WO2014081024A1 - ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法 - Google Patents

５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2014081024A1
WO2014081024A1 PCT/JP2013/081588 JP2013081588W WO2014081024A1 WO 2014081024 A1 WO2014081024 A1 WO 2014081024A1 JP 2013081588 W JP2013081588 W JP 2013081588W WO 2014081024 A1 WO2014081024 A1 WO 2014081024A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound represented
following formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/081588
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
政利 村形
拓真 池田
Original Assignee
中外製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中外製薬株式会社 filed Critical 中外製薬株式会社
Publication of WO2014081024A1 publication Critical patent/WO2014081024A1/ja

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L31/00—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof
    • H01L31/18—Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment of these devices or of parts thereof
    • H01L31/1884—Manufacture of transparent electrodes, e.g. TCO, ITO
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L31/00—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof
    • H01L31/02—Details
    • H01L31/0224—Electrodes
    • H01L31/022408—Electrodes for devices characterised by at least one potential jump barrier or surface barrier
    • H01L31/022425—Electrodes for devices characterised by at least one potential jump barrier or surface barrier for solar cells
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
    • H10K30/00—Organic devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation
    • H10K30/10—Organic devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation comprising heterojunctions between organic semiconductors and inorganic semiconductors
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
    • H10K85/00—Organic materials used in the body or electrodes of devices covered by this subclass
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L31/00—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof
    • H01L31/0248—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof characterised by their semiconductor bodies
    • H01L31/0256—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof characterised by their semiconductor bodies characterised by the material
    • H01L2031/0344—Organic materials
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
    • H10K30/00—Organic devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation
    • H10K30/80—Constructional details
    • H10K30/81—Electrodes
    • H10K30/82—Transparent electrodes, e.g. indium tin oxide [ITO] electrodes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/50—Photovoltaic [PV] energy
    • Y02E10/549—Organic PV cells
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P70/00—Climate change mitigation technologies in the production process for final industrial or consumer products
    • Y02P70/50—Manufacturing or production processes characterised by the final manufactured product

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 5-substituted-2-phenylamino-benzamides.
  • a compound represented by the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “2- (N-phenylamino) benzoic acid derivative of formula (I)”) is cancer, It is known to be useful as a selective MEK-1 inhibitor for the treatment of proliferative diseases including recurrent stenosis, psoriasis, and atherosclerosis (Patent Document 1).
  • R 1 represents a halogen atom, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl
  • R 2 represents a halogen atom or C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl may have a hydroxyl group as a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, the C 2-6 alkenyl, the C 2-6 alkynyl is —
  • the 3-8 membered heterocycle and the 5-10 membered heteroaryl have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl,
  • X is a group represented by the following formula (i); (Where Y 1 or Y 2 are the same or different and each represents a single bond, —CO—, —COO—, —O—, —OCO—, —NR a —, or —SO 2 —; Z represents alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may have 1 to 3 W as a substituent; W is the same or different and is C 1-6 alkyl, halogen atom, oxo, —OR a , —COOR a , —COOCOR a , —CO— [halogen atom], —OCOR a , —CONR a R b , — SR a , —SOR a , —SO 2 R a , —NR a R b , —NR a COR b , —NR a SO 2 R b , —SO 2 NR a R b , 3-8
  • the vinylation step an organic transition metal catalyst is required, and a step of removing the organic transition metal complex and the organic ligand after the reaction is required, which is complicated and inefficient.
  • the step of converting to a formyl group by oxidative cleavage reaction requires a reagent such as osmium tetroxide that is complicated to handle as an oxidizing agent, and is not suitable as an industrial production method.
  • R 3 , Y 1 , Y 2 and Z are as defined in the above formula (I).
  • R 5 represents a halogen atom or O-LG, where LG is SO 2 R c or P ( ⁇ O) (OR c ), R c is C 1-6 alkyl, or C 6-10 aryl It is.
  • An object of the present invention is to provide a simple and efficient production method suitable for an industrial production method of a 2- (N-phenylamino) benzoic acid derivative, and a useful synthetic intermediate.
  • the present inventors have taken the following production method to achieve the objective in a simple and high yield without using an organic transition metal catalyst or an osmium reagent. It has been found that a method for producing a compound is possible. Furthermore, in the coupling reaction between benzoic acid derivative (IV) and anilines, the reaction system can be made uniform by adding a metal salt, improving the reaction conversion rate and facilitating the reaction control. As a result, the present invention has been completed.
  • R 1 represents a halogen atom, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl
  • R 2 represents a halogen atom or C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl may have a hydroxyl group as a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, the C 2-6 alkenyl, the C 2-6 alkynyl is —
  • the 3-8 membered heterocycle and the 5-10 membered heteroaryl have 1 to 3 substituents selected from
  • X is a group represented by the following formula (i); (Where Y 1 or Y 2 are the same or different and each represents a single bond, —CO—, —COO—, —O—, —OCO—, —NR a —, or —SO 2 —; Z represents alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may have 1 to 3 W as a substituent; W is the same or different and is C 1-6 alkyl, halogen atom, oxo, —OR a , —COOR a , —COOCOR a , —CO— [halogen atom], —OCOR a , —CONR a R b , — SR a , —SOR a , —SO 2 R a , —NR a R b , —NR a COR b , —NR a SO 2 R b , —SO 2 NR a R b , 3-8
  • Step A includes the following formula (II) [Wherein R 5 represents a halogen atom or O-LG, where LG is SO 2 R c or P ( ⁇ O) (OR c ), and R c is C 1-6 alkyl, or C 6 A compound represented by the following formula (III): -10 aryl, R 3 is as defined above] [Wherein R 6 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl C 1-6 alkyl, or Si (R d ) 3 , and R d is the same or different, and C 1-6 alkyl And C 6-10 aryl, wherein Y 1 , Y 2 and Z are as defined above] and are further obtained when R 6 is a substituent other than a hydrogen atom
  • the compound substituent —CO 2 R 6 is converted into a carboxyl group, and the following formula (IV) Wherein R 3 , R 5 , Y 1 , Y 2 and
  • step C the compound represented by formula (VI) obtained in step B is subjected to reducing conditions, and the following formula (VII) Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above;
  • step D the compound represented by formula (VII) obtained in step C is converted into the following formula (VIII). [Wherein R 4 is as defined above] is reacted with a compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • step B The method according to [1], wherein in step B, the metal salt is one or more selected from a lithium salt, a magnesium salt, and / or a zinc salt.
  • the base is an alkali metal hexamethyldisilazide.
  • R 5 is a fluorine atom.
  • Step B the reaction is carried out in an aprotic polar solvent at ⁇ 78 ° C. to 25 ° C.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are each a halogen atom, R 4 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a hydroxyl group, according to any one of [1] to [5] Method.
  • R 4 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a hydroxyl group, according to any one of [1] to [5] Method.
  • Y 1 is a single bond
  • Y 2 is —O—
  • Z is alkylene having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 1 is an iodine atom
  • R 2 and R 3 are each a fluorine atom
  • R 4 is hydroxyethyl (CH 2 CH 2 OH)
  • Y 1 is a single bond
  • Y 2 is —O— Yes
  • Z is alkylene having 3 carbon atoms
  • the compound represented by the formula (I) is represented by the following formula (IX)
  • the method of the present invention is a method for producing a compound represented by the following formula (I) (hereinafter sometimes referred to as “compound I”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following step A, A method including Step B, Step C, and Step D is provided.
  • compound I a compound represented by the following formula (I) (hereinafter sometimes referred to as “compound I”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following step A, A method including Step B, Step C, and Step D is provided.
  • R 1 represents a halogen atom, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl
  • R 2 represents a halogen atom or C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl may have a hydroxyl group as a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, the C 2-6 alkenyl, the C 2-6 alkynyl is —
  • the 3-8 membered heterocycle and the 5-10 membered heteroaryl have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl,
  • X is a group represented by the following formula (i).
  • Y 1 or Y 2 are the same or different and each represents a single bond, —CO—, —COO—, —O—, —OCO—, —NR a —, or —SO 2 —
  • Z represents alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may have 1 to 3 W as a substituent; W is the same or different and is C 1-6 alkyl, halogen atom, oxo, —OR a , —COOR a , —COOCOR a , —CO— [halogen atom], —OCOR a , —CONR a R b , — SR a , —SOR a , —SO 2 R a , —NR a R b , —NR a COR b , —NR a SO 2 R b , —SO 2 NR a R b , 3-8
  • alkyl in the present specification is a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon. Does not contain heteroatoms or unsaturated carbon-carbon bonds in the skeleton. It has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms. Alkyl includes linear and branched structures. Alkyl is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms (referred to as “C 1-6 alkyl”, hereinafter “C pq ” means having p to q carbon atoms), C 1-5 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl and the like can be mentioned.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, 3,3-dimethylbutyl, Examples include hexyl.
  • alkenyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one double bond (two adjacent SP2 carbon atoms). Depending on the arrangement of double bonds and substituents (if present), the geometry of the double bond can take an enthaneuve (E) or zanzanen (Z), or a cis or trans configuration. Examples of alkenyl include linear or branched ones, preferably C 2-6 alkenyl, and more preferably C 2-5 alkenyl.
  • alkenyl examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • alkynyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Examples include linear or branched alkynyl, preferably C 2-6 alkynyl, and more preferably C 2-5 alkynyl.
  • alkynyl examples include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, and preferably ethynyl.
  • Alkenyl or alkynyl can have one or more double bonds or triple bonds, respectively. It can also have a double bond and a triple bond at the same time.
  • cycloalkyl means a cyclic aliphatic hydrocarbon, preferably C 3-8 cycloalkyl and the like.
  • Specific examples of cycloalkyl include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably a C 6-10 aryl group. Specific examples of aryl include phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group and the like.
  • heteroatom means a nitrogen atom (N), an oxygen atom (O), or a sulfur atom (S).
  • heteroaryl means an aromatic heterocyclic group containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring. It may be a single ring or a condensed ring (for example, a bicyclic heteroaryl fused with a benzene ring or a monocyclic heteroaryl ring). The number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5 to 10 membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, Pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzothiadiazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzooxadiazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl Group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, benzodio
  • the “heterocycle” preferably has 3 to 8 atoms (3 to 8 membered heterocycles) constituting the ring, and includes 1 to 3 heteroatoms in the atoms constituting the ring,
  • the ring may have a double bond, and means a non-aromatic monovalent ring.
  • heterocycle examples include, for example, morpholino group, thiomorpholino group, piperidin-1-yl group, 4-substituted piperidin-1-yl group, piperazin-1-yl group, and 4-substituted piperazin-1-yl.
  • morpholino group, thiomorpholino group, piperidin-1-yl group, 4-substituted piperidin-1-yl group, piperazin-1-yl group, 4-substituted piperazin-1-yl group, [1,3 A dioxolan-2-yl group or a [1,3] dioxane-2-yl group can be preferably used.
  • Halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkoxy means an oxy group to which the above-defined “alkyl” is bonded, preferably a C 1-8 alkoxy group, more preferably a C 1-5 alkoxy group.
  • arylalkyl means a group in which any hydrogen atom of the above-defined “alkyl” is substituted with “aryl” as defined above, for example, C 6-10 arylC 1-6 Alkyl is mentioned.
  • C 6-10 aryl C 1-6 alkyl include phenylmethyl, phenylethyl, fanylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl and the like.
  • amino refers to a monovalent group having two hydrogen atoms on a nitrogen atom (a group represented by —NH 2).
  • the compound according to the present invention is included in the present invention even if it is a free form or a pharmaceutically acceptable salt.
  • Such “salt” is particularly limited as long as it forms a salt with the compound represented by the formula (1) according to the present invention (sometimes referred to as a target compound) and is pharmaceutically acceptable.
  • the acid salt which the target compound and the acid reacted, the base salt which the base reacted, etc. are mentioned.
  • the acid used for preparing the pharmaceutically acceptable acid salt of the target compound is preferably one that reacts with the target compound to form a non-toxic acid salt.
  • the acid salt include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acidic phosphate, acetate, lactate, citrate, Acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharide, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate , P-toluenesulfonate, 1,1′-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoic acid) salt, and the like.
  • the base used for preparing a pharmaceutically acceptable base salt of the target compound is preferably one that reacts with the target compound to form a non-toxic base salt.
  • the base salt include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, water-soluble amine addition salts such as ammonium salts and N-methylglucamine salts, and lower alkanols. Mention may be made of ammonium salts, salts derived from other bases of pharmaceutically acceptable organic amines.
  • Such a salt is also a salt of Compound I. Included in the invention.
  • the target compound may absorb some other solvent and become a solvate, and such a salt is also included in the present invention as a salt of Compound I.
  • Step A includes the following formula (II) [Wherein R 5 represents a halogen atom or O-LG, where LG is SO 2 Rc or P ( ⁇ O) (OR c ), R c is C 1-6 alkyl, or C 6- 10 aryl and R 3 is as defined above], a compound represented by the following formula (III) [Wherein R 6 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl C 1-6 alkyl, Si (R d ) 3 , and R d is the same or different, and C 1-6 alkyl and A compound selected from C 6-10 aryl, wherein Y 1 , Y 2 and Z are as defined above], and when R 6 is a substituent other than a hydrogen atom, In this step, the substituent —CO 2 R 6 of the compound is converted into a carboxyl group (—CO 2 H) to obtain a compound represented by the following formula (IV). [Wherein R 5 represents a halogen atom or O-LG, where LG is SO 2 Rc
  • R 3 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 5 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • Y 1 is preferably a single bond.
  • Y 2 is preferably —O—.
  • Z is preferably alkylene having 3 carbon atoms.
  • R 6 is preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 2 alkyl.
  • Examples of the compound of the formula (II) include 2,3,4-trifluoro-5-formylbenzoic acid.
  • the compound of formula (II) can be synthesized based on the methods described in known literature.
  • 2,3,4-trifluoro-5-formylbenzoic acid can be synthesized by the method described in (International Publication No. 2007/021001). It can also be synthesized by the method described in this example.
  • reaction of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III) in the step A can be easily performed by adding and dissolving these compounds in a solvent, for example. be able to.
  • Examples of the solvent in Step A include ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), hydrocarbon solvents (hexane, cyclohexane, benzene).
  • ether solvents diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • hydrocarbon solvents hexane, cyclohexane, benzene
  • the reaction temperature in step A can be appropriately set based on the progress of the reaction and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is 0.1 to 48 hours, preferably 0.2 to 24 hours, more preferably 0.3 to 5 hours. You can select a range of time.
  • the compound obtained after reacting the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III) is usually preferably converted into a carboxyl group as it is. However, washing extraction, isolation (concentration, crystallization) Analysis), purification (recrystallization, column chromatography, etc.), and then conversion to a carboxyl group.
  • the reaction for converting the substituent —CO 2 R 6 into a carboxyl group is carried out by, for example, converting the obtained compound into a hydroxide of an alkali metal (lithium, sodium, potassium, etc.), an alkali metal (lithium, Sodium, potassium, cesium, etc.) carbonate, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, bromic acid, Lewis acid (boron trichloride, magnesium iodide, sodium iodide-trimethylchlorosilane, sodium iodide-aluminum chloride, aluminum iodide, trimethylsilyl) Triflate), hydrogen-palladium, formic acid-palladium or the like in the presence of these.
  • an alkali metal lithium, sodium, potassium, etc.
  • an alkali metal lithium, Sodium, potassium, cesium, etc.
  • Triflate triflate
  • hydrogen-palladium formic acid-palladium or the like in the presence of these.
  • the amount of these used is not particularly limited, and an appropriate amount usually used for hydrolysis may be used. For example, it is preferably 1000 to 0.001 equivalent, more preferably 100 to 0.001 equivalent to the compound to be hydrolyzed. It can adjust suitably in the range of 01 equivalent.
  • Examples of the solvent for conversion to a carboxyl group include the same solvents as those used in the reaction of the compound represented by the above formula (II) and the compound represented by the above formula (III).
  • ether solvents diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • hydrocarbon solvents hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • Alcohol solvents methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.
  • ester solvents methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • amide solvents for example, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone Et
  • phase transfer catalyst may be used to promote the reaction.
  • the phase transfer catalyst used is, for example, tetrabutylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, N-hexadecyl-N, N, N-trimethylammonium bromide, N-benzyl-N, N, N-triethylammonium chloride, tetrabutylammonium And hydroxide and 15-crown-5.
  • the reaction time for conversion to carboxylic acid can be appropriately set based on the progress of the reaction and the like, and is not particularly limited.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.3 to 24 hours, more preferably.
  • the reaction temperature for conversion to carboxylic acid can be appropriately set based on the progress of the reaction and is not particularly limited. For example, it is ⁇ 40 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably 0 to It can be selected in the range of 50 ° C.
  • Step B The mixture after completion of the reaction in Step A is usually preferably used as it is in Step B. However, after performing washing extraction, isolation (concentration, crystallization, etc.), purification (recrystallization, column chromatography, etc.), Step B is performed. You may use for.
  • Step B is a step of obtaining a compound represented by the formula (VI) by reacting a compound represented by the formula (IV) with a compound represented by the formula (V) in the presence of a base and a metal salt.
  • R 1 and R 2 are as defined above
  • R 1 , R 2 , R 3 , Y 1 , Y 2 and Z are as defined above]
  • R 1 is preferably a halogen atom, more preferably an iodine atom.
  • R 2 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • Examples of the base include, for example, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, group I metal cation hexamethyldisilazide including potassium hexamethyldisilazide or group II metal cation hexamethyldisilazide, hydrogen Group I metal cation hydrides including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Group II metal cation hydrides, Group I metal cation dialkylamides or Group II metal cation dialkylamides including lithium diisopropylamide Group I metal cation amides including lithium amide, sodium amide, potassium amide, or Group II metal cation amides, and Group I metal cation alkoxides including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, magnesium ethoxide Sid or a group II metal cation alkoxide.
  • Group I metal cation alkoxides
  • the base is preferably a metal cation hexamethyldisilazide, more preferably an alkali metal hexamethyldisilazide, and particularly preferably lithium hexamethyldisilazide.
  • the base is preferably used in an amount of 2 to 10 equivalents, more preferably 4 to 8 equivalents, relative to the compound of formula (V).
  • the metal salt examples include a lithium salt, a magnesium salt, and a zinc salt.
  • the metal salt is preferably a halide of lithium, magnesium or zinc, more preferably a lithium halide, and further preferably lithium bromide.
  • the metal salt is preferably used in an amount of 2 to 10 equivalents, more preferably 4 to 8 equivalents, relative to the compound of formula (IV).
  • Examples of the solvent in Step B include ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), hydrocarbon solvents (hexane, cyclohexane, benzene).
  • ether solvents diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • hydrocarbon solvents hexane, cyclohexane, benzene
  • aprotic polar solvents are preferable, and for example, ether solvents, ester solvents, amide solvents, acetonitrile, and mixed solvents of these organic solvents (at least two) are preferable.
  • the reaction time in the step B can be appropriately set based on the progress of the reaction and is not particularly limited.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.3 to 24 hours, more preferably 0.5 to It is performed in the range of 10 hours.
  • the reaction temperature in step B can be appropriately set based on the progress of the reaction and the like, and is not particularly limited. For example, it is ⁇ 100 to 100 ° C., preferably ⁇ 80 to 50 ° C., more preferably ⁇ 78 to 25 ° C. The range of ⁇ 70 to 20 ° C. is particularly preferable.
  • Step C The mixture after completion of the reaction in Step B is usually preferably used as it is in Step C. However, after performing washing extraction, isolation (concentration, crystallization, etc.), purification (recrystallization, column chromatography, etc.), Step C is performed. You may use for.
  • the reaction system in the coupling reaction between the benzoic acid derivative (IV) and the anilines (V), the reaction system can be made uniform by adding a metal salt, and the reaction conversion rate can be dramatically improved. It is possible to improve the reaction and control the reaction easily.
  • Step C is a step in which the compound represented by formula (VI) is subjected to reducing conditions to obtain a compound represented by formula (VII). More specifically, for example, in formula (VI) in a solvent, In this step, the compound represented by formula (VII) is cyclized to the group X represented by formula (i) after reacting the compound represented by a reducing agent.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above]
  • X is preferably 3-oxo [1,2] oxadinanyl.
  • sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triethylsilane, trimethylsilane, lithium aluminum hydride, diisopropylaluminum hydride, borane-pyridine complex, decaborane, diborane, borane-dimethylsulfide complex, borane -THF complex, hydrogen, zinc borohydride and the like can be used.
  • a metal catalyst for example, palladium on carbon, platinum, homogeneous palladium complex, homogeneous ruthenium complex, homogeneous port complex
  • An acid or the like may be used to promote the reaction.
  • Examples of the acid used include acetic acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, trifluoroboron-diethyl ether complex, trimethylsilyl triflate, aluminum chloride, trimethylsilyl chloride and the like.
  • ether solvents diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, cyclopentylmethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • alcohol solvents methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.
  • ester solvents etc.
  • Solvent methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • amide solvent for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • acetonitrile organic solvents thereof (at least 2 Seeds) and the like.
  • water may be used, and a mixed solvent of water and the above organic solvent (may be a mixed solvent of at least two kinds of organic solvents) may be used.
  • the reaction time in the step C can be appropriately set based on the progress of the reaction and is not particularly limited.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.3 to 24 hours, more preferably 0.5 to It is performed in the range of 10 hours.
  • the reaction temperature in Step C can be selected, for example, in the range of ⁇ 80 to 200 ° C., preferably ⁇ 50 to 100 ° C., more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • the reducing agent is preferably used in an amount of 0.2 to 250 equivalents, more preferably 0.5 to 120 equivalents, relative to the compound of formula (VI).
  • the compound thus obtained is preferably cyclized as it is to the group X represented by the above formula (i) in the reaction system.
  • washing extraction, isolation concentration, crystallization, etc.
  • It may be cyclized after purification (recrystallization, column chromatography, etc.).
  • Such a cyclization reaction can be easily carried out, for example, by treating with a reducing agent in Step C in a solvent and then stirring the reaction solution containing the obtained compound by raising the temperature as necessary. it can.
  • ether solvents diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, cyclopentylmethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • Alcohol solvents methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.
  • ester solvents methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • amide solvents eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl
  • acetonitrile mixed solvents of these organic solvents (at least two).
  • the cyclization reaction time in Step C can be appropriately set based on the progress of the reaction and is not particularly limited.
  • the cyclization reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, more preferably 3 to 10 hours. Done in a time range.
  • the reaction temperature for cyclization in Step C can be selected, for example, in the range of 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., more preferably 30 to 100 ° C.
  • Step D The mixture after completion of the reaction in Step C is usually preferably used as it is in Step D. However, after performing washing extraction, isolation (concentration, crystallization, etc.) and purification (recrystallization, column chromatography, etc.), Step D is performed. You may use for.
  • Step D is a step of obtaining a compound represented by formula (I) or a salt thereof by subjecting a compound represented by formula (VII) to a condensation reaction with a compound represented by formula (VIII).
  • Step D can be performed, for example, by adding an additive in a solvent in the presence of a condensing agent as necessary.
  • R 4 is preferably C 1-6 alkyl substituted by OH, more preferably hydroxyethyl (CH 2 CH 2 OH).
  • condensing agents in Step D include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), bromo-tris (pyrrolidino) -phosphonium hexafluorophos Fert (PyBrOP), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), (benzotriazolyloxy) tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra Methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2 (1H-benzotri
  • Step D examples include hydroxybenzotriazole (HOBt), 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HODhBt), 1-hydroxy-7-aza A benzotriazole (HOAt) etc. can be mentioned.
  • HOBt hydroxybenzotriazole
  • HODhBt 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine
  • HOAt 1-hydroxy-7-aza A benzotriazole
  • Examples of the solvent in Step D include ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), alcohol solvents (methanol, ethanol, n- Propanol, isopropanol, etc.), ester solvents (methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.), amide solvents (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), acetonitrile, And a mixed solvent of these organic solvents (at least two kinds). Further, water may be used, and a mixed solvent of water and the above organic solvent (may be a mixed solvent of at least two kinds of organic solvents) may be used.
  • ether solvents diethyl ether,
  • the reaction time in the step D can be appropriately set based on the progress of the reaction and is not particularly limited.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.3 to 24 hours, and more preferably 0.5 to It is performed in the range of 10 hours.
  • the reaction temperature in step D can be selected, for example, in the range of ⁇ 40 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the amount of the condensing agent to be used is preferably 1 equivalent to 20 equivalents, more preferably 1 equivalent to 10 equivalents, relative to the compound of formula (VII).
  • the amount of additive used is preferably 1 equivalent to 20 equivalents, more preferably 1 equivalent to 10 equivalents, relative to the compound of formula (VII).
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) can be produced by reacting the compound with a base that can be used in the production of a pharmaceutical product.
  • salts include alkali metal salts (lithium salts, sodium salts, potassium salts, cesium salts, rubidium salts, etc.), alkaline earth metal salts (magnesium salts, calcium salts, etc.), ammonium salts (ammonium salts, Alkyl ammonium salt, dialkyl ammonium salt, trialkyl ammonium salt, tetraalkyl ammonium salt, etc.).
  • alkali metal salts are preferable, and sodium salts are more preferable.
  • all prior art documents cited in the present specification are incorporated herein by reference.
  • NMR was measured using a nuclear magnetic resonance apparatus JNM-ECP-500 (manufactured by JEOL) or JNM-ECP-400 (manufactured by JEOL).
  • Mass spectrometry was measured using a mass spectrometer LCT Premier XE (manufactured by Waters) or Agilent Technologies HP6890. Even when the product of one step was subjected to the next step without purification, the purified product was used for NMR analysis.
  • reaction solution was added to ice-cooled 3N hydrochloric acid (100 ml), warmed to room temperature, and extracted with ethyl acetate (100 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined, washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A mixed solvent of ethyl acetate (20 ml) and n-heptane (40 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was suspended by heating to 60 ° C. Then, n-heptane (60 ml) was added at the same temperature and stirred for 10 minutes. did. It cooled to 0 degreeC and stirred for 30 minutes at the same temperature.
  • the precipitated crystals were filtered, washed with a mixed solvent of ethyl acetate and n-heptane (1:10), and dried under reduced pressure to obtain the title compound (9.0 g, 73%).
  • the mother liquor was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate (3.0 ml) was added to the resulting residue, heated to 50 ° C. to dissolve, and n-heptane (15 ml) was added. After confirming solid precipitation, the mixture was cooled to 0 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour and 15 minutes.
  • Step 2 Synthesis of (E) -2,3,4-trifluoro-5-[(4-ethoxy-4-oxobutoxyimino) methyl] benzoic acid
  • a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (70 ml) was added to the organic layer, and the aqueous layer was extracted.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 ml) was again added to the organic layer, and the aqueous layer was extracted.
  • the aqueous layers were combined and then washed with t-butyl methyl ether (50 ml) to obtain a solution containing the title compound.
  • the product was used in the next step without further purification.
  • Step 3 Synthesis of 2,3,4-trifluoro-5-[(3-carboxypropoxyimino) methyl] benzoic acid
  • Step 4 Synthesis of (E) -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -5-[(3-carboxypropoxyimino) methyl] benzoic acid
  • Step 5 Synthesis of 5-[(3-carboxypropoxyamino) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) benzoic acid
  • Step 6 Synthesis of 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -5-[(3-oxo- [1,2] oxazin-2-yl) methyl] benzoic acid
  • Step 7 Sodium (3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -5-[(3-oxo- [1,2] oxazin-2-yl) methyl] benzoyl) (2 -Hydroxyethoxy) amide synthesis
  • Step 8 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -N- (2-hydroxyethoxy) 5-[(3-oxo- [1,2] oxazin-2-yl) Of methyl] benzamide
  • the organic layer was washed with 10 wt% brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.
  • Acetonitrile (0.6 ml) was added to the obtained residue, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Acetonitrile (0.6 ml) was further added to the obtained residue, and the mixture was heated to 60 ° C. and dissolved. After cooling to room temperature, the mixture was stirred for 1 hour, and solid precipitation was confirmed. The mixture was cooled to 5 ° C. and further stirred for 1 hour. The precipitated solid was filtered, washed with acetonitrile (2 ml) cooled to 5 ° C., and dried under reduced pressure to give the title compound (21 mg, 44%).
  • the raw material compound was dissolved in THF under the same conditions as described above except that the metal salt was not added.
  • THF 1.0 M lithium hexamethyldisilazide in THF (290 ⁇ l, 0.29 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. 2N HCl was added to this solution, and the temperature was raised to room temperature. Then, the organic layer was extracted with 2-methyltetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound. The yield was calculated based on 1 H-NMR analysis of the obtained residue. (Internal standard substance: 1,3,5-trimethoxybenzene)
  • Table 1 shows a comparison of yields due to the addition of metal salts.
  • a simple and high-yield 5-substituted-2-phenylamino-benzamide compound composed of a homogeneous reaction that can be controlled without using an organic transition metal catalyst or an osmium reagent is used.
  • a manufacturing method is provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Sustainable Energy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩又はその合成中間体の製造に関し取り扱いが煩雑になる試薬等を使用することなく、また反応制御可能な均一系からなる反応で構成された簡便かつ高収率な新規な方法を提供する。（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、特許請求の範囲に記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸと同意義である。）

Description

５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法
　本発明は、５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法に関する。
　下記式（I）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩（以下、「式（I）の２－（Ｎ－フェニルアミノ）安息香酸誘導体」ということがある。）は、癌、再発狭窄症、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症を含む増殖性疾患の治療のための選択的ＭＥＫ－１阻害剤として有用であることが知られている（特許文献１）。：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し；
　Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
　Ｒ４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し、該Ｃ１－６アルキル、該Ｃ２－６アルケニル、該Ｃ２－６アルキニルは、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、３－８員ヘテロ環および５－１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく、該３－８員ヘテロ環、該５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく；
　　Ｘは、下記式（i）で表される基；
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　（式中、
　Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲａ－、または－ＳＯ２－を示し；
　Ｚは、１～３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１～５個のアルキレンを示し；
　Ｗは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＯＣＯＲａ、－ＣＯ-[ハロゲン原子]、－ＯＣＯＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３－８員ヘテロ環または５－１０員ヘテロアリールを示し、３－８員ヘテロ環、５－１０員ヘテロアリールはＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
　オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してＣ３－１０シクロアルキル、または３－８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３－１０シクロアルキルまたは該３－８員ヘテロ環は、－ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
　それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１～３個有していてもよい。）〕。
　前記式（I）の２－（Ｎ－フェニルアミノ）安息香酸誘導体の製造方法としては、例えば、下記スキーム１に示されるような方法が知られている（特許文献１の第１０３～１０４ページ（段落０１８８）の反応工程１）。〔下記式中、Ｌは脱離基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは前記式（Ｉ）において定義したものと同意義である。〕
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
国際公開第２００６／０１１４６６号パンフレット
　特許文献１では、前記スキーム１、さらに下記スキーム２に記載のように２，３，４－トリフルオロ－５－ヨード安息香酸を出発原料として、ビニル化、酸化開裂反応を経て、２，３，４－トリフルオロ－５－ホルミル安息香酸を合成し、それを中間体として式（I）の２－（Ｎ－フェニルアミノ）安息香酸誘導体を製造する方法が記載されている。
スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　しかしながら、ビニル化工程においては、有機遷移金属触媒を要し、反応後に有機遷移金属錯体および有機配位子を削除する工程が必要となり、操作が煩雑で効率的でない。また、酸化開裂反応によるホルミル基への変換工程は、酸化剤として四酸化オスミニウムなどの取り扱いが煩雑になる試薬を必要とし、工業的製造法として適していない。
　また、下記（IV）の構造を有する安息香酸誘導体と、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドを用いたアニリン類とのカップリング反応では、反応系が不均一となり反応転化率が工業的には極めて好ましくない反応となることも本願発明の検討過程において見出された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 〔式中、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記式（Ｉ）にて定義した通りである。Ｒ５は、ハロゲン原子またはＯ－ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１－６アルキル、またはＣ６－１０アリールである。〕
　本発明の目的は、２－（Ｎ－フェニルアミノ）安息香酸誘導体の工業的製法に適した簡便かつ効率的な製造方法、および有用な合成中間体を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、下記の製造方法をとることにより、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬などを使用することなく、簡便かつ高収率で目的化合物の製造方法が可能となることを見出した。
　さらに安息香酸誘導体(IV)とアニリン類とのカップリング反応においては、金属塩を添加することで反応系を均一とすることができ、反応転化率が向上することおよび反応制御が容易になることを見出して、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は次の通りである。
〔１〕
　下記式I：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し；
　Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
　Ｒ４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し、該Ｃ１－６アルキル、該Ｃ２－６アルケニル、該Ｃ２－６アルキニルは、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、３－８員ヘテロ環および５－１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく、該３－８員ヘテロ環、該５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく；
　　Ｘは、下記式（i）で表される基；
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　（式中、
　Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲａ－、または－ＳＯ２－を示し；
　Ｚは、１～３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１～５個のアルキレンを示し；
　Ｗは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＯＣＯＲａ、－ＣＯ-[ハロゲン原子]、－ＯＣＯＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３－８員ヘテロ環または５－１０員ヘテロアリールを示し、３－８員ヘテロ環、５－１０員ヘテロアリールはＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
　オキソおよびハロゲンを除く前記置換基は、互いに結合してＣ３－１０シクロアルキル、または３－８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３－１０シクロアルキルまたは該３－８員ヘテロ環は、－ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
　それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１～３個有していてもよい。）〕
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、および工程Ｄを含む方法；
　工程Ａは、下記式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔式中、Ｒ５はハロゲン原子またはＯ－ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１－６アルキル、またはＣ６－１０アリールであり、Ｒ３は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式（III）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中、Ｒ６は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル、またはＳｉ(Ｒｄ)３を表わし、Ｒｄは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールから選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕である化合物と反応させ、Ｒ６が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基－ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基へと変換して、下記式（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
　工程Ｂは、塩基および金属塩の存在下、工程Ａで得られた式（IV）で表わされる化合物を下記式（V）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させ、下記式（VI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
　工程Ｃは、工程Ｂで得られた式（VI）で表わされる化合物を還元条件に付し、下記式（VII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
　工程Ｄは、前記工程Ｃで得られた式（VII）で表わされる化合物を下記式（VIII）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 〔式中、Ｒ４は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させて、前記式（I）で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。
〔２〕
　工程Ｂにおいて、金属塩が、リチウム塩、マグネシウム塩、および／または亜鉛塩から選ばれる１種または２種以上である、〔１〕に記載の方法。
〔３〕
　工程Ｂにおいて、塩基が、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドである、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕
　Ｒ５がフッ素原子である、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕
　工程Ｂにおいて、反応が非プロトン性極性溶媒中で－７８℃～２５℃で行われる、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６〕
　Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ４は水酸基により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕
　Ｙ１は単結合、Ｙ２は－Ｏ－、および、Ｚが炭素原子１～５個のアルキレンである、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕
　Ｒ１がヨウ素原子であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれフッ素原子であり、Ｒ４がヒドロキシエチル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であり、Ｙ１が単結合であり、Ｙ２が－Ｏ－であり、Ｚが炭素数３のアルキレンであり、式(I)で表される化合物が下記式（IX）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表される化合物である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔９〕
　下記式（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記〔１〕にて定義した通りである〕で表わされる化合物を、塩基および金属塩の存在下、下記式（V）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 〔式中、Ｒ１、およびＲ２は前記〔１〕にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させる、下記式（VI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記〔１〕にて定義した通りである〕で表わされる中間体化合物の製造方法である。
〔１０〕
　下記式（X）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺは〔１〕にて定義したＲ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺとそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその薬学上許容しうる塩。
　本発明によれば、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬等を使用することなく、簡便かつ高収率な式（I）の２－（Ｎ－フェニルアミノ）安息香酸誘導体の製造方法を提供することができる。
　以下、本発明の実施形態について説明する。
　本発明の方法は、下記式（I）で表わされる化合物（以下、「化合物Ｉ」ということがある。）、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、および工程Ｄを含む方法を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し；
　Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
　Ｒ４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し、該Ｃ１－６アルキル、該Ｃ２－６アルケニル、該Ｃ２－６アルキニルは、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、３－８員ヘテロ環および５－１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく、該３－８員ヘテロ環、該５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく；
　　Ｘは、下記式（i）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　（式中、
　Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲａ－、または－ＳＯ２－を示し；
　Ｚは、１～３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１～５個のアルキレンを示し；
　Ｗは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＯＣＯＲａ、－ＣＯ-[ハロゲン原子]、－ＯＣＯＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３－８員ヘテロ環または５－１０員ヘテロアリールを示し、３－８員ヘテロ環、５－１０員ヘテロアリールはＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
　オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してＣ３－１０シクロアルキル、または３－８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３－１０シクロアルキルまたは該３－８員ヘテロ環は、－ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
　それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１～３個有していてもよい。）
　本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素－炭素結合を含有しない。水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキルとしては、好ましくは炭素原子数１～６のアルキル（「Ｃ１－６アルキル」という。以下「Ｃｐ－ｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキルなどが挙げられる。
　アルキルとしては、具体的にはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３－ジメチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシス配置またはトランス配置をとることができる。アルケニルとしては、直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、好ましくはＣ２－６アルケニル、さらに好ましくはＣ２－５アルケニルが挙げられる。
　アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２－６アルキニル、更に好ましくはＣ２－５アルキニルが挙げられる。
　アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはエチニルが挙げられる。
　アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。二重結合と三重結合とを同時に有することもできる。
　本明細書における「シクロアルキル」は、環状の脂肪族炭化水素を意味し、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキルなどが挙げられる。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
　本明細書における「アルキレン」は、－（ＣＨ２）ｎ－で表わされる、２価の基を意味し、アルキレンとしては好ましくはＣ１－５アルキレン（ｎ＝１～５）、特に好ましくはＣ１－３アルキレン（ｎ＝１～３）が挙げられる。
　本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６－１０アリール基が挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。
　本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の複素環基を意味する。単環でも縮合環（たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５～１０員ヘテロアリール）。
　ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロ環」は、環を構成する原子数が好ましくは３～８（３～８員ヘテロ環）であり、環を構成する原子中に１～３個のヘテロ原子を含み、環中に二重結合を有していてもよく、非芳香族性の１価の環を意味する。
　ヘテロ環としては具体的には、たとえば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン－１－イル基、４－置換ピペリジン－１－イル基、ピペラジン－１－イル基、４－置換ピペラジン－１－イル基、ピロリジン－１－イル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、［１，３］ジオキソラン－２－イル基、［１，３］ジオキサン－２－イル基などが挙げられる。これらのうちでは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン－１－イル基、４－置換ピペリジン－１－イル基、ピペラジン－１－イル基、４－置換ピペラジン－１－イル基、［１，３］ジオキソラン－２－イル基、［１，３］ジオキサン－２－イル基を好ましく用いることができる。
　本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１－８アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１－５アルコキシ基である。具体的には、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、sec－ブトキシ基、tert－ブトキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ブチルオキシ基、３－メチル－１－ブチルオキシ基、２－メチル－２－ブチルオキシ基、３－メチル－２－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－へキシルオキシ基、２－へキシルオキシ基、３－へキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、４－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、４－メチル－２－ペンチルオキシ基、２－メチル－３－ペンチルオキシ基、３－メチル－３－ペンチルオキシ基、２，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２－エチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基、２，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基、１－メチル－シクロプロピルメトキシ基などがあげられる。
　本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義の「アルキル」のいずれかの水素原子が、前記定義の「アリール」で置換された基を意味し、たとえば、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルが挙げられる。Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルとしては、具体的には、たとえば、フェニルメチル、フェニルエチル、ファニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノ」とは、窒素原子上に２つの水素原子を有する一価の基（－ＮＨ２であらわされる基）を示す。
　本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式（１）で表される化合物（目的化合物ということがある。）と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、目的化合物と、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。
　目的化合物の薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、目的化合物と反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）塩などが挙げられる。
　目的化合物の薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は、目的化合物と反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ－メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
　また、目的化合物は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。
　さらに、目的化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。
　以下、本発明の方法に含まれる、工程Ａ～工程Ｄについて説明する。
工程Ａ；
　工程Ａは、下記式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 〔式中、Ｒ５はハロゲン原子またはＯ－ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１－６アルキル、またはＣ６－１０アリールであり、Ｒ３は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式（III）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 〔式中、Ｒ６は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル、Ｓｉ(Ｒｄ)３を表わし、Ｒｄは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールから選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表される化合物と反応させ、Ｒ６が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基－ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基（－ＣＯ２Ｈ）へと変換して、下記式（IV）で表わされる化合物を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕
　Ｒ３は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ５は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　Ｙ１は好ましくは単結合である。
　Ｙ２は好ましくは－Ｏ－である。
　Ｚは好ましくは炭素数が３のアルキレンである。
　Ｒ６は好ましくはＣ１－６アルキルであり、更に好ましくはＣ２アルキルである
　式（II）の化合物としては、例えば、２，３，４－トリフルオロ－５－ホルミル安息香酸が挙げられる。
　式（II）の化合物は、公知文献に記載の方法に基づいて合成することができる。例えば、２，３，４－トリフルオロ－５－ホルミル安息香酸は、（国際公開第２００７／０２１００１号）に記載の方法により合成することができる。また、本実施例記載の方法によっても合成することができる。
　工程Ａにおける、前記式(II)で表される化合物と前記式(III)で表される化合物との反応は、たとえば、溶媒中で、これらの化合物を加えて溶解させるだけで、容易に行うことができる。
　工程Ａにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。反応促進のために酸を用いてもよい。使用される酸は、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　工程Ａにおける反応時間、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、当該反応は、例えば－５０～２００℃、好ましくは－２０～１００℃、より好ましくは０～５０℃の範囲で選択できる。
　工程Ａにおける反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特に限定されないが、例えば０．１～４８時間、好ましくは０．２～２４時間、より好ましくは０．３～５時間の範囲で選択できる。
　式（III）で表わされる化合物のＲ６が水素以外の置換基である場合には、さらに、得られた化合物の置換基－ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基（－ＣＯ２Ｈ）へと変換することにより下記式（IV）で表わされる化合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕
　式（II）で表わされる化合物と式（III）で表わされる化合物を反応させた後に得られた化合物は通常、そのままカルボキシル基へと変換するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってからカルボキシル基へと変換させてもよい。
　前記の置換基－ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基へと変換する反応は、たとえば、溶媒中、得られた化合物を、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）の水酸化物、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）の炭酸塩、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭素酸、ルイス酸（三塩化ホウ素、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化ナトリウム－トリメチルクロロシラン、ヨウ化ナトリウム－塩化アルミニウム、ヨウ化アルミニウム、トリメチルシリルトリフラート）、水素－パラジウム、または蟻酸―パラジウムなどの存在下で、これらと反応させることにより容易に実施できる。
　これらの使用量は特に限定されず、通常加水分解などに用いられる適量を用いればよく、たとえば、加水分解される化合物に対して、好ましくは１０００～０．００１当量、さらに好ましくは１００～０．０１当量の範囲で適宜調整できる。
　カルボキシル基へと変換する際の溶媒の例としては、上記の前記式(II)で表される化合物と前記式(III)で表される化合物との反応で用いた溶媒と同様の溶媒が挙げられ、たとえば、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。水を使用の場合は反応促進のために、相関移動触媒を用いてもよい。使用される相関移動触媒は、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、Ｎ－ヘキサデシル－Ｎ，Ｎ，Ｎートリメチルアンモニウムブロミド、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ，Ｎートリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、１５－クラウンー５などが挙げられる。
　カルボン酸へと変換する際の反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１～４８時間、好ましくは０．３～２４時間、より好ましくは０．５～１０時間の範囲で選択できる。
　カルボン酸へと変換する際の反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特に限定されないが、例えば－４０～１５０℃、好ましくは－２０～１００℃、より好ましくは０～５０℃の範囲で選択できる。
　工程Ａの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Ｂに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｂに、供してもよい。
工程Ｂ；
　工程Ｂは、塩基および金属塩の存在下、式（IV）で表わされる化合物と式（V）で表わされる化合物とを反応させ、式（VI）で表わされる化合物を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は前記にて定義した通りである〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕
　Ｒ１は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはヨウ素原子である。
　Ｒ２は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドを包含するI族金属カチオンヘキサメチルジシラジド又はII族金属カチオンヘキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムを包含するI族金属カチオン水素化物又はII族金属カチオン水素化物、リチウムジイソプロピルアミドを包含するI族金属カチオンジアルキルアミド又はII族金属カチオンジアルキルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するI族金属カチオンアミド又はII族金属カチオンアミド、並びにナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、マグネシウムエトキシドを包含するI族金属カチオンアルコキシド又はII族金属カチオンアルコキシドなどが挙げられる。
　塩基としては、好ましくは金属カチオンヘキサメチルジシラジドが挙げられ、さらに好ましくはアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドが挙げられ、特に好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
　塩基は、式（V）の化合物に対して好ましくは２当量～１０当量、さらに好ましくは４当量～８当量用いることが望ましい。
　金属塩としては、例えば、リチウム塩、マグネシウム塩、または亜鉛塩が挙げられる。
　金属塩は、好ましくは上記リチウム、マグネシウムまたは亜鉛のハライドであり、より好ましくはリチウムハライドであり、さらに好ましくはリチウムブロミドである。
　金属塩は式（IV）の化合物に対して好ましくは２当量～１０当量、さらに好ましくは４当量～８当量用いることが望ましい。
　工程Ｂにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。これらのうちでは、非プロトン性極性溶媒が好ましく、たとえば、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒が好ましい。
　工程Ｂにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１～４８時間、好ましくは０．３～２４時間、より好ましくは０．５～１０時間の範囲で行われる。
　工程Ｂにおける反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば－１００～１００℃、好ましくは－８０～５０℃、より好ましくは－７８～２５℃、特に好ましくは－７０～２０℃の範囲で選択できる。
　工程Ｂの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Ｃに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｃに、供してもよい。
　このような工程では、安息香酸誘導体(IV)とアニリン類(V)とのカップリング反応においては、金属塩を添加することにより反応系を均一とすることができ、反応転化率を飛躍的に向上させることができるとともに反応制御を容易に行うことができる。
工程Ｃ；
　工程Ｃは、式（VI）で表わされる化合物を還元条件に付し、式(VII)で表される化合物を得る工程であり、より具体的には、たとえば、溶媒中、式（VI）で表わされる化合物を還元剤と反応させた後、前記式（ｉ）で表される基Ｘへ環化し、式（VII）で表わされる化合物を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記にて定義した通りである〕
　Ｘは好ましくは、３－オキソ［１，２］オキサジナニルである。
　工程Ｃにおける還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン－ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン－ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン－ＴＨＦコンプレックス、水素、水素化ホウ素亜鉛などを用いることができる。また、水素雰囲気下での金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系口ジウム錯体）を使用することができる。反応促進のために酸などを用いてもよい。使用される酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン－ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、塩化アルミニウム、トリメチルシリルクロリドなどを挙げることができる。
　工程Ｃにおける溶媒としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。
　工程Ｃにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１～４８時間、好ましくは０．３～２４時間、より好ましくは０．５～１０時間の範囲で行われる。
　工程Ｃにおける反応温度は、例えば－８０～２００℃、好ましくは－５０～１００℃、より好ましくは－３０～４０℃の範囲で選択できる。
　還元剤は、式（VI）の化合物に対して好ましくは０．２当量～２５０当量、さらに好ましくは０．５当量～１２０当量用いることが望ましい。
　工程Ｃで還元剤で処理することにより、式（VII）で表される化合物に加え、下記化合物が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　このようにして得られた化合物は通常、反応系中でそのまま前記式（ｉ）で表される基Ｘへと環化することが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから環化させてもよい。
　このような環化反応は、たとえば、溶媒中、工程Ｃで還元剤で処理した後、得られた化合物を含む反応溶液を、必要に応じ昇温して攪拌等をすることにより、容易に実施できる。
　工程Ｃにおける環化反応における溶媒としては、前記還元反応と同様のものを用いることができ、たとえば、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。
　工程Ｃにおける環化の反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１～４８時間、好ましくは１～２４時間、より好ましくは３～１０時間の範囲で行われる。
　工程Ｃにおける環化の反応温度は、例えば０～２００℃、好ましくは２０～１５０℃、より好ましくは３０～１００℃の範囲で選択できる。
　工程Ｃの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Ｄに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｄに、供してもよい。
工程Ｄ；
　工程Ｄは、式（VII）で表わされる化合物を式（VIII）で表わされる化合物と縮合反応させることにより、式（I）で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。工程Ｄは、たとえば、溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤を添加して、実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 〔式中、Ｒ４は前記にて定義した通りである〕
　Ｒ４は好ましくはＯＨにより置換されているＣ１－６アルキルであり、さらに好ましくはヒドロキシエチル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である。
　工程Ｄにおける縮合剤の例としては、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ－トリス（ピロリジノ）－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１－エチル－３－（３'－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ－(７－アザベンゾトリ
アゾール－1－イル) －Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）などを挙げることができる。
　工程Ｄにおける添加剤の例としては、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ)などを挙げることができる。
　工程Ｄにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。
　工程Ｄにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１～４８時間、好ましくは０．３～２４時間、より好ましくは０．５～１０時間の範囲で行われる。
　工程Ｄにおける反応温度は、例えば－４０～２００℃、好ましくは－２０～１００℃、より好ましくは０～５０℃の範囲で選択できる。
　縮合剤の使用量は、式（VII）の化合物に対して好ましくは１当量～２０当量、さらに好ましくは１当量～１０当量用いることが望ましい。
　添加剤の使用量は、式（VII）の化合物に対して好ましくは１当量～２０当量、さらに好ましくは１当量～１０当量用いることが望ましい。
　式（I）の化合物の薬学上許容し得る塩は、該化合物と、医薬品の製造に使用可能な塩基とを、反応させることにより製造することができる。そのような塩としては、例えば、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）、アンモニウム塩（アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等）が挙げられる。中でも、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　以下、本発明の好適な実施例について詳細に説明する。
　ＮＭＲは、核磁気共鳴装置　ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（ＪＥＯＬ製）、またはＪＮＭ－ＥＣＰ－４００（ＪＥＯＬ製）を用いて測定した。質量分析は、質量分析装置ＬＣＴ　Ｐｒｅｍｉｅｒ　ＸＥ（Ｗａｔｅｒｓ製）あるいはＡｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＨＰ６８９０を用いて測定した。ある工程の生成物を精製なしで次の工程に供する場合であっても、ＮＭＲ分析には精製したものを使用した。
［実施例１］
工程１：２，３，４－トリフルオロ－５－ホルミル－安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　窒素雰囲気下、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２１．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解した。－７８℃に冷却し、この溶液にｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．６７Ｍ、４７ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下後、同温にて３５分間攪拌した。－７８℃で２，３，４－トリフルオロ－安息香酸（１０．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下し、同温にて５０分間攪拌した。ＤＭＦ（９．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに１時間攪拌した。
　反応液を氷冷の３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に加え、室温に昇温後、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）およびｎ－ヘプタン（４０ｍｌ）の混合溶媒を加え、６０℃に加熱し懸濁した後、さらにｎ－ヘプタン（６０ｍｌ）を同温にて加え、１０分間攪拌した。０℃まで冷却し、同温にて３０分間攪拌した。
　析出した結晶をろ過し、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタン（１：１０）の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（９．０ｇ、７３％）を得た。母液を減圧下で溶媒留去し、得られた残渣に酢酸エチル（３．０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱して溶解した後、ｎ－ヘプタン（１５ｍｌ）を加えた。固体析出を確認後、０℃に冷却し、同温にて１時間１５分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタン（１：１０）の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１．６ｇ、１３％）を得た。これら標題化合物を合わせて使用した（合計収率：８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ８．４２ (１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ)，１０．２９(１Ｈ，ｓ)
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：２０３（Ｍ－Ｈ）－
工程２：（Ｅ）－２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－エトキシ－４－オキソブトキシイミノ）メチル］安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　公知文献（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０，１３，６０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４０５８）に記載の方法に基づいて合成することができる４－（アミノオキシ）－ブタン酸エチルを含むｔ－ブチルメチルエーテル溶液に工程１で得られた２，３，４－トリフルオロ－５－ホルミル－安息香酸（９．１ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて１時間攪拌した。この溶液に２Ｍ　ＨＣｌ（９０ｍｌ）を加え、有機層を抽出した。有機層を再度、２Ｍ　ＨＣｌ（９０ｍｌ）で洗浄し、有機層を抽出した。有機層に飽和重曹水（７０ｍｌ）を加えて、水層を抽出した。有機層に再度、飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、水層を抽出した。水層を合わせた後、ｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を含む溶液を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），２．０４－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：３５６［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程３：２，３，４－トリフルオロ－５－［（３－カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　前工程にて得られた（Ｅ）－２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－エトキシ－４－オキソブトキシイミノ）メチル］安息香酸を含む溶液に２．５Ｎ　ＮａＯＨ（５４ｍｌ）を加えて溶解した。この溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応液に２Ｎ　ＨＣｌ（１３０ｍｌ）を加えた後、３５℃に昇温し、攪拌した。固体析出を確認後、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１２．７ｇ、２，３，４－トリフルオロ－５－ホルミル－安息香酸からの通算収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ１．８５－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ/ＭＳ(ＥＳ＋)：３２８［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程４：（Ｅ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　窒素雰囲気下、前工程にて得られた２，３，４－トリフルオロ－５－［（３－カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ヨードアニリン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、リチウムブロミド（１．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８．０ｍｌ）を加えて溶解した。－２０℃に冷却し、１．０Ｍ　リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１４．５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３時間攪拌した。この溶液に２Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、室温に昇温後、２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱した。０℃に冷却後、析出した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１．３ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ１．８５－１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ－)：５２１［Ｍ－Ｈ］－
工程５：５－［（３－カルボキシプロポキシアミノ）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（Ｅ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸（１５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却し、ボラン－ピリジン（８．７ｍｌ、８６．１ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩酸　酢酸エチル溶液（７２ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）を順次加え、同温にて１時間攪拌した。
　反応液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、室温に昇温後、ｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、有機層を抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ）および飽和食塩水（７５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し標題化合物を含む油状物を得た。さらに水層に飽和硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、ｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）にて有機層を抽出し、飽和食塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し標題化合物を含む油状物を得た。得られた標題化合物を含む油状物を合わせた（１７．４ｇ）。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ１．６３－１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ－）：５２３［Ｍ－Ｈ］－
工程６：３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イル）メチル］安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　前工程にて得られた５－［（３－カルボキシプロポキシアミノ）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）安息香酸を含む油状物（１７．４ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）に懸濁した。６０℃に昇温した後、同温で７時間攪拌した。２５℃に冷却後、減圧下で溶媒を留去した。再度、シクロペンチルメチルエーテル（７５ｍｌ）を加え、懸濁した。６０℃に昇温後、ジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。０℃に冷却後、２０分間攪拌した。析出した固体をろ過し、シクロペンチルメチルエーテルおよびジイソプロピルエーテル（１：５）の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１０．８ｇ、（Ｅ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸からの通算収率８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ－）：５０５［Ｍ－Ｈ］－
工程７：ナトリウム（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イル）メチル］ベンゾイル）（２－ヒドロキシエトキシ）アミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イル）メチル］安息香酸（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１０ｍｌ）とＴＨＦ（０．３９ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間３０分間攪拌した。
　反応液に公知文献（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，１９８７，２８２９）に記載の方法に基づいて合成することができる２－（アミノオキシ）エタノールのＴＨＦ溶液を加え、さらに１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）にて有機層を抽出した。有機層を３ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、０．１Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）および飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣に酢酸エチル（１．７ｍｌ）およびエタノール（０．３ｍｌ）を加えて溶解した。５℃に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７μｌ）を加え、同温にて１時間１５分攪拌した。固体析出を確認後、析出した結晶をろ過し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（６１ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ２．００（２Ｈ，，ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．４９－６．５４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）５－［（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　前工程にて得られたナトリウム（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イル）メチル］ベンゾイル）（２－ヒドロキシエトキシ）アミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．４ｍｌ）に溶解した。１Ｍ塩酸水溶液（０．２ｍｌ）および２０ｗｔ％食塩水（０．２ｍｌ）の混合溶媒を加え、室温にて８１分間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）にて有機層を抽出した。有機層を１０ｗｔ％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリル（０．６ｍｌ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にさらにアセトニトリル（０．６ｍｌ）を加え、６０℃に昇温し、溶解した。室温に冷却後、１時間攪拌し、固体析出を確認した。５℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。析出した固体をろ過し、５℃に冷却したアセトニトリル（２ｍｌ）で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（２１ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６) δ２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ），７．３９－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１１．９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２］
　工程Ｂにおける金属塩の添加効果について、以下に比較を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（Ｅ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－５－［（３－カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸合成における金属塩の添加効果の検討
　アルゴン雰囲気下、２，３，４－トリフルオロ－５－［（３－カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ヨードアニリン（２２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム、ヨウ化リチウムのいずれかの金属塩（０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１５ｍｌ）に溶解した。比較対象としての金属塩を添加しない場合については、金属塩を添加しない点を除き前記と同様の条件で、原料化合物をＴＨＦに溶解させた。
　これら３種類の溶液をそれぞれ－２０℃に冷却し、１．０Ｍ　リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（２９０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３．５時間攪拌した。この溶液に２Ｎ　ＨＣｌを加え、室温に昇温後、２－メチルテトラヒドロフランにて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物を得た。収率は得られた残渣の１Ｈ－ＮＭＲ分析に基づいて算出した。（内部標準物質：１，３，５－トリメトキシベンゼン）
　金属塩の添加による収率の比較を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
 ＊１実施例１記載の単離収率
　以上の結果から、添加物なしの場合と比べ金属塩（特にリチウムハライド）を添加した場合には反応効率が大きく向上することが分かった。
　本発明により、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬等を使用することなく、また反応制御可能な均一系からなる反応で構成された簡便かつ高収率な５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法が提供される。

Claims (10)

  1. 　下記式I：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し；
    　Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
    　Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
    　Ｒ４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを示し、該Ｃ１－６アルキル、該Ｃ２－６アルケニル、該Ｃ２－６アルキニルは、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、３－８員ヘテロ環および５－１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく、該３－８員ヘテロ環、該５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよく；
    　　Ｘは、下記式（i）で表される基；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    　（式中、
    　Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲａ－、または－ＳＯ２－を示し；
    　Ｚは、１～３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１～５個のアルキレンを示し；
    　Ｗは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＯＣＯＲａ、－ＣＯ-[ハロゲン原子]、－ＯＣＯＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３－８員ヘテロ環または５－１０員ヘテロアリールを示し、３－８員ヘテロ環、５－１０員ヘテロアリールはＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
    　オキソおよびハロゲンを除く前記置換基は、互いに結合してＣ３－１０シクロアルキル、または３－８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３－１０シクロアルキルまたは該３－８員ヘテロ環は、－ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１－６アルキル、－ＯＲａおよび－ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
    　それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、該Ｃ１－６アルキルは水酸基、Ｃ１－８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１～３個有していてもよい。）〕
    で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、および工程Ｄを含む方法；
    　工程Ａは、下記式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒ５はハロゲン原子またはＯ－ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１－６アルキル、またはＣ６－１０アリールであり、Ｒ３は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式（III）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Ｒ６は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル、またはＳｉ(Ｒｄ)３を表わし、Ｒｄは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールから選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕である化合物と反応させ、Ｒ６が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基－ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基へと変換して、下記式（IV）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
    　工程Ｂは、塩基および金属塩の存在下、工程Ａで得られた式（IV）で表わされる化合物を下記式（V）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させ、下記式（VI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
    　工程Ｃは、工程Ｂで得られた式（VI）で表わされる化合物を還元条件に付し、下記式（VII）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
    　工程Ｄは、前記工程Ｃで得られた式（VII）で表わされる化合物を下記式（VIII）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、Ｒ４は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させて、前記式（I）で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。
  2. 　工程Ｂにおいて、金属塩が、リチウム塩、マグネシウム塩、および／または亜鉛塩から選ばれる１種または２種以上である、請求項１に記載の方法。
  3. 　工程Ｂにおいて、塩基が、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドである、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　Ｒ５がフッ素原子である、請求項１－３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　工程Ｂにおいて、反応が非プロトン性極性溶媒中で－７８℃～２５℃で行われる、請求項１－４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ４は水酸基により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１－５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　Ｙ１は単結合、Ｙ２は－Ｏ－、および、Ｚが炭素原子１～５個のアルキレンである、請求項１－６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　Ｒ１がヨウ素原子であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれフッ素原子であり、Ｒ４がヒドロキシエチル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であり、Ｙ１が単結合であり、Ｙ２が－Ｏ－であり、Ｚが炭素数３のアルキレンであり、式(I)で表される化合物が下記式（IX）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される化合物である、請求項１－７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　下記式（IV）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは請求項１において定義した通りである〕で表わされる化合物を、塩基および金属塩の存在下、下記式（V）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     〔式中、Ｒ１、およびＲ２は請求項１において定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させる、下記式（VI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは請求項１において定義した通りである〕で表わされる中間体化合物の製造方法。
  10. 　下記式（X）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺは請求項１において定義したＲ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺとそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその薬学上許容しうる塩。
PCT/JP2013/081588 2012-11-26 2013-11-25 ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法 WO2014081024A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012257598A JP2016034900A (ja) 2012-11-26 2012-11-26 ５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法
JP2012-257598 2012-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014081024A1 true WO2014081024A1 (ja) 2014-05-30

Family

ID=50776200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2013/081588 WO2014081024A1 (ja) 2012-11-26 2013-11-25 ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2016034900A (ja)
WO (1) WO2014081024A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
US11964950B2 (en) 2020-01-22 2024-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Arylamide derivative having antitumor activity

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022312992A1 (en) * 2021-07-21 2024-02-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing arylamide derivative

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543055A (ja) * 1999-04-21 2002-12-17 ワーナー−ランバート・カンパニー ２−（ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の製造方法
WO2005028426A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
JP2005515251A (ja) * 2002-01-23 2005-05-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
WO2006011466A1 (ja) * 2004-07-26 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mek阻害物質としての５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543055A (ja) * 1999-04-21 2002-12-17 ワーナー−ランバート・カンパニー ２−（ｎ−フェニルアミノ）安息香酸の製造方法
JP2005515251A (ja) * 2002-01-23 2005-05-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
WO2005028426A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
EP1674452A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivative and use thereof as mek inhibitor
US20070105859A1 (en) * 2003-09-19 2007-05-10 Yoshiaki Isshiki 4-Phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (mek) inhibitors
JP4931419B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
WO2006011466A1 (ja) * 2004-07-26 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mek阻害物質としての５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類
KR101153556B1 (ko) * 2004-07-26 2012-06-11 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｍｅｋ 저해물질로서의5?치환?2?페닐아미노?벤즈아미드류

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANIS LOUIE ET AL.: "Palladium-catalyzed synthesis of arylamines from aryl halides. Mechanistic studies lead to coupling in the absence of tin reagents", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36, no. 21, 1995, pages 3609 - 3612 *
LEE, DAE-YON ET AL.: "Zinc trimethylsilylamide as a mild ammonia equivalent and base for the amination of aryl halides and triflates", ORGANIC LETTERS, vol. 7, no. 6, 2005, pages 1169 - 1172 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11964950B2 (en) 2020-01-22 2024-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Arylamide derivative having antitumor activity
WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
KR20220012195A (ko) * 2020-07-22 2022-02-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물
JP2022145416A (ja) * 2020-07-22 2022-10-04 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
JP7168734B2 (ja) 2020-07-22 2022-11-09 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
KR102550455B1 (ko) 2020-07-22 2023-06-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016034900A (ja) 2016-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6966590B2 (ja) オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス
JP5154227B2 (ja) Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩及びその調製
EP2307377A1 (en) Nicotinamide derivatives
WO2012100722A1 (zh) 一种制备消旋尼古丁的方法
AU2001277044A1 (en) Process for making N-aryl-anthranilic acids and their derivatives
JP2014516072A (ja) アピキサバン製造方法
JP2009040783A5 (ja)
WO2008005423A1 (en) Improved method of making sufentanil
US20080262039A1 (en) Vanilloid Receptor Ligands, Pharmaceutical Compositions Containing Them, Process For Making Them, and Use Thereof For Treating Pain and Other Conditions
AU2002239761A1 (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for treating of nervous systems disorders
WO2014081024A1 (ja) ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法
JP5680022B2 (ja) ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の合成方法及び結晶形態、ならびにそれを含む医薬組成物
CA2784933A1 (en) Processes for the purification of lubiprostone
MXPA03011728A (es) Formas cristalinas novedosas del acido 4-[4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] -1-hidroxibutil] -alfa, alfa -dimetilbencen acetico y su clorohidrato.
JP2020517674A (ja) ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法
TWI443100B (zh) 培美曲塞鹽的製法
CA2642452A1 (en) Process for preparing 1-halo-2,7-naphthyridinyl derivatives
US11242332B2 (en) Method for producing benzimidazole derivative
AU2013285078A1 (en) Saxagliptin salts
KR101123281B1 (ko) 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의제조방법
US20220411382A1 (en) 3-((r)-2-(amino-2-phenylethyl)-1-(2-fluoro-6 trifluoromethyl benzyl)-5-iodo-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione or a salt thereof, process for its preparation, and its use in the synthesis of elagolix
EP3448861B1 (en) A process for the preparation of 2-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
JP4307996B2 (ja) ４−メチルアミノ−４−フェニルピペリジンの製造方法
JP2018521061A (ja) ２−アミノ−イソニコチン酸の６−置換又は５，６−二置換誘導体の一般的調製方法
JP2018070607A (ja) アミノ基で置換されたオキサジアゾール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13857630

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14434497

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13857630

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP