DE2646671A1 - 1,2,4-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazin-3- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,2,4-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazin-3- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2646671A1
DE2646671A1 DE19762646671 DE2646671A DE2646671A1 DE 2646671 A1 DE2646671 A1 DE 2646671A1 DE 19762646671 DE19762646671 DE 19762646671 DE 2646671 A DE2646671 A DE 2646671A DE 2646671 A1 DE2646671 A1 DE 2646671A1
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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Description

CHEMISCHE FABRIK YOK HEYDEN G'.m.b.H.
Volkartstraße 83
8000 München 19
"1,2,4-Triazolo/i,3-b7pyridazin-3-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 16. Oktober 1975, V.St.A., Nr. 623 124
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die niederen Alkylreste sind unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methylgruppe sowie unverzweigte oder verzweigte Butylgruppen.
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Venn die Reste R, und R,. niedere Alkylreste darstellen, sind Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methylgruppe und unverzweigte sowie verzweigte Butylgruppen. Vorzugsweise ist einer der Reste R und R^
ein Wasserstoffatom, insbesondere wenn der andere Rest einen niederen Hydroxyalkylrest darstellt. Die Hydroxylgruppe des
Hydroxyalkylrestes kann entweder endständig oder mittelständig stehen. Die Alkylkette enthält vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoff atome .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach mehreren Verfahrensweisen hergestellt werden. Gemäß einer Verfahrensweise wird ein 4—Halogen-6-hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel II
NH-NH
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und insbesondere ein Chloratom darstellt (hergestellt
nach dem in HeIv. Chim. Acta, Bd. 37 (1954-), S. 132 beschriebenen Verfahren) mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel III
N OC2H5 (in)
in der X ein Halogenatom mit der vorstehend angegebenen Bedeu tung ist, zum Halogenhydrazinopyridazinester der allgemeinen Formel IV
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(IV)
umgesetzt. Durch Cyclisation dieser Verbindung in Gegenwart eines Alkoholate, wie "beispielsweise eines Alkalimetallalko holatSjwie Natriumäthylat, wird das Triazolopyridazinon der allgemeinen Formel V
VNH
(V)
erhalten. Sodann können die Substituenten R und R eingeführt werden. Durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN ■*
beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise etwa Rückflußtemperatur, wird das Halogenatom substituiert. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der R^ eine acyclische oder cyclische Aminogruppe darstellt.
Durch Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V oder des R2-substituierten Produkts mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise einem niederen Alky!halogenid,wie Methyljodid oder Äthyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Kalium-
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carbonat, wird die entsprechende Verbindung erhalten, die in der 2-Stellung einen niederen AlkyIrest·R. trägt.
Gemäß einer anderen Ausfuhrungsform werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus einer Pyridazinverbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
hergestellt. Diese Verbindung wird nach dem vorstehend in HeIv. Chim. Acta angegebenen Verfahren erhalten. Die Umsetzung des Pyridazine der allgemeinen Formel VI mit einem Monocarbalkoxyhydrazin der allgemeinen Formel VII
HH2-HH-C00-nieder-alkyl (VII)
hergestellt nach dem in Ber.dtsch.Chem.Ges., Bd. 47 (1914), S. 2186 beschriebenen Verfahren, liefert ein Rp-substituiertes Triazolopyridazinon der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich die Verbindung der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
Zur Herstellung der R^-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Alkyl-Chlorid, -bromid oder -jodid, in Gegenwart einer Base, wie
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Kaliumcarbonat, auf die vorstehend beschriebene Weise alkyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Salze. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure und Toluolsulfonsäure. Die Salze können auch zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen dienen. Aus den Salzen wird durch Neutralisation mit einer Base, wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, die freie Base der allgemeinen Formel I erhalten.
Bestimmte Verbindungen bilden auch Salze mit Metallen, beispielsweise Alkalimetallen, wie Natrium, oder Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium. Diese Salze dienen zur Herstellung löslicher Derivate oder als Zwischenprodukte. Sie werden ebenfalls beansprucht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als Ataractica zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen eingesetzt werden können. Die Verbindungen sind ferner Antiphlogistica. Dies wurde im Rattenpfotentest nachgewiesen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ferner cardiovaskuläre Wirkungen. Sie können zur Senkung des
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Blutdrucks und zur vorbeugenden Behandlung von Angina pectoris verwendet werden. In Form von Arzneimitteln können die Verbindungen oral, lokal oder parenteral in üblichen Darreichungsformen gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 6-Chlor-1,2,4-triazoloZ4*,3-b7pyridazin-3(2H)-on
a) 6-Chlor-3-oxo-1,2,^-triazolo/i,3-h7pyridazin-2(3H^carbonsäurearylester und 3-Chlor-6-hydrazino-1(6H)pyridazincarbonsäureäthylester
102,2 g (0,7 Mol) 3-Chlor-6-hydrazinopyridazin werden in einer Lösung von 1400 ml wasserfreiem Äthanol und 77»8 g (0,77 Mol) Triäthylamin unter Rühren suspendiert. Sodann werden bei einer Temperatur von höchstens 3O0G 83,5 g (0,77 Mol) Chlorameisensäure äthylester eingetropft. Während der Zugabe des Chloiameisensäureäthylesters geht die Verbindung in Lösung. Die Lösung wird etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Während dieser Zeit tritt eine Fällung auf, die abfiltriert wird. Es handelt sich um 6-Chlor-3-oxo-1,2,4—triazolo/i^-b/pyridazin-2(3H^carbonsäurearylester. Ausbeute 954- g. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol bei 199 bis 2000G. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit etwa 800 ml Wasser'versetzt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 96 g (63,4-% d.Th. ) 3-Chlor-6-hydrazino-1(6H)pyridazincarbonsäureäthylester vom F. 156 bis 158°C.
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ΛΟ
b) 6-Clilor-1,2,4-triazoloZi,3-l27p7ridazin-3(2H)-on 39 g (0,18 Mol) 3-Chlor-6-hydrazino-1(6H)-pyridazincarbonsäureäthylester werden in eine Lösung von 4,9 S (0,216 Mol) Natrium in 400 ml wasserfreiem Äthanol eingetragen. Danach wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Natriumsalz von 6-Chlor-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-3(2H)-on abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und nach dem Trocknen in Wasser gelöst. Beim Ansäuern mit 25prozentiger Essigsäure fällt die Verbindung aus, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 26 g (85% d.Th.) der Titelverbindung, die nach Umkristaliisation aus Äthanol bei 273 bis 2740C schmilzt.
Beispiel 2 6-Chlor-2-äthyl-1,2,4-triazoloZ4,3-b7pyridazin-3(2H)on
Ein Gemisch von 1-5,2 g (0,08 Mol) des Natriumsalzes von 6-Chlor-1,2,4-triazoloZ4,3-b/pyridazin-3(2H)-on und 16,2 g (0,104 Mol) Äthyljodid in 150 ml Dimethylformamid wird 8 Stunden auf 55-bis 600C erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, abfiltriert und getrocknet. Nach TJmkristallisation aus Benzol werden 9,9 g (62,5%. d.Th. ) der Titelverbindung vom F. 150 bis 152°C erhalten.
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Beispiel 3 6-Butylamino-1,2,4~triazolo/^i,3-b7pyridazin-3(2H)-on
17 g (0,1 Mol) 6-Chlor-1,2,4-triazoloZi\3-b_7pyridazin-3(2H)-on und I50 ml n-Butylamin werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Me entstandene klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand in 250 ml V/asser gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei fällt die TitelverMndung aus. Ausbeute 18,6 g (90% d.Th.). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Acetonitril und Methanol (1:1) schmilzt die Verbindung bei 259 "bis 261°C.
Beispiel 4 6-Butylamino-2-äthyl-1,2,4-triazoloZi,3-b7pyridazin-3(2H)-on
Ein Gemisch von 15 g (0,075 Mol) 6-n-Butylamino-1,2,4-triazolo/zf,3-b7pyridazin-3(2H)-on und 52 g (0,375 Mol) pulverisiertes Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf 6O0C erwärmt und gerührt. Es wird das Kaliumsalz erhalten. Sodann wird das Gemisch mit 30 g (0,187 Mol) Ithyljodid versetzt und weitere 22 Stunden auf 6O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Salze abfiltriert, und das FiI-trat wird zur Trockne eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird mit Wasser gewaschen, abfiltriert, getrocknet und aus Xthylacetat "umkristallisiert. Ausbeute 12,4 g (70,5% d.Th.) vom F. 168 bis 169°C
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Beispiel 5 6-Butylamino-2-prop7l-1,2,4-triazolo/4,3-^7pyridazin-3(2H)-on
Das Produkt von Beispiel 3 wird gemäß Beispiel 4 mit Propylbromid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung in 86prozentiger Ausbeute erhalten, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat mit einigen Tropfen wasserfreiem Äthanol bei 183 bis 1850C schmilzt. Das Hydrochlorid wird durch Umsetzung "mit. einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol hergestellt.
Beispiel 6 6-Methylamino-1,2,4—triazolo/ί,3-b7pyridazin-3(2H)-on
20,5 g (0,12 Mol) 6-Chlor-1,2,4-triazoloZ4,3-b7pyridazin-3(2H)-on und eine Lösung von 14,85 g (0,48 Mol) Methylamin in 160 ml Benzol wird 5 Stunden in einem Autoklaven auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Beide Anteile der Titelverbindung werden mit verdünnter Salzsäure behandelt, abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 15,8 g (80% d.Th.) vom P. oberhalb 348°C.
Beispiel 7
6-Z(1-Methylpropyl)-amina7-1,2,4^rIaZoIoZi,3-b7pyridazin-3 (2H)-on
I3i8 g (0,075 Mol) 3-Chlor-6-(1-methylpropyl)-aminopyridazin werden mit 15»6 g (0,15 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 150 bis
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155°C (Badtemperatur) erhitzt. Fach etwa 10 Minuten schmilzt das Gemisch und es erfolgt eine heftige.Reaktion. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 220 bis 225°C an. Die Schmelze wird 10 Minuten auf diese Temperatur erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 75 ml Wasser gelöst und etwa 20 Minuten stehengelassen. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 6,7 g (4-3% d.Th. ). Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aceton behandelt und aus einem Gemisch von Acetonitril und Methanol (6:1) umkristallisiert und zur Auskristallisation im Kühlschrank stehengelassen. F. 214 bis 216°C.
Beispiel 8
6-(4-Methyl-1-piperazinyl )-1,2,4-triazolo^i, 3-b.7pyridazin-3(2H)-on-hydrochlorid (1:1)
Ein Gemisch von I7 g (0,08 Mol) 3-Chlor-6-/:K4-methylpiperazinyl_)7-pyridazin und 16 g (0,16 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin wird 20 Minuten auf 200 bis 2050C (Badtemperatur) erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch etwa 10 Minuten mit 250 ml heißem Äthanol verrührt und sodann abfiltriert und getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung wird aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 6,2 g (33% d.Th.) vom P. 320 bis 321°C (Zers.).
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Beispiel 9
6-</4-(2-Hydroxyäthyl )-1-piperazinyl7-1, 2,4~-triazolo/i, 3-b7-pyridazin-3(2H)-on
Beispiel 8 wird mit 0,08 Mol 3-Chlor-6-^i-/4-(2-hydroxyäthyl_)7-piperazinyl7-pyridazin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10 6-Pyrrolidino-2-äthyl-1,2,4-triazolo/i,3-b7pyridazin-3(2H)-on
Beispiel 3 wird mit Pyrrolidin wiederholt. Die Umsetzung wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt. Es wird das 6-Pyrrolidino-1,2,4-triazolo/5,3-b7pyridazin-3(2H)-on und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
6-(2-Hydroxypropyl)-methylamino-1,2,4-triazolo/4,3-b7pyridazin-3(2H)-on
Beispiel 6 wird mit (2-Hydroxypropyl )-methylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12 6-Piperidino-1,2,4-triazolo/i, 3-b.7pyridazin-3(2H)~on
Beispiel 3 wird mit Piperidin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 13 6-Mäthylamino-1,2,4-triazolo/4\3-b7pyridazin-3(2H)-on
Beispiel 3 wird mit Diäthylamin wiederholt. Es wird die Titel verbindung erhalten.
Beispiel 14 6-Hexylamino-2-methyl-1,2,4-^IaZoIoZi,3-b7pyridazin-3(2H)-on
Beispiel 3 wird mit n-Hexylamin wiederholt und das Verfahren gemäß Beispiel 4 mit Methyljodid durchgeführt. Es wird .das 6-Hexylamino-1,2,4-triazolo/4i3-i27pyridazin-3-(2H)-on und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15
6-(2-Hydroxyäthyl )-amino-2-äthyl-1,2,4-triazolo/i, 3-b_7pyridazin-3(2H)-on
Beispiel 6 wird mit Äthanolamin wiederholt und das Verfahren gemäß Beispiel 4 durchgeführt. Es wird das 6-(2-Hydroxyäthyl)-amino-1,2,4-triazolo/4,3-b7pyridazin-3(2H)-on und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16
6-(1-Piperazinyl)-1,2,4-triazolo/4,3-]27pyridazin-3(2H)-onhydrochlorid
Beispiel 8 wird mit 0,08 Mol 3-Chlor-6-(1-piperazinyl)-pyrida-
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zin wiederholt. Sodann wird das Verfahren gemäß Beispiel 4 durchgeführt. Es wird das 6-(1-Piperazinyl)-1,2,4—triazolo-/4i3-b7pyridazin-3(2H)-on-hydrochlorid und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel I7
6-/Di-C2-h7droxyäthyl)-amino7-1,2,4-triazolo/Ä",3-b7pyridazin 3(2H)~on
Beispiel 6 wird mit Diäthanolamin wiederholt. Es wird die Ti telverbindung erhalten.
Beispiel 18 6-J\2nino-1,2,4-triazoloZ/+,3-b7pyridazin-3(2H)-on
Beispiel 6 wird mit Ammoniak wiederholt. Es wird die Titelverb indung erhalten.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    yi 1,2,4-Triazolo/4,3-b7pyridazin-3-on~Derivate der allgemeinen
    Formel I
    in der Rx. ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest und Rp eine Gruppe der allgemeinen Formel
    "bedeutet, wobei R_ und R Wasserstoff atome, niedere Alkyl-
    3 4·
    oder Hydroxy alky Ire ste darstellen oder R-, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring bilden, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R. eine Äthylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 der allgemeinen Formel I, in der R2 eine n-Butylaminogruppe bedeutet.
  4. 4·. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 der allgemeinen Formel I, in der Rp eine Methylaminogruppe bedeutet.
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  5. 5. Verbindungen nach. Anspruch 1 und 2 der allgemeinen Formel I, in .der Rp eine (i-Methylpropyl)-aminogruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 der allgemeinen !formel I, in der Rp eine 4—Methylpiperazinylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe und R^ eine 2-Hydroxypropylgruppe bedeuten.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) ein Triazolopyridazinon der allgemeinen Formel V
    in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    in der R-, und R1, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia
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    mit einem den Rest Rx. liefernden Alkylierungsmittel "behandelt oder
    b) ein Pyridazin der allgemeinen Formel VI
    in der Rp die in Anspruch Ί angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    HH2-liH-C00-nieder-alkyl (VII)
    umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung;der allgemeinen Formel Ia mit einem den Rest R. liefernden Alkylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
    9· Arzneimittel mit psychotroper, antiphlogistischer und blutdrucksenkender Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7·
    0 9816/1 17
DE19762646671 1975-10-16 1976-10-15 1,2,4-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazin-3- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2646671A1 (de)

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