DE2710282A1 - 3,7-disubstituierte-3-cephem-4- carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

3,7-disubstituierte-3-cephem-4- carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2710282A1
DE2710282A1 DE19772710282 DE2710282A DE2710282A1 DE 2710282 A1 DE2710282 A1 DE 2710282A1 DE 19772710282 DE19772710282 DE 19772710282 DE 2710282 A DE2710282 A DE 2710282A DE 2710282 A1 DE2710282 A1 DE 2710282A1
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Yoshiharu Nakai
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Description

50 782 - Dr. T
Fujisav/a Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, 4-chome Doshomachi, Higashi-ku, Osaka/Japan.
3,7-disubstituierte-5-Cephem-4-carbonsäureverbinaungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue 3,7-disubstituierte-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, speziell solche neue 3i7-disubstituierte-3-Cephem-/!~carbonsäureverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel; sie betrifft ferner ein Verfahren zu ihrer therapeutischen Verwendung für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Tieren und Menschen«
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, 3,7-disubstituierte-3"-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon anzugeben,
709837/0925
die gegenüber einer Reihe von pathogenen Milcro Organismen aktiv (wirksam) sind» Ziel der Erfindung ist es ferner, Verfahren zur Herstellung der 3»7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäurverbindungen und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, anzugeben. Ziel der Erfindung ist es schließlich, ein pharmazeutisches Mittel anzugeben, das als aktive(n) Best;?ndteil(e) mindestens eine der 3,7~disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, enthalte Ziel der Erfindung ist es schließlich, ein neues Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, anzugeben.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden 3,?-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen sind neu und' sie können durch die allgemeine Formel dargestellt werden
worin bedeuten:
R Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino, geschütztes Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy,
R Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinium oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R^ Carboxy oder ein Derivat davon,
709837/0925
A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder ein geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen und
R Wasserstoff oder Halogen oder
ρ τ.
worin R~ und R miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -GOO-,
χ _ 2
worin R^ -COO bedeutet, wenn R PjTidinium darstellt,
2
mit der Maßgabe, daß R nicht Acetoxy oder 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel
,4
A-CO-
2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thia?,ol-4-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,3-thiazol-4-yl]-acetyl bedeutet.
Die erfindungsgemäßen neuen 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen konventionellen Verfahren hergestellt werden, die durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert v/erden, wobei das die Stufe (II) —> (I) umfassende Verfahren ein fundamentales Verfahren ist und die anderen Alternativverfahren darstellen:
709837/0925
— Mr -
Verfahren 1
R<
L i J- ΓΗ R2 °der Sein re~ g- Nx^- CH2-R al:tionsf Lihige
** X ΏίίΤΐ ΛΓΗ-h Γ.Π Hq
A-COOH(III) oder sein re- r]
ähigeS
Derivat an der Carbo:"T-j
- jf-A-COXH-pY
(II)
oder sein reaktionsrühiges
Derivat an der '-Amino- f
G H-R2 (V)
Gruppe
Verfahren 2
4
(IV)
oder sein realet-ionsfähiges R
Berivat an d. ι ^ \ ■-.
-fei25Pt2iR tJ
QU-R2 2
da)
Verfahren-
Eliminierung der Amino schut zgruppe
Verfahren
A»-CONH
Eliminierung der Hydro^yschutz- ,
«rpinno ' Λ
rIAT-A'-COKH -R2 ^
de)
709837/0925
Reduction
CH-CONH
OH
(If)
12 3 4-worin R , R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R geschütztes Amino oder geschütztes Niedrigalkylamino,
1"
R Amino oder Niedrigalkylamino,
R eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, A1 Hydroxy(niedrig)alkylen,
A" geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen und Y eine konventionelle Gruppe bedeuten , die durch den Rest
2' 2' 2'
(-R ) einer Verbindung der Formel HR , worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, ersetzt sein kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III) und (IV) können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema erläutert v/erden:
709837/0925
»i'-t
(VI)
oder sein .reaktions fähiges Derivat an der Aminogruppe
η τι
(TIIi)
R1—^ Jj- COCOOH<— r:
-Z
(mi)
OH
CHCOOH
OH
COCOOH
(IHk)
-CH-Z I X
(ine) (nil)
HN
0
HN n
-J-
0*^ S^
CO-Z
HN~1
T
cocoon
(VIII) (HI8) 709837/092 5
BAD ORIGINAL
fa J
ν 5
(3) ' BT-fa -jJ-A-COOH (III)
oder sein rf»Vbionsfähipes H ν ι^δνι Derivat an_der Carboxylgruppe
J ^ CH2-Y R1 -4f J-Λ
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe Ί 1' i" 5 4-
worin R,R ,R , B , R , A und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
B Halogen,
X geschütztes Hydroxy und Z geschütztes Carboxy bedeuten.
Bezüglich der erfindungsgemaßen Verbindungen (I) und (Ia) bis (Ig) und der Ausgangsverbindungen (III), (lila) bis (Ulm), (IV) und (VI) bis (VIII) sei bemekrt, daß sie auch die tautomeren Isomeren umfassen, d.h., wenn die Gruppe der Formel
R1-
r I
(vorausgesetzt, daß R Amino, Niedrigalkylanino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat) in der Formel der erfindungsgemaßen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen die Formel annimmt r4
(worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen ha ben), dann kann die Gruppe der Formel
alternativ auch durch ihre tautomere Formel
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(worin R Imino, Niedrigalkylimino, geschütztes Imino oder Oxo bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat) dargestellt werden. Das heißt, diese beiden Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor und dieser Tautomerismus kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden:
,4
Diese Tautomerismus-Typen der Amino- und Hydroxythiazolverbindungen, wie oben angegeben, sind in der Literatur bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß beide tautomeren Isomeren leicht wechselseitig ineinander umwandelbar sind und daß sie zu der gleichen Kategorie der Verbindungen selbst gehören. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung auch beide tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (Ia) bis (Ig) und der Ausgangsverbindungen (III), (IIIJ bis (IIIm), (IV) und (VI)
ei m
bis (VIII). Erfindungsgemäß werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, der Zweckmäßigkeit wegen aargestellt unter Verwendung nur einer der Ausdrücke t dafür, d.h. der Formel ic
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen 3,7-disubstituierten-3-Gephem-4-carbonsäureverbindungen (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und dazu gehören z.B. ein Metallsalz, v/ie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), und ein Erdalkalimetallsalz (v/ie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (wie ein Trime';hylamin-, Triäthr/lamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyelohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz; und dgl. )7 ein organisches
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Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (v/ie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
Nachfolgend werden die geeigneten Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die hier verv/endet v/erden und die innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, näher erläutert.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" bedeutet, daß ein damit bezeichneter Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Beispiele für geeignete Niedrigalkylreste in den Ausdrücken "Niedrxgalkylamino" und "geschütztes Niedrigalkylamino" sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, ^utyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dgl„
Beispiele für eine geeignete Schutzgruppe in den Ausdrücken "geschütztes Amino" und "geschütztes Niedrigalkylamino" sind eine Acylgruppe und eine konventionelle andere Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl und dgl.
Geeignete Beispiele für den geschützten Hydroxyrest in dem Ausdruck "geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen" sind eine Acyloxy- und Hydroxygruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Tetrahydropyranyloxy und dgl., substituiert ist.
Geeignete Beispiele für Acyl und Acylrest in dem Ausdruck "Acyloxy11, wie oben erwähnt, können sein Carbamoyl, Thiocarbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält.
709837/0926
Geeignete Beispiele für das Acyl können sein Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.); Niedrigalkoxi^earbonyl (wie Metho::ycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, I-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert .-Butoxycarbon.'-l, .Ventyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.); Niedri^alka.nsulfonyl (wie Mesyl, Äthansulf on, 1, Propansulfonyl, Isopropanculfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.) und dgl. Der Acylrest, wie oben erwähnt, kann 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, v/ie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod und Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), Niedrigalkenyl (v/ie Vinyl, ^llyl und dgl.) oder dgl., und geeignete Beispiele dafür können sein Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Trifluoracetyl und dgl.).
Geeignete Beispiele für Niedrigalkoxy können sein Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy und dgl.
Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe in dem Ausdruck "eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" ist eine gesättigte " oder ungesättigte, monocycli^che oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl.tenthält« Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte 3- "bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, ImidazoIyI, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4~Triazolyl, 1H-1,2,3-Triasolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgL) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
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Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z.Bo Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Pipera/.inyl und dgl.);
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Inda;:ol;/1, Benzota^iazolyl und dgl.);
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4—Oxadiazolyl, 1,2,!3-Oxadiazolyl μηά dgl.) und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Morpholinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die "1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocydioche Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl.,
worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 4· geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.); Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl.); Aryl (wie Phenyl,
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Tolyl und dgl.); Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor); Amino und dgl«,
Geeignete Carboxyderivate können sein -COO"" und ein geschütztes Carboxy, wie ein Carbonsäureester oder dgl.
Geeignete Beispiele für Ester können folcende sein: Niedrigalkylester (v/ie Methylester, A'thylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.); Niedrigalkenylester (wie Vinylester, Allylester und dgl.); Niedrigalkinylester (wie Äthinylester, Propinylester und dgl.); Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (v;ie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, VaIeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthyl~ ester, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester (v/ie 2-Mesyläthylester und dgl.); Phenyl(niedrig)alkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)methylester, 3,^-Dimethoxybenzylester, ^f--Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z.B. Phenyloster, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester und dgl.) und dgl«
Geeignete Beispiele für den Niedrigalkylenrest in den Ausdrücken "Hydroxy(.niedrig)alkylen" und "geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkylen" können sein Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen und dgl.t woboi das bevorzugte Hydroxy-(niedrig)alkylen und das bevorzugte geschützte Hydroxy-
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(niedrig)alkylen sein können Hydroxy-(C1 _2)alkylen und geschütztes Hydroxy-(S^_2)a]-k^len und am meisten bevorzugt sind Hydroxymethylen und geschütztes Hydroxr/methylen.
Eine geeignete "konventionelle Gruppe, die durch den Rest
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einer Verbindung der Formel H-R ersetzt v/erden kann" in dem Symbol Y kann z.B. sein ein Halocenatom (wie Chlor, Brom und dgl.)» eine Azidogruppe, eine Acyloxy^ruppe, wie Niedrigalkanoyloxy (z.B. Forinyloxy, Acetcxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dgl.) und Aroyloxy (wie Benzoyloxy, Toluoyloxy und dgl.) und dgl.
Geeignete Beispiele für Halogen sind diejenigen, wie sie weiter oben genannt worden sind«
Geeignete Beispiele für "geschütztes Carboxy" sind die oben genannten Ester.
Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren 1
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) können gehören die Iminoverbindungen vom SchiffschenBasen-Typ oder ihre tautomeren Enamin-Isomeren, die hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbpny!verbindung; ein SiIy!derivat,
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hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer SiIy!verbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid oder dgl.; ein Derivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und dgl.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (II) können gehören ein Säureadditionssalz, wie z.B„ ein organisches Säuresalz (v/ie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobroir»id, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Metallsalz (wie ein Natrnun-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können gehören ein Säurehalof;enid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl. Geeignete Beispiele können sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Pheny!phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (v/ie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy!buttersäure oder Trichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, ^-substituiertem Imidazo!, Dimethylpyrazo1, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (v/ie ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Diraethyliminomethyl[(CH,)2N+=CH-)ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphen.ylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthiocster, p-Kresylthioester, Carboxymethy!thioester,
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Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimeth:/lhydro:cylamin, 1-Hydroxy-2-(iH)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder i-Hydroxy-6-chlor-IH-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können in Abhängigkeit von de.· Art der verwendeten Verbindung (UI) beliebig ausgewählt v/erden.
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-D.imethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z.B. !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N1-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, Ν,Ν-Diäth.ylcarbodiimid, Ν,Ν-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N1-(3-dimethylaminopropt'l)carbodiimid, N,N-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexj'limin, Diphenylketen-K-cydo- ■ hexylimin, Alkojcyacetylen, 1-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazolium-SaIz, intramolekulares 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliirnhydroxid-Salz, (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, 1-(p-Chlorbenzolsulfonylo:{:y)-6-clilor-1H-benzotriazol oder dgl. durchgeführt.
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Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbicarbonats, von Tri(niedrig)alk.ylaiain, Pyridin, IT-(Niedrig)-alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylanin oder dgl.., durchgeführt werden. Die Reakt ions temperatur xr.t nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Fall, daß die freie Hydroxylgruppe während der Umsetzung in die Formyloxygruppe umgewandelt wird.
Verfahren 2
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben an der Mercaptogruppe.
Die in dem erfindungscemäfien Verfahren verwendete AusgangR-verbindung (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (iX) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxylgruppe. Die Reaktionsbedingun^en zur Herstellung der Ausganf;sverbindung (IV) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen, wie sie für die Herstellung der Verbindung (I) bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind, weshalb bezüglich der Einzelheiten der Reaktionsbedingungen auf die Erläuterung des Verfahrens 1 Bezug genommen wird, wobei für "Verbindung (II)" zweckmäßig stets "Verbindung (IX)" zu setzen ist. Das heißt, ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (IX) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung (II), ein geeignetes Salz der Verbindung (IX) ist das gleiche wie daßjenige der
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Verbindung (II). Die Reaktionsbedingungen, die Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und dgl. sind ebeafalls die gleichen wie sie im Verfahren 1 angewendet v/orden sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (V) können gehören ein Metallsp.lz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (v/ie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalζ und dgl.) oder dgl«
Die Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie in einem zienlich hochpolaren Lösungsmittel durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit V/asser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in etwa neutralem Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) oder die Verbindung (V) in freier Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Bnse, wie z.B. eins Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonate, eines Alkalimetallbicarbonats, von Trialkylamin oder dgl. durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Fälle, in denen die geschützte Aminogruppe und/oder die geschützte Hydroxygruppe und/oder das Carboxyderivat während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung in dem erfindungsgemäßen Verfahren in die entsprechende freie Aminogruppe und/oder
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Hydroxygruppe und/oder Carboxylgruppe umgewandelt wird (werden)·
Verfahren 3
Die erfindungsgemäße Verbindung (Iv) oder ein Salz davon kann hergestellt v/erden, indem man die Verbindung (I) oder
ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft„
Die erfindungsgemäfie Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt. Die Hydrolyse kann ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dgl. verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. Alkoxycarbonyl (wie tert.-Pentyloxycarbonyl und dgl.), substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl und dgl.), substituiertem Aralkoxycarbonyl, Trityl, substituierten Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dgl. Eine geeignete Säure kann z.B. sein Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.,und die am besten geeignete Säure ist eine bäure, die auf konventionelle V/eise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung wieder entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder
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in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln können gehören ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, V/asser oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse, die unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt wird, wird in der Regel für die Eliminierung von Schutzgruppen, v/ie z.B. Phthaloyl, angewendet.
Die reduktive Eliminierung wird in der Regel für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl., angewendet. Eine geeignete Reduktion kann z.B. sein die Reduktion mit einem Alkalimetall borhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder dem genannten Metall zusammen mit einer Metallverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(ll)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.), und die katalytische Reduktion. Zu geeigneten Katalysatoren, die für die katalytische Reduktion verwendet werden können, gehören z.B. Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium-Kohle und andere konventionelle Katalysatoren.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt, oder durch eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere kann die Trifluoracetlygruppe leicht eliminiert v/erden durch Behandlung mit V/asser in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden in der Regel durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminiert.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und der Art des oben erwähnten Eliminierungsverfahrens in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion
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wird vorzugsweise unter milden BedinfTungen, beispielsweise unter Kühlen oder bei schv/ach erhöhter Temperatur, durchgeführt ·
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Fälle, in denen das Carboxyderivat während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung in der erfindungsgemäßon Reaktion in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird und/oder bei denen die geschützte Hydroxygruppe in die freie Hydroxygruppe umgewandelt wird.
Verfahren 4
Die erfindungsgemäße Verbindung (1^) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (l"e) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe unterwirft»
Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt. Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine Base verwendet v/ird, und dgl. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.
Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, ist eines der gebräuchlichsten und am meisten bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie Tetrahydropyranyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Äralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dgl. Zu geeigneten Säuren können z.B. gehören Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.
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Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe und anderen Paktoren ausgewählt werden» Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eins hydrophilen organischen Lösungsmittels, in Gegenv/art von Wasser oder in Gegenv/art einer Mischung davon durchgeführt werden.
Die Hydrolyse, die mit einer Base durchgeführt wird, wird vorzugsweise für die Eliminierung der Acylgruppe angewendet. Zu geeigneten Basen können gehören z.B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), ein Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon oder dgl., und eine organische Base, wie z.B. ein Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methyl-morpholin , 1 , ^-DiazabicycloO^ODnon-iJ-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4-,0]undecen-7 oder dgl. Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Base durchgeführt wird, wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.
Die Reduktion wird allgemein zum Eliminieren von beispielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl. angewendet,
Die für die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktion kann umfassen beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Metalls (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder einer Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chrom-(H)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.); und die Reduktion in Gegenwart eines metallischen Katalysators für die katalytische Re-
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duktion. Beispiele für geeignete metallische Katalysatoren für die katal.ytische Reduktion können sein Raney-Niekel, Platinoxid, Palladium-Kohle und andere konventionelle Katalysatoren .
Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Acyl handelt, kann das Acyl im allgemeinen durch Hydrolyse, v/ie ölen ervähnt, oder durch eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere Trifluoracetyl kann in der Regel eliminiert v/erden durch Behandlung mit V/asser in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base und halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl und 8-Chinolyloxycarbonyl werden in der Regel eliminiert durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Blei, Zink und dgl.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder unter schwachem Erwärmen, durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Fälle, bei denen während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung in der erfindungsgemäßen Reaktion das Carboxyderivat in die freie Carboxygruppe und/oder die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umgewandelt wird (werden).
Verfahren 5
Die erfindungs^emäße Verbindung (I~) oder ein Salz davon kann hergestellt v/erden durch Reduktion der Verbindung (l~) oder eines Salzes davon.
Die erfindungsgemäße Reduktion wird in der Regel in einem
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Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl«, Die erfindungsgemäße Reduktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetalls (v:ie Natrium, Kalium und dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium und dgl.), eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats davon, von Tri(niedrig)alk.ylamin (v/ie Trimeth"lamin, Triethylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1, 5-DiazabicycloO,3,0]non-5-en, 1,4— Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,e-Diazabicyclo^i^OAundecen-? oder dgl., durchgeführt v/erden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder unter schwachem Erwärmen, durchgeführt·
Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (III) näher erläutert.
Die Ausgangsverbindungen (III ) können hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (III, ) und die Ausgangsverbindungen (III,) können hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (III ). Das Reaktionsverfahren, d.h. die Reduktion und die Reaktionsbedingungen, nämlich das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und dgl., sind die gleichen, wie sie bei der Reaktion des Verfahrens 5 angewendet worden sind und deshalb darf bezüglich der Einzelheiten dafür auf die Erläuterung für das Verfahren 5 verwiesen v/erden.
Die Verbindung (VII) kqnn hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzagens und die Ausgangsverbindung (lila) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Uli) oder ihrem reaktionsfä-
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higen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einem Aminoschutzagens und die Ausgangsverbindung (HIb) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (HIl) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aniinogruppe oder einem Salz davon mit einem Aminoschutzagcns und die Ausgangsverbindung (HI-) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (III ) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einem Aminoschutzagens.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindungen (VI), (Uli), (HIl) und (Ulm) und geeigneten Salzen der Verbindungen (VI), (Uli), (IHl) und (Ulm) können die gleichen gehören, wie sie bei den Erläuterungen des reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe der Verbindungen (II) oder (IX) bzv/. eines Salzes der Verbindung (H^ oder (IX) angegeben worden sind.
Ein geeignetes Aminoschutzagens kann beispielsweise sein ein Acylierungsmittel, bei dem es sich handeln kann um ein aliphatisches, aromatisches und heterocyclisches Isocyanat und das entsprechende Isothiocyanat und eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, ein Kohlensäureester und Carbamidsäure und die entsprechende Thiosäure und ein reaktionsfähiges Derivat der oben genannten Säuren.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben genannten Säuren können die gleichen gehören wie sie oben bei der Erläuterung des "reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (IH)" angegeben worden sind. Die Beispiele für die Schutzgruppe (z.B. die Acylgruppe), die in die Aminogruppe in den Verbindungen (VI), (HIi), (HIl) und (HIm) mit dem oben genannten Aminoschutzagens (wie z.B. Acylierungsmittel) eingeführt '.verden sollen, können die gleichen
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Schutzgruppen (z.B. eine Acylgruppe) sein wie sie oben bei der Erläuterung der Schutzgruppe in den Ausdrücken "geschütztes Amino" und "geschütztes Niedrigalkylamino" angegeben worden sind.
Die erfindungsgemäße Reaktion (z.B. die Acylierungsr^aktion) wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie es bei der Reaktion der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfeinigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe angegeben worden ist.
Die Ausgangsverbindung ClII1,) kann hergestellt v/erden durch
el
Oxydation der Verbindung (VII) und die Ausgangsverbindung (HIg) kann hergestellt werden durch Oxydation der Verbindung (VIII).
Die erfindungsgemäße Oxydationsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das auf die Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heißt, die erfindungsgemäße Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxydation unter Verwendung eines konventionellen Oxydationsmittels, wie Selendioxid, trivalenten Manganverbindungen (wie Mangan(TI)--acetat und Kaliumpermanganat und dgl.) oder dgl. durchgeführt. Die erfindungsgemäße Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise in Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt .
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Die Ausgangsverbindung (HI^) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III) einer Eliminierungsreaktion zur
el
Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft, die Ausgangsverbindung (IIIf) kann hergestellt v/erdcn, indem man die Verbindung (III ) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft, und die Ausgangsverbindung (HIj1) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III ) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft, und die Ausgangsverbindung (IIlO kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III.) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung
J
der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
Bei der erfindungsgemäßen Eliminierungsreaktion können alle konventionellen Verfahren, wie sie für die Eliminierung von geschütztem Carboxy angewendet werden, z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl., angewendet werden.
Wenn es sich bei der Schutzgruppe um einen Ester handelt, so kann dieser durch Hydrolyse eliminiert v/erden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Bp.se oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen können gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), ein Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triethylamin und dgl.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[>,3tO]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5»4-,0]undecen-7 oder dgl. Zu geeigneten Säuren können gehören eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.).
Die Reduktion ist anwendbar zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie 2-Jodäthylester, r,2,2-Trichloräthylester oder
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dgl. Bei der Reduktion, die für die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion angewendet werden kann, kann es sich z.B. handeln um die Reduktion unter Verwendung einer KoniMmtion aus einem Metall (v.ie Zinn, Zink, ^malr-an und dgl.) oder einer Chrorasalzverbindung (wie ChromCl] )chlorid, OhrorAlI)-acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Sä\ire (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorv/rvüsorotof "säur·.? und dpi.) sowie die Reduktion in Gegenwart einer; not a] Ii sehe η Reduktionskatalysators. Zu metallischen Katalysatoren für die katalytis :he Reduktion gehöron ζ.·>. oin Platin!: t.al.vsahcT-(wie Platindraht, Platinschwamni, Platinmoh.', kolloidales Platin und dgl.), ein Palladiumkatalysator (wie Pallr.diumschwamni, Palladiuminohr, Palladiumoxid,Palladium auf Bariumsulfat, Palladium -ruf Bariumcar"bonat,Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Silicagel, kolloidales Palladium und dp;l.), ein Nickelkatalysator, (wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel und d^l.) und dgl.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Carboxyschutζgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens in geeigneter V.'eise riuogewählt werden.
Die Ausg- ngsverbindung (III ) kann hergestellt wenden durch. Umsetzung der Verbindxmg (III-,) mit einem Hyaroxyec.hutz-i'ten.:. Als Hydroxyschutzagens kann ein konventionelles Hydvo:-cyschut2-agens verwendet v/erden, das eine Schutzgruppe, wie sie oben erläutert worden ist, in Hydroxy einführen kann unter Bildung von geschütztem Hydroxy. Ein geeignetes Hydroxyschutzagens kann s.B. sein ein Acylierungsmittel einschließlich derjenigen, wie sie bei der Erläuterung des Acylierungsmittels in dem Aminoschutzagens anr;eg :ben worden sind, eine olefinische heterocyclische Verbindung (z.B. 3,4—Dihydro-2H-pyran und dgl.^ und dgl. Ein Beispiel für die Acylgrunpe, die in die Hydroxylgruppe in der Verbindung (IlI,) durch day oben genannte Acylierungsmittel eingeführt werden soll, kann
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das gleiche sein, v/ie es oben bei der Erläuterung des Acylrestes in dem Ausdruck "Acyl oxy" angegeben v.-orlen ist.
Die erfindunr1;sgemäße Reaktion, die unter Verwendung einer olefinischen heterocyclischen Verbin^mng di;?-ohr;of ührfc vir ·, wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Ka4-\lysatorr', wie z.B. von p-Toluolsalfons'Uiro, Chiorv,:'if.:>.irr.tcf-".::'i;ro, Phosphoroxychlorid oder dgl., durch^ef 'ihrt. Die erf in.Iunnsrv.-mäße Reaktion wird in der Re-.el in einem Lösungen:, fctel durchgeführt, welches die Reaktion nicht: nacht eilig beeinflußt, z.B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxun und dgl., unter wasserfreien Bedingungen.
Die Reakt ions temperatur ist nicht kritisch und die erfin^.un^sgemäße Reaktion läuft unter Kühlen oder bei Raumtemperatur genügend schnell ab0
Die Ausgangsverbindung (III.) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III ) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie es oben für die Eliminierungsreaktion des Verfahrens 3 angegeben worden ist.
Die Ausgan -s verbindung (III.) kann hergestellt v/erden durch Umsetzung der Verbindung (III ) mit einem Halo,~enierungsmittel. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln können gehören Halogen (wie Chlor, Brom und dgl.), Trihalogenisocyanursäure (wie Trichlorisocyanursäure und dgl.), N-Halogensuccinimid (wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und dgl.) und dgl. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Dimethylformamid, Dioxan, Essigsäure und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt,
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Die Ausgangsverbindung (III ) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) mit Glyoxylsäure. Die erfind ungs remäße Reaktion v/ird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welchen die Reaktion nicht nachteilig "beeinflußt, beispielsweise in Wanner, Aceton, I)io::an, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid und dgl.
Die erfindungsgemäße Reaktion v/ird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxide, einen Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimotallbicax'bonats und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (III·,) kann hergestellt werden durch Oxydieren der Verbindung (III ).
Die erfindungsgemäße Oxydationsreaktion v/ird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, wie es für die Umwandlung einer Hydroxymethylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heißt, die erfindungsgemäße Oxydation wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, beispielsv/eise durch Oxydation unter Verwendung eines konventionellen Oxydationsmittels, v/ie Mangandioxid oder dgl. Die erfindungsgemäße Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig "beeinflußt, z.B. in Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
In den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemäßen Reaktionen können gelegentlich die oben genannten tautomeren Isomeren in andere tautomere Isomere umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls
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in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird, und/oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung (i) eine freie Aminogrupne aufweist, kann sie, v/ie oben erwähnt, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, umgewandelt ..erden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) v/eisen eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) auf und hemmen bzv/. verhindern das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche diese Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate (pharmazeutischen Mittel) können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositoryen, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können den oben genannten Präparaten noch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden.
Obgleich die Dosierung der erfindungsnemaßen Verbindungen variiert je nach dem und in Abhängigkeit von dem Alter und Zustand des Patienten hat sich eine durchschnittliche Einfachdosis von etwa 50 mg, 100 mg» 250 mg und 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von durch bakterielle Infektion hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg und etwa
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1000 rag oder noch mehr verabreicht werden.
Zum Nachweis der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend einige Versuchsdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einiger repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen.
Testverbindunr;en
(1) 3-Cl-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thicmethyl-7-[2-(2-amino^
1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als . 3-(l-Methyl-lK-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephcm-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7- [2-(2-amirio-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-cephcm-4-carbonsäure, die auch als ··■ 3-(l,3f4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,5-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylauiido]-^-cej-hem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(3) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonr,äur^,
die auch als 3-(5-liethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyiainidol-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(4) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amirio-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
die auch als . 3- (5-Methyl-l,3,4-oxadia::ol-
2-yl)thioncthyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yi) glyoxylamido]-3-cephcm-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
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die auch als 3-(4-
Vyl)thioinethyl-7-[2-(2-imino-2,5-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-
- bezeichnet . raen kann.
Te stverfahren
Die antibakterielle Aktivität in vitro v/urde unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Eine Platinöse einer Übernachtkultur jedes TestStammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (10 lebensfähige Zellen pro mm) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Antibiotikakonzentrationen enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Inhibierungskonzontration (MIC), ausgedrückt in ug/ml,nach 20-stündiger Inkubation bei 37°O bestimmt,
Testergebnisse
Test-Bakterien MIC(yg/ml.)
Test-Verbindungen
(1) (2) to) U) (5)
E. CoIi 324 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Herstellung der Ausganp;sverbindunp;en
(1) Herstellung der 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-^i—yl) glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4—yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann
Zu einer Lösung von 14 g Äthyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, in einer Mischung aus 40 g Pyridin und 300 ml Methylenchlorid wurde langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -20°C unter Rühren eine Döäthylätherlösung von tert.-Pentylchlorformiat (70 ml), die 0,35 Hol tert.-Pentylchlorformiat enthielt, zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und weitere 0,5 Stunden lang bei 00C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht abdestilliert, wobei man 12 g eines dunkelbraunen Öls von Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4~yl)acetat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4~yl)acetat bezeichnet werden kann. IR-Spektrum (Flüssigkeit): 1667, 1660 (CO)cm"1
MMR-Spektrum (CDCl3, h ): 3,75 (2H, s)
6,75 (1H, s)
Zu einer Lösung von 0,11 g Selendioxid in einem Gemisch aus 2,5 ml Dioxan und 0,1 ml Wasser wurde eine Mischung aus 0,3 g
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Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4—yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, und 2,5 ml Dioxan unter Rühren bei 11O°C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurden weitere 0,055 6 Selendioxid zugegeben und dann wurde die Mischung 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt und dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 0,22 g eines braunen Öls von Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4— yl)glyoxylat erhielt, das auch als Äthyl-2-(tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit): 1720, 1690 (CO) cm"1 NMR-Spektrum (COCl5, <j): 8,3 (1H, s)
Eine Mischung aus 2,8 g Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4—yl)glyoxylat, das auch als Athyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, und 10 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von 0,5^g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gemischt und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde eine geringe Menge Äthanol abdestilliert. Die zurückbleibende Reaktionsmischung wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde
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Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert, wobei man 1,75 S eines gelbbraunen Pulvers aus 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt, das auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-/l,3-thiazο1-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nuaol): 1730, 1680 (CO) cm"1 NMB-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid, ^): 8,4 (1H, s)
(2) Herstellung der 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-2l)essigsäure_bezeich^et_werden_kann
Zu einer Mischung aus 1,7 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-ylglyoxylsäure bezeichnet werden kann, 0,5 g Natriumbicarbonat, 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 0,23 g Natriumborhydrid zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung geringfügig eingeengt. Zu der restlichen Reaktionsmischung wurden 6 ml einer wässrigen 1 η Natriumhydroxidlösung und 20 ml Diäthyläther zugegeben und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben
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5"?
■und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff sä ure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert, wobei man 1,5 8 eines braunen Pulvers aus 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-i, 3-thiazol-4--yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nu^öl): 1690-1740 (CO) cm"1
NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, J): 5,0 (1H, s)
7,05 (1H, s)
(3) Herstellung der 2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Hydroxy-1,3-thiazol-4-
Zu einer Lösung, hergestellt durch Erhitzen einer Mischung aus 0,33 g Selendioxid, 15 ml Dioxan und 0,3 ml Wasser auf 110°C unter Rühren, wurden 0,56 g Äthyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, ohne Erhitzen zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 1100C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit abgetrennt und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über
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Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Mischung abdestilliert, wobei man 0,55 g eines Feststoffs aus Äthyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): 1720, 1630-1680 (CO) cm"1 HMR-Spektrum (CDCl,, i): 7,96 (1H, s)
Eine Mischung aus 1,45 g Äthyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, und 21 ml einer wässrigen 1 η Natriumhydroxidlösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther gewaschen und dann mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,30 g eines Pulvers aus 2-(2-0xo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, erhielt. Andererseits wurde das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht wurde von dem Extrakt abdestilliert, wobei man 0,40 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt. IR-Spektrum (NuJoI): 1740, 1660, 1620 (CO) cm"1
(4) Herstellung der 2-(2-Propansulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-ylglyoxylsäure bezeichnet werden_kann __ _ _.
Eine Mischung aus 40 g Äthyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-
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acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, und 200 ml Pyridin wurde in einem Stickstoffstrom bei 40°C gerührt und zu der Mischung wurde eine Mischung aus 61,3 g Propansulfonylchlorid und 100 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden das Pyridin und das Methylenchlorid aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 0,5 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Äthylacetat wurde aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 16,4- g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, P. bis 142°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1740 (CO) cm"1
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, <J): 3,62 (2H, s)
6,56 (1H, s)
Zu einer Lösung, hergestellt durch Rühren einer Mischung aus 6,2 g Selendioxid, 320 ml Dioxan und 6,4 ml Wasser bei 50 bis 600C, wurden 16,3 g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurden 0,6 g Selendioxid zugegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und es wurden 0,3 g Selendioxid zugegeben und dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten lang unter
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to
Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und dann wurde das Dioxan abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Erwärmen in Äthylacetat gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde nacheinander mit einer geringen Menge Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 12,5 6 Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4·-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet v/erden kann, F. 132 bis 134°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1690, 1725 (CO) cm"1 NMR-Spektrum (d^-Aceton, -J ): 8,3 (1H, s)
Eine Mischung aus 12,0 g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-1, 3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4~yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, und 93 ml einer wässrigen 1 η Natriumhydroxidlösung wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Reaktion wurden 93 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde unter Sättigung mit Natriumchlorid mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 7»3 g 2-(2-Propansulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-ylglyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 148 bis 15O°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1685, I72O (CO) cm"1 NMR-Spektrum (d6-Aceton, J): 8,3 (1H, s)
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(5) Herstellung der 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylimino-2*3-dihydro-1,$-
Eine Mischung aus 5,6 g Äthyl-2-(2-ainino-1,3-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, 6,9 g Mesylchlorid, 15 ml Fyridin und 45 ml Methylenchlorid wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmiscnung eingeengt. Der Rückstand wurde in I50 ml Eiswasser gegossen und gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 6,3 g eines blaßbraunen Pulvers aus Äthyl-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4~yl)acetat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): I73O (CO) cm"1
NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, <J ): 2,95 (3H, s)
3,73 (2H, s) 6,7 (1H, s)
Zu einer Lösung, hergestellt durch Rühren einer Mischung aus 0,22 g Selendioxid, 10 ml Dioxan und 0,2 ml Wasser bei 1100C für einen Zeitraum von 10 Minuten, wurden 0,53 g Äthyl-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unterRückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Aktivkohle behandelt. Die in dem Filtrat ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,22 g weiße Kristalle von Äthyl-2-(2-
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mesylamino-1 ,3-thiazol-4~yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 222 bis 2250C, erhielt. Daneben wurde das zurückbleibende Filtrat eingeengt und der Rückstand wurde nacheinander mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,12 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nuool): 1685, 1?20 (CO) cm"1 NMR-Spektrum(d6-Dimethylsulfoxid, ^): 3,05 (3H, s)
8,36 (1H, s)
Zu einer Mischung aus 3,60 g Äthyl-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, und 50 ml Äthanol wurden 0,32 g Natriumborhydrid unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben und dann wurde die Mischung Minuten lang beiRaumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in ein Gemisch aus 100 ml Äthylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen und die wässrige Lösung wurde abgetrennt. Die dabei erhaltene wässrige Lösung (pH 1 bis 2) wurde ausgesalzen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 2,6 g eines Feststoffes von Äthyl-2-hydroxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl )acetat erhielt, das auch als Äthyl-2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit): I7IO (CO) cm"1 NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, i): 2,9 (3H, s)
5,1 (1H, s) 6,7 (1H, s) 709837/0925
Zu einer Suspension von 1,0 g Äthyl-2-hydroxy-2-(2-»esylaniino-1i3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2t3-dihydro-1,3-thiazol-4--yl)acetat bezeichnet werden kann, und 0,36 g 3»4-Dihydro-2H-pyran in 5 ml Äthylacetat wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben und dann wurde die Suspension 8 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 10 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der zurückbleibenden organischen Schicht wurden 10 ml Diäthyläther zugegeben und dann wurde mit 20 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der dabei erhaltene wässrige Extrakt wurde mit der abgetrennten wässrigen Schicht vereinigt und mit Essigsäure auf pH 4- eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man 1,0 g eines dunkelgelben Öls aus Äthyl-2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-me sylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4— yl)acetat bezeichnet werden kann, erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl5, i): 3,03 (3H, s)
5.2 (1/2 H, s)
5.3 (1/2 H, s) 6,6 (1H, s)
Zu 0,85 g Äthyl-2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-tetranydropyranyl)oxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann, wurde eine 1 η Natriumhydroxidlösung, hergestellt aus 0,28 g Natriumhydroxid und
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7 ml Wasser, zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion vnirde Äthylacetat der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde ausgesalzen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 0,52 g einer schaumigen Substanz aus 2-(2-Tetrahydropyranyl)-oxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure erhielt, die auch als 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4—yl)essigsäure bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit): I73O (CO) cm"1
NMR-Spektrum (CDCl5, ^): 3,0 (3H, s)
5,30 (1/2 H, s) 5,33 (1/2 H, s) 6,7 (1H1 s)
(6) Herstellung der 2-£2-(N-Methyl-N-tert.-pentyloxy-
(a) Zu einer Lösung von 8 g Äthyl-2-(2-methylamino-1,3-
thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-methylimino 2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, in einem Gemisch aus 80 ml Pyridin und 40 ml Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden bei -25 bis -200C un ter Rühren tert.-Pentylchlorformiat zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde mit 300 ml Äthyl-
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acetat extrahiert und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 14,5 g eines Öls aus Äthyl-2-r2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-ylj acetat erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl,, <O: 0,92 (3H, t, J=8Hz)
1,25 (3H, t, J=8Hz)
1,52 (6H, s)
1,9 (2H, q, J=8Hz)
3,55 (3H, s)
3,7 (2H, s)
4,17 (2H, q, J=8Hz)
6,75 (1H, s)
(b) Eine Mischung aus 0,452 g Selendioxid, 9 ml Dioxan und
0,36 ml Wasser wurde in einem Bad bei 1100C unter Rückfluß erhitzt und zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,07 g Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-ylJ acetat und 9 ml Dioxan zugegeben und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Dioxan wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat unter Rühren zugegeben und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 0,45 g eines Öls aus Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino )^1,3-thiazol-4-yrj glyoxjiat erhielt.
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IR-Spektrum (Nujol): I73O, 1690 co"1
NMR-Spektrum (CDCl,, ^): 0,95 (3H, t, J=8Hz)
1,4 (3H, t, J=8Hz)
1,53 (6H, s)
1,9 (2H, q, J-8H2)
3,6 (3H1 s)
4,42 (2H, q, J=8Hz)
8,17 (1H1 s)
(c) Zu einer Lösung von 3,1 g Äthyl-2-C2-(N-methyl-N-tert.-
pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-ylJ glyoxylat in ml Äthanol wurden 14,2 ml einer 1 η wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol unter vermindertem Druck unterhalb 200C aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser zugegeben und nach dem tiberschichten mit Äthylacetat wurde die Mischung mit 2 η Chlorwasserst off säure auf pH 3 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Äthylacetatschicht abgetrennt, wobei man 2,4 g eines Feststoffes aus 2-[2-(N-Methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]glyxylsäure erhielt· IR-Spektrum (Nu;jol): 1743, 1700, 1650 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl5, ^): 0,92 (3H, t, J=8Hz)
1,54 (6H, s)
1,84 (2H, q, J=8Hz)
5,6 (3H, s)
8,54 (1H, s)
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(7) Herstellung der 2-(2-Fortnylamino-5-chlor-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden_kann
(a) Eine Suspension von 6,9 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-
thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet v/erden kann, in 40 ml Dimethylformamid wurde auf 600C erhitzt zur Herstellung einer Lösung und zu der Lösung wurde eine Lösung von 2,8 g Trichlorisocyanursäure in 10 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 15 Minuten bei der gleichen Temperatur unter Rühren zugetropft und dann wurde die Mischung weitere 1 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die.Reaktionsmischung in 400 g Eiswasser gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 7,1 g Äthyl-2-(2-formylamino-5-chlor-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4—yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 151 bis 153OC, erhielt. Das zurückbleibende Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man weitere 0,75 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3150, 1740, 1675 (breit) cm"1
NMR-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid, «i ) : 1,33 (3H, t, J=13Hz)
4,40 und 4,57 (2H, ABq, J=13 Hz) 8,67 (1H, s)
12,9 - 13,2 (1H, m)
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1,3 S Äthyl-2-(2-formylamino-5-chlor-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, wurden in 10 ml einer wässrigen 1 η Kaliunihydroxidlcsung bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst und die Lösung wurde 5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt und dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,91 g 2-(2-Formylamino-5-chlor-1,3-thiazol-4-ylglyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 148 bis 152°C (Zersetzung), erhielt. Das zurückbleibende Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt v/urde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man weitere 0,23 g eier gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3130, 2400-3000, 1735, 1670,
1640 cm"1
(8) Herstellung der 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-
(a) Zu 384 ml Essigsäureanhydrid wurden über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten unter Kühlen unterhalb 350C 169,2 ml Ameisensäure zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 55 bis 600C gerührt. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von I5 bis 20 Minuten unter Eiskühlung und
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unter Rühren 506 g Äthyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-^-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4--yl)-acetat bezeichnet werden kann, zugegeben und dann wurde die Mischung I.Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2500 ml Diisopropyläther zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 45"1,6 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4~yl)acetat bezeichnet werden kann, P. 125 bis 126°C, erhielt. Das zurückbleibende Piltrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 500 ml Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man weitere 78,5 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1737, 1700 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl,, J): 1,25 (3H, t, J=8Hz)
3,7 (2H, s)
J=8Hz)
18 (2H, q,
6, 9 (IH, s)
8, 7 (1H, s)
(i) 250 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (6) (b) behandelt, wobei man 140.,5 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): 1738, 1653 cm"1
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HMR-Spektrum (d,--Dimethyl sulf oxid, <j ) : 1,34 (3H, t, J=8Hz)
4,38 (2H, q, J=8Hz)
8,52 (1H, s)
8,57 (IH, s)
(b) (ii) Eine Mischung aus 120 g Mangan(II)acetattetrahydrat,
1000 ml Essigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 20 Minuten lang in einem auf 130 bis 135°C erhitzten Ölbad gerührt und zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 105 bis 11O0C unter Rühren 20 g Kaliumpermanganat zugegeben, dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten lang bei 130 bis 135°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu der Mischung wurden 53»5 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl~2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben und dann wurde die Mischung 15 Stunden lang bei 38 bis 40°C unter Einführung von Luft mit einer Geschwindigkeit von 6000 ml pro Minute gerührt. Nach der Reaktion wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäure und Vasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 61,5 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Ätnyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 232 bis 2330C (Zers.), erhielt.
(c) 281 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-
thiazol—4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (6)(c) angegeben behandelt, wobei man 234 g 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-formylimino-2,3-
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dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, P. 133 bis 1360C (Zers.), erhielt.
HMR-Spektrura (NaDCO5, <J): 8,27 OH, s)
8,6 (1H, s)
(9) Herstellung der 2-[2-f3-(Methyl)thioureido]-1,3-thiazol-4-yIjglyoxylsäure, die auch als 2-[2-Q>-(Methyl)thioureidoJ-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] glyoxylsäure be-
(a) Zu einer Suspension von 31,3 g Äthyl-2-(2-formylamino-
1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-/»—yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, in 600 ml Äthanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 41,9 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5O0C gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diäthylather gewaschen und dann getrocknet, wobei man Äthyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylathydrochlorid, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylathydrochlorid bezeichnet werden kann, in quantitativer Ausbeute erhielt, F. 263 bis 264°C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol): 1748, 1697 cm"1
(t>) Eine Lösung von 30 g Äthyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-
glyoxylathydrochlorid, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, in 150 ml Wasser wurde mit Aktivkohle behandelt und die Lösung wurde mit 10,7 g Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur unter Rühren neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet,
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wobei man 21,8 g Äthyl-2-(2-amino-1t3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-213-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet vrerden kann, erhielt, F. 186 bis 187 C (Zers.).
(c) Eine Mischung aus 20 g Äthyl-2-(2-amino-1,3»-thiazol-4-yl)glyoxylat, dis auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-
1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, und 73 g Methylisothiocyanat wurde 5 Stunden lang bei 90 bis 95°C gerührt. Nach der Reaktion wurde Diäthyläther zu der Reektionsmischung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 21,3 g Äthyl-2-£2-£3-(methyl)thioureidoj-1,3-thiazol-4-y I]] glyoxylat, das auch als Äthyl-2-£2-j[3-(methyl)-thioureido}-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-ylJ glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 121 bis 1230C, erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 1730, 1683 cm"1
NMR-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid, <J): 1,38 (3H, t, J=7Hz)
3,05 (3H, s)
4,43 (2H, q, J=7Hz)
8,33 (1H, s)
(d) Zu einer Mischung aus 21 g Äthyl-2-[2-[3-(methyl)thioureido]-1,3-thiazol-4-yl] glyoxylat, das auch als Äthyl-
2-[2-[3-(methyl)thioureido3-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl] glyoxylat bezeichnet werden kann, 200 ml Äthanol und 100 al
Wasser wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 154 ml einer wässrigen 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde weitere 10 Minuten lang gerührt und dann mit 154 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann
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getrocknet, wobei man 17,8 g 2-[2-f3-(Methyl)thioTireidq] -1,3-thiazol-4-ylJglyoxylsäure erhielt, die auch als 2-£2-[*3-(Methyl)thioureido3-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylsäure bezeichnet werden kann, P. > 250 C.
HMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, ^): 3,01 (3H, s)
8,25 OH, s)
(10) Herstellung der 2-Hydroxy-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-formyliminc-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet werden Jcann
Zu einer Suspension von 20 g 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-4— yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, in 4OO ml Wasser wurden unter Siskühlung und unter Rühren 8,4 g Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurden 10 ml Diäthyläther zugegeben. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Rühren bei der gleichen Temperatur 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde 50 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Piltrat wurde mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 eingestellt und dann unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Das eingeengte Piltrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und die Kristallisation wurde durch Kratzen eingeleitet. Das eingeengte Filtrat wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen.
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Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit Eiswasser gewaschen und dann durch Absaugen getrocknet, wobei man 14,8 g 2-Hydroxy-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet v/erden kann, F. 188 bis 189°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1730, 1635 cm"1
NMR-Spektrum (NgDCO,, ^): 5,07 (1H, s)
7,15 OH, s) 8,5 OH, s)
(11) Herstellung der 2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)-essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)essigsäure bezeichnet werden kann
Eine Mischung aus 36,3 g 2-Amino-1,3-thiazol, das auch als 2-Imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol bezeichnet werden kann, 50 g Glyoxylsäurehydrat und 54-3 ml 1 η Natriumhydroxid wurde 1,5 Stunden lang bei 90 bis 93°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Aktivkohle behandelt und dann auf pH 3 eingestellt. Die Mischung wurde über Nacht unter Eiskühlung stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 48,1 g 2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)essigsäurehydrat, das auch als 2-Hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3thiazol-5-yl)essigsäurehydrat bezeichnet werden kann, F. 140 bis 200°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1622 - 1642 cm"1
NMR-Spektrum (DCl, ^): 5»65 OH, d, J=1,2Hz)
7,35 (1H, s)
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(12) Herstellung von 2-(2-Amino-1,3—thiazol-5-yl glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl2glyoxylsäure_bezeichnet werden kann
Eine Mischung aus 0,92 g 2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, und 10 ml Wasser wurde mit einer iO%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7 bis 7*5 eingestellt und zu der Mischung wurden 1,74- g Mangandioxid zugegeben und dann wurde die Mischung 5 Stunden lang bei 50 bis 60°C gerührt. Nach der Reaktion wurde das Mangandioxid abfiltriert und dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und dann 15 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,53 g 2-(2-Amino-1,3-thiazol-5-ylglyoxylsäure, die auch als 2-(2-Imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-ylglyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 185 bis 2500C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1690, 1650 cm"1
NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, A): 8,25 C1H, s)
(13) Herstellung der 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-5-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-
3 g 2-(2-Amino-1,3-thiazol-5-ylglyoxylsäure, die auch als 2-(2-Imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (8) (a) behandelt, wobei man 3,15 g 2-(2-
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Formylamino-1,3-thiazol-5-ylglyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-ylglyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 180 bis 210°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1712, 1689, 1665 cm"1
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, <$): 8,22 (1H, s)
8,67 (1H, s)
(14) Herstellung der 2-Formyloxy-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-5-yl)essigsäure, die auch als 2-Formyloxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)essigsäure be-
Eine Mischung aus 10 mMol Ameisensäure und 10 mMol Essigsäureanhydrid wurde 2 Stunden lang bei 50 bis 600C gerührt und dann auf -7 bis -5°C abgekühlt. Zu der Mischung wurden bei der gleichen Temperatur 0,48 g 2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)essigsäurehydrat, das auch als 2-Hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)essigsäurehydrat bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde außerdem eine Mischung aus 2,5 mMol Ameisensäure und 2,5 mMol Essigsäureanhydrid bei der gleichen Temperatur zugegeben und dann wurde die Mischung weiter 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser
und Methylisobutylketon zugegeben und dann wurde das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und die Methylisobutylketonschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Methylisobutylketon weiter extBfciert. Die Methylisobutylketonschicht en wurden miteinander vereinigt, über Magnesiura-
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sulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diät hy lather pulverisiert, wobei man 0,31 6 eines Pulvers aus 2-FOrHIyIoXy^-(2-formylainino-i,3-thiazol-5-yl)essigsäure, die auch als 2-Formyloxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1723, 1685 cm"1
HMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, <J): 6,24 (1H, s) 7,54 (1H, s) 8,24 (1H, s) 8,45 (1H, s)
(15) Herstellung der 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-3,3-dihydro-
(a) 100 g Methyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch
als Methyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)- acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (8) (a) behandelt, wobei man 109,9 g Methyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol- 4-yl)acetat bezeichnet werden kann, erhielt, F. 154 bis 1550C.
IR-Spektrum (NuJoI): 1733, 1680 cm"1
HMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, ^): 3,72 (3H, ß) 3,89 (2H, s) 7,01 (1H, s) 8,45 (1H, 8)
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to
(b) 60 g Methyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-
4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (8) (b) (ii) behandelt, wobei man 27,1 g Methyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4~yl)-glyoxylat erhielt, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1t3-thiazol-4~yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 223 bis 2250C (Zers.).
HMB-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, i): 3,95 (3H, s)
8.2 (1H, s)
8.3 OH, s)
(c) Methyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1t3-thiazol-
4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, wurde auf ähnliche Veise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (8) (c) behandelt, wobei man die 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylsäure erhielt, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 133 bis 136°C (Zers.).
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Beispiel 1
Zu 2,25 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 2,36 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 3O Minuten lang bei 400C gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml.Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde auf -200C abgekühlt. Zu der Mischung wurden langsam über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bei -20 bis -1O°C unter Rühren 4,00 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert,-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazo1-4-y1)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde weitere 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde zu der Lösung zugetropft, die hergestellt worden v/ar durch Rühren der Mischung aus 5»3O g 3-(5-Methyl-1,3^-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 15*4- ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 100 ml Äthylacetat für einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließendes Abkühlen auf -40°C. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und weitere 30 Minuten lang bei -5 bis 00C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine 5 %ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 40 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltenen wäßrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und der pH-Wert des wäßrigen Anteils der Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf 2 eingestellt. Nach dem Filtrieren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die dabei erhaltenen Äthylacetat-
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- 53"-
schichten wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthylather pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthylather gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,79 g 3-(5-Methyl-1,3,^-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-^-cephem-^—carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4~yl)-glyoxylamido]^-cephem-^-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1782 (ß-Iactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (dfi-Dimethylsulfoxid , δ) 2.7 (3H, s)
3.57-3.85 (2H, breit s)
4.2 und 4.57 (2H, AB J=14 Hz)
5. 2 2 (IH, s) J= 5 Hz)
S. 77 (IH, J=S Hz)
8. 4 (IH,
Beispiel
Zu 2,24 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 2,35 g Phosphor oxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Zu der Mischung wurden 40 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf
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- 60 -
-20 bis -15°C gekühlt. Zu der Mischung wurden 4,0 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1 ,3-thiazol-4~yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dnbei erhaltenen Mischung wurde die Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren der Mischung von 15 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 6,35 g 3-O»3,4— thiadiazol-2-yl7thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Xthylacetat bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 10 Hinuten, durch Zugabe von 6 ml Dimethylformamid und anschließendes Abkühlen auf -40°C· Die Lösung wurde 3Ü Minuten lang bei -400C und 30 Minuten lang bei -200C gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung in eine 5 %ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und die Niederschläge wurden abfiltriert. Die Niederschläge wurden mit einem Aceton/Wasser-Gemisch gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden mit Äthylacetat extrahiert und dann wurde der Extrakt nacheinander mit einer v/äßrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen. Andererseits wurden zu dem wäßrigen Piltrat Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und mit dem oben erhaltenen Äthylacetatextrakt vereinigt. Die vereinigte Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3»2 g eines gelblich-braunen Pulvers aus 3-(1,3,4—Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-C2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die
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auch als 3-(i,3,^-Thiadiazol-2-yl)thionethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihvdro-1 ,3-thiaz;ol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, £ )
3.57 und 3.87 (2H, AB , J=I^ Hz)
3.67 und 4.27 (2H, ABq, J=16 Hz)
5.17 (IH, d, J=5 Hz)
5.77 (IH, d, J=S Hz)
"8.33 (IH, s)
9.53 (IH, s)
Beispiel 3
Zu 9»0 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 10,3 g Phosphoroxychlorid zugetropft♦und die Mischung wurde $0 Minuten lang bei 400C gerührt. Zu der Mischung wurden 140 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf -200C abgekühlt. Zu der Mischung wurden 16,0 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiaaol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-Pentylo:cycarbon;.yl-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 3° Minuten lang bei -20 bis -15°C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal zu einer Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren einer Mischung aus 18,2 g 7-Aminocephalosporansäure und 56 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 220 ml Äthylacetat für einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließendes Abkühlen derselben auf -40°C#
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Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -50 bis -400C.und eine weitere Stunde lang bei -25 bis -200C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 800 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde aus der Mischung abgetrennt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation des Äthylacetats aus dem Extrakt wurde der Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Diäthyläther und 200 ml Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 23,1 g eines Pulvers aus 7-C2-(r)-tert .-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-C2,(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, erhielt. IR-Spektrum (NuJoI)
1783 (B-Iactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid ;, 6)
2.17 9 (3H, s) q'-J = 13 Hz)
3.4 - 3. 5.17 (2H, m) J= 5 Hz)
4.8 und (2H, AB J= 5 Hz)
5.25 (IH, d,
5.9 (IH, d,
8.45 (IH, s)
Beispiel M-
Zu 1,1 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 1,5 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die mischung wurde 30 Minuten lang bei 4-0° C gerührt. Zu der
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-96-
Mischung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf -20 bis -1O0C abgekühlt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 1,1 g 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbony?.amino-1,3-thiazol-4~ yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, in 15 ml Äthylacetat unterhalb -2O°C unter Rühren zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal zu einer gekühlten Lösung zugegeben, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt worden war aus 1,9 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-zl— carbonsäure, 6 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 20 ml Äthylacetat. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -40°C und weitere 1,5 Stunden lang bei -20 bis -100C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine 5 %ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde weiter mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltene wäßrige Schicht und die Lösung wurden miteinander vereinigt und mit Diäthyläther gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht v/urde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert und dann durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,86 g eines blaßbraunen Pulvers aus 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-tert.-petnyloxycarbonylamino-i,3-thiazol-4-yl)ac etamido]-3-cephem-4—carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrasol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4--yl) acetamido] -3-cephem-4~
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carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt« IR-Spektrum (Nujol)
1783 (ß-Lactam), 1630-1740 (CO) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid , δ) 3.7 (211, breit s)
3.94 (3H, s)
4.3 (211, breit s)
S.0-5.15 (IH, m)
S.55-5.8 (IH, m)
6.17 (111, s)
7.22 (IH, s)
8.36 (IH, s)
Beispiel 5
Zu 3j?4 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 6,46 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 400C gerührt. Zu der Mischung wurden 120 ml Äthylacetat unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf -2O°C abgekühlt. Zu der Mischung wurden auf einmal 6,05 g 2-(2-0xo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-
säure, die auch als 2-(2-Hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -200C 55 ml Dimethylformamid zugegeben und dann wurde die Mischung 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt«, Die so erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung zugegeben, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt worden war aus 10,50 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-
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3-cephem-4-carbonsäuref 35 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und I50 ml Äthylacetat bei -50 bis -400C unter Rühren. Die Mischung wurde 3° Minuten lang bei -4-00C und weitere 30 Minuten lang bei -20°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 25O ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen und die v;äßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation von Äthylacetat aus dem Extrakt wurde der Rückstand in Diäthylather pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 9» 2 g eines blaßgelben Pulvers aus 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-^l·- carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. IR-Spektrum (Nu;) öl)
1762 (B-^actam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , δ)
3 .74 (2H, breit s)
3 .93 (3H, s)
4 .25 und 4 .5 (2H, ABq> J «14 Hz)
5 .18 (IH, d, J*5 Hz)
5 .73 (IH, dd, J- 5 und 6 Hz)
Beispiel 6 7 .97 (IH, s)
Zu 1,59 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 4,16 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 400C gerührt. Zu der Mischung wurden unter Rühren 20 ml Äthylacetat zugegeben und
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die Mischling wurde unter Rühren auf -20 bis -1O0C abgekühlt. Zu der Mischung wurde eine Mischung aus 6,0 g 2-(2-Propansulf onylamino-1,3-thiazol-4-;7l)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-I^opansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, 60 ml Äthylacetat und 4 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -20 bis -10°C unter Rühren zugetropft und dann wurde die Mischung 4-0 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren bei -40°C zu einer Lösung zugetropft, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 aus 7,8 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-y-amino^-cephem-^-carbonsäure, 22,9 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 156 ml Äthylacetat hergestellt worden war. Die Mischung wurde J>0 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde lang bei -5 bis O0C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 150 ml einer wäßrigen 5 #igen Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde weiter extrahiert mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und der Extrakt wurde mit der abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und filtriert und dann wurde die Äthylacetatschicht von dem Filtrat abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 11,0 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethy1-7-[2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4-7/a)glyoxylamido]-3-cephem-4—carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-
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5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4--carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 1500C (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm"1
N.M. R.-Spektrum (d,-limethyIsulfoxid , <5) 3.73 (2Η, breit s)
3.95 (3H, s)
4.2 und 4.45 (2H, AB J=13 Hz)
5. (IH, d, J= 5 Hz) Kz)
5. (IH, dd , J =4 und S
8. (IH, s)
,15
,7
,25
Beispiel 7
i) Zu 0,12 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 0,29 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 3° Minuten lang bei 40°C gerührt und dann auf -20°C abgekühlt. Zu der Mischung wurde auf einmal eine Lösung von 0,52 g 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4—yl)essigsaure bezeichnet werden kann, in 7 ml Äthylacetat unter Rühren bei -20°C zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei -20 bis -100C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal bei -4O0C zu einer Lösung zugegeben, die auf ähnliche V/eise wie in Beispiel 1 aus 0,51 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl^-ainino-^-cephem-^-carbonsäure, 1,5 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 10 ml Äthylacetat hergestellt worden war. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der
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gleichen Temperatur und weitere 1,5 Stunden lang bei -20 bis -1O°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 20 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die dabei erhaltene wäßrige Schicht wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 nachbehandelt, wobei man 0,41 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4~yl)-acetamido]-3-cephtsm-4-carbonsäure, die auch als 3-O-Methyl-1H-tetrazo1-5-yl)thiomethyl-7-C 2-(2-t etrahydropyranyl)-oxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-z*—yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
ii)2u einer Mischung aus 350 mg 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4—yl)essigsäure, die auch als 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2 t2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet v/erden kann, 96 mg Triethylamin, 1/2 Tropfen Ν,Ν-Dimethylbenzylamin und 7 ml Tetrahydrofuran wurde eine Mischung aus 130 mg Butylchlorformiat und 1 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Minute bei -150C zugetropft und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei -15 bis -100C gerührt. Zu der Mischung wurde auf einmal eine Mischung aus 224 mg 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 80 mg Triäthylamin und 10 ml einer 50 %igen wäßrigen Tetrahydrofuranlösung, die auf O0C abgekühlt worden war, zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung und weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die dabei erhaltene wäßrige Schicht wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat
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extrahiert. Nach der Abde st illation des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 270 mg eines blaßbraunen Pulvers aus 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetrahy dropyr anyl)o:cy-2-(2-mesylamino-1, 3-thiazol-4-yl)acet amido] ^-cephem-'i—carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetrahydropyranyl)o::y-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
N.M.R.-Spektrum (d6-Ümethylsulfoxid , 6)
2.95 (3H, s)
3.75 (2H1 breit s)
3.95 (3H, s)
4.36 (211, breit s)
4.6-4.8 (IH, breit s)
5.05-5.2 (IH, m)
5.5-5.8 (IH, m)
6.25-6.85 (IH, m)
Beispiel 8
Zu 5 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 0,7CW- g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 3° Minuten lang bei 400C gerührt und dann auf -20°c abgekühlt. Zu der Mischung wurden langsam 0,505 g 2-Hydroxy-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl) essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-formylimino-2i3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, bei -20°C zugegeben und die Mischung wurde 45 Minuten lang bei -12 bis
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-1O0C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal zu einer Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren einer Mischung aus 0,804- g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure$ 2,62 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 15 ml Methylenchlorid für einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2-stündiges Rühren bei 35 his 4-00C und anschließendes Abkühlen auf -30°C. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -20 bis -3 50C gerührt und dann wurde das Methylenchlorid abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde auf konventionelle Weise gereinigt, wobei man 0,51 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylamino-1^-thiazol-A—yl)-acetamido]-3-cephem-4— carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4—yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt«
IR-Spektrum (Nujöl)
1765 (ß-Lactam) cm"1
Beispiel 9
Eine Suspension von 1,4-6 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4—carbonsäure, 0,9292 g Triäthylamin und 0,713 g Dirnethylanilin in 30 ml Methylenchlorid wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 1,04-3 g Trimethylsilylchlorid in 10 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -25°C abgekühlt. Andererseits wurde eine Suspension von 0,96 g 2-(2-Jbrmylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4--yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, 0,697 g Thionylchlorid und 0,214- g Dimethylformamid in 12 ml Methylenchlorid 4- Stunden lang gerührt und die Mischung wurde über einen Zeitraum von 12 Minuten bei
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-25 bis -20°C zu der oben erhaltenen gekühlten Mischung zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 30 Minuten lang bei -20 bis -10°C gerührt« Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung zu 100 ml Wasser zugegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die weißen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man ein dunkelbraunes Pulver aus 3-O-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1f3-thiazol-4~-yl)glyoxylamido3-3-cephem-4~carbonsäure, die auch als 3-(1—Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1 t3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-^i—carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1782 (3-Lactara) cm (2H, breit s)
N.M.R.-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , 6) (3H, s)
3.78 (2H, breit s)
4.0 (IH, d, J=SHz)
4.4 (IH, d, J=5Hz)
5.22 (IH, s)
5.8 (IH, s)
8.52
8.62
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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-TZ-
' (1) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-f ormylamino-1,3-thi azo! - 4-yl) acetamido]-3-cepher.1-4-carbonsäure,
die auch als 3-(l,3,4-Thfadiazol-2-yl)-
thioraethyl-7-[2-hydroxy-2-^-formylimino^.S-dihydro-l.S-thiazoi-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonr:äure bezeichnet werden kann. I.R.-Spe ktrum CNuj öl)
1778 (ß-Lactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid , 6) 3.56 und 3.7 (2H, AB , J=16Hz) 4.24 uid 4.56(aH, AB , J=14Hz) 5.05-5.16 (2H, m) 5.62-5.78 (IH, m) 7.13 (IH, s)
8.43 (IH, s)
9.47 (IH, s)
(2) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyloxy-2- (2 - f ormy laipino-1,3- thiazol- 5 -yl) acetamido] -3-cephem- 4 -carbonsäure,
die auch als 3- (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
thiomcthyl-7- [^-formyloxy^- (2-formylimino-2 ,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. 'I.R.-SpcOktrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm"
N.M.R.-Spcktrum (d6-Dimethylsul£oxid , 6) 3.53 und 3.77 (2H, AB , J=19IIz)
3.92 .15 (3H, breit s)
4.45 .7 (2H, m)
4.95-5 (IH, »)
5.55-5 (IH, s)
6.4 OH1
709837/0925
6 - 75 - (IH, s)
7. 27 (IH, s)
8. 5 (IH, s)
8.
(3) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7- [2-(2-formylamino-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido] - 3-ccphem-4-carbonsäure ,
die auch als 3-(r-Methyl-lH-tetrazoi-5-yl)-
thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl) glyoxylamido]-S-ccphem^-carbonsäure bezeichnet v/erden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1778 (ß-Iactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid., δ) 3.7 (2H, breit 's)
3.95 (3H, s)
4.2 and 4.42 (2H, AB , J=18IIz) 5.15 (IH, d, J=5Hz)
5.52-5.8 (IH, m)
8.53 (IH, s)
8.65 (IH, s)
(4) 7- [2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylainido]-cephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-
Eormylimino- 2,3-dihydro-1,3- thiazol -4 -yl) glyoxylamido] cephalos poransäure, ( F. 1450C1 bezeichnet werden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-lactam) cm"1
• N.M.R^Spektrum (d6-Djmethylsulfoxid , δ) 2.06 (3H, s)
3.6 (2H, breit s)
4.7 und 5.08 (2H, AB , J=14Hz)
5.22. (IH, d, J=SHz) 709837/0925 5.83 (IH, d, J=5Hz)
8.47 " (IH, s) * 8.6 (IH, s)
(5) S-Carbamoyloxyir.ethyl^- [2- (2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure ,
die auch als S-Carbamoyloxymethyl-?-[2-(2-formylimino-2,3-
dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido}-3-cephem-4-carbonsäure "bezeichnet werden kann.
I.R. jSpektrum (Nujol)
1770 (P-Lactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (d,-Dimethylsul£oxid , δ) 3.57 (2H, breit s) 4.65 und 4.87 (2H, AB , J=14 Hz)
5.2 (IH, d, J=5Hz)
5.8 (IH, d, J=5Hz)
8.43 (IH, s)
8.58 (IH, s)
(6) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-[2-(inethyl) thiocarbamoy lamino-1,3- thiazol- 4 -yl]glyoxylamido] - 3-cephem-4-carbonsäure, die auch als - - 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-[2-(methyl)thiocarbamoylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, 1480C (ointerune)i60°C (Dehnung)
200eC (Zers.), bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-lactam) cm
N.M.R.-Spektrum (d6-Dirne thylsul fox id , δ) .
3.02 (3Η, s)
3.75 (2Η, breit s)
4.35 (2H, breit s) 7ο9837/θ92Β
5.17 (IH, d, J=SHz)
5.4-5.95 (IH, m)
8.25 (IH, s)
(7) 3-(5-Methyl-l,3-4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -S-cephem^- carbonsaure, Sie auch als - ■ 3. (5-Methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -S-cephem^-carbo.nsäure bezeichnet -.verier. kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Iactam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , δ)
2.7 (3H, s)
3.75 (2H, braiti s)
4.25 und 4.62 (2H, AB , J=14Hz)
5.12 (IH, d, J=5Hz)
5.85 (IH, d, J=SHz)
8.5 (IH, s)
8.65 (IH, s)
(8) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch
ale 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Pulver, bezeichnet werden kann. Γ.R. -Spektrum (Nujol)
1775 (ß-Iactam) cm"1
N.M.R.-Spelrtrum (d^- Iiimethylsulfoxid , 6) 3.64 und 3.86 (2H, AB , J=16Hz) 4.32 und 4.66 (2H, AB , J=14Hz) 5.22 (IH, d, J-5Hz)
5.78 . (IH, d, J=SHz)
8·45 (l"i s) 709837/0925
- 7* --SV
8.57 (IH, s)
9.57 (IH, s)
-1
(9) S-Cl
methyl-N-tert-pentyloxycarbonylamino)-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylanido]-3-ccphem-4-carbonsäure, Pulver, I.R.-Spc lirun (Nujol)'
1790 (3-Iactam) cm N.M.R.-Spectrum (CDCi,, δ)
3.6 (3H, s)
S.73 (2H, bieit s) 3.9 (3H, s) 4.36 (3H, breit s) 5.13 (IH, d, J=5Hz) 5.83 (IH, d, J=5Hz)
8.7 (IH, s)
(10) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-S-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbo^nsaure, die auch als 3-(1-»ethyl-IH-
tetrazol-5-yl)thioraethyl-7-[2-(2-formylimino-5-chloro-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Pulver, F. 148 - 155eC (zers.). , "bezeichnet werden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
3200, 1780, 1680 (breit),
X550, 1290, 1180, 1110 cm"1 K.M.R.-Spektrum (α,-Α,χβΐοη* ,δ)
3.85 • (2Η, breit s)
4.00 (3H, s)
4.45 (2H, breit s)
S.28 (IH, d, J=5Hz)
6.00 (IH, d, J=SHz)
8.71 (in, s) 709837/0926
(11) 3-Mcthyl-7-[2-(2-formylamino-l, j-thiazol-4-yl) glyoxylaraido] - 3-cephcm-4-carbonsLhire , die auch alc
λ 3-Mcthy1-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylaniido]-3-ccphcm-4-carbonsäure, F. 1800C und verkohlt bei
. 2100C. , bezeichnet xverden kann.
(12) 3-(5-hethyl-i,5,4-thiadiuzol-2-yl)thic^ethyl-7-[2-
hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)rlcetaiaiao]-^-cephei—4-carbo.nsLLure, die auch als >-(5-krethyi-i, j ,4—
thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iiLino-2,5-dihydrol,3-thiazol-4-yl)acetamido]-■j-cepheIL·-4-caΓboIlsäuΓe, blaßgelbes Pulver, bezeichnet werden kann.
(13) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thioaethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l>3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-cs.rbo nsäure, die
' " auch als. - 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,5-thiazol-4-yI)-acetamido]-3-cephem-4-carbo-siiure , bIaIEbraunes Pulver, p. 151 --- 180 0C (2ers.) bezeichnet werden kann.
(14) 3-(5-Kethyl-l,3t4-oxadia2ol-2-yl)thioxaetiiyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-üephec-4-carboi-'· säure, die auch als. - - 3-(5-Methy 1-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iinino-2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4-yl)acetainido]-3-cephem-4-carbojisäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (b-Lactam) cm"1
(15) 3-(4-Methy1-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thionethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsaure, die auch als · .·. · 3-(4-M.ethyl-4h-lf 2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iBiino-2,>-dihydro-l,jJ-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephein-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. I.H.-ÜpeUtrum (Nujol)
1760 (H-Lactan) cm"1 709837/0925
COPY
- es ■
(16) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-affiii?o-I,9-thiazol-4-yl)ncetamido]-3-cephem-4-carbon.^äure, die auch als _ ... ,1 5-Garbaiuoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iaiiio-
2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl) acetamido ]-3-cephem-4-ca.rbcnsäure, " . Ε· > 2700C, bezeichnet werden kann.
(17) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,>thiazol-4-yl)-acetamido)-3-cephem-4-carbons:J:ure, die auch als 3-l£ethyi-7-[ 2-hydroxy-2-( 2-imino-2,3-dihydro-l, 3-
yl)acetanido]-3-cephem-4-carbonsä\ire, F. ^> 25O0C , bezeichn«-+; vorder
(18) 3-(l-Wethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyi-7-[2-
hydröxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-ct carbo.nsäure,- .die -auch als - -. - 3-(l-lIethyl-lii-
tetΓazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydΓoxy-2-(2-iIL·ino-2,3-ciihydrolt3-thiazol-5-yl)acetan:ido]-3-cephem-4-carbo nsäure bezeichnet v;erden F. 130 - 2000C (Zers.)
(19) 3-(l-Kethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-( 2-amino-5-chloro-l, 3-thiazol-4-yl )acetaiuido ]-j>-
cephem-4-carbo nsäure, u.ie auch als . ν
3-(l-I.:ethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chloro-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, P. 148 - 1540C (Zers.)bezeichnet werden kann.
(2ü) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[i>I^2-hydroxy-2-(2-formylamino-5-chloro-l,3-thiazol-4-yl)acexanido]-3-cephem-4-c«rbonsäure r din auch als : . - --
3-(l-.lrethyl-lfi-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylinino-5-chloro-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acexaiuido]-
3-cephem-4-carbonsäure, F . 160 - 1650C (Zers.) bezeichnet werden
(21) 3-(l-Kethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iceßylaraino-l,3-thiazol-4-yl)acctrinidoJ-^-cephem-4-carbo nsäure,
die nucH n].;; 3-(l-r.'iCthyl-lIi-tetrazol-5-yD-
709837/0925
COPY
thioaethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-tkiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, blaßbraunes Pulver,._% χ. 120 - 146°C (,Zers.) gezeichnet werden kann.
(22) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-^-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propaneBulfonylamino-lr3-thiazol-4-yl)acetaiuidoj-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als . 3-(l-r/;ethyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propanesuli'onyliniino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbo.nsäure, p.~ 160 - 1700C (Zers.) , bezeichnet werden kann.
(23) 3-(l-Methyl-UI-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol-4-yl]acetaiLidoj-3-cephein-4-carbojisäure, die auch als -' ,,. 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-(methyl)-thiocarbamoylimino-2,3-dihydro-lf3-thiazol-4-yl]acetaiiiido]-5-cephem-4-carbonsäure, . 1550C (ointerunG)i600C (Zers.gezeichnet werden
ani\"24) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iaethylamiiio-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als -■ - wü 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-
t-yl).acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, ?-. 144 - 1560C (Zers.),
ezexcniiQV werden kann.
(25) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[L;^ hydroxy-2-[2-(N-methyl-'N-tert-pentyloxycarbonylamino )-l, >thiazol-4-yl]acetaniido]-3-cephem-4-carbonsäure, I.R.-Speistrum (Hujol)
1770-1790 (breit) cm"1
709837/0925
(26) 5-(l-hethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiOEiethyl-7-[ 2-hydroxy-2-(2-oxo-2,!>-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetaaido]-i-cephem-4-
carbonsäure, die auch als :.·■ X1-^ethyl-iH-
tetΓa^ol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hyάroxy-2-(2-hydΓoxy-lf.>-thiazol-4-yl)acetamido]-3-·cephel&-4-carbcnsäuΓe, F. 110- 1210C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(27) S-ClLZCZi
l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-S-cephem^-carbonsäure, die auch als ; 3-(l-lfethyl-lH-tetrazol-5-yl)tkiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamidoj-3-cephem-4-carbonsäure, ·., P. 147 -^ 16O0C (.Zers.) ,bezeichnet werden kann.
(28) S-CS-Methyl-l^^-thiadiazol-Z-ylDthiomethyW-tZ-CZ-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
die auch als- -- 5 3-(5-Msthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-
thioiaethyl-7-[2-(2-iBiino-2>3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-
emido]-3-cephem-4-carbonsäure, --'.F. 156 - 160 C (Zers.)bezeichnet werden kann.
(29) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-
amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-CBrOOnSaIiCe, die auch als v vi 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-
2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbaasäure bezeichnet werden kann. Ϊ.R.-Spektrum (Nujol)
1775 (a-Lactam) cm"1
(30) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazolO-yl)thiomethyl-7-[2-(2-anino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch ^3 . . -χ 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1775 (ß-JIactam) cm"1
709837/0925
• (31) S-U.S^
1,3-thiazol- 4-y 1) glyoxylamido ] - 3- cephem- 4 - carbonsaure-hydrochlorid , das auch als —. , as 3- (1,3,4- 0hiaoiazoI-2-yl) - thionethyl-T-[I- (2-imino-2,3-dihydro-l, jJ-thiazol-4-y 1 )glyoxyIs&ido]- >-cephem-4-carbonsäure - hydrochlorid , Pulver, "bezeichnet werden kann* I.R.-Spektrum (Nujol)
1778 (β-Lactam) cm"
(32) S-Carbamoyloxymethyl-?- [2- (2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure - T hydrochlorid' , das auch, als S-Carbamoyloxymethyl-?- [2- (2-imino-2 ,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido ]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid , Pulver., bezeichnet werden kann.
(33) 3-Methyl-7- [2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylaniiüo]-
3-cephem-4-carbonsäure - hydrochlorid , das auch als 3-Hethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-
a»ido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, Zers.-Puikt> 250°C,bezeichnet werden kann.
(34) 6-[2-(2-jLmino-lt3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-5a,6-
dihydro-3H,7H-azeto[2fl-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin -l,7-(4U)-dionhydrochlorid , das auch als 6-[ 2- (2-Imino-2,3-
dihydro-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido ] -5a, 6-dihydro-3H, 7H-
ei»to[2tl-b]furo[3,4-d][l,3jthiazin -lf7-(4H)-dion-hydrochlorid bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1786 (^-Lactam) cm
(35) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-( 2-aiuinol,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbOiisäure-1 hydrochlorid , das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol,-5-yl)thlomethyl-7-[2-(2-iniino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbo nsäure -., hydrochloria , P, 140 '-.- 1600C (Zers.), bezeichnet werden kann.
709837/0925
(36) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylamino-lf 3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] - 3-cephem-4-carbonsäure, die auch als _ 3. (l-l\5sthyl-lH-tetrazol-5-yl) -
thiomethyl-7-[2-(2-methyl imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-
glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 146 - 155°C CZers.) bezeichnet werden kann.
709837/0925
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 3,36 g 3-(5-Methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäiire, die auch als 3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-( 2-tert. -pentyloxycarbonylimino-2 ,3-dihydro-1,3-th iaz ο 1-4~yl)glyoxylamido]^-cephem-^-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 35 ml Methanol wurden 5,5 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung zugegeben und zu der Mischung wurde über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 10 bis 15°C eine wäßrige Lösung von 91 mg Natriumborhydrid in 2,5 ml Wasser zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde das Methanol aus der Mischung unterhalb 4-00C unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und mit einer geringen Menge Äthylacetat weiter gewaschen. Die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, bis das Volumen des Extraktes klein wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,69 g 3-(5-Methyl-1»3,4~thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. Andererseits
709837/0926
wurden die Mutterlaugen und die Äthylacetat-Waschflüssigkeit miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden die Niederschläge auf ähnliche 7/eise wie oben angegeben behandelt, wobei 0,80 g der gleichen gewünschten Verbindung erhalten wurden
IR-Spektrum (Nujol) 1785 (3-Lactam) cm"1
N.M.R. Spektrum (d^-urnethylsulfoxid , 6) 2-67 ' (3H, s) 3.55-3.83 (211, breit s) 4.25 und 4.53 (2H, ABq, J=14 Hz) 5.1 (IH, s) 5.13 (IH, d)
5.7 (IH, d) Beispiel 11 7mOS
Zu einer Lösung von 3,1 g 3-(1,3,4~Thiadiazol-2-yl)thiometh;7l-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-0,3,4—Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 30 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 5,2 ml einer wäßrigen 1 η Natrium- . hydroxidlösung zugegeben. Zu der Mischung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 0,074 g Natriumborhydrid in 2 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt« Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung
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wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,2 g eines blaßgelben Pulvers aus 3-0 »3»4~Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert. -pentyloxycarbonylainino-1,3-thiazo 1-4-yl)acetamido]-3-cephem-4~carbonsäure, die auch als 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-C2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazo1-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4~carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt·
HMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid,
- 4 .33 uid 4. 7 (2H. AB qf J=13
5 .0 (IH. S) q,
5, .15 (IH. d. 4 Hz)
5. ,6 (IH, d. j= 4 Hz)
7. 0 (IH. S) j=
9. 43 (IH. s)
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 5Λ g 7-C2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-C2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-113-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, in 5**· ml Methanol wurden unter Kühlung auf 10 bis 15°0 10 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von
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30 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 142,2 mg Natriumborhydrid in 3,5 ml Wasser zugetropft und dann wurde die Mischung 15 Minute lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei 30 bis 35°C eingeengt. Der Rückstand wurde auf ähnliche Weise v/ie in Beispiel 11 nachbehandelt, wobei man 4,2 g eines Pulvers aus 7-C2-Eydro:cy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure, die auch als 7-C2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dih:/dro-1,3-thiazol-4--yl)-acetamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann^erhielt. IR-Spektrum (Nuj'ol)
1783 (ß-Iactam) cm*1
C- -öpeKtrum [d 6-Dimethylsulfoxid. , 6) s)
2. 07 (3H, ABq, J=14 Hz)
4. 7 und 5.07 (2H, s)
5. 08 (IH, d, J=5 Hz)
5. 13 (IH, ■)
5. 53-5.95 (IH, s)
7. 03 (IH,
Beispiel 13
Zu einer Mischung aus 8,0 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-C2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4~yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-CePhCm-^- carbonsäure bezeichnet werden kann, 160 ml Methanol und 13,6 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung wurde eine Mischung aus 0,26 g Natriumborhydrid und 15 ml Äthanol über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang weiter gerührt und dann wurde das Methanol abdestilliert. Der Rückstand
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wurde in Wasser gelost und die Lösung wurde mit Äthylacetat
Losung
gewaschen. Zu der wäßrigen/wurde Athylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht aus der Mischung abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Athylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthylather gewaschen und dann getrocknet, wobei man 5»5 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydro:cy-2-(2-propansulf onylamino-1,3-thiazol-4~yl)acetamido] -3-c«phem-4—carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-hydroxy-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) acetamido] ^-cephem-^—carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 160 bis.1700C (Zers.), erhielt. MMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid,
3.73 (2H, breit s)
3.97 (3H, s)
4.35 (2H, breit s)
5.03 (IH, breit s)
5.13 (IH, d, J=S Hz)
5.5-5.9 (IH, m)
6.67 (IH, s)
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Beispiel 14
Zu einer Mischung aus 5»2 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-C2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4—carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-h:,'drox7/-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamiio]-3-cephem-zt--carbonsäure bezeichnet werden kann, 200 ml Methanol und 10,8 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 5 bis 10°C unter Rühren eine Mischung aus 0,205 g Natriumborhydrid und 8 ml Äthanol zugetropft. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde eine Mischung aus 0,01 g Natriumborhydrid und 0,5 ml Äthanol bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt« Zu dem Rückstand wurden 200 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung vmrde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde ausgesalzen und dann weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthylather pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3,6 g eines blaßgelben Pulvers von 3~(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-.3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazo1-5-y1)thiomethy1-7-C 2-hvdroxy-2-(2-hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)acetamido] ^-cephem-^—carbonsäure bezeichnet werden kann, P. 110 bis 1210C (Zers.), erhielt.
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IR-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactara) cm"1
N.M.R.-Spektrum (NaDCO3, δ)
3.45 und 3.83 (2H, AB , J=18 Hz)
4.08 (3H, s)
4.04 und 4.42 (2H, AB J=14 Hz)
4.85 (IH, s) J=4 Hz)
5.15 (IH, d, J= 4 Hz)
5.6 (IH, d,
Beispiel 15 6.5 (IH, s)
Zu einer Lösung von 2,2 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-C2-[2-(N-meth.yl-M-tert.-pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4~yl]glyoxylanido]-J-cephem-^-carbonsäure in 22 ml Methanol wurden unter Kühlen auf 100C 3,6 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben und zu der Mischung wurde eine wäßrige Lösung von 4-1 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Kühlen auf 10 bis 150C zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde das Methanol aus der Mischung unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser und ml Äthylacetat zugegeben und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert und die zurückbleibende ölige Substanz wurde in Diäthylather pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und
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daxin getrocknet, wobei man 1,7 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-
5-yl)thiomethyl-7-CDL-2-hydroxy-2-C2-(N-methyl-N-tert.-
pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-acetanido]-3-
cephem-^—carbonsäuie erhieIt.
IR-Spektrum (Nujol) 1770-1790 (breit) cm"1
N.M.R.-Spektrum (CDCJl, 6)
3.5 (3H1 s)
3.6S . (211, breit s)
3.9 (3H, s)
4-35 (2H, breit s)
5.05 (IH, /d, J=5Hz)
5.25 (IH, s)
5.8 (IH, d, J=SHz)
6.95 (IH, s)
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido] -S-cephem-^ carbonsäure , die auch als .. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-
1,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure^laßgelb"tes Pulver, bezeichnet werden kann.
(2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-
(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als _-, 3-(l,3,4-Tiiiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)· acetamido]-3-cephem-4-carbo nsäure, blaß"5raunes Fulver, F. 151 - 18O0C (^ers.) bezeichnet werden kann.
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(3) 3-(l-Methyl-lIl-tetrazol-S-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-me sy1amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3- (l-Miethyl-lH-tecrazol-S-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl).acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, bla3-braunes Pulver, , F. 120 - 1460C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(4) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetanido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als ----- " ,- 3-(1-MethyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cepher.- 4-carbonsäure,blaß-braunes Pulver, bezeichnet werden kann.
(5) 3-(S-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cepheni-4-carboa-
säure, die auch als -■■■■■ .-■! ,, 3-(5-M3thyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-I«actam) cm"1
(6) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die-auch als a,. 3-(4 4Ä.ethyl-4H-l,2,
4 -triazol-3 -yl)thiomethyl-7- [2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) acetamido] -S-cephem^-carbor-eäure bezeichnet werden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1760 (ß-Lactam) cm
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(7) 3-(l-Mcthyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- (2- fonnylamino-1,3- thiazol- 4 -yl) acetamido ]- 3- cepheri- 4 -carbonsäure, die auch als - 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-i,3-thiazol- 4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, bräunlich-v/eißes Pulver, bezeichnet werden kann.
N.M.R.-Spel<trum (d^Bimethylsulfoxid , δ)
3.67 _ (2Η, breit s)
3.9 (3H, s)
4.25 (2H, breit s)
5.05 (IH, d, J=5Hz)
5.1 (IH, s)
5.53-5,8 (IH, m)
7.07 (IH, s)
8.45 (IH, s)
(β) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylamino-5-chloro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephcm-4-carbonsäure., die auch als -- . 3-
(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2- £ora>ylimino-5-chloro-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acctamido]-S-cephcm-4-carbonsäure , „ P.. 160 ~. 165eC (Zers.) bezeichnet werden kann.
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I.R.-Spektrum (Nujol)
3100-3600, 1780, 1680 (breit),
1530, 1280, 1175, 1100, 1055 cm"1 N.M.R.-Spektrum («L-Dimethylsulfoxid , δ)
3.83 (2H, breit s)
4.03 (3H,'s)
4.43 (2H, breit s)
5.23 (IH, d, J=5Hz)
5.42 (IH, s)
5.87 (IH, d, J=SHz)
8.78 (IH, s)
(9) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol-4-yl]acetamido]-3- cephem-4-carbonsäure, die auch als ---■ ■ 3-(l-
Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7- [2-hydroxy-2-[2-(methyl)-thiocarbamoyl imino- 2,3- dihydro -1,3- thiazol- 4 -yl]- acetamido ]- 3-
cephem-4-carbonsäure, ', 1550C (Sinterupß)l60eC (Zers.),bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm"1
N.M.R. Spektrum (d,-Dimethylsulfoxid , δ) 3.06 (3H, s)
3.75 (2H, breit s)
4.33 (2H, breit s)
5.15 (2H, m)
5.64 tmd 5.78 (IH, m) 7.05 * (IH, s)
0.0) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7- [2-hydroxy-2-(2-f ormylamino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als .. . 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-formylimino-2,3-dihydro-l ,3-
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thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurei biaß-pelbes Pulver, F. 105 - 13O0C (Zers'.) ,bezeichnet werden kann. I. R.-Spektrum (Nu j öl)
1760-1780 (3-Lactam) cm"1 N.M.R.-Speterum (d6-Dimethylsulfoxid , 6) 3.37 (2H,/breit s)
4.25 .und 4.62 (211, AB , J-14Hz) 5.1 (IH, d, J-5Hz)
5.15 (IH, s)
• 5.53-5.9 (IH, m)
7.15 (IH, s)
8.45 (IH, s)
9.62 (IH, s)
(ti) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-
thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch, als-»
; S-Carbamoyloxymethyl-?-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
-ν., ?i > 270*C%"bezeichne.t· v/erden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm" N.M.R.-Spektrum (d6-Ümethylsulfoxid , δ)
3.43 und 3.65 (2H, AB , J=14Hz) • 4.6 vnd 4.85 (2H, ABqf J=15Hz)
4. 86 (IH, s) 5Hz)
5. •
1		 (IH, d, J-
2. 6-2.75 (IH, '■)
6. 43 (IH, s)
Ü.2) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephcm-4-carbonGäure, die auch als
-?-l2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-709837/0926
yl)acctamido]-3-cephem-4-carbonsätire , F* > 2S0eC,bezeichnet werden
I.R.-Spektrum (Nujol)
1760-1780 (&-lactam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (dg-ßimethylsulfoxide, δ) 2.07 . (3H, s) 3.33 und 3.68 (2H, ,AB , J=18Hz)
4.93 (IH, s)
5.1 (IH, d)
5.57-5.7 (IH, ■)
6.5 (IH, s)
(15) 3-(l-Methyl-lfi-tetrazol-5-yl)thicmethyl-7-[ 2-hydroxy-2-(2-amino-lt>thlazol-5-yl)acetamido]-3-cephein-4-Carbonsäure, die auch als -....--. %i 3-(l-Methyl-lH-
tetrazol-5-yl) thiomethyl-7-[ 2-hydroxy-2- (2-imino-2,3-<iihydro-
■F. 130 - 2000C (Zers.), bezeichnet werden kann.
(14) 3-(1-Kethy1-lH-1etrazol-5-yl)thiomethy1-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-5-chloro-l,3-thiazol-4-y1)acetamidο]-3-Ccphem-4-carbojisäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chloro-2,3-dihydro-l13-thiazol-4-yl)acetamido]-3- Ccphem-4-carbonsi.ure, P. 148 - 1540C (Zers.gezeichnet werden kann.
(15) 3-(l-Methyl-lü-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-
2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetaffiido]-3-cephein-4-carbon-
säure, die auch als ' "' . 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
thioiae thy l-7-[2-hydr oxy-2-(2-met hy limino-2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4-yl)acetaiaido]-3-cephein-4-carbo.nsäure, P. 144 - 1560C (Zers.),
bezeichnet werden kann.
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Beispiel 16
Eine Lösung von 2,30 g 3-(5-Methyl-1t3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-C2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbons<äupe, die auch als 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihvdro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 25 ml 98 %iger Ameisensäure wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 25 ml Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Acetonitril gewaschen und dann in 14 ml einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt und unter Verwendung eines pH 5»0-Acetatpuffers als Eluierungsmittel einer Aluminiumoxid-Säulenchromatographie unterworfen. Das die erfindungsgemäße Verbindung enthaltende Eluat (300 ml) wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf pH 3 eingestellt und dann zweimal mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (mit Amberlite XAD-4, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co.) und die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 100 ml einer 20 %igen wäßrigen Methanollösung, 100 ml einer 50 %igen wäßrigen Methanollösung und danach mit 400 ml einer 70 %igen wäßrigen Methanollösung eluiert. Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate (5OO ml) wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck bei 30 bis 350C abdestilliert · Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,60 g eines blaßgelben Pulvers aus 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-h.vdroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-1t3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-
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- yr -
7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt IR-Spektrum (Nu,jol)
1770 (ß· Beispiel 17 und 3.75 (3H, 1 δ) , J=14 Hz)
■ lactam) cm" und 4.52 (2H, s> , J=14 Hz)
N.M.R.-Spektrum (NaDCO3, . (2H, ΑΒς J=5 Hz)
2.75 ClH,
3.4 ClH, d,
4.0 ClH, S) )
5.15 ■) )
5.2 (1/2H, s
5.7 C1/2H, s
6.76
6.9
Eine Mischung aus 2,1 g 3-(1,3,A--Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]~3--cephem--4-carboiisäure$ die auch als 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-C2-hydroxy-2-(2-tert .-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-z>-yl)acetamidoD^-cephem-^-carbonsäure bezeichnet werden kann, und 40 ml 98- bis 100 %ige Ameisensäure wurde 2,5 Stunden lang "bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann mit Äther gewaschen, wobei man 1,3 g eines braunen Pulvers erhielt. Das Pulver wurde in 20 ml einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Die mischung wurde unter Verwendung eines pH ^»O-Acetatpuffers als Eluierungsmittel einer
709837/0925
Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid unterworfen· Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate (230 ml) wurden gesammelt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 bis 3»0 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde das zurückbleibende Äthylacetat aus dem Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltene wäßrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie (mit Amberlite XAD-4, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co.) unterworfen und die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 80 ml 20 &Lgem Methanol, 80 ml 5O %igem Methanol und danach mit 300 ml 70 %igem Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,40 g eines blaßbraunen Pulvers aus 3-(1,3y4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2--hydroxy-2--(2-amino-1,3-thiazol-4~ yl)acetamido]-3-cephem-4~carbonsäure, die auch als 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-C2-hydro>^r-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3i-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. F. I5I bis 180°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (NuJoI)
1770, 1680, 1620, 1520 cm"1
N.M.R. -Spektrum (d,-Dirnethylsulfoxid , δ)
3.68 (2H, m) = 12. 8 und 22.6 Hz)
4.43 (2H, dd, J s)
4.87 (IH, breit 5.0 Hz)
5.11 (IH, d, J«
5.2-6.1 (3H, m)
6.43 (IH, s)
9.57 flH. si
709837/0325
Beispiel 18
Eine Mischung aus 1,8 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylainino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylanido]-3-cephem-4-carbonsäuref die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1^-thiazol-A—yl)-glyoxylamido3-3-cephem-4~carbonsäure bezeichnet werden kann, und 4-0 ml 98- bis 100 %ige Ameisensäure wurde 5 Stunden lang stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise v/ie in den Beispielen 16 und 17 nachbehandelt, wobei man 0,32 g 3-(1-Meth:/l-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)gl.yo:rylamido]-3-cephem-4—carbonsäure, die auch als 3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet v/erden kann, P. 147 bis 160°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1770 (3-Lactam) cm"
N.M.R.-Spe >trum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) 3.73 (2H1 breit s)
3.95 (3H, s)
4.2 und 4.5(2H, ABq, J=15 Hz)
5. 15 (IH, d, J=5 Hz)
5. 75 (IH, d, J-SHz)
7. 8 (IH, s)
709837/0928
AXA
Beispiel 19
Eine Lösung von 8,56 g 3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-C2-(2-tert.-pentyloxycarbonyla!r.ino-i ,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure1, die auch als 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert .-pentyloxycarbonylimino^^-dihydro-i ,3-thiazol-4-yl)-glyoxylanido]-3-cephem-4~carbonsäure bezeichnet werden kann, in 180 ml Ameisensäure wurde 5,5 Stunden lang bei Baumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die R^aktionsmischung auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 16 und 17 nachbehandelt, wobei man 2,6 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-J-cephem-A-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-1$3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]^-cephern-*»—carbonsäure bezeichnet werden kann, P. 156 bis 160°C (Zers.), erhielt.
Beispiel 20
Zu einer Mischung aus 1,5 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-C2-formyloxy-2-(2-formylamino-1,3-thiazoI-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-ceühem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 30 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 1,06 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann weitere 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 150 ml Diäthylather zugeseben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet. Das dabei erhaltene blaßgelbe Pulver (1,30 g) wurde zu 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die dabei erhaltene
709837/0926
Lösung wurde mit Aktivkohle "behandelt, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und dann filtriert. Die wäßrige Lösung wurde an einer HP-20 (einem neutralen Harz)-Säule adsorbiert, diese wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einer wäßrigen Methanollösung eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,63 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-hydro^-2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)acetamido] -3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dih.ydro-113-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 130 bis 200°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1768 (B-Lactam) cm"1
N.M.R.-Spcktrum (d6-Dimethylsulfoxid , δ) *·72 (2H, breit s)
s-92 (3H, s)
4·3 (2H, breit s)
5.05-5.2S (2H, m)
5·66 (IH, d, J=5Hz)
7.0 (IH, s)
709837/0925
Beispiel 21
Zu einer Mischung aus 30 g 7-C2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-C2-(2-Formyliraino-2,3-dih,ydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephalosporansäure bezeichnet werden kann, in 500 ml Methanol wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren 22,2 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 2,25 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. T)ie Mischung wurde in 2500 ml Diäthyläther gegossen und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 24,2 g 6-[2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylam-i.do] -5a, 6-dihydro-3H, 7H-aceto[2,1-b]furo[3,4~d][1,33thiazin-1,7-(4H)-dionhydrochlorid, das auch als 6-[2-(2-Imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4~yl)-glyoxylamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,1-b]furoC3,4-d]-[1,33thiazin-1,7-(4-H)-dionhydrochlorid bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1786 (ß-Lactam) cm"1
W.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , 6) 3.84 (2H1 breit s)
5.07 (211, s)
(IH, d, J=SHz)
(IH, d, J=SHz)
(IH, ",S)
Zu einer Mischung aus 24,8 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-.yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-formylimino-2,3-dihydro-
709837/0925
S.
5.
8.
,25
,83
,32
Beispiel 22
1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 500 ml Methanol wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Kühlen auf 5 bis 100C und unter Rühren 16,4 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 3/4 der Menge des Methanols wurden aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-.yl)thiomethyl-7-C2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, das auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (NuJ ο IjI.
1778 (ß-Lactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (d^Dimethylsulfoxid- , S) 3.7 (211, breit s)
4.0 . (3H, s)
4.37 (2H1 breit s)
5.23 (IH, d, J=SHz)
5.75 (IH, d, J=5Hz)
.8.27 . (IH, s)
8.35 · (IH, s)
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
709837/0925
(1) 3-(5-Methyl-lt3,4-oxadiazol-2-yl)thioincthyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-S-ccphem^-
' carbonsäure, die auch als - · 3-(5-Methyl-l ,3,4-
oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro- 1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet v/eröen kann.
I.R.-Spektrum (Nujöl)
1780 (β-Ii ac tarn) cm"
(2) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-aniino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurei die : auch als S-CS-Mathyl-l.S^-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I. R.-Spektrum (Nuj öl)
1775 (e-Lactam) cm"1
* (3) 3-(4-Methyl-4H-lf2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l, 3- thiazol-4-yl) acetamido] -S-cephem^- carbonsäure, die auch als 3-(4-ifethyl-4H-
ll2f4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3- thiazol-4-yl) acetamido] -S-cephem^- carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1760 (ß-Lactam) cm"1
(4) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-anino-1,3-thiazol-4-yl)ßlyoxylamido]-3-cephcm-4-carbonsäure,
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die auch als . ■ 3-(4 -Me thyl-4H-l,2,4-triazol-
3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephcm-4-carbousäure bezeichnet werden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1775 (ß-Lactam) cm"1
(5) 3:Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als
3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iiT.ino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure F· ..-. > 270eC, bezeichnet werden kann. I.R.«Spectrum (Nujol)
1780 (B-Lactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (dg-DLmethylsulfoxid;., 6) 3.43und 3.65 (2H, AB , J=14Hz) 4.6 und 4.85 (2H, AB , J=15Hz)
4.86 (IH, s)
5.1 (IH, d, J-5HZ)
2.6-2.75 (IH, m)
6.43 (IH, s)
(6) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- (2-jnethylanino-1,3- thiazol- 4 -yl) acetamido]- 3- ccphem- 4 -carbonsäure, die auch als >- : - .. . - 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, P-. 144 — 156°C (Zers·), bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1764-1780 (breit·, ß-Lactam) cm
N.M.R.-Spektrum (d^-IHmethylsulfoxid ,Ä) 2.8 (3H, s)
3.57 u„d 3.78 (*..i, AB,,, J=17Ilz'
709837/0925
3.9 (3H, s)
4.21 und 4.42 (2H, AB , J=15Kz)
4.95 (IH, s)
5.12 (IH, d, J=5Hz)
5.65-5.75 (IH, m)
6.57 (IH, /S)
(7) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-5-chloro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ccphem-4-
carbo nsäure, die auch als 3- (l-Methyl-lH-
tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chloro-2,3-dihydro-"l, 3- thiazol- 4 -yl) acetamido] -3- cephem- 4 -carbonsäure F. 148 -· 154*C (vZers.) "bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300 (breit), 1780, 1680, 1620 cm"1
N.M.R.-Spektrum (d,-Aceton , δ)
3.87 (2H, breit s) 4.07 (3H, s)
4.37 (2H, breit s) 5.17 (IH, d, J=4Hz) 5.20 (IH, s)
5.88 (IH, d, J=4Hz)
(8) S-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] 3-cephem-4-carbonsäure - .; hydrochloride, das auch als .. . ^-_ 3-Mcthyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxyl-
amido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid,Zer~Sii>unkt> 250eC. bezeichnet werden kann.
I.R.-Spectrum (Nujol)
1780 (3-Lractam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxi d , δ)
2.12 (»I, s) 709837/0926
3.52 (2H, breit s)
5.17 (IH, d, J=5Hz) 5.68 (IH, d, J=5Hz) 8.3 (IH, s)
(9) S-Carbamoyloxymethyl-?-[2-(2-amino-l,3-thiazoi-4-yl)glyoxylamido]-3-cephcm-4-carbonsäure - hydrochloric! , das auch als ; > S-Carbamoyloxynicythyl-?- [2- (2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -S-ccphem^-carbo nsäure- ».•hydrochlorid ., Pulver., bezeichnet werden kann.
(lOS-CS-Methyl-l^^-thiadiazol^-ylJthioniethyl-?- [2-(2-amino -1,3-thiazol-4-yl)glyoxyl amido]-3-cephem-4-carbonsäur e-
. Vi hydrochloride das auch als -> 3-(5-uethyl-
l,3,4-thiadiazol-^-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure ■■-.. hydrochlorid , Pulver, bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol) cm"
1760-1780 (brait ß-lactam) cm'1 N.M.R.-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid* , δ) 2.72 (3H, s)
3.75 (2H, broit s)
4.25 und 4.62 (2H, AB , J=14Hz)
5 .23 (IH, d, ^J=SHz)
S .75 (IH, d, J=5liz)
8 .33 (IH, s)
(11) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomcthyl-7-[2-(2-amino-
l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure - hydrochlorid , das auch als ,. 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethy 1 - 7- [2- (2-imino-2,^-dihydro-1,2—thiazol-4-yl)(;lyoxylanüdo J-'i-cephem-A-carbo.nsäure -l hydrochlorid , pulver, bezeichnet werden kann
I.R.-Spektrum (Nujol)
., 709837/0925
1778 (Π-lactam) cm
N.M.R.-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid , δ) 3.7 . (2Η, breit s) 4.22 Und 4.62 (2H, AB , J=16Hz)
5.17 (IH. d, J= 5Hz)
5.7 (IH. d, J=5Hz)
8.3 (IH. * s)
9.67 (IH. s)
(12) S-il-Methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl-y- [2-(<:_&mino-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephera-4 -carbonsäurehydrochlorid·. , das auch-.als f. .: .; 3- (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioraethyl-7-[2:(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure -J hydrochloride F. 140 — . 160eC "(Zers.) bezeichnet werden kann. · I.R.-Spektrum (Nujol)
1778 (ß-Iiactam) cm"1
N.M.R. Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , δ) 3.7 . (2H. breit s) 3.95 (3H, s) 4.3 (2H, breit s) 5.12 (IH, d, J-6Hz) 5.65 (IH, d,,J=6Hz) 8.3 (IH, s)
(Ii) 3>(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomcthyl-7-[2-(2-nethylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbo nsäure, .die.auch als -.-- .. .ι 3-(l-M.ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, , F. 146 -» 155eC (zers.), bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1798 ($-Lactam) cm" 709837/0925
N.M.R.-Spektrum (d6-Dimcthylsulfoxid , δ)
2.85 (3H, s)
3.58 und 3.79 (2H, ABq, J=17Hz)
3.92 · (3H, s)
4.22 und 4.4 (2H,ABq, J=14Hz)
5.12 (IH, 'd, J=SHz)
5.75 (IH, d, J-SHz)
7.95 (IH, s)
(14) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetanüdo]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als - * 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-
yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F.. ^> 25O0C.
bezeichnet werden kann.
709837/0925
Beispiel 25
Eine Mischung aus 0,85 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino- 113-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die
auch als 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylimino-2,3-dih;rdro-1,3-thiazol-/*—yl)acetamido] -3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, 15 ml Äthanol, 5 ml Wasser und 5 ml 2 η
Chlorwasserstoffsäure wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und dann mit Diäthyläther gewaschen. Die dabei erhaltene wäßrige Schicht wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4- bis 5
eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige
Schicht wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 "bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,2 g eines blaßbraunen Pulvers aus 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4~ yl)acetamido]-3-cephem-4~carbonsäure> die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. P. 120 bis 146°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujöl)
1780 (ß-Lactam) cm"1
N.M.R.-Spektrum (d6- Dimethylsulfoxid , 6)
2.9 (3H1 s)
3.57 und 3.8(211, AB , J=18 Hz)
709837/0925
3.9 (3Η, s)
4.2 und 4.4 (2Η, ABq, J=13 Hz)
4.9-5.15 (2H, m)
5.5-5.75 (IH, m)
6.65 (IH, s)
Beispiel 24
Eine Mischung aus 1,49 g 3-(1-Methyl-1H-teJorazol-5-yD-thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido3-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-foriayloxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, und 100 ml einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung wurden 6 Stunden lang stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen. Zu der Reaktionsmischung wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde ausgesalzen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und der Äthylacetatextrakt wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand (2,0 g) wurde Diäthyltäther zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,90 g eines blaßbraunen Pulvers aus 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbon;lamino-1,3-thiazol-4-yl)acetanido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pGntyloxycarbonylimino-
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2,3-dihydro-i ,3-thiazol-4--yl)acetamido] -J-cephem^-carbonsäure 'bezeichnet werden kann, erhielt« IH-Spektrum (Nujol)
1785 (0-Lactam), 1680-1730 (CO) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6- ttmethylsulfoxid , &) 3.58 nid 3.82 (2H, ABq, J=18 Hz) 3.93 (3H, s)
4.22 und 4.53 (2H, ABq, J-12 Hz) 5.0-5.12 (2H, m)
5.55-5.8 (IH, m)
7.03 (IH, s)
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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/IZH
(1) S-CS
hydroxy-2-(2-tcrt-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als , . 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thionethyl-7-[2-hydΓoxy-2-(2-teΓt-pentyloxycarbonyliπlino-2, 3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet v/erden kann.
I. R.-Spe itrum (Nu j öl)
1785 (0-Lactam) cm"1
(2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido] -3-cephem-4-carboasäure, die auch als . ·... 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert-pentyloxycarbonylijnino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carbonsäure, blaßgelbes Pulver, bezeichnet werden kann.
(3) 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert-pentyloxycarbonylamino-l ,3-, thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure, die auch als ,..·
7-[2"Sydroxy-2-(2-tert-pcntyloxycarbonylimino-
2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]ccphalosporansäur.e bezeichnet werden kann.
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copy
I.R. Spektrum (Nujol)
1783 (3-L.a ctara) cn"
(4) 3-(l-Methyl-lII-tetrazol-5-yl) thiomcthyl-7- [2-hydroxy-2-(2-propanesulfonylamino-1,3-thia2oi-4-yl) acetamido] -3-cephe^.-4-carbonsäure, di^ auch als * 3-(1-Methyl IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propancsulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido] - 3-cephem-4-carbonsäure^,. 160 -· 17O0C (Zers») bezeichnet v:erden kann.
(5) 3- (l-Methyl-lII-tetrazol-5-yl) thioncthyl-7- [2-hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido] -3-cephcπl-4-carbonsäure, die auch als i-.- - , 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F\ HO - 121°C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(6) Z-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl) ace t ami do]"- 3- cephem- 4 -carbonsäure, die auch als . 3-(5-Msthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-C2-imino-2,3-dihydro-1.3-thiazol- •4-yl)acetamido] -3-cephem-4-carbo:nsäure, blaßgelbes Pulver, bezeichnet v/erden kann.
(7) 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yi) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
die auch als .··. -- , , 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-
7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ccphcm-4-carbonnäure, " ,F. 151 - 18O0C (Zers.), bezeichnet werde: kann.
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COPY
(ö) 3-(5-Methyl-l,3,4'Oxadiazol-2-yl)th.iomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ccphem-4-carbonsäure,, die auch als _ ...... r · 3-(5-Miethyl-l ,3,4-
oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4-y'l)acetamido]-3-cephcm-4-carbo nsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujöl)
1780 (ß-lactam) cm"1
( 90 3-(4 -Methyl-4H-1,2,4-triazolö-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ccphem-4-carbonsäurei die auch als - ■-■-■ - - 3-(4.-Methyl-4H-
l,2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-
dihydro-1,3-thiazol-4-y1)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1760 (e-Lactam) cm"
(10) 3-Carbaiaoyloxyinethyl-7-[ 2-hydroxy-2-( 2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als
-■■·** '-■'-. 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-'2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4-yl)acetajaido]-3-cephem-4-carbonsäure ?- ·-■ P. ^ 2700C^ bezeichnet werden kann.
(11) 3-Hethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die aircti a3^ - -^- .^r-c. .· 3-ifethyl-7-[ 2-hydroxy-2-( 2-imino-2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4-
yl)acetacido]-3-cephem-4-carbonsäure, P. ^> 25O0C,bezeichnet werden
(12) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioaiethyl-7-[2-
hydroxy-2-( 2-amino-l, 3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephen:-4-Carbo. nsäure, die auch als * -- ■ · ■- - ■ 3-(l-Methyl-liitetrazol-5-;Yl)thioaethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-
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p4 130 - 2000C (.Zers.) "bezeichnet werden kann.
(13) 5-(l-Hethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-5-chloro-l,3-thiazol-4-yl)acetan»ido]-3- cephem-4-carbonGäure t die auch als
3-(l-lfethyl-lH-tetrazol-5-yl)thicniethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chloro-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)acetaaido] -3-cephem-4-carbonsäure,-/ . P^ 148 - 1540C (Zers. gezeichnet werden Kanr
(14) 3-(l-Methyl-l^-tetrazol-5-yl)thio^L·ethyl-7-[^-riydroxy-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetaniido]-3-cepnem-4-carDo.n~
säure, die auch als . - ' ' 3-(l-tethyl-lH-tetrazol-5-yi)-
thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formyliEino-2,3-dihydro-l,3-thiazol~ taV&"n^Äxfe2SC^ÄT4^a'bOneauire »^^»"-ch weißes Pulver,
(15) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-
(2-formylaBiino-l,3-thiazol-4-y1)acetamido]-3-cephem-4-carbo n-
säure, die auch als · .. 3-(it3,4-5)hiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-lf 3-thiazol-
, P. 105- 1300C (Zers.)
ylp, "bezeichnet, v/erden kann.
(16) 3-(l-Hethyl-lH-tetrazol-5-yl)thioniethyl-7-[I)L-2-
hydroxy-2-(2-formylamino-5-chloro-l,3-thiazol-4-yl)acetaaido]-5-cephem-4-carbojisäure, die auch als
3-(1-ltethyl-lH-tetrazol-5-y1)thiolethyl-7-[ I)L-2-hydroxy-2-( 2-f onayliiaino-5-chloro-2f 3-dihydro-l ,3-"thiasol-4-yl) acetamido ]-
J-ccphes^-carbonsäure, P. 160 -.· 1650C ( Zers.) bezeichnet werden
(17) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-
hydroxy-2-[2-(ciethyl)thiocarbainoyl2mino-lf3-thiazol-4-yl]acetair.ido]-
3-cepheo-4-carbonsäuret die auch als 3-(l-
M.ethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-(methyl)-thiocarbamoy liQino-2,3-dihydro-l, 3-thiaaol-4-yi]acetaiciao]-3- : ccphcn-4 -carbonsäure, P. 1550C (Si±erunrll60oC (Sera.), bezeichnet werden kann.
(18) 3-(l-Methyl-lK«tetrazoi-5-yl)thioinethyl-7-[2-hydro2y-2-(2-methylamino-I,3-thiazol-4-yl)acetamido3-^-cephtm^-carbonsäure , die auch als 3-(!-Methyl-lfi-te-trazol-:.-yl)-thioiaethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aethyliüino-2,3-dihydro-l,3-tliiazol-
4-yl)acetamido]-ö~cephein-4-carbonsäure, . ij1. 144 r 1560C (Zers.) bezeichnet v/erdon kann.
) . 3-(l-i'ethyl-lH-tetrazol-5-yI)thiotiethyl-7-[DI/-2-
hydroxy-2-[2-(N-iüethyl-N-tert-pentyloxycarconylaEino)-l,3-thiazol-4-yl]acetamido]-3-cephem-4-carbons£ure. . .
. I.R..^>peltrum (Kujol)
1770-1790 (breit) co"1
(20) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio2iethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetaiaido]-3-cephem-4-
carbo!nsUüret-die auch als --■ 3-(!-Methyl-IH-
tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C 2-hydroxy-2-(2-hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephen;-4-carbonsäure, , . F. 110 r- 1210C (Zers.) bezeichnet werden kann.
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Beispiel 25
Eine Lösung von 389 mg 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1,3-"thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure, die auch als 7-(^-Hydroxy-.?-(2-tert.-pent yloxycarbonyl imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-^-yl)acetamido]cephn.los"Doransänre "bezeichnet werden kann, 116,13 mg 5-Methyl-1,3»^—oxadiazol-2-thiol, 119,4- mg Natriumbicarbonat in 15 ml einen pH 5»2-Phosphatpuffers wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5»2 eingestellt und 7 Stunden lang bei 60 bis 63°C gerührt. Nach der Reaktion wurde Äthylacetat zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit 2 η Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 60 mg 3-(5--Methyl-1,3,4~oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-/l—carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-1,3»4—oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-^--carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. Andererseits wurde von dem dabei zurückbleibenden Filtrat die wäßrige Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und das in der wäßrigen Schicht verbleibende Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wäßrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie (nicht-ionisches Adsorptionsharz Diaion HP 20, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen, mit Wasser gewaschen und dann mit 10 %igem Isopropylalkohol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde der Isopropylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende vräßrige Lösung v/urde lyophilisiert, wobei man 75 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhielt. IP-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm"1
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N.M.R. -Spektrum (d6~Dimethylsulfoxid , δ) 3.65 (2H, breit s)
4.1 und 4.45 (2H, AB J=IS Hz)
4.95 (IH, s)
5.1 (IH, d, J=5 Hz)
5.55-5.8 (IH. m)
6.7 (IH, s)
Beispiel 26
Eine Lösung von 389 mg 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbon,ylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-C2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxjlamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, 116,3 mg 5-Methyl-1 ^,^-oxadiazol^-tbiol und 119,4· mg Natriumbicarbonat in 15 ml eines pH 5i2-Phos]>hatpuffers wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,2 eingestellt und 7 Stunden lang bei 60 bis 63°C gerührt. Nach der Reaktion wurde zu der Reaktionsmischung Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurde Ithylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung auf pH 3 eingestellt und dann über Nacht in einem kühlen Raum stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 30 mg 3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] ^-cephem-^—carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-1,3,4—oxadiazol-2-yl)thiomcthyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyo::ylamido] 3-cephem-4— carbonsäure bezeichnet v/erden kann, erhielt. Andererseits wurde das Filtrat auf ähnliche Weise wie in
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- Λ20 -
Beispiel 25 einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man weitere 65 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhielt. IR-Spektrum (Nujol)
1775 (3-lactam)" cm"1
N.M.R.-Spektrum (dg-Bimethylsulfoxid , δ) 3·7 (2H, breit s)
4.2 und 4.45 (2H, ABq, J=14 Hz) S·2 \ (IH, d, J=SHz)
5·75 (IH, d, J=S Hz)
8-1 (IH, s)
Beispiel 27
Eine Mischung aus 389 mg 7-C2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylainino-1,3—thiazol-4~yl)acetamido] cephalosporansäure, die auch als 7-C2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-/l—yl)acetamido] cephalosporansäure bezeichnet werden kann, 115,2 mg 4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 119,^ mg Natriumbicarbonat und einem pH 5,2-Phosph-tpuffer wurde 3 Stunden lang bei 60 bis 65°G gerührt. Nach der Reaktion wurde zu der Reaktionsmischung iithylacetat- zugegeben und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und das in der wäßrigen Schicht zurückbleibende Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie (mit Amberlite XAD-4, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co.) unterworfen und die Säule wurde mit T/asser gewaschen und dann mit einer 20 bis 50 %igen
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wäßrigen Methanollösung eluiert. Die die gewünschten Verbindungen enthaltenden Eluate wurden gesammelt und das Methanol wurde abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 14-9 mg 3-(4~Methyl-4-H-1,2,4·- triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4~yl)ace'-amido]-3-cephem—4— carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl-4-H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4—yl)acetamido]-3-cephem-4— carbonsäure bezeichnet v/erden kann, erhielte IR-Spektrum (NuJoI)
1760 (B-Lactam) cm
N.M.R.-Spektrum (d, - Dimethylsulfoxid ,6) 3.57 (3H, s)
3.69 3 (2H, breit s)
4.0-4. (2H, a)
4.9 (IH, s)
5.1 8 (IH, d, J« 5 Hz)
5.6-5. (IH, B)
6.6 (IH, s)
Beispiel 28
Eine Mischung aus 378 mg 7-C2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-/»—yl)glyoxylaciido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4—yl)glyoxylamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, 115,2 mg ^-Methyl-^-H-i^^-triazol-p-thiol, 119,4- mg Natriumbicarbonat und 15 ml pH 5»2-Phosphatpuffer wurde 6 Stunden lang bei 60 bis 63°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf übliche Weise nachbehandelt, wobei man 160 mg 3-(4~Methyl-4-H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-
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- 122 -
7-[2-(2-amino-1 ,J-thiazol-'J—yl)glyoxylamido]-3-cephem-4~ carbonsäure, die auch als 3-(4—Methyl-4-H-i,2,4-triazol-3-yl)thioinethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dih.ydro-1,3-thiazol-^-yl)- glyoxylainido]-3-cephem-4-carbonsäuro bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1775 (ß-Lactan) cm"1
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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(1) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomcthyl-7-[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-l,3-thiazoi-4-yl)glyoxylamido] -3-cephcm-4-carbonsäure, -- ..die auch als , 3-(l-Methyl-liI-tetrazol-5-yl) thiome thy 1 - 7 - [ 2 -(2-hydroxy-l, 3-thiazoI-4-y 1) glyoxylaaii". ■> j - >— ce pher.-4-carbo.nsüure,-.bla-ßgelbes Pulver, "bezeichnet v/erden kann.
(2) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomcthyl-7-[2-(.?-];-opin' sulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als r .. . 3-(l-Methyl-lII-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7- [2- (2-prop an s ulf onyl imino- 2,3 -dihydro -1,3-tliiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, . -E. 15O0C (^ers. )bezeich-
net werden kann.
(3) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-
2- (2-propanesulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephcm-4-carbo nsäure, die auch als - -.. . -■ 3- (1-Hf.ethyl-lH-
tetrazol-5-yl)thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-propan-sulfonyliinino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure ... p4 160 - 170 C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(4) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als " ;- .. ■ 3-(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ccphem-4-carboiisäure, F. 110 -- 1210C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(5) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido] -S-cephem^- carbonsäure, die auch als - . . , 3-(5-Methyl-l,3-4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-
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l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephein-4-carbonsäure, klaßp;elbes Pulver, bezeichnet v/erden kann.
(6) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomcthyl-7-[2-hydroxy-2-(2-
amino-l,3-thiazol-4-yl)acetajnido]-3-cephcm-4-carbc ncäure,
die auch als ~ · --.-"■ 3- (1,3,4-Thiadiazol-2-yI) thiorcethyl-
7- [2-hydroxy-2- (2-imino-2,3-dihydro-1,3- thiazol-4-yl) acetamido] -
•S-cephein-4-carbonsäure, F. ISl τ ISO0C (Zers.) bezeichnet werden
C?) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-
l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-S-cephem^-carbonsäure, die auch als
--. ' v· 3-(l-Üfethyl-lH-tetrazol-5-yl)thioniethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephein-4-carbo.nsäure, 1 F. 147 - 16O0C (Zers.) bezeichnet v/erden kann.
(8 ) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yi)thiomethyl-7-[2-(2-araino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido] -3-cepheln-4-carbonsäuΓey : k die auch als -λ 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyl- amido3-3-cephein-4-carbo.nsäure,- Fv 156 - 16O0C (Zers.$,bezeichnet werden kann.
(9 ) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die au.ch.als— - . ' . 3- (l-Wothyl-lH-tetrazol-S-yl) thiomcthyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol- 4-yl)acetamido]-3-cephcm-4-carbonsäure, F* 120 - 1460C (Zors.) bezeichnet werden kann.
(10) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)tniomethyl-7-r 2-hydroxy-
2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbo nsäure, aie auch als " λ 3-(l-Methyl-lii-tetrazol-5-
yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-iaino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-
5-yl)acetaoido]-'-cephem-4-carbonsäure, F, 130 - 2Ou0C (Zers.)
bezeichnet werden kann.
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. 271Q282
(11) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hyaroxy-2-(2-amino-5-chloro-lf3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cepheni-4-carbonsäure, die auch als . - 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-clr.Ioro-2,^- dihydro-l't3-thiazol-4-yl)acetaiaido]-3-cephem-4-c?rboncaure,
F. 148 - 1540C ( Zers. gezeichnet werden kann.
(12) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioaiethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol-4-yl]acetan;idoj-3-cephem-4-carbo.nsäure, die auch als _ 3-(I-liothyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-(inethyl)- thiocarban:oyliiiiino-2,3-dihydro-l, 3-tiiiazol-4-yl]acetaujido]-3-ceυhem-4-carbo.nΞäure, 1550C (piterung) 1600C (, Zers". gezeichnet werden kann.
(13) 3-(1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-7-[2-hyuroxy-2-(2-methylamino-l, ^-thiazol^-ylJacetaaidoJ-^-cephem^-carbü nsäure, die auch .als ^ 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
thiomethyl-7-[ 2-hydroxy-2-( 2-me thyliiuino-2,3-dihydro-l, 3-thiazol-
4-yl)acet?imido]-3-cephem-4-carbozLBäure, F. 144 - 1560C (Zers.)
bezeichnet werden lcann.
~~3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7- [2-(2-aminol,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbo nsäure - hydrochlorid , das auch als . . .. ^r- ,, 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl-)elyoxylauiiaoj-
3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, Pulver, bezeichnet werden kann. I.R.-Spektrum (Nujol)
1778 (β-Itact am) cm"1
(15,) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol~5-yl)thioinethyl-7-[2-( 2-aiainol,3-thiazol-5-yl)ßlyoxylamido]-3-cephem-4-carbo.nsäure-. ; hydrochlorid , das auch als ... . ί. 3-(l-Methyl~lK-tetrazol-·
5-yl) thionethy1-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)-ßlyoxylamido]-3-cepheiü-4-carbonsäure" - hydrochlorid t
F. 1/>0 - 1^00C (zsrs.)j ber.eiobnet v/erden kann.
- vxr-
(16) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioniethyl-7-[2-(2-
methylamino-l^-thiazol-A-yliglyoxylamidol-S-cephem-A-carbonsäure, die auch als --. . .., 3- (l-M.ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-.[2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-
glyoxylan\ido]-5-cephem-4-carbonsäure, Γ1. . 146 - 1550C (
zeifchnet werden kann.
(17) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-[2-
(n>ethyl)thiocarbamoylailiino-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylaraidoj-3-ccphem-4-carbonsäure, die auch als . . .,·; 3-(l-
Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thionethyl-7-[2-[2-(methyl)thiocarbamoylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylamido]-3-cephein-4-carbonsäure, - . 1480C (jSiterung),1600C (Ausdehnung) 200*C (' Zers.) bezeichnet werden kann.
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Claims (1)

  1. Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Ko. 3, 4-choioe Doshomachi, Higashi~ku, Osskri/Japan
    Patentansprüche
    ^y 3»7-disub3tit\iierte-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    Rl J. -ft—A-COWI-j—fS>, (I)
    ,2
    ο- -- CH^R
    worin bedeuten:
    R Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Arcino, geschützte? Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy,
    R Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinium oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
    ■χ
    R^ Carboxy oder ein Derivat davon,
    A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder ein geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen und
    R Wasserstoff oder Halogen oder
    worin R2 und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COO-,
    worin R^ -COO" darstellt, wenn R Pyridinium ist, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Acetoxy oder 1-Methy1-1H-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel
    R4
    J A-CO-
    P-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2~[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,3-thiaKol-it-yl)- acetyl darstellt,
    sowde ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen
    Sal/'e· 709837/0925
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
    R Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino, geschütztes Niedrigalkylamino oder Hydroxy,
    R Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
    R^ Carboxy oder geschütztes Carboxy,
    R Wasserstoff oder Halogen und A Carbonyl oder
    v/orin R und TSr miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COO- oder
    die Gruppe der Formel
    - co-
    darstellt
    709837/0925
    R4
    -ν-
    A - CO-
    1 4-
    worin B Amino oder geschütztes Amino, R Wasserstoff und A Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)-alkylen.,
    ο
    B eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und E^ Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeuten; oder
    die Gruppe der Formel
    R4
    R1 —H" y—A - co-
    darstellt
    worin B Amino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonylamino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder Halogen und A Hydroxy-(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen, B Wasserstoff, Carbamoyloxy, Triazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann, Thiadiazolylthio, das ein Niedrigalkyl
    709837/0925
    aufweisen kann, oder Oxadiazolylthio, das ein Nicdrigalkyl aufweisen kann,
    R^ Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeuten; oder die Gruppe der Formel
    worin R Niedrigalkylamino, Niedrigalkansulfonylamino, Niedrigalkyl(thiocarbamo,yl)amino oder N-Niedrigalkoxycarbonyl-N-niedrigalkylamino, R Wasserstoff und A Hydroxy-(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen,
    p
    R eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und R* Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeuten.
    3· Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    R4
    0'
    worin bedeuten:
    Amino, Nie<
    Niedrigalkylamino oder Hydroxy,
    R Amino, Niedrigalkrlamino, geschütztes Amino, geschütztes
    709837/09 2
    R V7asserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
    R^ Carboxy oder geschütztes Carboxy und
    R Wasserstoff oder Halogen oder
    2 3
    worin R und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COO-.
    4-, Verbindungen nach Anst>ruch 3» dadurch gekennzeichnet,
    2
    daß R Wasserstoff bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4·, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino oder Niedrigalkanoylamino, R^ Carboy und R Wasserstoff bedeuten.
    6. Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch die Formel 3-Methyl-7-[2-(2-amino-1,3~thiazol-4-yl)-glyoxylaiido]· 3-cephem-4-carbonsäure.
    7. Verbindung nach Anspruch 5» gekennzeichnet durch die Formel 3-Methyl-7-[2-(2-formyla!nino-1,3-thiazol-4~yl)glyoxylamido]-3-cepheia-4-carbonsäur e.
    8. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
    2
    daß R Acyloxy bedeutet.
    9· Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino, Niedrigalkanoylamino oder Niedrigalkoxycarbonyl-
    2 5
    amino, R Niedrigalkanoyloxy oder Carbamoyloxy, R^ Carboxy und R Wasserstoff bedeuten.
    709837/0926
    10. Verbindung nach Anspruch 9» gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-EOrmylamino-1 ^-thi
    cephalosporansäure.
    11. Verbindung nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch die Formel 7-C2-(2-tert .-Pentyloxycarbonjlainino-I ,3-thiazol- ^- yl)glyox;/lamido] -cephalosporanäsure.
    12. Verbindung nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-1,J-thiazol-A—yl)-glyoxylamido] -3-cepheiQi»—carbonsäure.
    13. Verbindung nach Anspruch 9» gekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxymethyl-7-C2-(2-formylamino-1,3-thiazol- ^-yl)glyoxylamido]^-cephem-^-car bonsäure.
    14-, Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, die 1 oder geeignete Substituenten aufweisen kann.
    15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    R Amino, Niedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonylamino, Niedrigalkansulfonylamxno, Niedrigalkyl(thiocarbamoyCamino, N-Niedrigalkoxycarbonyl-N-niedrigalkylamino oder Hydroxy,
    R Triazolylthio, Tetrazolylthio, Thiadiazolylthio oder Oxadiazolylthio, von denen jedes ein Niedrigalkyl aufweisen
    ■z
    R^ Carboxy und
    R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
    709837/0925
    16. Verbindungen nach Anspruch 15^ dadurch gekennzeichnet,
    ρ
    daß R Triazolylthio bedeutet, das ein Niedri^alk. 1 aufweisen
    17. Verbindung nach"Anspruch 16, gekennzeichnet durch die Formel 3-(4-Meth:.'l-4-H-1,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-amino-1,3-thiazol-/l·-yl)glyoxy lamido] -3-cephein-^-carbon3iiure.
    18. Verbindungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R'
    daß R Tetrazolylthio bedeutet, das ein Niedrigalkyl auf v/eisen
    19· Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-amino-1,3-thiazol-4—yl)glyoxylamido]-3-cex)hem-z<—carbonsäure.
    20. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)-Elyo:<:ylamido]-3-cephem-4-car bonsäure,
    21. Verbindung nach Anspriich 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    22. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon. säure.
    709837/0925
    23. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-;r3-yl)glyoxylamido]-3-cephern-/+-
    carbonsäure.
    24. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-O-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-5-chloro-i,3-thiazol-4--;yl)glyc>xylanido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    25. Verbindung nach Anspruch 18. gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-i-yl)glyox7lamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    26. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-[2-' .
    (methyl)thiocarbamoylamino-1,3-thiazol-4~yl]glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    27. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentylo >:ycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    28. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3~thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure .
    29. Verbindungen nach Anspruch 1ß, dadurch gekennzeichnet,
    daß R Thiadiazolylthio bedeutet, das ein Niedrigalkyl auf-
    709837/0925
    weisen kann.
    30· Verbindung nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1,3t4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-C2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-J-cephem-^-carbonsäure.
    31. Verbindung nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-1,3,^-thiadiazol-2-yl)thiomei;hyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyo>^ylaraido]-3-cephea—ii—carbonsäure .
    32. Verbindung nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch die Formel 3-(i,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-/t—yl)glyoxylamido] -3-cepheia-4-car bonsäure,
    33· Verbindung nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-1f3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylaraido]-3-carbonsäure.
    34. Verbindung nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-1^-thiazol-^-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    35· Verbindung nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-1 i3,/»-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-i,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]- -^-carbonsäure.
    709837/0926
    36. Verbindungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet,
    daß R Oxadiazolylthio bedeutet, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann.
    37. Verbindung nach Anspruch 36, gekennzeichnet duroh die Formel 3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomothyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyo:^lamido]-3-cephcm-4-carbonsäure.
    38. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R und R^ miteinande
    Gruppe der Formel -COO-.
    daß R und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung einer
    39o Verbindung nach Anspruch 38, gekennzeichnet durch die Formel 6-[2-(2-Amino-1, 3-thiazol-4-yl^glyoxylaInido3-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,1-b]f■uro[3,4-d] [1 ,31thiazin-
    40. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    N-R1 + >A - CONH-
    worin bedeuten:
    R Amino oder geschütztes Ammo,
    R eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Suhstituenten aufweisen kann,
    709837/0925
    ■ζ
    Ir Carboxy oder geschützten Carboxy und
    A Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)-alkylen·
    41. Verbindungen nach Anspruch y+Of dadurch gekennzeichnet, daß
    R Amino oder Niedrigalkanoylamino,
    ρ
    R Tetrazolylthio. das ein Niedrigalkyl aufweisen kann.
    ■z. T
    R^ Carboxy und
    A Hydroxy(niedrig)alkylen oder Niedrigalkanoyloxy(niedrig)-alkylen bedeuten.
    42, Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    A - CONH.
    6' T, 2
    CH„ - R2
    R Amino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonylamino
    worin bedeuten:
    Amino, Niedr:
    oder Hydroxy,
    R Wasserstoff, Carbamoyloxy, Triazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann, Thiadiazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann, oder Oxadiazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann,
    R* Carboxy,
    ti.
    R Wasserstoff oder Halogen und
    A Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)-alkylen; oder
    709837/0925
    R Niedricalkylamino, Niedrigalkansulfonylamino, Niedrigalkyl(thiocarbamoyl)amino oder N-Niedrigalkoxycarbon^1-N-niedrigalkylamino,
    R Wasserstoff, Acyloxy, Tria^oiylthio, das ein Niedrigalkyl aufv/eisen kann, Tetraz.olylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann, Thiadiazolylthio, das ein Nicdrigalkyl atifweisen kann, oder Oxadiazolylthio, dan ein Ki-odripjallcr aufweisen kann,
    W Carboxy,
    R V/asserstoff und
    A Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(nicdrig)-alkylen.
    709837/0926
    4-5. Verfahren zur Herstellung von 3t7-disubstituierten-3-Csphem-/l— carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
    worin bedeuten:
    R Amino, Niedrigalky!amino, geschütztes Amino, geschütztes • Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, ρ
    R Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinium oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
    Ir Carboxy oder ein Derivat davon,
    A Carbonyl, HydroxyCniedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkylen und
    B Wasserstoff oder Halogen oder
    worin R und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COO-,
    χ _ ρ
    worin R^ -COO darstellt, wenn R Pyridinium bedeutet, mit der Maßgabe, daß R nicht Acetoxy oder 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel
    A-CO-
    2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-zi-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2-C2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,5-thiazol-^-yl]-acetyl darstellt,
    oder ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    709837/092S
    2 5
    worin R und Ir jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    1 4
    worin R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Sr?Iz davon umsetzt.
    44. Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten-5-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
    (la)
    worin bedeuten:
    R Amino, Niedrigalkylamiho, geschütztes Amino, geschütztes
    Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, R eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere
    geeignete Substituenten aufweisen kann, Br Carboxy oder ein Derivat davon,
    A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder ein geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen und
    909837/0925
    R Wasserstoff oder Halogen,
    ρ»
    mit der Maßgabe, daß R nicht 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio darstellt, wenn die Gruppe der Formel
    2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-ι ,J-thiazol-/i—yl]-acetyl bedeutet,
    oder ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (IV)
    1-5 4
    worin R , R , R und A Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine konventionelle Gruppe bedeutet,
    Q I
    die ersetzt v/erden kann durch den Rest (-R ) einer Verbindung der Formel HR , worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
    21 2'
    mit einer Verbindung der Formel H-R (V), worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon an der Mercaptogruppe umsetzt.
    45. Verfahren zur Herstellung von 3i7-d.isubstituierten-3-Cephem-4—carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
    709837/0926
    worin bedeuten:
    1 "
    R Amino oder Niedrigalkvlamino,
    R Y/asserstofΓ, Acylo::y, Pyridinium oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
    Br Carboxy oder ein Derivat davon,
    A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder ein geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen und
    R Y/asserstoff oder Halogen oder
    2 7J
    worm R und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruxroe der Formel -COO-,
    •5 " - 2
    worin R -COO bedeutet, wenn R Pyridinium darstellt,
    mit der Maßgabe, daß R nicht Acetoxy oder 1-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel
    A-CO-
    2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acet:/l darfstellt, oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,4
    (Ic)
    ρ "A b.
    worin R , R , R und A Jeweils dxe oben angegebenen Bedeu-
    Ί '
    tungen haben und R geschütztes Amino oder geschütztes
    ρ Niedrigalkylaiaino bedeutet, mit der Maßgabe, daß R nicht Acetoxy oder 1-Methyl-iH-tetrazol-5-ylthio darstellt, wenn die Gruppe der Formel
    ,4
    -A - CO-
    709837/0925
    2-Hydroxy-2-[2-(2>2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,3-thiazol-4-yl]acetyl darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion unterwirft zur Entfernung der Aminoschutzgruppe.
    46. Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
    Rl fl. _L—AiC0NH
    worin bedeuten:
    1 R Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino, geschütztes
    Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, ρ B Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinium oder eine heterocyclische
    Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, Ir Carboxy oder ein Derivat davon, A1 Hydroxy(niedrig)alkylen und
    4 R Wasserstoff oder Halogen oder
    2 worin R und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COO-, worin Br -COO bedeutet, wenn R Pyridinium darstellt,
    mit der Maßgabe, daß R nicht Acetoxy oder 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio bedeutet, v/enn die Gruppe der Formel
    A-CO-
    2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-/^-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,3-thiazol-4-yl]-acetyl darstellt,
    909837/0926
    oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (Ie)
    1 2 ·5 4-
    worin R , R , R^ und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und A" geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen
    ρ
    bedeutet, mit der Maßgabe, daß R nicht Acetoxy oder 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel
    ,4
    - CO-
    2-geschütztes-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl oder 2-geschützteG-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonylainino-1,3-thiazol-4-yl] acetyl darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe unterwirft.
    4-7. Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten- -^l—carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
    worin bedeuten:
    909837/0925
    R Amino, Niedrigalkylaraino, geschütztes Amino, geschütztes
    Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, ρ R Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinium oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
    R Carboxy oder ein Derivat davon und
    4 R Wasserstoff oder Halogen oder
    2 worin R und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel -COO-,
    χ _ ρ
    worin R -COO bedeutet, wenn R Pyridinium darstellt,
    mit der Maßgabe, daß R nicht Acetoxy oder 1-Methyl-1H-
    o bedeutet, v/enn die Gruppe der Formel
    «4
    H - CO-OH
    2-Hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-^-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,j-thiazol-4-yl]-acetyl darstellt, oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    It«
    worin R , R , R- und R jeweils die oben angegebenen Be deutungen haben, oder ein Salz davon reduziert.
    709837/0925
    48. Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    »4
    worin bedeuten:
    R Amino, Niedrigc.ikylairiino, geschütztes Amino, geschütztes
    Niedrigalkylamino oder Hydroxy,
    R Wasserstoff oder Halogen und
    A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy-
    (niedrig)alkylen,
    sowie ihre Carbonsäureester und Salze.
    49» Verbindungen nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß bedeuten:
    R Amino, Niedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkoxycarbonylamino, Niedrigalkansulfonylamino, Niedrigalkyl-(thiocarbamoyl)amino, N-Niedrigalkoxycarbonyl-N-niedrigalkylamino oder Hydroxy-
    R Wasserstoff oder Halogen und
    A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen, Niedrigalkanoyloxy-(niedrig)alkylen oder Tetrahydropyranyloxy(niedrig)alkylen, sowie ihre Niedrigalkylester und Salze.
    709837/0925
    27IÜ282
    50· Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 42 und/oder 48 und 49 oder ein pharmazeutisch verträgliches SaIs davon, gegebenenfalls in Kombination mit einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlicher niohttoxischen Träger oder Hilfsstoff, als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthält.
    51· Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutxschen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 42 und/oder 48 und 49 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktive Komponente (Wirkstoff) mit einem inerten Träger mischt.
    709837/0925
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