KR101123281B1 - 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의제조방법 - Google Patents

치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 알킬에스테르를 용매 및 염기의 존재 하에서 2-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-모르폴린과 치환 반응시키는 과정을 포함하는 하기 화학식 1의 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008072313402-pat00001
본 발명에 따른 제조방법은 경제적이고 효율적이며, 제조과정 중의 부산물이 없어서 고순도의 높은 수율로 상기 화학식 1의 물질을 제조할 수 있다.

Description

치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법 {Process for Preparing Substituted Benzamide Derivatives}
본 발명은 기능성 소화 불량에 대해 치료작용을 하는 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 화학식 2의 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 알킬에스테르를 용매 및 염기의 존재 하에서 화학식 3의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린과 치환반응시키는 과정을 포함하는, 화학식 1의 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
모사프리드(Mosapride)는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드로, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure 112008072313402-pat00002
상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 종래기술은 미국 등록특허 제4,870,074 호에 개시되어 있다. 상기 특허에서는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산을 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린과 1-에틸-3-(3-다이메틸 아미노 프로필)카보다이이미드 염산으로 반응시켜 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드를 제조한다. 그러나, 부산물인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)우레아가 용해성이 낮아 분리하기 어려워서 제품에 심각한 오염을 줄 수 있고 사용 원료인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염이 대단히 고가이어서 비경제적이다. 또한, 다량의 부산물로 인하여 수율이 50%대로 매우 낮다.
PCT 국제특허출원 공개번호 제 WO 03/106440호에서는 아미노기를 보호하는 제조방법이 개시되어 있지만, 반응 후 최종적으로는 아미노기 보호기도 제거해야 하므로 비효율적이라는 문제점이 있다.
한국 등록특허 제750593호에는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산을 염기와 반응시킨 후 치환된 클로로포스페이트 유도체 화합물과 반응시켜 치환된 포스포노에스터 화합물을 얻고, 이어서 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린을 치환 반응시키는 과정을 포함하는 제조방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허는 부산물인 치환된 포스페이트 및 치환된 티오포스페이트가 생성되는 반응으로, 이를 제거하기 위한 공정을 필요로 한다는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 출원의 발명자들은 심도 있는 연구와 다양한 실험을 거듭한 끝에, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 에스테르를 아미노기의 보호기 없이도 용매 및 염기의 존재 하에서 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린과의 치환반응에 의해 모사프리드 화합물을 용이하면서도 경제적으로 제조할 수 있는 방법을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법은, 하기 화학식 2의 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 알킬에스테르를 용매 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 3의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린과 치환반응시키는 과정을 포함하는 것으로 구성되어 있다.
Figure 112008072313402-pat00003
상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬이며, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 2의 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 알킬에스테르는 저렴하고 취급이 용이하며, 상기 치환반응은 온도 조절이 용이하고 반응성도 우수하여 높은 수율을 얻을 수 있는 장점이 있다. 더욱이, 중간체의 생성이 없으므로 이를 별도로 분리할 필요가 없고, 공정이 간소하기 때문에 아미노기를 보호하는 제조방법처럼 반응 후에 아미노기의 보호기를 제거해야 할 필요도 없다는 장점이 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물은 화학식의 구조를 바탕으로 유기합성 분야의 지식을 바탕으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물은 본 명세서의 제조예 1 내지 4의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 치환반응에 사용되는 용매로는 양성자성 극성 용매가 사용될 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 더욱 바람직하게는 메탄올이다.
상기 염기는 MOR2로 나타낼 수 있고, 여기서 M은 Li, Na 및 K로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알칼리 금속 원소이고, R2는 메틸, 에틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 알킬기이다. 그 중에서도, M이 Na인 것이 염기가 특히 바람직하다.
상기 염기는 저렴하고 취급이 용이하며, 또한, 알킬 에스테르 화합물과의 반 응성이 우수하여 높은 수율로 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 치환반응은 예를 들어 70 ~ 120도의 온도에서 10 ~ 50 시간 동안 수행할 수 있다.
상기 '약제학적으로 허용되는 염'은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과의 염, 구연산, 타타르산, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 그 중에서도 특히 구연산 염이 바람직하다.
구연산은 하기 화학식 4로 표시될 수 있고, 치환된 벤즈아미드 유도체의 구연산 염은 하기 화학식 5로 표시될 수 있다.
Figure 112008072313402-pat00004
이러한 구연산 염은 상기 화학식 1의 치환된 벤즈아미드 유도체를 유기용매 존재 하에서 구연산과 반응시키는 과정을 추가로 진행하여 제조할 수 있다.
구연산 염의 제조과정에서 사용되는 상기 유기용매로는 메탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 에틸 케톤 등이 사용될 수 있으며, 경우에 따라서는 이들의 둘 또는 그 이상의 혼합물의 형태로 사용될 수도 있다.
상기 반응은 예를 들어 0 ~ 80도의 온도에서 1 ~ 2 시간 동안 수행할 수 있다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물에서 출발하여 화학식 1의 치환된 벤즈아미드 유도체의 구연산 염을 제조하는 일련의 과정은 하기 반응식 1로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008072313402-pat00005
상기 반응식에서, M, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 하기 제조예들과 실시예들에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르의 합성
반응기에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 53.9 g, 메탄올 360 ml을 넣고 0℃ 이하에서 30 분간 교반하였다. 여기에 사이오닐 클로라이드 35.6 g을 1 시간에 걸쳐서 천천히 적가한 후, 실온에서 7 ~ 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄 360 ml, 물 360 ml 및 소디움카보네이트 36 g를 가한 다음, 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 n-헥산 230 ml을 적가한 후 1 시간 동안 가열ㅇ환류하고, 이를 실온으로 냉각한 다음, 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고, n-헥산 100 ml로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 54.9 g(95.6%)을 합성하였다.
제조예 2: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 에틸 에스테르의 합성
메탄올 대신에 에탄올 380 ml를 사용하였다는 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조예 3: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 프로필 에스테르의 합성
메탄올 대신에 프로판올 500 ml를 사용하였다는 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조예 4: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 부틸 에스테르의 합성
메탄올 대신에 부탄올 500 ml를 사용하였다는 점을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 1: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(1)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸에스테르 13.78 g, 28% 소디움메톡시드 11.57 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 14.8 g 및 메탄올 30 g을 넣고 33 시간 동안 가열?환류하였다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄 240 ml, 물 90 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 90 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 다음 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 30 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 21.9 g(86.5%)을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): 8.01(1H,t); 7.66(1H,s); 7.30(2H,m); 7.10(2H,t); 6.43(1H,s); 5.90(2H,s); 4.02(2H,q); 3.78(1H,d); 3.52(2H,m); 3.38(2H,m); 3.22(2H,m); 2.68(1H,d); 2.57(1H,d); 2.03(1H,m); 1.84(1H,t); 1.34(3H,m)
실시예 2: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(2)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스 테르 13.78 g, 28% 소디움메톡시드 11.57 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 14.8 g 및 메탄올 30 g을 넣고 48 시간 동안 가열?환류하였다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 240 ml, 물 90 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 디에틸 에테르 90 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 후 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 디에틸 에테르 30 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 22.6 g(89.6%)을 제조하였다.
실시예 3: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(3)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 28% 소디움메톡시드 1.92 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 에탄올 10 g을 넣고 32 시간 동안 가열?환류하였다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 9 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 후 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 3 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.5 g(83.3%)을 제조하였다.
실시예 4: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리 닐]메틸]벤즈아미드의 제조(4)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 28% 소디움메톡사이드 1.92 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 n-프로판올 5 g을 넣고 24.5 시간 동안 가열?환류하였다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 10 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 다음, 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 5 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.43 g(81.6%)을 제조하였다.
실시예 5: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(5)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 28% 소디움메톡시드 1.92 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 n-부탄올 5 g을 넣고 18 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 10 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 후 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 5 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.48 g(82.8%)을 제조하였다.
실시예 6: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(6)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 21% 소디움에톡시드 3.24 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 에탄올 10 g을 넣고 32 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 9 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 다음, 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 3 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.2 g(76.1%)을 제조하였다.
실시예 7: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(7)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 포타슘 tert-부톡시드 1.11 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 메탄올 10 g을 넣고 24 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 20 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고 이를 실온으로 냉각한 다음, 결정을 숙성하였 다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 10 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.05 g(72.6%)을 제조하였다.
실시예 8: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(8)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 1M 리튬 메톡시드 10 ml, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 메탄올 5 g을 넣고 48 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 5 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고 이를 실온으로 냉각 후 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 3 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.59 g(85.4%)을 제조하였다.
실시예 9: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(9)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 리튬 tert-부톡시드 0.79 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 메탄올 10 g을 넣고 47.5 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml 로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 10 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고 이를 실온으로 냉각 후 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 5 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.5 g(83.3%)을 제조하였다.
실시예 10: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(10)
반응기에 제조예 1에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 2.29 g, 1M 리튬 에톡시드 10 ml, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 메탄올 5 g을 넣고 44.5 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 20 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 다음 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 10 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.59 g(85.4%)을 제조하였다.
실시예 11: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(11)
반응기에 제조예 2에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 에틸 에스테르 2.43 g, 28% 소디움메톡시드 1.92 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르 폴린 2.45 g 및 에탄올 10 g을 넣고 32 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 9 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각 후 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 3 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.1 g(73.8%)을 제조하였다.
실시예 12: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(12)
반응기에 제조예 3에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 프로필 에스테르 2.57 g, 28% 소디움메톡시드 1.92 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.45 g 및 n-프로판올 5 g을 넣고 23 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 9 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 다음 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 3 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.31 g(78.8%)을 제조하였다.
실시예 13: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 제조(13)
반응기에 제조예 4에서 합성한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 부틸 에스테르 2.72 g, 28% 소디움메톡시드 1.92 g, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 2.46 g 및 n-부탄올 5.5 g을 넣고 21 시간 동안 100℃에서 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 30 ml, 물 15 ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 9 g을 적가한 후 1 시간 동안 가열?환류하고, 이를 실온으로 냉각한 다음 결정을 숙성하였다. 숙성된 결정을 여과하고 에탄올 3 g으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.51 g(83.5%)을 제조하였다.
실시예 14: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로 페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 구연산 염의 제조(1)
실시예 1에서 제조한 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르 폴리닐]메틸]벤즈아미드 2.1 g, 아세톤 8.0 g, 물 2.6 g 및 구연산 1.15 g을 넣고 1 시간 동안 가열?환류시켰다. 반응이 종결된 후, 10℃의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고 물 9.0 g으로 세척한 후 건조하여, 표제 화합물 3.1 g(95.6%)을 제조하였다(mp. 110 ~ 113℃).
실시예 15: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로 페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 구연산 염의 제조(2)
아세톤 대신 디에틸 에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일하게 수행하여 표제 화합물 3.08 g(95.6%)을 제조하였다.
실시예 16: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로 페닐) 메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 구연산 염의 제조(3)
아세톤 대신 메탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.1 g(95.6%)을 제조하였다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 경제적이고 효율적으로 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸] 벤즈아미드를 제조할 수 있으며, 제조과정 중의 부산물이 없어서 고순도의 높은 수율로 제조할 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2의 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 알킬에스테르를 용매 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 3의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-모르폴린과 치환반응시키는 과정을 포함하는, 하기 화학식 1의 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법:
    Figure 112008072313402-pat00006
    상기 화학식에서, R1은 C1-C10 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 용매는 양성자성 용매인 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올 및 n-헥산올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 염기는 MOR2로 나타내고, 여기서 M은 Li, Na 및 K로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알칼리 금속 원소이며, R2는 메틸, 에틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 알킬기인 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 염기에서 M은 Na인 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 치환된 벤즈아미드 유도체를 유기용매 존재 하에서 구연산과 반응시켜 치환된 벤즈아미드 유도체의 구연산 염을 제조하는 과정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 및 메틸 에틸 케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의 제조방법.
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