JP2016034900A - 5−置換−2−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】反応制御可能な均一系からなる反応で構成された簡便かつ高収率な、式(IX)で表される化合物の製造方法の提供。【解決手段】で表される化合物を塩基及び金属塩の存在下、ヒドロキシルアミン誘導体と縮合させる。【選択図】なし
Description
本発明は、5−置換−2−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法に関する。
下記式(I)で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩(以下、「式(I)の2−(N−フェニルアミノ)安息香酸誘導体」ということがある。)は、癌、再発狭窄症、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症を含む増殖性疾患の治療のための選択的MEK−1阻害剤として有用であることが知られている(特許文献1)。:
〔式中、R1はハロゲン原子、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し;
R2は、ハロゲン原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し、該C1−6アルキル、該C2−6アルケニル、該C2−6アルキニルは、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、3−8員ヘテロ環および5−10員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、該3−8員ヘテロ環、該5−10員ヘテロアリールは、C1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく;
Xは、下記式(i)で表される基;
(式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−OCO−、−NRa−、または−SO2−を示し;
Zは、1〜3個のWを置換基として有していてもよい炭素原子1〜5個のアルキレンを示し;
Wは、同一または異なって、C1−6アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、3−8員ヘテロ環または5−10員ヘテロアリールを示し、3−8員ヘテロ環、5−10員ヘテロアリールはC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してC3−10シクロアルキル、または3−8員ヘテロ環を形成してもよく、該C3−10シクロアルキルまたは該3−8員ヘテロ環は、−ORaで修飾されていてもよいC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく;
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシおよびアミノから選ばれる基を1〜3個有していてもよい。)〕。
R2は、ハロゲン原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し、該C1−6アルキル、該C2−6アルケニル、該C2−6アルキニルは、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、3−8員ヘテロ環および5−10員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、該3−8員ヘテロ環、該5−10員ヘテロアリールは、C1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく;
Xは、下記式(i)で表される基;
(式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−OCO−、−NRa−、または−SO2−を示し;
Zは、1〜3個のWを置換基として有していてもよい炭素原子1〜5個のアルキレンを示し;
Wは、同一または異なって、C1−6アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、3−8員ヘテロ環または5−10員ヘテロアリールを示し、3−8員ヘテロ環、5−10員ヘテロアリールはC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してC3−10シクロアルキル、または3−8員ヘテロ環を形成してもよく、該C3−10シクロアルキルまたは該3−8員ヘテロ環は、−ORaで修飾されていてもよいC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく;
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシおよびアミノから選ばれる基を1〜3個有していてもよい。)〕。
特許文献1では、前記スキーム1、さらに下記スキーム2に記載のように2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸を出発原料として、ビニル化、酸化開裂反応を経て、2,3,4−トリフルオロ−5−ホルミル安息香酸を合成し、それを中間体として式(I)の2−(N−フェニルアミノ)安息香酸誘導体を製造する方法が記載されている。
スキーム2
スキーム2
しかしながら、ビニル化工程においては、有機遷移金属触媒を要し、反応後に有機遷移金属錯体および有機配位子を削除する工程が必要となり、操作が煩雑で効率的でない。また、酸化開裂反応によるホルミル基への変換工程は、酸化剤として四酸化オスミニウムなどの取り扱いが煩雑になる試薬を必要とし、工業的製造法として適していない。
また、下記(IV)の構造を有する安息香酸誘導体と、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドを用いたアニリン類とのカップリング反応では、反応系が不均一となり反応転化率が工業的には極めて好ましくない反応となることも本願発明の検討過程において見出された。
〔式中、R3、Y1、Y2およびZは前記式(I)にて定義した通りである。R5は、ハロゲン原子またはO−LGを表わし、ここでLGは、SO2RcまたはP(=O)(ORc)であり、RcはC1−6アルキル、またはC6−10アリールである。〕
本発明の目的は、2−(N−フェニルアミノ)安息香酸誘導体の工業的製法に適した簡便かつ効率的な製造方法、および有用な合成中間体を提供することである。
本発明の目的は、2−(N−フェニルアミノ)安息香酸誘導体の工業的製法に適した簡便かつ効率的な製造方法、および有用な合成中間体を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、下記の製造方法をとることにより、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬などを使用することなく、簡便かつ高収率で目的化合物の製造方法が可能となることを見出した。
さらに安息香酸誘導体(IV)とアニリン類とのカップリング反応においては、金属塩を添加することで反応系を均一とすることができ、反応転化率が向上することおよび反応制御が容易になることを見出して、本発明を完成するに至った。
さらに安息香酸誘導体(IV)とアニリン類とのカップリング反応においては、金属塩を添加することで反応系を均一とすることができ、反応転化率が向上することおよび反応制御が容易になることを見出して、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次の通りである。
〔1〕
下記式I:
〔式中、R1はハロゲン原子、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し;
R2は、ハロゲン原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し、該C1−6アルキル、該C2−6アルケニル、該C2−6アルキニルは、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、3−8員ヘテロ環および5−10員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、該3−8員ヘテロ環、該5−10員ヘテロアリールは、C1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく;
Xは、下記式(i)で表される基;
(式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−OCO−、−NRa−、または−SO2−を示し;
Zは、1〜3個のWを置換基として有していてもよい炭素原子1〜5個のアルキレンを示し;
Wは、同一または異なって、C1−6アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、3−8員ヘテロ環または5−10員ヘテロアリールを示し、3−8員ヘテロ環、5−10員ヘテロアリールはC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基は、互いに結合してC3−10シクロアルキル、または3−8員ヘテロ環を形成してもよく、該C3−10シクロアルキルまたは該3−8員ヘテロ環は、−ORaで修飾されていてもよいC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく;
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシおよびアミノから選ばれる基を1〜3個有していてもよい。)〕
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程A、工程B、工程C、および工程Dを含む方法;
工程Aは、下記式(II)
〔式中、R5はハロゲン原子またはO−LGを表わし、ここでLGは、SO2RcまたはP(=O)(ORc)であり、RcはC1−6アルキル、またはC6−10アリールであり、R3は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式(III)
〔式中、R6は水素、C1−6アルキル、C6−10アリールC1−6アルキル、またはSi(Rd)3を表わし、Rdは、同一または異なって、C1−6アルキルおよびC6−10アリールから選択され、Y1、Y2およびZは前記にて定義した通りである〕である化合物と反応させ、R6が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基−CO2R6をカルボキシル基へと変換して、下記式(IV)
〔式中、R3、R5、Y1、Y2およびZは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり;
工程Bは、塩基および金属塩の存在下、工程Aで得られた式(IV)で表わされる化合物を下記式(V)
〔式中、R1、R2は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させ、下記式(VI)
〔式中、R1、R2、R3、Y1、Y2およびZは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり;
工程Cは、工程Bで得られた式(VI)で表わされる化合物を還元条件に付し、下記式(VII)
〔式中、R1、R2、R3およびXは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり;
工程Dは、前記工程Cで得られた式(VII)で表わされる化合物を下記式(VIII)
〔式中、R4は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させて、前記式(I)で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。
〔2〕
工程Bにおいて、金属塩が、リチウム塩、マグネシウム塩、および/または亜鉛塩から選ばれる1種または2種以上である、〔1〕に記載の方法。
〔3〕
工程Bにおいて、塩基が、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドである、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕
R5がフッ素原子である、〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の方法。
〔5〕
工程Bにおいて、反応が非プロトン性極性溶媒中で−78℃〜25℃で行われる、〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の方法。
〔6〕
R1、R2、およびR3はそれぞれハロゲン原子であり、R4は水酸基により置換されていてもよいC1−6アルキルである、〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の方法。
〔7〕
Y1は単結合、Y2は−O−、および、Zが炭素原子1〜5個のアルキレンである、〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の方法。
〔8〕
R1がヨウ素原子であり、R2およびR3がそれぞれフッ素原子であり、R4がヒドロキシエチル(CH2CH2OH)であり、Y1が単結合であり、Y2が−O−であり、Zが炭素数3のアルキレンであり、式(I)で表される化合物が下記式(IX)
で表される化合物である、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の方法。
〔9〕
下記式(IV)
〔式中、R3、R5、Y1、Y2およびZは前記〔1〕にて定義した通りである〕で表わされる化合物を、塩基および金属塩の存在下、下記式(V)
〔式中、R1、およびR2は前記〔1〕にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させる、下記式(VI)
〔式中、R1、R2、R3、Y1、Y2およびZは前記〔1〕にて定義した通りである〕で表わされる中間体化合物の製造方法である。
〔10〕
下記式(X)
〔式中、R5、R6、Y1、Y2およびZは〔1〕にて定義したR5、R6、Y1、Y2およびZとそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその薬学上許容しうる塩。
〔1〕
下記式I:
R2は、ハロゲン原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し、該C1−6アルキル、該C2−6アルケニル、該C2−6アルキニルは、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、3−8員ヘテロ環および5−10員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、該3−8員ヘテロ環、該5−10員ヘテロアリールは、C1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく;
Xは、下記式(i)で表される基;
(式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−OCO−、−NRa−、または−SO2−を示し;
Zは、1〜3個のWを置換基として有していてもよい炭素原子1〜5個のアルキレンを示し;
Wは、同一または異なって、C1−6アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、3−8員ヘテロ環または5−10員ヘテロアリールを示し、3−8員ヘテロ環、5−10員ヘテロアリールはC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基は、互いに結合してC3−10シクロアルキル、または3−8員ヘテロ環を形成してもよく、該C3−10シクロアルキルまたは該3−8員ヘテロ環は、−ORaで修飾されていてもよいC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく;
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシおよびアミノから選ばれる基を1〜3個有していてもよい。)〕
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程A、工程B、工程C、および工程Dを含む方法;
工程Aは、下記式(II)
工程Bは、塩基および金属塩の存在下、工程Aで得られた式(IV)で表わされる化合物を下記式(V)
工程Cは、工程Bで得られた式(VI)で表わされる化合物を還元条件に付し、下記式(VII)
工程Dは、前記工程Cで得られた式(VII)で表わされる化合物を下記式(VIII)
〔2〕
工程Bにおいて、金属塩が、リチウム塩、マグネシウム塩、および/または亜鉛塩から選ばれる1種または2種以上である、〔1〕に記載の方法。
〔3〕
工程Bにおいて、塩基が、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドである、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕
R5がフッ素原子である、〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の方法。
〔5〕
工程Bにおいて、反応が非プロトン性極性溶媒中で−78℃〜25℃で行われる、〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の方法。
〔6〕
R1、R2、およびR3はそれぞれハロゲン原子であり、R4は水酸基により置換されていてもよいC1−6アルキルである、〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の方法。
〔7〕
Y1は単結合、Y2は−O−、および、Zが炭素原子1〜5個のアルキレンである、〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の方法。
〔8〕
R1がヨウ素原子であり、R2およびR3がそれぞれフッ素原子であり、R4がヒドロキシエチル(CH2CH2OH)であり、Y1が単結合であり、Y2が−O−であり、Zが炭素数3のアルキレンであり、式(I)で表される化合物が下記式(IX)
〔9〕
下記式(IV)
〔10〕
下記式(X)
本発明によれば、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬等を使用することなく、簡便かつ高収率な式(I)の2−(N−フェニルアミノ)安息香酸誘導体の製造方法を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の方法は、下記式(I)で表わされる化合物(以下、「化合物I」ということがある。)、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程A、工程B、工程C、および工程Dを含む方法を提供するものである。
式中、R1はハロゲン原子、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し;
R2は、ハロゲン原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し、該C1−6アルキル、該C2−6アルケニル、該C2−6アルキニルは、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、3−8員ヘテロ環および5−10員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、該3−8員ヘテロ環、該5−10員ヘテロアリールは、C1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく;
Xは、下記式(i)で表される基である。
(式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−OCO−、−NRa−、または−SO2−を示し;
Zは、1〜3個のWを置換基として有していてもよい炭素原子1〜5個のアルキレンを示し;
Wは、同一または異なって、C1−6アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、3−8員ヘテロ環または5−10員ヘテロアリールを示し、3−8員ヘテロ環、5−10員ヘテロアリールはC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してC3−10シクロアルキル、または3−8員ヘテロ環を形成してもよく、該C3−10シクロアルキルまたは該3−8員ヘテロ環は、−ORaで修飾されていてもよいC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく;
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシおよびアミノから選ばれる基を1〜3個有していてもよい。)
R2は、ハロゲン原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し、該C1−6アルキル、該C2−6アルケニル、該C2−6アルキニルは、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、3−8員ヘテロ環および5−10員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、該3−8員ヘテロ環、該5−10員ヘテロアリールは、C1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく;
Xは、下記式(i)で表される基である。
(式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−OCO−、−NRa−、または−SO2−を示し;
Zは、1〜3個のWを置換基として有していてもよい炭素原子1〜5個のアルキレンを示し;
Wは、同一または異なって、C1−6アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、3−8員ヘテロ環または5−10員ヘテロアリールを示し、3−8員ヘテロ環、5−10員ヘテロアリールはC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してC3−10シクロアルキル、または3−8員ヘテロ環を形成してもよく、該C3−10シクロアルキルまたは該3−8員ヘテロ環は、−ORaで修飾されていてもよいC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく;
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシおよびアミノから選ばれる基を1〜3個有していてもよい。)
本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基である。骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有しない。水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキルとしては、好ましくは炭素原子数1〜6のアルキル(「C1−6アルキル」という。以下「Cp−q」とは炭素原子数がp〜q個であることを意味する。)、C1−5アルキル、C1−4アルキル、C1−3アルキルなどが挙げられる。
アルキルとしては、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2,3−ジメチルプロピル、3,3−ジメチルブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書における「アルケニル」は、少なくとも1個の二重結合(2個の隣接SP2炭素原子)を有する1価の炭化水素基である。二重結合および置換分(存在する場合)の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン(E)またはツザンメン(Z)、あるいはシス配置またはトランス配置をとることができる。アルケニルとしては、直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、好ましくはC2−6アルケニル、さらに好ましくはC2−5アルケニルが挙げられる。
アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル(シス、トランスを含む)、3−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書における「アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合(2個の隣接SP炭素原子)を有する、1価の炭化水素基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、好ましくはC2−6アルキニル、更に好ましくはC2−5アルキニルが挙げられる。
アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギル、3−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはエチニルが挙げられる。
アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ1個または2個以上の二重結合または三重結合を有することができる。二重結合と三重結合とを同時に有することもできる。
本明細書における「シクロアルキル」は、環状の脂肪族炭化水素を意味し、好ましくは、C3−8シクロアルキルなどが挙げられる。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
本明細書における「アルキレン」は、−(CH2)n−で表わされる、2価の基を意味し、アルキレンとしては好ましくはC1−5アルキレン(n=1〜5)、特に好ましくはC1−3アルキレン(n=1〜3)が挙げられる。
本明細書における「アリール」は、1価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはC6−10アリール基が挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子(N)、酸素原子(O)または硫黄原子(S)を意味する。
本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは1〜5個のヘテロ原子を含有する芳香族性の複素環基を意味する。単環でも縮合環(たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した2環式ヘテロアリール)でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは5〜10である(5〜10員ヘテロアリール)。
ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロ環」は、環を構成する原子数が好ましくは3〜8(3〜8員ヘテロ環)であり、環を構成する原子中に1〜3個のヘテロ原子を含み、環中に二重結合を有していてもよく、非芳香族性の1価の環を意味する。
ヘテロ環としては具体的には、たとえば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−1−イル基、4−置換ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、4−置換ピペラジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、[1,3]ジオキソラン−2−イル基、[1,3]ジオキサン−2−イル基などが挙げられる。これらのうちでは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−1−イル基、4−置換ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、4−置換ピペラジン−1−イル基、[1,3]ジオキソラン−2−イル基、[1,3]ジオキサン−2−イル基を好ましく用いることができる。
本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはC1−8アルコキシ基、さらに好ましくはC1−5アルコキシ基である。具体的には、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、1−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、2−メチル−1−ブチルオキシ基、3−メチル−1−ブチルオキシ基、2−メチル−2−ブチルオキシ基、3−メチル−2−ブチルオキシ基、2,2−ジメチル−1−プロピルオキシ基、1−へキシルオキシ基、2−へキシルオキシ基、3−へキシルオキシ基、2−メチル−1−ペンチルオキシ基、3−メチル−1−ペンチルオキシ基、4−メチル−1−ペンチルオキシ基、2−メチル−2−ペンチルオキシ基、3−メチル−2−ペンチルオキシ基、4−メチル−2−ペンチルオキシ基、2−メチル−3−ペンチルオキシ基、3−メチル−3−ペンチルオキシ基、2,3−ジメチル−1−ブチルオキシ基、3,3−ジメチル−1−ブチルオキシ基、2,2−ジメチル−1−ブチルオキシ基、2−エチル−1−ブチルオキシ基、3,3−ジメチル−2−ブチルオキシ基、2,3−ジメチル−2−ブチルオキシ基、1−メチル−シクロプロピルメトキシ基などがあげられる。
本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義の「アルキル」のいずれかの水素原子が、前記定義の「アリール」で置換された基を意味し、たとえば、C6−10アリールC1−6アルキルが挙げられる。C6−10アリールC1−6アルキルとしては、具体的には、たとえば、フェニルメチル、フェニルエチル、ファニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルなどが挙げられる。
本明細書における「アミノ」とは、窒素原子上に2つの水素原子を有する一価の基(−NH2であらわされる基)を示す。
本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式(1)で表される化合物(目的化合物ということがある。)と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、目的化合物と、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。
目的化合物の薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、目的化合物と反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸)塩などが挙げられる。
目的化合物の薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は、目的化合物と反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、N−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
また、目的化合物は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物Iの塩として本発明に包含される。
さらに、目的化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も、化合物Iの塩として本発明に包含される。
以下、本発明の方法に含まれる、工程A〜工程Dについて説明する。
工程A;
工程Aは、下記式(II)
〔式中、R5はハロゲン原子またはO−LGを表わし、ここでLGは、SO2RcまたはP(=O)(ORc)であり、RcはC1−6アルキル、またはC6−10アリールであり、R3は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式(III)
〔式中、R6は水素、C1−6アルキル、C6−10アリールC1−6アルキル、Si(Rd)3を表わし、Rdは、同一または異なって、C1−6アルキルおよびC6−10アリールから選択され、Y1、Y2およびZは前記にて定義した通りである〕で表される化合物と反応させ、R6が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基−CO2R6をカルボキシル基(−CO2H)へと変換して、下記式(IV)で表わされる化合物を得る工程である。
〔式中、R3、R5、R6、Y1、Y2およびZは前記にて定義した通りである〕
工程A;
工程Aは、下記式(II)
R3は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
R5は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Y1は好ましくは単結合である。
Y2は好ましくは−O−である。
Zは好ましくは炭素数が3のアルキレンである。
R6は好ましくはC1−6アルキルであり、更に好ましくはC2アルキルである
式(II)の化合物としては、例えば、2,3,4−トリフルオロ−5−ホルミル安息香酸が挙げられる。
式(II)の化合物は、公知文献に記載の方法に基づいて合成することができる。例えば、2,3,4−トリフルオロ−5−ホルミル安息香酸は、(国際公開第2007/021001号)に記載の方法により合成することができる。また、本実施例記載の方法によっても合成することができる。
工程Aにおける、前記式(II)で表される化合物と前記式(III)で表される化合物との反応は、たとえば、溶媒中で、これらの化合物を加えて溶解させるだけで、容易に行うことができる。
工程Aにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、炭化水素系溶媒(ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなど)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど)、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒(少なくとも2種)の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒(少なくとも2種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。)の混合溶媒を使用してもよい。反応促進のために酸を用いてもよい。使用される酸は、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
工程Aにおける反応時間、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、当該反応は、例えば−50〜200℃、好ましくは−20〜100℃、より好ましくは0〜50℃の範囲で選択できる。
工程Aにおける反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特に限定されないが、例えば0.1〜48時間、好ましくは0.2〜24時間、より好ましくは0.3〜5時間の範囲で選択できる。
式(III)で表わされる化合物のR6が水素以外の置換基である場合には、さらに、得られた化合物の置換基−CO2R6をカルボキシル基(−CO2H)へと変換することにより下記式(IV)で表わされる化合物を得ることができる。
〔式中、R3、R5、Y1、Y2およびZは前記にて定義した通りである〕
式(II)で表わされる化合物と式(III)で表わされる化合物を反応させた後に得られた化合物は通常、そのままカルボキシル基へと変換するのが好ましいが、洗浄抽出、単離(濃縮、晶析等)、精製(再結晶、カラムクロマトグラフィー等)を行ってからカルボキシル基へと変換させてもよい。
前記の置換基−CO2R6をカルボキシル基へと変換する反応は、たとえば、溶媒中、得られた化合物を、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)の水酸化物、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど)の炭酸塩、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭素酸、ルイス酸(三塩化ホウ素、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化ナトリウム−トリメチルクロロシラン、ヨウ化ナトリウム−塩化アルミニウム、ヨウ化アルミニウム、トリメチルシリルトリフラート)、水素−パラジウム、または蟻酸―パラジウムなどの存在下で、これらと反応させることにより容易に実施できる。
これらの使用量は特に限定されず、通常加水分解などに用いられる適量を用いればよく、たとえば、加水分解される化合物に対して、好ましくは1000〜0.001当量、さらに好ましくは100〜0.01当量の範囲で適宜調整できる。
カルボキシル基へと変換する際の溶媒の例としては、上記の前記式(II)で表される化合物と前記式(III)で表される化合物との反応で用いた溶媒と同様の溶媒が挙げられ、たとえば、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、炭化水素系溶媒(ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなど)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど)、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒(少なくとも2種)の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒(少なくとも2種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。)の混合溶媒を使用してもよい。水を使用の場合は反応促進のために、相関移動触媒を用いてもよい。使用される相関移動触媒は、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、N−ヘキサデシル−N,N,Nートリメチルアンモニウムブロミド、N−ベンジル−N,N,Nートリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、15−クラウンー5などが挙げられる。
カルボン酸へと変換する際の反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば0.1〜48時間、好ましくは0.3〜24時間、より好ましくは0.5〜10時間の範囲で選択できる。
カルボン酸へと変換する際の反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特に限定されないが、例えば−40〜150℃、好ましくは−20〜100℃、より好ましくは0〜50℃の範囲で選択できる。
工程Aの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Bに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離(濃縮、晶析等)、精製(再結晶、カラムクロマトグラフィー等)を行ってから工程Bに、供してもよい。
工程B;
工程Bは、塩基および金属塩の存在下、式(IV)で表わされる化合物と式(V)で表わされる化合物とを反応させ、式(VI)で表わされる化合物を得る工程である。
〔式中、R1、R2は前記にて定義した通りである〕
〔式中、R1、R2、R3、Y1、Y2およびZは前記にて定義した通りである〕
工程Bは、塩基および金属塩の存在下、式(IV)で表わされる化合物と式(V)で表わされる化合物とを反応させ、式(VI)で表わされる化合物を得る工程である。
R1は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはヨウ素原子である。
R2は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドを包含するI族金属カチオンヘキサメチルジシラジド又はII族金属カチオンヘキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムを包含するI族金属カチオン水素化物又はII族金属カチオン水素化物、リチウムジイソプロピルアミドを包含するI族金属カチオンジアルキルアミド又はII族金属カチオンジアルキルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するI族金属カチオンアミド又はII族金属カチオンアミド、並びにナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウムエトキシドを包含するI族金属カチオンアルコキシド又はII族金属カチオンアルコキシドなどが挙げられる。
塩基としては、好ましくは金属カチオンヘキサメチルジシラジドが挙げられ、さらに好ましくはアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドが挙げられ、特に好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
塩基は、式(V)の化合物に対して好ましくは2当量〜10当量、さらに好ましくは4当量〜8当量用いることが望ましい。
金属塩としては、例えば、リチウム塩、マグネシウム塩、または亜鉛塩が挙げられる。
金属塩は、好ましくは上記リチウム、マグネシウムまたは亜鉛のハライドであり、より好ましくはリチウムハライドであり、さらに好ましくはリチウムブロミドである。
金属塩は、好ましくは上記リチウム、マグネシウムまたは亜鉛のハライドであり、より好ましくはリチウムハライドであり、さらに好ましくはリチウムブロミドである。
金属塩は式(IV)の化合物に対して好ましくは2当量〜10当量、さらに好ましくは4当量〜8当量用いることが望ましい。
工程Bにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、炭化水素系溶媒(ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど)、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒(少なくとも2種)の混合溶媒などが挙げられる。これらのうちでは、非プロトン性極性溶媒が好ましく、たとえば、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒(少なくとも2種)の混合溶媒が好ましい。
工程Bにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば0.1〜48時間、好ましくは0.3〜24時間、より好ましくは0.5〜10時間の範囲で行われる。
工程Bにおける反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば−100〜100℃、好ましくは−80〜50℃、より好ましくは−78〜25℃、特に好ましくは−70〜20℃の範囲で選択できる。
工程Bの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Cに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離(濃縮、晶析等)、精製(再結晶、カラムクロマトグラフィー等)を行ってから工程Cに、供してもよい。
このような工程では、安息香酸誘導体(IV)とアニリン類(V)とのカップリング反応においては、金属塩を添加することにより反応系を均一とすることができ、反応転化率を飛躍的に向上させることができるとともに反応制御を容易に行うことができる。
工程C;
工程Cは、式(VI)で表わされる化合物を還元条件に付し、式(VII)で表される化合物を得る工程であり、より具体的には、たとえば、溶媒中、式(VI)で表わされる化合物を還元剤と反応させた後、前記式(i)で表される基Xへ環化し、式(VII)で表わされる化合物を得る工程である。
〔式中、R1、R2、R3およびXは前記にて定義した通りである〕
工程Cは、式(VI)で表わされる化合物を還元条件に付し、式(VII)で表される化合物を得る工程であり、より具体的には、たとえば、溶媒中、式(VI)で表わされる化合物を還元剤と反応させた後、前記式(i)で表される基Xへ環化し、式(VII)で表わされる化合物を得る工程である。
Xは好ましくは、3−オキソ[1,2]オキサジナニルである。
工程Cにおける還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン−ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン−THFコンプレックス、水素、水素化ホウ素亜鉛などを用いることができる。また、水素雰囲気下での金属触媒(例えば、炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系口ジウム錯体)を使用することができる。反応促進のために酸などを用いてもよい。使用される酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン−ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、塩化アルミニウム、トリメチルシリルクロリドなどを挙げることができる。
工程Cにおける溶媒としては、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなど)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど)、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒(少なくとも2種)の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒(少なくとも2種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。)の混合溶媒を使用してもよい。
工程Cにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば0.1〜48時間、好ましくは0.3〜24時間、より好ましくは0.5〜10時間の範囲で行われる。
工程Cにおける反応温度は、例えば−80〜200℃、好ましくは−50〜100℃、より好ましくは−30〜40℃の範囲で選択できる。
還元剤は、式(VI)の化合物に対して好ましくは0.2当量〜250当量、さらに好ましくは0.5当量〜120当量用いることが望ましい。
工程Cで還元剤で処理することにより、式(VII)で表される化合物に加え、下記化合物が得られる。
このようにして得られた化合物は通常、反応系中でそのまま前記式(i)で表される基Xへと環化することが好ましいが、洗浄抽出、単離(濃縮、晶析等)、精製(再結晶、カラムクロマトグラフィー等)を行ってから環化させてもよい。
このような環化反応は、たとえば、溶媒中、工程Cで還元剤で処理した後、得られた化合物を含む反応溶液を、必要に応じ昇温して攪拌等をすることにより、容易に実施できる。
工程Cにおける環化反応における溶媒としては、前記還元反応と同様のものを用いることができ、たとえば、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなど)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど)、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒(少なくとも2種)の混合溶媒などが挙げられる。
工程Cにおける環化の反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば0.1〜48時間、好ましくは1〜24時間、より好ましくは3〜10時間の範囲で行われる。
工程Cにおける環化の反応温度は、例えば0〜200℃、好ましくは20〜150℃、より好ましくは30〜100℃の範囲で選択できる。
工程Cの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Dに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離(濃縮、晶析等)、精製(再結晶、カラムクロマトグラフィー等)を行ってから工程Dに、供してもよい。
工程D;
工程Dは、式(VII)で表わされる化合物を式(VIII)で表わされる化合物と縮合反応させることにより、式(I)で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。工程Dは、たとえば、溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤を添加して、実施することができる。
〔式中、R4は前記にて定義した通りである〕
工程Dは、式(VII)で表わされる化合物を式(VIII)で表わされる化合物と縮合反応させることにより、式(I)で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。工程Dは、たとえば、溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤を添加して、実施することができる。
R4は好ましくはOHにより置換されているC1−6アルキルであり、さらに好ましくはヒドロキシエチル(CH2CH2OH)である。
工程Dにおける縮合剤の例としては、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、ブロモ−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBrOP)、1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、(ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、O−(7−アザベンゾトリ
アゾール−1−イル) −N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(HATU)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリウムクロリド(DMT−MM)などを挙げることができる。
アゾール−1−イル) −N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(HATU)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリウムクロリド(DMT−MM)などを挙げることができる。
工程Dにおける添加剤の例としては、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HODhBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)などを挙げることができる。
工程Dにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなど)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなど)、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒(少なくとも2種)の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒(少なくとも2種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。)の混合溶媒を使用してもよい。
工程Dにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば0.1〜48時間、好ましくは0.3〜24時間、より好ましくは0.5〜10時間の範囲で行われる。
工程Dにおける反応温度は、例えば−40〜200℃、好ましくは−20〜100℃、より好ましくは0〜50℃の範囲で選択できる。
縮合剤の使用量は、式(VII)の化合物に対して好ましくは1当量〜20当量、さらに好ましくは1当量〜10当量用いることが望ましい。
添加剤の使用量は、式(VII)の化合物に対して好ましくは1当量〜20当量、さらに好ましくは1当量〜10当量用いることが望ましい。
式(I)の化合物の薬学上許容し得る塩は、該化合物と、医薬品の製造に使用可能な塩基とを、反応させることにより製造することができる。そのような塩としては、例えば、アルカリ金属塩(リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩等)、アンモニウム塩(アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等)が挙げられる。中でも、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。
以下、本発明の好適な実施例について詳細に説明する。
NMRは、核磁気共鳴装置 JNM−ECP−500(JEOL製)、またはJNM−ECP−400(JEOL製)を用いて測定した。質量分析は、質量分析装置LCT Premier XE(Waters製)あるいはAgilent Technologies HP6890を用いて測定した。ある工程の生成物を精製なしで次の工程に供する場合であっても、NMR分析には精製したものを使用した。
NMRは、核磁気共鳴装置 JNM−ECP−500(JEOL製)、またはJNM−ECP−400(JEOL製)を用いて測定した。質量分析は、質量分析装置LCT Premier XE(Waters製)あるいはAgilent Technologies HP6890を用いて測定した。ある工程の生成物を精製なしで次の工程に供する場合であっても、NMR分析には精製したものを使用した。
窒素雰囲気下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(21.2g、150mmol)をテトラヒドロフラン(120ml)に溶解した。−78℃に冷却し、この溶液にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(2.67M、47ml、126mmol)を滴下後、同温にて35分間攪拌した。−78℃で2,3,4−トリフルオロ−安息香酸(10.6g、60.2mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液を滴下し、同温にて50分間攪拌した。DMF(9.0g、122mmol)を加えた後、さらに1時間攪拌した。
反応液を氷冷の3N塩酸(100ml)に加え、室温に昇温後、酢酸エチル(100ml)にて抽出した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル(20ml)およびn−ヘプタン(40ml)の混合溶媒を加え、60℃に加熱し懸濁した後、さらにn−ヘプタン(60ml)を同温にて加え、10分間攪拌した。0℃まで冷却し、同温にて30分間攪拌した。
析出した結晶をろ過し、酢酸エチルおよびn−ヘプタン(1:10)の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物(9.0g、73%)を得た。母液を減圧下で溶媒留去し、得られた残渣に酢酸エチル(3.0ml)を加え、50℃に加熱して溶解した後、n−ヘプタン(15ml)を加えた。固体析出を確認後、0℃に冷却し、同温にて1時間15分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルおよびn−ヘプタン(1:10)の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物(1.6g、13%)を得た。これら標題化合物を合わせて使用した(合計収率:86%)。
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ8.42 (1H,dt,J=2.0,7.5Hz),10.29(1H,s)
GC/MS(EI):203(M−H)−
GC/MS(EI):203(M−H)−
公知文献(例えばJ.Med.Chem.1970,13,60、J.Med.Chem.1996,39,4058)に記載の方法に基づいて合成することができる4−(アミノオキシ)−ブタン酸エチルを含むt−ブチルメチルエーテル溶液に工程1で得られた2,3,4−トリフルオロ−5−ホルミル−安息香酸(9.1g、44.6mmol)を加え、25℃にて1時間攪拌した。この溶液に2M HCl(90ml)を加え、有機層を抽出した。有機層を再度、2M HCl(90ml)で洗浄し、有機層を抽出した。有機層に飽和重曹水(70ml)を加えて、水層を抽出した。有機層に再度、飽和重曹水(20ml)を加え、水層を抽出した。水層を合わせた後、t−ブチルメチルエーテル(50ml)で洗浄し、標題化合物を含む溶液を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.27(3H,t,7.5Hz),2.04−2.09(2H,m),2.45(2H,t,J=7.5Hz),4.16(2H,q,J=7.5Hz),4.26(2H,t,J=6.0Hz),8.21(1H,s),8.29(1H,dt,J=2.5,7.5Hz)
LC/MS(ES+):356[M+Na]+
LC/MS(ES+):356[M+Na]+
前工程にて得られた(E)−2,3,4−トリフルオロ−5−[(4−エトキシ−4−オキソブトキシイミノ)メチル]安息香酸を含む溶液に2.5N NaOH(54ml)を加えて溶解した。この溶液を25℃で1時間攪拌した。反応液に2N HCl(130ml)を加えた後、35℃に昇温し、攪拌した。固体析出を確認後、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物(12.7g、2,3,4−トリフルオロ−5−ホルミル−安息香酸からの通算収率93%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ1.85−1.91(2H,m),2.31(2H,t,J=7.0Hz),4.17(2H,t,J=6.0Hz),8.04(1H,dt,J=2.0,7.5Hz),8.33(1H,s)
LC/MS(ES+):328[M+Na]+
LC/MS(ES+):328[M+Na]+
窒素雰囲気下、前工程にて得られた2,3,4−トリフルオロ−5−[(3−カルボキシプロポキシイミノ)メチル]安息香酸(1.0g、3.3mmol)、2−フルオロ−4−ヨードアニリン(1.1g、4.6mmol)、リチウムブロミド(1.9g、21.9mmol)にTHF(8.0ml)を加えて溶解した。−20℃に冷却し、1.0M リチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(14.5ml、14.5mmol)を滴下し、同温で3時間攪拌した。この溶液に2N HCl(20ml)を加え、室温に昇温後、2−メチルテトラヒドロフラン(10ml)にて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル(10ml)を加え、50℃に加熱した。0℃に冷却後、析出した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物(1.3g、78%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ1.85−1.90(2H,m),2.31(2H,t,J=7.5Hz),4.14(2H,t,J=6.5Hz),6.94(1H,dt,J=4.5,8.5Hz),7.45(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,10.5Hz),8.11(1H,d,J=6.0Hz),8.27(s,1H)
LC/MS(ES−):521[M−H]−
LC/MS(ES−):521[M−H]−
(E)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−[(3−カルボキシプロポキシイミノ)メチル]安息香酸(15.0g、28.7mmol)をTHF(150ml)に溶解した。0℃に冷却し、ボラン−ピリジン(8.7ml、86.1mmol)および4M塩酸 酢酸エチル溶液(72ml、287mmol)を順次加え、同温にて1時間攪拌した。
反応液に2.5N水酸化ナトリウム水溶液(150ml)を加え、室温に昇温後、t−ブチルメチルエーテル(150ml)を加え、有機層を抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液(100ml)および飽和食塩水(75ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し標題化合物を含む油状物を得た。さらに水層に飽和硫酸水素カリウム水溶液(100ml)を加え、t−ブチルメチルエーテル(150ml)にて有機層を抽出し、飽和食塩水(75ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し標題化合物を含む油状物を得た。得られた標題化合物を含む油状物を合わせた(17.4g)。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ1.63−1.68(2H,m),2.17(2H,t,J=7.5Hz),3.55(2H,t,J=6.5Hz),3.98(2H,s),6.77(1H,dt,J=4.5,8.5Hz),7.42(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.61(1H,dd,J=1.5,10.5Hz),7.89(1H,d,J=7.0Hz),9.03(1H,s)
LC/MS(ES−):523[M−H]−
LC/MS(ES−):523[M−H]−
前工程にて得られた5−[(3−カルボキシプロポキシアミノ)メチル]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)安息香酸を含む油状物(17.4g)をシクロペンチルメチルエーテル(150ml)に懸濁した。60℃に昇温した後、同温で7時間攪拌した。25℃に冷却後、減圧下で溶媒を留去した。再度、シクロペンチルメチルエーテル(75ml)を加え、懸濁した。60℃に昇温後、ジイソプロピルエーテル(150ml)を加え、同温にて30分間攪拌した。0℃に冷却後、20分間攪拌した。析出した固体をろ過し、シクロペンチルメチルエーテルおよびジイソプロピルエーテル(1:5)の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物(10.8g、(E)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−[(3−カルボキシプロポキシイミノ)メチル]安息香酸からの通算収率80%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.00(2H,quintet, J=7.0Hz),2.42(2H,t,J=7.0Hz),3.97(2H,t,J=7.0Hz),4.77(2H,s),6.83(1H,dt,J=5.0,8.5Hz),7.42(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=1.5,10.5Hz),7.78(1H,d,J=7.5Hz),9.09(1H,s)
LC/MS(ES−):505[M−H]−
LC/MS(ES−):505[M−H]−
工程7:ナトリウム(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−[(3−オキソ−[1,2]オキサジナン−2−イル)メチル]ベンゾイル)(2−ヒドロキシエトキシ)アミドの合成
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−[(3−オキソ−[1,2]オキサジナン−2−イル)メチル]安息香酸(99mg、0.20mmol)をDMF(0.10ml)とTHF(0.39ml)の混合溶媒に溶解した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(33mg、0.22mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(42mg、0.22mmol)を加え、室温にて3時間30分間攪拌した。
反応液に公知文献(例えばJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1987,2829)に記載の方法に基づいて合成することができる2−(アミノオキシ)エタノールのTHF溶液を加え、さらに1時間攪拌した。水(10ml)を加え、酢酸エチル(10ml)にて有機層を抽出した。有機層を3wt%炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)、0.1M塩酸水溶液(5ml)および飽和食塩水(5ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣に酢酸エチル(1.7ml)およびエタノール(0.3ml)を加えて溶解した。5℃に冷却後、5N水酸化ナトリウム水溶液(37μl)を加え、同温にて1時間15分攪拌した。固体析出を確認後、析出した結晶をろ過し、酢酸エチル(5ml)で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物(61mg、53%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ2.00(2H,,quintet, J=7.0Hz),2.41(2H,t,J=7.0Hz),3.46(2H,q,J=5.0Hz),3.69(2H,t,J=5.0Hz),3.95(2H,t,J=7.0Hz),4.73(2H,s),5.19(1H,t,J=5.0Hz),6.49−6.54(1H,m),7.33(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.53(1H,dd,J=1.5,11.0Hz),7.70(1H,d,J=5.5Hz),11.32(s,1H)
LC/MS(ES+):588[M+H]+
LC/MS(ES+):588[M+H]+
前工程にて得られたナトリウム(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−[(3−オキソ−[1,2]オキサジナン−2−イル)メチル]ベンゾイル)(2−ヒドロキシエトキシ)アミド(50mg、0.09mmol)を酢酸エチル(0.4ml)に溶解した。1M塩酸水溶液(0.2ml)および20wt%食塩水(0.2ml)の混合溶媒を加え、室温にて81分間攪拌した。酢酸エチル(10ml)にて有機層を抽出した。有機層を10wt%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリル(0.6ml)を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にさらにアセトニトリル(0.6ml)を加え、60℃に昇温し、溶解した。室温に冷却後、1時間攪拌し、固体析出を確認した。5℃に冷却し、さらに1時間攪拌した。析出した固体をろ過し、5℃に冷却したアセトニトリル(2ml)で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物(21mg、44%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ2.05(2H,quintet,J=7.0Hz),2.48(2H,t,J=7.0Hz),3.60(2H,s),3.86(2H,s),4.03(2H,t,J=7.0Hz),4.75(1H,s),4.82(2H,s),6.69(1H,dt,J=4.0,9.0Hz),7.39−7.40(2H,m),7.60(1H,dd,J=1.5,10.5Hz),8.63(1H,s),11.9(1H,s)
LC/MS(ES+):566[M+H]+
LC/MS(ES+):566[M+H]+
(E)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−[(3−カルボキシプロポキシイミノ)メチル]安息香酸合成における金属塩の添加効果の検討
アルゴン雰囲気下、2,3,4−トリフルオロ−5−[(3−カルボキシプロポキシイミノ)メチル]安息香酸(20mg、0.066mmol)、2−フルオロ−4−ヨードアニリン(22mg、0.093mmol)および塩化リチウム、ヨウ化リチウムのいずれかの金属塩(0.43mmol)をTHF(0.15ml)に溶解した。比較対象としての金属塩を添加しない場合については、金属塩を添加しない点を除き前記と同様の条件で、原料化合物をTHFに溶解させた。
これら3種類の溶液をそれぞれ−20℃に冷却し、1.0M リチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(290μl、0.29mmol)を滴下し、同温で3.5時間攪拌した。この溶液に2N HClを加え、室温に昇温後、2−メチルテトラヒドロフランにて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物を得た。収率は得られた残渣の1H−NMR分析に基づいて算出した。(内部標準物質:1,3,5−トリメトキシベンゼン)
アルゴン雰囲気下、2,3,4−トリフルオロ−5−[(3−カルボキシプロポキシイミノ)メチル]安息香酸(20mg、0.066mmol)、2−フルオロ−4−ヨードアニリン(22mg、0.093mmol)および塩化リチウム、ヨウ化リチウムのいずれかの金属塩(0.43mmol)をTHF(0.15ml)に溶解した。比較対象としての金属塩を添加しない場合については、金属塩を添加しない点を除き前記と同様の条件で、原料化合物をTHFに溶解させた。
これら3種類の溶液をそれぞれ−20℃に冷却し、1.0M リチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(290μl、0.29mmol)を滴下し、同温で3.5時間攪拌した。この溶液に2N HClを加え、室温に昇温後、2−メチルテトラヒドロフランにて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物を得た。収率は得られた残渣の1H−NMR分析に基づいて算出した。(内部標準物質:1,3,5−トリメトキシベンゼン)
金属塩の添加による収率の比較を表1に示す。
本発明により、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬等を使用することなく、また反応制御可能な均一系からなる反応で構成された簡便かつ高収率な5−置換−2−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法が提供される。
Claims (10)
- 下記式I:
R2は、ハロゲン原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを示し、該C1−6アルキル、該C2−6アルケニル、該C2−6アルキニルは、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、3−8員ヘテロ環および5−10員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、該3−8員ヘテロ環、該5−10員ヘテロアリールは、C1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく;
Xは、下記式(i)で表される基;
(式中、
Y1またはY2は同一または異なって、単結合、−CO−、−COO−、−O−、−OCO−、−NRa−、または−SO2−を示し;
Zは、1〜3個のWを置換基として有していてもよい炭素原子1〜5個のアルキレンを示し;
Wは、同一または異なって、C1−6アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ORa、−COORa、−COOCORa、−CO-[ハロゲン原子]、−OCORa、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaSO2Rb、−SO2NRaRb、3−8員ヘテロ環または5−10員ヘテロアリールを示し、3−8員ヘテロ環、5−10員ヘテロアリールはC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基は、互いに結合してC3−10シクロアルキル、または3−8員ヘテロ環を形成してもよく、該C3−10シクロアルキルまたは該3−8員ヘテロ環は、−ORaで修飾されていてもよいC1−6アルキル、−ORaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基を有していてもよく;
それぞれのRa、それぞれのRbは、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキルを示し、該C1−6アルキルは水酸基、C1−8アルコキシおよびアミノから選ばれる基を1〜3個有していてもよい。)〕
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程A、工程B、工程C、および工程Dを含む方法;
工程Aは、下記式(II)
工程Bは、塩基および金属塩の存在下、工程Aで得られた式(IV)で表わされる化合物を下記式(V)
工程Cは、工程Bで得られた式(VI)で表わされる化合物を還元条件に付し、下記式(VII)
工程Dは、前記工程Cで得られた式(VII)で表わされる化合物を下記式(VIII)
- 工程Bにおいて、金属塩が、リチウム塩、マグネシウム塩、および/または亜鉛塩から選ばれる1種または2種以上である、請求項1に記載の方法。
- 工程Bにおいて、塩基が、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドである、請求項1または2に記載の方法。
- R5がフッ素原子である、請求項1−3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程Bにおいて、反応が非プロトン性極性溶媒中で−78℃〜25℃で行われる、請求項1−4のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R2、およびR3はそれぞれハロゲン原子であり、R4は水酸基により置換されていてもよいC1−6アルキルである、請求項1−5のいずれか一項に記載の方法。
- Y1は単結合、Y2は−O−、および、Zが炭素原子1〜5個のアルキレンである、請求項1−6のいずれか一項に記載の方法。
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