaperyodato de sodio. La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente dos horas a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
Preparación del compuesto (XI) 5
Puede convertirse un carbonilo (X) en el compuesto (XI) según el método para convertir un aldehído (VIII) en el compuesto I descrito anteriormente.
Más específicamente, puede lograrse la conversión haciendo reaccionar un carbonilo (X) con el compuesto (IX) en un disolvente apropiado en presencia de un agente reductor apropiado y si es necesario, un ácido apropiado.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno y cloruro de metileno. 10
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina y decaborano.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, BiCl3, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico. 15
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días.
La reacción puede llevarse a cabo fácilmente usando, por ejemplo, métodos descritos en la siguiente bibliografía o métodos similares a los mismos.
a) Daniel Dube y Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298 20
b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen-Chi Liu, Yasuo, Suda, y Shoichi Kusumoto, Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, y Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, y Norikazu Miyoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249 25
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 2405-2410
Preparación del compuesto I (1)
Puede convertirse el compuesto (XI) en el compuesto I según el método para convertir un derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) en un derivado de ácido hidroxámico (VII) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede obtenerse el compuesto I haciendo reaccionar el compuesto (XI) con un derivado 30 de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4 en un disolvente apropiado en presencia de un agente de condensación de péptidos y en presencia o ausencia de una base.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig.
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-35 etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt).
Los ejemplos preferibles incluyen la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-40 3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
Procedimiento de reacción 3
El procedimiento de reacción 3 es un procedimiento de ejemplo para preparar, a partir del compuesto (XII), los compuestos (I-a) y (I-b), en particular entre los compuestos I representados por la fórmula (1).
El compuesto (XII) es uno del compuesto I en el que R1 es un átomo de halógeno tal como átomo de yodo, átomo de bromo, o átomo de cloro, y preferiblemente átomo de yodo. 5
En los compuestos (I-a) y (I-b), R1 es un grupo alquinilo o un grupo alquenilo; un enlace insaturado está presente entre un carbono unido directamente a un anillo de benceno que contiene R2 y un carbono adyacente al mismo. De Rh a Rk representan sustituyentes en los átomos de carbono que se conectan mediante un enlace insaturado. Rh, Ri, Rj, Rk representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
Preparación de compuesto (I-a) 10
Puede convertirse el compuesto (XII) en el compuesto (I-a) usando, por ejemplo, el método de Sonogashira descrito en la bibliografía (K. Sonogashira, Y. Tohda y N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 16, 4467-4470 (1975)). Específicamente, puede obtenerse el compuesto (I-a) haciendo reaccionar el compuesto (XII) con alquileno en un disolvente apropiado, por ejemplo, THF, en presencia de una cantidad catalítica de complejo de paladio, por ejemplo, (PPh3)2PdCl2, así como una cantidad catalítica de un reactivo de cobre, por ejemplo, yoduro de cobre, y una base 15 apropiada, por ejemplo, trietilamina o base de Hunig. La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 40ºC a 60ºC durante de aproximadamente dos horas a aproximadamente dos días.
Preparación del compuesto (I-b) (1)
Puede convertirse el compuesto (XII) en el compuesto (I-b) según el método para convertir un derivado de 20 ácido benzoico 5-bromado, 5-yodado (II) en un derivado de ácido 5-vinilbenzoico (III) mostrado en el procedimiento de reacción 1.
Más específicamente, puede obtenerse el compuesto (I-b) haciendo reaccionar el compuesto (XII) con un reactivo de metal orgánico vinilado en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de metal de transición. El disolvente anterior incluye dimetilformamida, THF, DMSO, isopropanol, metanol y etanol, y preferiblemente THF o 25 isopropanol. El catalizador anterior de metal de transición incluye, por ejemplo complejo de paladio, y específicamente Pd(PPh3)4, (PhCN)2PdCl2, (MeCN)2PdCl2, o (PPh3)2PdCl2. El reactivo de metal orgánico vinilado anterior incluye, por ejemplo, magnesio orgánico vinilado, aluminio orgánico vinilado, silicio orgánico vinilado, boro orgánico vinilado, cinc orgánico vinilado y estaño orgánico vinilado. Los ejemplos preferibles incluyen estaño orgánico de vinilo (método de Stille) o borato de vinilo (método de Suzuki). Si es necesario, es posible añadir una base apropiada tal como trietilamina, 30 t-butilamina o base de Hunig en el sistema de reacción.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 130ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC durante de aproximadamente cuatro horas a aproximadamente cuatro días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
La reacción puede llevarse a cabo fácilmente con referencia a la siguiente bibliografía: 35
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168.
d) Suzuki, A, En Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; págs. 49-97. 40
Preparación del compuesto (I-b) (2)
También puede obtenerse el compuesto (I-b) reduciendo el compuesto (I-a). Un método de reducción incluye, por ejemplo, un método de hidrogenación en un disolvente en presencia de catalizador de Lindler. El disolvente anterior incluye etanol, metanol y hexano. La reacción puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de 45 aproximadamente 10 minutos a aproximadamente dos días.
Procedimiento de reacción 4
El procedimiento de reacción 4 es un procedimiento de ejemplo para preparar el compuesto I representado por la fórmula (1), particularmente el compuesto (I-c) que tiene Y=O (átomo de oxígeno) y W=OH, a partir del compuesto (X) o (VIII). 50
Preparación del compuesto (XIV)
Puede prepararse un compuesto de acetal (XIV) haciendo reaccionar el compuesto de carbonilo (X) con un diol (XIII) en un disolvente apropiado en presencia de un ácido en una cantidad catalítica.
El disolvente anterior incluye THF, DMF y diclorometano.
El ácido anterior incluye ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido clorhídrico y ácido piridinio-p-5 toluenosulfónico.
La reacción puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días.
Preparación del compuesto (XV) 10
Puede convertirse ácido carboxílico (XIV) en éster hidroxamato (XV) según el método para convertir un derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) en un derivado de ácido hidroxámico (VII) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede obtenerse el compuesto (XV) haciendo reaccionar el compuesto (XIV) con un derivado de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4 en un disolvente apropiado en presencia de un agente de condensación de péptidos y en presencia o ausencia de una base. 15
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig.
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-20 4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Preferiblemente, pueden incluirse la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a 25 aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
Puede convertirse un aldehído (VIII) en un acetal cíclico (XV) mediante el mismo método que el método anterior para la conversión de un aldehído (X) en un acetal cíclico (XIV). Más específicamente, puede lograrse la conversión haciendo reaccionar un compuesto de carbonilo (VIII) con un diol (XIII) en un disolvente apropiado en presencia de un ácido en una cantidad catalítica. 30
El disolvente anterior incluye THF, DMF y diclorometano.
El ácido anterior incluye ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido clorhídrico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico.
La reacción puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a 35 aproximadamente dos días.
Preparación del compuesto (I-c)
Puede convertirse un acetal cíclico (XV) en el compuesto (I-c) haciendo reaccionar un acetal cíclico (XV) con un agente reductor apropiado en un disolvente apropiado y si es necesario, en presencia de un ácido apropiado.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y 40 acetonitrilo.
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, trimetilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina, decaborano, diborano, complejo de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-THF, hidrógeno, hidruro de boro y cinc, yoduro de samario (II) e hidruro de tributilestaño. Los ejemplos preferibles incluyen hidruro de diisopropilaluminio, hidruro de boro y 45 sodio y trietilsilano.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, BiCl3, AlCl3, tetracloruro de titanio, cloruro de trimetilsililo, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días.
La reacción anterior puede llevarse a cabo usando métodos descritos en la siguiente bibliografía o métodos similares a los mismos.
a) E. L. Eliel, V. G. Badding, y M. N. Rerick, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 2371. 5
b) A. R. Abdum-Nur, y C. H. Issidorides, J. Org. Chem., 1962, 27, 67.
c) L. I. Zakharkin y I. M. Khorlina, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otd. Khim. Nauk. 1959, 2255; Chem. Abs. 1960, 54, 10837h.
d) W. L. Howard, y J. H. Jr. Brown, J. Org. Chem., 1961, 26, 1026.
e) B. Fleming, y H. I. Bolker, Can. J. Chem. 1974, 52, 888. 10
f) L. I. Zakharkin, V. I. Stanko, Y. A. Chapovskii, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otd. Khim. Nauk. 1962, 1118; Chem. Abs. 1962, 981 b.
g) D. A. Hove, y A. Jordan, Tetrahedron Lett., 1978, 19, 1357.
h) T. Tsunoda, M. Suzuki, y R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1979, 20, 4679.
i) D. N. Kursanov, Z. N. Parnes, N. M. Loim, Synthesis, 1974, 633. 15
j) H. Kotsuki, Y. Ushio, N. Yoshimura, y M. Ochi, J. Org. Chem., 1987, 52, 2594-2596.
k) B. Bartels, y R. Hunter, J. Org. Chem., 1993, 58, 6756-6765.
l) G. Adam, y D. Seebach, Synthesis, 1988, 5, 373-375.
m) B-Z. Zheng, M. Yamauchi, H. Dei, S-1. Kusaka, K. Matusui, y O. Yonemitsu, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6441-6446. 20
n) T. Ohta, T. Michibata, K. Yamada, R. Omori, I. Furukawa, Chem. Commun., 2003, 10, 1192-1193.
o) Org. Prep. Proc. Int. 1985,17,11.
Procedimiento de reacción 5
El procedimiento de reacción 5 es un procedimiento de ejemplo para preparar el compuesto I representado por la fórmula (1), particularmente el compuesto (I-d) que tiene Y=-NHO-, a partir del compuesto (X) o el compuesto (VIII). 25
Preparación del compuesto (XVII)
Puede convertirse un aldehído (X) en éter de oxima (XVII) agitando un aldehído (X) con un derivado de o-alquil-hidroxilamina (XVI) en un disolvente apropiado.
El disolvente anterior incluye diclorometano, etanol, cloroformo, THF, dimetilformamida y dietil éter, y preferiblemente diclorometano o etanol. 30
Preparación del compuesto (XVIII)
Puede convertirse el compuesto (XVII) en éster hidroxamato (XVIII) según el método para convertir un derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) en un derivado de ácido hidroxámico (VII) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede obtenerse el éster hidroxamato (XVIII) haciendo reaccionar el compuesto (XVII) con un derivado de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4 en un disolvente apropiado en presencia de un agente 35 de condensación de péptidos y en presencia o ausencia de una base.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig.
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-40 dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la
combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas. 5
También puede prepararse el compuesto (XVIII) a partir del aldehído (VIII). Específicamente, puede obtenerse el compuesto (XVIII) agitando un aldehído (VIII) con un derivado de o-alquil-hidroxilamina (XVI) en un disolvente apropiado.
El disolvente anterior incluye diclorometano, etanol, cloroformo, THF, dimetilformamida y dietil éter, y preferiblemente diclorometano o etanol. 10
Preparación del compuesto (I-d)
Puede convertirse éter de oxima (XVIII) en el compuesto (I-d) haciendo reaccionar éter de oxima (XVIII) con un agente reductor apropiado en un disolvente apropiado y si es necesario, en presencia de un ácido apropiado.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y acetonitrilo. 15
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, trimetilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina, decaborano, diborano, complejo de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-THF, hidruro de boro y cinc, e hidruro de tributilestaño. Los ejemplos preferibles incluyen cianohidruro de boro y sodio, hidruro de boro y sodio, trietilsilano y complejo de borano-piridina. 20
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio y cloruro de trimetilsililo. Los ejemplos preferibles incluyen ácido dicloroacético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días.
La reacción puede llevarse a cabo usando métodos descritos en la siguiente bibliografía o métodos similares a los mismos.
a) M. Kawase, e Y Kikugawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 643-645.
b) B. Hegedues, y A. F. Krasso, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 959-963. 30
c) R. F. Borch, et al, J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897-2904.
d) D D. Sternbach, W.C. L. Jamison, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3331-3334.
e) M. Ueda, H. Miyabe, M. Namba, T. Nakabayashi, y T. Naito, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4369-4372.
f) M. Gustafsson, R. Olsson, C-M. Andersson, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 133-136.
g) M. Fujita, H. Oishi, T. Hiyama, Chem. Lett., 1986, 837-838. 35
h) R. Camehn, K. Rehse, Arch. Pharma. (Weinheim Ger.), 2000, 333, 130-134.
Procedimiento de reacción 6
El procedimiento de reacción 6 es un procedimiento de ejemplo para preparar el compuesto I representado por la fórmula (1), particularmente el compuesto (I-e) que tiene Y=-NR8O- y R=C(=O)R9, a partir del compuesto (I-d) o el compuesto (XVII). 40
Preparación del compuesto (I-e) a partir del compuesto (I-d)
Puede prepararse el compuesto (I-e) a partir del compuesto (I-d) preparando ácido carboxílico (XXI) representado por R9-COOH en un éster activo con un agente de condensación de péptidos apropiado en un disolvente apropiado, y haciendo reaccionar el éster con el compuesto (I-d) en presencia o ausencia de una base apropiada.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida. 45
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig.
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación 5 de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
Puede preparase el compuesto (I-e) a partir del compuesto (XVII). 10
Preparación del compuesto (XIX)
Puede convertirse el éter de oxima (XVII) en un compuesto reducido (XIX) del mismo según el método para convertir una oxima (XVIII) en el compuesto (I-d) descrito anteriormente.
Específicamente, puede lograrse la conversión haciendo reaccionar éter de oxima (XVII) con un agente reductor apropiado en un disolvente apropiado y si es necesario, en presencia de un ácido apropiado. 15
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y acetonitrilo.
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, trimetilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina, decaborano, diborano, complejo de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-THF, hidruro de boro y cinc e hidruro de tributilestaño. 20 Los ejemplos preferibles incluyen cianohidruro de boro y sodio, hidruro de boro y sodio, trietilsilano y complejo de borano-piridina.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio y cloruro de trimetilsililo. Los ejemplos preferibles incluyen ácido dicloroacético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-25 toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente cinco días.
Preparación del compuesto (XX)
Puede convertirse una alcoxiamina (XIX) en una amida (XX) según el método para convertir el compuesto (I-d) 30 en el compuesto (I-e) descrito anteriormente.
Más específicamente, la preparación puede llevarse a cabo preparando ácido carboxílico (XXI) representado por R9-COOH en un éster activo con un agente de condensación de péptidos apropiado en un disolvente apropiado, y haciendo reaccionar el éster con la amina (XIX) en presencia o ausencia de una base apropiada.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida. 35
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig.
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt), e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la 40 combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas. 45
Preparación del compuesto (I-e)
Puede convertirse un ácido carboxílico (XX) en un compuesto deseado (I-e) según el método para convertir un derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) en un derivado de ácido hidroxámico (VII) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede obtenerse el compuesto (I-e) haciendo reaccionar el compuesto (XX) con un derivado de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4 en un disolvente apropiado en presencia de un agente de condensación de péptidos y en presencia o ausencia de una base.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig. 5
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación 10 de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
Procedimiento de reacción 7 15
El procedimiento de reacción 7 muestra un método de síntesis del compuesto I representado por la fórmula (1), particularmente el compuesto (I-g) en la que X se representa particularmente por la siguiente fórmula.
La preparación puede llevarse a cabo usando los compuestos (XXII) y (XXIII) en los que W se representa por C(=O)Q en un éter de oxima representado por (XVII) o (XVIII) en el procedimiento de reacción 5. En este caso, Q 20 representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5.
Preparación del compuesto (XXIV)
Puede convertirse un ácido carboxílico-oxima (XXII) en ácido carboxílico-alcoxiamina (XXTV) según el método para convertir una oxima (XVIII) en el compuesto (I-d) descrito anteriormente. 25
Más específicamente, puede lograrse la conversión haciendo reaccionar éter de oxima (XVII) con un agente reductor apropiado en un disolvente apropiado y si es necesario, en presencia de un ácido apropiado.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y acetonitrilo.
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, 30 trimetilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina, decaborano, diborano, complejo de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-THF, hidruro de boro y cinc, e hidruro de tributilestaño. Los ejemplos preferibles incluyen cianohidruro de boro y sodio, hidruro de boro y sodio, trietilsilano y complejo de borano-piridina.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, complejo de 35 trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio, cloruro de trimetilsililo, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico. Los ejemplos preferibles incluyen ácido dicloroacético, ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente cinco días. 40
Preparación del compuesto (XXV)
Puede convertirse alcoxiamina (XXIV) en un compuesto ciclado (XXV) agitando en un disolvente apropiado a pH neutro o en presencia de un ácido apropiado o una base apropiada a una temperatura apropiada.
En algunos casos, durante la preparación de alcoxiamina (XXIV), puede lograrse la ciclación sólo calentando el sistema de reacción.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y acetonitrilo.
El ácido anterior incluye AlMe3, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, 5 complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio, cloruro de trimetilsililo, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig, DBU, metilato de sodio y carbonato de potasio.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente un día. 10
Preparación del compuesto (I-g)
Puede convertirse el compuesto (XXV) en el compuesto (I-g) según el método para convertir un derivado de ácido 2-(fenilamino)-5-vinilbenzoico (V) en un derivado de ácido hidroxámico (VII) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede obtenerse el compuesto (I-g) haciendo reaccionar el compuesto (XXV) con un derivado de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4 en un disolvente apropiado en presencia de un agente de 15 condensación de péptidos y en presencia o ausencia de una base.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig.
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-20 dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 25 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
También puede obtenerse el compuesto (I-g), mediante el mismo método de conversión, a partir de oxima (XXIII) a la que ya se ha introducido éster de ácido hidroxámico.
Preparación del compuesto (XXVI) 30
Puede realizarse la reducción de oxima (XXIII) según el método para convertir oxima (XVIII) en el compuesto (I-d) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede lograrse la conversión haciendo reaccionar éter de oxima (XVII) con un agente reductor apropiado en un disolvente apropiado y si es necesario, un ácido apropiado.
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y 35 acetonitrilo.
El agente reductor anterior incluye hidruro de boro y sodio, cianohidruro de boro y sodio, trietilsilano, trimetilsilano, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisopropilaluminio, complejo de borano-piridina, decaborano, diborano, complejo de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-THF, boro y cinc hidrogenados e hidruro de tributilestaño. Los ejemplos preferibles incluyen cianohidruro de boro y sodio, hidruro de boro y sodio, trietilsilano y 40 complejo de borano-piridina.
El ácido anterior incluye ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio, cloruro de trimetilsililo, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico. Los ejemplos preferibles incluyen ácido dicloroacético, ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético. 45
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC durante de aproximadamente una hora a aproximadamente cinco días.
Preparación del compuesto (I-g)
Puede convertirse un compuesto ciclado (XXVI) en el compuesto (I-g) según el método para convertir alcoxiamina (XXIV) en un compuesto ciclado (XXV) descrito anteriormente.
Más específicamente, puede lograrse la conversión agitando en un disolvente apropiado a pH neutro o en presencia de un ácido apropiado o una base apropiada a una temperatura apropiada. 5
En algunos casos, durante la preparación de alcoxiamina (XXIV), puede lograrse la ciclación sólo calentando el sistema de reacción. También puede lograrse la ciclación en presencia de un catalizador ácido sin la adición de un agente de condensación cuando Q es OH en la alcoxiamina anterior (XXVI).
El disolvente anterior incluye metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y acetonitrilo. 10
El ácido anterior incluye AlMe3, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, complejo de trifluoroboro-dietil éter, triflato de trimetilsililo, AlCl3, tetracloruro de titanio, cloruro de trimetilsililo, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido piridinio-p-toluenosulfónico.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig, DBU, metilato de sodio y carbonato de potasio.
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC 15 durante de aproximadamente una hora a aproximadamente un día.
En particular, cuando Q es OH, puede obtenerse el compuesto (I-g) tratando el compuesto (XXVI) con un agente de condensación de péptidos en presencia o ausencia de una base y en un disolvente apropiado.
El disolvente anterior incluye diclorometano, THF y dimetilformamida, y preferiblemente diclorometano.
La base anterior incluye trietilamina, base de Hunig o DBU, y preferiblemente base de Hunig. 20
El agente de condensación de péptidos anterior incluye 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Los ejemplos preferibles incluyen la combinación de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación 25 de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt).
La reacción anterior puede llevarse a cabo normalmente a de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante de aproximadamente una hora a aproximadamente dos días, de manera preferible aproximadamente 10 horas.
En lo que antecede, se han descrito ejemplos de métodos para producir el compuesto I según la presente 30 invención. Pueden llevarse a cabo el aislamiento y la purificación de compuestos deseados mostrados en los procedimientos de reacción 1 a 7 anteriores aplicando manipulaciones químicas convencionales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y diversas operaciones cromatográficas.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen todos los estereoisómeros del compuesto I representado por la fórmula (1) (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros 35 (incluyendo los isómeros geométricos cis y trans)), cuerpos racémicos de los isómeros anteriores y mezclas de los mismos. Particularmente, en la presente invención, el compuesto I incluye estereoisómeros.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden estar en algunas formas de tautómeros, por ejemplo, formas de enol e imina, formas de ceto y enamina, y mezclas de los mismos. Los tautómeros están presentes como una mezcla de un grupo de tautómeros en una disolución. 40 Normalmente, un tautómero es dominante en forma sólida. Algunas veces se describe un tautómero, pero en la presente invención se incluyen todos los tautómeros de los compuestos de la presente invención.
Además, la presente invención incluye atropisómeros. El atropisómero significa el compuesto I representado por la fórmula (1), que puede dividirse en isómeros cuya rotación es limitada.
Pueden aislarse estos isómeros mediante métodos convencionales utilizando la diferencia fisicoquímica entre 45 los isómeros. Por ejemplo, puede prepararse un compuesto racémico en un isómero estéricamente purificado mediante un método de resolución óptica general, por ejemplo, el método resolución óptica que conduce a una sal de diastereómero con un ácido ópticamente activo tal como el ácido tartárico. Puede separarse una mezcla de diastereómeros usando cristalización fraccional o diversas operaciones cromatográficas (por ejemplo, cromatografía en capa fina, cromatografía en columna, cromatografía de gases y similares). 50
Cuando se obtiene el compuesto I según la presente invención como un compuesto libre, es posible convertirlo en una sal que puede formar el compuesto I anterior, o un hidrato o un solvato del mismo según métodos convencionales.
Cuando se obtiene el compuesto I según la presente invención como una sal, un hidrato o un solvato de compuesto I, es posible convertirlo en el compuesto I en una forma libre según métodos convencionales. 5
El compuesto I de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tienen un efecto inhibidor de MEK fuerte, son excelentes en estabilidad in vivo y solubilidad en agua, y son útiles como agentes terapéuticos o agentes preventivos para enfermedades proliferativas.
El compuesto I de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son particularmente útiles como agentes terapéuticos o agentes preventivos para cánceres y trastornos de articulaciones 10 con inflamación.
Los cánceres incluyen, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de útero y cáncer pancreático. Los trastornos de articulaciones con inflamación incluyen, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis reactiva, artritis viral, artritis purulenta y artritis tuberculosa. 15
Además, son útiles como agentes terapéuticos o agentes preventivos (especialmente, agentes terapéuticos) para otros diversos cánceres tales como cáncer cerebral, leucemia aguda, cáncer de estómago y cáncer de pulmón de células no pequeñas, y enfermedades tales como psoriasis, reestenosis, enfermedades autoinmunitarias y aterosclerosis, así como secuelas de insuficiencia cardiaca, rechazo de heteroinjerto, osteoartritis, artritis reumatoide crónica, asma, fibrosis quística, hepatomegalia, hipertrofia cardiaca, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico 20 e infección por VIH.
Son particularmente útiles como agentes terapéuticos o agentes preventivos (especialmente, agentes terapéuticos) para cánceres dependientes de la ruta de señalización de Ras-MAPK.
Además, la presente invención se refiere a métodos para prevenir o tratar enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres o enfermedades de las articulaciones con inflamación. Otra realización de la presente invención 25 incluye métodos para prevenir o tratar cánceres relacionados con MEK (incluyendo relacionados con Ras) hematopoyéticos o sólidos o enfermedades de las articulaciones con inflamación. Los ejemplos de los cánceres son los mismos que los anteriores. Los ejemplos de los otros cánceres y enfermedades son los mismos que los anteriores.
Estos métodos incluyen una etapa de administrar una dosis farmacéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto I dado a conocer en el presente documento o una sal farmacéuticamente 30 aceptable del mismo a un paciente que necesita un tratamiento de este tipo o con una enfermedad o estado de este tipo.
Cuando se usan las composiciones farmacéuticas de la presente invención como un inhibidor de MEK, los agentes terapéuticos o agentes preventivos para las enfermedades proliferativas, los métodos de administración de los mismos incluyen administraciones oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, 35 intravaginal, intraperitoneal, intravesical, tópica (infusión, medicamento en polvo, pomada, gel o crema) e inhalación (pulverizador oral o nasal). Las formas farmacéuticas de las mismas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvo, píldoras, disoluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas orales, y disoluciones parenterales llenadas en envases que se adaptan para dispensar una dosificación individual. También puede adaptarse la forma farmacéutica para diversos métodos de administración que comprenden formulaciones de liberación controlada tales 40 como implante subcutáneo.
Las formulaciones anteriores se producen mediante métodos bien conocidos usando aditivos tales como un excipiente, un lubricante (agente de recubrimiento), un aglutinante, un agente disgregante, un estabilizador, un agente de enmascaramiento del sabor/saborizante, y un agente diluyente.
Por ejemplo, el excipiente incluye lactosa, celulosa cristalina, hidrogenofosfato de calcio, y almidones tales 45 como almidón, almidón de patata y almidón de maíz.
El agente de recubrimiento incluye, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, talco, cera de carnauba y parafina.
El aglutinante incluye, por ejemplo, polivinilpirrolidona, macrogol, y los mismos compuestos que en los excipientes anteriores. 50
El agente disgregante incluye, por ejemplo, los mismos compuestos que en los excipientes anteriores, y almidones y celulosas químicamente modificados tales como croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, y polivinilpirrolidona reticulada.
El estabilizador incluye, por ejemplo, ésteres de ácido paraoxibenzoico tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico.
El agente de enmascaramiento del sabor/saborizante incluye, por ejemplo, edulcorantes, acidificantes y sabores habitualmente usados. 5
Como disolventes para producir formulaciones líquidas, es posible usar etanol, fenol, clorocresol, agua purificada, agua destilada y similares.
Un tensioactivo o un emulsionante incluye, por ejemplo, polisorbato 80, estearato de polioxilo 40, y lauromacrogol.
Cuando se usan las composiciones farmacéuticas de la presente invención como inhibidor de MEK, o agentes 10 terapéuticos o agentes preventivos para enfermedades proliferativas, las cantidades de los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que van a usarse varían dependiendo del estado, edad, peso corporal, estado de salud relativo, presencia de otros medicamentos, método de administración y similares. Por ejemplo, para un paciente (animal de sangre caliente, especialmente ser humano), en el caso de un agente oral, una cantidad eficaz es preferiblemente de 0,1 a 1000 mg, más preferiblemente de 1 a 300 mg por kg de peso corporal 15 por día, y una cantidad que va a usarse por día está preferiblemente en el intervalo de 10 a 800 mg para un paciente adulto con peso corporal habitual como principio activo (compuesto I). En el caso de un agente parenteral, una cantidad eficaz es preferiblemente de 0,1 a 1000 mg, y más preferiblemente de 10 a 800 mg por kg de peso corporal por día. Es deseable administrar esto una vez al día o dividirlo en varias veces al día dependiendo del estado.
Pueden usarse las composiciones farmacéuticas anteriores de la presente invención en combinación con otra 20 radioterapia, quimioterapia y administración de un inhibidor de angiogénesis.
Los compuestos según la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen un efecto inhibidor de MEK, un efecto inhibidor del crecimiento celular, son excelentes en estabilidad in vivo y solubilidad en agua, y son útiles como agentes terapéuticos o agentes preventivos para enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres y enfermedades de las articulaciones con inflamación. 25
Breve descripción del dibujo
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor en el desarrollo de artritis en lo que se refiere a la relación entre puntuación de artritis (eje Y) y días tras la administración de LPS (eje X). (Ejemplo de prueba 6).
Mejor modo para llevar a cabo la invención
La presente invención se ilustra con más detalle a continuación con referencia a los ejemplos. Sin embargo, la 30 presente invención no debe interpretarse como que se limita a los mismos.
Se realizaron análisis de RMN en el instrumento JNM-EX270 (270 MHz, JEOL) o JNM-GSX400 (400 MHz, JEOL), y los datos de la RMN se expresan como ppm (partes por millón, ) refiriéndose a la señal de bloqueo de deuterio del disolvente de muestra.
Se obtuvieron los datos de masa espectral usando el instrumento JMS-DX303 (JEOL) o JMS-SX/SX102A 35 (JEOL), o un espectrómetro de micromasa (Navigator, Finnigan) equipado con un instrumento de cromatografía de líquidos de alta resolución de gradiente (Agilent 1100, Agilent Technologies).
Se midió la rotación específica usando la línea D de sodio (589 nm) a temperatura ambiente.
Se usaron reactivos disponibles comercialmente sin purificación adicional. La temperatura ambiente representa un intervalo desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25ºC. Se llevaron a cabo todas las reacciones no 40 acuosas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se realizó la concentración o evaporación del disolvente a presión reducida usando un evaporador rotatorio.
En la preparación de un compuesto, se protegieron los grupos funcionales con grupos protectores según fue necesario, y tras haber preparado la molécula objetivo, se eliminaron los grupos protectores. Se realizaron la selección de los grupos protectores y los procedimientos para la protección y la desprotección según los métodos descritos en, 45 por ejemplo, Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (2ª Ed., John Wiley & Sons, 1991).
[Ejemplo 1]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida (Compuesto B-1)
Etapa A
Preparación de ácido 2,3,4-trifluoro-5-yodo-benzoico 5
El ácido 2,3,4-trifluoro-5-yodo-benzoico se preparó según el método descrito en la bibliografía (F. Mongin, E. Marzi, y M. Schlosser, European Journal of Organic Chemistry, 2771-2777 (2001)).
Etapa B
Preparación de ácido 2,3,4-trifluoro-5-vinil-benzoico 10
A una disolución de ácido 2,3,4-trifluoro-5-yodo-benzoico (447 mg, 1,48 mmol) preparado en la etapa A en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron tris(dibencilildenacetona)dipaladio (45 mg, 0,05 mmol, producto n.º 32877-4, Aldrich), tri-2-furilfosfina (23 mg, 0,01 mmol), y viniltributilestaño (865 l, 3,0 mmol) bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla a 40ºC durante 3 horas. 15
Tras la finalización de la reacción, se eliminó la materia insoluble a través de una columna de celita. Una disolución de hidróxido de sodio 1 mol/l (30 ml), y entonces se añadieron cloruro de metileno a la disolución de reacción, y se separaron las fases. Se añadió otra disolución de hidróxido de sodio 1 mol/l (30 ml) a la fase orgánica, y se separaron las fases. Se añadió disolución de ácido clorhídrico 1 mol/l (60 ml) para acidificar la fase acuosa resultante, y se extrajo dos veces la fase acuosa con cloruro de metileno (50 ml). Se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de 20 sodio anhidro y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se lavó el residuo con hexano, se filtró y se secó dando ácido 2,3,4-trifluoro-5-vinil-benzoico (248,9 mg, rendimiento del 83%) como un sólido amarillo pálido.
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM): 5,54(1H, d, J=11,2Hz), 5,92(1H, d, J=17,8Hz), 6,78(1H, dd, J= 17,8, 11,2Hz), 7,95 (1H, td, J=7,6, 2,6Hz)
EM-EI m/z 202(M+H) 25
Etapa C
Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-vinil-benzoico
A una disolución de 2-fluoro-4-yodoanilina (5,056 g, 21,336 mmol) en tetrahidrofurano (anhidro, 30 ml) se le añadió gota a gota diisopropilamida de litio 2.0 M (una disolución en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 13 ml, 26 mmol) con agitación a -78ºC bajo una atmósfera de argón.
Tras 5 minutos, una disolución de ácido 2,3,4-trifluoro-5-vinil-benzoico (1,724 g, 8,534 mmol) preparada en la 5 etapa B en tetrahidrofurano (anhidro, 20 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 3 días.
Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 1 mol/l a la mezcla de reacción para llevar el pH hasta 3. Entonces, se extrajo la disolución con acetato de etilo. Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión 10 reducida, y se trituró el sólido marrón claro resultante con cloruro de metileno dando ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-vinil-benzoico (2,352 g, rendimiento del 66%) como un sólido amarillo pálido.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM): 5,41(1H, d, J=11,5Hz), 5,86(1H, d, J=17,2Hz), 6,76(1H, td, J=8,6, 5,6Hz), 6,79(1H, dd, J=17,2, 11,5Hz), 7,41(1H, m), 7,48(1H, dd, J=10,6, 2,0Hz), 8,05(1H, dd, 7,9, 2,0Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 420 (M+H) 15
Etapa D
Preparación de N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-vinil-benzamida
A una disolución de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-vinil-benzoico (6,2 g, 14,8 mmol) preparada en la etapa C en cloruro de metileno (100 ml) se le añadieron O-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-20 hidroxilamina (3,40 g, 17,8 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (3,40 g, 17,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (3,0 g, 22,1 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (5,1 ml, 29,6 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas.
Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió agua (300 ml) a la misma. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (500 ml), y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (200 ml), se secó sobre sulfato 25 de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (500 g, n-hexano/acetato de etilo (20:1)) dando N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-vinilbenzamida (6,36 g, 73%) como un sólido amarillo pálido.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 0,07 (6H, s), 0,86 (9H, s), 3,91 (2H, dd, J = 5,0,4,0 Hz), 4,07 (2H, dd, J = 5,0, 4,0 Hz), 5,44 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,57 (1H, td, J = 8,9, 5,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 17,8, 10,9 Hz), 30 7,32 (1H, a, d, J = 7,9 Hz), 7,37 - 7,42 (2H, m), 8,20 (1H, s a), 9,38 (1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 593 (M+H)
Etapa E
Preparación de N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-benzamida
Se disolvió N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-vinil-benzamida (27,4 g, 46,27 mmol) preparada en la etapa D en un disolvente mezclado de tetrahidrofurano (300 ml) y agua (90 ml). A 5 esta disolución, se le añadieron una disolución acuosa de tetróxido de osmio (0,1 mM, 9,25 ml, 0,95 mmol) y metaperyodato de sodio (38,6 g, 0,180 mol) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se eliminó la materia insoluble mediante filtración con celita, y se lavó con acetato de etilo. Se lavaron el lavado y filtrado combinado con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio 0,2 M y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida dando una mezcla (37,1 g) de N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-10 etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-benzamida y un producto desililado, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (el mismo compuesto que el producto en la siguiente etapa). Puede obtenerse (N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-benzamida pura mediante purificación con cromatografía en gel de sílice (300 g, n-hexano/acetato de etilo (5:1)).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 0,11 (6H, s), 0,78 (9H, s), 3,97 (2H, dd, J = 5,1, 4,3 Hz), 4,13 (2H, dd, J = 4,6, 4,3 15 Hz), 6,82 (1H, td, J = 8,6, 4,1 Hz), 7,30 - 7,38 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 6,8, 2,2 Hz), 9,64 (2H, s a), 10,15 (1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 595 (M+H)
Etapa F
Preparación de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
20
Se disolvió N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-benzamida (37,1 g como un producto bruto que contiene el producto desililado) preparada en la etapa E en un disolvente mezclado de tetrahidrofurano (200 ml) y agua (16 ml). A esta disolución, se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,76 g, 9,25 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó 25 a presión reducida. Se trituró el residuo resultante con acetato de etilo dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (16,0 g, rendimiento del 72% en dos etapas) como un sólido amarillo.
1H-RMN(DMSO-d6 270MHz) (PPM) 3,17(1H, d, J=4,6Hz), 3,59(2H, t, J=4,6Hz), 3,85(2H, t, J=4,6Hz), 6,99(1H, td, J=8,9, 3,0), 7,48(1H, d=8,3Hz), 7,67(1H, d, J=10,9Hz), 7,86(1H, d, J=6,9Hz), 9,64(1H, s a), 10,02(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 481 (M+H) 30
Etapa G
Preparación de 5-[1,3]dioxolan-2-il-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
A una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (15,99 g, 33,3 mmol) preparada en la etapa F en THF anhidro (150 ml) se le añadieron etilenglicol (70 ml) y ácido p-5 toluenosulfónico monohidratado (316,6 mg, 1,66 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 14 horas. Entonces, se añadió etilenglicol (100 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 8 horas adicionales. Se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida dando 5-[1,3]dioxolan-2-il-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 10 (21,69 g) como un producto bruto.
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 3,76 (1H, s a, OH), 4,044,23 (8H, m), 6,00 (1H, s), 6,60 (1H, td, J = 8,6, 4,3 Hz), 7,33 (1H, dt, J = 6,9, 1,3 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 9,9, 1,7 Hz), 7,52 (1H, d a, J = 6,9 Hz), 8,32 (1H, s a), 9,09 (1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 525 (M+H)
Etapa H 15
Preparación de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida
A una disolución de 5-[1,3]dioxolan-2-il-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (21,69 g) obtenida en la etapa G en THF anhidro (100 ml) se le añadieron borohidruro de sodio (4,21 g, 111,4 mmol) y ácido trifluoroacético (5,08 ml, 66,8 mmol) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura 20 ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 600 g, del 100% de AcOEt a AcOEt/MeOH (de 50:1 a 20:1)) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida (13,9 g, 80%) como un polvo blanco. 25
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,51 (2H, dd, J = 3,9, 3,3 Hz), 3,603,63 (4H, m), 3,86 (2H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 4,52 (2H, s), 6,50 (1H, td, J = 8,6, 4,6 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 8,6, 2,0, 1,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 6,9, 2,0 Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 527(M+H)
[Ejemplo 2]
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida (Compuesto B-2)
A una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida (46,1 mg, 87,6 mol) obtenida en la etapa H del ejemplo 1 en tetrahidrofurano (anhidro, 2,0 ml) se le 5 añadieron trimetilsililacetileno (48,5 l, 0,350 mmol), yoduro de cobre (3,3 mg, 17,5 mol), (PPh3)2PdCl2 (3,7 mg, 5,3 mol), y base de Hunig (diisopropiletilamina, 149 l, 0,876 mmol), y se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas.
Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 0,1 N al residuo resultante, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 0,1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante 10 cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice Presep de Tipo S (Wako Pure Chemical Industries), 10 g, CH2Cl2/MeOH (10:1)) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida (37,6 mg, 86%).
A una disolución de la 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida resultante (37,6 mg) en tetrahidrofurano (anhidro, 1,0 ml) se le añadió fluoruro de tetra-n-15 butilamonio (disolución 1 M en THF, 113 l, 113 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 0,1 N al residuo resultante, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con ácido clorhídrico 0,1 N y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice Presep de Tipo S (Wako Pure 20 Chemical Industries), 10 g, CH2Cl2/MeOH (de 10:1 a 5:1)) dando 2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoximetil)-benzamida (21,9 mg, 68%) como un polvo amarillo.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,03 (1H, s), 3,66 (2H, dd, J = 4,6, 3,6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,83 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,04 (2H, dd, J = 4,6, 3,6 Hz), 4,58 (2H, s), 6,68 (1H, td, J = 8,3, 5,6 Hz), 7,14 (d, J = 8,6 Hz), 7,18 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz), 7,54 (d, J = 5,3 Hz), 8,50 (1H, s a) 25
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 425 (M+H)
Se sintetizaron los compuestos de los ejemplos 3 y 4 a continuación preparando compuestos de acetal cíclico usando un aldehído, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida, y 1,3-propanediol o 2,2-dimetil-1,3-propanediol, respectivamente, en lugar de etilenglicol usado como un reactivo en la etapa G del ejemplo 1, y sometiendo los compuestos de acetal a 30 condiciones reductoras similares a las de la etapa H del ejemplo 1.
[Ejemplo 3]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-hidroxi-propoximetil)-benzamida (Compuesto B-6)
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,83(2H, quin., J=6,3Hz), 3,64(4H, m), 3,68(2H, m), 3,95(2H, m), 4,57(2H, s a), 35 6,59(1H, td, J=8,9, 4,6Hz), 7,34(1H, dd, J=8,6, 1,3Hz), 7,43(1H, dd, J=10,9, 2,0Hz), 7,50(1H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 541(M+H)
[Ejemplo 4]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto B-7)
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 0,90(6H, s), 3,37(2H, s), 3,70(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 3,93(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 5 4,57(2H, s), 6,60(1H, td, J=8,9, 4,6Hz), 7,34(1H, d, J=8,6Hz), 7,44(1H, dd, J=10,6, 2,0Hz), 7,47(1H, m )
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 569(M+H)
[Ejemplo 5]
5-(2,3-Dihidroxi-propoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida
10
Etapa A
Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-benzoico
Se disolvió el ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-vinilbenzoico (200 mg, 0,477 mmol) preparado en la etapa C del ejemplo 1 en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (1 ml). A esta mezcla de reacción, se le añadieron una 15 disolución acuosa de tetróxido de osmio 0,1 M (1,0 ml) y metaperyodato de sodio (510 mg, 2,39 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se eliminó la materia insoluble a través de una columna de celita, y se realizó la extracción con acetato de etilo.
Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se trituró el sólido marrón oscuro 20 resultante con metanol dando ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-benzoico (133,6 mg, rendimiento del 66%) como un sólido amarillo pálido.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 7,11(1H, td, J=8,6, 3,6), 7,53(1H, m), 7,71(1H, dd, J=10,2, 1,7Hz), 8,27(1H, dd, J=7,3, 1,3Hz), 10,00(1H,s), 10,08(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 422 (M+H) 25
Etapa B
Preparación de ácido 5-aliloximetil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
Al cloruro de bismuto (III) (37 mg, 0,188 mmol) que se secó calentando a presión reducida, se le añadió cloruro de metileno (anhidro, 3 ml de suspensión) bajo flujo de argón, y se agitó la mezcla vigorosamente. A esta suspensión, 5 se le añadieron alcohol alílico (40 l, 0,57 mmol), trietilsilano (107 l, 0,671 mmol), y ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-benzoico (200 mg, 0,475 mmol) preparado en la etapa A a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante todo el día y la noche. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo.
Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica sobre 10 sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el sólido marrón oscuro resultante con Presep (Wako Pure Chemical Industries, 10 g).
Se obtuvo el ácido 5-aliloximetil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoico (140,7 mg, rendimiento del 64%) como un sólido marrón claro a partir de las fracciones eluídas con acetato de etilo al 100%.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 4,08(2H, m), 4,56(2H, s), 5,25(1H, d, J=10,2Hz), 5,32(1H, d, J=17,1Hz), 5,92(1H, m), 15 6,80(1H, m), 7,41(1H, d, J=10,2Hz), 7,48(1H, d, J=10,6Hz), 7,96(1H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 464 (M+H)
Etapa C
Preparación de 5-aliloximetil-N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida
20
A una disolución de ácido 5-aliloximetil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoico (140 mg, 0,302 mmol) preparada en la etapa B en N,N-dimetilformamida (anhidra, 4 ml) se le añadieron N-hidroxisuccinimida (41 mg, 0,363 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (70 mg, 0,363 mmol) a temperatura ambiente bajo flujo de argón, y se agitó la mezcla vigorosamente. Posteriormente, se añadió a la misma O-[2-(t-butildimetilsilaniloxi)etil]-hidroxiamina (86 mg, 0,453 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 horas. Tras la finalización de 25 la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo.
Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el aceite marrón resultante con gel de sílice Mega Bond Elut (Varian, 5 g).
Se obtuvo 5-aliloximetil-N-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino) 30 benzamida (35,5 mg, rendimiento del 18%) como un aceite amarillo pálido a partir de las fracciones eluídas con acetato de etilo al 10%/hexano.
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (ppm) 0,04(6H, s), 0,79(9H, s), 3,83(2H, m), 4,03(2H, m), 4,44(2H, s), 5,18(1H, d, J=11,5Hz), 5,26(1H, m), 5,87(1H, m), 6,48(1H, td, J=8,6, 4,9Hz), 7,23(1H, d, J=8,9Hz), 7,31(1H, m), 7,32(1H, m), 8,30(1H, s a), 9,25(1H, s a) 35
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 637 (M+H)
Etapa D
Preparación de 5-aliloximetil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
A una disolución de 5-aliloximetil-N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-5 yodofenilamino)-benzamida (35,5 mg, 0,056 mmol) preparada en la etapa C en tetrahidrofurano (anhidro, 4 ml) se le añadió gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 mol/l en tetrahidrofurano, 0,5 ml, 0,5 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 4 horas.
Tras la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se extrajo el aceite amarillo con acetato de etilo. Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica 10 sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el aceite marrón resultante mediante CCF preparativa (acetato de etilo al 60%/hexano como un disolvente de revelado) dando 5-aliloximetil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (11 mg, rendimiento del 38%) como un sólido blanco.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,70(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 3,93(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 4,09(2H, dt, J=5,6, 1,3Hz), 15 4,57(2H, s), 5,21(1H, ddd, J=10,2, 3,0, 1,3Hz), 5,33(1H, ddd, J=17,1, 4,9, 1,6Hz), 5,96(1H, m), 6,61(1H, td, J=8,6, 4,3Hz), 7,34(1H, dt, J=8,6, 1,0Hz), 7,45(1H, dd, J=8,6, 2,0Hz), 7,46(1H, dd, J=6,9, 2,0Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 523 (M+H)
Etapa E
Preparación de d,1-5-(2,3-dihidroxi-propoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-20 benzamida
A una disolución de 5-aliloximetil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (11 mg, 0,021 mmol) preparada en la etapa D en tetrahidrofurano (anhidro, 4 ml) y agua (1 ml) se le añadieron disolución de tetróxido de osmio al 4% (100 l) y disolución de peróxido de hidrógeno al 30% (0,5 ml) a temperatura ambiente, y se 25 agitó la mezcla durante 3 horas. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo.
Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el aceite marrón resultante con gel de sílice Mega Bond Elut (Varian, 5 g).
Se obtuvo d,1-5-(2,3-dihidroxi-propoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluroro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-30 benzamida (6,8 mg, 58%) como un sólido blanco a partir de las fracciones eluídas con metanol al 10%/cloruro de metileno.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,51-3,64(4H, m), 3,70(2H, dd, J=5,3, 4,6Hz), 3,81(1H, quin. J=5,3Hz), 3,94(2H, t, J=4,9), 4,63(2H, s), 6,61(1H, td, J=8,6, 4,6Hz), 7,35(1H, m), 7,50(1H, d a, J=5,9Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 557 (M+H)
[Ejemplo 6]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-5 1)
Etapa A
Preparación de (E)-N-[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-{[(2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxiimino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 10
A una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formil-benzoico (130 mg, 0,309 mmol) preparada en la etapa A del ejemplo 5 en cloruro de metileno (anhidro, 5 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (42 mg, 0,309 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (177 mg, 0,926 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (161 l, 0,926 mmol) a temperatura ambiente bajo flujo de argón, y se agitó la mezcla 15 vigorosamente. Posteriormente, se añadió a la misma 0-[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-hidroxiamina (177 mg, 0,926 mmol), y se agitó la mezcla durante 17 horas. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo.
Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el aceite marrón resultante 20 con gel de sílice Mega Bond Elut (Varian, 10 g).
Se obtuvo (E)-N-[2-(t-Butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-{[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxiimino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (137,1 mg, rendimiento del 58%) como un sólido amarillo pálido a partir de las fracciones eluídas con acetato de etilo al 10%/hexano.
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM): 0,08(6H,s), 0,09(6H, s), 0,87(9H,s), 0,91(9H,s), 3,92(4H,m), 4,12(2H,m), 4,26(2H, m), 25 6,64(1H, td, J=8,6, 5,3Hz), 7,35(1H,m), 7,41(1H, dd, J=10,3, 1,7Hz), 7,73(1H, s a), 8,22(1H,s), 8,78(1H,s a), 9,43 (1H, s a)
EM-EI m/z 767(M+H)
Etapa B
Preparación de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida
A una disolución de (E)-N-[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-{[2-(t-butil-dimetil-silaniloxiloxi)-etoxiimino]-metil}-5 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (410 mg, 0,534 mmol) preparada en la etapa A en tetrahidrofurano (anhidro, 20 ml) se le añadió gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 mol/l en tetrahidrofurano, 1,4 ml, 1,4 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 4 horas.
Tras la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se extrajo el aceite amarillo con acetato de etilo. Se lavó el extracto de manera secuencial con agua y salmuera saturada, y se secó la fase orgánica 10 sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el aceite marrón resultante con gel de sílice Mega Bond Elut (Varian, 5 g). Se trituró el sólido amarillo pálido obtenido a partir de las fracciones eluídas con acetato de etilo al 100% con acetato de etilo dando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida (134 mg, rendimiento del 47%) como un sólido blanco. 15
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM): 3,72(2H, t, J=4,9Hz), 3,82(2H, t, J=4,9Hz), 3,95(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 4,26(2H, dd, J=4,9, 4,6), 6,72(1H, td, J=8,6, 4,3Hz), 7,39(1H, m), 7,47(1H, dd, J=10,6, 1,6Hz), 7,81(1H, dd, J=4,9, 1,6Hz), 8,29 (1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 540 (M+H)
Etapa C 20
Preparación de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida
A una disolución de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida (3,62 g, 6,70 mmol) obtenida en la etapa B en metanol (100 ml) se le añadieron en porciones ácido trifluoroacético (6,5 ml) y cianoborohidruro de sodio (3,78 g, 60,2 mmol) durante 2 días mientras que se monitorizaba la 25 evolución de la reacción mediante CCF. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH (15:1)), y se cristalizó el compuesto bruto resultante de cloruro de metileno dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida (1,66 g, 46%, como un total de los cristales primero y segundo). 30
1H-RMN(CD30D, 270MHz) (PPM): 3,63 - 3,70 (6H, m), 3,94 (2H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 4,08 (2H, s), 6,59 (1H, td, J=8,6, 4,3 Hz), 7,34(1H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,9,2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 6,9, 2,0Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 542 (M+H)
Etapa B’
El compuesto de oxima, (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-35 etoxiimino)-metil]-benzamida obtenido en la etapa B del ejemplo 6 puede prepararse fácilmente a partir de 3,4-difluoro-
2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 mediante una reacción con 2-aminooxietanol en THF a temperatura ambiente.
Concretamente, se mezclaron 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (1,37 g) y aminooxietanol (262 mg) en THF a temperatura ambiente durante 12 horas, y entonces se evaporó el disolvente dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-5 benzamida.
Etapa C’
Puede prepararse 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa C del ejemplo 6 en otra condición. Concretamente, se suspendió 3,4-difluoro-2-(2-10 fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida (1,76 g, 3,27 mmol) obtenida en la etapa B (o Etapa B’) del ejemplo 6 en cloruro de metileno, y se añadieron a lo mismo complejo de borano-piridina (1,21 g, 13,1 mmol) y ácido dicloroacético (1,69 g, 13,1 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH como un disolvente de revelado dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-15 etoxiamino)-metil]-benzamida (1,40 g).
[Ejemplo 7]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(3-hidroxi-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-10)
20
Etapa A
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propoxiimino)-metil]-benzamida
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B’ del ejemplo 6 usando 3,4-25 difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y 3-aminooxi-n-propanol como un reactivo.
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,58(2H, m), 3,37(2H, t, J=6,4Hz), 3,55(4H, m), 3,81(2H, t, J=4,6Hz), 3,93(2H, d, J=5,9Hz), 4,38(1H, a), 4,71(1H, a), 6,59(1H, m), 6,77(1H, t, J=5,9Hz), 7,34(1H, d, J=8,8Hz), 7,48(1H, d, J=6,9Hz), 7,55(1H, dd, J=10,7Hz, 2,0Hz), 8,63(1H, a), 11,72(1H, a) 30
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 556 (M+H)
Etapa B
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(3-hidroxi-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-10)
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C’ del ejemplo 6 a partir de 5 (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propoxiimino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa A.
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,58(2H, m), 3,37(2H, t, J=6,4Hz), 3,55(4H, m), 3,81(2H, t, J=4,6Hz), 3,93(2H, d, J=5,9Hz), 4,38(1H, a), 4,71(1H, a), 6,59(1H, m), 6,77(1H, t, J=5,9Hz), 7,34(1H, d, J=8,8Hz), 7,48(1H, d, J=6,9Hz), 7,55(1H, dd, J=10,7Hz, 2,0Hz), 8,63(1H, a), 11,72(1H, a) 10
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 556 (M+H)
[Ejemplo 8]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-28)
Etapa A 15
Preparación de clorhidrato de 1-aminooxi-2-metil-propan-2-ol
Se realizó la preparación de clorhidrato de 1-aminooxi-2-metil-propan-2-ol tal como se describió en la siguiente bibliografía: Monatsh Chem Verw Teile Andere Wiss (1961) 92 págs 725-739.
Etapa B 20
(E)-3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiimino)-metil]-benzamida
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B’ del ejemplo 6 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y clorhidrato de 1-aminooxi-2-metil-propan-2-ol obtenido en la etapa A. 25
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,30(6H, s), 3,72(2H, m), 3,94(2H, m), 4,08(2H, s), 6,72(1H, m), 7,38(1H, d=8,6Hz), 7,47(1H, d, J=10,9Hz), 7,80(1H, d a, J=5,3Hz), 8,30(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 568 (M+H)
Etapa C
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida 5 (Compuesto C-28)
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C’ del ejemplo 6 a partir de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metilo-propoxiimino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa A. 10
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,01(6H, s), 3,55(2H, t, J=4,4Hz), 3,82(2H, t, J=4,4Hz), 3,95(2H, d, J=4,9Hz), 4,40(1H, a), 4,70(1H, a), 6,58(1H, m), 6,96(1H, t, J=4,9Hz), 7,34(1H, d, J=8,3Hz), 7,49(1H, d, J=6,8Hz), 7,55(1H, d, J=10,8Hz), 8,56(1H, a), 11,72(1H, a). El pico de un grupo metileno se superpone con el del pico de H2O.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 570 (M+H)
[Ejemplo 9] 15
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-30)
Etapa A
Síntesis de O-(2-metilsulfanil-etil)-hidroxilamina 20
La O-(2-metilsulfanil-etil)-hidroxilamina (n.º de CAS 101512-32-7) se preparó según el método descrito en la siguiente bibliografía:
Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.); 1967; 1743-1745.
Etapa B 25
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etioxiimino)-metil]-benzamida
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B’ del ejemplo 6 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y O-(2-metilsulfanil-etil)-hidroxilamina obtenida en la etapa A como un reactivo. Concretamente, se disolvió 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (2,6 g, 5,415 mmol) en un 5 disolvente mezclado de cloruro de metileno (50 ml), THF (20 ml), y metanol (10 ml).
Se añadió a lo mismo O-(2-metilsulfanil-etil)-hidroxilamina (924 mg, 8,621 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas.
Tras la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida dando un producto bruto amarillo pálido. Se trituró el residuo con una cantidad apropiada de acetato de etilo:hexano (7:3) dando (E)-3,4-difluoro-2-(2-10 fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiimino)-metil]-benzamida (1,1 g) como un sólido blanco.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,15(3H, s), 2,82(2H, dd, J=6,9, 6,6Hz), 3,72(2H, dd, J= 4,9, 4,3Hz), 3,95(2H, dd, J= 4,9, 4,3Hz), 4,34(2H, dd, J=6,9, 6,6Hz), 6,72(1H, td, J=8,6, 4,3Hz), 7,39(1H, m), 7,47(1H, dd, J=10,6, 2,0Hz), 7,81 (1H, dd, J=7,3, 2,0Hz), 8,25(1H, s) 15
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 570(M+H)
Etapa C
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-30)
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C’ del ejemplo 6 usando (E)-20 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiimino)-metil]-benzamida obtenido en la etapa B como un material de partida.
Concretamente, se disolvió (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiimino)-metil]-benzamida (104,8 mg, 0,184 mmol) en cloruro de metileno (anhidro, 10 ml). Se añadieron a lo mismo, complejo borano-piridina (140 l, 1,38 mmol) y entonces ácido dicloroacético (115 l, 1,38 mmol) con enfriamiento del 25 recipiente de la reacción en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el baño de hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo amarillo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, metanol al 5%/cloruro de metileno como un eluyente). Se concentró 30 la fracción resultante a presión reducida y se trituró el residuo oleoso con acetato de etilo al 5%/hexano dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida (110 mg) como un sólido blanco.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,06(3H, s), 2,62(2H, t, J=6,6Hz), 3,70(2H, m), 3,77(2H, t, J=6,6Hz), 3,94(2H, m), 4,07(2H, s), 6,56(1H, td, J=8,7, 4,8Hz), 7,32(1H, m), 7,43(1H, dd, J=10,7, 2,0Hz), 7,53(1H, dd, J=7,3, 2,0Hz) 35
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 572(M+H)
[Ejemplo 10]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfinil-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-31)
A una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida (10 mg, 0,017 mmol) obtenida en la etapa C del ejemplo 9 en un disolvente mezclado de acetona (1,8 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (3 l, 0,026 mmol), y se agitó la mezcla durante 17 horas. 5
Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante CCF preparativa (n.º 5744, Merck, metanol al 5%/cloruro de metileno como un disolvente de revelado) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfinil-etoxiamino)-metil]-benzamida (4,0 mg, 39%) como un sólido de color hueso. 10
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,62(3H, s), 2,88(1H, m), 2,92(1H, m), 3,70(2H, m), 3,93(2H, m), 4,00(2H, m), 4,08 (2H, s), 6,60(1H, td, J=8,7, 4,6Hz), 7,34(1H, m), 7,44(1H, dd, J=10,6, 2,0Hz), 7,48(1H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 588(M+H)
[Ejemplo 11]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfonil-etoxiamino)-metil]-benzamida 15 (Compuesto C-8)
A una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfinil-etoxiamino)-metil]-benzamida (10 mg, 0,017 mmol) obtenida en el ejemplo 10 en un disolvente mezclado de metanol (1,8 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió metaperyodato de sodio (6 mg, 0,026 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la 20 mezcla durante 17 horas. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante CCF preparativa (n.º 5744, Merck, metanol al 5%/cloruro de metileno como un disolvente de revelado) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfoniletoxiamino)-metil]-benzamida (1,3 mg, 13%) como un sólido de color hueso. 25
1H-RMN(CD30D, 270MHz) (PPM) 2,94(3H, s), 3,26(2H, oculto parcialmente), 3,71(2H,-dd, J=4,9, 4,3Hz), 3,93(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 4,04(2H, dd, J=5,7, 5,4Hz), 4,10(2H, s), 6,61(1H, td, J=8,7, 4,6Hz), 7,33(1H, m), 7,43(1H, dd, J=10,7, 1,8Hz), 7,50(1H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 604(M+H)
[Ejemplo 12] 30
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-32)
Etapa A
Preparación de 2-(3-metilsulfanil-propoxi)-isoindol-1,3-diona
Se disolvió 3-metilsulfanil-propan-1-ol (4,133 g, 38,92 mmol) en THF(anhidro, 100 ml). A esta disolución, se le añadieron trimetilfosfina (10,2 g, 38,92 mmol) y N-hidroxiftalimida (6,4 mg, 38,92 mmol) y se disolvieron con agitación. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (8,5 ml, 42,812 mmol) a la misma con enfriamiento del recipiente de reacción en un baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura 5 ambiente, y se agitó durante 5 horas. Tras la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se trituró con dietil éter:hexano (1:1, aproximadamente 100 ml) precipitando óxido de trimetilfosfina como un sólido blanco, que se eliminó mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un residuo oleoso amarillo. Se purificó el aceite amarillo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (BW300, Fuji Silysia Chemical, acetato de etilo al 20%/hexano como un eluyente) dando 2-(3-metilsulfanil-propoxi)-isoindol-1,3-diona 10 (6,4 g, 65%).
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 2,04(2H, m), 2,15(3H, s), 2,78(2H, m), 4,33(2H, dd, J=6,3, 6,1Hz), 7,72-7,88(4H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 252(M+H)
Etapa B
Síntesis de O-(3-metilsulfanil-propil)-hidroxilamina 15
Se disolvió 2-(3-metilsulfanil-propoxi)-isoindol-1,3-diona (6,4 g, 25,5 mmol) obtenida en la etapa A en cloruro de metileno (anhidro, 50 ml). A esta disolución, se le añadió gota a gota metilhidrazina (1,5 ml, 28 mmol), y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se eliminó mediante filtración el sólido blanco precipitado, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se extrajo el residuo oleoso amarillo con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con 20 agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo oleoso amarillo resultante mediante destilación al vacío (1 mmHg, 57ºC) dando O-(3-metilsulfanil-propil)-hidroxilamina (3,15 g, 68%) como un aceite incoloro.
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 1,88(2H, m), 2,11(3H, s), 2,55(2H, dd, J=7,6, 7,1Hz), 3,75(2H, dd, J=6,3, 6,1Hz), 5,37(2H, s a) 25
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 122(M+H)
Etapa C
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiimino)-metil]-benzamida
30
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B del ejemplo 9 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y O-(3-metilsulfanil-propil)-hidroxilamina obtenida en la etapa B como un reactivo. Concretamente, se disolvió 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (76 mg, 0,158 mmol) en un disolvente mezclado de cloruro de metileno (5 ml) y metanol (1 ml). Se añadió a lo mismo O-(3-metilsulfanil-propil)-35 hidroxilamina (100 l), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida dando un producto bruto amarillo pálido. Se trituró el residuo con una cantidad apropiada de acetato de etilo:hexano (1:9) dando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiimino)-metil]-benzamida (88,8 mg, 96%) como un sólido blanco.
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 2,03(2H, m), 2,13(3H, s), 2,63(2H, dd, J=7,3, 7,1Hz), 3,79(2H, m), 4,30(2H, t, J=6,3Hz), 6,66(1H, td, J=8,6, 4,5Hz), 7,35(1H, m), 7,42(1H, dd, J=10,2, 1,8Hz), 7,77(1H, dd, J=6,8, 2,0Hz), 8,21(1H, s), 8,60(1H, s a), 9,15(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 584(M+H)
Etapa D 5
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-32)
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C del ejemplo 9. Concretamente, se redujo (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-10 propoxiimino)-metil]-benzamida con complejo borano-piridina en presencia de ácido dicloroacético dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida (26,54 mg, 79%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,78(2H, m), 2,03(3H, s), 2,47(2H, dd, J=7,4, 7,1Hz), 3,70(2H, t, J=6,1Hz), 3,71 (2H, m), 3,92(2H, m), 4,06(2H, s), 6,59(1H, td, J=8,7, 4,3Hz), 7,34(1H, dd, J=8,4, 1,1Hz), 7,44(1H, dd, J=10,7, 1,8Hz), 7,49(1H, m) 15
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 586(M+H)
[Ejemplo 13]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metanosulfinil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-33)
20
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al del ejemplo 10 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida obtenida en el ejemplo 12 como un material de partida. Concretamente, se trató 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% en acetona acuosa para sintetizar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metanosulfinil-propoxiamino)-metil]-25 benzamida (6,34 mg, 62%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,96(2H, m), 2,64(3H, s), 2,83(2H, m), 3,71(2H, m), 3,75(2H, dd, J=6,1, 5,9Hz), 3,92(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 6,59(1H, td J=8,7, 4,3Hz), 7,34(1H, a, d, J=8,6Hz), 7,44(1H, dd, J=10,7, 2,0 Hz), 7,49(1H, dd, J=7,3, 1,8Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 602(M+H) 30
[Ejemplo 14]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-hidroxiaminometil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C- 23)
Etapa A
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(hidroxiimino-metil)-benzamida
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B del ejemplo 9 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y clorhidrato de N-hidroxiamina (comercialmente disponible) como un reactivo. 111,7 mg (100%). 5
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,71 (2H, dd, J = 4,9,4,3 Hz), 3,93 (2H, dd, J = 4,6, 4,3 Hz), 6,70 (1H, td, J = 8,6, 4,3 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,80 (1H, a d, J = 5,9 Hz), 8,21 (1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 496 (M+H)
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-hidroxiaminometil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-10 23)
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C del ejemplo 9. Concretamente, se redujo (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(hidroxiimino-metil)-benzamida con complejo borano-piridina en presencia de ácido dicloroacético dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-15 fenilamino)-5-hidroxiaminometil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (28,14 mg, 81%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,71(2H, dd, J=4,8, 4,4Hz), 3,94(2H, dd, J=4,8, 4,1Hz), 4,08(2H, s), 6,60(1H, td, J=8,7, 4,5Hz), 7,35(1H, d a, J=8,6Hz), 7,44(1H, dd, J=10,6, 1,8Hz), 7,52(1H, d a, J=7,4Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 498 (M+H)
[Ejemplo 15] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida 20 (Compuesto C-24)
Etapa A
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiimino-metil)-benzamida
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B del ejemplo 9 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y clorhidrato de N-metoxiamina (comercialmente disponible) como un reactivo. 128 mg (99%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,72(2H, dd, J=4,8, 4,6Hz), 3,95(2H, dd, J=4,8, 4,6Hz), 3,98(3H, s), 6,71(1H, td, J=8,7, 4,5Hz), 7,41(1H, m), 7,47(1H, dd, J=10,6, 2,0Hz), 7,81(1H, dd, J=7,4, 2,1Hz), 8,22(1H, s) 5
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 510(M+H)
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida (Compuesto C-24)
10
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C del ejemplo 9. Concretamente, se redujo (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiimino-metil)-benzamida con complejo borano-piridina en presencia de ácido dicloroacético dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida (28,14 mg, 81%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,50(3H, s), 3,70(2H, m), 3,93(2H, m), 4,08(2H, s), 6,59(1H, td, J=8,9, 4,2Hz), 7,34 15 (1H, m), 7,44(1H, dd, J=10,6, 1,8Hz), 7,48(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 512(M+H)
[Ejemplo 16]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-metil-amino)-metil]-benzamida (Compuesto C-25) 20
A una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (56,2 mg, 0,117 mmol) en tetrahidrofurano (anhidro) se le añadieron clorhidrato de O,N-dimetil-hidroxilamina (comercialmente disponible, 34 mg, 0,351 mmol) y cianoborohidruro de sodio (34 mg, 0,541 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de 25 reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, metanol al 5%/cloruro de metileno como un eluyente) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-metil-amino)-metil]-benzamida (9,72 mg, 17%) como un sólido blanco. 30
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,63(3H, s), 3,37(3H, s), 3,71(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 3,85(2H, s), 3,94(2H, dd, J=4,8, 4,5Hz), 6,59(1H, td, J=8,9, 4,6Hz), 7,34(1H, m), 7,44(1H, dd, J=10,6, 1,8Hz), 7,47(1H, dd, J=8,7, 2,0Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 526(M+H)
[Ejemplo 17]
5-(Etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-26)
Etapa A
Síntesis de (E)-5-(etoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
5
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B del ejemplo 9 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y clorhidrato de N-etoxiamina (comercialmente disponible) como un reactivo.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,31(3H, t, J=7,0Hz), 3,72(2H, m), 3,94(2H, m), 4,23(2H, q, J=7,0Hz), 6,70(1H, m), 7,39(1H, d a, J=8,4Hz), 7,47(1H, dd, J=10,7, 2,0Hz), 7,80(1H, m), 8,22(1H, s) 10
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 524(M+H)
Etapa B
Síntesis de 5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C- 26)
15
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C del ejemplo 9. Concretamente, se redujo (E)-5-(etoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida con complejo borano-piridina en presencia de ácido dicloroacético dando 5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (97,7 mg, 80% en 2 etapas).
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,03(3H, t, J=6,9Hz), 3,55(2H, m), 3,57(2H, q, J=6,9Hz), 3,83(2H, m), 3,99(2H, m), 20 4,71(1H, s a), 6,60(1H, m), 7,39(1H, d, J=8,7Hz), 7,47(1H, d, J=6,6Hz), 7,57(1H, dd, J=10,9, 1,8Hz), 8,50(1H, s a), 11,80(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 526(M+H)
[Ejemplo 18]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiamino-metil)-benzamida (Compuesto C-27) 25
Etapa A
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiimino-metil)-benzamida
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa B del ejemplo 9 usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida y clorhidrato de O-isopropilhidroxilamina (comercialmente disponible) como un reactivo.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,27 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,57 (2H, q a, J = 4,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,44 5 (1H, qui, J = 6,3 Hz) 4,73 (1H, t a, J = 5,6 Hz), 6,80 (1H, td, J = 9,2, 4,3 Hz), 7,40 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,69 (1H, d a, J = 6,9 Hz), 8,22 (1H, s), 8,84 (1H, s a, NH), 11,98 (1H, s a, NH).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 538 (M+H)
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiamino-metil)-benzamida 10 (Compuesto C-27)
Se obtuvo el compuesto del título mediante un procedimiento similar al de la etapa C del ejemplo 9. Concretamente, se redujo (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiimino-metil)-benzamida con complejo borano-piridina en presencia de ácido dicloroacético dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-15 fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiamino-metil)-benzamida (65,0 mg, 89% en 2 etapas).
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,02 (6H, d, J = 6,2 Hz), 3,56 (2H, t a, J = 4,9 Hz), 3,67 (1H, qui, J = 6,2 Hz), 3,83 (2H, t a, J = 4,9 Hz), 3,92 (2H, d a, J = ca 5 Hz), 4,72 (1H, s a), 6,59 (1H, td, J = 8,9, 4,1 Hz), 7,36 (1H, d a, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, d a, J = 7,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 10,8, 1,9 Hz), 8,57 (1H, s a).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 540(M+H) 20
[Ejemplo 19]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida (Compuesto C-13)
Etapa A
Síntesis de éster metílico de ácido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-acético 25
Se preparó el compuesto del título según el método descrito en la siguiente bibliografía: Sheppard, andrew et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1; 1990; 2519-2525.
Etapa B
Síntesis de 2-aminooxi-N-metil-acetamida
A una disolución de éster metílico de ácido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-acético (120,9 g, 0,51 mol) obtenido en la etapa A en metanol (300 ml) se le añadió metilamina (disolución al 40% en metanol, 1,0 l) a temperatura 5 ambiente, y se agitó a 60ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió cloruro de metileno al residuo resultante precipitando un sólido, que se filtró y lavó con cloruro de metileno. Se concentraron el lavado y filtrado combinado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1,4 kg, CH2Cl2/MeOH (de 30:1 a 10:1)) dando 2-aminooxi-N-metil-acetamida (50,3 g, 94%) como un jarabe incoloro. 10
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 2,88 (3H, d, J = 5,0 Hz), 4,17 (2H, s), 5,69 (2H, s a).
Etapa C
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[metilcarbamoilmetoxiimino-metil]-benzamida
15
A una disolución de 2-aminooxi-N-metil-acetamida (1,71 g, 16,4 mmol) obtenida en la etapa B en un disolvente mezclado de cloruro de metileno (50 ml) y THF (25 ml) se le añadió 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (3,94 g, 8,20 mmol) obtenida en la etapa F del ejemplo 1 a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió cloruro de metileno (40 ml) al residuo resultante precipitando un sólido, que se filtró y lavó con cloruro de metileno. Se secó el 20 sólido resultante a presión reducida dando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[metilcarbamoilmetoxiimino-metil]-benzamida (3,57 g, 77%) como un sólido blanco.
1H-RMN(DMSO-d6, 270 MHz) (PPM) 2,63 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,57 (2H, s), 4,73 (1H, s a), 6,82 (1H, td, J = 8,9, 4,0 Hz), 7,41 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,69 (1H, d a, J = 6,3 Hz), 7,87 (1H, q a, J = 4,6 Hz), 8,40 (1H, s), 8,92 (1H, s a), 12,01 (1H, s a). 25
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 567 (M+H)
Etapa D
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida (Compuesto C-13)
30
A una disolución de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[metilcarbamoilmetoxiimino-metil]-benzamida (69,8 mg, 0,12 mmol) obtenida en la etapa C en cloruro de metileno (15 ml) se le añadieron complejo borano-piridina (199 l, 1,92 mmol) y ácido dicloroacético (162 l, 1,92 mmol) a
temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 3,5 días. Se añadieron complejo borano-piridina (199 l, 1,92 mmol) y ácido dicloroacético (162 l, 1,92 mmol) adicional, y se agitó la mezcla durante 1 día. Se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de metileno (20 ml), y se lavó con salmuera saturada (2 x 20 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante CCF preparativa (EtOAc/MeOH (9:1)) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metilcarbamoilmetoxiamino-5 metil)-benzamida (36,9 mg, 53%) como un aceite incoloro.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,77 (3H, s), 3,68-3,76 (2H, m), 3,92-3,98 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,13 (2H, s), 6,61 (1H, dt, J = 4,3, 8,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 1,2, 1,9, 8,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 1,9, 10,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,9, 7,3 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 569 (M+H) 10
[Ejemplo 20]
5-(Etilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-14)
Etapa A
Síntesis de 2-aminooxi-N-etil-acetamida 15
A una suspensión de éster metílico de ácido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-acético (996 mg, 4,23 mmol) obtenida en la etapa A del ejemplo 19 en THF (5 ml) se le añadió etilamina (disolución 2,0 M en THF, 25 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a 60ºC durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió cloruro de metileno al residuo resultante precipitando un sólido, que se filtró y se lavó con cloruro 20 de metileno. Se concentraron el lavado y filtrado combinado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 g, CH2Cl2/MeOH (de 30:1 a 20:1)) dando 2-aminooxi-N-etil-acetamida (160 mg, 32%) como un jarabe incoloro.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,07 (2H, s).
Etapa B 25
Síntesis de (E)-5-(etilcarbamoilmetoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Usando 2-aminooxi-N-etil-acetamida obtenida en la etapa A, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 19 dando (E)-5-(etilcarbamoilmetoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-30 fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,14 (2H, quint., J = 7,3 Hz), 3,56 (2H, a), 3,83 (2H, a), 4,55 (2H, s), 4,72 (1H, a), 6,82 (1H, dt, J = 3,8, 8,9 Hz), 7,40 (1H, d a, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,6, 10,8 Hz), 7,67 (1H, d a, J = 5,1 Hz), 7,92 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,92 (1H, a), 11,98 (1H, a).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 581 (M+H) 35
Etapa C
Síntesis de 5-(etilcarbainoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-14)
Usando (E)-5-(etilcarbanoilmetoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa B, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa D del ejemplo 19 dando 5-(etilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,68-3,76 (2H, m), 3,91-3,99 (2H, 5 m), 4,09 (2H, s), 4,13 (2H, s), 6,61 (1H, dt, J = 4,6, 8,6 Hz), 7,35 (1H, ddd, J = 1,1, 1,9, 8,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J =1,9, 10,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,9, 7,2 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 583 (M+H)
[Ejemplo 21]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida 10 (Compuesto C-15)
Etapa A
Síntesis de 2-aminooxi-N-propil-acetamida
Usando éster metílico de ácido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-acético obtenido en la etapa A del 15 ejemplo 19 y n-propilamina como una amina, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 20 dando 2-aminooxi-N-propil-acetamida.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 (2H, hextet, J = 7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,07 (2H, s).
Etapa B 20
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoilmetoxiiminometil)-benzamida
Usando 2-aminooxi-N-propil-acetamida obtenida en la etapa A, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 19 dando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-25 (propilcarbamoilmetoxiimino-metil)-benzamida.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (2H, hextet, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,51-3,62 (2H, m), 3,76-3,90 (2H, m), 4,56(2H, s), 4,72 (1H, a), 6,82 (1H, dt, J = 4,1, 8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 0,8, 8,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,6, 10,8 Hz), 7,62-7,71 (1H, m), 7,90 (1H, t a, J = 5,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,92 (1H, a), 11,98 (1H, a). 30
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 595 (M+H)
Etapa C
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoilmetoxiaminometil)-benzamida (Compuesto C-15)
Usando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoilmetoxiimino-metil)-5 benzamida obtenida en la etapa B, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa D del ejemplo 19 dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoilmetoxiamino-metil)-benzamida.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 (2H, hextet, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,68-3,76 (2H, m), 3,91-3,99 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,14 (2H, s), 6,61 (1H, dt, J = 4,3, 8,6 Hz), 7,35 (1H, ddd, J = 1,1, 1,9, 8,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,9, 10,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,9, 7,2 Hz). 10
ESI (CL/EM modo positivo) m/z 597 (M+H)
[Ejemplo 22]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-16)
Etapa A 15
Síntesis de 2-aminooxi-N-isopropil-acetamida
Usando éster metílico de ácido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-acético obtenido en la etapa A del ejemplo 19 e isopropilamina como una amina, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 20 dando 2-aminooxi-N-isopropil-acetamida. 20
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,17 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,98-4,12 (1H, m), 4,05 (2H, s).
Etapa B
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiimino)-metil]-benzamida
25
Usando 2-aminooxi-N-isopropil-acetamida obtenida en la etapa A, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 19 dando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiimino)-metil]-benzamida.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,08 (3H x 2, d, J = 6,8 Hz), 3,57 (2H, a), 3,83 (2H, a), 3,85-4,02 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,72 (1H, a), 6,82 (1H, dt, J = 4,1, 8,6 Hz), 7,41 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,6, 10,8 Hz), 7,62-7,76 (1H, 30 m), 7,90 (1H, t a, J = 5,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,88 (1H, a), 11,98 (1H, a).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 595 (M+H)
Etapa C
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-16)
5
Usando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiimino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa B, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa D del ejemplo 19 dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiamino)-metil]-benzamida.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,16 (3H x 2, d, J = 6,8 Hz), 3,72 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,96-10 4,12 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,13 (2H, s), 6,61 (1H, dt, J = 4,6, 8,6 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 1,9, 10,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 1,9, 7,0 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 597 (M+H)
[Ejemplo 23]
5-(Dimetilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 15 (Compuesto C-17)
Etapa A
Síntesis de 2-aminooxi-N,N-dimetil-acetamida
A una disolución de éster metílico de ácido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-acético (992 mg, 4,22 mmol) 20 obtenido en la etapa A del ejemplo 19 en metanol (4 ml) se le añadió dimetilamina (disolución 2,0 M en metanol, 10 ml), y se agitó la mezcla a 60ºC durante 16 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en metanol (7 ml), y se añadió al mismo metilhidrazina (0,27 ml, 6,74 mmol). Se agitó la mezcla a 60ºC durante 15 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de 25 sílice (40 g, CH2Cl2/MeOH (de 40:1 a 30:1)) dando 2-aminooxi-N,N-dimetil-acetamida (125 mg, 25%) como un jarabe incoloro.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,94 (3H, s), 2,97 (3H, s),4,37 (2H, s).
Etapa B
(E)-5-(Dimetilcarbamoilmetoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 30
Usando 2-aminooxi-N,N-dimetil-acetamida obtenida en la etapa A, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 19 dando (E)-5-(dimetilcarbamoilmetoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,08 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,57 (2H, a), 3,83 (2H, a), 3,85-4,02 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,72 (1H, a), 6,81 (1H, dt, J = 4,1, 8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,1, 8,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,9, 10,8 Hz), 7,63-7,76 (1H, 5 m), 8,36 (1H, s), 8,88 (1H, a), 11,96 (1H, a).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 581 (M+H)
Etapa C
Síntesis de 5-(dimetilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-17) 10
Usando (E)-5-(dimetilcarbamoilmetoxiimino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa B, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa D del ejemplo 19 dando 5-(dimetilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,93 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,13 (2H, 15 s), 4,38 (2H, s), 6,61 (1H, dt, J = 4,6, 8,6 Hz), 7,31-7,38 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 1,9, 10,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 1,9, 7,3 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 583 (M+H)
[Ejemplo 24]
5-[(2-etilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 20 (Compuesto C-18)
Etapa A
Síntesis de éster etílico de ácido N-(2-etilcarbamoil-etoxi)-acetimídico
A un compuesto conocido, éster metílico de ácido 3-(1-etoxietilidenaminooxi)-propanoico (n.º de CAS 97164-25 30-2, 300 mg, 1,585 mmol) se le añadió una disolución 2 M de metilamina en metanol (7 ml), y se agitó la mezcla a 60ºC durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando éster etílico de ácido N-(2-etilcarbamoil-etoxi)-acetimídico (182 mg, rendimiento del 57%).
1H-RMN(CDCl3, 400MHz) (PPM) 1,13(3H, t, J=7,1Hz), 1,27(3H, t, J=7,3Hz), 1,92(3H, s), 2,53(2H, t, J=5,9Hz), 3,26-30 3,33 (2H, m), 4,00(2H, q, J=7,3Hz), 4,15(2H, t, J=5,9Hz), 5,93(1H, s a)
Etapa B
Síntesis de (E)-5-[(2-etilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Al éster etílico de ácido N-(2-etilcarbamoil-etoxi)-acetimídico (180 mg, 0,890 mmol) obtenido en la etapa A se le añadió ácido clorhídrico 2 M (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción dando un producto bruto de clorhidrato de 3-aminooxi-N-etil-propionamida como un residuo. A este residuo, se le añadieron un disolvente mezclado de tetrahidrofurano/metanol (3:1, 20 ml) y 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-5 yodofenilamino-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (500 mg, 1,078 mmol) obtenido en la etapa F del ejemplo 1, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua purificada, y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando (E)-5-[(2-etilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (200 mg, rendimiento del 10 31%).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 595 (M+H)
Etapa C
Síntesis de 5-[(2-etilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 15
A la (E)-5-[(2-etilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (40 mg, 0,067 mmol) obtenida en la etapa B se le añadió diclorometano (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, y se añadieron a la misma complejo borano-piridina (40 l) y ácido dicloroacético (40 l). Tras agitar durante 1 hora, se vertió la mezcla de reacción en agua purificada, y se extrajo la mezcla resultante con 20 diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 5-[(2-etilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (C-18, 29 mg, rendimiento del 75%).
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,07(3H, t, J=7,2Hz), 2,37(2H, t, J=6,2Hz), 3,16(2H, q, J=7,2Hz), 3,71 (2H, t, 25 J=4,4Hz), 3,86(2H, t, J=6,2Hz), 3,95(2H, t, J=4,4Hz), 4,04(2H, s), 6,60(1H, ddd, J=8,8, 8,8, 4,4Hz), 7,33(1H, d a, J=8,3Hz), 7,42-7,45(2H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 597 (M+H)
[Ejemplo 25]
5-[(2-Propilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 30 (Compuesto C-19)
Etapa A
Síntesis de éster etílico de ácido N-(2-propilcarbamoil-etoxi)-acetimídico
A un compuesto conocido, éster metílico de ácido 3-(1-etoxi-etilidenaminooxi)-propanoico (n.º de CAS 97164-30-2, 300 mg, 1,585 mmol) se le añadieron metanol (3 ml) y n-propilamina (1,3 ml), y se agitó la mezcla a 55ºC durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando éster etílico de ácido N-(2-propilcarbamoil-etoxi)-acetimídico (296 mg, rendimiento del 5 86%).
1H-RMN(CDCl3, 400MHz) (PPM) 0,92(3H, t, J=7,4Hz), 1,26(3H, t, J=6,8Hz), 1,47-1,56(2H, m), 1,93(3H, s), 2,55(2H, t, J=6,0Hz), 3,22(2H, dt, J=6,8, 6,8Hz), 4,01(2H, q, J=6,8Hz), 4,16(2H, t, J=6,0Hz), 5,83(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 217 (M+H)
Etapa B 10
Síntesis de (E)-5-[(2-propilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Usando éster etílico de ácido N-(2-propilcarbamoil-etoxi)-acetimídico obtenido en la etapa A, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 24 dando (E)-5-[(2-propilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-15 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 0,89(3H, t, J=7,3Hz), 1,46-1,52(2H, m), 2,59(2H, t, J=6,4Hz), 3,13(2H, t, J=7,1Hz), 3,72(2H, t, J=4,6Hz), 3,95(2H, t, J=4,6Hz), 4,43(2H, t, J=6,4Hz), 6,71(1H, ddd, J=8,8, 8,8, 4,4Hz), 7,37-7,39(1H, m), 7,46(1H, dd, J=10,7, 2,0Hz), 7,81(1H, d a, J=5,9Hz), 8,22(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 609 (M+H) 20
Etapa C
Síntesis de 5-[(2-propilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-19)
Usando (E)-5-[(2-propilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-25 etoxi)-benzamida obtenida en la etapa B, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 24 dando 5-[(2-propilcarbamoil-etoximino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-19).
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 0,87(3H, t, J=7,6Hz), 1,39-1,50(2H, m), 2,38(2H, t, J=6,1Hz), 3,09(2H, t, J=7,0Hz), 3,71(2H, t, J=4,6Hz), 3,86(2H, t, J=6,1Hz), 3,95(2H, t, J=4,6Hz), 4,04(2H, s), 6,59(1H, ddd, J=8,8, 8,8, 4,4Hz), 7,32-7,35 30 (1H, m), 7,42-7,45(2H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 611 (M+H)
[Ejemplo 26]
5-[(2-Isopropilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-20)
Etapa A 5
Síntesis de éster etílico de ácido N-(2-isopropilcarbamoil-etoxi)-acetimídico
A un compuesto conocido, éster metílico de ácido 3-(1-etoxi-etilidenaminooxi)-propanoico (n.º de CAS 97164-30-2, 300 mg, 1,585 mmol) se le añadieron metanol (3 ml) e isopropilamina (1,4 ml), y se agitó la mezcla a 55ºC durante 14 horas. Se añadió isopropilamina adicional (1,0 ml), y se agitó la mezcla durante 3 horas usando un sistema de 10 síntesis por microondas focalizada (Discover ™, CEM) a 100 W. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando éster etílico de ácido N-(2-isopropilcarbamoil-etoxi)-acetimídico (46 mg, rendimiento del 13%).
1H-RMN(CDCl3, 400MHz) (PPM) 1,12(6H, d, J=7,3Hz), 1,28(3H, t, J=7,1Hz), 1,91(3H, s), 2,50(2H, t, J=5,9), 4,00(2H, q, J=7,1Hz), 4,06-4,11(1H, m), 4,15(2H, t, J=5,9Hz), 5,72(1H, s a) 15
Etapa B
Síntesis de (E)-5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Usando éster etílico de ácido N-(2-isopropilcarbamoil-etoxi)-acetimídico obtenido en la etapa A, se realizó la 20 síntesis según el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 24 dando (E)-5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,02(6H, d, J=6,4Hz), 2,47(2H, t, J=6,4Hz), 3,63(2H, t, J=4,6Hz), 3,84-3,89(3H, m), 4,34(2H, t, J=6,4Hz), 6,62(1H, ddd, J=8,8, 8,8, 4,4Hz), 7,29(1H, d a, J=8,8Hz), 7,37(1H, dd, J=10,3, 2,0Hz), 7,72(1H, d a, J=6,8Hz), 8,13(1H, s) 25
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 609 (M+H)
Etapa C
Síntesis de 5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-20)
Usando (E)-5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa B, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 24 dando 5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-20).
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 0,99(6H, d, J=6,4Hz), 2,27(2H, t, J=6,1Hz), 3,62(2H, t, J=4,6Hz), 3,76(2H, t, 5 J=6,1Hz), 3,80-3,87(3H, m), 3,95(2H, s), 6,50(1H, ddd, J=8,8, 8,8, 4,4Hz), 7,24(1H,d a, J=8,8Hz), 7,33-7,36(2H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 611 (M+H)
[Ejemplo 27]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-6) 10
Etapa A
Síntesis de éster etílico de ácido N-(2-metilcarbamoil-etoxi)-acetimídico
A una disolución de un compuesto conocido, éster metílico de ácido 3-(1-etoxietilidenaminooxi)-propanoico (n.º de CAS 97164-30-2, 41,3 g, 0,218 mol) en metanol (150 ml) se le añadió metilamina (disolución al 40% en metanol, 200 15 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a 60ºC durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida dando éster etílico de ácido N-(2-metilcarbamoil-etoxi)-acetimídico (41,0 g, 100%).
1H-RMN(CDCl3, 400MHz) (PPM) 1,28(3H, t, J=7,1Hz), 1,92(3H, s), 2,56(2H, t, J=5,9Hz), 2,81(3H, d, J=4,9Hz), 4,00 (2H, q, J=7,1Hz), 4,15(2H, t, J=5,9Hz), 6,00(1H, s a)
Etapa B 20
Síntesis de 3-aminooxi-N-metil-propionamida
Se disolvió el éster etílico de ácido N-(2-metilcarbamoil-etoxi)-acetimídico (41,0 g, 0,218 mol) obtenido en la etapa A en metanol (210 ml), y se enfrió la disolución hasta 0ºC. A esta disolución, se le añadió gota a gota ácido clorhídrico conc. (28 ml) durante 30 minutos, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió 25 de nuevo la mezcla de reacción, a la que se añadió en porciones amoniaco acuoso al 28% (42 ml), y entonces se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió acetonitrilo, y se eliminó mediante filtración la materia insoluble. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 3-aminooxi-N-metil-propionamida (25,8 g, 99%).
1H-RMN(CDCl3, 400MHz) (PPM) 2,43(2H, t, J=6,4Hz), 2,70(3H, s), 3,85(2H, t, J=6,4Hz)
Etapa C 30
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-benzamida
Usando 3-aminooxi-N-metil-propionamida obtenida en la etapa B, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 19 dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-benzamida como un sólido blanco.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,59(2H, t, J=5,9Hz), 2,72(3H, s), 3,72(2H, m), 3,95(2H, m), 4,43(2H, t, J=5,9Hz), 5 6,72(1H, dt, J=8,9, 4,3Hz), 7,39(1H, m), 7,47(1H, dd, J=10,9, 2,0Hz), 7,80(1H, dd, J=6,9, 2,0Hz), 8,23(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 581 (M+H)
Etapa D
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-6) 10
Usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa C, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 24 dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-6). 15
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,32-2,41(2H, m), 2,69(3H, s), 3,71(2H, t, J=4,6Hz), 3,85(2H, t, J=5,9Hz), 3,89-3,96 (2H, m), 4,04(2H, s), 6,54-6,64(1H, m), 7,34(1H, d a, J=9,9Hz), 7,43(2H, dd, J=10,6, 1,9Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 583 (M+H)
[Ejemplo 28]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-benzamida 20 (Compuesto C-21)
Etapa A
Síntesis de éster etílico de ácido 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-butírico
A una disolución de éster etílico de ácido 4-bromo-n-butírico (1,2 g, 6,13 mmol) en dimetilformamida (9 ml) se le 25 añadieron N-hidroxiftalimida (1,5 g, 9,19 mmol) y base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina, 2,13 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a 80ºC durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 g, n-hexano/acetato de etilo (2:1)) dando 30 éster etílico de ácido 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-butírico (1,47 g, 100%).
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,72-7,79 (2H, m), 7,81-7,89 (2H, m).
Etapa B
Síntesis de 4-aminooxi-N-metil-butilamida
5
A una disolución de éster etílico de ácido 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-butírico (997,5 mg, 4,59 mmol) obtenida en la etapa A en metanol (4 ml) se le añadió metilamina (disolución al 40% en metanol, 10 ml, 98,0 mmol), y se agitó la mezcla a 60ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió cloruro de metileno al residuo resultante precipitando un sólido, que se filtró y lavó con cloruro de metileno. Se concentraron el lavado y filtrado combinado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en 10 columna de gel de sílice (30 g, CH2Cl2/MeOH (8:1)) dando 4-aminooxi-N-metil-butilamida (467,3 mg, 77%) como un jarabe incoloro.
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 1,94 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,25 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,70 (t, J = 5,9 Hz).
Etapa C 15
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiimino)-metil]-benzamida
A la 4-aminooxi-N-metil-butilamida (1,79 g, 13,54 mmol) obtenida en la etapa B se le añadieron un disolvente mezclado de tetrahidrofurano/metanol (3:1, 100 ml) y 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino-5-formil-N-(2-hidroxi-20 etoxi)-benzamida (5,00 g, 10,41 mmol) obtenida en la etapa F del ejemplo 1, y se agitó la mezcla durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida a un grado en el que quedó poco disolvente, y se añadió a la misma acetonitrilo para precipitar el producto. Este precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó a presión reducida dando (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiimino)-metil]-benzamida (4,93 g, rendimiento del 79%). 25
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,88 (2H, qui, J = 7,6 Hz), 2,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,56 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,57 (2H, q a, J = 4,6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,73 (1H, t, J = 5,6 Hz, OH), 6,80 (1H, td, J = 8,9, 4,0 Hz), 7,40 (1H, d a, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 10,9, 2,0 Hz), 7,68 (1H, d a, J = 5,6 Hz), 7,77 (1H, q a, J = 4,6 Hz, NH), 8,26 (1H, s), 8,87 (1H, s a, NH), 11,99 (1H, s a, NH).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 595 (M+H) 30
Etapa D
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-21)
A la (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiimino)-metil]-benzamida (50 mg, 0,084 mmol) obtenida en la etapa C se le añadió diclorometano (6 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, y se añadieron a la misma complejo borano-piridina (67 ml, 0,673 mmol) y ácido dicloroacético (55 ml, 0,673 mmol). Tras agitar durante 14 horas, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó con 5 agua purificada y cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-21, 32 mg, rendimiento del 65%).
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,72-1,84(2H, m), 2,18(2H, t, J=7,3Hz), 2,67(3H, s), 3,63(2H, t, J=6,4Hz), 3,70(2H, t, 10 J=4,4Hz), 3,94(2H, t, J=4,4Hz), 4,05(2H, s), 6,58(1H, ddd, J=8,8, 8,8, 4,4Hz), 7,32-7,35(1H, m), 7,43(1H, dd, J=10,5, 1,7Hz), 6,84(1H, d a, J=6,8Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 597 (M+H)
[Ejemplo 29]
5-[(2-Acetilamino-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 15 (Compuesto C-7)
Etapa A
Síntesis de éster t-butílico de ácido 2-aminooxi-etil-carbámico
Se sintetizó el compuesto del título según los métodos descritos en J. Med. Chem., 1999, 42, 2007 y el 20 documento WO02/06213.
Etapa B
Éster terc-butílico de ácido (E)-{2-[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoxicarbamoil)-bencilidenaminooxi]-etil}-carbámico
25
Usando éster terc-butílico de ácido 2-aminooxi-etil-carbámico obtenido en la etapa A, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 19 dando éster terc-butílico de ácido (E)-{2-[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoxicarbamoil)-bencilidenaminooxi]-etil}-carbámico.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,38 (9H, s), 3,26 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,56 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,83 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,72 (1H, s), 6,79 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,27(1H, s), 8,86 (0,5H, s a), 11,98 (0,5H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 639 (M+H)
Etapa C 5
Síntesis de (E)-5-[(2-amino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
A una disolución de éster terc-butílico de ácido {2-[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoxicarbamoil)-bencilidenaminooxi]-etil}-carbámico (55 mg, 0,31 mmol) preparado en la etapa B en acetato de etilo (5 ml) se le añadió disolución de HCl 1 N en acetato de etilo (1 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 1,5 horas. Tras la finalización de la reacción, se neutralizó la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavó el extracto con salmuera saturada, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y tras lavar con dietil éter (10 ml), se recristalizó el residuo de metanol dando (E)-5-[(2-amino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (17,31 mg, rendimiento del 37%) como un sólido amarillo pálido. 15
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 3,05 (2H, t, J = 5,6), 3,56(2H, t, J = 4,6), 3,80 (2H, t, J = 4,6), 4,28 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,79 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 10,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,26 (1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 539 (M+H)
Etapa D
Preparación de (E)-5-[(2-acetilamino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-20 benzamida
A una disolución de (E)-5-[(2-amino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (8,14 mg, 0,02 mmol) descrita en la etapa C en un disolvente mezclado de dimetilformamida (1 ml) y metanol (5 ml) se le añadió N-metoxidiacetamida (100 mg, 0,76 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente 25 durante 14 horas. Tras la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo resultante con gel de sílice Mega Bond Elut (Varian, 5 g).
Se obtuvo (E)-5-[(2-acetilamino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (8,10 mg, rendimiento del 92%) como un sólido amarillo pálido a partir de las fracciones eluídas con metanol al 6%/cloruro de metileno. 30
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,82 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 5,6), 3,57(2H, s a), 3,84 (2H, s a), 4,15 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,73 (1H, s), 6,81 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,71 (1H, s a), 8,00 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,90 (0,5H, s a), 11,98 (0,5H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 581 (M+H)
Etapa E
Síntesis de 5-[(2-acetilamino-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-7)
A la (E)-5-[(2-acetilamino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (57,6 mg, 99,3 mol) obtenida en la etapa D se le añadió diclorometano (2,5 ml). Se agitó la mezcla a 5 temperatura ambiente, y se añadieron a la misma complejo borano-piridina (80 l, 0,79 mmol) y ácido dicloroacético (67 l, 0,80 mmol). Tras agitar durante 3 horas, se añadieron agua (10 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ml) a la mezcla de reacción, que entonces se extrajo con cloruro de metileno (15 ml y 2 x 8 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso (8 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (8 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en 10 columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol (10:1)) dando 5-[(2-acetilamino-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto C-7, 44,0 mg, 76%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,92 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 5,6), 3,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,07 (2H, s), 6,59 (1H, td, J = 8,7, 4,5 Hz), 7,34 (1H, d a, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,7, 2,0 Hz), 1H se superpone con el pico dd a 7,44 ppm. 2H se superpone con el pico de H2O aproximadamente a 3,3 ppm. 15
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 583 (M+H)
[Ejemplo 30]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-34)
Etapa A 20
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiimino)-metil]-benzamida
A una disolución de ácido propiónico (84 l, 1,13 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (212,0 mg, 1,10 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (156,5 mg, 1,17 25 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos dando una disolución de un éster activo de ácido propiónico en cloruro de metileno (0,55 M). A una disolución de 5-[(2-amino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (101,9 mg, 0,189 mmol) obtenida en la etapa C del ejemplo 29 en DMF (2,5 ml) se le añadieron dimetilaminopiridina (54,0 mg, 0,442 mmol) y la disolución del éster activo en cloruro de metileno (0,55 M, 0,35 ml, 0,193 mmol) obtenida anteriormente, y se agitó la mezcla a 30 temperatura ambiente. Con la monitorización de la reacción, se añadieron 0,18 ml (0,10 mmol) y 0,20 ml (0,11 mmol) de la disolución de éster activo tras 40 minutos y 13 horas, respectivamente, y se agitó la mezcla durante 8 horas más. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, que entonces se extrajo con acetato de etilo (20 ml + 3 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 15 ml), ácido clorhídrico 0,2 N (15 ml), y salmuera saturada (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo 35 resultante con n-hexano/acetato de etilo (3:1) dando una oxima, (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiimino)-metil]-benzamida (94,6 mg, 84%) como un sólido amarillo pálido.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 595 (M+H)
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiamino)-metil]-40 benzamida (Compuesto C-34)
Se suspendió la oxima, (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiimino)-metil]-benzamida (33,0 mg, 51,0 mol) obtenida en la etapa A en cloruro de metileno (1 ml), y se añadieron a la misma ácido dicloroacético (60 ml) y complejo borano-piridina (70 l) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua (6 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (2 ml) a la mezcla de 5 reacción, que entonces se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso (dilución de 5 veces de disolución saturada, 8 ml) y salmuera saturada (8 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol (40:3)) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-34, 21,6 mg, 71%) como un jarabe 10 incoloro.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,09 (3H, t, J = 7,8 Hz), 2,17 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,67 (2H, dd (como t), J = 5,1, 5,7 Hz), 3,70( 2H, t a, J = 5,1 Hz), 3,93 (2H, t a, J = 4,1 Hz), 4,07 (2H, s), 6,58 (1H, td, J = 8,9, 4,3 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,4, 1,6, 1,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,5, 1,9 Hz), 1H se superpone con el pico dd a 7,44 ppm.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 597 (M+H) 15
[Ejemplo 31]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-35)
Etapa A
Síntesis de (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiimino)-metil]-20 benzamida
A una disolución de ácido isobutírico (172 l, 1,85 mmol) en un disolvente mezclado de cloruro de metileno y DMF (3 ml y 1 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (352,1 mg, 1,84 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (250,0 mg, 1,87 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 25 30 minutos dando una disolución de un éster activo de ácido isobutírico en cloruro de metileno-DMF (0,46 M). A una suspensión de 5-[(2-amino-etoxiimino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (106,7 mg, 0,198 mmol) obtenida en la etapa C del ejemplo 29 en DMF (2 ml) se le añadieron dimetilaminopiridina (51,2 mg, 0,419 mmol) y la disolución del éster activo en cloruro de metileno (0,46 M, 0,50 ml, 0,23 mmol) obtenida anteriormente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Con la monitorización de la reacción, se añadieron 0,20 ml 30 (0,09 mmol) y 0,20 ml (0,09 mmol) de la disolución de éster activo tras 20 minutos y 13 horas, respectivamente, y se agitó la mezcla durante 8 horas más. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, que entonces se extrajo con acetato de etilo (20 ml + 3 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 10 ml), ácido clorhídrico 0,2 N (15 ml), y salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo resultante con n-hexano/acetato de etilo (3:1) dando una oxima, (E)-3,4-difluoro-2-35 (2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiimino)-metil]-benzamida (98,5 mg, 82%) como un sólido amarillo pálido.
ESI (CL/EM modo positivo) m/z 609 (M+H)
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-35)
Se suspendió la oxima, (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-5 etoxiimino)-metil]-benzamida (28,8 mg, 47,3 mol) obtenida en la etapa A en cloruro de metileno (1 ml), y se añadieron a la misma ácido dicloroacético (60 ml) y complejo borano-piridina (70 l) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua (6 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (2 ml) a la mezcla de reacción, que entonces se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso (dilución de 5 veces de disolución saturada, 8 ml) y salmuera saturada (8 ml), se secaron 10 sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol (40:3)) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-35, 20,5 mg, 71%) como un jarabe incoloro.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,07 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,40 (1H, quinteto, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,67 15 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,70 (2H, t a, J = 4,9 Hz), 3,93 (2H, t a, J = 4,3 Hz), 4,07 (2H, s), 6,58 (1H, td, J = 8,6, 4,1 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,6, 1,9, 1,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,8, 1,9 Hz), 1H se superpone con el pico dd a 7,44 ppm.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 611 (M+H)
[Ejemplo 32]
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(2-hidroxi-2-metilo-propoxiamino)-metil]-benzamida 20 (Compuesto C-29)
Etapa A
(E)-2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiimino)-metil]-benzamida
Se agitaron (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiimino)-25 metil]-benzamida (200 mg, 0,35 mmol), Pd(CH3CN)2Cl2 (4,5 mg, 0,0176 mmol), sal trisódica de ácido trimetilfosfina-3,3’,3”-trisulfónico (25,0 mg, 0,037 mmol), N(’Pr)2Et (48,0 mg, 0,37 mmol), trimetilsililacetileno (172 mg, 1,76 mmol), y CuI (3,4 mg, 0,0176 mmol) en MeOH a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó el disolvente. Se añadió el residuo resultante a THF/H2O que contenía fluoruro de tetrabutilamonio (0,35 mmol), y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió a la misma EtOAc, y se lavó la fase orgánica con HCl acuoso 0,4 N, se secó sobre Na2SO4, y se 30 evaporó. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/ MeOH como un disolvente de revelado) dando un compuesto del título (99 mg).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,26(6H, s), 3,46(1H, s), 3,71(2H, m), 3,95(2H, m), 4,08(2H, s), 6,85(1H, m), 7,16 (d, J=8,9Hz), 7,21(1H, dd, J=13,9, 1,6Hz), 7,82(1H, d a, J=5,3Hz), 8,31(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 466 (M+H) 35
Etapa B
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(2-hidroxi-2-metilo-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-29)
Usando (E)-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiimino)-5 metil]-benzamida obtenida en la etapa A como un material de partida, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 24 dando 2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-29).
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,00(6H, s), 3,53(2H,a), 3,81(2H, a), 3,96(2H, d, J=5,9Hz), 4,08(1H, s), 4,40 (1H, a), 4,71(1H, a), 6,69(1H, m), 6,97(1H, t, J=5,9Hz), 7,13(1H, d, J=8,8Hz), 7,30(1H, d, J=11,6Hz), 7,49(1H, d, J=6,8Hz), 10 8,66(1H, a), 11,73(1H, a). El pico de un grupo metileno se superpone con el del pico de H2O.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 468 (M+H)
[Ejemplo 33]
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-2) 15
Etapa A
Síntesis de (E)-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida
Partiendo de (E)3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa B del ejemplo 6, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa A del 20 ejemplo 32 dando (E)-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM): 3,45(1H, s), 3,72( 2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 3,82(2H, dd, J=5,3, 4,6Hz), 3,96(2H, dd, 4,9, 4,3Hz), 4,27(2H, t, J=4,9Hz), 6,85(1H, td, J=8,6, 4,6Hz), 7,18(2H, m), 7,83(1H, dd, J=7,0, 2,0Hz), 8,39(1H,s) 25
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 438 (M+H)
Etapa B
Síntesis de 2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-2)
Usando (E)-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiimino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa A, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 24 dando 2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-2). 5
1H-RMN(DMSO-d6,400MHz) (PPM) 3,46(2H, t, J=4,7Hz), 3,55(4H,m), 3,82(2H, t, J=4,7Hz), 3,96(2H, d, J=5,8Hz), 4,08(1H, s), 4,53(1H, a), 4,71(1H, a), 6,70(1H, m), 6,85(1H, t, J=5,8Hz), 7,13(1H, d, J=8,3Hz), 7,30(1H, dd, J=12,0Hz, 2,0Hz), 7,49(1H, d, J=6,3Hz), 8,66(1H, a), 11,72(1H, a).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 440 (M+H)
[Ejemplo 34] 10
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto B-19)
Etapa A
Síntesis de 2-metil-propano-1,2-diol
15
El 2-metil-propano-1,2-diol es un compuesto conocido (n.º de CAS 558-43-0), y puede prepararse mediante uno de los métodos descritos en las siguientes bibliografías:
Zh. Obshch. Khim. 7, 1319 (1937),
Chem. Zentralbl. 109, 561 (1938),
Meml. Poudres, 28, 263 (1938), y 20
Chem. Zentralbl. 110, 2398 (1939).
En la práctica, se preparó el compuesto del título mediante el siguiente procedimiento.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (321,3 mg, 8,47 mmol) en THF (5 ml) se le añadió gota a gota una disolución de éster metílico de ácido 2-hidroxi-2-metil-propiónico (comercialmente disponible, 1,0 g, 8,47 mmol) en THF (3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (0,70 ml) a la mezcla de 25 reacción, que se agitó durante 10 minutos adicionales. Se filtró la mezcla resultante a través de un lecho mezclado de polvo de celita y polvo de sulfato de sodio. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se diluyó el residuo con THF, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida dando 2-metil-propano-1,2-diol (659,7 mg, 86%) como un producto bruto oleoso.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,03 (6H, s), 3,13 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,10 (1H, s), 4,50 (1H, t, J = 5,9Hz). 30
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto B-19)
Usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 como un material de partida, y 2-metil-propano-1,2-diol obtenido en la etapa A en lugar de etilenglicol usado como un reactivo en la etapa G del ejemplo 1, se realizó la síntesis similar a de la etapa G del ejemplo 1. Se sometió el acetal cíclico resultante a condición reductora similar a de la etapa H del ejemplo 1 dando el compuesto del 5 título.
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,18 (6H, s), 3,35 (2H, superpuesto con el pico de H2O en DMSO, singlete tras la adición de D2O), 3,37(2H, s), 3,56(2H, dd, J = 4,9, 4,6 Hz), 3,83 (2H, dd, J = 4,9, 4,6 Hz), 4,50 (2H, s), 4,69 (1H, t, J = 5,6 Hz, desapareció tras la adición de D2O), 4,70 (1H, s a, desapareció tras la adición de D2O), 6,60(1H, td, J = 8,7, 4,1 Hz), 7,36 (1H, d a, J = 8,4 Hz),7,46 (1H, d a, J = 6,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 10,9, 1,8 Hz), 8,61 (1H, s a, desapareció tras 10 la adición de D2O), 11,80 (1H, s a, desapareció tras la adición de D2O).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 569(M+H)
[Ejemplo 35]
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metanosulfonil-etoximetil)-benzamida (Compuesto B-12) 15
A una suspensión de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (52 mg, 0,108 mmol) obtenida en la etapa F del ejemplo 1 en cloruro de metileno (anhidro, 5 ml) se le añadieron trifluorometanosulfonato de cobre (20 mg, 0,005 mmol), metanosulfoniletanol (200 l), y trietilsilano (500 l, 3,13 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla vigorosamente durante todo el día y la noche. Tras la finalización 20 de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con EDTA acuoso al 2%, agua, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante CCF preparativa (n.º 5744, Merck, metanol al 5%/cloruro de metileno como un disolvente de revelado) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metanosulfonil-etoximetil)-benzamida (13,3 mg, 21%) como un sólido blanco. 25
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,02(3H, s), 3,41 (2H, dd, J=5,4, 5,1Hz), 3,71 (2H, dd, J=4,8, 4,5Hz), 3,95(4H, m), 4,60(2H, s), 6,63(1H, td, J=8,9, 4,3Hz), 7,35 (1H, d a, J=8,4Hz), 7,45(1H, dd, J=10,9, 1,8Hz), 7,50(1H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 589(M+H)
[Ejemplo 36]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto G-30 1)
Se suspendió la (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiimino)-metil]-benzamida (8,0 g, 13,5 mmol) obtenida en la etapa C del ejemplo 28 en cloruro de metileno (240 ml), y se añadieron a la misma complejo borano-piridina (5,45 ml, 53,8 mmol) y ácido dicloroacético (6,65 ml, 80,8 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, y se eliminó el 5 diclorometano a presión reducida con un evaporador rotatorio. Se diluyó el residuo con 1,2-dicloroetano (240 ml), y se agitó la mezcla a 60ºC durante 8 horas, y se filtró. Se diluyó el resido obtenido concentrando el filtrado con acetato de etilo (800 ml), y se lavó de manera secuencial con agua (400 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (400 ml), y salmuera saturada (400 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH (25:1)) dando 3,4-difluoro-2-(2-10 fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto G-1, 6,93 g, rendimiento del 91%).
Este compuesto también puede obtenerse como un subproducto (18 mg, rendimiento del 35%) en una síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-21) en el ejemplo 28. 15
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 2,10(2H, quinteto, J=6,8Hz), 2,53(2H, t, J=6,8Hz), 3,72(2H, t, J=4,4Hz), 3,92(2H, t, J=4,4Hz), 4,04(2H, t, J=6,8Hz), 4,86(2H, s), 6,61 (1H, ddd, J=8,8, 8,8, 3,9Hz), 7,33-7,36(1H, m), 7,41(1H, dd, J=7,0, 1,7Hz), 7,45(1H, dd, J=10,3, 2,0Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 566 (M+H)
[Ejemplo 37] 20
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto G-2)
A la (E)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiimino)-metil]-benzamida (9,60 g, 15,54 mmol) se le añadieron de manera secuencial diclorometano (300 ml) y complejo borano-25 piridina (11,70 ml, 115,80 mmol) dando una suspensión. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota a la misma ácido dicloroacético (9,51 ml, 115,80 mmol) durante 10 minutos. Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas, se eliminó diclorometano a presión reducida con un evaporador rotatorio, y se diluyó el residuo resultante con 1,2-dicloroetano (300 ml). Se agitó esta mezcla a 60ºC durante 6 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó de manera secuencial con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M, bicarbonato de sodio acuoso 30 saturado, y cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (8,28 g, rendimiento del 90%).
Este compuesto también puede obtenerse como un subproducto en una síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida (Compuesto C-6) en el ejemplo 35 27.
1H-RMN(CD3OD,400MHz)(PPM) 2,84(2H, t, J=8,3Hz), 3,70(2H, t, J=4,7Hz), 3,93(2H, t, J=4,7Hz), 4,36(2H, t, J=8,3Hz), 4,76(2H, s), 6,62(1H,ddd, J=8,8, 8,8, 3,9Hz), 7,34-7,36(1H, m), 7,39(1H, d a, J=5,4Hz), 7,45(1H, dd, J=10,5, 1,7Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 552 (M+H)
[Ejemplo 38]
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto G-5)
Se suspendieron 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-5 benzamida (36,9 mg, 66,9 mol) obtenida en el ejemplo 37, bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) (3,5 mg, 13,5 mol), sal trisódica de 3,3’,3”-fosfinidina-tris(ácido bencenosulfónico) (19,0 mg, 33,4 mol), e yoduro de cobre (I) (2,6 mg, 13,6 mol) en metanol (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (14,0 l, 80,4 mol) y trimetilsililacetileno (47,3 l, 334,7 mol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de metileno (30 ml), y se lavó con salmuera saturada (2 x 15 ml). Se 10 secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en THF (2 ml). A esta disolución, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1,0 M en THF, 0,10 ml, 0,10 mmol), y se agitó la mezcla durante 1 hora, y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante CCF preparativa (EtOAc/MeOH (8:1)) dando 2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto G-5, 11,1 mg, 37%) como un aceite marrón. 15
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,85 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,43 (1H, s), 3,70 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,78 (2H, s), 6,75 (1H, dt, J = 4,6, 8,6 Hz), 7,11-7,17 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8, 11,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,8, 7,3 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 450 (M+H)
[Ejemplo 39] 20
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxadinan-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto G-4)
Usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida obtenida en el ejemplo 36, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en el ejemplo 38 dando 2-25 (4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxadinan-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto G-4).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,11 (2H, quint., J = 6,9 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,43 (1H, s), 3,70 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,87 (2H, s), 6,75 (1H, dt, J = 4,6, 8,6 Hz), 7,10-7,17 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 1,9, 11,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1,9, 7,0 Hz). 30
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 464 (M+H)
[Ejemplo 40]
5-(4,4-Dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto G-3)
Etapa A
Síntesis de éster metílico de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-2,2-dimetil-propiónico 5
Al hidroxipivalato de metilo (1,31 g, 9,89 mmol) se le añadieron tetrahidrofurano (40 ml), hidroxiftalimida (3,23 g, 19,78 mmol) y trimetilfosfina (6,48 g, 24,73 mmol). Después de que se enfrió esta disolución hasta 0ºC, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (4,87 ml, 24,73 mmol) a la disolución. Mientras que se dejó calentar gradualmente, se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo a groso modo 10 mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (922 mg).
1H-RMN(CDCl3, 400MHz) (PPM) 1,35(6H, s), 3,74(3H, s), 4,26(2H, s), 7,27-7,76(2H, m), 7,81-7,85(2H, m)
Etapa B
Síntesis de 3-aminooxi-2,2,N-trimetil-propionamida
15
Al éster metílico de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-2,2-dimetil-propiónico (800 mg) obtenido en la etapa A se le añadió una disolución al 40% de metilamina en metanol (6 ml), y se agitó la mezcla a 60ºC durante 13 horas. Después de que se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió diclorometano al residuo, y se filtró la materia insoluble. Se concentró el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (202 mg). 20
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,14(6H, s), 2,71(3H, s), 3,64(2H, s)
Etapa C
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-[(2-metil-2-metilcarbamoil-propoxiimino)-metil]-benzamida
25
Se sintetizó el compuesto del título como una mezcla de isómeros geométricos E/Z, usando el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 19, a partir de 3-aminooxi-2,2,N-trimetil-propionamida obtenida en la etapa B y 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 609 (M+H)
Etapa D
5-(4,4-Dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto G-3)
Se sintetizó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al del ejemplo 36 a partir de 3,4-difluoro-5 2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-[(2-metil-2-metilcarbamoil-propoxiimino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa C.
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,20(6H, s), 3,70(2H, t, J=3,7Hz), 3,92(2H, t, J=3,7Hz), 4,07-4,12(5H, m), 4,77(2H, s), 6,61-6,65(1H, m), 7,35(1H, d, J=8,3Hz), 7,39(1H, d, J=7,3Hz), 7,44(1H, d a, J=10,7Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 580 (M+H) 10
[Ejemplo 41]
5-{[Acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-15)
Se mezclaron CH3CO2H (300 mg), EDC·HCl (958 mg), y HODhbt (816 mg) en CH2Cl2 (5 ml) durante 2 horas 15 dando una disolución de éster activo. Se añadió una parte de esta disolución (0,2 ml) a una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida (80 mg) obtenida en el ejemplo 6 y NEt3 (29 l) en THF, y se agitó la mezcla durante 12 horas. Se lavó la mezcla de reacción con HCl acuoso 0,3 N y NaHCO3 acuoso, y se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH como un disolvente de revelado) dando el compuesto del título (12,0 mg). 20
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 2,21(3H, s), 3,69(2H, t, J=4,5Hz), 3,73(2H, t, J=4,5Hz), 3,92(2H, t, J=4,5Hz), 4,03 (2H, t, J=4,5Hz), 4,91(2H, s), 6,60(1H, m), 7,34(1H, d, J=8,3Hz), 7,43(2H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 584 (M+H)
En los ejemplos de 42 a 53 a continuación, se acetiló una alcoxiamina como un material de partida mediante un procedimiento similar al del ejemplo 41 dando el compuesto objetivo. 25
[Ejemplo 42]
5-{[Acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-25)
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 2,23(3H, s), 3,42(1H, s), 3,69(2H, t, J=4,4Hz), 3,74(2H, t, J=4,4Hz), 3,93(2H, t, J=4,4Hz), 4,03(2H, t, J=4,4Hz), 4,93(2H, s), 6,74(1H, m), 7,13(1H, d, J=8,3Hz), 7,18(1H, dd, J=8,3Hz, 2,0Hz), 7,35(1H, d, J=7,4)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 482 (M+H) 5
[Ejemplo 43]
5-{[Acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-16)
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,83(2H, m), 2,21(3H, s), 3,61(2H, t, J=6,3Hz), 3,70(2H, t, J=4,4), 3,92(2H, a), 4,05 10 (2H, t, J=6,3Hz), 4,90(2H, s), 6,61(1H, m), 7,35(1H, d, J=8,8Hz), 7,40(1H, d, J=5,4Hz), 7,44(1H, dd, J=10,7Hz, 1,9Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 598 (M+H)
[Ejemplo 44]
5-{[Acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-17) 15
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,22(6H, s), 2,20(3H, s), 3,70(2H, t, J=4,4Hz), 3,78(2H, s), 3,92(2H, a), 4,91(2H, s), 6,61(1H, m), 7,34(1H, d, J=7,4Hz), 7,43(2H, m)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 612 (M+H)
[Ejemplo 45] 20
5-{[Acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-26)
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 1,22(6H, s), 2,21(3H, s), 3,42(1H, s), 3,69(2H, t, J=4,6Hz), 3,79(2H, s), 3,92(2H, t, J=4,6Hz), 4,92(2H, s), 6,74(1H, m), 7,13(1H, d, J=8,8Hz), 7,19(1H, dd, J=11,7Hz, 2,0Hz), 7,44(2H, d, J=6,8Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 510 (M+H)
[Ejemplo 46] 5
5-[Acetil-metoxi-amino-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-2)
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 2,10(3H, s), 3,55(2H, t, J=4,4Hz), 3,81(2H,a), 4,81(2H, s), 6,63(1H, m), 7,32(1H, a), 7,34(1H, m), 7,56(1H, dd, J=10,7Hz, 2,0Hz), 8,53(1H, a), 11,85(1H, a), el pico de CH3(metoxi) se superpone con el del H2O en el disolvente. 10
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 554 (M+H)
[Ejemplo 47]
5-[(Acetil-hidroxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-13)
15
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 2,01(3H, s), 3,77(2H, a), 3,98(2H,a), 4,71(2H, s), 6,58(1H, m), 7,31(2H, m), 7,53(1H, d, J=10,8Hz), 8,50(1H, a), 9,96(1H, a), 11,81(1H, a),
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 540 (M+H)
[Ejemplo 48]
5-[(Acetoxi-acetil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-20 14)
Se obtuvo el compuesto del título como un subproducto en la preparación de 5-[(acetil-hidroxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida en el ejemplo 47.
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,22(3H, s), 2,17(3H, s), 3,54(2H, a), 3,80(2H,a), 4,85(2H, s), 6,62(1H, m), 7,37 (2H, m), 7,56(1H, d, J=6,8Hz), 8,64(1H, a),11,85(1H, a), 5
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 582 (M+H)
[Ejemplo 49]
5-{[Acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-21)
10
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 2,04(3H, s), 2,12(3H, s), 2,66(2H, t, J=6,3Hz), 3,80(1H, a), 4,02(2H, m), 4,82 (2H, s), 6,62(1H, m), 7,34(2H, d,a, J=8,3Hz), 7,55(1H, dd, J=10,7Hz, 1,7Hz), 8,52(1H, s), 11,8(1H, s). Los picos de dos grupos metileno se superponen con el del pico de H2O.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 614 (M+H)
[Ejemplo 50] 15
5-{[Acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,75(2H, m), 2,04(3H, s), 2,12(3H, s), 2,66(2H, t, J=6,3Hz), 3,80(2H, a), 4,02 (2H, m), 4,82(2H, s), 6,62(1H, m), 7,34(2H, d,a, J=8,3Hz), 7,55(1H, dd, J=10,7Hz, 1,7Hz), 8,52(1H, s), 11,8(1H, s). Un pico del grupo metileno se superpone con el del pico de H2O. 20
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 628 (M+H)
[Ejemplo 51]
5-{[Acetil-(2-acetilamino-emoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-18)
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,76(3H, s), 2,07(3H, s), 3,23(2H, m), 3,80(2H, a), 3,89(2H, t, J=5,0Hz), 4,79 (2H, 5 s), 6,64(1H, m), 7,33(2H, m), 7,56(1H, dd, J=10,7Hz, 2,0Hz), 8,00(1H, t, J=5,6Hz), 8,53(1H, a), 11,8(1H, a). Un pico de grupo metileno se superpone con el del pico de H2O.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 625 (M+H)
[Ejemplo 52]
5-{[Acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 10 (Compuesto F-19)
1H-RMN(DMSO-d6 400MHz) (PPM) 0,94(3H, t, J=7,7Hz), 2,04(2H, d, J=7,7Hz), 2,07(3H, s), 3,24(2H, m), 3,80(2H, a), 3,89(2H, t, J=5,0Hz), 4,79(2H, s), 6,64(1H, m), 7,33(2H, m), 7,55(1H, dd, J=10,7Hz, 2,0Hz), 7,94(1H, t, J=5,1Hz), 8,53(1H, a), 11,85(1H, a). Un pico de grupo metileno se superpone con el del pico de H2O. 15
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 639 (M+H)
[Ejemplo 53]
5-{[Acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-20)
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 0,92(6H, d, J=6,8Hz), 2,07(3H, s), 2,30(1H, hepta, J=6,8Hz), 3,24(2H, m), 3,80 (2H, a), 3,90(2H, t, J=5,0Hz), 4,79(2H, s), 6,63(1H, m), 7,33(2H, m), 7,55(1H, dd, J=10,7Hz, 1,5Hz), 7,91(1H, t, J=5,6Hz), 8,53(1H, a), 11,84(1H, a). El pico de un grupo metileno se superpone con el del pico de H2O.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 639 (M+H)
[Ejemplo 54] 5
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]dioxazina-n-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-1)
Se agitaron 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida (100 mg, 0,185 mmol) obtenida en el ejemplo 6, carbonato de N,N’-disuccinimidilo (59 mg, 0,231 mmol) y 10 NEt3 (113 mg, 1,12 mmol) en un disolvente mezclado de CH2Cl2/THF (1 ml/1 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH como un disolvente de revelado) dando el compuesto del título (12,5 mg).
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 3,54(2H, a), 3,82(2H, a), 4,16(2H, t, J=4,4), 4,42(2H, t, J=4,4Hz), 4,76(2H+1H, s+a), 6,65(1H, m), 7,35(1H, d, J=8,3Hz), 7,40(1H, d, J=6,3Hz), 7,56(1H, d, J=10,8Hz), 8,68(1H, a), 11,88(1H, a) 15
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 568 (M+H)
[Ejemplo 55]
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-2)
20
Se sintetizó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al del ejemplo 38 a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilmetil)-benzamida obtenida en el ejemplo 54.
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 3,54(2H, a), 3,83(2H, a), 4,09(1H, a), 4,17(2H,a), 4,42(2H, a), 4,72(1H, a), 4,78(2H, a), 6,77(1H, a), 7,14(1H, d, J=6,8Hz), 7,31(1H, d, J=11,8Hz), 7,42(1H, d, J=6,4Hz), 8,78(1H, a), 11,87(1H, a) 25
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 466 (M+H)
[Ejemplo 56]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-2-(hidroxi-etoxi)-5-{[metoxi-(2-metoxiacetil)-amino]-metil}-benzamida (Compuesto F-6)
A una disolución de ácido metoxiacético (9,0 l, 0,12 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se le añadieron 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (18,9 mg, 0,12 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (22,5 mg, 0,12 mmol), y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se añadió gota a gota esta disolución a una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida (50,0 mg, 5 0,10 mmol) obtenida en el ejemplo 15 en THF (3 ml), y se añadió a la misma trietilamina (40,9 l, 0,29 mmol). Se agitó la mezcla durante 15 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (45 ml), y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml), y luego con salmuera saturada (2 x 20 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante CCF preparativa (CH2Cl2/MeOH (10:1)) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-{[metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino]-metil}-10 benzamida (Compuesto F-6, 19,1 mg, 34%) como un aceite incoloro.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,44 (3H, s), 3,67-3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,89-3,95 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,90 (2H, s), 6,61 (1H, dt, J = 4,3, 8,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 1,1, 1,9, 8,6 Hz), 7,37-7,43 (1H, m),7,44 (1H, dd, J = 1,9, 10,8 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 584 (M+H) 15
[Ejemplo 57]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-{[(2-hidroxi-acetil)-metoxi-amino]-metil}-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-5)
A una disolución de ácido acetoxiacético (13,9 mg, 0,12 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se le añadieron 3-20 hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (18,9 mg, 0,12 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (22,5 mg, 0,12 mmol), y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se añadió gota a gota esta disolución a una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida (50,0 mg, 0,10 mmol) obtenida en el ejemplo 15 en THF (2 ml), y se añadió a la misma trietilamina (40,9 l, 0,29 mmol). Se agitó la mezcla durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (45 ml), y se lavó con cloruro de amonio 25 acuoso saturado (20 ml), y luego con salmuera saturada (2 x 20 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante a groso modo mediante CCF preparativa (CH2Cl2/MeOH (10:1)) dando éster metílico de ácido {[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoxicarbamoil)-bencil]-metoxi-carbamoil}acético (14,0 mg, que contiene impurezas) como un aceite incoloro. A una disolución del éster metílico de ácido {[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoxicarbamoil)-bencil]-30 metoxi-carbamoil}acético resultante (14,0 mg, que contiene impurezas) en metanol (1 ml) se le añadió metóxido de sodio (3,0 mg, 0,06 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con cloruro de metileno (30 ml y 15 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante CCF preparativa (CH2Cl2/MeOH (10:1)) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-{[(2-hidroxi-acetil)-metoxi-amino]-metil}-N-(2-hidroxi-etoxi)-35 benzamida (F-5, 5,8 mg, 12% para las 2 etapas) como un aceite incoloro.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,70 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,36 (2H, s), 4,90 (2H, s), 6,61 (1H, dt, J = 4,3, 8,9 Hz), 7,31-7,37 (1H, m),7,37-7,43 (1H, m),7,44 (1H, dd, J = 1,9, 10,8 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 570 (M+H)
[Ejemplo 58]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida (Compuesto 5 F-4)
Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al del ejemplo 41. Concretamente, se hizo reaccionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxiamino-metil)-benzamida obtenida en el ejemplo 15 con isobutirato de 4-oxo-4H-benzo[d][1,2,3]triazin-3-ilo preparado a partir de ácido isobutírico dando 10 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida (88,9 mg, 77%).
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,04(6H, d, J=6,8Hz), 2,95(1H, m), 3,00(3H, s), 3,54(2H, m), 3,80(2H, m), 4,75 (1H, s a), 4,85(2H, s), 6,63(1H, td, J=8,6, 3,8Hz), 7,30(1H, d a, J=6,8Hz), 7,36(1H, d, J=8,4Hz), 7,58(1H, dd, J=10,9, 1,8Hz), 8,53(1H, s a) 15
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 582(M+H)
[Ejemplo 59]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida (Compuesto F-3)
20
Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al del ejemplo 41. Concretamente, se hizo reaccionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida obtenida en el ejemplo 15 con propionato de 4-oxo-4H-benzo[d][1,2,3]triazin-3-ilo preparado a partir de ácido propiónico dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida (35,0 mg, 31%). 25
1H-RMN(DMSO-d4, 270MHz) (PPM) 1,02(3H, t, J=7,5Hz), 2,45(2H, q, J=7,5Hz), 3,31(3H, s), 3,54(2H, t, J=4,8Hz), 3,81(2H, t, J=4,8Hz), 4,83(2H, s), 6,64(1H, td, J=8,7,4,3Hz), 7,32(1H, s a), 7,36(1H, d a, J=8,4Hz), 7,57(1H, dd, J=10,9, 1,8Hz), 8,62(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 568(M+H)
[Ejemplo 60] 30
5-[(Acetil-etoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-10)
Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar a l del ejemplo 41. Concretamente, se hizo reaccionar 5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en el ejemplo 17 con acetato de 4-oxo-4H-benzo[d][1,2,3]triazin-3-ilo preparado a partir de ácido acético dando 5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (19,3 mg, 71%). 5
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 1,15(3H, t, J=6,9Hz), 2,10(3H, s), 3,31(3H, s), 3,55(2H, m), 3,82(2H, m), 3,94 (2H, q, J=6,9Hz), 4,71(1H, s a), 4,81(2H, s), 6,64(1H, m), 7,34(1H, m), 7,36(1H, m), 7,58(1H, d, J=9,7Hz), 8,53(1H, s a), 11,84(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 568(M+H)
[Ejemplo 61] 10
5-[(Etoxi-propionil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-11)
Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al del ejemplo 41. Concretamente, se hizo reaccionar 5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida 15 en el ejemplo 17 con propionato de 4-oxo-4H-benzo[d][1,2,3]triazin-3-ilo preparado a partir de ácido propiónico dando 5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (17,0 mg, 61%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,12(3H, t, J=7,4Hz), 1,24(3H, t, J=7,1Hz), 2,53(2H, q, J=7,4Hz), 3,67(2H, m), 3,92 (2H, m), 3,99(2H, q, J=7,1Hz), 4,89(2H, s), 6,61(1H, td, J=8,7, 4,3Hz), 7,34(1H, m), 7,38(1H, m), 7,44(1H, dd, J=10,7, 2,0 Hz) 20
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 582(M+H)
[Ejemplo 62]
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida (Compuesto F-9)
25
Se añadieron diclorobis(trimetilfosfina)-paladio (Aldrich, 4 mg, 0,006 mmol), yoduro de cobre (2,2 mg, 0,012 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (30 l, 0,175 mmol) a una disolución de 5-[(acetil-metoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-
(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (67,78 mg, 0,117 mmol) obtenida en el ejemplo 58 en tetrahidrofurano (anhidro, 2,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla vigorosamente. Después de que se obtuvo una disolución homogénea, se añadió trimetilsililacetileno (65 l, 0,466 mmol) a la disolución, que se agitó a temperatura ambiente durante todo el día y la noche.
Tras la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se extrajo el residuo oleoso 5 marrón amarillento con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica de manera secuencial con EDTA acuoso al 2%, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, metanol al 5%/cloruro de metileno como un eluyente). Se disolvió 5-[(acetil-metoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida resultante en tetrahidrofurano (anhidro, 2,0 ml), y se añadió a lo mismo 10 fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 mol/l en tetrahidrofurano, 150 l, 0,150 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 día. Tras la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se extrajo el residuo oleoso marrón amarillento con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica de manera secuencial con ácido clorhídrico (1%) diluido, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, acetato de etilo como un 15 eluyente) dando un sólido amarillo, que se trituró con acetato de etilo al 10%/hexano dando un sólido amarillo pálido (23,6 mg, 42% en 2 etapas).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,12(6H, d, J=6,8Hz), 3,06(1H, quin., J=6,8Hz), 3,42(1H, s), 3,68(2H, m), 3,78(3H, s), 3,91(2H, m), 4,91(2H, s), 6,73(1H, td, J=8,7, 4,5Hz), 7,14(1H, d a, J=9,2Hz), 7,19(1H, dd, J=11,9, 1,8Hz), 7,39(1H, m) 20
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 480(M+H)
[Ejemplo 63]
2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida (Compuesto F-8)
25
Se sintetizó el compuesto del título en 2 etapas mediante un procedimiento similar al del ejemplo 62 a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida obtenida en el ejemplo 59. 6,9 mg (35% en 2 etapas).
1H-RMN(CD30D, 270MHz) (PPM) 1,12(3H, t, J=7,4Hz), 2,54(1H, q, J=7,4Hz), 3,42(1H, s), 3,70(2H, m), 3,76(3H, s), 3,91(2H, m), 4,90(2H, s), 6,73(1H, td, J=8,6, 4,6Hz), 7,14(1H, d a, J=9,1Hz), 7,19(1H, dd, J=11,9, 1,8Hz), 7,39(1H, d a, 30 J=5,4Hz) ESI(CL/EM modo positivo) m/z 466(M+H)
[Ejemplo 64]
5-[(Acetil-metoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-7)
Se sintetizó el compuesto del título en 2 etapas mediante un procedimiento similar al del ejemplo 62 a partir de 5-[(acetil-metoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en el ejemplo 46. 191,67 mg (79% en 2 etapas).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,18(3H, s), 3,42(1H, s), 3,68(2H, m), 3,77(3H, s), 3,92(2H, m), 4,90(2H, s), 6,74 (1H, td, J=8,6, 4,3Hz), 7,13(1H, d a, J=9,1Hz), 7,19(1H, dd, J=11,9, 1,8Hz), 7,40(1H, d a, J=6,4Hz) 5
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 452(M+H)
[Ejemplo 65]
5-[(Etoxi-propionil-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-24)
10
Se sintetizó el compuesto del título en 2 etapas mediante un procedimiento similar al del ejemplo 62 a partir de 5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en el ejemplo 61. 3,5 mg (45% en 2 etapas).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,11(3H, t, J=7,4Hz), 1,22(3H, t, J=7,1Hz), 2,53(2H, q, J=7,4Hz), 3,39(1H, s), 3,69 (2H, m), 3,94(2H, m), 3,97(2H, q, J=7,4Hz), 4,90(2H, s), 6,69(1H, td, J=8,6, 5,4Hz), 7,12(1H, d a, J=8,7Hz), 7,17(1H, dd, 15 J=12,0, 1,8Hz), 7,50(1H, d a, J=5,8 Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 480(M+H)
[Ejemplo 66]
5-[(Acetil-etoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-23)
20
Se sintetizó el compuesto del título en 2 etapas mediante un procedimiento similar al del ejemplo 52 a partir de 5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en el ejemplo 60. 1,8 mg (22%).
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,25(3H, t, J=7,1Hz), 2,18(3H, s), 3,43(1H, s), 3,63(2H, m), 3,68(2H, m), 4,01(2H, q, J=7,1Hz), 4,90(2H, s), 6,74(1H, td, J=8,6, 4,5Hz), 7,14(1H, d a, J=8,2Hz), 7,20(1H, dd, J=11,9, 1,8Hz), 7,40(1H, m) 25 ESI(CL/EM modo positivo) m/z 466(M+H)
[Ejemplo 67]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(formil-metoxi-amino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-1)
Se añadió formiato de etilo (0,2 ml) a 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida (Compuesto C-24, 50 mg, 0,0978 mmol) obtenida en el ejemplo 15, y se calentó la mezcla a reflujo a 80ºC durante 1 hora.
Tras la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se fraccionó el sólido 5 blanco resultante mediante CCF (n.º 5715, Merck, metanol al 5%/cloruro de metileno como un disolvente de revelado), y se trituró además el sólido blanco resultante con cloruro de metileno al 10%/hexano dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(formil-metoxi-amino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto F-1, 18,2 mg, 35%) como un sólido blanco.
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz, a 80ºC) (PPM) 3,55(2H, dd, J=5,4, 4,9Hz), 3,69(3H, s), 3,84(2H, dd, J=5,4, 4,9Hz), 4,77 10 (2H, s), 6,65(1H, td, J=8,9, 3,9Hz), 7,35(1H, d, J=8,3Hz), 7,45(1H, d, J=7,3Hz), 7,51(1H, dd, J=11,0, 2,0Hz), 8,35(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 540(M+H)
[Ejemplo 68]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-3) 15
Se añadieron clorhidrato de 4-amino-butirato de metilo (comercialmente disponible, 48 mg, 0,312 mmol) y cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0,312 mmol) a una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (50 mg, 0,104 mmol) obtenida en la etapa F del ejemplo 1 en metanol (2,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces, se equipó el recipiente de reacción con un condensador de 20 reflujo, y se calentó la mezcla a 80ºC durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, metanol al 5%/cloruro de metileno como un eluyente) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzamida 25 (Compuesto H-3, 26,8 mg, 47%) como un sólido blanco.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 2,06(2H, m), 2,43(2H, dd, J=8,4, 7,7Hz), 3,44(2H, dd, J=7,1, 6,9Hz), 3,70(2H, dd, J=4,8, 4,5Hz), 3,93(2H, dd, J=4,9, 4,0Hz), 4,53(2H, s), 6,62(1H, td, J=8,7, 4,3Hz), 7,32(1H, m), 7,35(1H, m), 7,45(1H, dd, J=10,7, 2,0Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 550(M+H) 30
[Ejemplo 69]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-4)
Se añadieron clorhidrato de 5-amino-pentanoato de metilo {véase J. Org. Chem. (1968) 1581} (128 mg, 0,178 mmol) y cianoborohidruro de sodio (45 mg, 0,718 mmol) a una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (115 mg, 0,239 mmol) obtenida en la etapa F del ejemplo 1 en tetrahidrofurano (anhidro, 4,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Entonces, se equipó el recipiente de 5 reacción con un condensador de reflujo, y se calentó la mezcla a 60ºC durante 2 días. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, metanol al 4%/cloruro de metileno como un eluyente) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-piperidin-1-10 ilmetil)-benzamida (Compuesto H-4, 42,7 mg, 37%) como un sólido blanco.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 1,85(4H, m), 2,42(2H; m), 3,40(2H, m) 3,70(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 3,92(2H, dd, J=4,9, 4,3Hz), 4,65(2H, s), 6,56(1H; td, J=8,9, 4,3Hz), 7,34(1H, m), 7,35(1H, m), 7,45(1H, dd, J=10,7, 2,0Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 564(M+H)
[Ejemplo 70] 15
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto E-5)
Etapa A
Síntesis de trifluoroacetato de ácido 5-aminometil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
20
Se añadieron carbamato de terc-butilo (comercialmente disponible, 187 mg, 1,602 mmol), ácido trifluoroacético (123 l, 1,602 mmol), y trietilsilano (255 l, 1,602 mmol) de manera secuencial a una suspensión de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-benzoico (225 mg, 0,534 mmol) obtenido en la etapa A del ejemplo 5 en acetonitrilo (anhidro, 20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente for 5 días. Tras la finalización de la reacción, se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida, y se extrajo el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica 25 de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, metanol al 5%/cloruro de metileno como un eluyente) dando ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico. [CL/EM m/z 523 (M+1)]. Entonces, se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una disolución del producto resultante en cloruro de metileno (20 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente 30 durante 14 horas. Tras la finalización de la reacción, se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida, y se recristalizó el residuo resultante a partir de un disolvente mezclado de dietil éter:hexano (1:1) dando trifluoroacetato de ácido 5-aminometil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (285 mg, 99% en 2 etapas) como cristales blancos.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 4,19(2H,s), 6,84(1H, td, J=8,6, 4,8Hz), 7,44(1H, d a, J=10,1Hz), 7,51(1H, dd, J=10,4, 35 2,0Hz), 8,06(1H, dd, J=7,8, 1,8Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 423(M+H)
Etapa B
Síntesis de 5-(acriloilamino-metil)-N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
5
Se añadieron cloruro de acriloilo (100 l, 0,986 mmol) y trietilamina (689 l, 4,93 mmol) a una disolución de hidroxi-pirrolidina-2,5-diona (comercialmente disponible, 227 mg, 1,973 mmol) en cloruro de metileno (anhidro, 2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se añadió ácido 5-aminometil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (150 mg, 0,355 mmol) obtenido en la etapa A a esta disolución, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, se 10 evaporó la mezcla de reacción a presión reducida, y se extrajo el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida dando ácido 5-(acriloilamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico como un sólido blanco. Se confirmó este producto por su estructura mediante CL/EM. CL/EM (modo positivo) m/z 477(M+1). Se disolvió este compuesto en cloruro de metileno (anhidro, 10 ml) bajo flujo de argón. Se añadieron de manera secuencial N,N-15 diisopropiletilamina (250 l, 1,42 mmol), O-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-hidroxilamina (135 mg, 0,71 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (71 mg, 0,533 mmol) y clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (102 mg, 0,533 mmol) a la disolución. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas.
Tras la finalización de la reacción, se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida, y se extrajo el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó 20 sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, acetato de etilo al 40%/hexano como un eluyente) y CCF preparativa (n.º 5744, Merck, acetato de etilo al 40%/hexano como un disolvente de revelado) dando 5-(acriloilamino-metil)-N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (7,4 mg, 3%) como un sólido ceroso. 25
1H-RMN(CDCl3, 270MHz) (PPM) 0,07(6H, s), 0,09(9H, s), 3,89(2H, m), 4,07(2H, m), 4,51(2H, d, J=6,1Hz), 5,71(2H, dd, J=10,1, 1,5Hz), 6,12(1H, dd, J=17,0Hz, 10,2Hz), 6,20(1H, s a), 6,33(1H, dd, J=17,0, 1,5Hz), 6,56(1H, td, J=8,7, 5,3Hz), 7,30(1H, dt, J=8,6, 3,0Hz), 7,38(1H, dd, J=10,2, 2,0Hz), 7,40(1H, m), 8,57(1H, s a)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 650(M+H)
Etapa C 30
Síntesis de N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxiacetilamino)-metil]-benzamida
Se añadieron tetróxido de osmio acuoso (4%, 0,1 ml) y metaperyodato de sodio (12 mg, 0,056 mmol) a una disolución de 5-(acriloilamino-metil)-N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-35 benzamida (7,3 mg, 0,011 mmol) obtenida en la etapa B en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (1 ml). Se agitó la mezcla durante 3 horas. Después de que se confirmó la desaparición del material de partida mediante CL/EM, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida dando N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-oxo-acetilamino)-metil]-benzamida. Posteriormente, se disolvió esto en 40 metanol (2,0 ml). Se añadió borohidruro de sodio (3 mg, 0,079 mmol) a esta disolución a temperatura ambiente, y se
agitó la mezcla durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, acetato de etilo al 60%/ hexano como un eluyente) dando N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-benzamida (4,34 mg, 60% en 5 2 etapas) como un sólido amarillo pálido.
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 654(M+H)
Etapa D
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto E-5) 10
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 mol/l en tetrahidrofurano, 0,5 ml, 0,500 mmol) a una disolución de N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-benzamida (4,34 mg, 0,00665 mmol) obtenida en la etapa C en tetrahidrofurano (anhidro, 1 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Tras la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con 15 acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica de manera secuencial con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto resultante de manera secuencial con cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Mega Bond Elut, Varian, metanol al 5%/cloruro de metileno como un eluyente) y CCF preparativa (n.º 5715, Merck, metanol al 7%/cloruro de metileno como un disolvente de revelado) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 20 (Compuesto E-5, 1,4 mg, 39%) como un sólido blanco.
1H-RMN(CD3OD, 270MHz) (PPM) 3,71(2H, dd, J=7,4,4,7Hz), 3,94(2H, dd, J=7,4, 4,7Hz), 4,03(2H, s), 4,50(2H, s), 6,55(1H, td, J=8,6, 5,3Hz), 7,32(1H, m), 7,42(1H, dd, J=10,7, 1,8Hz), 7,45(1H, dd, J=5,8, 2,1Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 540(M+H)
[Ejemplo 71] 25
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-6)
Etapa A
Síntesis de 5-[(3-amino-propilamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
30
Se hizo reaccionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1 con propano-1,3-diamina en THF. Se redujo la imina así obtenida con borohidruro de sodio en metanol dando el compuesto del título.
ESI (CL/EM modo positivo) m/z 539 (M+H)
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-6)
Se disolvió la amina sintetizada en la etapa A (66,4 mg, 0,1233 mmol) en THF:CH3CN (1:1 v/v, 3,0 ml). Se 5 añadieron carbonato de N,N-disuccinimidilo (47,4 mg, 1,5 eq., 0,1849 mmol) y trietilamina (103,1 l, 6,0 eq., 0,7398 mmol) de manera secuencial a esta disolución, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante CL/EM dando cristales blancos (42,6 mg).
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 1,83(2H, t, J=5,2Hz), 3,14(2H, t, J=5,6Hz), 3,23(2H, t, J=5,6Hz), 3,51-3,58(2H, m), 3,82(2H, ta), 4,49(2H, s), 6,41(1H, s a), 6,61(1H, dt, J=3,9, 8,3Hz), 7,28(1H, d, J=6,4Hz), 7,34(1H, d, J=7,9Hz), 7,56(1H, 10 d, J=10,8Hz), 8,48(1H, s), 12,0(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 565 (M+H)
[Ejemplo 72]
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-5)
15
Etapa A
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-{[(E)-2-hidroxi-etilimino]-metil}-benzamida
Se sintetizó el compuesto del título haciendo reaccionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo I con etanolamina en THF. 20
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 3,72-3,74(4H, m), 3,81-3,84(2H, m), 3,96-3,99(2H, m), 6,64-6,68(1H, m), 7,36(1H, d, J=8,79Hz), 7,43(1H, d, J=9,99Hz), 8,13(1H, d, J=5,6Hz), 8,50(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 524 (M+H)
Etapa B
Síntesis de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida 25
Se añadió borohidruro de sodio a una disolución de la imina, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-{[(E)-2-hidroxi-etilimino]-metil}-benzamida obtenida en la etapa A en MeOH a 0ºC. Mientras que se dejó calentar gradualmente, se agitó la mezcla durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo con una columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH (de 4:1 a 2:1)) dando el compuesto del título como un sólido 5 blanco.
1H-RMN(CD3OD, 400MHz) (PPM) 2,80(2H, t, J=5,38Hz), 3,69-3,72(4H, m), 3,92-3,95(4H, m), 6,59(1H, dt, J=3,9, 8,3Hz), 7,34(1H, d, J=10,3Hz), 7,44(1H, dd, J=1,95, 10,3Hz), 7,49(1H, d, J=7,3Hz)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 526 (M+H)
Etapa B’ (una alternativa a la etapa B) 10
Puede prepararse 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa B en 1 etapa mediante aminación reductiva de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida obtenida en la etapa F del ejemplo 1. Concretamente, se añadieron 2-aminoetanol (0,070 ml), ácido acético (0,080 ml), y cianoborohidruro de sodio (44 mg) a una disolución de un aldehído, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-formil-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (65,7 mg, 0,136 mmol) en metanol (2 15 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante la noche. Se añadieron agua (6 ml), salmuera saturada (3 ml), y bicarbonato de sodio acuoso (2 ml), y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo con acetato de etilo/n-hexano (2:1) dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida (60,4 mg, 84%) como un sólido incoloro. 20
Etapa C
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-5)
Usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa B (o etapa B’) como un material de partida, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en 25 la etapa B del ejemplo 27 dando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-benzamida (Compuesto H-5).
1H-RMN(DMSO-d6, 400MHz) (PPM) 3,49-3,59(4H, m), 3,83-3,85(2H, m), 4,28-4,32(2H, m), 4,42(2H, s), 6,87(1H, td, J=8,8, 3,9Hz), 7,36(1H, d, J=7,9Hz), 7,46(1H, d, J=8,4Hz), 7,57(1H, dd, J=1,9, 10,8Hz), 8,76(1H, s), 12,3(1H, s)
ESI(CL/EM modo positivo) m/z 552 (M+H) 30
[Ejemplo 73]
5-(2,3-Dioxo-morfolin-4-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto H-7)
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (12,1 mg) y oxalato de dibenzotriazol-1-ilo (9,2 mg, 27,4 mol) a una disolución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida (15,9 mg, 30,2 mol) obtenida en la etapa B (o etapa B’) del ejemplo 72 en N,N-dimetilformamida anhidra (1,5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua (6 ml) y ácido 5 clorhídrico 1 N (0,5 ml), y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (8 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo con una placa de gel de sílice preparativa (n.º 5744, Merck, CH2Cl2/MeOH (10:1) como un disolvente de revelado) dando 5-(2,3-dioxo-morfolin-4-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto H-7, 1,0 mg, rendimiento del 6%). 10
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 3,57 (2H,s a), 3,70 (2H, t, J =6,1 Hz), 3,86 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,66 (2H, s), 6,67 (1H, td, J = J = 8,4, 4,3 Hz), 7,32 - 7,40 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 10,8, 1,4 Hz).
ESI(CL/EM modo positivo) m/z,580(M+H)
[Ejemplo 74]
5-{[Acetil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 15 (Compuesto E-6)
Usando 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida obtenida en la etapa B (o etapa B’) del ejemplo 72 como un material de partida, se realizó la síntesis según el procedimiento descrito en el ejemplo 41 dando 5-{[acetil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-20 fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (Compuesto E-6).
1H-RMN(DMSO-d6, 270MHz) (PPM) 2,07 (3H x 1/3, s), 2,12 (3H x 2/3, s), 3,47 - 3,56 (4H, m), 3,83 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,58 (2H x 2/3, s), 4,69 (2H x 1/3, s), 6,61 (1H, td, J = 8,9, 4,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz).
ESI (CL/EM modo positivo) m/z 568(M+H) 25
[Ejemplo de prueba 1]
[Medición de la actividad inhibitoria de MEK]
Se midieron las actividades inhibitorias de MEK para los compuestos B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-31, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4, y G-5 obtenidos en los ejemplos, y los siguientes compuestos conocidos, P (documento WO02/06213, ejemplo 9), Q (documento WO02/06213, 30 ejemplo 39), y R (documento WO99/01426, ejemplo 95).
Se preparó el compuesto P según la descripción (ejemplo 9) del documento WO02/06213. Se preparó el compuesto Q según la descripción (ejemplo 39) del documento WO02/06213. Se preparó el compuesto R según la 5 descripción (ejemplo 95) del documento WO99/01426.
Para la medición de actividades inhibitorias de MEK, se construyó un sistema de ensayo de modo que podía producirse la fosforilación de MBP (proteína básica de mielina) en proporción a la actividad cinasa de MEK, con el ajuste de la cantidad de la enzima y similares, según el método de kit de ensayo de la cascada de cinasa de Raf-1 (cat. 17-172, Upstate Biotechnology Inc., Nueva York, EE.UU.). 10
Se usó [33P]ATP (Amersham Biosciences) como radioisótopo.
Se midió la cantidad de la MBP marcada con 33P usando Microbeta 1450 (PerkinElmer Inc., Massachusetts, EE.UU.), y se calculó la concentración inhibitoria al 50% (CI50).
Se muestran los resultados en la tabla 2.
[Ejemplo de prueba 2] 15
[Medición de la actividad inhibitoria del crecimiento contra células cancerosas]
Se midieron las actividades inhibitorias del crecimiento contra células cancerosas basándose en las actividades inhibitorias de MEK para los compuestos B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-31, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4, y G-5 obtenidos en los ejemplos, y los compuestos conocidos, P, Q, y R mostrados anteriormente. 20
Se midieron las actividades inhibitorias del crecimiento contra células cancerosas usando Kit-8 de conteo celular (Dojindo Laboratories).
Se sembraron en placa la línea celular del cáncer de colon humano HT-29 obtenida de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Virginia, EE.UU.) y la línea celular del carcinoma de pulmón de células no pequeñas QG56 obtenida de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd. en una placa de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 2000 25 células/pocillo, se añadió una concentración designada de inhibidor de MEK, y se incubaron las células durante 4 días.
En el 4º día de cultivo, se añadió una disolución de Kit-8 de conteo celular, y se midió la absorbancia (longitud de onda de medición: 450 nm; longitud de onda de referencia: 615 nm) según el protocolo adjunto al kit, y se calculó la concentración inhibitoria al 50% (CI50).
Se muestran los resultados en la tabla 2. 30
[Ejemplo de prueba 3]
[Medición de la estabilidad contra microsomas de hígado de ratón]
Existe una variedad de enzimas metabólicas en el hígado, y desempeñan un papel clave en la desintoxicación de sustancias extrañas. Muchas enzimas implicadas en el metabolismo farmacológico (por ejemplo, citocromo P450) se encuentran en el retículo endoplasmático en las células, y se recogen en la fracción microsomal durante la preparación a partir de las células. Se usa la estabilidad en microsomas de hígado universalmente como una medida simple para evaluar el metabolismo del fármaco. 5
Hay una correlación entre el aclaramiento intrínseco in vitro calculado a partir de la estabilidad en microsoma de hígado humano y aclaramiento in vivo humano (Ito K. et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38: 461-99, Naritomi Y. et al. Drug Metab. Dispos. 2001, 29:1316-24, Yuichi Sugiyama et al., Pharmacokinetics - Understanding by exercises, Nanzando).
El aclaramiento es un parámetro importante que determina una concentración en sangre. Cuanto mejor es 10 estabilidad del fármaco en microsomas de hígado, menor es el aclaramiento y mayor es la concentración en sangre. Un fármaco que tiene una buena estabilidad en microsomas de hígado puede lograr una determinada concentración en sangre con una dosis inferior, en comparación con un fármaco que tiene una escasa estabilidad.
Se incubaron los compuestos B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-2, C-6, C-7, C-10, C-24, C-28, C-29, C-31, C-34, C-35, F-1, F-2, F-5, F-7, G-1, G-2, G-3, G-4, y G-5 obtenidos en los ejemplos, y los compuestos conocidos, P, Q, y R 15 mostrados anteriormente con microsomas de hígado de ratón (1 mg proteína/ml) en tampón fosfato 50 mM (pH 7,4) que contenía MgCl2 5 mM y NADPH 2 mM (la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) a 37ºC durante 1 hora. Después de finalizar la reacción enzimática con la adición de un volumen de tres veces de acetonitrilo, se centrifugó la mezcla de reacción a 1500 rpm durante 10 minutos, y se usó el sobrenadante resultante como una muestra de prueba para medir la estabilidad en microsomas de hígado humano cuantificando el compuesto en la muestra 20 usando HPLC/MS.
La tabla 3 muestra la estabilidad de los compuestos de prueba en microsomas de hígado de ratón. Cuando un compuesto de prueba tiene una semivida más prolongada, el compuesto es metabólicamente muy estable, y puede producir una alta concentración en sangre.
[Ejemplo de prueba 4] 25
[Medición de solubilidad en agua]
Se usa ampliamente el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) para clasificar científicamente formulaciones orales con respecto a la permeabilidad de la membrana y solubilidad. Los fármacos que tienen buena permeabilidad de membrana y buena solubilidad se clasifican en la clase 1, y garantizan que se absorben casi perfectamente tras la administración oral, y que la variabilidad entre individuos es pequeña (Lenneras H. et al. J. Pharm. 30 Pharmacol. 2005, 57: 273-85, Kasim NA et al. Mol. Pharmaceutics 2004, 1: 85-96).
Se añadió una cantidad en exceso de cada uno de los compuestos B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-2, C-6, C-7, C-10, C-24, C-28, C-29, C-31, C-34, C-35, F-1, F-2, F-5, F-7, G-1, G-2, G-3, G-4, y G-5 obtenidos en los ejemplos, y los compuestos conocidos, P, Q, y R mostrados anteriormente a un recipiente de vidrio, al que se añadió tampón fosfato 50 mM (pH 6,5). Se selló el recipiente, se sonicó a temperatura ambiente (20ºC) durante 10 minutos, y se agitó en un 35 agitador durante 2 horas. Tras alcanzar el equilibrio de la disolución, se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de membrana, y se determinó la concentración del soluto en el filtrado mediante HPLC.
Se muestran los resultados en la tabla 3.
[Ejemplo de prueba 5]
[Medición de la actividad supresora del crecimiento tumoral] 40
Se usó un modelo de ratón que lleva cáncer humano para medir la actividad supresora del crecimiento tumoral de los compuestos B-1, C-1, C-10, C-13, F-1, F-2, F-5, G-1, G-2, G-3, G-4, y H-3 obtenidos en los ejemplos, y el compuesto conocido, Q mostrado anteriormente.
Se inoculó línea celular del cáncer de colon humano HT-29 (obtenida de la Colección Americana de Cultivos Tipo) por vía subcutánea a ratones BALB/c nu/nu. Se disolvió el compuesto de prueba en el vehículo (10% de 45 Cremophor, 10% de etanol, y 80% de agua destilada para inyección), y se administró por vía oral a los ratones una vez al día durante 14 días consecutivos tras alcanzar el volumen de tumor promedio (0,5 x diámetro largo x diámetro corto2) aproximadamente 200 mm3. Un día tras la última administración, se midió el volumen del tumor, y se determinó la tasa de supresión de crecimiento tumoral, (1 – aumento del volumen del tumor en el grupo que recibió el compuesto de prueba/aumento del volumen del tumor en el grupo que recibió el vehículo) x 100, de cada uno de los compuestos de 50 prueba en comparación con el grupo que recibió el vehículo. El valor superior (%) indica una actividad supresora del tumor más fuerte.
Se muestran los resultados de la tasa de supresión del crecimiento tumoral a dosis de tolerancia máxima (MTD) en la tabla 4.
La tabla 4 muestra tasas de supresión del crecimiento tumoral muy altas de los compuestos de esta invención, indicando que tienen efecto muy fuerte de regresión tumoral, en comparación con el compuesto control Q, que tiene una tasa de supresión del crecimiento tumoral del 66-82%.
[Ejemplo de prueba 6]
[Artritis inducida por anticuerpo anti-colágeno de tipo II en ratones] 5
Se determinaron los efectos supresores de compuestos B-1 y G-2 obtenidos en los ejemplos sobre el desarrollo de la artritis usando artritis inducida por anticuerpo anti-colágeno de tipo II (anti-CII) (J Immunol. 2002 Aug 1; 169(3):1459-66).
Se administró anti-CII (10 mg/ml de cóctel de anticuerpo para artritis, n.º de código. 62200, Chondrex) por vía intravenosa a 1 mg/cuerpo/100 l a ratones BALB/c (se compraron ratones hembras de 5 semanas de edad de Charles 10 River Japan, Inc., y se usaron en 5 animales por grupo tras 1 semana de aclimatación), y tras 3 días, se administró disolución LPS (lipopolisacárido) (0111:B4 250 g/ml, n.º de código. 62200, Chondrex) por vía intraperitoneal a 25 g/0,1 ml/cuerpo. Se disolvieron los compuestos de prueba en el vehículo (10% de Cremophor, 10% de etanol, y 80% de agua destilada para inyección), y se administraron por vía oral 1 hora antes, 1, 2, 4, 8, y 11 días tras la administración de LPS (una vez al día, 1 mg/kg). 15
Se evaluó la puntuación de artritis con la puntuación total de 4 puntos por extremidad, y 16 puntos por animal. La puntuación indica lo siguiente:
0,5: se observa eritema en 1 articulación;
1: se observa eritema en 2 articulaciones. O se observa enrojecimiento de la superficie superior de las pezuñas, pero no se observa hinchazón; 20
2: se observa hinchazón ligera;
3: se observa hinchazón moderada en la superficie superior de las pezuñas;
4: se observa hinchazón intensa en la superficie superior de las pezuñas y los dedos.
En el grupo que recibió el vehículo, se desarrolló la artritis el día tras la administración de LPS. Por otro lado, se suprimió fuertemente el desarrollo de la artritis en ambos grupos que recibieron B-1 y G-2. Se muestran los resultados 25 del efecto supresor sobre el desarrollo de la artritis (puntuación de artritis; media +/- desviación estándar) en la figura 1. La figura 1 muestra que los presentes compuestos son fármacos anti-artritis eficaces.
[Tabla 2]
Actividad inhibitoria del crecimiento contra células cancerosas
Actividad inhibitoria de Mek HT29 QG56
N.º de compuesto
Estructura CI50 (M) CI50 (M) CI50 (M)
B-1
0,021 0,016 0,02
B-2
0,032 0,0405 0,0388
B-6
0,023 0,01 0,034
B-9
0,015 0,029 0,138
B-12
0,031 0,0062 0,028
C-1
0,019 0,029 0,094
C-6
0,049 0,031 0,154
C-7
0,14 0,028 0,084
C-8
0,032 0,0086 0,023
C-10
0,019 0,04 0,092
C-13
0,028 0,0059 0,012
C-24
0,068 0,014 0,041
C-28
0,068 0,059 0,221
C-31
0,012 0,0083 0,022
F-1
0,035 0,0026 0,02
F-2
0,0086 0,0033 0,017
F-3
0,029 0,0073 0,01
F-4
0,035 0,01032 0,02155
F-5
0,043 0,0048 0,0051
F-6
0,028 0,0046 0,0046
F-7
0,048 0,0074 0,0092
F-8
0,065 0,012 0,017
F-9
0,07 0,011 0,02
G-1
0,0088 0,0015 0,021
G-2
0,0072 0,0034 0,0086
G-3
0,037 0,0051 0,038
G-4
0,056 0,0057 0,021
G-5
0,04 0,016 0,058
P
0,002 0,0059 0,017
Q
0,0052 0,005 0,01
R
0,13 0,1 0,13
[Tabla 3]
Estabilidad contra microsomas de hígado de ratón
Solubilidad en agua
N.º de compuesto
Estructura (M) T1/2 (min.)
B-1
728 >360
B-2
811 >360
B-6
519 >360
B-9
958 >360
B-12
159 >360
C-1
608 129
C-2
2913 >360
C-6
291 >360
C-7
582 128
C-10
557 114
C-24
455 59
C-28
206 >360
C-29
237 >360
C-31
613 >360
C-34
427 238
C-35
219 >360
F-1
457 169
F-2
118 36
F-5
509 52
F-7
550 41
G-1
88 >360
G-2
216 >360
G-3
39 >360
G-4
344 >360
G-5
95 >360
P
<32 8
Q
645 29
R
<<2 11
[Tabla 4]
Tasa de supresión del crecimiento tumoral a dosis de tolerancia máxima (MTD) 1 día tras la última administración
N.º de compuesto
Estructura
B-1
96%
C-1
93%
C-10
107%
C-13
97%
F-1
101%
F-2
113%
F-5
99%
G-1
124%
G-2
105%
G-3
104%
G-4
112%
H-3
107%
Q
66%82%
Se realizaron los ejemplos de prueba 1 - 3 descritos anteriormente según “Development of pharmaceuticals, Vol. 15, “Physicochemical property of formulation”, editado por Koichiro Miyajima, profesor de la Universidad de Kyoto, páginas 45 a 48”, y se realizó el ejemplo de prueba 4 descrito anteriormente según “2.2 Method for measuring solubility, 2.2.1 Equilibrium method, a. Stirring method, Hirokawa Publishing Co.”. 5
Aplicabilidad industrial
Los compuestos según la presente invención y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tienen un efecto inhibitorio de MEK, un efecto inhibitorio del crecimiento celular, son excelentes en cuanto a la estabilidad in vivo y solubilidad en agua, y son útiles como agentes terapéuticos o agentes preventivos para enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres y enfermedades de las articulaciones con inflamación. 10

Claims (59)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; 5
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo 10 pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb;
    X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (i);
    ●-Y-Z-W (i)
    en la que 15
    Y representa -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO-, o -NR8SO2-;
    Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    donde R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -ORa, o -COR9; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb;
    R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo 20 de halógeno, -ORa, o -NRaRb;
    R8 y R9 pueden estar unidos a la cadena de alquileno de Z o forman un grupo heterocíclico a través de una unión al sustituyente representado por Ra o Rb de W,
    o alternativamente,
    X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (ii): 25
    en la que
    Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un enlace sencillo, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-, -NRa-, o -SO2-;
    Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’; 30
    en las fórmulas anteriores (i) y (ii),
    W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-átomo de halógeno, -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 5
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en, -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo 10 hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino;
    siempre que, cuando X es el grupo representado por la fórmula anterior (i) e Y no es -O-, W puede ser un átomo de hidrógeno.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo -Y-Z-W de la fórmula (i) y Z representa una cadena de alquileno C1-5, en la que la cadena de alquileno puede 15 tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; 20
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que la cadena de alquileno de Z es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas: -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -25 (CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CH2C(CH2CH2)CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, y -CH2CH2CH(OH)-.
  4. 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un 30 grupo alquilo C1-5, o -COR9;
    R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-5, o un grupo alcoxilo C1-5; y el grupo alquilo y el grupo alcoxilo representados por R8 y R9 pueden estar sustituidos con de uno a tres grupos hidroxilo en posiciones arbitrarias del resto de hidrocarburo.
  5. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 35 el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo 2-metoxiacetilo, un grupo 2-etoxiacetilo, un grupo 2-hidroxiacetilo, un grupo propionilo, un grupo 2-metilpropionilo, un grupo 2-metoxipropionilo, un grupo 2-etoxipropionilo, un grupo 2-40 hidroxipropionilo, un grupo 3-metoxipropionilo, un grupo 3-etoxipropionilo, un grupo 3-hidroxipropionilo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propiloxilo, un grupo i-propiloxilo, un grupo hidroximetilo, o un grupo 2-hidroxietilo.
  6. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que Y representa -O-, -NHO-, -N(COCH3)O-, -N(COCH2OH)O-, -N(COCH2CH3)O-, -N(COCH(OH)CH3)O-, -N(COCH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2OH)O-, -N(COCH2CH2CH3)O-, 45 -N(COCH2CH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2CH3)O-, -N(COCH2CH(OH)CH3)O-, -NHCO-, o -NHSO2-.
  7. 7. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo representado por la fórmula (ii) y X es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
    en las que Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W’ representa un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; 5
    el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente 10 seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
  8. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii), en la que W’ representa uno cualquiera de los grupos 15 representados por las fórmulas:
    -Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr). 20
  9. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii), en la que la cadena de alquileno de Z’ es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, 25 -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, y –CH2CH(OH)CH2-.
  10. 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 8 y 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii) y X es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas: 30
    en las que la cadena de alquileno puede estar sustituida en posiciones arbitrarias con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
  11. 11. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el 5 grupo representado por la siguiente fórmula (iii) o (iv):
    en la que n representa un número entero que oscila desde 1 hasta 5 y n’ representa un número entero que oscila desde 0 hasta 5; las unidades repetidas representadas por -(CH2)n- o -(CH2)n’- en las fórmulas pueden estar sustituidas en posiciones arbitrarias en el resto de hidrocarburo con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste 10 en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2-hidroxietoxilo, un grupo 3-hidroxi-2-dimetilpropoxilo, un grupo 15 3-hidroxipropoxilo, un grupo 2-carbamoiletoxilo, un grupo 2-metilcarbamoiletoxilo, un grupo 2-metanosulfonil-etoxilo, un grupo 2-acetilamino-etoxilo, un grupo 2-hidroxietoxiamino, un grupo 3-hidroxipropionilamino, un grupo 2-hidroxietanosulfonamida, un grupo 1-hidroximetil-ciclopropilmetoxilo, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxilo, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxilo, un grupo 2-metilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-acetilamino-etoxiamino, un grupo 2-metanosulfonil-etoxiamino, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxiamino, un grupo 3-hidroxipropoxiamino, un grupo 2-(2-20 hidroxietoxi)-etoxilo, un grupo 2-metilaminoetoxilo, un grupo 2-(2-hidroxietilamino)-etoxilo, un grupo 2-morfolin-4-il-etoxilo, un grupo 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxilo, un grupo 2-metilamino-etoxiamino, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxiamino, un grupo formil-metoxiamino, un grupo acetil-metoxiamino, un grupo metoxipropionilamino, un grupo isobutiril-metoxi-amino, un grupo (2-hidroxi-acetil)-metoxiamino, un grupo metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino, un grupo acetil-etoxi-amino, un grupo etoxi-propionil-amino, un grupo acetil-isopropoxi-amino, un grupo acetilhidroxiamino, un 25 grupo acetoxi-acetil-amino, un grupo acetil-(2-hidroxietoxi)-amino, un grupo acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino, un grupo acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino, un grupo acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino, un grupo acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxilo, un grupo metilcarbamoilmetoxiamino, un grupo etilcarbamoilmetoxiamino, un grupo propilcarbamoilmetoxiamino, un grupo isopropilcarbamoilmetoxiamino, un 30 grupo dimetilcarbamoilmetoxiamino, un grupo 2-etilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-propilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-isopropilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 3-metilcarbamoil-propoxiamino, un grupo 2-metoxicarbonil-etoxiamino, un grupo metoxiamino, un grupo metoxi-metil-amino, un grupo etoxiamino, un grupo isopropoxiamino, un grupo 2-hidroxi-2-metil-propoxiamino, un grupo 2-metilsulfaniletoxiamino, un grupo 2-metanosulfinil-etoxiamino, un grupo 3-metilsulfanil-propoxiamino, un grupo 3-metanosulfinil-propoxiamino, un grupo 2-propionilamino-etoxiamino, un grupo 2-35 isobutirilamino-etoxiamino, un grupo 2-hidroxi-acetilamino, y un grupo acetil-(2-hidroxi-etil)-amino.
  13. 13. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un grupo 4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un grupo 4-hidroxi-3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilo, un grupo 2-oxo-pirrolidin-1-ilo , un grupo 2-oxo-piperidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, un grupo 2-oxo-40 tetrahidro-pirimidin-1-ilo, y un grupo 2,3-dioxo-morfolin-4-ilo.
  14. 14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo vinilo, o un grupo etinilo.
  15. 15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa un átomo de yodo o un grupo etinilo. 45
  16. 16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, o un grupo hidroximetilo.
  17. 17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa un átomo de flúor.
  18. 18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 50 en el que R3 representa un átomo de flúor.
  19. 19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 representa un grupo alquilo C1-5 sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo.
  20. 20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en los grupos representados por las siguientes fórmulas: 5
  21. 21. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, 10 un grupo pentilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 3-hidroxipropilo.
  22. 22. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa –Y-Z-W de la fórmula (i), en la que W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un 15 grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -COOCOMe, -COCl, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); y
    W puede ser un átomo de hidrógeno cuando Y no es -O-. 20
  23. 23. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
    (1) B-1
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,
    (2) B-2 25
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,
    (3) B-3
    N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,
    (4) B-4
    2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida, 30
    (5) B-5
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,
    (6) B-6
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-hidroxipropoxi-metil)-benzamida,
    (7) B-7 35
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (8) B-8
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoximetil)-benzamida,
    (9) B-9
    5-(2,3-dihidroxi-propoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (10) B-10
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilcarbamoil-etoximetil)-benzamida,
    (11) B-11 5
    5-(2-acetilamino-etoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (12) B-12
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metanosulfonil-etoximetil)-benzamida,
    (13) B-13
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1H-imidazol-2-il-metoximetil)-benzamida, 10
    (14) B-14
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoximetil]-benzamida,
    (15) B-15
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilamino-etoxi-metil)-benzamida,
    (16) B-16 15
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoximetil]-benzamida,
    (17) B-17
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-benzamida,
    (18) B-18
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoximetil]-benzamida, y 20
    (19) B-19
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
  24. 24. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
    (1) C-1 25
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (2) C-2
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (3) C-3
    N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida, 30
    (4) C-4
    2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (5) C-5
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (6) C-6 35
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (7) C-7
    5-[(2-acetilamino-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida,
    (8) C-8
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfonil-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (9) C-9
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(1H-imidazol-2-il-metoxiamino)-metil]-benzamida, 5
    (10) C-10
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propoxiamino)-metil]-benzamida,
    (11) C-11
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (12) C-12 10
    5-[(2,3-dihidroxi-propoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (13) C-13
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metilcarbamoil-metoxiamino-metil)-benzamida,
    (14) C-14
    5-(etilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 15
    (15) C-15
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoil-metoxiamino-metil)-benzamida,
    (16) C-16
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiamino)-metil]-benzamida,
    (17) C-17 20
    5-(dimetilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (18) C-18
    5-[(2-etilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (19) C-19
    5-[(2-propilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 25
    (20) C-20
    5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (21) C-21
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-benzamida,
    (22) C-22 30
    éster metílico del ácido 3-[N-[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxietoxicarbamoil)bencil] aminooxi] propiónico,
    (24) C-24
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida,
    (25) C-25 35
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-metil-amino)-metil]-benzamida,
    (26) C-26
    5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (27) C-27
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiamino-metil)-benzamida,
    (28) C-28
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida, 5
    (29) C-29
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida,
    (30) C-30
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (31) C-31 10
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfinil-etoxiamino)-metil]-benzamida,
    (32) C-32
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida,
    (33) C-33
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metanosulfinil-propoxiamino)-metil]-benzamida, 15
    (34) C-34
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida, y
    (35) C-35
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida.
  25. 25. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto 20 representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
    (1) E-1
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida,
    (2) E-2
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida, 25
    (3) E-3
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (4) E-4
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (5) E-5 30
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, y
    (6) E-6
    5-{[acetil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
  26. 26. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en: 35
    (1) F-1
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(formil-metoxi-amino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (2) F-2
    5-[acetil-metoxi-amino-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (3) F-3
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida,
    (4) F-4 5
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida,
    (5) F-5
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-{[(2-hidroxi-acetil)-metoxi-amino]-metil}-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (6) F-6
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-{[metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino]-metil}-benzamida, 10
    (7) F-7
    5-[(acetil-metoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (8) F-8
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida,
    (9) F-9 15
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida,
    (10) F-10
    5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro 4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (11) F-11
    5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 20
    (12) F-12
    5-[(acetil-isopropoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (13) F-13
    5-[(acetil-hidroxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (14) F-14 25
    5-[(acetoxi-acetil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (15) F-15
    5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-benzamida,
    (16) F-16
    5-{[acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 30
    (17) F-17
    5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (18) F-18
    5-{[acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 35
    (19) F-19
    5-{[acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (20) F-20
    5-{[acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (21) F-21
    5-{[acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino}-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (22) F-22 5
    5-{[acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (23) F-23
    5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (24) F-24
    5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 10
    (25) F-25
    5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, y
    (26) F-26
    5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 15
  27. 27. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
    (1) G-1
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,
    (2) G-2 20
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida,
    (3) G-3
    5-(4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,
    (4) G-4
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida 25
    (5) G-5
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida,
    (6) G-6
    N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-oxo-[1,2]-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,
    (7) G-7 30
    N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida, y
    (8) G-8
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-hidroxi-3-oxo-[1,2]-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida.
  28. 28. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en: 35
    (1) H-1
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]di-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,
    (2) H-2
    2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]di-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,
    (3) H-3
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzamida,
    (4) H-4
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-benzamida, 5
    (5) H-5
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-benzamida,
    (6) H-6
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-benzamida, y
    (7) H-7 10
    5-(2,3-dioxo-morfolin-4-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
  29. 29. Un intermedio sintético (E) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el intermedio se representa por la siguiente fórmula (6):
    en la que 15
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    en la fórmula anterior (6), el grupo representado por la siguiente fórmula (a):
    20
    representa un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo;
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; 25
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico divalente, o un grupo heteroarilo divalente; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 30
    R1, R2, R3, y U pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
  30. 30. Intermedio sintético (E) según la reivindicación 29, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo;
    R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;
    R3 representa un átomo de flúor; y 5
    U representa -O-.
  31. 31. Intermedio sintético (E) según la reivindicación 29, en el que el grupo heterocíclico representado por la fórmula (a) es un grupo [1,3]dioxoran-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo, que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-5.
  32. 32. Un intermedio sintético (F) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el 10 intermedio se representa por la siguiente fórmula (7):
    en la que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 15
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -20 NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    en la fórmula anterior (7), el grupo representado por la siguiente fórmula (a):
    representa un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del 25 grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo;
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el 30 grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico divalente, o un grupo heteroarilo divalente; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    R1, R2, R3, y U pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
  33. 33. Intermedio sintético (F) según la reivindicación 32, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo;
    R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;
    R3 representa un átomo de flúor; 5
    R4 representa un grupo hidroxialquilo que puede estar protegido; y
    U representa -O-.
  34. 34. Intermedio sintético (F) según la reivindicación 32, en el que el grupo heterocíclico representado por la fórmula (a) es un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo, que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-5. 10
  35. 35. Un intermedio sintético (I) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el intermedio se representa por la siguiente fórmula (10):
    en la que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; 15
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, 20 -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;
    el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y –NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un 25 grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en –ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con –ORa;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; y
    R1, R2, R3, Z, W y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis. 30
  36. 36. Intermedio sintético según la reivindicación 35, que es un intermedio sintético (K) representado por la siguiente fórmula (12):
    en la que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 5
    Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W’ representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas:
    -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); 10
    Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;
    R1, R2, y R3 se definieron anteriormente en el presente documento; y R1, R2, R3, Z’, Q y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requeridos para la síntesis.
  37. 37. Intermedio sintético según la reivindicación 35 ó 36, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, 15 un grupo etinilo, o un grupo vinilo;
    R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor; y
    R3 representa un átomo de flúor.
  38. 38. Un intermedio sintético (L) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el intermedio se representa por la siguiente fórmula (13): 20
    en la que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 25
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 30 C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede tener de uno a tres grupos representados por W’;
    W’ representa el grupo representado por uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:
    -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); 5
    Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y
    R1, R2, R3, R4, Z’, Q, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
  39. 39. Intermedio sintético (L) según la reivindicación 38, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo; 10
    R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;
    R3 representa un átomo de flúor; y
    R4 representa un grupo hidroxialquilo que puede estar protegido.
  40. 40. Método para producir el compuesto (I) o el compuesto (J), en el que el método comprende hacer reaccionar un agente reductor, en un disolvente a pH neutro o en presencia de un ácido, con un intermedio sintético (G) del 15 compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que (G) se representa por la siguiente fórmula (8):
    en la que R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 20
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede tener de uno a tres grupos representados por W’;
    W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; 25
    el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente 30 seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; y
    R1, R2, R3, Z, W, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,
    o un intermedio sintético (H) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que (H) se 35 representa por la siguiente fórmula (9):
    en la que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 5
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; 10
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, 15 -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;
    el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un 20 grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    R1, R2, R3, Z, W, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis, 25
    para obtener de ese modo el compuesto (I) representado por la siguiente fórmula (10):
    o el compuesto (J) representado por la siguiente fórmula (11):
    en el que en las fórmulas (10) y (11), R1, R2, R3, R4, Z, W, y W’ son tal como se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (8) y (9).
  41. 41. Método para producir el compuesto (O) o el compuesto (P), en el que el método comprende permitir que un intermedio sintético (K) o (L) se cicle intramolecularmente a pH neutro o en presencia de un ácido o una base en un 5 disolvente que contiene opcionalmente un agente de condensación de péptidos,
    en el que los intermedios sintéticos (K) y (L) están representados por las siguientes fórmulas (12) y (13), respectivamente:
    en el que en las fórmulas anteriores (12) y (13), 10
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -15 ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 20
    Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W’ representa uno cualquiera de los grupos de -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr);
    Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, 5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;
    R1, R2, R3, R4, Z’, W’, y Q pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,
    para obtener de ese modo el compuesto (O) representado por la siguiente fórmula (16):
    o el compuesto (P) representado por la siguiente fórmula (17): 10
    en el que en las fórmulas (16) y (17), R1, R2, R3, R4, y Z’ son tal como se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (12) y (13).
  42. 42. Método para producir el compuesto (S) o el compuesto (T), en el que el método comprende hacer reaccionar, en presencia de una base o un ácido, o a pH neutro, en un disolvente que contiene opcionalmente un agente de 15 condensación, el intermedio sintético (I) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, estando el producto intermedio representado por la siguiente fórmula (10):
    o el intermedio sintético (J) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, estando el intermedio representado por la siguiente fórmula (11): 20
    en el que en las fórmulas (10) y (11),
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 5
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; 10
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W y W’, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, 15 -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;
    el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y –NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un 20 grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en –ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con –ORa;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    R1, R2, R3, R4, Z, W, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis, 25
    con un derivado de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:
    R9CO-Q
    en la que
    R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o –ORa; el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o –NRaRb; 30
    Q representa –ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    R9 y Q pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis, 35
    para obtener de ese modo el compuesto (S) representado por la siguiente fórmula (18):
    o el compuesto (T) representado por la siguiente fórmula (19):
    en el que en las fórmulas (18) y (19), R1, R2, R3, R4, Z, y W son tal como se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (10) y (11); y R9 es tal como se definió en el derivado de ácido carboxílico definido 5 anteriormente en el presente documento.
  43. 43. Composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  44. 44. Inhibidor de MEK que comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10
  45. 45. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa, que comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  46. 46. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según la reivindicación 45, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
  47. 47. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según la reivindicación 46, en el que el cáncer es 15 un cáncer dependiente de la ruta de señalización de Ras-MAPK.
  48. 48. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según la reivindicación 46 ó 47, en el que el cáncer es cáncer de mama, de pulmón, colorrectal, de próstata, de hígado, de ovario, de útero, o pancreático.
  49. 49. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa. 20
  50. 50. Uso según la reivindicación 49, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
  51. 51. Uso según la reivindicación 49, en el que el cáncer es un cáncer dependiente de la ruta de señalización de Ras-MAPK.
  52. 52. Uso según la reivindicación 50 ó 51, en el que el cáncer es cáncer de mama, de pulmón, colorrectal, de próstata, de hígado, de ovario, de útero, o pancreático. 25
  53. 53. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 52, en el que el uso comprende además radioterapia, otra quimioterapia, o administración de un inhibidor de angiogénesis.
  54. 54. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de un agente terapéutico o preventivo para una enfermedad para la que es eficaz la inhibición de MEK. 30
  55. 55. Agente terapéutico o preventivo para un trastorno de la articulación con inflamación, en el que el agente comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  56. 56. Agente terapéutico o preventivo para un trastorno de la articulación con inflamación según la reivindicación 55, en el que el trastorno de la articulación con inflamación es osteoartritis o artritis reumatoide.
  57. 57. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar osteoartritis o artritis reumatoide.
  58. 58. Compuesto (O) representado por la siguiente fórmula (16): 5
    en la que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 10
    Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W’ representa uno cualquiera de los grupos de -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y NHCO(i-Pr); 15
    R1, R2, R3, Z’, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
  59. 59. Método para producir el compuesto (I-g) representado por la siguiente fórmula, en el que el método comprende hacer reaccionar un compuesto (XXV) representado por la siguiente fórmula con un derivado de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4, en un disolvente en presencia de un agente de condensación para síntesis de péptidos y en presencia o ausencia de una base, 20
    en las que
    R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;
    R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 25
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; 30
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;
    Z’ representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W’;
    W’ representa uno cualquiera de los grupos de -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); 5
    R1, R2, R3, R4, Z’, y W’ pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.
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