DE2649060A1 - 4-amino-pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3- carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-amino-pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3- carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2649060A1
DE2649060A1 DE19762649060 DE2649060A DE2649060A1 DE 2649060 A1 DE2649060 A1 DE 2649060A1 DE 19762649060 DE19762649060 DE 19762649060 DE 2649060 A DE2649060 A DE 2649060A DE 2649060 A1 DE2649060 A1 DE 2649060A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
compounds according
lower alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762649060
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dietmar Treuner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Publication of DE2649060A1 publication Critical patent/DE2649060A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CHEMISCHE FABRIK VON HEYDEN G.m.b.H.
8000 München 19, Volkartstrasse 83
11 4-Amino-pyrazolo/i,5-a7chinoxalin-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 3- 11. 1975, V.St.A., Nr. 628 277
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die niederen Alkylreste bedeuten unverzveigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt sind Chlor- und Bromatome. Besonders bevorzugt ist das Chloratom.
7 0 9 8 1 97 110 9
^2
Die basische Aminogruppe -N kann eine acyclische Amino-
gruppe darstellen, in der IL-, und R-* Wassers to ff a tome, niedere Alkylreste, Cyclo-nieder-alkylreste, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niedere Alkylreste, Carboxyl- oder Trifluormethylgruppen substituierte Pheiiylgruppen, vorzugsweise gegebenenfalls monosubstituierte Phenylgruppen, Phenyl-niederalkylen- oder Di-nieder-alkylaiaino-nieder-alkylengruppen bedeuten. Die niederen Alkyl- und niederen Alkylenreste entsprechen den vorstehend definierten niederen Alkylresten. Bevorzugt sind Reste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die Cyclo-nieder-alkylreste enthalten 3 bis 7 Kohlenstoffatoiae im Ring. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Bevorzugt sind die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe, insbesondere die Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Vorzugsweise bedeutet nur einer der Reste Rp oder Pw eine Phenylgruppe oder eine vorstehend definierte substituierte Phenylgruppe, eine Phenyl-nieder-alkylen-, Cyclo-nieder-alkyl- oder Di-niederalkylamino-nieder-alkylengruppe, während der andere Rest ein Viasserstoff a torn darstellt.
Beispiele für die acyclischen Aminogruppen sind die Aminogruppe, niedere Alkylaminogruppen,wie die Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino- und Isopropylaminogruppe, Di-nieder-alkylaminogruppen, wie die Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und Methyläthylaminogruppe, die Anilino-, 2-Trifluormethylanilino-, 2-Chloranilino-, 4-Bromanilino-, 3,5-Dichlqranilino-, 3,4-Dibromanilino-, 2-Carboxyanilino-, 4-Carboxyanilino-,
709819/1109
- 26A9060 Π
4-Methylanilino-, 3,5-Dimethylanilino-, Benzylamino-, Phenäthylamino-, Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-, Cyclopentyl-
amino-, Cyclohexylamine-, Cycloheptylamino-, Dimethylaminomethylamino-, Dimethylaminoäthylamino-, Methyläthylaminomethylamino- und Dipropylaminoäthylaminogruppe.
Die basische Aminogruppe -N^n kann auch einen heterocycli-
K3
sehen Rest bedeuten, in der R2 und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe bilden. Die heterocyclische Gruppe, vorzugsweise eine Piperidino- oder Piperazinylgruppe, kann auch durch einen Hydroxy-nieder-alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen oder zwei niedere Alkylreste, vorzugsweise in der p-Stellung, beispielsweise eine 4-Methylpiperazinyl-, 4-(Hydroxyäthyl)-piperazinyl-, 4-Methylpiperidino- oder 4-Phenylpiperazinylgruppe, sein.
Die Produkte der Beispiele sind bevorzugt.
In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, insbesondere einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, speziell die Butylgruppe, einen Cyclonieder-alkylrest, insbesondere die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe, oder eine Phenylgruppe oder die Gruppe
/R2
bedeutet eine Morpholino-, Piperazinyl- oder nieder-
709819/1109
Alkylpiperazinylgruppe, insbesondere die 4-Methylpiperazinylgruppe, oder eine 4-Phenylpiperazinylgruppe, und R^ ein Wasserstoff atom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden ausgehend von einem 2-Nitrophenylhydrazin der allgemeinen Formel II
(II)
in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden mit einem Alkoxymethylenoxalsäureester der allgemeinen Formel III
O O
W-O-,
nieder-A lkyl-o-CH=C
(in)
in der R und R1 niedere Alkylreste, vorzugsweise Äthylgruppen bedeuten, in Eisessig auf Temperaturen von etwa Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
COOR
(IV)
COQR.
709819/1109
wird in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, in Eisessig oder in einem Alkohol, wie Äthanol oder Butanol, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
COORi
(V)
oder ihrer Enolforin hydriert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird mit einem HaIogenierungsmittel, beispielsweise einem Pho sphor oxyhalo geni d, wie Phosphoroxychlorid, zur Verbindung der allgemeinen Formel VI
COOR1
(VI)
halogeniert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein
Chlor- oder Bromatom, darstellt. Die Verbindung der allgemeinen Formel VI kann nun erfindungsgemäß auf zwei Wegen in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden.
Gemäß einer Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Kaliumäthoxid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
7098 19/1109
26A9060
COOR,
1 (VIII)
nieder-alkyl
umgesetzt, die in der 4-Stellung einen niederen Alkoxyrest trägt. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird sodann mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VII
HN
(VII)
bei erhöhten Temperaturen umgesetzt.
Nach der anderen Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI unmittelbar mit dem Amin der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, und in einem Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethyläther oder einem Alkohol, zur Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt. Der erhaltene Ester der allgemeinen Formel I wird durch Hydrolyse, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Äquivalent einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,in einem Alkohol, wie Äthanol, in die entsprechende 3-Carbonsäure überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoff säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure, Phosphorsäure, Oxal-
709819/1109
säure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure oder Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure und Toluolsulfonsäure. Die Salze können auch zur Isolierung und Reinigung der Produkte dienen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-j ein Wasserstoff atom darstellt, bilden mit Basen Salze. Beispiele für die Salze sind die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie die Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Diese Salze können z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Esters mit einem Überschuß der Base hergestellt werden. Die Salze sind wertvoll zur Herstellung löslicher Derivate oder als Zwischenprodukte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischen Eigenschaften. Sie können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden. .
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) 1-(2-Nitrophenyl)-1H-pyrazol-4T5-dicarbonsäure-diäthvlester Eine Lösung von 5 g 2-Nitrophenylhydrazin in 50 ml Eisessig wird langsam und tropfenweise mit einer Lösung von 7,9 g Äthoxymethylenoxalsäureäthylester in 50 ml Eisessig versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mindestens 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungs-
709819/1109
-*■ 2643060 π
mittel zunächst unter Wasserstrahlvakuum und sodann unter dem Vakuum einer Ölpumpe abdestilliert. Der dunkle ölige Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 10 ml Diäthyläther versetzt und das Gemisch 24 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Dabei kristallisiert die Titelverbindung in Form von großen Kristallen aus. Ausbeute 11,5 g. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es v/erden 9,8 g gelbe Kristalle vom F. 45 bis 460C erhalten.
b) 4-Hydroxvpvrazolo/T,5-a7chinoxalin-5-carbonsäureäthylester
50 g des Produkts von Stufe (a) v/erden in 400 ml Eisessig gelöst unC bei 650C in Gegenwart von 0,2 g Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter Zusatz von Aktivkohle aus Dioxan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung in weißen matten Nadeln in einer Ausbeute von 28 g und vom F. 249 bis 2510C erhalten.
c) 4-Chlorpyrazolo/i, 5-a7ckinoxalin~3-carhonsäure-äthvlester Eine Lösung von 50 g des Produkts der Stufe (b) in 200 ml Phosphoroxychlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Phosphoroxychlorid abdestilliert. Die zurückbleibende Titelverbindung kristallisiert aus. Der Destillationsrückstand wird kurz mit Eiswasser verrührt und das Rohprodukt abfiltriert. Das Rohprodukt wird kurz über Kaliumhydroxid getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Die Titelverbindung wird in weißen Nadeln und in einer Aus-
7098 19/1109
beute von 39,5 g vom F. 105 "bis 1060C erhalten.
d) 4-Butvlamino-pyrazolo/T, 5-3.7chinoxalin-3-carbonsäure äthylester
7,98 g des Produkts von Stufe (c) zusammen mit 2,2 g n-Butyl-" amin und 3 g Triäthylamin in 50 ral Diäthyl englykoldime thyläther werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, die ausgefällte rohe Titelverbindung abfiltriert und aus Äthanol" umkristallisiert. Es werden 6,2 g feine weiße Kristalle vorn F. 960C erhalten,
Beispiel 2
4-Amino-pyrazolo/T.5-a7chinoxalin-3-carbonsäureäthvlester 2,76 g der in Beispiel 1 (c) erhaltenen Chlorverbindung werden 10 Stunden mit 25 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol bei Raumtemperatur gerührt. Die auskristallisierte weiße Titelverbindung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 1,76 g vom F. 235 bis 237°C.
Beispiel 3
4- (1 -Methylpropvl)-amino-pyrazolo/i, 5-a7chinoxalin-3-carbonsäureäthylester
Beispiel 1 (a) wird mit einer äquivalenten Menge 1-Methylpropylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 82 bis 84°C erhalten.
70981 9/1109
Beispiel 4
4-Cyclopropylamino-pyrazoloZi,5-a7chinoxalin-3-carbonsäure äthvlester
Beispiel 1 (d) wird mit einer äquivalenten Menge Cyclopropylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vqra P. 167 bis 169°C erhalten.
Beispiel 5
4-CyclohexYlaaino-pyr8.2olo i ZT,5--a7chinoxalin-3-carbonsäureäthylester
Beispiel 1 (d) wird mit einer äquivalenten Menge Cyclohexylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 132 bis 1350C erhalten.
Beispiel 6
4-Cycloheptylai3ino-pyrazolo/i, ^-aTchinoxalin-^-carbonsäureäthylester
Beispiel 1 (d) wird mit einer äquivalenten Menge Cycloheptylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 114 bis 115°C erhalten.
Beispiel 7
4- (4-Morpholinyl)-pvrazoloZT, ^-a17chinoxalin-3-carbonsäureäthvlester
Beispiel 1 (d) wird mit einer äquivalenten Menge Morpholin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 142 bis 143°C erhalten.
70981 9/1109
Beispiel 8
4- (4-Methyl-1-piperazinvl)-pyrazolo/J, 5-a7chinoxalin-3-carbonsäur eäthylester
Beispiel 1 (d) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Methylpiperazin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 234 bis 236°C erhalten.
Beispiel 9
4-C4-Phenvl-1-piperazinvl)-pyrazolo/i,5-a7chinoxalin-3-carbons äureäthyles ter
Beispiel 1 (d) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Phenylpiperazin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 134 bis 1350C erhalten.
Beispiel 10
4-Phenylamino-pyrazoloZi,^-a/chinoxalin-3-carbonsäureäthylester
Beispiel 1 (d) wird mit einer äquivalenten Menge Anilin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 145 bis 147°C erhalten.
Beispiel 11 ·
4-Phenylamino-pvrazolo/i,5-a7chinoxalin-3-carbonsäure 2,5 g des Produkts von Beispiel 10 v/erden 5 Stunden bei 400C mit 1 Äquivalent einer Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol verrührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Dabei fällt die Titelverbindung aus, die abfiltriert und aus
7 0 9 8 1 9 / Ί 1 0 9
Dimethylformamid umkristallisiert wird. F. 283 bis 285°C. Durch Umsetzung der Verbindung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird das Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 12
4-Butylamino-pyrazolo/T,5-a7chinoxalin-3-carbonsäureäthvlester
&) 5,5 g 4-Chlorpyrazolo/i,5-a7chinoxalin-3-carbonsäureäthylester werden 2 Stunden mit 10 ml einer 2 molaren Natriumäthylatlösung in Äthanol erhitzt. Die Lösung wird noch heiß filtriert. Beim Abkühlen kristallisiert der 4-Äthoxy-pyrazolo/ϊ,5-a/chinoxalin-3-carbonsäureäthylester in Form von weißen Nadeln. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,4 g weiße Kristalle vom F. 88 bis 900C.
b) 3 g des Produkts von Stufe (a) werden in 10 ml n-Butylamin 30 Minuten erhitzt. Dabei geht die 4-Äthoxyverbindung allmählich in Lösung. Danach werden 50 ml V/asser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird kurze Zeit gerührt. Dabei fällt die Titelverbindung in fester Form aus. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,3' g vom F. 95 bis 960C. Die Umsetzung der Titelverbindung mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol gemäß Beispiel 11 liefert die freie Säure. Die Umsetzung des Äthylesters mit überschüssigem Kaliumhydroxid liefert das Kaliumsalz.
7098 19/1109
Beispiel 13
4-(5-Dimethvlaminopro-pvlamino)-T3vrazolo/T,5-a7chinoxalin-· 3-carbonsäureäthylester
5,5 g 4-Chloropyrazolo/i, 5-a/chinoxalin-3-cart)onsäureäthylester werden mit 10 ml y-Dimethylaminopropylamin versetzt. Beim Erwärmen geht die Verbindung in Lösung. Nach 1 stündigem Rühren wird das Reaktionsgeinisch mit 200 ml Diäthyläther und 200 ml Wasser versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und· über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen hinterbleibt die Titelverbindung in kristalliner Form und wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 5,9 g vom F. 72 bis 740C.
Gemäß Beispiel 1 werden weitere Verbindungen durch Ersatz des in Stufe (d) verwendeten n-Butylamins durch das nachstehend in der ersten Spalte aufgeführte Amin und gegebenenfalls durch Verwendung eines R^-substituierten Nitrophenylhydrazins anstelle von 2-Nitrophenylhydrazin in Stufe (a) hergestellt. Die freien Carbonsäuren werden gemäß Beispiel durch Hydrolyse erhalten.
7098 19/1109
R-
N ^^ COOR,
N ' ^ ^ R2 N N ^
Beispiel
Amin· -N
CH.
-HiC2H5}2
-NHC3H5
7-Cl
H NC H 2 4
C2H5
C2H5 -NHbutyl
8-CH.
8-Br
HN NH
C2H5
-N NH
C3H7 -N(CH3)
6-Br
NH.
C2H5 -NH.
8-CH.
™G
C2H5
HN NCH CH OH
CH. N-CH CH OH H
m ^S11S
HN
CH.
C2H5
C2H5 -O-
C H
2 5
3
CH.
709 819/1109
Beispiel.
Amin R, R,
R/
25
Na -NH
9-Cl "
26
C4H9
-NH
CP.
Cl
Cl H -NH
Cl
Br
H NCH N(CH ) H -NHCH N(CH ),
7-Cl
30
H2N(CH2)2N(C2H5)2
HN(C4H9) H N(C4H9J2
32
ooh
-NH
33
34
8-CH
H NCH 2 Ca -NHCH3
7 09819/1109

Claims (15)

  1. Patentansprüche
    1/ 4-Amino-pyrazolo/i,5-a7chinoxalin-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I - '
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rp und R-* Wasserstoffatorae, niedere Alkylreste, Cyclonieder-alkylreste, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niedere Alkylreste, Carboxylgruppen oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppen, Phenyl-nieder-alkylen- oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylengruppen bedeuten oder R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe bilden, die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, einen Hydroxy-nieder-alkylrest oder einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert ist, und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, und ihre Salze mit Säuren und Basen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^, R2 und R-* Wasser stoff atome oder niedere Alkylreste und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten.
    70981 9/1109
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R>j einen niederen Alkylrest, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cyclo-nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe oder die Gruppe -N--. R eine Morpholino-, Piperazinyl-, nieder-Alkylpiperazinyl- oder 4-Phenylpiperazinylgruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoffatorn darstellt.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatorn bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der -N\p eine Amino gruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der -N\r einen niederen Alkylaminorest bedeutet.
  7. 7· Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der -N\R einen Cyclo-nieder-alkylaminorest bedeutet.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der -N'Cn eine Anilinogruppe bedeutet.
  9. 9· Verbindungen nach Anspruch 4,der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Äthylgruppe, R£ ein Wasser stoff a torn und R·* eine Butylgruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I,
    in der R1 eine Äthylgruppe bedeutet. _j
    70981 9/1109
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Äthylgruppe und -N\n eine Cyclohexylamine— gruppe bedeutet.
  12. 12. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Äthylgruppe, R2 ein Wasser stoff atom und R^ eine 1-Methylpropylgruppe bedeutet.
  13. 13· Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Äthylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom und R^ eine. n-Butylgruppe bedeutet.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    COOR1
    (VI)
    in der R^ einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom darstellt und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
    (VII R3
    709819/1109
    in der R2 und
    26A9060
    τ
    die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
    haben, in Gegenwart einer Base umsetzt oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    COOR,
    0-ni ©der-alkyl
    (VIII)
    in der R^ und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit dem Amin der allgemeinen Formel VII umsetzt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise zur freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
  15. 15. Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 13·
    709819/1109
DE19762649060 1975-11-03 1976-10-28 4-amino-pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3- carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2649060A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/628,277 US3994893A (en) 1975-11-03 1975-11-03 4-Amino derivatives of pyrozolo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylic acid and esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2649060A1 true DE2649060A1 (de) 1977-05-12

Family

ID=24518209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762649060 Withdrawn DE2649060A1 (de) 1975-11-03 1976-10-28 4-amino-pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3- carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3994893A (de)
JP (1) JPS5259196A (de)
DE (1) DE2649060A1 (de)
FR (1) FR2329282A1 (de)
GB (1) GB1551167A (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052393A (en) * 1975-11-03 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Substituted derivatives of pyrazolo [1,5-a]-quinoxaline-3-carboxylic acids and esters
US4033958A (en) * 1975-11-03 1977-07-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Morpholino derivatives of pyrazolo[1,5-a]-quinoxaline-3-carboxylic acids and esters
US4022782A (en) * 1975-11-03 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Piperazinyl derivatives of pyrazolo [1,5-a]-quinoxaline-3-carboxylic acids and esters
GB1551166A (en) * 1976-03-22 1979-08-22 Squibb & Sons Inc Pyrazolo (1,5-a)quinoxaline-3-carboxylic acid and derivatives thereof
US4197403A (en) * 1977-01-07 1980-04-08 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Aminosubstituted imidazo(1,2-A)quinoxalines
US4160097A (en) 1977-01-07 1979-07-03 Westwind Pharmaceuticals, Inc. 1-(2-Phenylureylene)imidazoles
GB1576077A (en) * 1977-04-13 1980-10-01 Roussel Lab Ltd 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives
FR2448541A1 (fr) * 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4260751A (en) * 1980-04-28 1981-04-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo [1,2-a][1,2,4] benzotriazines
JP2619614B2 (ja) 1994-12-07 1997-06-11 大同鋼板株式会社 断熱パネル及びその製造方法
JP2584955B2 (ja) 1994-12-07 1997-02-26 大同鋼板株式会社 変性ポリイソシアヌレート発泡体及びその製造法並びにポリオール組成物

Also Published As

Publication number Publication date
GB1551167A (en) 1979-08-22
US3994893A (en) 1976-11-30
FR2329282B1 (de) 1978-12-22
FR2329282A1 (fr) 1977-05-27
JPS5259196A (en) 1977-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2503815C2 (de) Indazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2037693C3 (de) 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate
DE1795769B2 (de) 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1231705B (de) Verfahren zur Herstellung von 2, 3-substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE2649060A1 (de) 4-amino-pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3- carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0122580B1 (de) Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
EP0507824A1 (de) Biskationische säureamid- und -imidderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2717549A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu eckige klammer auf 1,2,4 eckige klammer zu triazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2809720C2 (de)
DE2712791A1 (de) 10,11-dihydrobenzo eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu cyclohepta eckige klammer auf 1,2-b eckige klammer zu pyrazolo eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu- pyridin-5 (1h) on-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1169939B (de) Verfahren zur Herstellung von Dihalogen-amino-benzylaminen oder deren Saeureadditionssalzen mit physiologisch vertraeglichen Saeuren
DE2646671A1 (de) 1,2,4-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazin-3- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2159242A1 (de) Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1913154A1 (de) s-Triazin-Derivate,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2641499A1 (de) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-phenylpiperazinyl)-naphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2040510A1 (de) Neue Azepin-Derivate
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
DE2124907A1 (de) 3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate
DE2641747A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridin-5-ketone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH638525A5 (de) 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung.
DE1935671C3 (de) 2-Aminomethylindole und ihre Salze
DE1445073A1 (de) Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Benzodiazepin-Derivaten
DE2650780A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrimidin-7-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2511599A1 (de) Pyrroldiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1817791C3 (de) 2-Aminomethyl-3-phenylindole und ihre Salze mit Säuren

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee