JPS59164785A - ２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル及びその製造法 - Google Patents
２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル及びその製造法Info
- Publication number
- JPS59164785A JPS59164785A JP58040402A JP4040283A JPS59164785A JP S59164785 A JPS59164785 A JP S59164785A JP 58040402 A JP58040402 A JP 58040402A JP 4040283 A JP4040283 A JP 4040283A JP S59164785 A JPS59164785 A JP S59164785A
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- JP
- Japan
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- thiazolyl
- amino
- atha
- alcohol
- hydroxyacetic acid
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- Pending
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記構造式（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキ
ル基）で表わされる２−（２−アミノ−５−チアゾリル
）−２−ヒドロキシ酢酸工ステル及びその製法に関する
。
ル基）で表わされる２−（２−アミノ−５−チアゾリル
）−２−ヒドロキシ酢酸工ステル及びその製法に関する
。
２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ
酢酸（以下ＡＴＩ（Ａと略称する）は下記の構造を持つ
化合物であって医薬品原料等の中間体として有用である
。
酢酸（以下ＡＴＩ（Ａと略称する）は下記の構造を持つ
化合物であって医薬品原料等の中間体として有用である
。
しかしながらＡＴＨＡはその性質上、通常の溶媒、例え
ば水などの水性Ｍ媒やアルコール、エーテル、エステル
といった有機溶媒に対する溶解度が極めて低く難溶性で
あるため、能の化合物と反応させるには不均一系で実施
せざるを得ない。しかしながら不均一系の反応を工業的
規模で実施するには反応のコントロールや撹拌等の点で
非常に不便である。
ば水などの水性Ｍ媒やアルコール、エーテル、エステル
といった有機溶媒に対する溶解度が極めて低く難溶性で
あるため、能の化合物と反応させるには不均一系で実施
せざるを得ない。しかしながら不均一系の反応を工業的
規模で実施するには反応のコントロールや撹拌等の点で
非常に不便である。
本発明者は、かかる問題を解決すべく鋭意研究を重ねた
結果、前記構造式（１）で示されるＡＴＨＡエステルは
メタノール、アセトン、酢酸エチル等の汎用溶媒に良好
な溶解性を示し、医薬中間体の出発原料として使用され
る場合、これまで不可能であった均一系での液相反応が
実施可能となること、更にＡＴＨＡエステル中のエステ
ル基の存在は、Ａ Ｔ Ｉ（Ａの医薬中間体としての性
能を木質的に変えてしまうこともないので、従来のＡＴ
ＨＡと全く同様の用途に使用可能である事等の新規な事
実を見出し、本発明を完成するに到った。
結果、前記構造式（１）で示されるＡＴＨＡエステルは
メタノール、アセトン、酢酸エチル等の汎用溶媒に良好
な溶解性を示し、医薬中間体の出発原料として使用され
る場合、これまで不可能であった均一系での液相反応が
実施可能となること、更にＡＴＨＡエステル中のエステ
ル基の存在は、Ａ Ｔ Ｉ（Ａの医薬中間体としての性
能を木質的に変えてしまうこともないので、従来のＡＴ
ＨＡと全く同様の用途に使用可能である事等の新規な事
実を見出し、本発明を完成するに到った。
ＡＴＨＡエステルは要はＡＴＨＡ中のカルボキシル基を
エステル化すれば良いのであるが、該化合物中にはカル
ボキシル基と水酸基が共存するため、カルボキシル基を
選択的にエステル化するには特定の手段が必要となる。
エステル化すれば良いのであるが、該化合物中にはカル
ボキシル基と水酸基が共存するため、カルボキシル基を
選択的にエステル化するには特定の手段が必要となる。
Ａ Ｔ ＨＡを酸触媒の存在下、アルコールでエステル
化するという最も普通の方法ではエステル化反応自体が
進行せず、目的物は得られない。又、ＡＴＨＡを塩化チ
オニル等で酸クロライドの形にしてアルコールを反応さ
せる場合カルボキシル基のエステル化が進むと同時に水
酸基も反応に関与するだめ、これも又目的物は得られな
いのである。
化するという最も普通の方法ではエステル化反応自体が
進行せず、目的物は得られない。又、ＡＴＨＡを塩化チ
オニル等で酸クロライドの形にしてアルコールを反応さ
せる場合カルボキシル基のエステル化が進むと同時に水
酸基も反応に関与するだめ、これも又目的物は得られな
いのである。
しかして本発明者は前記ＡＴＨＡエステルの製造法、即
ちＡＴＨＡのカルボキシル基のみを選択的にエステル化
する方法についても鋭意研究を続けた結果、ＡＴＨＡと
アルコールを混合した後に塩化チオニルを、添加するか
、又はアルコールと塩化チオニルとの混合液をＡＴＨＡ
に添加するという方法を採用する場合にのみ、その目的
が達成できることを見出しだ。
ちＡＴＨＡのカルボキシル基のみを選択的にエステル化
する方法についても鋭意研究を続けた結果、ＡＴＨＡと
アルコールを混合した後に塩化チオニルを、添加するか
、又はアルコールと塩化チオニルとの混合液をＡＴＨＡ
に添加するという方法を採用する場合にのみ、その目的
が達成できることを見出しだ。
本発明にいうアルコールとは一般式ＲＯＨ（但しＲは炭
素数１〜４のアルキル基）で表わされ、通常量も好まし
くはメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコールがエステル化の
際の反応性、及び得られるＡＴＨＡエステルの溶媒への
溶解性の点で使用されるが、勿論、これら以外のアルコ
ールも使用可能である。
素数１〜４のアルキル基）で表わされ、通常量も好まし
くはメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコールがエステル化の
際の反応性、及び得られるＡＴＨＡエステルの溶媒への
溶解性の点で使用されるが、勿論、これら以外のアルコ
ールも使用可能である。
反応型式としてはＡＴＨＡ及びアルコールの各々全量を
混合した後、試液に塩化チオニルを添加しながら反応を
行う。塩化チオニルは必要であれば不活性酵媒に溶かし
ておいてもよい。塩化チオニルの滴下終了後、望ましく
は更に数時間程度撹拌を行って反応終了とする 又、アルブールと塩化チオニルとの混合液をＡＴＨＡＫ
添加する場合もほぼ同様の操作で行うことができる。ア
ルコールと塩化チオニルの混合液においては一部両者が
反応していてもエステル化の反応には支障はない。
混合した後、試液に塩化チオニルを添加しながら反応を
行う。塩化チオニルは必要であれば不活性酵媒に溶かし
ておいてもよい。塩化チオニルの滴下終了後、望ましく
は更に数時間程度撹拌を行って反応終了とする 又、アルブールと塩化チオニルとの混合液をＡＴＨＡＫ
添加する場合もほぼ同様の操作で行うことができる。ア
ルコールと塩化チオニルの混合液においては一部両者が
反応していてもエステル化の反応には支障はない。
本願の製造法においては溶媒は特に必要としないが、反
応をより穏やかに進める目的で不活性溶媒、例えば酢酸
メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテルなどが適宜使用される。特にＡＴＨＡとアル
コールを混合した後に塩化スルホニルを添加する方法の
場合、反応が激しいことがあるので溶媒の使用が好まし
い。
応をより穏やかに進める目的で不活性溶媒、例えば酢酸
メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテルなどが適宜使用される。特にＡＴＨＡとアル
コールを混合した後に塩化スルホニルを添加する方法の
場合、反応が激しいことがあるので溶媒の使用が好まし
い。
塩化チオニルの仕込み量は特に制限するものではないが
ＡＴＨＡ１モルに対し、塩化チオニル１〜６モルが通常
使用される。
ＡＴＨＡ１モルに対し、塩化チオニル１〜６モルが通常
使用される。
反応温度も特に規制されないが、あまり高温では反応が
浄しすぎて危険であり、かつ副反応が起り易くなりＡＴ
ＨＡエステルの収率が低下する恐れがあるので通常−２
０℃〜５０℃、特に好ましくは一り０℃〜２０”℃の範
囲で行うのが好適である。
浄しすぎて危険であり、かつ副反応が起り易くなりＡＴ
ＨＡエステルの収率が低下する恐れがあるので通常−２
０℃〜５０℃、特に好ましくは一り０℃〜２０”℃の範
囲で行うのが好適である。
反応時間は１〜１０時間前後で充分である。
以上の方法により得られるＡ Ｔ ＨＡエステルの反応
液は、通常公知の手段により後処理が施される。まず反
応液を減圧・濃縮して水を氾量加え、更にアルカリでｐ
Ｈを７〜８に調整する。これを有機溶媒で抽出した後に
再び減圧・濃縮してＡＴＨＡエステルを得る。又、必要
ならば更に公知の方法で精製してもよい。
液は、通常公知の手段により後処理が施される。まず反
応液を減圧・濃縮して水を氾量加え、更にアルカリでｐ
Ｈを７〜８に調整する。これを有機溶媒で抽出した後に
再び減圧・濃縮してＡＴＨＡエステルを得る。又、必要
ならば更に公知の方法で精製してもよい。
かかる方法により、水酸基を反応に関与させずに、カル
ボキシル基のみを選択的にエステル化した本願のＡＴＨ
Ａエステルを得ることができる。１ＡＴＨＡエステルの
ＡＴＨＡに対する収率は７０〜９０モル％と非常に良好
である。
ボキシル基のみを選択的にエステル化した本願のＡＴＨ
Ａエステルを得ることができる。１ＡＴＨＡエステルの
ＡＴＨＡに対する収率は７０〜９０モル％と非常に良好
である。
以下実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
水冷下、撹拌しながらＡＴＨＡの一水塩９６ｙ（０，５
モル）、エチルアルコール４００ｄ、酢酸エチル１００
ｄの混合物に塩化チオニル１１９ｙ（１モル）を酢酸エ
チル９００−に溶かした溶液を６．５時間にわたってゆ
っくり滴下した。この時の内温は６〜９℃であった。滴
下後、更に撹拌を１．５時間続けて反応を終了した。該
反応液を減圧・濃縮して残在に水５００−を加え、ＰＨ
を７．５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。再び減
圧・濃縮を行ってＡＴＨＡエチルエステル８７．３ ｆ
ヲ得た。Ａ Ｔ ＨＡに対する収率は８６．４モル％
であった。
モル）、エチルアルコール４００ｄ、酢酸エチル１００
ｄの混合物に塩化チオニル１１９ｙ（１モル）を酢酸エ
チル９００−に溶かした溶液を６．５時間にわたってゆ
っくり滴下した。この時の内温は６〜９℃であった。滴
下後、更に撹拌を１．５時間続けて反応を終了した。該
反応液を減圧・濃縮して残在に水５００−を加え、ＰＨ
を７．５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。再び減
圧・濃縮を行ってＡＴＨＡエチルエステル８７．３ ｆ
ヲ得た。Ａ Ｔ ＨＡに対する収率は８６．４モル％
であった。
得られたＡＴＨＡエチルエステルの特性値を次に示す。
（Ｏ）融点： １３０．５〜１５１．５℃◎溶解度（単
位：ｙ／ＩＤＯｍｆｆ） ※対照のためにＡＴＨＡの溶解度も記した。
位：ｙ／ＩＤＯｍｆｆ） ※対照のためにＡＴＨＡの溶解度も記した。
◎ＮＭＲスペクトル（δＩ’ｐｍｓ溶媒：ＣＤＣＪ３＋
ｄ、ＤＭｓｏ）（ａ） ： ６．９５ （ａ） （わ （ｆ） ： ５．０ ◎溶解度 実施例２ 水冷下、メチルアルコール２０１ｎｌと酢酸メチル１０
献に塩化チオニル３２ ｙ（０，２７モル）を加えた。
ｄ、ＤＭｓｏ）（ａ） ： ６．９５ （ａ） （わ （ｆ） ： ５．０ ◎溶解度 実施例２ 水冷下、メチルアルコール２０１ｎｌと酢酸メチル１０
献に塩化チオニル３２ ｙ（０，２７モル）を加えた。
続いてＡＴＨＡの１水塩５８．４ ？ （０，２モル）
をメチルアルコール１５０−に溶かした溶液に該混合液
を滴下速度２ｒｎｌ／分で加えた。この時の内温は１１
℃〜１５℃であった。以下、実施例１と同様にしてＡＴ
ＨＡメチルエステル５０．０ ｙを得た。ＡＴＨＡに対
する収率は７９．Ａであった。
をメチルアルコール１５０−に溶かした溶液に該混合液
を滴下速度２ｒｎｌ／分で加えた。この時の内温は１１
℃〜１５℃であった。以下、実施例１と同様にしてＡＴ
ＨＡメチルエステル５０．０ ｙを得た。ＡＴＨＡに対
する収率は７９．Ａであった。
得られたＡＴＨＡメチルエステルの特性値を次に示す。
◎融点＝９５〜９６℃
（り溶解度は実施例１とほぼ同じ傾向が得られた。
◎ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ 、溶媒：ｄｓＤＭＳＯ
＋ＣＣＡ、 ）（ａ） ６．８５ （ａｌ ｅｌ ◎溶解度 対照例１ ＡＴＨＡＩ水塩９６ ｆ （０，５モル）とエチルアル
コール４００−を触媒として濃硫酸１．０ｙの存在下に
反応を行った。これを分析した結果、全く反応が進行し
ておらず、原料が反応せずに残っていることが確認され
た。
＋ＣＣＡ、 ）（ａ） ６．８５ （ａｌ ｅｌ ◎溶解度 対照例１ ＡＴＨＡＩ水塩９６ ｆ （０，５モル）とエチルアル
コール４００−を触媒として濃硫酸１．０ｙの存在下に
反応を行った。これを分析した結果、全く反応が進行し
ておらず、原料が反応せずに残っていることが確認され
た。
特許出願人 日本合成化学工業株式会社αｌ）
手続補正書（自制
昭和５９年１月２ＩＩ日
特許庁長官 若杉和夫 殿
１、事件の表示
昭和５８年特許Ｍ第４０４０２号
２、発明の名称
２−（２−７ミノー５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ
酢酸エステル及びその製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市北区野崎町９番６号４、補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 を削除する。
酢酸エステル及びその製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市北区野崎町９番６号４、補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 を削除する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記構造式（式中Ｒは炭素数が１〜４のアルキル基
）で示される２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２
−ヒドロキシ酢酸エステル。 ２．２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロ
キシ酢酸、アルコール及び塩化チオニル、を反応させて
２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ
酢酸エステルを製造するにあたり、２−（２−アミノ−
５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸とアルコールを
混合した後、塩化チオニルを添加するか、又はアルコー
ルと塩化チオニルとの混合液を２−（２−アミノ−５−
チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸に添加して反応を行
うことを特徴とする２−（２−アミノ−５−チアゾリル
）−２−ヒドロキシ酢酸エステルの製造法１〜 ６、反応を一２０℃から５０℃の範囲内で行うことを特
徴とする特許請求の範囲第２項記載の２−（２−アミノ
−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エステルの製
造法。 ４、アルコールトシテ、メチルアルコール、エチルアル
コール、フロビルアルコールの少なくトも１種を使用す
ることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の２−（
２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エ
ステルの製造法３゜
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58040402A JPS59164785A (ja) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | ２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58040402A JPS59164785A (ja) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | ２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59164785A true JPS59164785A (ja) | 1984-09-17 |
Family
ID=12579664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58040402A Pending JPS59164785A (ja) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | ２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59164785A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52108997A (en) * | 1976-03-09 | 1977-09-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and their salts and their preparation |
-
1983
- 1983-03-10 JP JP58040402A patent/JPS59164785A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52108997A (en) * | 1976-03-09 | 1977-09-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and their salts and their preparation |
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