AT392471B - Verfahren zur herstellung von neuen 7beta-(2-(2- amino-4-thiazolyl)-alkenoylamino)-3-cephem-4- carbonsaeureestern - Google Patents

Description

AT 392 471 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel I

CD. in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R1 einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, R^ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Carbamoyloxymethylgruppe, eine (Cj bis Cj-Alkyl-, Alkenyl- oder Fluoralkyl)-oxymethylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, niedere Alkyl- oder

Hydroxyäthylgruppe substituierte Tetrazolylthiomethylgruppe oder Thiadiazolylthiomethylgruppe, R^ eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe, insbesondere ein Alkanoyloxyalkylester oder ein Alkoxyformyloxyalkylester, und X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet.

Beispiele für Aminoschutzgruppen im Rest R sind Cj.g-Alkanoyl- oder substituierte Alkanoylreste, wie die Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl- und Trifluoracetylgruppe, C-^Q-Aralkyl- oder substituierte Aralkylreste, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl- und Methylbenzylgruppe, Cj_g-substituierte Alkylreste, wie die Trichlormethyl-, Trichloräthyl- und Tetrahydropyranylgruppe, substituierte Arylthioreste, C^.g-Alkyliden- oder substituierte Alkylidenreste, Gy.^-Aralkyliden- oder substituierte Aralkylidenreste, wie die Benzyliden- und Nitrobenzylidengruppe, Acyl-[C2. j2'Alkoxycarbonyl oder substituierte Alkoxycarbonylreste (wobei der Alkylrest eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclopropyläthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isobutyl-, Trichloräthyl-, Pyridylmethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ist), Cg. 15-Aralkoxycarbonyl-oder substituierte Aralkoxycarbonylreste (wobei der Aralkylrest eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Nitrobenzylgruppe ist), zweibasische Acylreste, und dergleichen], Trialkylsilyl- und Trialkylstannylreste, sowie Säureadditionssalze der Aminogruppe. Eine oder beide der Schutzgruppen können an die Aminogruppe gebunden sein.

Der Alkylrest R1 ist ein Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise ist R* eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl- oder Methoxymethylgruppe.

Der Rest R^ ist ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Carbamoyloxymethylgruppe, eine (Cj- bis Cj-Alkyl-, Alkenyl- oder Fluoralkyl)-oxymethylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, niedere Alkyl- oder Hydroxyethylgruppe substituierte Tetrazolylthiomethylgruppe oder Thiadiazolylthiomethylgruppe, wie die 133-Thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl- oder l-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethylgruppe.

Die pharmakologisch verträgliche Estergruppe R^ kann eine Gruppe sein, die bei enteraler oder parenteraler Gabe eine starke antibakterielle Wirkung zeigt. Vorzugsweise ist der Rest R^ eine C2. χ 5-Estergruppe, insbesondere ein substituierter Alkylester, wie ein unverzweigter, verzweigter, cyclischer oder teilweise cyclischer Alkanoyloxyalkylester (z. B. der Acetoxymethylester, Acetoxyäthylester, Pivaloyloxymethylester, Pivaloyloxyäthylester oder Cyclohexanacetoxyäthylester) oder ein Alkoxyformyloxyalkylester (wie der Äthoxycarbonyloxyäthylester), ein Alkoxyalkylester, ein 2-Oxacycloalkylester, ein 2-Oxo-l,3-dioxolylmethylester (wie der 4-Methyl-2-oxo-13-dioxol-5-ylmethylester) oder ein l-Oxy-Cj.^'Älkylester.

Einige der freien Säuren der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ähnliche Verbindungen sind in der JP-OS 5793582 angeführt, pharmakologisch verträgliche Ester sind jedoch dort nicht beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Antibiotika mit Wirkung gegen aerobe und anaerobe Bakterien. Sie eignen sich insbesondere zur peroralen Gabe. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ihre Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, ihre sehr hohe enterale Resorptionsquote und ihre Verteilung im Gewebe und ihre Sekretion. -2-

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Bei der Behandlung bakterieller Infektionen des Menschen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu üblichen Darreichungsformen verarbeitet und verabfolgt. Die Tagesdosis beträgt 0,1 bis 6 g bei der Injektion und 0,5 bis 5 g bei peroraler Gabe. Zur lokalen Gabe oder als Suppositorien werden 0,01 bis 100 mg Arzneistoff gegeben. 5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch zusammen mit anderen Zusatzstoffen oder anderen antibakteriellen Mitteln konfektioniert werden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ausgangsverbindungen zur Herstellung anderer Antibiotika oder als Substanzen zur Bestimmung der Empfindlichkeit von Bakterien benutzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Schutzgruppe sind auch brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung der Antibiotika der allgemeinen 10 Formel I.

Beide geometrischen Isomeren an der Doppelbindung in der 7-Seitenkette sind Antibiotika. Das Isomer mit der Amidogruppe und der Gruppe R* in cis-Stellung ist stärker aktiv. Das trans-isomer ist auch brauchbar als Ausgangsmaterial zur Herstellung des cis-Isomers. Zur peroralen Gabe sind die Verbindungen der allgemeinen

Formel I bevorzugt, in denen der Rest R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe, der 15 Rest R^ eine Pivaloyloxymethyl- oder Acetoxymethylgruppe und der Rest R^ eine Propenyloxymethyl-, Fluoräthoxymethyl-, Methoxymethyl-, Isopropoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe, ein Wasserstoffoder Chloratom bedeutet.

Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind 20 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-(2-propenyl)-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyl- oxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-(2-fluoräthyl)-oxymethyl-3-cephem4-carbonsäurepivaloyl- oxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-cafbonsäurepivaloyloxy-25 methylester, 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-isopropoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxy- methylester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem4-carbonsäurepivaloyloxy- methylester, 30 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem4-caibonsäurepivaloyloxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-butenoylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem4-caibonsäurepivaloyloxy- methylester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem4-caibonsäuFeacetoxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-butenoylamino]-3-cephem4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 35 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-3-cyclopropyl-2-piapenoylamino]-3-cephem4-carbonsäurepivaloyioxymethyl- ester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-chlor-3-cephem4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)4-methyl-2-pentenoylamino]-3-cephem4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-hexenoylamino]-3-cephem4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 40 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-3-cyclopentyl-2-propenoylamino]-3-cephem4-carbonsäurepivaloyloxymethyl- esterund 7ß-[2-(2-Amino4-thiazolyl)-2-pentenoylammo]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem4-carbonsäure- pivaloyloxymethylester. 45 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Schutzgruppe eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Antibiotika der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäße Herstellung der genannten Verbindungen wird nachstehend erläutert Der Schutz und die Abspaltung von funktionellen Gruppen, wie Amino- oder Hydroxylgruppen, in den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. 50 11 Amidierung

Das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat wird mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder dessen reaktionsfähigem Derivat in an sich bekannter Weise zu ein»' Verbindung der 55 allgemeinen Formel I oder dessen Derivat umgesetzt -3- 60

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h2n x(11) cos1 2

Typische Beispiele für reaktionsfähige Derivate des Amins der allgemeinen Formel II haben eine 7-Aminogruppe, die aktiviert ist durch eine Silylgruppe (z. B. eine Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe), eine Stannylgruppe (z. B. eine Trimethylstannylgruppe), eine Alkylengruppe (als Teil eines Enamins der Aminogruppe (z. B. ein Aldehyd, Aceton, Acetylaceton, Acetessigsäureester, Acetoacetonitril, Acetoacetoanilid, Cyclopentandion, Acetylbutyrolakton), eine Alkylidengruppe (z. B. eine 1-Halogenalkyliden-, 1-Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden-, l-Alkoxyaralkyliden-, 1-Alkoxy-l-phenoxyalkyliden-, Alkyliden- oder Aralkylidengruppe), eine Säure (als Salz der Aminogruppe, z. B. mit einer Mineralsäure, einer Carbonsäure oder einer Sulfonsäure), eine leicht abspaltbare Acylgruppe (z. B. eine Alkanoylgruppe). Das Amin der allgemeinen Formel Π kann auch an anderen Funktionen des Moleküls geschützt sein.

Die Carbonsäure der allgemeinen Formel ΠΙ wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels verwendet Typische Beispiele für Kondensationsmittel sind Carbodiimide, wie N,N'-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, Isoxazoliniumsalze, Acylaminoverbindungen, wie 2-Äthoxy-1 -äthoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind Säureanhydride, z. B. das symmetrische Anhydrid, gemischte Anhydride, z. B. mit einer Mineralsäure, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Kohlensäurehalbester, oder mit organischen Säuren, wie einer Alkancarbonsäure, Aralkancarbonsäure oder Sulfonsäure, intramolekulare Säureanhydride, wie Isocyanat oder Keten, Säurehalogenide, d. h. ein gemischtes Anhydrid der Carbonsäure mit einem Halogenwasserstoff, Säurehalogenide, reaktionsfähige Ester, wie Enolester, z. B. Vinylester oder Isopropenylester, Arylester, z. B. Phenylester, Halogenphenylester oder Nitrophenylester, heterocyclische Ester, wie Pyridylester, 1-Hydroxybenzotriazolylester, Ester mit N-Hydroxyverbindungen, Diacylhydroxylaminester, Ester mit z. B. N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid, Thiolester, z. B. Aralkylthiolester und heterocyclische Thiolester, reaktionsfähige Amide, z. B. aromatische Amide, wie Amide mit Imidazol, Triazol, 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin, sowie Diacylanilide. Als Säureacceptoren, die zusammen mit den reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden, kommen anorganische Basen, wie Oxide, Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, organische Basen, wie tertiäre Amine oder aromatische Basen, Oxirane, wie Alkylenoxide oder Aralkylenoxide, Pyridiniumsalze, wie Tripyridiniumtriazin-trichlorid, oder Adsorptionsmittel, z. B. Celit, in Frage. -4- 1

Einführung des 3-Substituenten

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die jedoch in der 3-Stellung eine Methylgruppe aufweisen, die durch eine Abgangsgruppe substituiert ist, werden mit einem heteroaromatischen Thiol, einer aromatischen Base oder deren reaktionsfähigem Derivat, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Beispiele für typische Abgangsgruppen sind Halogenatome, Sulfonyloxy-, Alkanoyloxy-, Dihalogenacetoxy- und Trihalogenacetoxygruppen. Beispiele für typische reaktionsfähige Derivate des Thiols sind Alkali- und Ammoniumsalze sowie Carbonsäureester. Die Umsetzung verläuft selbst in einem wasserfreien oder wäßrigen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 60 °C. Sie wird durch Zugabe eines wasserabspaltenden oder dehydratisierenden Mittels, wie Phosphorylchloride oder Thiocyanate, beschleunigt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Alkanoyloxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe in der 3-Stellung werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt die in der 3-Stellung eine Hydroxymethylgruppe sowie in der 4-Stellung eine geschützte Carboxylgruppe tragen. Zu diesem Zweck werden sie mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Alkancarbonsäure oder einer N-geschützten Carbaminsäure umgesetzt Gegebenenfalls wird die Schutzgruppe danach abgespalten. 2

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an der 3-Stellung kein Kohlenstoffatom tragen, können durch Umsetzung einer 3-(Hydroxy- oder Oxo)-Verbindung (erforderlichenfalls nach Aktivierung z. B. durch Acylierung

AT 392 471 B oder Halogenierung) mit einem nucleophilen Reagens hergestellt werden. Es wird eine Verbindung erhalten, die in der 3-Stellung durch eine nucleophile Gruppe substituiert ist. Ferner können sie hergestellt werden durch eine Eliminierungsreaktion einer 3-(Hydroxy-, Acyloxy- oder Halogen)-Cepham-Verbindung durch Erhitzen oder durch Behandlung mit einer Base. Ferner können sie hergestellt werden durch Reduktion einer 3-(Acyloxy· oder Halogen)-3-Cephem-Verbindung. Dabei wird die 3-unsubstituierte Verbindung erhalten. 3) Isomerisierung in der 7-Seitenkette

Jedes geometrische Isomer der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in ein anderes Isomer umgewandelt werden. Diese Isomerisierung erfolgt unter der Einwirkung von Säure, Base oder Strahlung. Beispiele für verwendbare Basen sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Beispiele für verwendbare Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, sowie starke organische Basen, wie Triäthylamin, Kalium-tert-butoxid und DBU. 41 Einführung einer Amino-Schutzgrunne

Sofern die Verbindung der allgemeinen Formel I in ihrem Molekül eine Aminogruppe aufweist, läßt sich diese folgendermaßen schützen: a) Beispielsweise wird eine Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Alkanoylgruppe durch Umsetzung von 1 bis 5 Moläquivalenten des Halogenids, symmetrischen Anhydrids oder gemischten Anhydrids dieser Gruppen in Gegenwart eines Säureacceptors bei -30 bis 50 °C eingeführt; b) beispielsweise wird eine Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Arylsulfenyl-, Aralkyl-, Trialkylsilyl- oder Trialkylstannylgruppe durch Umsetzung von 1 bis 5 Moläquivalenten des Halogenids der Gruppe in Gegenwart von 1 bis 10 Moläquivalenten eines Säureacceptors in einem Lösungsmittel bei -30 bis 100 °C und einer Reaktionszeit von 1 bis 10 Stunden eingeführt; c) beispielsweise wird eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe durch Umsetzung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in einem Lösungsmittel während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden eingefühlt; d) eine Trialkylsilylgruppe wird durch Umsetzung mit einem Derivat eines Disilazans oder eines Acetamids, wie Hexamethyldisilazan oder Bis-Trimethylsilylacetamid, in an sich bekannter Weise eingeführt. 51 Abspaltung der Amino-Schutzgruppe

Die Amino-Schutzgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich beispielsweise nach folgenden üblichen Methoden abspalten: a) Eine Alkoxycarbonylgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, läßt sich durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Zinkchlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kation-Acceptors, wie Anisol oder Thiophenol, abspalten; b) eine Aralkoxycarbonylgruppe, z. B. eine Carbobenzoxy-, Methylcarbobenzoxy- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe, oder eine ähnliche Amino-Schutzgruppe, läßt sich durch Behandlung mit einer Lewis-Säure und einem Kation-Acceptor der vorstehend angegebenen Art abspalten; c) ein niederer Alkanoylrest, wie eine Formyl-, Acetyl- oder Chloracetylgruppe, eine Schiff-Base bildende Gruppe, z. B. eine zweiwertige Kohlenstoffgruppe, wie eine Äthyliden-, Propyliden-, Benzyliden- oder substituierte Benzylidengruppe, eine Aralkylgruppe, wie eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe, eine Arylthiogruppe, z. B. eine Phenylsulfenylgruppe, eine Tetrahydropyranyl-, Silyl- oder Stannylgruppe, z. B. eine Trimethylstannyl- oder Trimethylsilylgruppe, läßt sich durch Umsetzung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure, abspalten; d) einige Schutzgruppen erfordern eine spezielle Art der Abspaltung. Beispielsweise werden Halogenacetylgruppen durch Behandlung mit Thiohamstoff oder einem N-Alkyldithiocarbamat, zweibasische Acylgruppen durch Behandlung mit Hydrazin und Amide durch Behandlung mit Phosphoipentachlorid und einem Alkanol abgespalten. 6) Sulfoxidbildung

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Sulfidgruppe werden in an sich bekannter Weise oxidiert. Wenn die Ausgangsverbindung eine Doppelbindung in der 2-Stellung aufweist, wandert diese in die 3-Stellung. Beispielsweise wird das Sulfoxid der allgemeinen Formel I folgendermaßen erhalten: a) durch Behandlung mit einer Persäure, z. B. einer Mineral-Persäure, einer Percarbonsäure oder Persulfonsäure, b) durch Behandlung mit Ozon, c) durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid oder d) durch Behandlung mit einem Peroxid, wie Borperoxid, Nickelperoxid, Natriumperoxid oder -5-

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Harnstoffperoxid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, einem Ester oder Wasser. Die Umsetzung kann beschleunigt werden, z. B. durch Zusatz von Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, einem Phosphorsäuremonoester, einer Alkancarbonsäure, einem sauren Salz eines Elements der siebten Gruppe des Periodensystems, z. B. einem Wolfiramat. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit 1 bis 2 Moläquivalenten Oxidationsmittel bei 0 bis 35°C während eines Zeitraums von 1 bis 20 Stunden durchgeführt. 7) Reduktion des Sulfoxids

Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I eine Sulfinylgruppe im Molekül aufweist, d. h. wenn X die Gruppe SO bedeutet, kann sie in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Sulfid der allgemeinen Formel I reduziert werden. Beispielsweise werden 2 bis 5 Moläquivalente eines Reduktionsmittels, z. B. eine dreiwertige Phosphorverbindung, ein Zinn(II)-salz oder Jodid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder Dioxan, bei Temperaturen von -20 bis 50 °C während eines Zeitraums von 2 bis 50 Stunden verwendet 8) Reaktionsbedingungen

Die vorstehend unter 1) bis 8) aufgeführten Reaktionen werden gewöhnlich bei Temperaturen von -30 bis 100 °C, vorzugsweise von -20 bis 50 °C, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 10 Stunden in einem Lösungsmittel und erforderlichenfalls unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Es können auch andere übliche Reaktionsbedingungen verwendet werden.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichloräthan und Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexanon, Ester, wie Äthylacetat, Isobutylacetat und Benzoesäuremethylester, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan und Nitrobenzol, Nitrile, wie Acetonitril und Benzonitril, Amide, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, organische Basen, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin und Chinolin, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol und Benzylalkohol, Wasser, sowie andere übliche Lösungsmittel und Gemische aus zwei oder mehr der vorgenannten Lösungsmittel 91 Aufarbeitung

Die Reaktionsprodukte werden aus dem Reaktionsgemisch durch Abtrennung der Verunreinigungen, wie nichtumgesetzte Ausgangsverbindungen, Nebenprodukte und Lösungsmittel, nach üblichen Methoden, wie Extraktion, Verdampfung, Waschen, Konzentrieren, Fällung, FÜtration, Trockner sowie durch eine Kombination üblicher Reinigungsverfahren, wie Adsorption, Elution, Destillation, Fällung, Abtrennung und Chromatographie, isoliert. 10) Die bekannten Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen durch wesentliche Gruppen bzw. Seitenketten. So gehen aus der DE-OS 27 10 282 unverzweigte Heteroacetylamino-Verbindungen hervor, wobei A in Formel (I) des Anspruches 43 der Entgegenhaltung unter anderem eine Hydroxy(niedrig)alkylen-Gruppe wie die -CH-Gruppe,

I

OH nicht aber eine olefinisch ungesättigte Seitenkettengruppe gemäß dem vorliegenden Patent ist, die lautet:

Am-C-CO-NH-

CH

I %

Die DE-OS 3111159 betrifft α,β-disubstituierte Acrylamidocephalosporine mit der Seitenkettengruppe -6- AT 392 471 B -C-CO-NH-

II R ^Z-Rj, in der R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe OCH3 oder SCH3, Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom und Rj unter anderem ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sein kann. Die bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung wesentliche 2-Aminothiazolgruppe fehlt.

Die EP-A2 049 448 betrifft unter anderem Cephalosporine mit einer Seitenkettengruppe

Am-C-CO-NH-,

II

CH

I

A wobei A u. a. ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeuten kann. Die Gruppe T gemäß Rest Y der Formel der bekannten Verbindung bedeutet einen organischen Rest, welcher jedenfalls nicht die Gruppe COOR} bedeuten kann, wie sie gemäß vorliegender Erfindung definiert ist.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen führen im allgemeinen zu deutlich höheren Plasmaspiegeln als die bekannten Verbindungen.

Mit der freien Säure 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-pent-2-enoyl]-amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wird ein maximaler Serumwert von < 1,0 μg/ml erreicht, während der Wert des entsprechenden Pivaloyloxymethylesters (erfindungsgemäß hergestellte Verbindung) bei 3,0 pg(ml liegt Für die Verbindung 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-pent-2-enoyl]-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-ihiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure liegen keine Werte vor. Jedoch führt für das entsprechende 3-(l-Dimethylaminoäthyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-Derivat die freie Säure zu einem maximalen Serumwert von 1,0 μ§/σι1, mit dem Pivaloyloxymethylester (erfindungsgemäß hergestellte Verbindung) wird dagegen ein Wert von 2,8 μg/ml erreicht.

Somit wird mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch im Vergleich mit Verbindungen entsprechend der EP-A-0 049 448 eine überraschend hohe Resorptionsquote erzielt

Die EP-A2 107 138 betrifft Cephalosporine mit einer Pyridiniummethylgruppe in 3-Stellung und einer -COO ® Gruppe in 4-Stellung als Gegenion, also keine pharmakologisch verträgliche (übliche) Estergruppe. Die Seitenkettengruppe kann allerdings ebenfalls eine Aciylamido-Gruppe

Am

I

Rj-CH=C-CO-NH-sein, in der Rj einen Cj-Cg-Alkylrest bedeuten kann. -7-

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Die erfindungsgemäß erzeugten Verbindungen unterscheiden sich somit strukturell von den bekannten Verbindungen. Sämtliche der aus den Veröffentlichungen hervorgehenden Verbindungen weisen nicht die spezifisch hohe Resorptionsquote der erfindungsgemäß herstellbaren Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) auf. Trotz des in der Chemie der beta-Lactam-Antibiotika verwendeten üblichen Ausdruckes "pharmakologisch verträgliche Estergruppe" haben derartige Ester keine ausreichend hohe Resorptionsquote, weil diese vom übrigen Teil des Moleküls abhängt. 1Π Beispiele

Die Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen aufgeführt. In den Tabellen ist die IR-Absorption in cm‘* und das NMR-Spektrum in Delta-Werten in ppm und J-Werten mit den Kupplungskonstanten in Hz angegeben.

In den Tabellen 1 und 2 stehen in sämtlichen Verbindungen die Reste R* und die Amidogruppe in cis-Stellung.

In den Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile der eingesetzten ß-Lactame. Moläquivalente bedeuten die Anzahl Mol pro eingesetztes ß-Lactam.

Die Aufarbeitung in den Beispielen erfolgt in üblicher Weise, erforderlichenfalls nach Zusatz eines Lösungsmittels, wie Wasser, einer Säure oder Dichlormethan. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Rückstand, der in üblicher Weise gereinigt werden kann, z. B. durch Chromatographie an Kieselgel, Umkristallisation oder Fällung.

Beispiel 1 1 Äquivalent einer 7ß-Aminoverbindung (2) wird mit einer Carbonsäure entsprechend der 7ß-Seitenkette (3) oder deren reaktionsfähigem Derivat zum entsprechenden Amid (1) umgesetzt, beispielsweise durch Acylierung nach folgendem Reaktionsschema:

C-C00H

CH

C-COKH rx.CHRl COGR3 1) Umsetzung in einem Gemisch aus 30 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Cyanuichlorid, 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten der Carbonsäure (3); 5- bis 120-minütiges Rühren bei -30 bis 10°C. 2) Umsetzung in einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,5 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3); 20- bis 120-minütiges Rühren bei -10 bis 10 °C. 3) Umsetzung in einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Chloroform, 1 Volumenteil Toluol, 2 Äquivalenten Picolin, 1 Äquivalent Oxalylchlorid und 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3); 10- bis 120-minütiges Rühren bei -50 bis 10 °C. 4) Eine Lösung von 149 mg 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentensäure und 83 pLiter Triäthylamin in 5 ml Dichlormethan wird mit 0,04 ml Methansulfonyichlorid bei -60 °C versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 161 mg 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-l-acetoxyäthylester und 0,132 ml N-Methylmorpholin in Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei -60 bis -10 °C gerührt und sodann mit Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch -8-

AT 392 471 B Säulenchromatographie gereinigt. Es werden 470 mg 7ot-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-l-acetoxyäthylester erhalten. 5) In ähnlicher Weise wie vorstehend in 1) bis 4) beschrieben, werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 2 (Abspaltung der Amino-Schutzgruppe) 1) Eine Lösung der tert-Butoxycarbonylaminoverbindung von Tabelle 2 in 0,3 bis 3 Teilen Dichlormethan wird mit 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure sowie 0,5 bis 5 Teilen Anisol versetzt Das Gemisch wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 40 °C gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Benzol oder Diäthyläther gewaschen. Es wird die entsprechende Aminoverbindung erhalten, die in Tabelle 1 aufgeführt ist Die Ausbeute liegt bei 70 bis 80 % d. Th. 2) Eine Lösung einer in Tabelle 2 aufgeführten Chloracetamidoverbindung in einem Gemisch aus 15 Teilen Tetrahydrofuran und 15 Teilen Methanol wird mit 4 Äquivalenten Thiohamstoff oder N-Methyldithiocarbamatester sowie 2 Äquivalenten Natriumacetat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die entsprechende Aminoverbindung, die in Tabelle 1 aufgeführt ist 3) Eine Lösung einer in Tabelle 2 aufgeführten Formamido- oder Schiff-Base-Verbindung in 10 Teilen Ameisensäure, Essigsäure oder Äthanol wird mit 0,1 bis 3 Teilen ln bis 3n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die Dichlormethanlösung wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die entsprechende Aminoverbindung, die in Tabelle 1 aufgefühlt ist 4) Eine Lösung einer in Tabelle 2 aufgeführten Formylamino-, tert.-Butoxycarbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminoverbindung in 5 bis 9 Teilen Dichlormethan wird mit 2 bis 8 Teilen Anisol und 1 bis 3 Teilen Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinntelrachlorid versetzt Das Gemisch wird 10 Minuten bis 24 Stunden bei -35 bis 10 °C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure extrahiert Die salzsaure Lösung wird durch eine mit einem Adsorptionsmittel gefüllte Säule geleitet, um Salze äbzutrennen. Das Eluat wird eingedampft Es hinterbleibt die entsprechende Aminoverbindung, die in Tabelle 1 aufgefühlt ist. 5) Eine Lösung von 160 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-butenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 2 ml Trifluoressigsäure wird 120 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft Der erhaltene Rückstand wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt Es werden 75 mg 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-butenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester erhalten. 6) In ähnlicher Weise wie vorstehend unter 1) bis 5) beschrieben, werden die in Tabelle 1 aufgeführten Aminoverbindungen aus den entsprechenden geschützten Aminoverbindungen hergestellt

Beispiel 3 (Herstellung des Sulfoxids) 1) Ein Sulfid wird mit 1 Äquivalent 30prozentiger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung in einem Gemisch aus 1 Äquivalent Phosphorsäure, 17 Teilen Dichlormethan und 1 Teil Methanol unter Eiskühlung während 10 Minuten gerührt Es wird das entsprechende Sulfoxid erhalten. 2) Eine Lösung von 410 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-chlor-2-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 3 ml Dichlormethan wird tropfenweise bei 0 °C unter Rühren mit einer Lösung von 47,4 mg m-Chlorperbenzoesäure in 1 ml Dichlormethan versetzt Nach 20-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumhydrogencarbonadösung verdünnt Die organische Phase wird abgetrennt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 135 mg kristalliner 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid-pivaloyloxymethylester erhalten. -9-

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Beispiel 4 (Reduktion des Sulfoxids) 1) Eine Lösung von 61 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-1 -oxid-pivaloyloxymethylester in 2 ml Dichlormethan wird bei -30 °C mit 193 pLiter Phosphortribromid versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 51 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycaibonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyl-oxymethylester erhalten. 2) Die in 1) beschriebene Reduktion wird mit 6 Moläquivalenten Kaliumjodid in 11 Teilen Aceton während 1 Stunde unter Eiskühlung oder mit 13 Äquivalenten Acetylchlorid und 23 Moläquivalenten Zinn(II)-chlorid in 12 Teilen NN-Dimethylformamid unter Eiskühlung während 21 Stunden wiederholt Es wird ebenfalls das Sulfid »halten. 3) In ähnlicher Weise können durch Reduktion der entsprechenden Sulfoxide die in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Sulfide hergestellt werden.

Beispiel 5 (Säureadditionssalze) 1) Eine Lösung von 450 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 5 ml Trifluoressigsäure wird 120 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonadösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird das entsprechende freie Amin ertialten. Diese Verbindung wird in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert. Es werden 290 mg 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester-trifluoracetat erhalten. 2) Eine Lösung von 360 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in einem Gemisch von 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 150 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Es werden 250 mg 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester erhalten. Die Verbindung wird in Dichlormethan gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es wird das Hydrochlorid des Esters erhalten. 3) In ähnlicher Weise können aus den entsprechenden Aminoverbindungen von Tabelle 1 die Salze mit Säuren hergestellt werden.

Beispiel 6 1) Eine Lösung der Aminothiazolylverbindung in Dichlormethan wird mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, Chloracetylchlorid und Pyridin oder Nitrobenzaldehyd und Toluolsulfonsäure versetzt, und das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei -30 °C bis Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Es wird die entsprechende Amino-geschützte Verbindung erhalten, die in Tabelle 4 aufgeführtist.

Herstellung$frei$pi(?l 1

Eine Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid-diphenyImethylester (265 mg) in einem Gemisch aus 0,8 ml Anisol und 1,5 ml Dichlormethan wird bei 0 °C unter Rühren mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 45-minütigem Rühren wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther und Diäthyläther gewaschen. Es hinterbleiben 180 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid. NMR (CDCI3-CD3OD) δ: 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.49 (Quintett, J = 7.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H). -10-

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Herstellungsbeispiel 2

Eine Lösung von 156 mg 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-thiol in 3 ml Dimethylformamid wird bei 0 °C unter Rühren mit 0,3 ml einer 5,2n Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt Es wird das Natriumsalz erhalten. Nach Neutralisation des überschüssigen Natriummethoxids mit Trockeneis wird das Gemisch mit einer Lösung von 590 mg 7ß-[(Z)-2-(2-terL-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-brommethyl-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid-diphenylmethylester in 2 ml Dimethylformamid versetzt Nach 30-minütigem Rühren bei 0 °C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Es wird in quantitativer Ausbeute roher 7ß-[(Z)-2-(2-terL-ButDxycaibonylammothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-caibonsäuie-l-oxid-diphenylmethylester eihalten. NMR (CDCI3) δ: 1.07 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.52 (Quintett, J = 8 Hz, 2H), 3.61, 3.82 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4.60,3.70 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5 Hz, 1H), 5.60 (brs, 2H), 6.15 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H), 8.83 (d, J = 9 Hz, 1H).

Die Erstergruppe dieser Verbindung wird in ähnlicher Weise wie in Versuch 1 abgespalten und das Sulfoxid ähnlich Beispiel 5-2) reduziert. Es wird die 7ß-[(Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-(2-amino-l ,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-caibonsäuie erhalten.

Herstellungsbeispiel 3 (1) Ein Gemisch von 75 mg 2-(2-(tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-pentensäure, 0,041 ml Triäthylamin und 3 ml Dichlormethan wird bei -60 °C unter Rühren tropfenweise mit 0,02 ml Methansulfonylchlorid versetzt Danach wird das Gemisch weitere 5 Stunden bei -60 °C gerührt. Hierauf wird es tropfenweise mit einer Lösung von 153 mg 7ß-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-p-toluolsulfonatsalz und 0,05 ml N-Methylmorpholin in 3 ml Dichlormethan versetzt. Nach 3 1/2-stündigem Rühren wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Es werden 155 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten. IR (CHCI3) v : 3430,1785,1726,1672,1543,1326,1158,980. NMR (CDCI3) δ : 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.55 (Quintett, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 4.80,4.97 (ABq, J = 14.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.93 (d, J - 4.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.22-7.40 (m, 10H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H). (2) Eine eiskalte Lösung von 855 mg 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3,3 ml Anisol und 8,3 ml Dichlormethan wird unter Rühren mit 1,93 ml Trifluoressigsäure versetzt Nach 30-minütiger Umsetzung bei dieser Temperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit Petroläther und Diäthyläther gewaschen. Es werden 640 mg hellbraune 7ß-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. IR (CHCI3) v: 3425, 3360br, 1778,1725,1700,1660,1327,1258,1160,1078. NMR (CDCI3-CD3OD) δ : 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.41 (Quintett, J = 7.5 Hz, 2H), 3.43,3.61 (ABq, J = 19.8 Hz, 2H), 4.87,5.10 (ABq, J = 14.4 Hz, 2H), 5.08 (d, J 5.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H).

Versuch Männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g wird einen Tag als Futter eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt von 40 % Glucose sowie Vitaminen angeboten. Am nächsten Tag wird peroral eine Suspension von Amoxicillin (Vergleichsverbindung) bzw. eines der Ester als Testverbindungen in 5prozentiger wäßriger Gummiarabicumlösung in einer Konzentration von 2 mg pro ml in einer Dosis von 40 mg pro kg gegeben. Blut wird in Abständen von 15 Minuten genommen, um den Serumspiegel zu bestimmen. Als Testkeim wird für die Ester Escherichia coli und für Amoxicillin Micrococcus luteus benutzt. Es wird nach der Agarplatten-Dispersionsmethode gearbeitet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. -11-

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Tabelle

Maximale Serumwerte (Gamma/ml) der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Aminogruppe und eine Kvaloyloxymethylgruppe bedeutet, nach oraler Gabe an Mäuse.

Nr. R1 R2 Maximaler Serumspiegel 1 Me H 8.6 2 Me Ca>OCONR, 13.4 3 Et H 14.1 4 Et ch2oconh2 9.3 Amoxicillin 15.7 (Es folgen die Tabellen 1,2,3 und 4.) -12-

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Tabelle

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Tabelle 2: physikalische Konstanten von geschützten Estern

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Tabelle

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Tabelle

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Tabelle 2

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Tabelle

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Tabelle 3 : Herstellung der Ester

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Claims (7)

1. AT 392 471 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-alkenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäureestem der allgemeinen Formel I

   0^— C00R: CD, in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R* einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, R^ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Carbamoyloxymethylgruppe, eine (Cj bis Cj-Alkyl-, -Alkenyl- oder Fluoralkyl)-oxymethylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, niedere Alkyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituierte Tetrazolylthiomethylgruppe oder Thiadiazolylthiomethylgruppe, R^ eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe, insbesondere ein Alkanoyloxyalkylester oder ein Alkoxyformyloxyalkyiester, und X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel Π (Π) C00R1 oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit einer gegebenenfalls geschützten (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkensäure der allgemeinen Formel ΠΙ -42- AT 392 471 B N C-COOH CK (ffl) R1 oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Amino-Schutzgruppe abspaltet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Abspaltung der Schutzgruppe eine Säure, eine wäßrige Base oder eine Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -50 bis +50 °C verwendet
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (TU) einsetzt, in der R eine Amino-, tert.-Butoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Formamido-, Chloracetylamino- oder p-Nitrobenzalaminogruppe ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (ΠΙ) einsetzt, in der R* eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexylgruppe ist
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) einsetzt, in der R^ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Propenyloxymethyl-, Fluoräthoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, l,2,3-Thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl- oder l-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethylgruppe ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) einsetzt, in der R^ eine 1-Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyäthyl-, Cyclohexanacetoxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl- oder 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethylgruppe ist.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) einsetzt, in der X ein Schwefelatom ist -43-