CS237348B2 - Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione - Google Patents
Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione Download PDFInfo
- Publication number
- CS237348B2 CS237348B2 CS838034A CS803483A CS237348B2 CS 237348 B2 CS237348 B2 CS 237348B2 CS 838034 A CS838034 A CS 838034A CS 803483 A CS803483 A CS 803483A CS 237348 B2 CS237348 B2 CS 237348B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- radical
- methyl
- residue
- thienyl
- Prior art date
Links
- -1 5-substituted oxazolidine-2,4-dione Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- YNRDWSJIQSQHAX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)C)C(=O)OC1C1=CSC=C1 YNRDWSJIQSQHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNPAMTVSUKRXBH-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical class O1C(=O)NC(=O)C1C1=CSC=C1 YNPAMTVSUKRXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSDAKXOPLOZKIA-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C1=O)C(=O)OC1C=1C=CSC=1 NSDAKXOPLOZKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQITUTYZZSIHDR-UHFFFAOYSA-N 5-quinolin-8-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 PQITUTYZZSIHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- XCRUQTHNHVXPMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC)C(=O)OC1C1=CSC=C1 XCRUQTHNHVXPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- CKOYMSZSKGAXCC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,4-dioxo-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(=O)OC1C1=CSC=C1 CKOYMSZSKGAXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)C(O)=O JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VKCZTRLZMLQBQO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropanoyl)-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)C(C)C)C(=O)OC1C1=CSC=C1 VKCZTRLZMLQBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)NC1=O JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CN1 SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCOHNCZMIMYAN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromothiophen-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CSC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FWCOHNCZMIMYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMPFQWJYPORDTF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethoxythiophen-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CSC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NMPFQWJYPORDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKPISSJJWJWQN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromothiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 KVKPISSJJWJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUUTUSVQMRFKS-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloroquinolin-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(Cl)=CC=1C1OC(=O)NC1=O ZNUUTUSVQMRFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVBUPYLUZOCIP-UHFFFAOYSA-N 5-(6-fluoroquinolin-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(F)=CC=1C1OC(=O)NC1=O HQVBUPYLUZOCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGNBVSHJYAFNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-methoxyquinolin-5-yl)-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound COC1=CC=C2N=CC=CC2=C1C1OC(=S)NC1=O AVGNBVSHJYAFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMPDESHDQIFQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloroquinolin-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC=NC2=C1C1OC(=O)NC1=O CNMPDESHDQIFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRVOLTXRISDBO-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloroquinolin-8-yl)-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC=NC2=C1C1OC(=S)NC1=O WXRVOLTXRISDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBJWCPPDGWVEP-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methoxyquinolin-8-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=NC2=C1C1OC(=O)NC1=O AEBJWCPPDGWVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)S1 GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTCDJSQQRSWBK-UHFFFAOYSA-N 5-quinolin-8-yl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 AHTCDJSQQRSWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUATWYOXFZFIX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline-5-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 PZUATWYOXFZFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZMEPNMRCLGKV-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=C(C=O)C(Cl)=CC=C21 PAZMEPNMRCLGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUNBQTYAAUCTPN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 FUNBQTYAAUCTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCOMWQFSWWPJG-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;formic acid Chemical compound OC=O.CC(=O)OC(C)=O RDCOMWQFSWWPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GMOVLOOFKBYJOP-KVVVOXFISA-N magnesium;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O GMOVLOOFKBYJOP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M periodate Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- GONZPEDKQNWMOQ-UHFFFAOYSA-N sodium;5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.[Na].O1C(=O)NC(=O)C1C1=CSC=C1 GONZPEDKQNWMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů oxazolidin-2,4-dionu, zejména způsobu výroby určitých 5-thienyl a 5-chinolylderivátů oxazolidin-2,4-dionu, které jsou užitečné jako hypoglykemická činidla.
Přes již dřívější objev insulinu a jeho následující rozsáhlé použití při léčbě diabetes a přes novější objev a použití sulfonylmočovln (například preparátů chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid a tolazemid) a biguanidů (například preparátu phenformin) jako orálně aplikovatelných hypoglykemických činidel, je léčba diabetes stále málo uspokojivá. Použití insulinu, nutné u vysokého procenta diabetiků, u nichž nejsou účinná stávající syntetická hypoglykemická činidla, vyžaduje několikanásobnou denní injekční aplikaci, kterou si pacient obvykle provádí sám. Stanovení vhodného dávkování insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahu cukru v moči nebo krvi. Aplikace příliš vysoké dávky insulinu vede к hypoglykémii, která může mít za následek mírné abnormality v hladině glukózy v krvi, ale také až kóma, nebo dokonce i smrt. V případech, kdy jsou účinná, se před insulinem upřednostňují syntetická hypoglykemická činidla, která se snadněji aplikují a mají menší sklon vyvolávat těžké hypoglykemické reakce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemické prostředky však naneštěstí vykazují jiné projevy toxicity, které omezují jejich použití. Obecně však platí, že selže-li v individuálním případě některé z těchto činidel, může mít jiné činidlo v takovémto případě úspěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje neustálá potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo byla úspěšná v případě, kde jiná činidla selhávají.
Kromě shora jmenovaných hypoglykemických prostředků byla již popsána celá řada dalších sloučenin vykazujících tento typ účinnosti, jak v poslední době přehledně shrnul Blank [viz Burger‘s Medicinal Chemistry, 4. vydání, část II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979). str. 1057 až 1080].
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu jsou novými sloučeninami, a to nehledě na skutečnost, že oxazolidin-2,4-diony jsou jako skupina sloučenin dalekosáhle známé [rozsáhlý přehled těchto látek je uveden v práci Clark-Leiwis, Ghem. Rev. 58, str. 63 až 99 (1958)].
Mezi známé sloučeniny náležející do této skupiny patří 5-fenyloxazolidin-2,4-dion, různě popisovaný jako meziprodukt pro výrobu určitých antibakteriálních činidel /3-laktamového typu (viz americký patent č. 2 721 197], jako antidepresivní prostředek (viz americký patent č. 3 699 229) a jako* antikonvulsivní prostředek [viz Brink a Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), str. 1783 až 1788 (1972)], a dále sem patří řada 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů substituovaných na fenylovém kruhu, jako například 5-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion (viz King a Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3077 až 3079 (1961)], 5-(4-chlor fenyl)oxazdlidin-2,4-dion [viz Najer a spol., Bull. soc. chim. France, str. 1226 až 1230 (1961 ] ], 5- [ 4-methyll'enyl) oxazolidin-2,4dion [viz Reibsomer a spol., ). Am. Chem. Soc. 61, str. 3491 až 3493 (1939)] a 5-(4-aminofenyl )oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026), jakož i 5-(2-pyrryl)oxazolidin-2,4-dion [viz Ciamacian a Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1703 až 1714 (1886)]. Posledně jmenovaná sloučenina, pro kterou není dosud známo žádné upotřebení, vykazuje pouze relativně slabou hypoglykemickou účinnost (viz níže uvedenou tabulku I).
Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxazolidin-2,4-diony (konkrétně 5-methyl- a 5,5-dimethylderivát) byly již popsány jako kyselé zbytky vhodné pro přípravu adičních solí hypoglykemicky účinných zásaditých biguanidů s kyselinami [viz americký patent č. 2 961 377]. Nyní bylo zjištěno, že ani samotný oxazolidin-2,4-dion ani 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion nemají hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
V poslední době byla popsána skupina spiro-oxazolidin-2,4-dionových derivátů, které působí jako inhibitory reduktasý aldos a jsou tedy použitelné к léčbě určitých komplikací diabetů (viz americký patent číslo 4 200 642).
Způsob syntézy 3-aryloxazolidin-2,4-dionů (kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů, methylovými nebo methoxylovými skupinami) je předmětem dalšího patentu z poslední doby (viz americký patent č. 4 220 708). Použitelnost těchto sloučenin není specifikována.
Vynález popisuje způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných derivátů oxazolidin-2,4-dionu obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu formylovou, acetylovou nebo isobutyrylovou), benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo isopropoxykarbonylovou skupinu), alkylkarbamoylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (například N-methylkarbamoylovou nebo N-propylkarbamoylovou skupinu), cyktoalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (například N-cyk237348
loalkylové části (například N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu) nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku (například N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu), a
R1 buď představuje zbytek vzorce ve kterém
nebo
R1 má shora uvedený význam, načež se popřípadě
b) vzniklá racemická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením diastereomerních solí připravených s opticky aktivním aminem a regenerací opticky aktivních sloučenin obecného vzorce III okyselením, a/nebo se v nichž
Z' znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
Z“ znamená atom vodíku nebo halogenu, nebo R1 představuje zbytek vzorce (H)
Λ s
kde
X znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
XI znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R1 obsahuje bazickou dusíkatou funkci, vyznačující se tím, že se
a) oxiduje thiosloučenina obecného vzorce II
c) vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce
R2--C1 ve kterém
R2 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cyktoalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, neboi odpovídajícím anhydridem či isokyanátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, a/nebo se
d) vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl, a/nebo se
e) vzniklá sloučenina obecného vzorce 1, obsahující ve zbytku R1 bazický dusík, převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy- ve kterém
R1 má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III nálezu, v nichž R1 představuje zbytek uvedený výše v odstavci (il), v> případě, že X1 znamená atom vodíku, zahrnuje celý- soubor
5-(2-thienylj- a 5-(3-thienyl jderivátů oxazolidin-2,4-dionu, kde substituent X může být navázán na libovolném neobsazeném uhlíkovém atomu thiofenového kruhu, tj. sloučeniny vzorce
kde
X má shora uvedený význam a
O?: představuje oxazolidin-2,4-dionový kruh navázaný v poloze 5, přičemž mají-li oba symboly X a X1 jiný význam než vodík, může být druhý substituent navázán v libovolné volné poloze kteréhokoli z těchto^ šesti zbytků.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená, atom vodíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin, v nichž R1 obsahuje bazickou dusíkatou skupinu.
Předpokládá se, že vysokou účinnost charakteristickou pro tyto látky, zakládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny, v nichž R představuje některý z řady zbytků karbonylových derivátů definovaných výše, představují tzv. prekursory těchto léčiv, z nichž se karbonylový postranní řetězec odštěpuje hydrolýzou za fyziologických podmínek, za vzniku odpovídajících plně aktivních sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné kationické soli“ se označují takové soli, jakosoli s alkalickými kovy (například soli sodné a draselné), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté a horečnaté), soli hlinité, soli amonné a soli s Organickými aminy, jako- s ' benzathinem (N,N‘-dibenzylethylendiaminem), cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methylgukaminem), benethaminem (N-benzylf enethylaminem), diethylaminem, piperazinem, tromethaminem (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolem), - prokainem apod.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami“ se míní takové soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, mesyláty, maleáty, sukcináty apod.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypoglykemickoů účinnost, která umožňuje jejich klinické využití k snižování hladiny glukózy v krvi hyperglykemických savců, včetně lidí, na normální hodnotu. Speciální výhoda popisovaných sloučenin tkví v tom, že tyto látky snižují hladinu glukózy v krvi na normální hodnotu bez toho, že by způsobovaly hypoglykémii. Sloučeniny podle vynálezu byly testovány co do hypoglykemické (antihyperglykemické) účinnosti na krysách, - za použití tzv. testu tolerance glukózy, detailněji popsaného níže.
Vzhledem ke své vyšší hypoglykemické účinnosti jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Z těchto sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, jsou vzhledem , ke své vynikající hypoglykemické účinnosti nejvýhodnější tyto látky:
5- (8-c hinolyl) oxazo'lidin-2,4-dion,
5- (7-methoxy-8-chínolyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (6-chlor-8chinolyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (6-f luor-8-chinolyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (3-thieny 1) oxazolidin-2,4-dion,
5- (4-br om-3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (4-ethoxy-3-thíeny 1) oxazolidin-2,4-dion, 5- (4-ethoxy-2-methyl·3-thienyl joxazolidint
-2,4-dion,
5- (4-methoxy-2-methyl· -3--bíe ny 1) oxazolidin-2,4-dion,
5- ( 3--ώθΗι1-2--1^^1 ) o.xazolidin-2,4-dion,
5- (3-methoxy-2-thienyl )oxazolidin-2,4-diio:n.
Výchozí látkou používanou při práci způsobem podle vynálezu k výrobě oxazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I je thioderivát obecného vzorce II.
2-thio-xasloučenina obecného vzorce II se převádí na žádané oxazolidin-2,4-diony za oxidačních podmínek, například působením rtuťnatých iontů, vodného roztoku bromu nebo chloru, metajodistanu nebo vodného roztoku peroxidu vodíku, obvykle v nadbytku a v přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako nižšího alkoholu. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu. Obecně jsou vhodné teploty v rozmezí 25 až 100 °C. V případě, že R1 obsahuje aminovou funkci, dává se přednost jiným metodám, protože konkurenční oxidace na dusíku snižuje výtěžky a komplikuje izolaci žádaného produktu. Bylo zjištěno, že obsahuje-li produkt terciární aminové seskupení (například chinolin), jsou velmi vhodnými činidly pro tento účel jodistan nebo brom.
Výchozí 2-thi'oxasloučenina (II) se připravuje z odpovídajícího aldehydu obecného vzorce R1CHO, obecně v kyselém vodném prostředí působením thiokyanátu (1 až 1,1 ekvivalentu) a kyanidu (1 až 1,2 ekvivalentu) při teplotě 0 až 70 cc postupem, který popsali Lindberg a Pederson pro přípravu 5-(2-thienyl) -2-thioxazolidin-4-onu [viz Acta Pharm. Suecica 5 (1), str. 15 až 22 (1968); Chem. Abstr. 69 52050k].
Je pochopitelné, že výhodnost toho kterého postupu pro přípravu oxazolidin-2,4-dionů podle vynálezu závisí na konkrétních zbytcích ve významu symbolu R1, jakož i na dalších faktorech, jako jsou dostupnost výchozích látek, docilované výtěžky, snadnost odstranění nežádoucích nečistot z finálních produktů, chemický charakter substituentů obsažených ve výsledných produktech apod.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin podle vynálezu, které tyto soli tvoří, se snadno: připraví reakcí sloučeniny · ve formě kyseliny s příslušnou bází, obvykle s jedním ekvivalentem této báze, v pomocném rozpouštědle. Jako typické báze lze uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, ethyíendiamin, meglumin, benethamin, diethylamin, piperazin a tromethamin. Ty soli, které se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla. V některých případech je možno žádané soli připravit smísením roztoku kyseliny s roztokem kationické soli jiné kyseliny (například sodné soli ethylhexanové kyseliny nebo hořečnaté soli kyseliny olejové), za použití rozpouštědla, z něhož se žádaná kationická sůl · vysráží, přičemž výslednou sůl lze pochopitelně izolovat i jiným způsobem, jako zahuštěním reakční směsi a přidáním nerozpouštědla.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin podle vynálezu, které takovéto soli tvoří, se snadno^ připraví reakcí příslušné sloučeniny ve formě báze s příslušnou kyselinou, obvykle s jedním ekvivalentem této kyseliny, v pomocném rozpouštědle. Jako typické kyseliny lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou apod. Ty soli, které se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla.
3-acylované deriváty podle vynálezu se snadno připraví za použití standardních acylačních podmínek, například reakcí soli oxazolidin-2,4-dionu (jako takové nebo: účelně připravené in šitu přidáním jednoho ekvivalentu terciárního aminu, jako triethylaminu nebo· N-methylmorfolinu, k ekvivalentu chloridu či anhydridu příslušné kyseliny) nebo oxazolidin-2,4-dionu s příslušným organickým isokyanátem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství terciární aminové báze. V každém z těchto případů se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako; v toluenu, tetrahydrofuranu či methylenchloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých · mezích (například od 0 do 150°C). Je pochopitelné, že tato acylace může být komplikována konkurenční nebo dokonce selektivní acylací postranního řetězce (R1) v případě, že tento postranní řetězec obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkci.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou asymetrické a mohou proto existovat ve dvou opticky aktivních enantiomerních formách. Ty racemické sloučeniny podle vynálezu, které mají povahu kyselin (R = vodík), tvoří soli s organickými aminy. Takovéto racemické formy je tedy obecně možno rozštěpit na formy opticky aktivní klasickou metodou přípravy diastereomerních solí s opticky aktivními aminy, kteréžto soli je možno oddělit selektivní krystalizací. Alternativně je možno ty sloučeniny, které obsahují bazickou aminovou funkci, rozštěpit tak, že se takováto sloučenina převede na sůl s · opticky aktivní kyselinou, výhodně se silnou organickou kyselinou, jako sulfonovou kyselinou. Obecně platí, že jedna z enantiomerních forem má vždy vyšší účinnost než forma druhá.
Reakce používané k přípravě sloučenin podle vynálezu je možno obecně sledovat standardními metodami chromatografie ' .na tenké vrstvě, za použití obchodně dostupných desek. Mezi vhodná eluční činidla náležejí běžná rozpouštědla, jako chloroform, ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombinace, při jejichž použití je možno rozlišit · výchozí látky, produkty, vedlejší produkty a v některých případech i meziprodukty. Aplikace těchto. metod, jež jsou vesměs dobře známé, umožní další zlepšení metodologie konkrétních příkladů · uvedených dále, · například výběr optimálnějších . reakčních časů a teplot, a napomůže i výběru optimálních postupů.
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu je možno klinicky používat jako antidiabetická činidla. Hypoglykemickou účinnost požadovanou pro toto klinické použití dokládá níže popsaný test na toleranci glukózy.
K testu se jako. pokusná zvířata · používají intaktní samci bílých krys. Pokusná zvířata se nechají cca 18 až 24 hodiny hladovět, . pak se zváží, očíslují se a podle potřeby se rozdělí do skupin po 5 nebo 6 . zvířatech. Každé skupině pokusných zvířat se pak intraperitoneálně podá glukóza (1 g/kg) a · oral237348 ně buď voda (kontrola), nebo testovaná sloučenina v dávce pohybující se obvykle v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg. Z ocasů jak kontrolních, tak ošetřených zvířat se během 3 hodin odebírají vzorky krve, v nichž se stanovuje oibsah glukózy (mg/100 ml). V ča(obsah glukózy u kontrolní skupiny) — [obsah glukózy u ošetřené skupiny) (obsah glukózy u kontrolní skupiny)
Klinicky upotřebitelná hypoglykemická činidla vykazují ' v tomto testu účinnost. Hodnoty hypoglykemická účinnosti, naměřené pro sloučeniny podle vynálezu, jsou shrnuty do následující ' tabulky I. V této tabulce je uvedeno snížení obsahu glukózy v % po 0,5 hodině a 1 hodině. Snížení obsahu glukózy se 0 je obsah glukózy v krvi kontrolních a ošetřených zvířat stejný. Snížení obsahu glukózy v % po 0,5 hodiny, 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách se vypočte podle následujícího vztahu:
X 100 % —, o 9 % nebo více obecně představuje statisticky významnou hypoglykemickou účinnost v tomto testu. Pro ty sloučeniny, které vykazují významnou účinnost až po 2 nebo 3 hodinách, je tato účinnost uvedena v poznámkách.
Tabulka I hypoglykemická účinnost oxazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukózy (krysa)
O
| Ar | dávka (mg/kg) | snížení obsahu glukózy v krvi (%) | |
| 0,5 hodiny | 1 hodina | ||
| 2-thienyl | 10 | 11 | 8 |
| 5-benzoyl- | 25 | 10 | 7 |
| 3-brom- | 10 | 8 | 6a) |
| 5-brom- | 100 | 36 | 19 |
| 5-chlor | 100 | 26 | 17 |
| 3-methoxy | 5 | 13 | 16 |
| 5-methoxy- | 25 | 9 | 7 |
| Š-niethyl- | 100 | 30 | 17 |
| 10 | 14 | 12 | |
| 5-m.ethyl- , , | . 50 | 18 | 10 |
| 5-fenyl· | 50 | 1 | 5b) |
| 3-thienyl | 10 | 23 | 20 |
| 5 | 20 | 17 | |
| 4-brom- | 100 | 31 | 25 |
| 10 | 14 | 9 | |
| 4-methoxy- | 5 | 11 | 8 |
| 4-methoxy-2-methyl- | 5 | 16 | 14 |
| 4-ethoxy- | 5 | 19 | 19 |
| 4-ethoxy-2-methyl- | 5 | 7 | 12 |
| 4-propoxy- | 5 | 11 | 6 |
| 5-chínolyl | — | — | — |
| 6-methoxy- | 20 | — | 7c) |
| 8-chinolyl | 18 | 19 | 16 |
| 6-chlor- | 10 | — | 16 |
| 6-fluor- | 10 | — | 15 |
| 7-methoxy- | 10 | — | _d) |
Legenda:
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu se klinicky aplikují savcům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně. Orálnímu podání se dává přednost, protože je pohodlnější a nedochází při něm k případné bolesti nebo poя) po 2 hodinách hodnota 11
b) po 2 hodinách hodnota 9 o po 2 hodinách hodnota 9 d) po 3 hodinách hodnota 12.
dráždění, к němuž může dojít při injekční aplikaci. V případech, kdy pacient nemůže lék polknout, nebo kdy je zhoršena absorpce po orálním podání (ať až v důsledku choroby, nebo jiných vlivů), je pochopitelně nutné podat léčivo parenterálně. Při obou shora zmíněných způsobech podání se dávkování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou zhruba od 0,20 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, přičemž účinná látka se podává bud jednorázově, nebo v několika dílčích dávkách. Optimální dávkování v individuálních případech sice stanoví ošetřující lékař, obecně se však postupuje tak, že se zpočátku podávají nižší dávky, které se pak postupně zvyšují к zjištění dávky nejvhodnější. Dávkování se mění v závislosti na použité sloučenině a na ošetřovaném pacientovi.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné nosiče náležejí vodné či organické roztoky. Účinná látka je v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množstvích umožňujících dosáhnout shora popsaného žádoucího dávkování. К orálnímu podání je tedy možno účinné látky podle vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě další přísady, jako aromatické přísady, sladidla, pomocné látky apod.
К parenterální aplikaci je možno popisované sloučeniny kombinovat se sterilním vodným nebo organickým prostředkem za vzniku injekčních roztoků či suspenzí. Tak například je možno používat roztoky v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami. Injekční roztoky připravené tímto způsobem je možno aplikovat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž u člověka je výhodná aplikace intramuskulární.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
a) 5-(8-chinolyl)oxazolidm-4-on-2-thion
V 5 ml vody se smísí 484 mg (4,9 mmol) thiokyanátu draselného a 370 mg (5,7 mmol) kyanidu draselného, směs se ochladí na 0 °C, přidá se к ní 779 mg (4,9 mmol) chinolin-8-karbaldehydu [J. Org. Chem. 41, str. 957 (1976)] a pak se к ní přikape 1,9 ml 30% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 25 minut míchá při teplotě 90 až 100 CC, pak se ochladí, vylije se na drcený led, její pH se hydrogenuhličitanem sodným nastaví na hodnotu 8 a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se к suchu. Odparek o hmotnosti 163 mg se roztřepe mezi 1 N hydroxid sodný a ethylacetát. Bazická vrstva se okyselí a extrahuje se čerstvým ethylacetátem. Obě ethylacetátové vrstvy se spojí, vysuší se a po filtraci se odpaří. Získá se 72 mg sloučeniny uvedené v názvu, o Rf = 0,65 (ethylacetát).
Původní vodná vrstva o pH 8 se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem, čímž se získá další podíl produktu o hmotnosti 114 mg. Zbylá vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem, čímž se získá třetí podíl produktu o hmotnosti 115 mg.
Analogickým způsobem se 7-chlorchinolin-8-karbaldehyd převede na 5-(7-chlor~8-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion.
b) 5- (8-chinolyl) oxazolidin-2,4-dion
233 mg (0,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího stupně a) se vyjme 6 ml směsi methanolu a vody (2:1), roztok se ochladí na 0 °C, přidá se к němu 0,07 ml (21,7 mg; 2,7 mmol) bromu, reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, 1 hodinu se míchá, pak se odpaří к suchu a zbytek se roztřepe mezi 1 N hydroxid sodný a ethylacetát. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se a extrahuje se dvakrát čerstvým ethylacetátem. Extrakty se spojí a po vysušení se odpaří na olejovitý zbytek o hmotnosti 144 mg. Po krystalizaci ze směsi toluenu a chloroformu, a po překrystalování z toluenu se získá 40 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotnostní spektrum:
m/e = 228.
Analýza pro C12H8O3N2.0,33 H2O: vypočteno:
61,54 % C, 3,70 % H, 11,96 % N, nalezeno:
61,50 % C, 3,89 % H, 11,52 % N.
Analogickým způsobem se chlorderivát z předcházejícího· stupně a) převede na 5-(7-chlor-8-chinolyl)oxazolidin-2,4-dion.
Příklad 2
a) 5- (6-methoxy-5-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
0,77 g 6-methoxychinolin-5-karbaldehydu se postupem podle přílkadu la) převede na
1В sloučeninu uvedenou v názvu. Po vylití reakční směsi na led, extrakci ethylacetátem, vysušení bezvodým síranem hořečnatým a odpařením k suchu se izoluje první podíl produktu o hmotnosti 190 mg. Druhý podíl produktu o hmotnosti 176 mg se izoluje obdobným způsobem tak, že se hodnota pH vodné fáze upraví hydrogenuhličitanem sodným na 8 a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem. V hmotnostním spektru obou těchto podílů se vyskytuje signál m/e ·— 274. Hmotnostní spektrum druhého podílu obsahuje rovněž signál m/e = 258, což svědčí o kontaminaci produktem následující reakce.
b] 5-[6-methoxy-5-chinolyl)oxazolidin-2,4 -dion
0,36 g [1,31 mmol) spojených podílů produktu z předcházejícího stupně a) se vyjme 15 ml methanolu, k roztoku se přikape 0,56 gramu [2,62 mmol) metajodistanu sodného v 7,2 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a po okyselení se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří k suchu. Získá se 110 mg žádaného· produktu. Vodná fáze se upraví na pH 7 a extrakcí ethylacetátem se z ní získá dalších 100 mg surového· produktu. Oba podíly surového produktu se spojí, rozpustí se v 1 N hydroxidu sodném, roztok se okyselí kyselinou octovou na pH 4 a extrahuje se čerstvým ethylacetátem. Tyto organické extrakty se spojí a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje s etherem a směs se nechá stát až do· ukončení krystalizace, čímž se získá 34 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 144 až 146 °C.
Příklad 3
a) 5- [7-methoxy-8-chrnolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu la) s tím rozdílem, · že se reakční směs po· vylití na led upraví hydrogenuhličitanem sodným na pH 7 a extrahuje se ethylacetátem. Tímto způsobem se 2,0 g [10,7 mmi^l) 7-methoxychinolin-8-karbaldehydu převede na 1,17 g sloučeniny uvedené v názvu, o Rf = 0,7 [ethylacetát-chloroform 2 : : 1). Tento produkt se neroztřepává mezi vodnou bázi a ethylacetát, ani se neizoluje druhý podíl produktu nasycením vodné fáze chloridem sodným a další extrakcí.
b) 5- [7-methoxy-8-chínolyl) oxazolidin-2,4-dion
0,74 g [2,7 mmol) produktu z předcházejícího stupně a) se smísí s 30 ml methanolu a 15 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a k směsi se přikape 1,15 g [5,4 mmol) me tajodistanu sodného v 15 ml vody. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do· vody, okyselí se na pH 2 až 3 a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí a po vysušení se· odpaří k suchu. Získá se 360 mg surového produktu, který po překrystalování z vody poskytne 100 mg vyčištěné · sloučeniny uvedené v názvu, tající při 207 až 208 °C.
Analýza pro C.13H9N2O3.1,2 H2O:
vypočteno:
59,40 % C, 4,34 % H, 10,66 % N, nalezeno.:
59,33 % C, 4,01 % H, 10,66 % N.
Příklad 4
a) 5- [5-brom-2-thieny 1) -2-thioxooxazoiidin-4-on
V 8,5 ml vody se smísí 7,9 [0,123 mol) kyanidu draselného a 10 g [0,104 mol) thiokyanátu draselného a k směsi se za míchání při teplotě 0 °C přidá 20 g [0,104 mol) 5-brom-2-thenaldehydu. K vzniklé suspenzi se přidá 50,7 ml 30% kyseliny chlorovodíkové, čímž se vyloučí olejovitý materiál. Reakční směs se zředí 104 ml vody a 48 hodin se míchá, přičemž se vytvoří granulovaný pevný produkt, který se odfiltruje a roztřepe se mezi chloroform a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zfiltruje, vodná vrstva se oddělí, okyselí se a vysrážený produkt se odfiltruje. Po překrystalování z toluenu se získá 2,08 g vyčištěného 5-[5-brom-2-thienyl)-2-thioxooxazolidin-4-onu o* teplotě tání 119 až 120 °C.
Hmotnostní spektrum:
m/e = 279/277.
Analýza pro· C7HiBrNO2S2:
vypočteno:
30,23 % C, 1,95 % H, 5,04 % N, nalezenoo:
30,54 % C, 1,72 % H, 5,26 % N.
b) 5- [5-brom-2-thienyl )oxazolidin-2,4-dion
1,5 g 5-[5-brom-2-thienyl)-2-thioxooxazolidin-4-onu se rozpustí při teplotě 50 °C v 10 mililitrech směsi stejných dílů vody a ethanolu. K vzniklému roztoku se přidá 7,0 ml 30% peroxidu vodíku, přičemž se roztok poněkud zakalí. Tento zákal se sníží přidáním 1 ml ethanolu. Směs se 30 minut zahřívá na 70 °C, pak se poněkud ochladí, zředí se 100 mililitry vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se promyje dvakrát vždy 50 ml hydrogenuhličitanu sodného, spojené vodné extrakty se vyčeří filtrací, o237348 kyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH
1,0 a zfiltrují se. Získá se 0,51 g (36 °/o) 5- (5-brom-2-thíen yl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 139 až 139,5 °C.
Hmotnostní spektrum:
m/e = 263/261.
Analýza pro C7H<iBrNO3S:
vypočteno:
32,08 % C, 1,54 % H, 5,34 % N, nalezeno:
32,16 % C, 1,69 % H, 5,74 % N.
Příklad 5
3-ethoxykarbonyl-5-( 3-thienyl joxazolidin-2,4-dion
Natrium-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionmonohydrát se zbaví vody vysušením ve vakuu při teplotě 50 až 70 °C; 2,05 g (10 milimolů) bezvodé soli se suspenduje ve 35 ml
1,2-dichlorethanu, přidá se 1,41 g (10 mmol) ethyl-chlorformiátu, reakční směs se zhruba 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, chlorid sodný, vznikající jako' vedlejší produkt, se odfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Získá se 3-ethoxykarbonyl-5-( 3-thienyl ) oxazolidin-2,4-dion.
Náhradou ethyl-chlorformiátu v ekvivalentním množství acetylchloridu, isobutyrylchloridu, N,N-dimethylkarbamoylchloridu nebo benzoylchloridu se získají:
3-acetyl-5- (3-thienyl ) oxazotidin-2,4-dion,
3-isobutyryl-5- (3-thienyl ) oxazo-lidin-2,4-dion,
3- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl ) -5- (3-thienyl ) oxazolidin-2,4-dion, resp.
3-benzoyl-5- (3-thienyl ) oxazolidin-2,4-dion.
Příklad 6
3-acetyl-5- (3-thienyl ) oxazolidin-2,4-dion
Postup A
1,83 g (10 mmol) 5-[3-thienyl)oxazolidin-2,4-dionu a 0,14 ml (10 mmol) triethylaminu se při teplotě místnosti smísí s 25 ml 1,2-dichlorethanu, během několika málo minut se přikape 0,73 ml (10 mmol) acetylchloridu, reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se odpaří k suchu. Zbytek se roztřepe mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform, chloroformová vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 3-acetyl-5- (3-thienyl ) oxazolidin-2,4-dion.
Postup B
1,83 g (10 mmol) 5-(3-thienyl)oxazoiidin-2,4-dionu a 1,14 ml (12 mmol) acetanhydridu se smísí s 20 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se 40 hodin míchá, pak se odpaří k suchu a vzniklý 3-acetyl-5-( 3-thienyl )oxazolidin-2,4-dion se dále izoluje jako; v případě postupu A.
Za použití stejného postupu se náhradou acetanhydridu roztokem směsného anhydridu kyseliny octové -a kyseliny mravenčí v kyselině octové [viz Blackwood a spol., J. Am. Chem. Soc., 82, 5194 (1960)), anhydridem kyseliny propionové nebo anhydridern kyseliny benzoové je možno připravit
3-f ormyl-5- (3-Спепу1) oxazotidin-2,4-dion,
3-propionyl-5- ( 3-thienyl )oxazolidin-2,4-
-dion, resp.
3-benzoyl-5- (3-thie nyl) oxazolidin-2,4-dion.
Příklad 7
3- (N-methylkarbamoyl ) -5- (3-tliienyl) oxazolidin-2,4-dion
Do 35 ml 1,2-dichlorethanu se·, vnese 1.83 gramu (10 mmol) ' 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dionu a 1 kapka triethylaminu, přidá se 0,58 ml (10 mmol) methylisokyanátu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 35 ml 1,2-dichlorethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a. roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po· filtraci se. zahustí. Získá se 3-(N-methylkarbamoyl )-5- ( 3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion.
Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci
O fyzikálně chemická data
Ri
3-pyridyl
2-methoxy
2-ethoxy
5-chlor-2-methoixy
5- chlor-2-
-ethoxy
8-chinolyl
6- chlor
6- fluor
7- methoxy
2-pyrrolyl
1-methyl
1-othyl
1- fenyl
2- furyl
3- methoxy
3-brom
5-chlor
5-brom
5-methyl teplota tání 183 až 186 °C,
Rf 0,32 (ethylacetát-chloroform 1:2) teplota tání 140 až 143 °C, hmotnostní spektrum: m/e 272 teplota tání 212 až 214 °C, hmotnostní spektrum: m/e 244/ /242,
IČ (KBr): 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm’1 teplota tání 145 až 147 °C, hmotnostní spektrum: m/e 256, Rf 0,56 (ethylacetát-chloroform 1:1) hmotnostní spektrum: m/e 228 teplota tání 207 až 210 °C, IČ (KBr): 1839, 1825, 1740 cm'1 teplota tání 202 až 204 °C, hmotnostní spektrum: m/e 246, IC (KBr): 1819, 1743, 1363 спг4 teplota tání 207 až 208 °C teplota tání 108 až 114 °C (rozklad), hmotnostní spektrum: m/e 180 teplota tání 90 až 93 °C, hmotnostní spektrum: m/e 194 teplota tání 130 až 132 °C, hmotnostní spektrum: m/e 242, Rf 0,47 (ethylacetát-hexan 1:1) teplota tání 101 až 103 °C teplota tání 102 až 104 °C,
Rf 0,6 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1) teplota tání 128 až 130 °C,
R: C,20 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1) teplota tání 112 až 114 °C, hmotnostní spektrum: m/e 201, Rf 0,25 (hexan-ethylacetát s 5 °/o kyseliny octové 5:1) teplota tání 126 až 129 °C, hmotnostní spektrum: m/e 245, 247,
Rf 0,2 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1) teplota tání 136,5 až 137,5 °C
| R1 | fyzikálně chemická data |
| 5-fenyl | teplota tání 216 až 218 °C, Rf 0,6 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1) |
| l-(l-butyl) | hmotnostní spektrum: m/e 222, Rf 0,72 (ethylacetát) |
| 3-furyl | teplota tání 86 až 88 °C, hmotnostní spektrum: m/e 167 |
| 2,5-dimethyl teplota tání 144 až 145 °C, hmotnostní spektrum: m/e 195, Rf 0,3 (ethylacetát-hexan s 5 °/o kyseliny octové 1:5), Rt· 0,55 (ethylacetát-hexan 1:1) | |
| 5-jod | teplota tání 140 až 144 °C |
| 2-thienyl | teplota tání 138 až 140 °C, hmotnostní spektrum: m/e 183 |
| 3-methyl | teplota tání 119 až 121 °C, hmotnostní spektrum: m/e 197 |
| 3-methoxy | teplota tání 147 až 148 °C (rozklad) |
| 3-chlor | teplota tání 126 až 130 °C |
| 3-brom | teplota tání 138 až 139 °C |
| 5-methyl | teplota tání 108 až 109 °C, hmotnostní spektrum: m/e 197 |
| 5-methoxy | teplota tání 147 až 148 °C (rozklad) |
| 5-fenyl | teplota tání 233 až 235 °C |
| 5-benzoyl | teplota tání 153 až 155 °C, hmotnostní spektrum: m/e 287 |
| 5-(2-fenyl- R( 0.65 (ethylacetát-hexan 1 : 1, -l,3-dioxolan-15 % kyseliny octové) -2-yl) | |
| 3-thienyl | teplota tání 136 až 138 °C, hmotnostní spektrum: m/e 183, IČ (KBr): 5,5 μΐη, 5,8 μΐη |
| 4-brom | teplota tání 164 až 166 °C, hmotnostní spektrum: m/e 263/ /261 |
| 4-ethoxy | teplota tání 144 až 146 °C, hmotnostní spektrum: m/e 227, IC (KBr): 1822, 1737, 1568 cm~l |
| 4n-propoxy | teplota tání 134 až 136 °C, hmotnostní spektrum: m/e 241, IČ (KBr): 1827, 1747, 1564 cm~i |
R1 fyzikálně chemická data
R1 fyzikálně chemická data
4-methoxy-2- teplota tání 179 až 181 °C,
-methyl hmotnostní spektrum: m/e 227, IČ (KBr): 1820, 1750, 1727, 1583 cm'1
4- ethoxy-2- teplota tání 130 až 138 °C, -methyl hmotnostní spektrum: m/e 241,
IC (KBr): 1824, 1743 cm1
3-indolyl
5- brom teplota tání 185 až 189 °C,
R( 0,55 (ethylacetát-hexan 1 : 5, 15 % kyseliny octové)
1- methyl teplota tání 152 až 153,5 °C
2- thiazolyl teplota tání 150 až 152 °C
2-benzothia- teplota tání 214 až 216 °C (rozzolyl klad)
6- chlor-8- teplota tání 170 až 172 °C,
-chromanyl hmotnostní spektrum: m/e 269/ /267
6- fluor-8- teplota tání 174 až 176 CC,
-chromanyl hmotnostní spektrum: m/e 251
3-methyliso- teplota tání 173 až 175 °C xazolyl
5-chlor-7- teplota tání 154 až 157 CC,
-benzo[bj- hmotnostní spektrum: m/e 251, furanyl 253
5-chlor-2,3- teplota tání 197 až 199 °C,
-dihydroben- hmotnostní spektrum: 255/253, ZO[ b]furanyl IČ ÍKBr): 3064, 1833, 1810, 1746 cm-1
3-benzo[bJ- teplota tání 202 až 205 °C, thienyl hmotnostní spektrum: m/e 233
7- benzo[b]- teplota tání 130 až 132 °C thienyl
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů obecnéhoí vzorce I ve kterémR1 znamená 3-pyridylový zbytek substituovaný v poloze 2 methoxyskupinou či ethoxyskupinou nebo dále substituovaný chlorem v poloze 5, 8-chinolylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 7 chlorem, fluorem nebo methoxyskupinou, 6-methoxy-5-chinolylový zbytek, 2-pyrrolylový zbytek substituovaný v poloze 1 methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinou, 2-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 bromem nebo methoxyskupinou, v poloze 5 chlorem, bromem, methylovou či fenylovou skupinou, nebo v poloze 1 1-butylovou skupinou, 3-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v polohách 2 a 5 dvěma methylovými skupinami nebo v poloze 5 jodem, 2-thienylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 methylovou skupinou, bromem nebo methoxyskupinou, nebo v poloze 5 methylovou skupinou, chlorem, bromem, methoxyskupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo 2-fenyl-l,3-dioxolan-2-ylovou skupinou, 3-thienylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 bromem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo n-propoxy skupinou a v případě, že v poloze 4 je přítomen methoxylový či ethoxylový substituent, rovněž methylovou skupinou v poloze 2, 5-brom-3-indolylový zbytek, l-methyl-3-indolylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek, 2-benzothiazolylový zbytek, 6-chlor-8-chromanylový zbytek, 6-fluor-8-chromanylový zbytek, 3-methylisoxazolylový zbytek, 5-chlor-7-benzo[b]furanylový zbytek, 5-chlor-2,3-dihydrobenzo[b]furanylový zbytek, 3-benzo[bjthienylový zbytek nebo 7-benzo[b]thienylový zbytek a jejich farmaceuticky upotřebitelných kanonických solí, vyznačující se tím, že se na thiosloučeninu obecného vzorce II ve kterémR1 má shora uvedený význam, působí oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle a. výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená 2-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 bromem nebo methoxyskupinou, v poloze 5 chlorem, bromem, methylovou či fenylovou skupinou, nebo v poloze 1 1-butylovou skupinou, 3-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v polohách 2 a 5 methylovými skupinami nebo v poloze 5 jodem, 2-thienylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 methylovou skupinou, bromem nebo methoxyskupinou, nebo v poloze 5 methylovou skupinou, chlorem, bromem, methoxyskupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo 2-fenyl-l,3-dioxolan-2-ylovou skupinou, 3-thienylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 bromem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo n-propoxyskupinou a v případě, že v poloze 4 je přítomen methoxylový · či ethoxylový substituent, rovněž methylovou skupinou v poloze 2, 5-chlor-7-benzo[b’|furanylový zbytek, 5-chlor-2,3-dihydrobenzo [ b ] furanylový zbytek, 3-benzo[b]thienylový zbytek nebo 7-benzo[b]thienylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných kationických solí.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce· I, ve · kterémRi znamená · 3-pyridylový · zbytek substituovaný v poloze 2 methoxyskupinou či ethoxyskupinou nebo dále substituovaný chlorem v poloze 5, 8-chinolylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 7 chlorem, fluorem nebo· methoxyskupinou, 6-methoxy-5-chinolylový zbytek, 2-pyrrolylový zbytek substituovaný v poloze 1 methylovou, ethylovou nebo · fenylovou skupinou, 5-brom-3-indolylový zbytek, l-met^h^y^;^-^3-indolylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek, 2-benzothiazolylový zbytek, 8-chlor-8-chro-manylový zbytek, 6-fluor-8-chromanylový zbytek nebo 3-methylisoxazolylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných kationických solí.Severografia, n. p., závod 7, MostCena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17320680A | 1980-07-28 | 1980-07-28 | |
| US06/252,962 US4342771A (en) | 1981-01-02 | 1981-04-23 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US06/252,961 US4332952A (en) | 1980-07-28 | 1981-04-23 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| CS815646A CS237320B2 (en) | 1980-07-28 | 1981-07-23 | Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS803483A2 CS803483A2 (en) | 1984-12-14 |
| CS237348B2 true CS237348B2 (en) | 1985-07-16 |
Family
ID=26868873
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838032A CS237346B2 (en) | 1980-07-28 | 1981-07-23 | Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione |
| CS838034A CS237348B2 (en) | 1980-07-28 | 1983-10-31 | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838032A CS237346B2 (en) | 1980-07-28 | 1981-07-23 | Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332952A (cs) |
| AT (3) | AT376977B (cs) |
| CS (2) | CS237346B2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4689336A (en) * | 1981-01-02 | 1987-08-25 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones |
| US4423233A (en) * | 1981-04-23 | 1983-12-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4430337A (en) | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Pfizer Inc. | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity |
| CA1334975C (en) * | 1987-11-13 | 1995-03-28 | James H. Holms | Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| TW403748B (en) * | 1994-11-02 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same |
| ATE333448T1 (de) | 1999-06-18 | 2006-08-15 | Merck & Co Inc | Arylthiazolidinedione und aryloxa zolidinedion- derivate |
| ES2277842T3 (es) | 1999-06-18 | 2007-08-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de ariltiazolidindiona y de ariloxazolidindiona. |
| US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| US6521618B2 (en) * | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| PL2384753T3 (pl) * | 2003-08-29 | 2016-09-30 | Pochodne hydantoiny jako inhibitory martwicy komórkowej | |
| EP3000468A1 (en) | 2008-12-23 | 2016-03-30 | President and Fellows of Harvard College | Small molecule inhibitors of necroptosis |
| US20160024098A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-28 | President And Fellows Of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
| KR20170123607A (ko) | 2014-12-11 | 2017-11-08 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 세포 괴사 억제제 및 관련 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2338220A (en) * | 1942-01-31 | 1944-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of making oxazolidinediones |
| US2721197A (en) * | 1953-01-05 | 1955-10-18 | Bristol Lab Inc | Bicyclic lactams |
| US3699229A (en) * | 1970-12-18 | 1972-10-17 | Abbott Lab | 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent |
| DE2813873A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen |
-
1981
- 1981-04-23 US US06/252,961 patent/US4332952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-23 CS CS838032A patent/CS237346B2/cs unknown
-
1983
- 1983-10-31 CS CS838034A patent/CS237348B2/cs unknown
-
1984
- 1984-02-17 AT AT0054084A patent/AT376977B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 AT AT0053884A patent/AT376975B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 AT AT0053984A patent/AT376976B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS803483A2 (en) | 1984-12-14 |
| US4332952A (en) | 1982-06-01 |
| AT376976B (de) | 1985-01-25 |
| ATA53884A (de) | 1984-06-15 |
| CS803283A2 (en) | 1984-12-14 |
| ATA54084A (de) | 1984-06-15 |
| ATA53984A (de) | 1984-06-15 |
| CS237346B2 (en) | 1985-07-16 |
| AT376977B (de) | 1985-01-25 |
| AT376975B (de) | 1985-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93115B (fi) | Menetelmä hypoglykeemisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1852433B1 (en) | Carbazole derivative, solvate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| RU2293733C2 (ru) | Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства | |
| KR101507173B1 (ko) | 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 | |
| KR100933652B1 (ko) | 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제 | |
| CA2637024C (en) | Substituted imidazole derivatives, compositions, and methods of use as ptpase inhibitors | |
| CS237348B2 (en) | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione | |
| US4342771A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| JP2001354671A (ja) | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤 | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5130379A (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| GB2131422A (en) | Intermediates for hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US20100029949A1 (en) | Activator for Peroxisome Proliferator Activated Receptor | |
| US4753956A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US4689336A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones | |
| US4381308A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| JP2002322163A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| KR850000390B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘 2, 4-디온의 제조 방법 | |
| CS237347B2 (en) | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione | |
| US4423233A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US4695634A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| RU2139863C1 (ru) | Производные оксазолил- или тиазолилметанола, способы их получения (варианты), фармацевтический препарат и способ лечения нейро-дегенеративных нарушений | |
| US4622406A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US4562267A (en) | Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| WO1991003474A1 (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |