PL71403B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Sumitomo Chemical Company Ltd., Osaka (Ja¬ ponia) ^^^^^^M Sposób wytwarzania pochodnych benzodwuazepiny IPlnzedimioftem wynalazku jest sposób wytwarza- intiia pochodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzo¬ rze 1, iw Jktóryim R oznacza irodlnilk alkilowy o 1—4 atomach wegla, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R i X maja wy¬ zej podlanie znaczenie, wykazuja silne dzialanie uspokajajacej i nasenne (|Lb H. Steiinbaicn i inni, J. Med. Cham., 6, 061).

Znanych jest ikillkia isfposoibów wytwarzania po¬ chodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie.

Zwiajzki te oitrz^miuje sie inp. z mala wydajnoscia przez reaikcje pochodnej 2-.aminobenzotfenjanu z chllorowodlcckiiem gliicyiny lub glicynianam etylu (opiie patentowy Niem. Rep. Fed. nr 1145 629) I al¬ kilowanie powstalego pirodulktu (L. H. Sternibach i iaund, J. Med. Chem,, 6, 261). Iiruny sposób polega na trealkicljii pochodnej ibenzofenonowej amidu kwa¬ su btfdmooctowego z amoniakiem i cyiklizacje (opis patentowy Niem. Rep. Fed. nr 1136 709) otrzyma¬ nej pochodnej amidu kwasu anoinooctowego, a na¬ stepnie aillkiJowianie otnzymanegKD prodiuktu (L. H. Sternibach i .inni, J. Med. Ohem., 6, 261 oraz opiiis patentowy iNiem. Rep. Fed. nr 1136 709).

Opisane wyzej sposoby maja jednak szereg wad, gdyz sa dosc skompldikowane, a wydajnosc produk¬ tu niewielka. Sposób wedlug wynalazku nie ma tych wad i fUimozldwia latwe wytwarzanie zwiaz¬ ków o wiziorze 1, w którym R i X maja wyzej po* dane znaczenie, z duza wydajnoscia i o wysokim stopniu czystosci. Sposób wedlug wynalazku pole¬ ga na utlenianiu nowych pochodnych 2-aminome- 5 tyloindolu o ogólnym wzorze 2, w Iktórym R i X maja wyzej podane znaczenie, lallbo soli tych po¬ chodnych. Taki proces przeprowadzania piecio- czlonowego pierscienia w pierscien siednTfioCTlono* wy za pomoca realkcjii inozszerzainiia pierscienia mie io zciatal diotyahczas opisany w Uteratuirze, and nawet nie sugerowano (takiej mozliwosci, Proces utleniania sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie stosujac jaiko srodek utleniajacy nip. Ikwas chromowy, ozon, nadtlenek wodoru, nad- 15 manganian potaisu, kwasy nadtlenowe, takie j«ik kwais nadmrówkowy, nadoctowy, natilbenzoeso* wy itp. Najkorzystniej jednaik stosuje sie 'kwas chromowy Llub ozon. Reakcje 'Utleniania prowa&ci sie korzystnie w temperaturze pokojowej, ale 20 mozna równiez stosowac temperature niasiza lub wyzsza od pokojowej. Reaikcjia przejbiega oiojiko- rzyistniej w obecnosci rozpulsizczalmlka, takiego jak woda, metanol, etanol, aceton, czterochlorek Wegla* kwas octowy, kwas siankowy itp. Srodek utlania- 25 J^cy stosuje sie w ilosci stechiornetrytcianej lub wiekszej., a jezeli proces utleniania prowiaidlHi sie za pomoca trójtlenku chiromowego w (kwasie octo¬ wym, wówczas korzystnie stosuje sie trójtlenek chromowy w ilosci <*> najmniej dwukrotnie wi$k» 30 szej od Lrównomolowej i proces ptfowaidEi w tim- 7140371 3 peraturze pokojowej. Pochodna 2-amdinometylain- dolu lub jej sól, mp, chlorowodorek, ibromowodo- rek, narazam, azotam, octan itp., rozpuszcza sie w rozpaiATtazalniku lub iwyitwarza zawiesime i mie¬ szajac dodaje sie srodek utleniajacy. Reakcja na ogól dobiega konca w ciagu 24 godzin. Otrzymany produkt Biurowy oddziela sie i w -razie potrzeby oczyszcza mia dinodze kanalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, mp. z\ etanolu^ Izopropamolu itp.

Otrzymana pochodna 'benzodwuazepimy o wzorze 1, w którytm R i X maja wyzej podane znaczenie, mozna pfrzepjrowadzac w sól, dzialajac kwasem, takim jak kwas solny, siarkowy, azotowy, fosfo¬ rowy, maleinowy, fumiairowy, bursztynowy, mrów¬ kowy lub octowy.

Nowe pochodne 2-amimometyloimdolu o ogólnym wzorze 2, iw kbóryim R i X maja wyzej podlane znaczenie, bedace prodiuktami wyjsciowymi w pro¬ cesie prowiaidzonyrn sposobem wedlug wynalazku, otrzymuje sie latwo przez redukcje pochodnej ni¬ trylu kwasu ilndolokajrboksylowego-2 o ogólnym wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie. Jako srodki redukujace sitosuje sie ta¬ kie srodki, które moga selektywnie redukowac grupe cyjanowa, pirzeprowaidzajac ja w grupe me- tyloamimiowa, .a inie dzialaja na grupe mitrowa i/lub atom chiiorowca, Przykladami takich srod¬ ków sa: wodorki' bonowe, boroetan, wodorek boro- glimowy, wodorek borowapniowy, a takze wodorki borosodowe polaczone 'trwale z halogenkaimi me¬ tali, inp. z halogenkami gliinu. Szczególnie korzyst¬ nie stosuje sie iboroetain, wprowadzajac go w sta¬ nie gazowym dlo mieszaniny reakcyjnej lub wy¬ twarzajac go w tej mieszaninie ina drodze reakcji np. wodorku iborosodowego z trójfluorkiem boru lub chlorkiem rteciowym. Reakcje prowadzi sie korzystinie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter, czterowodtorofurain, dioksan itp. [Po za¬ konczeniu ineakCji rozklada 'sie rnadmiar srodka re¬ dukujacego, mp. za pomoca wody lub 'kwasu, po czyim oddziela sie produkt i ewentualnie przepro¬ wadza go w sól z kwasem nieorganicznym lub or¬ ganicznym. Zwiazki te maja zdolnosc obnizania zawartosci cukru we .krwi.

Zwiazki o wzorze 3, w którym R i X maja wy¬ zej podane zniaiczeinie, wytwarza sie np. przez de- hydratacje amidu kwasu dindolokar(boksylowego-2 o ogólnym wzorze 4, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie. Jako srodki odwadniajace sto¬ suje sie np. halogenki fosforu, takie jak tlenochlo¬ rek,.: trójchlorek lub piedochlorek fosforu, albo chlorki kwasowe, takie jak chlorek kwasu p-to- luenosulfomowego, chlorek acetylu, chlorek tiony- lu, chlorek benzoilu itp. Reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, przy czym role rozpusz¬ czalnika mozespelniac sam czynnik dehydratyzu- jacy, uzyty w madmiarze.

^ Amidy kwasu iindolokairt>o!ksylowego-2 o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R-i X maja wyzej po¬ datne znaczenie, sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je mpu przez amitfiowanie odpowiedniej pochod¬ nej ^kwasil indolokafllboksylowego-2, która otrzy¬ muje sie mp. przez' cyklizacj% zwiazku benzeno--' dwuaizoniowego z pochodna estru a-benzylo-^-ke- tonokwiasu. 403 4 Przyklad I. Do mieszaniny 48,3 g chlorowo¬ dorku l-metytto-2-amaoiometylo-5 dolu w 323 g lodowatego kwasu octowego wkrapla sie chlodzac do temperatury 20—25°C roztwór 5 45,6 g bezwodnika chromowego w 45,6 g wody, po czym miesza sie w ciagu 1 godzimy, nastepnie utrzymuje w temperaturze 50—60°C w ciagu 6 go¬ dzin i chlodzi ido temperatury 5—d0°C. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa 2 porcjami po 50 g io kwasu octowego i nastepnie 30 g m-heksamu i su¬ szy. Otrzymany produkt addycji kwasu chromowe¬ go miesza sie z roztworem 24 g metanolu w 300 g wody i do otrzymanej zawiesiny, w temperaturze ponizej 25T! wkrapla sie 51,3 g 25% wodorotlenku 15 amonowego, az do uzyskania wartosci. pH co naj- miniej 9. Nastepnie miesza sie w temperaturze 10—15°C w ciagu 2 godzin, odsacza osad, przemy¬ wa go 3 porcjami po 140 g wody i suszy w tem¬ peraturze 80—90°C pod zmimejszonym cisnieniem, 20 otrzymujac 36,9 g (82,2% wydajnosci teoretycznej) 1-metyilo- 5-tfenylo- 7Hnitro- 1,3-dwuwodoro- 2 -l,4Hbenzodwuazepiiflionu>-2 o temperaturze topnie¬ nia 156—I157^C. Po praekrystalizowariiu z dzopro^ painolu produkt topnieje w temperaturze 158— 25 1590C- Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy chlorowodorek l-metylo-2-amiinometyio- -SHnitro-S-fenyflo^indolu wytwarza sie w nizej opi¬ sany sposób. 30 ia) Mieszanioie 37,5 g glicyny, 63 g lodowatego kwasu octowego i 80 g bezwodnika octowego mie¬ sza sie az do ustania egzotermicznej reakcji, po czym ogrzewa siie w temperaturze 70—75°C w cia¬ gu 1 godziny, a inastepnie dodaje ikolejino w tem- 35 peratuirze 50—60°C 41 g bezwodnego octanu sodo¬ wego, 64 g aldehydu benzoesowego i 150 g bez¬ wodnika 'octowego. Nastepnie mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze 120°C w ciagu 3 godzin, mieszajac, po czym dodaje 68,6 g chlorowodorku 40 p-niibrofanylohydirazyiny zawierajacego 78,1% wol¬ nej hydrazyny i 200 g stezonego kwasu solnego, utrzymujac temperature 50—80°C. Mieszanine mie¬ sza sie inastepnie w temperaturze 95—1009C w cia¬ gu 2 godzin, po czym chlodzi do temperatury 45 0°—5^C i miesza w ciagu 1 godziny. Odsacza sie otrzymany osad, przemywa go mieszanina 60 g wody z 50 g metanolu i inastepnie 100 g wody.

Surowy produkt rozpuszcza sie w roztworze 36 g wodorotlenku potasowego w 1260 g wody, miesza- 50 jac w temperaturze 95—100%: w ciagu 30 minut, po czym przesacza w temperaturze powyzej 60QC, przesajcz zakwasza silnie 'stezonym kwasem solnym i chlodzi do temperatury pokojowej. Osad o bar¬ wie zóltej odsacza sie, przemywa woda i suszy, 55 otrzymujac 71,1 g (71,9% wydajnosci .teoretycznej w przeliczeniu ina p-initrofenylohydrazyine) 'kwasu 5^nitro-3^6nylamdcrtokarboksylowego-2 topnieja- cego z objawami rozkladu w temperaturze 276^ 278°C. 60 b) Mieszanine 67,8 g kwasu 5-nitro-3-fenyloindo- [okarbpksylowego-2, 420 g toluenu i 43 g chlorku tionylu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 75—90°C w ciagu I godzimy, po czym energicznie mieszajac w temperaturze ponizej 50°C przez mie- 65 szainine przepuszcza sie amoniak, wytwarzajac5 amid kwasu 5-ini1;[no-3-fenylaiindiolokairboiksylc>we- gc-2. Nastepnie do (mieszaniny dodaje sie stopnio- wo 74 g tlenochlorku fosforuj miesza w tempera- turze 100—405°C w ciagu 3 godzin, nastepnie chlo¬ dzi i dodaje 300 g zimnej wody. Osad odsacza sie, przemywa mieszanina 20 g wody z 30 g metanolu, nastepnie 350 g wody li na 'koniec 2 porcjami po 50 g ^mieszaniny metainiolu z woda (2:3). Po wysu¬ szeniu otrzymuje sie 57,6 g (91,0% wydajnosci teoretycznej) nitrylu kwasu 5-iniitro-3-fenyloimdolo- karbokisylowego-2 w posrbaai drobnych krysztalów o'barwie jasnobirazowej, topniejacych w tempera¬ turze 255—257°C. c) 45 g 50% roztworu wodnego wodorotlenku potasu, 250 g acetonu i 52,7 g nitrylu kwasu 5-ni- tix>-3-fenyloindolokarboksylowego-2 miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym do mieszaniny wkrapla sie 37,8 g siarczanu dwumetylu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwiroitna w ciagu 2 godzin, nastepnie chlodzi i miesza w temperaturze 0°—5°C w ciagu 1 godzimy. Osad odsacza sie, przemywa 300 g wo¬ dy, 100 g metanolu i suszy, otrzymujac 50,4 g (90,9% wydajnosci teoretycznej) nitrylu kwasu 1-metylo- 5-nitno- 3-fenyloiindolokailboksylowego-2 w postaci "krysztalów o barwie zóltej, topniejacych w temperaturze 222—223°C. d) Do zawiesiny 48,7 g nitrylu kwasu 1-metylo- -5-n!itro-3-fenyloindOlokarboksylowego-2 i 7,32 g sproszkowanego wodorku borowosodowego w 307 g bezwodnego czberowodofrofuranu wkrapla sie mie¬ szajac roztwór 29,8 g eterowego kompleksu trój- fluarku boru w 29 g bezwodnego czteirowodioroiU'- raniu, otrzymujac miieszanine w temperaturze po¬ nizej 40°C. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, inastepnlie chlodzi i wkrapla iroztwór 3,7 g stezanego kwasu siolnegio w 13 g wody i dodaje 70 g wody. Nastepnie od- destylowuje sie czterowiodorofuran, dodajac stop¬ niowo 105 g wody, po czym w temperaiLurze 70—80X1 wkrapla sie 70 g stezonego Ikwasu solne¬ go, miesza w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, chlpidtzl, odsacza osad, przemywa go woda i suszy.

Otrzymuje sie 49,7 g (89% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-imety,lo-2-amiijnometylo-5-nitro-3- -ienyioindolu w postaci proszku o barwie zóltej, topniejacego z objiawami rozkladu w temperaturze 265—269°C.

Przyklad II. Do zawiesiny 180 g chlorowo¬ dorku 1-metylo-2-amiinometylo-3-i(o-'chlorofenylo)- -5-nitroindolu w 1085 g lodowatego kwasu octo¬ wego wkrapla sie w temperaturze pokojowej roz¬ twór 153 ig bezwodnika chromowego w 150 nil wo¬ dy, po czym .dodaje sie 75 g stezonego kwasu siar¬ kowego i miesza w temperatuirze pokojowej w cia¬ gu .20 imiinut, a nastepnie w temperaturze 80—85°C w ciagu 5,5 g6dzin. Do otrzymanej mieszaniny wtanaplLa sie mieszajac i chlodzajc 920 g 50% wod¬ nego roztworu wodorotlenku isodowego, wlewa ca¬ losc do wody, odsacza^ otrzymany osad i przemywa go woda, otrzymujac 106 g (63,0% wydajnosci teo¬ retycznej) l-metylo-5-(o-^hlorof'enylo)-7-imtro-l,3- 403 6 -dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepiinionu-2 o tem¬ peraturze topnienia 186—189°C. Produkt, pirzekry- stalizowany z dioksanu topnieje w temperaturze 194,5—195QC. 5 Chlorowodorek l-mjetylo-2-ia3mLnometylo-3-(o- -chloroifen3^1io)-5Hnitiroinjdolu, stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy, otrzymuje sie w nizej opisany sposób. a) 122 ig (glicyny, 166 g kwasu octowego i 197 g 10 bezwodnika kwasu octowego miesza sie w tempe¬ raturze 70—75^C w ciagu i godziny, po czym chlo¬ dzi do temperatury 50^55°C, dodaje 133 g bezwod¬ nego octanu Slodowego, 208 g aldehyd^ o-chloro- benzoesowego i 452 g bezwodnika kwasu octowego 15 i miesza w temperaturze 115X1 w ciagu 3 godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury 70°C, dodaje 181 g p-initrofenylohydrazyny i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze inie wyzszej niz 75°C, po czym w temperaturze 50—60°C dodaje 925 g stezo- 20 nego kwasu solnego i mieszanine utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin i chlodzi do temperatury 0°C. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa wodnym roztworem meta¬ nolu i woda, produkt rozpuszcza we wrzacym 3% 25 roztworze wodnym wodorotlenku potasu, przesa¬ cza i osad przemywa goraca woda. Przesacz i po¬ pluczyny chlodzi sie, zakwasza 216 g stezonego kwasu solnego, odsacza otrzymany osad, przemy¬ wa go woda li suszy, otrzymujac 270 g (72,4% wy- 30 dajinosci teoretycznej) kwasu 3-(o-chlorofenylo)-5- -niitroiindolokarbioksyiowego-2 o temperaturze top¬ nienia 246—249°C. Produkt przekrystalizowany z benzenu i cMonaformu ma postac grainiastaslu- pcw o temperaturze topnienia 257—260qC. 3j b) Mieszanine 250 g surowego kwasu 3-(o-chloro- fenyl!o)-5-iniifcroiLndofljolkarboksylowego-2, 141 g chlor¬ ku tionylu i 1800 g toluenu miesza sie w tempera¬ turze 80^85°C w ciagu 1,5 godziny, chlodzi do tem¬ peratury 17°C i przez mieszainine przepuszcza mie- 40 szajac w temperaturze 40°C w ciagu 1 godziny gazowy amoniak. Nastepnie z mieszaniny usuwa sie nadmiar amoniaku przepuszczajac przez mie¬ szanine gazowy azot, po czym w temperaturze 20—30qC .dodaje sie 242 g tlenochlorku fosforu 45 i miesza w temperaturze 100—105°C w ciagu 3 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, rozciencza 1000 g wody, odsacza otrzymany osad, przemywa go woda i wodnym [roztworem metanolu i suszy, otrzymujac 203 g (86,7% wydajnosci teoretycznej) 50 nitrylu (kwasu 3-i(oHCMorofenyao)-5-initax>indotLokar- boksylowego-2 o temperaturze topnienia 215—217°C.

Produkt pirzekrystalizowany z etanolu mia postac plaskich krysztalów o temperaturze topnienia 218,5—2!20QC. 55 c) Do chlodzonej lodem zawiesiny 200 g surowe¬ go nitrylu -kwasu 3n(o^(^loro£e^lo)-5-niitroiindolo- karboksyillQiarego-2 w 436 g acetonu dodaje sie 150 g 50% roztworu wodnego wodorotlenku plotasu, pd czym wkrapla sie 127 g siarczanu dwiumetylu, mie- 60 sza w temperaturze 55—58^ w ciagu 2 godzin i ichlodzi. 'Otrzymany osad odsalcza sie, przemywa woda i wodnym (roztworem metanolu i sruszy, otrzymujac 197 g nitrylu kwasu 3-t(o^hlorofeaiyllo)- -l-metyio^5HmtroMdoloka!rbo^ o rtempe- 65 naturze topnienia 162—il63,5°C. Produkt pa^dkrysta- &!AI 7 lizowany z etanolu topnieje w temperaturze 163,5—165X3. d) Do zawiesiny 187 g .surowego nitrylu kwasu 1-metyllo- 3- (onchlorofenylo)- 5nni!troimdolokarfoo- ksylowego-2 w 1020 ,g bezwodnego czterowodoro- 5 furanu dodaje 'sie 25 g sproszkowanego 'wodorku borowolsiodowego, pio czym mieszajac w temperatu¬ rze ponizej 40X1 wkrapla sie roztwór 102 g ete¬ rowego kompileksu trójffluorku boru w 99 g bez¬ wodnego cztefrowodorofuranu. Nastepnie miesza 10 sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w iciagu 3 gadzim. Nadmiar wodorku rozklada slie dodajac 57 g 6% wodnego roztworu kwasu solnego i roz¬ ciencza 240 g wody, odjparowuje czterowOdorofu- 15 ran, do pozostalosci wkrapla w temperaturze 70°C 240 g stezonego kwasu solnego, ogrzewa mieszani¬ ne w temperaturze 80°C w ciagu 1 godziny i chlo¬ dzi. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i suisizy, otrzymujac 185 g (89,0% wydajnosci iteore- 2o tycznej) crilorowodorku l^metylo-2-amimometylo-3- -(o-chloroifenyiLO')-5-ini,troindaliu, topniejacego z ob- jawiami rozkladu w temperaturze 249°C. Próbka prtoduiktu przekrystalizowana z etanolu i eteru ma posffcac graniiastoslupów o barwie zóltawej, topinie- 25 jacych w temperaturze 254,5—256,0°C.

Przyklad III. Do zawiesimy 2 g chlorowodor¬ ku l-imetylo-2-iaimiinometylo^3-(o-fluarofenyilo)-5- -nitroindolu w 30 g lodowatego 'kwasu octowego 30 wkrapla sie miieszajac w temperaturze 30—40*C roztwór 1,8 g bezwodnika chromowiego w 1,5 ml wody, miesza w temperaturze pokojiowej w ciagu 3 godzim, po czyim w temperaturze 40—50°C wkrap¬ la mieszajac 28% roztwór wodorotlenku amonu. 35 Otrzymana [miesaaniine rozsiencza isie 200 rnl wo¬ dy, ekstrahuje chloroformem, wyciag plucze woda, suszy nad Ibezwodmym siarczanem sodu i odparo¬ wuje, otrzymujac 1,2 g (64,3% wydajmosci teore¬ tycznej) lHmetylo-5-'(o-fluorafenyl)o)-7-'nitro-l,3- 40 -dwuwodoro-2H-ll,4-benzodwuazepinonu-2 o tem¬ peraturze topinienia 166—168°C. Produkt pirzekry- stalizowany z 'metanolu ma piositac prawie bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 170—1711*0. 45 Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy 1-metylo-2-amimometylo-3-i(o-fluorofe- nytio)-5Hnitroiridol wytwarza isie w nizej opisany sposób. 50 a) 122 g iglicyny, 166 g kwasu octowego i 197 g bezwodmikia octowego miesza sie w temperaturze 70—75°C w ciagu 1 godzimy, ipo czyim chlodzi do temperatury 50—55°C li dodaje 133 g bezwodnego octanu sodowego, 183 g aldehydu o-fluorobeinzoeso- 55 wego i 45!2 g bezwodnika octowego-. Mieszanine miesza sie w temperaturze 105qC w ciagu 3 godzin, chlodzi do (temperatury 70^C i dodaje 181 g p^ni- trofenyilohyidrazyny, utrzymujac temperature poni- zej 75X!. Nastepnie mieisza -sie w ciagu 30 mamut 50 i dodaje 925 g stezonego kwasiu 'solnego w tempe¬ raturze 50—60°C, po czym utrzymuje mieszanine w stanie w-rzenia pod chlodnica 'zwrotna w ciagu 2 godzin, ii chlodzi do temperatury 0°C. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa wodnym roztworem 65 8 metanolu i woda, rozpuszcza we'wrzacym 3% roz¬ tworze wodnym wodorotlenku potasu, .przesacza na goraco i mierozpuszczalina substancje przemywa wrzaca woda. Przesacz i popluczyny zakwasza sie 216 g stezonego kwasu solnego, odsacza otrzymany osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 260 g (79% wydajmosci teoretycznej) kwasu 3-(o-fluaro- fenylo)-i5-mi1roindolokarboksylowego-2. Produkt przekrystalizowany z metanolu ma postac iglastych krysztalów o temperaturze topnienia 292—294°C. b) 10 g ikwasu 3-(o-fluorofenylo)-5-mitroindolb- karboks.yllowego-2, 14 g chlorku itionyiu i 40 ml toluenu miesza sie w stanie wrzenia pod 'Chlodni¬ ca zwrotna, po czym odparowujje rozpuszczalnik i madmiar chlorku tionylu i pozostalosc miesza z 150 ml eteru. Otrzymana zawiesine chlodzi sie do temperatury 3°C i mieszajac przepuszcza gazowy amoniak w ciagu 20 minut, po czym pozostawia do krystalizacji. Osad odsacza sie, przemywa wo¬ da, eterem i ponowmie woda i suszy, otrzymujac 8,3 g (83,3% wydajmosci teoretycznej) amidu kwa¬ su 3^(o-fluorofenylo)-5nniitroindolokarboksylowego-2 c itemperaturze topnienia 268—270°C. Po przekry- stalizowaniu z mieszaniny letanolu z chloroformem produkt ma postac graniastoslupów o barwie zól¬ tej,, topniejajcych w temperaturze 271—273°C. c) Mieszanine 7 g amidu kwasu 3-(o-fluorofeny- lc)^5-jnitroindolokarboksylowego-2 i 37 g tleno¬ chlorku fosforu ogrzewa sie mieszajac w tempera¬ turze 90—95°C w ciagu 30 minut, po czym chlodzi, rozciencza 350 mil wody i alkalizuje 28% wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i wodnym roztwo¬ rem metanolu i suszy, otrzymujac 6,45 g (98%) .ni¬ trylu kwasu S-^o^fluorofenyloJ-S-miitroindolokarbo- ksylowego-2 o temperaturze topnienia 230^232°C.

Produkt przekrystalizowany z etanolu ma postac iglastych krysztalów o barwie zóltawej, topnieja¬ cych w temperaturze 232—234T!. d) Do mieszaniny 0,8 g 63% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym li 5 ml toluenu do¬ daje sie roztwór 5 g nitrylu kwasu 3-^(o-fluorofe- nydo)-5-,nitroiindolokarboiksylowego-2 w 50 ml dwu- metyloformjamidu, po czym do otrzyimajnego roz¬ tworu wkrapla sie w itemperaturze 15—20QC 4 g jodku metylu, miesza w temperaturze 25°C w cia¬ gu 30 minut i rozciencza woda. Otrzymany osad odsajcza sie, przemywa woda i isuszy, otrzymujac 5,0 g (95,2% wydajmosci teoretycznej) initryiu kwa¬ su 1^metylo-3-i(o-[fluorofenylo) -5-m!itro:indoiokarbo- ksylowego-2 o temperaturze topnienia 211—213°C.

Produkt przekrystalizowany z etanolu ma postac iglastych krysztalów o temperaturze topnienia 215—216°C. e) Do zawiesimy 4 g nitrylu ikwasu lnmetylo-3- -(o- fluorofenylo)- 5- nitroindoMcarboksylowego-2 w 30 ml bezwodnego czterowodarofuranu dodaje sie 0,62 g sproszkowanego wodorku borowosodo- wego, po czym mieszanine chlodzi sie i miieszajac wkrapila roztwór 2,63 g kompleksu eterowego tirój- fluorku boru w 5 ml bezwodnego czteriowodorofu^ ranu. Mieszanine miesza isie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 ;godziiny, po czym w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.71403 ID Nastepnie rozklada sie nadmiar wodorku dodajac 2.4 g 8% wodnego roztworu kwasu solnego, odpa¬ rowuje cztea^owodorofuran pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc nozpuszcza w 40 mil izopro- painolu. Do otrzymanego roztworu doldaje sie 5 w temperaturze 70—80°C 5,7 g stezonego kwasu solnego i miesza w temperaituirze 6G—70°C w ciagu 1.5 godziny, po czym chlodzi do (temperatury 20°C i 'rozciencza 50 ml wody. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 2,5 g 10 (54,9% wydajnosci teoretyicznej) chlorowodorku 1-motylo- 2-aminometylo- 3H(o^£luorofenyio)- 5-ni- troiindolu. Produkt przekrystalizowany z mieszani¬ ny etanolu z eterem ima postac graniastoslupów o barwie zóltawej, topniejacych w temperaturze 15 259—260T! z objawami rozkladu.

Przesacz po oddzieleniu Ikzystalicznetgo produk¬ tu zobojetnia sie 28% roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahuje eterem. Wyidiag eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy mad bezwodnym siarczanem 20 sodowym i odparowuje, otrzymujac 1,2 g (29,6% wydajnosci teoretycznej) lnmetylo-2-iamjiinonietylo- -3H(o-fluoiro!fenyiLo)-5-iniitroijnjdolu w postaci wolnej zasady, która przekrystalizowana z etanolu ma pdstac graniastoslupów o barwie zóltej topnieja- 25 cych w temperaturze 121,5—123,5°C. 30 40! Przyklad IV. Do zawiesiny 6,5 g 1-metylo- -2-amiiniometylo-3-fenylo-5-nitnoiindolu w 65 ml lo¬ dowatego kwasu octowego wkrapla sie mieszajac w temperaturze 20°C roztwór 6,5 g bezwodnika chromiowego w 6,5 ml wody, po czym miesza w temperaturze pokojowej w .ciagu nocy i dodaje 195 ml wody. Eto otrzymanej mieszaniny wttarapla oe 35 sie mieszajac i chlodzac 100 ml 28% roztworu wo¬ dorotlenku anionu, odsacza ipowstaly osad i tsuszy, otrzymujac 5,9 g surowego produktu o temperatu¬ rze topnienia 135—140°C. 'Po piTzekrysltailiizowaniu surowego produktu z etanolu otrzymuje sie 3,8 g 1-metylo- 7Hnitro- 5-fenylo- ily3-dwuw)ódoro- 2H- -l,4-benzodwuazepinonu^2 w postaci kirysztalów o barwie zóltej i o temperaturze topnienia 153— 156°C. Produkt prcekrystailizowiany powtórnie z etanolu ma barwe jasnozólta i topnieje w tem¬ peraturze 156—il56,5°C. 45 Przyklad V. Do mieszaniiny 8,1 g chlorowo¬ dorku 1-metylo-2-amiinometylo-3-fenylo-5-nitroin- dolu w 80 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla cn 50 sie mieszajac w temperaturze 23—30°C [roztwór 8 g bezwodnika chtromowego w 8 ml wody, po czym miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.

Nastepnie do ochlodzonej mieszaniny wkrapla sie mieszajac kolejno 240 ml wody i 125 ml 28% iroz- bb 55 tworu wodorotlenku amonu. Otrzymany osad od¬ sacza sie, przemywa woda i przeferysltalizowuje z 70 ml etanolu, otrzymujac 4,1 g l-metylo-7-ni- tro- 5-fenylo- 1,3-dwuwodoro- 2H- 1,4-benzodwu- azepiinonu-2 o temperaturze topnienia 156—il57°C.

Przyklad VI. Do zawiesiny 10 g chlorowo¬ dorku l-metylo-2-aaiianometylo^-fenylo-5-nitroiri- dolu w 100 ml lodowatego kwasu octowego wlsrap- la sde mieszajac w temperaturze 16—21°C (roztwór 65 8,6 g bezwodntiika chromowego w 8,8 ml wody, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu nocy, odsacza otrzymany osad, przemywa go lodowatym kwasem octowym i suszy. Otrzymuje sie 10,5 g stalego produktu o barwie z&tobruaiat- nej i o temperaturze topnienia 181—183^(2. 9,5 g tego produktu miesza sie z 'rozcienczonym wodo¬ rotlenkiem amonu, substancje -nie rozpuszczona odsacza, [przemywa woda i suszy, otrzymujac 5,6 g 1-metylo- 7-nitro- 5-fenylo- l,3ndwuwodoro- 2H- -l,4-benzodwuazepfijnonu-2 o temperaturze topnie¬ nia 149—'lse^C. Po przekrysitalizowaniu z etanolu z idodatkiem wegla aktywowanego otrzymuje sie 3,85 g niemal bezbarwnego produktu fcrystaMczne- go o temperaturze topnienia 156—158°C.

Przyklad VII. Pirzez mieszanine 10,0 g 1-me- tylo-2-amLnometylo-3-fenylo-5-nitroindolu w 120 ml lodowatego kwasu octowego przepuszcza sie w temperaturze 20—25°C w ciagu 3,5 godziny stru¬ mien zozonizowanego tlenu, po czym otrzymana mieszanine wkrapla sie chlodzac do roztworu 150 ml 28% wodorotlenku amonu w 300 ml wody.

Nastepnie mieszanine ekstrahuje sde cMoroifiormem, polaczone ekstrakty przewyma woda, suszy nad1 siarczanem Sadowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 100 ml goracego etanolu, chlodzi i' inierozpuszczona sub¬ stancje oddziela przez dekantaoje. Roztwór etano- lcwy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatogratfuje na zelu krzemionko¬ wym, eluuijac benzenem, przy czym otrzymuje sie 2^am'iinometylo-5^nitrobenizofenon, a przez dalsze eluowanie chloroformem otrzymuje sie 1-metylo- -7-initro- 5-fenylo- 1,3-dwuWodoro- 2H- l,4nbenzo- dwuazepinon-2.

Przyklad VIII. Do mieszaniny 98 g bezwod¬ nika chromowego, 98 ml wody i 980 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie porcjami, mieszajac w temperaturze 25—26°C 98 g 1^metylo-2-amino- metylo-3-fenylo-5-nitroiindolu, po czym miesza sie w iciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wkrapla otrzymana mieszanine do ochlodzonego lodem roztworu 1,3 litra 28% wodo¬ rotlenku amonu w 6 litrach wody, uitrzymujac temperature ponizej 10°C. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 163,9 g surowego l-m.etyic^7Hnitrx>-5-fenylo-l,3-dwuwodo- ro-2H^l,4-benzadwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 133—140°C. 10 g surowego produktu (roz¬ puszcza sie w 20 ml dwumetyloformamidu, do roz¬ tworu dodaje wegla drzewnego, przesacza i przez przesacz przepuszicza gazowy chlorowodór. Otrzy¬ many osad odsacza sie, przemywa dwumetylofor- miamidem i etanolem, a nastepnie suszy, otrzymu¬ jac chlorowodorek lHmetylo-7Hnitro-5-fenylo-l,3- -idwuwodoo:oH2H-l,4-benzodwuazep!inonu-2 O tempe¬ raturze topnienia 227—234°C (Objawy rozkladu).

Produkt ten miesza sie z 30 ml wody i mieszajac zobojetnia zawiesine amoniakiem. Otrzymuje sie 6,5 g l-metylo-7-aii-tao-5-fenyloHl,3-dwuwodoro^»- ^l,4-benzodwuazepinonu-2, zas po przeScrysfcalizo- wamiu z etanolu otrzymuje sde 5,7 g czystego* pro¬ duktu o temperaturze topnienia 156—158°C.71403 ii 'Zastrzez e in i a ,p a t era t o w e 1. Sposób wytwarzania pochodnych banzodwu- azepiiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oanacza rodfliJk lalkilowy o 1—4 oitamach wegla, a X ozna- caa atom wodoru lub chlorowca, znamienny tym, ze [pochodna 2-iamiinometylotindolu o ogólnym wzo¬ rce 2, w iktórym R i X maja wyzej podane zna- 12 czernie, albo ,sól tej pochodnej, poddaje sie w kwas¬ nym srodowisku reakcji z srodkiem utleniajacym, uzytym w stosunku co 'najmniej stechiometrycz- nym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje ma kwas chromo¬ wy lub ozon. r^ OiN^^Y0 = N Izór 4 KSW Zakl. Graf. W-wa, ul. Srebrna 16, z. 348-74/0 —125 + 20 egz.

Cena 10 zl